MX2008011811A - Forma oral solida de una preparacion medicinal y un metodo para la produccion de la misma. - Google Patents

Abstract

Una forma oral sólida de una preparación medicinal basada en anticuerpos comprende una cantidad efectiva de un portador, irrigada con una forma activa de una dilución acuosa-alcohólica de anticuerpos, que se prepara al combinar una dilución sucesiva y repetida de anticuerpos con una acción externa, y aditivos farmacéuticamente aceptables. El método inventivo para producir una forma oral sólida de la preparación medicinal basada en anticuerpos consiste en preparar una dilución acuosa-alcohólica de anticuerpos anti-sustancia, en obtener la forma activa al combinar una dilución sucesiva repetida y la acción externa de acuerdo con un proceso homeopático, al irrigar un portador con la dilución acuosa-alcohólica así obtenida en una capa en ebullición pseudo-licuada, al secar simultáneamente el portador a una temperatura igual o menor a 35ºC, al mezclar en una secuencia farmacéuticamente aceptable con los aditivos farmacéuticamente aceptables y posteriormente en píldoras para formación de gránulos por medio de un prensado directo en seco.

Description

FORMA ORAL SÓLIDA DE UNA PREPARACIÓN MEDICINAL Y UN MÉTODO PARA LA PRODUCCIÓN DE LA MISMA CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con el campo de la medicina y se puede utilizar para la producción tecnológicamente simple de la forma oral sólida de un fármaco basado en anticuerpos para el tratamiento efectivo de síndromes patológicos sin efectos secundarios notables.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN A partir de la técnica anterior, se conocen los fármacos basados en anticuerpos (sueros, inmunoglobulinas) , que se utilizan en dosis terapéuticas (por ejemplo, véase Russian Drug Register (en Rus.), Drug Encyclopedia, 7a edición, 2000, pp.358-359). Sin embargo, estos fármacos se preparan en formulación líquida adecuada para inyecciones y se introducen parenteralmente, ya que éste es el único método de introducción que proporciona biodisponibilidad de estos fármacos. Además, el campo de aplicación de estos fármacos se limita al tratamiento etiológico de enfermedades predominantemente infecciosas; su utilización se podría asociar con efectos secundarios adversos. También, se conoce un método para producir una forma sólida de un fármaco, que incluye el prensado de componentes triturados en seco que contienen la sustancia activa y los aditivos farmacéuticamente aceptables (RU 2203054 C2, A61K9/20, 2003).

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención se dirige al desarrollo de una forma sólida de un fármaco basado en anticuerpos adecuado para administración oral, y un método tecnológicamente simple para producir este fármaco basado en anticuerpos en forma activada, preparado utilizando una técnica homeopática en forma de tabletas. La solución del problema se proporciona por el hecho de que la forma oral sólida del fármaco basado en anticuerpos comprende una cantidad efectiva de un portador, irrigado con una dilución acuosa-alcohólica de anticuerpos en forma activada preparada al combinar una dilución repetida y sucesiva de anticuerpos con acción externa y aditivos farmacéuticamente aceptables. En este caso, la dilución acuosa-alcohólica contiene la forma activada de los anticuerpos al compuesto endógeno que participa en la regulación o afecta los mecanismos de formación de un síndrome patológico, en donde la forma activada se prepara por medio de una dilución repetida y acción externa utilizando una técnica homeopática . Es posible utilizar agitación vigorosa mecánica o tratamiento ultrasónico o electromagnético de las diluciones como una acción externa. Además, el fármaco contiene una sustancia neutra-lactosa como un portador, y un aglutinante y un lubricante como aditivos farmacéuticamente aceptables. En este caso, al igual que los aditivos farmacéuticamente aceptables, la forma oral sólida contiene adicionalmente un portador neutro-lactosa en la cantidad de 30 hasta 80% en peso de la masa de la forma oral sólida -una tableta, y como una aglutinante, contiene celulosa microcristalina en la cantidad de 10.0 hasta 15.0% en peso de la masa de la forma oral sólida -una tableta, y como un lubricante, contiene, estearato magnesio en la cantidad de 0.8 hasta 1.2% en peso de la masa de la forma oral sólida -una tableta. La forma activada de los anticuerpos constituye una mezcla de varias diluciones homeopáticas acuosas-alcohólicas decimal y/o centesimales. La solución del problema también se alcanza por el hecho de que el método para producir la forma oral sólida del fármaco basado en anticuerpos comprende la preparación de una dilución acuosa-alcohólica de anticuerpos en forma activada, obtenida al combinar diluciones sucesivas y repetidas y la acción externa utilizando una técnica homeopática, la irrigación de un portador neutro con esta dilución acuosa-alcohólica en un lecho en ebullición fluidizado con secado concurrente a la temperatura de hasta 35°C, mezclar con aditivos farmacéuticamente aceptables en una secuencia farmacéuticamente aceptable, y posterior granulación -formación de tabletas utilizando prensado directo en seco. En este caso, una sustancia neutra-lactosa se utiliza como un portador con el tamaño de partícula entre 150 y 250 µp?. La introducción de anticuerpos en forma activada a la formulación de fármaco sólida, de acuerdo con la técnica propuesta proporciona una posibilidad de administración oral del fármaco basado en anticuerpos mientras que conserve una actividad biológica. La utilización de una mezcla de varios diluciones homeopáticas alcohólicas centesimales como la forma activada de anticuerpos, aumenta la eficacia terapéutica del fármaco propuesto bajo la condición de tolerancia individual (insensibilidad) del cuerpo con respecto a una cierta dilución. Además, las composiciones cualitativas, cuantitativas, granulométricas y estructurales de los ingredientes (componentes) propuestos, aseguran la formación confiable de tabletas, utilizando prensado directo en seco mientras que se utiliza un número limitado de aditivos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Para preparar una sustancia farmacéutica, se utilizan anticuerpos policlonales, anticuerpos monoclonales y anticuerpos naturales para la sustancia que participa en la regulación o que afecta los mecanismos de la formación de un síndrome patológico. Los métodos para obtener anticuerpos, se describen, por ejemplo, en la fuente: Immunological methods (en Rus.), editado por G. Frimel, Moscow, "Meditsina", 1987, pp.9-33. Los anticuerpos policlonales, específicamente que se unen con compuestos de diferentes categorías, por ejemplo, proteínas, polinucleótidos, oligosacáridos , glucolípidos, etc., así como también, la integración con sustancias de bajo peso molecular (haptenos), se producen como resultado de la inmunización activa de animales. Para este fin, a los animales se les administra una serie de inyecciones de acuerdo con un programa desarrollado específicamente con antígenos, que representa ya sea una sustancia de alto peso molecular aislado individualmente, o un conjugado sintético, en caso de utilizar haptenos. Como resultado de la conducción de este procedimiento, se obtiene para uso adicional un antisuero monoespecifico con alto contenido de anticuerpos. Si es necesario, se conduce la purificación de los anticuerpos presentes en el antisuero. Para este fin, se utiliza fraccionación con precipitación de sales o cromatografía de intercambio iónico . Los anticuerpos monoclonales de diversa especificidad, que interactúan con haptenos de bajo peso molecular, así como también con epítopos de sustancias de alto peso molecular, se obtienen utilizando técnica de hibridomas. La etapa inicial del proceso incluye la inmunización con base en los principios ya desarrollados durante la preparación de antisueros policlonales . Se proporcionan etapas adicionales de trabajo para la obtención de células híbridas que producen clones de anticuerpos con especificidad similar. Su aislamiento individual se realiza utilizando los mismos métodos que en el caso de antisueros policlonales. Los anticuerpos naturales para antígenos exógenos y biorreguladores de diferente naturaleza se aislan del suero sanguíneo humano utilizando cromatografía de afinidad. Para este fin, se utiliza como inmunosorbente, un portador con antígeno unido covalentemente, que representa ya sea un hapteno o un compuesto macromolecular.

Como resultado de la conducción de la cromatografía, se obtiene una población de anticuerpos con distribución estrecha de especificidad y afinidad. La sustancia aislada o los anticuerpos del fármaco experimentan una dilución repetida y sucesiva en combinación con una acción externa, que es predominantemente una agitación vigorosa vertical, hasta que se obtiene una forma activada, por ejemplo, utilizando una técnica de potenciación homeopática (véase, por ejemplo, V. Shvabe, Homeopathic drigs (en Rus.). A description and preparating guide, Moscow, 1967, pp. 12-38; o G. Keller, Homeopathy (en Rus.), Moscow, "Meditsina" , 2000, parte 1, pp. 37-40) . En este caso, una disminución uniforme en la concentración se alcanza al diluir gradualmente 1 parte volumétrica de sustancia inicial (anticuerpos) en 9 partes volumétricas (para la dilución decimal D) o en 99 partes volumétricas (para la dilución centesimal C) , o en 999 partes volumétricas (para la dilución milesimal) de un solvente neutro-agua destilada y/o 70% de alcohol etílico, seguido por agitación vigorosa repetida vertical de cada dilución obtenida, así como la utilización de recipientes predominantemente por separado para cada dilución posterior hasta que se alcanza la concentración deseada. La acción externa en el proceso de reducción por concentración también se puede conducir utilizando acción de ultrasonido o electromagnética, asi como también otra acción mecánica. Durante la siguiente etapa, para producir una sustancia farmacéutica -una sustancia activa en la forma de lactosa "saturada", la irrigación de gránulos de la sustancia neutra-lactosa (azúcar láctea) con el tamaño de partícula de 150-250 µ??, introducido en el lecho fluidizado, con la forma activada de anticuerpos preparados utilizando una dilución acuosa-alcohólica (de preferencia, centesimal) con secado concurrente a temperatura de hasta 35°C se conduce utilizando un aparato con lecho fluidizado, por ejemplo, "Hiittlin Pilotlab" fabricado por Hiittlin GmbH. La cantidad calculada de sustancia farmacéutica preparada -sustancia activa en la forma de lactosa "saturada", se carga en una mezcladora y se mezcla con celulosa microcristalina, introducida en la cantidad de 10.0-15.0% en peso de la masa total de la carga. Luego, se agrega una lactosa "insaturada" a la mezcla (según se requiera para reducir el costo y simplificar en alguna medida y acelerar el proceso tecnológico sin declinar en la eficacia del tratamiento terapéutico debido a la reducción en el contenido de la sustancia farmacéutica en la tableta: una dilución acuosa-alcohólica de anticuerpos en forma activada) en la cantidad de 30-80% en peso de la masa total de la carga, y estearato de magnesio en la cantidad de 0.8-1.2% en peso de la masa total de la carga, seguida por mezclado uniforme. La mezcla homogénea seca obtenida se suministra a la máquina de granulación, por ejemplo, prensa para tabletas Korsch-XL 400, para formar tabletas redondas de 150-500 mg, utilizando prensado directo en seco. Más adelante se describe un ejemplo para la producción de un fármaco como una forma activada de los anticuerpos de morfina policlonales (antisuero) , el proceso se conduce en varias etapas. La etapa de producir un conjugado de morfina-ovoalbúmina . Una solución de 50 mg (0.001 mmol) de ovoalbúmina en 5.0 mi de agua destilada se mezcla con 2.0 mi de dimetilformamida que contiene 15.0 mg (0.039 mmol) de morfina ß-hemisuccinato, al cual, mientras se enfria, se agrega gota a gota una solución de 15 mg (0.055 mmol) de carbodiamida soluble en agua en 3 mi de agua destilada. La mezcla de reacción se incuba durante 5 horas a 4°C. El conjugado obtenido se aisla utilizando cromatografía en gel en una columna con Sephadex G25 y se liofiliza. La cantidad de morfina unida se calcula con base en espectros UV de la proteína inicial y el conjugado obtenido, utilizando el cambio de absorción a 280 nm. Con base en los datos de espectros UF, el conjugado sintetizado contiene 12-15 moles de hapteno por un mol de proteina. La etapa de producir suero monoespecifico con el conjugado de morfina-ovoalbúmina . Inmunización de conejos "Vienna blue" que pesan no más de 2 kg se conduce en base de ciclado con intervalo de 10 días. El número máximo de inyección es 4. El conjugado se administra a las extremidades frontales y traseras en el área de los nodulos linfáticos articulares en la cantidad de 1 mg por inmunización. Para este fin, el antigeno se disuelve preliminarmente en 1 mi de adyuvante de Freund completo. El volumen de la mezcla de inmunización es 2 mi. Se realizan inmunizaciones adicionales utilizando adyuvante de Freund incompleto mientras que se mantengan las proporciones de antigeno y adyuvantes especificadas anteriormente. Se extrajo una muestra de sangre para ensayo de la vena de la oreja periférica del animal 10 días después de la inmunización. Se obtuvo suero sanguíneo de conejo mediante centrifugación a 1000 g durante 10 minutos a temperatura ambiente seguido por la adición de cloroformo como conservador hasta que se alcanzó una concentración final del 13%.

El antisuero obtenido se verificó utilizando análisis inuraunoenzimático para la presencia de anticuerpos morfina-específicos, lo cual se determinó utilizando conjugado de anticuerpo anti-especie marcado con enzimas. El antisuero así obtenido contiene anticuerpos específicos en dilución de 1:1 000-1:25 000. Después, se aisla una fracción rica en ?-globulina, proveniente del antisuero producido. Para este fin, se utiliza precipitación de proteínas con sulfato de amonio al 50%, seguido por el lavado del residuo con solución salina al 30%, centrifugado y conducción de diálisis contra amortiguador de fosfato. La fracción así preparada, que contiene anticuerpos antígeno-específieos determinados, se utiliza durante la siguiente etapa para preparar el fármaco. La etapa de producir una forma activada de anticuerpos de morfina. 0.5 mi de la fracción de ?-globulina del antisuero se colocan en un recipiente E-6i, seguido por la adición de 4.5 mi de agua destilada y agitación vigorosa 10 veces, lo cual da por resultado en 5 mi de la Ia dilución centesimal. Luego, se colocan 0.05 mi de la Ia dilución centesimal en un recipiente E-62, seguido por la adición de 4.95 mi de agua destilada y agitación vigorosa 10 veces, lo cual da por resultado en 5.0 mi de la 2a dilución centesimal. La 3a hasta 29ava diluciones centesimales se preparan de forma similar a la 2a dilución centesimal. La 30ava dilución centesimal se obtiene al diluir la 29ava dilución en alcohol etílico al 70%. La solución acuosa-alcohólica obtenida se utiliza para irrigar en una lecho fluidizado las partículas de un portador neutro-lactosa (azúcar láctea) cuando se produce una sustancia farmacéutica del compuesto activo en la forma de lactosa "saturada", que sirve como una base para la formación mediante prensado directo en seco de la forma oral sólida (tabletas redondas con masa predominantemente de 240 y 300 mg) del fármaco propuesto. Enseguida se proporcionan los ejemplos para tratar diversos síndromes patológicos utilizando una forma sólida del fármaco con base en la forma activada de anticuerpos, los cuales condicionalmente (con base en la similitud con la terminología utilizada en la literatura homeopática) se denominan anticuerpos potenciados.

Ejemplo 1 El paciente V., 19 años de edad. Se administra por si mismo heroína mediante inhalación al menos 3 veces a la semana durante 2 meses. Con base en consentimiento parental, el paciente se hospitalizó y se colocó en una unidad aislada durante 24 días. 2 días después de la admisión, el paciente se volvió irritable y desarrolló trastorno de sueño. Durante la conversación, mencionó que observó atracción hacia narcóticos. Prescripción: 1 tableta "saturada" con anticuerpos potenciados -dilución homeopática C30 de la fracción de ?-globulina del antisuero para morfina clorhidrato -6 veces al día. 3 semanas después el paciente demostró humor estable, apetito satisfactorio y sueño. Durante la sesión individual con un psicólogo, el paciente estableció que no experimentó atracción. Se le recomendó continuar tomando anticuerpos de heroína sobre una base diaria a 1 tableta al día. 2 meses después de la salida del hospital, de acuerdo con su madre, el paciente no tomó ningún narcótico.

Ejemplo 2 El paciente K. , 57 años de edad, que padece de artritis reumatoide (RA) durante 5 años, clase III de acuerdo con la clasificación funcional de Colegio Americano de Reumatología, y se hospitalizó debido al agravamiento de la enfermedad. En el momento de la admisión: se quejó de fiebre, aumento considerable de rigidez y dolor en la mañana en las articulaciones afectadas, su inflamación. Objetivamente: temperatura 37.5°C, hiperemia pronunciada y desfiguración de la muñeca, tobillo y articulaciones interfalanges próximas, dolor durante la palpación. En la prueba sanguínea: ESR 35 mm/h, factor reumatoide ++. Debido a la tolerancia deficiente de fármacos antiinflamatorios no esteroideos, prescrito: 1 tableta "saturada" con anticuerpos potenciados -una mezcla de diluciones homeopáticas C50, C200 (1:1) de anticuerpos monoclonales para el factor alfa de necrosis tumoral humana recombinante -3 veces al día. 3 días después de iniciar el tratamiento, el paciente observó una reducción considerable del síndrome de dolor, la temperatura corporal disminuyó a normotermia. En el 7 día de tratamiento: sigue habiendo la rigidez matutina observada antes de la hospitalización. El paciente salió en el día 14 con la remisión de laboratorio clínico. Administración profiláctica recomendada del fármaco, tomar 1 tableta cada tercer día. 2 meses después de salir, la clase del paciente se cambió de la forma III a la II de acuerdo con la clasificación funcional de RA.

Ejemplo 3 Paciente S., 51 años de edad, llegó a ver al urólogo con quejas de disminución en libido, anormalidad de erección, menor satisfacción de la relación sexual. Los síntomas mencionados se intensificaron a través de los últimos 2 años. Durante los últimos 3 años también observó depresión ocasional, gimoteo, deterioro de la memoria y trastorno del sueño, disminución en la capacidad para trabajar, ataques de palpitación, fluctuaciones en la presión sanguínea arterial. Objetivamente: reveló un alargamiento moderado de la glándula prostática. Diagnóstico: disfunción eréctil con cambios hormonales involutivos. Prescripción: 1 tableta "saturada" con anticuerpos potenciales -una mezcla de diluciones homeopáticas de anticuerpos monoclonales para un fragmento del endotelio humano NO sintasa D6, C30 y C200 (1:1:1) -una vez cada 3 días. 2 semanas después de iniciar el tratamiento, el paciente demostró una mejora en la erección y aumento en libido, junto con la mejora general en la condición de salud: tono general superior, mejor sueño. Se le recomendó tomar medicina 1-2 veces en semana. Durante el seguimiento visita de 2 meses después de iniciar el tratamiento, el paciente no expresó quejas previas, observó recuperación del nivel de libido, erección y satisfacción de la relación.

Claims (9)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES : 1. Una forma oral sólida de una preparación medicinal basado en anticuerpos, caracterizada porque la última comprende una cantidad efectiva de un portador, irrigada con una dilución acuosa-alcohólica de anticuerpos en forma activada preparada al combinar diluciones sucesivas y repetidas de anticuerpos con acción externa y aditivos farmacéuticamente aceptables.
2. 2. Una forma oral sólida de la preparación medicinal basada en anticuerpos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque una dilución acuosa-alcohólica de anticuerpos para la sustancia endógena que participa en la regulación o que afecta el mecanismo de formación de un síndrome patológico se utiliza para irrigar; los anticuerpos se utilizan en la forma activada preparada al combinar diluciones sucesivas y repetidas y acción externa.
3. 3. Una forma oral sólida de la preparación medicinal de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque se utiliza como la acción externa, agitación vigorosa mecánica o tratamiento de campo ultrasónico, o electromagnético de las diluciones.
4. 4. Una forma oral sólida de la preparación medicinal de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque la última contiene una sustancia neutra-lactosa, como un portador.
5. 5. La forma oral sólida de la preparación medicinal basada en anticuerpos de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque la última contiene un aglutinante y un lubricante, como los aditivos farmacéuticamente aceptables.
6. 6. La forma oral sólida de la preparación medicinal basada en anticuerpos de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque la última contiene adicionalmente una sustancia neutra-lactosa, como el aditivo farmacéuticamente aceptable, en la cantidad de 30-80% en peso de la masa de la forma oral sólido -una tableta; celulosa microcristalina, como un aglutinante, en la cantidad de 10.0-15.0% en peso de la masa de la forma oral sólida -una tableta; y estearato de magnesio, como un lubricante, en la cantidad de 0.8-1.2% en peso de la masa de la forma oral sólida -una tableta.
7. 7. Una forma oral sólida de la preparación medicinal basada en anticuerpos de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque la última contiene una mezcla de diversas diluciones homeopáticas acuosas-alcohólicas decimales y/o centesimales de anticuerpos, como una forma activada.
8. 8. Un método para producir una forma oral sólida de la preparación medicinal basada en anticuerpos, caracterizada porque la última incluye la preparación de la dilución acuosa-alcohólica de la forma activada de los anticuerpos en la sustancia por medio de la dilución sucesiva y repetida y acción externa, la irrigación del portador con la dilución acuosa-alcohólica obtenida en un lecho en ebullición fluidizado con secado concurrente a la temperatura de hasta 35°C, mezclar en secuencia farmacéuticamente aceptable con los aditivos farmacéuticamente aceptables, y granulación posterior -formación de tabletas utilizando prensado directo en seco.
9. 9. Un método para producir una forma oral sólida de la preparación medicinal basada en anticuerpos de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque se utiliza como un portador una sustancia neutra-lactosa con el tamaño de partícula de 150 hasta 250 pm.