JP2009530271A - 固体の経口投与形態の医薬組成物、及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】経口投与に適する固体状の抗体ベースの薬剤、並びに、ホメオパシ技術を使用して錠剤の形態で調製することを特徴とする、活性型のかかる抗体ベースの薬剤を製造するための技術的に単純な方法の提供。
【解決手段】抗体ベースの固体状の経口投与形態の薬剤であって、抗体の反復連続希釈と外的処理とを組み合わせて調製した活性型の抗体のアルコール水溶液中における希釈液で含浸させた有効量の担体と、薬理学的に許容できる添加剤を含んでなる、前記薬剤により解決される。
【選択図】なし

Description

本発明は医学の分野に関し、また本発明は、顕著な副作用を伴わない、病理学的症候群の有効な治療用の、固体の経口投与形態の抗体ベースの薬剤を、技術的に単純に製造する際に使用できる。

先行技術において、抗体ベース（血清、免疫グロブリン）の薬剤は公知であり、それらは治療的有効量において使用される（例えば非特許文献１を参照）。しかしながら、これらの薬剤は注入に適する液状製剤として調製され、非経口的に投与される。なぜなら、この方法が唯一の、これらの薬剤の生物学的利用能を発揮させる方法だからである。

更に、これらの薬剤の応用分野は主に伝染性疾患の治療に限られており、またそれらの使用により、好ましくない副作用をもたらす危険性も考えられる。

固体状の薬剤の製造方法も公知であり、その方法は、有効成分及び薬理学的に許容できる添加剤を含有する乾燥した粉末を成分を押圧するステップを含んでなる（特許文献１、А６１Ｋ９／２０，２００３）。
ＲＵ２２０３０５４ С２号公報 Ｒｕｓｓｉａｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｇｉｓｔｅｒ（ｉｎ Ｒｕｓ．），Ｄｒｕｇ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ，７ｔｈ Ｅｄ．，２０００，ｐｐ．３５８−３５９

本発明は経口投与に適する固体状の抗体ベースの薬剤、並びに、ホメオパシ技術を使用して錠剤の形態で調製することを特徴とする、活性型のかかる抗体ベースの薬剤を製造するための技術的に単純な方法の提供に関する。

上記課題は、抗体ベースの固体状の経口投与形態の薬剤であって、抗体の反復連続希釈と外的処理とを組み合わせて調製した活性型の抗体のアルコール水溶液中における希釈液で含浸させた有効量の担体と、薬理学的に許容できる添加剤を含んでなる、前記薬剤により解決される。

この場合、アルコール水溶液による希釈液は、病理学的症状の調節に関与するか、又はその形成機構に影響を及ぼす内因性化合物と反応する活性型の抗体を含有し、当該活性型の抗体は、ホメオパシ技術を使用して反復希釈及び外的処理を経て調製される。

外的処理として、希釈液の機械的撹拌、又は超音波処理若しくは電磁的処理の使用が可能である。

更に、当該薬剤は、薬理学的に許容できる添加剤として、中性の物質（担体としてのラクトース）、及び結合材及び潤滑剤を含有する。

この場合、当該経口投与形態の固体は更に、薬理学的に許容できる添加剤として、経口投与形態の固体（錠剤）に対して３０〜８０重量％の量の中性担体（ラクトース）と、結合材として、経口投与形態の固体（錠剤）に対して１０．０〜１５．０重量％の量の微結晶性セルロースと、潤滑剤として、経口投与形態の固体（錠剤）に対して０．８〜１．２重量％の量のステアリン酸マグネシウムを含んでなる。

活性型の抗体は、１０倍希釈系列及び／又は１００倍希釈系列による、様々な濃度の、アルコール水溶液中のホメオパシ希釈液として調製される。

上記の課題はまた、固体状の経口投与形態の、抗体ベースの薬剤を調製する方法によっても解決される。詳細には、当該方法は、ホメオパシ技術を使用して、反復連続希釈と外的処理とを組み合わせて得られる、活性型の抗体のアルコール水溶液による希釈液を調製するステップと、３５℃の条件下で乾燥させながら、流動加熱ベッドにおいて、前記アルコール水溶液による希釈液を中性担体中に含浸させるステップと、薬理学的に許容できる手順で、薬理学的に許容できる添加剤と混合するステップと、直接乾式加圧成形によりペレット化して錠剤を形成させるステップを含んでなる。

この場合、使用する中性の物質（ラクトース）は、１５０〜２５０μｍの粒径を有する担体である。

提案された技術に従い、固体状の薬剤に対して活性型の抗体を添加することにより、生物学的活性の維持と共に、抗体ベースの薬剤の経口投与が可能となる。

活性型の抗体としての、アルコールによる様々な１００倍希釈系列のホメオパシ希釈混合液の利用により、特定の希釈液に対する身体の寛容（無感覚）を示す状態下で、提案された薬剤の治療効果を増加させる。

更に、上記で提案された成分（有効成分）の質的、量的、粒度及び構造に関する組成により、若干の担体を用いて直接乾燥加圧成形を使用することにより均一性の高い錠剤構造が得られる。

医薬成分を調製するために、病理学的症状の調節に関与するか又はその形成機構に影響を及ぼす物質に対するポリクローナル抗体、モノクローナル抗体及び天然抗体が用いられる。

抗体の調製方法は、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｒｕ）（Ｇ．Ｆｒｉｍｅｌ，Ｍｏｓｃｏｗ，”Ｍｅｄｉｔｓｉｎａ”，１９８７，ｐｐ．９−３３）などの文献に記載されている。

異なるカテゴリの化合物（例えばタンパク質、ポリヌクレオチド、オリゴ糖、糖脂質など）と特異的に結合し、又は低分子量物質（ハプテン）と相互作用するポリクローナル抗体は、動物への免疫により調製できる。この場合には、個別の計画通りに動物に抗原（単離された高分子物質か、又はハプテンを使用する場合には合成コンジュゲート）を数回注入する。かかる操作を行った結果、高い抗体含量の単一特異性の抗血清が得られ、更なる使用に供することが可能となる。必要に応じて、抗血清に存在する抗体の精製を行ってもよい。この場合、塩析沈殿による分離、又はイオン交換クロマトグラフィが用いられる。

様々な特異性のモノクローナル抗体（低分子量のハプテン、また同様に高分子物質のエピトープと相互作用する）は、ハイブリドーマ技術を使用して調製できる。最初のステップでは、ポリクローナル抗血清の調製法として既に開発されている原理に基づき、免疫操作を行う。更なるステップでは、同様の特異的抗体を産生するクローンを用いてハイブリッド細胞を作製する。それらの個々の細胞分離は、ポリクローナル抗血清の場合と同じ方法を使用して実施する。

外因の抗原及び異なる性質を有する生体制御物質に対する天然の抗体を、アフィニティークロマトグラフィを使用してヒト血清から分離する。この場合には、抗原（ハプテン若しくは高分子化合物を示す）が共有結合している担体をイムノソルベントとして使用する。クロマトグラフィの結果、特異性及び親和性のごく限られた抗体を得ることができる。単離された物質又は抗体薬剤を、例えばホメオパシ技術を使用して、外的処理（主に垂直的な撹拌）と組み合わせた連続反復希釈を行い、活性型の抗体を得る（Ｖ．Ｓｈｖａｂｅ，Ｈｏｍｅｏｐａｔｈｉｃ ｄｒｕｇｓ（ｉｎ Ｒｕｓ．）、Ａ ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｇｕｉｄｅ，Ｍｏｓｃｏｗ，１９６７，ｐｐ．１２−３８、又はＧ．Ｋｅｌｌｅｒ，Ｈｏｍｅｏｐａｔｈｙ（ｉｎ Ｒｕｓ．），Ｍｏｓｃｏｗ，”Ｍｅｄｉｔｓｉｎａ”，２０００，ｐａｒｔ１，ｐｐ．３７−４０）を参照）。この場合、段階的な濃度の減少は、１倍容の最初の物質（抗体）を、９倍容（１０倍希釈液Ｄの場合）、又は９９倍容（１００倍希釈液Сの場合）、又は９９９倍容（１０００倍希釈液の場合）の中性溶媒（蒸留水及び／又は７０％のエチルアルコール）で段階的に希釈し、所望の濃度となるまで、各希釈液ごとに別々の容器を用いて、得られた各希釈液を繰り返し垂直的に撹拌することにより行う。

濃度希釈の際の外的処理は、超音波処理又は電磁的処理、あるいは他の機械的処理を使用して実施できる。

次のステップは医薬製剤（ラクトース中に有効成分が「飽和」している形態）の製造ステップであり、１５０〜２５０μｍの粒度を有する、中性物質としてのラクトース（乳糖）の顆粒を、流動ベッド中に導入し、−３５℃の温度で同時に乾燥させながら、アルコール水溶液による希釈（好ましくは１００倍希釈）を使用して調製した活性型の抗体溶液で含浸させるステップである。当該流動ベッド装置は、例えばＨｉｉｔｔｌｉｎ社製の「Ｈｉｉｔｔｌｉｎ Ｐｉｌｏｔｌａｂ」が使用可能である。

調製された医薬製剤（有効成分がラクトース中に「飽和」している形態）を秤量し、ミキサーに添加し、全添加重量に対して１０．０〜１５．０重量％の量で微結晶性セルロースを添加し、混合する。更に、（錠剤中の医薬製剤含量（活性型抗体のアルコール水溶液による希釈液の量）の減少による治療効果の低下を生じさせることなく、コストを減少させ、製造工程を若干節約するために必要な場合）上記混合物に、全添加重量に対して、「不飽和」のラクトースを３０〜８０重量％、及び０．８〜１．２重量％のステアリン酸マグネシウムをｓ添加し、更に均一となるように混合する。

得られた乾燥後の均質な混合物を、ペレタイザ（例えばタブレット成形機 Ｋｏｒｓｃｈ−ＸＬ４００）を使用し、直接乾燥加圧成形により、円形の１５０〜５００ｍｇの錠剤を形成させる。

活性型のポリクローン性の抗モルヒネ抗体（抗血清）を含有する薬剤の製造例（幾つかの工程段階を経る方法）を、以下に記載する。

モルヒネ−オボアルブミンコンジュゲートの調製工程
５．０ｍｌの蒸留水中にオボアルブミン５０ｍｇ（０．００１ｍｍｏｌ）を含む溶液を、モルヒネ６−ヘミコハク酸 １５．０ｍｇ（０．０３９ｍｍｏｌ）を含む２．０ｍｌのジメチルホルムアミドと混合する。冷却しながら、上記の溶液に、３ｍｌの蒸留水中に炭素ジアミド１５ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）を含む水溶液を滴下して添加した。反応混合液を４℃で５時間インキュベートした。得られたコンジュゲートを、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ２５ゲルを充填したクロマトグラフィにより分離し、凍結乾燥する。

結合したモルヒネの量を、最初のタンパク質のＵＶ−スペクトルをベースに算出し、２８０ｎｍの吸光度変化に基づき、コンジュゲートを得る。ＵＦ−スペクトルデータに基づき合成されたコンジュゲートは、１モルのタンパク質あたり、１２〜１５モルのハプテンを含有する。

モルヒネ−オボアルブミンコンジュゲートを含有する単一特異性血清の調製工程
体重２ｋｇ以下の「Ｖｉｅｎｎａ ｂｌｕｅ」ウサギを、１０日のインターバルを伴わせながら反復して免疫する。最高４回注入する。コンジュゲートは、免疫処理あたり、１ｍｇの量で、前後の四肢の関節リンパ節に投与する。この場合、抗原を１ｍｌの完全フロイントアジュバントに溶解させて調製する。免疫用の混合物の量は２ｍｌである。

上記の抗原及びアジュバントの比率を同じくして、不完全フロインドアジュバントを使用して更に免疫する。血液試験サンプルを、免疫後１０日において、動物の末梢耳静脈から採取する。

１３％の最終濃度となるまで、防腐剤としてクロロホルムを添加しながら、室温で１０分間、１０００ｇで遠心分離してウサギ血清を調製する。

得られた抗血清を、モルヒネに特異的な抗体の存在について、免疫酵素的分析法を使用してアッセイ（酵素標識した種特異的抗体コンジュゲートを使用して分析）する。

このようにして得られる抗血清は、１：１０００〜１：２５０００の希釈度で特異的抗体を含有する。

次に、イムノグロブリンＧのリッチなフラクションを、生成された抗血清から分離する。この場合、５０％の硫酸アンモニウムでタンパク質を析出させ、３０％の食塩水で残留物を洗浄し、遠心分離し、リン酸緩衝液中で透析を行う。このようにして調製されたフラクション（一定の抗原特異的抗体を含む）を、次のステージにおいて、薬剤の調製に用いられる。

活性型の抗モルヒネ抗体の調製工程
抗血清由来の０．５ｍｌのイムノグロブリンＧ含有フラクションをЕ−６₁容器に添加し、４．５ｍｌの蒸留水を添加して１０回撹拌し、１００倍希釈系列の最初の希釈液５ｍｌを得る。更に、１００倍希釈系列の最初の希釈液を０．０５ｍｌ Е−６₂容器に添加し、４．９５ｍｌの蒸留水を添加して１０回撹拌し、１００倍希釈系列の第２の希釈液５ｍｌを得る。第３〜２９番目の１００倍希釈系列は、上記の第２の１００倍希釈系列の場合と同様に調製する。

最終的な第３０番目の１００倍希釈系列は、７０％のエチルアルコールで第２９の希釈液を希釈することによって得る。

得られたアルコール水溶液を用いて、流動ベッドにおいて、中性担体の粒子（ラクトース（乳糖））中に含浸させ、「飽和」ラクトースの形態で活性化合物を含有する医薬製剤を製造する。それは、上記提案した固体状の経口投与形態の薬剤製造への、直接乾燥成形の材料として使用できる（主に２４０〜３００ｍｇの重量の円形の錠剤）。

活性型抗体をベースとする固体状の薬剤を使用した、様々な病理学的症状の治療に関する実施例を以下に示す。なお、かかる抗体は、ホメオパシーという用語との類似性に基づき、強化抗体と称する。

患者Ｖ：１９歳：
２ヵ月間にわたり、１週間に少なくとも３回ヘロインを吸入する患者である。親の同意に基づいて、上記患者を２４日間入院させ、隔離病棟で管理した。入院の２日後に、患者は過敏症となり、睡眠障害を起こした。対話している間、彼は麻酔薬が欲しいと言った。
処置：
強化抗体で「飽和」させた１つの錠剤（塩酸モルヒネに対する抗血清のイムノグロブリンＧフラクションＣ３０のホメオパシ希釈液）を１日６回服用。３週後、上記患者は、安定した情緒、良好な食欲を示し、睡眠もとることができた。心理学者との個々のセッションの間、患者はもう薬が欲しくないと言った。１日１錠で毎日、抗ヘロイン抗体を服用するよう勧めた。退院の２ヵ月後、彼の母によると、患者はいかなる麻酔薬も服用しなかったという。

患者Ｋ：５７歳：
５年間の慢性関節リウマチ（ＲＡ）による苦痛、米国リウマチ学会の機能的ランキングでクラスＩＩＩ。疾患が悪化したため入院した。
所見：熱に対する不快感、朝の硬直の顕著な増加、及び罹患する関節の痛み、炎症。
診断結果：体温３７．５℃、手首、足関節及びＰＩＰ関節の顕著な充血及び損傷、触診における痛み。
血液検査の結果：ＥＳＲ ３５ｍｍ／時、リウマチ因子＋＋。非ステロイド系抗炎症剤に対する寛容性が低いため、
処置：
強化抗体で「飽和」した錠剤（組換えヒトＴＮＦαに対するモノクローナル抗体の、ホメオパシ希釈液С５０及びС２００の１：１混合液を含有）を１日３回服用。治療開始後３日で、患者は疼痛症状の相当な減少を示し、体温が通常の温度に低下した。
治療開始後７日：入院前に見られた朝硬直が維持されていた。患者を、臨床検査を受けるという条件で１４日目に退院させた。予防のため、１日おきに１錠、本発明の薬剤の服用を推奨した。退院後２ヵ月において、患者のＲＡの機能的ランキングがクラスＩＩＩからＩＩに変化した。

患者Ｓ：５１歳：
性衝動の減少、勃起不全、性交における不満のため、泌尿器科に通院。当該症状は過去２年にわたって悪化していた。またここ３年の間、しばしばうつ病、白髪、記憶障害及び睡眠障害、作業能力の低下、衝動的な攻撃、動脈血圧の変動が見られていた。
所見：前立腺の中等度の肥大。
診断結果：退行性ホルモン変化による勃起不全。
処置：
強化抗体（ヒト内皮ＮＯ合成酵素の断片に対するモノクローナル抗体の、ホメオパシ希釈液Ｄ６、Ｃ３０及びС２００の１：１：１の混合物で「飽和」）を含む錠剤を３日に１錠服用。治療開始の２週間後、患者は、健康状態の全体的な改良とともに、勃起の改善及び性衝動の増加、全体的に高いトーヌス、良好な睡眠を示した。週に１〜２回通院することを勧めた。治療開始の２ヵ月後に引き続いて訪問した際、患者は以前の症状を示しておらず、性衝動レベル、勃起及び性交における満足度の回復を示した。

Claims (9)

1. 抗体ベースの固体状の経口投与形態の薬剤であって、抗体の反復連続希釈と外的処理とを組み合わせて調製した、活性型の抗体のアルコール水溶液による希釈液を含浸させた有効量の担体と、薬理学的に許容できる添加剤を含んでなる、前記薬剤。
2. 請求項１記載の抗体ベースの固体状の経口投与形態の薬剤であって、前記アルコール水溶液による希釈液が、病理学的症状の調節に関与するか、又はその形成機構に影響を及ぼす内因性化合物と反応する活性型の抗体を含有し、当該活性型の抗体が、ホメオパシ技術を使用して反復希釈及び外的処理を経て調製される、前記薬剤。
3. 請求項１又は２記載の抗体ベースの固体状の経口投与形態の薬剤であって、外的処理として、希釈液の機械的撹拌、又は超音波処理若しくは電磁的処理がなされている、前記薬剤。
4. 請求項１又は２記載の抗体ベースの固体状の経口投与形態の薬剤であって、中性の物質であるラクトースを担体として含有する、前記薬剤。
5. 請求項３記載の抗体ベースの固体状の経口投与形態の薬剤であって、薬理学的に許容できる添加剤として結合材及び潤滑剤を含有する、前記薬剤。
6. 請求項４記載の抗体ベースの固体状の経口投与形態の薬剤であって、更に、薬理学的に許容できる添加剤として、経口投与形態の固体（錠剤）に対して３０〜８０重量％の量の中性担体（ラクトース）と、結合材として、経口投与形態の固体（錠剤）に対して１０．０〜１５．０重量％の量の微結晶セルロースと、潤滑剤として、経口投与形態の固体（錠剤）に対して０．８〜１．２重量％の量のステアリン酸マグネシウムを含んでなる、前記薬剤。
7. 請求項１又は２に記載の抗体ベースの固体状の経口投与形態の薬剤であって、活性型の抗体の、１０倍希釈系列及び／又は１００倍希釈系列による任意の濃度のアルコール水溶液中のホメオパシ希釈混合液を含有する、前記薬剤。
8. 抗体ベースの固体状の経口投与形態の薬剤の製造方法であって、反復連続希釈と外的処理とを組み合わせて得られる、活性型の抗体のアルコール水溶液による希釈液を調製するステップと、３５℃の条件下で乾燥させながら、流動加熱ベッドにおいて、前記アルコール水溶液による希釈液を担体中に含浸させるステップと、薬理学的に許容できる手順で、薬理学的に許容できる添加剤と混合するステップと、直接乾式加圧成形によりペレット化して錠剤を形成させるステップを含んでなる、前記方法。
9. 請求項８記載の抗体ベースの固体状の経口投与形態の薬剤の製造方法であって、担体として、１５０〜２５０μｍの粒径の中性の物質（ラクトース）が用いられる、前記方法。