JP2009509924A

JP2009509924A - Ｃｃｒ３関連状態を調節するための縮合イミダゾール誘導体の使用

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Publication number: JP2009509924A
Application number: JP2008528418A
Authority: JP
Inventors: ローハン・ベックウィズ; ケイト・ヘーゲナウアー; ジェレミー・リー・ジェンキンス; フィリップ・レーア; トーマス・ウルリッヒ; クラウス・ヴァイガント
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 2005-09-02
Filing date: 2006-08-31
Publication date: 2009-03-12
Also published as: US20080207718A1; CN101253178A; BRPI0615614A2; EP1924584A1; AU2006286699A1; KR20080050595A; WO2007025751A1; GB0517966D0; CA2620834A1; RU2008112181A

Abstract

例えば、ＣＣＲ３が介在する状態の処置のための医薬の製造における式Ｉ
【化１】

の化合物の使用。

Description

本発明は有機化合物、例えば、医薬の製造における式の化合物の使用に関する。

ある局面において、本発明は、薬剤の製造における、式

〔式中、
Ｒ_１は−非置換（Ｃ_１−６）アルキル、または、シアノ、（Ｃ_１−４）アルキル−カルボニル、（Ｃ_１−４）アルコキシ−カルボニル（Ｃ_１−２）アルキル−カルボニル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、ニトロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、ハロゲンまたはヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは５から６環員および１から４個のヘテロ原子を有する）により１つもしくはそれ以上で置換されている（Ｃ_１−６）アルキル；
−非置換のまたは（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、ニトロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキルまたはスルファニル（Ｃ_１−４）アルキルにより１つもしくはそれ以上で置換されている形態の、（Ｃ_６−１８）アリール、（Ｃ_６−１８）アリール（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_６−１８）アリール−カルボニル（Ｃ_１−４）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ_１−６）アルキル、ヘテロシクリル−カルボニル（Ｃ_１−６）アルキル（ここで、ヘテロシクリルは５から６環員および１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有し、そして（Ｃ_６−１８）アリール、ヘテロシクリルはそれぞれまたは両方とも所望により（Ｃ_６−１８）アリールまたはヘテロシクリルと縮合している）；
−非置換のまたは
（Ｃ_１−６）アルキル；
（Ｃ_３−８）シクロアルキル、
ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、
ハロゲン、
非置換（Ｃ_６−１８）アリール、
（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、ニトロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ_６−１８）アリール、
（Ｃ_６−１８）アリールまたはヘテロシクリルと縮合した（Ｃ_６−１８）アリール（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員および１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する）、
非置換ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員および１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する）、
非置換（Ｃ_６−１８）アリールまたは（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、ニトロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ_６−１８）アリールにより置換されているヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員および１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する）、
（Ｃ_６−１８）アリールまたはヘテロシクリルと縮合したヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員および１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する）により１つもしくはそれ以上で置換されているアミノカルボニル（Ｃ_１−６）アルキルであり、
Ｒ_２は−非置換（Ｃ_６−１８）アリールまたは（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）ハロアルキルまたはハロゲンにより置換されている（Ｃ_６−１８）アリールであり；そして
Ａ⁻は薬学的に許容される陰イオンである〕
で示される化合物を提供する。

ある局面において、本発明は、薬剤の製造における、
Ｒ_１が−非置換（Ｃ_１−６）アルキル、または、シアノ、（Ｃ_１−４）アルキル−カルボニル、（Ｃ_１−４）アルコキシ−カルボニル（Ｃ_１−２）アルキル−カルボニル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、ニトロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、ハロゲンまたはヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは５から６環員および１から４個のヘテロ原子を有する）により１つもしくはそれ以上で置換されている（Ｃ_１−６）アルキル；
−非置換のまたは（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、ニトロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、スルファニル（Ｃ_１−４）アルキルまたはハロゲンにより１つもしくはそれ以上で置換されている形態の、（Ｃ_６−１８）アリール、（Ｃ_６−１８）アリール−カルボニル（Ｃ_１−４）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ_１−６）アルキル、ヘテロシクリル−カルボニル（Ｃ_１−６）アルキル（ここで、ヘテロシクリルは５から６環員および１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有し、そして（Ｃ_６−１８）アリール、ヘテロシクリルはそれぞれまたは両方とも所望により（Ｃ_６−１８）アリールまたはヘテロシクリルと縮合している）；
−非置換のまたは
（Ｃ_１−６）アルキル；
（Ｃ_３−８）シクロアルキル、
ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、
ハロゲン、
非置換（Ｃ_６−１８）アリール、
（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、ニトロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ_６−１８）アリール、
（Ｃ_６−１８）アリールまたはヘテロシクリルと縮合した（Ｃ_６−１８）アリール（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員および１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する）、
非置換ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員および１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する）、
非置換（Ｃ_６−１８）アリールまたは（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、ニトロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ_６−１８）アリールにより置換されているヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員および１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する）、
（Ｃ_６−１８）アリールまたはヘテロシクリルと縮合したヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員および１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する）により１つもしくはそれ以上で置換されているアミノカルボニル（Ｃ_１−６）アルキルであり、
Ｒ_２およびＡ⁻は上記定義のとおりである、式（Ｉ）の化合物を提供する。

別の局面において、本発明は、（Ｃ_６−１８）アリールが所望によりフェニルまたはヘテロシクリルと縮合したフェニル（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員および１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する）である、式（Ｉ）の化合物を提供する。

別の局面において、本発明は、
Ｒ_１が（Ｃ_１−４）アルキル、シアノ（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−２）アルキル−カルボニル（Ｃ_１−２）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ−カルボニル−（Ｃ_１−２）アルキル−カルボニル（Ｃ_１−２）アルキル、非置換フェニルまたは（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−２）アルコキシ、ハロゲン、ニトロにより１つもしくはそれ以上で置換されているフェニル；非置換フェニル（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−２）アルコキシ、ニトロにより１つもしくはそれ以上で置換されているフェニル（Ｃ_１−４）アルキル；
非置換フェニル−カルボニル（Ｃ_１−２）アルキルまたは（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−２）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、（Ｃ_１−４）アルキル−スルファニルにより１つもしくはそれ以上で置換されているフェニル−カルボニル（Ｃ_１−２）アルキル、
所望によりフェニルと縮合したヘテロシクリル−（Ｃ_１−４）アルキル（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員および１から２個のＮ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する）；
所望によりフェニルと縮合したヘテロシクリル−カルボニル（Ｃ_１−４）アルキル（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員および１から２個のＮ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する）；
所望によりフェニルと縮合した非置換アミノ−カルボニル（Ｃ_１−２）アルキルまたは（Ｃ_１−４）アルキル、非置換もしくは置換（Ｃ_６−１８）アリール、非置換または置換フェニル（Ｃ_１−２）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員および１から２個のＮ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する）により１つもしくはそれ以上で置換されているアミノ−カルボニル（Ｃ_１−２）アルキルであり、
Ｒ_２が非置換フェニルまたは（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシまたはハロゲンにより置換されているフェニルであり、
Ａ⁻が上記定義のとおりである、式（Ｉ）の化合物を提供する。

別の局面において、本発明は、
Ｒ_１が（Ｃ_１−４）アルキル、シアノ（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−２）アルキル−カルボニル（Ｃ_１−２）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ−カルボニル−（Ｃ_１−２）アルキル−カルボニル（Ｃ_１−２）アルキル、非置換フェニルまたは（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−２）アルコキシ、ハロゲン、ニトロにより１つもしくはそれ以上で置換されているフェニル；非置換フェニル（Ｃ_１−４）アルキル；
非置換フェニル−カルボニル（Ｃ_１−２）アルキルまたは（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−２）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、（Ｃ_１−４）アルキル−スルファニルにより１つもしくはそれ以上で置換されているフェニル−カルボニル（Ｃ_１−２）アルキル、
所望によりフェニルと縮合したヘテロシクリル−（Ｃ_１−４）アルキル（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員および１から２個のＮ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する）；
所望によりフェニルと縮合したヘテロシクリル−カルボニル（Ｃ_１−４）アルキル（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員および１から２個のＮ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する）；
所望によりフェニルと縮合した非置換アミノ−カルボニル（Ｃ_１−２）アルキルまたは（Ｃ_１−４）アルキル、非置換もしくは置換（Ｃ_６−１８）アリール、非置換または置換フェニル（Ｃ_１−２）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員および１から２個のＮ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する）により１つもしくはそれ以上で置換されているアミノ−カルボニル（Ｃ_１−２）アルキルであり、
Ｒ_２が非置換フェニルまたは（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシまたはハロゲンにより置換されているフェニルであり、
Ａ⁻が上記定義のとおりである、式（Ｉ）の化合物を提供する。

他に記載のないとき、下記のとおりに定義する
−アルキルは、（Ｃ_１−８）アルキル、例えば、（Ｃ_１−６）アルキル、例えば、（Ｃ_１−４）アルキルを含む；
−アルコキシは、（Ｃ_１−８）アルコキシ、例えば、（Ｃ_１−６）アルコキシ、例えば、（Ｃ_１−４）アルコキシを含む；
−（Ｃ_３−８）シクロアルキルは、例えば、（Ｃ_３−６）シクロアルキル；例えば、シクロヘキシルを含む；
−アリールは、（Ｃ_６−１８）アリール、例えば、フェニル；所望により、（Ｃ_６−１８）アリール、例えば、フェニルまたはヘテロシクリル、例えば、６環員およびヘテロ原子として２個のＯを有するヘテロシクリル、例えば、ジオキシンと縮合している；
−ヘテロシクリルは、Ｓ、ＯおよびＮ；例えば、Ｎ、Ｓから選択される１から４個のヘテロ原子を有する５または６員環；例えば、チオフェンまたはチアゾールを含む；
所望により、さらなる環（系）と縮合、例えば、１個またはそれ以上の（Ｃ_６−１８）アリール、例えば、フェニルと縮合しているか、またはヘテロシクリルと縮合している；
−ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモを含む；
−ハロアルキルは、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル（ハロは１個またはそれ以上のハロゲン、好ましくはトリフルオロメチルである）を含む。

すべての基は、非置換または置換、例えば、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、アミノアルキルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員およびＮ，Ｏ，Ｓから選択される１から４個のヘテロ原子を有する）；（Ｃ_１−４）アルキルヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員およびＮ，Ｏ，Ｓから選択される１から４個のヘテロ原子を有する）；ヒドロキシ（Ｃ_１−４）アルキルヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員およびＮ，Ｏ，Ｓから選択される１から４個のヘテロ原子を有する）；カルボキシル、（Ｃ_１−４）アルキルカルボニルオキシ、アミノ（Ｃ_１−４）−アルキルカルボニルオキシから選択される基を含む、例えば、有機化学において慣用の基により置換されていてもよい。

式Ｉの化合物において、それぞれの定義された置換基は好ましい置換基、例えば、互いに独立して定義された置換基であり得る。

別の局面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供するが、ただし、実施例１から３７８の化合物を除く。

本発明により使用されるか、または提供される化合物は、下記で“本発明の（による）化合物”と称する。本発明の化合物は、塩の形態、溶媒和物の形態ならびに塩および溶媒和物の形態の化合物である。

本発明の化合物は、塩の形態で存在する。
このような塩は好ましくは薬学的に許容される塩を含むが、例えば、製造／単離／精製目的のために、薬学的に許容されない塩を含む。

陰イオンＡ⁻は、薬学的に許容される陰イオン、例えば、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば、脂肪族モノカルボン酸、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸、脂肪族ヒドロキシル酸、例えば、乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸；ジカルボン酸、例えば、マレイン酸またはコハク酸、芳香族性カルボン酸、例えば、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族性ヒドロキシル酸、例えば、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、およびスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸である。
好ましくはＡ⁻はハロゲン、例えば、ブロマイドおよびクロライド、より好ましくはクロライドである。

塩の形態および溶媒和物の形態の本発明の化合物は、塩の形態および非溶媒和物の形態の対応する化合物に変換できる；逆もまた同様である。

本発明の化合物は、純粋な異性体またはその混合物；例えば、光学異性体、ジアステレオ異性体、シス／トランス異性体の形態で存在できる。本発明の化合物は、例えば、不斉炭素原子を含み得、したがってエナンチオマーまたはジアステレオ異性体およびそれらの混合物、例えば、ラセミ体の形態で存在できる。すべての不斉炭素原子は、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−配置で存在できる。

異性体混合物は、純粋な異性体を得るため、適当なとき慣用の方法に、例えば、したがって、例えば、準じて、分離できる。本発明は、異性体形および何らかの異性体の混合物の本発明の化合物を含む。
本発明は、また互変異性体が存在できるとき、式Ｉの化合物の互変異性体を含む。

例えば、式Ｉの化合物を含む、本発明の化合物は、薬理学的活性を示し、したがって医薬として有用である。例えば、式Ｉの化合物はＣＣＲ３が介在する状態の処置のための医薬の製造において有用である。

別の局面において、本発明は、ＣＣＲ３が介在する状態の処置のための薬剤の製造における、
Ｒ_１が−非置換（Ｃ_１−６）アルキルまたはシアノ、（Ｃ_１−４）アルキル−カルボニル、（Ｃ_１−４）アルコキシ−カルボニル（Ｃ_１−２）アルキル−カルボニル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、ニトロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、ハロゲンまたはヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは５から６環員および１から４個のヘテロ原子を有する）により１つもしくはそれ以上で置換されている（Ｃ_１−６）アルキル；
−非置換のまたは（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、ニトロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、ハロゲンまたはスルファニル（Ｃ_１−４）アルキルにより１つもしくはそれ以上で置換されている形態の（Ｃ_６−１８）アリール、（Ｃ_６−１８）アリール（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_６−１８）アリール−カルボニル（Ｃ_１−４）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ_１−６）アルキル、ヘテロシクリル−カルボニル（Ｃ_１−６）アルキル（ここで、ヘテロシクリルは５から６環員および１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有し、そして（Ｃ_６−１８）アリール、ヘテロシクリルはそれぞれまたは両方とも所望により（Ｃ_６−１８）アリールまたはヘテロシクリルと縮合している）；
−非置換のまたは
（Ｃ_１−６）アルキル；
（Ｃ_３−８）シクロアルキル、
ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、
ハロゲン、
非置換（Ｃ_６−１８）アリール、
（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、ニトロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ_６−１８）アリール、
（Ｃ_６−１８）アリールまたはヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員および１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する）と縮合した（Ｃ_６−１８）アリール、
非置換ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員および１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する）、
非置換（Ｃ_６−１８）アリールまたは（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、ニトロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ_６−１８）アリールにより置換されているヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員および１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する）、
（Ｃ_６−１８）アリールまたはヘテロシクリルと縮合したヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員および１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する）により１つもしくはそれ以上で置換されている形態のアミノカルボニル（Ｃ_１−６）アルキルであり、
Ｒ_２が−非置換（Ｃ_６−１８）アリールまたは（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）ハロアルキルまたはハロゲンにより置換されている（Ｃ_６−１８）アリールであり；
Ａ⁻が薬学的に許容される陰イオンである、
式（Ｉ）の化合物を提供する。

別の局面において、本発明は、ＣＣＲ３が介在する状態の処置のための薬剤の製造における、
Ｒ_１が（Ｃ_１−４）アルキル、シアノ（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−２）アルキル−カルボニル（Ｃ_１−２）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ−カルボニル−（Ｃ_１−２）アルキル−カルボニル（Ｃ_１−２）アルキル、
非置換フェニルまたは（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−２）アルコキシ、ハロゲン、ニトロにより１つもしくはそれ以上で置換されているフェニル；
非置換フェニル（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−２）アルコキシ、ハロゲン、ニトロにより１つもしくはそれ以上で置換されているフェニル（Ｃ_１−４）アルキル；
非置換フェニル−カルボニル（Ｃ_１−２）アルキルまたは（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−２）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、（Ｃ_１−４）アルキル−スルファニルにより１つもしくはそれ以上で置換されているフェニル−カルボニル（Ｃ_１−２）アルキル、
所望によりフェニルと縮合したヘテロシクリル−（Ｃ_１−４）アルキル（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員およびＮ、Ｓから選択される１から２個のヘテロ原子を有する）；
所望によりフェニルと縮合したヘテロシクリル−カルボニル（Ｃ_１−４）アルキル（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員および１から２個のＮ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する）；
所望によりフェニルと縮合した非置換アミノ−カルボニル（Ｃ_１−２）アルキルまたは（Ｃ_１−４）アルキル、非置換もしくは置換（Ｃ_６−１８）アリール、非置換もしくは置換フェニル（Ｃ_１−２）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員および１から２個のＮ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する）により１つもしくはそれ以上で置換されているアミノ−カルボニル（Ｃ_１−２）アルキルであり、
Ｒ_２が非置換フェニルまたは（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシまたはハロゲンにより置換されているフェニルであり、
Ａ⁻が上記定義のとおりである、
式（Ｉ）の化合物を提供する。

本発明の化合物は、ＣＣＲ３受容体アンタゴニストとして作用し、炎症細胞、特に好酸球の浸潤および活性化を阻害し、そしてアレルギー反応を阻害する。本発明の化合物の阻害特性は、下記アッセイで立証することができる：

このアッセイにおいて、ヒトエオタキシンのヒトＣＣＲ−３への結合に対する本発明の化合物の効果を測定する。ヒトＣＣＲ３を発現する組み換え細胞を、ＷＧＡと細胞表面における糖タンパク質の炭水化物残基の特異的相互作用を介して、コムギ胚芽凝集素（ＷＧＡ）ポリビニルトルイジン（ＰＶＴ）ＳＰＡビーズ（Amershamから得られる）により捕獲する。［^１２５Ｉ］−ヒトエオタキシン（Amershamから得られる）は具体的にＳＰＡビーズに近接近している［^１２５Ｉ］−ヒトエオタキシンを有するＣＣＲ３受容体に結合する。［^１２５Ｉ］−ヒトエオタキシン由来放出α−粒子は、その近接により、ビーズ中のフルオロフォアを励起し、発光する。溶液中の遊離［^１２５Ｉ］−ヒトエオタキシンはシンチラントに接近しておらず、発光しない。したがって、シンチレーション計数は試験化合物がエオタキシンのＣＣＲ３への結合をどの程度阻害するかの指標である。

アッセイバッファーの製造：５．９６ｇのＨＥＰＥＳおよび７．０ｇの塩化ナトリウムを蒸留Ｈ_２Ｏに溶解し、１Ｍの水性ＣａＣｌ_２（１ｍｌ）および１Ｍの水性ＭｇＣｌ_２（５ｍｌ）を加える。ｐＨを７．６にＮａＯＨで調節し、該溶液を蒸留Ｈ_２Ｏを使用して最終容量を１Ｌにする。５ｇのウシ血清アルブミンおよび０．１ｇのＮａＮ_３を溶液に溶解し、得られたバッファーを４℃で保存する。５０ｍｌのバッファーあたりＣｏｍｐｌｅｔｅ（登録商標）プロテアーゼ阻害剤混合物１錠（Boehringerから得られる）を使用する日に加える。

ホモジナイズバッファーの製造：トリス塩基（２．４２ｇ）を蒸留Ｈ_２Ｏに溶解し、溶液のＰＨを７．６にＨＣｌで調節し、得られる溶液を蒸留Ｈ_２Ｏで希釈し最終容量を１ｌにする。得られたバッファーを４℃で保存する。５０ｍｌのバッファーあたりＣｏｍｐｌｅｔｅ（登録商標）プロテアーゼ阻害剤混合物１錠を使用する日に加える。

膜の製造：ＣＣＲ３を安定に発現するコンフルエントラット好塩基性白血病（ＲＢＬ−２Ｈ３）細胞を酵素非含有細胞解離バッファーを使用して、組織培養フラスコから取り出し、リン酸緩衝生理食塩水に再懸濁する。細胞を遠心し（８００ｇ、５分）、得られたペレットを細胞のグラムあたり１ｍｌのホモジナイズバッファーを使用して氷冷ホモジナイズバッファーに懸濁し、氷上で３０分インキュベートする。細胞をガラス鉢および棒で１０ストローク氷上でホモジナイズする。該ホモジネートを遠心し（８００ｇ、５分、４℃）、得られた上清を遠心し（４８，０００ｇ、３０分、４℃）、そして得られたペレットを１０％（ｖ／ｖ）のグリセロールを含むホモジナイズバッファーに再溶解する。膜調製物のタンパク質含量をＢｒａｄｆｏｒｄ（Anal. Biochem. (1976) 72:248）の方法により評価し、一定量を急速冷凍し、−８０℃で保存する。

アッセイをＯｐｔｉｐｌａｔｅ（登録商標）マイクロプレート（例えば、Canberra Packard）のウェルあたり最終容量２５０μｌ中で行う。５％のＤＭＳＯを含むアッセイバッファー中の５０μｌの試験化合物溶液（０．０１ｎＭから１０μＭの濃度）をマイクロプレートの選択したウェルに加える。全ての結合を測定するために、５％のＤＭＳＯを含む５０μｌのアッセイバッファーを他の選択したウェルに加える。非特異的結合を測定するため、５％のＤＭＳＯを含むアッセイバッファー中の５０μｌの１００ｎＭのヒトエオタキシン（例えば、R&D Systems）をさらなる選択したウェルに加える。２５０ｐＭの濃度で５％のＤＭＳＯを含むアッセイバッファー中の５０μｌの［^１２５Ｉ］−ヒトエオタキシン（例えば、Amersham）（ウェルあたり５０ｐＭの最終濃度となる）、５０μｌのアッセイバッファー中のＷＧＡ−ＰＶＴＳＰＡビーズ（ウェルあたり１．０ｍｇのビーズの最終濃度となる）およびアッセイバッファー中の１００μｇのタンパク質の濃度で１００μｌの膜調製物（ウェルあたり１０μｇのタンパク質の最終濃度となる）を全てのウェルに加える。プレートを次に４時間室温でインキュベートする。プレートをＴｏｐＳｅａｌ−Ｓ（登録商標）密閉テープ（例えば、Canberra Packard）を製造業者の指示にしたがって使用して密閉する。得られるシンチレーションをＣａｎｂｅｒｒａＰａｃｋａｒｄＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）シンチレーションカウンターを使用して、それぞれのウェルを１分間カウントする。５０％の阻害が起こる試験化合物の濃度（ＩＣ_５０）を慣用の方法における濃度−阻害カーブから決定する。

本明細書の下記実施例の化合物は一般に上記アッセイにおいて１μＭ以下のＩＣ_５０値を有する。例えば、実施例２４１の化合物は６ｎＭのＩＣ_５０値を有し、実施例３２２の化合物は２１ｎＭのＩＣ_５０値を有し、そして実施例３４１の化合物は２３ｎＭのＩＣ_５０値を有する。

実施例のほとんどの化合物は、α−１アドレナリン受容体の結合の阻害と比較して、ＣＣＲ３結合の阻害に対して選択性を示す。

α−１アドレナリン受容体の結合における本発明の化合物の阻害特性は、下記アッセイで測定することができる：

雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット由来大脳皮質（１７５−２００ｇ）を切り裂き、１０容量の氷冷０．３２Ｍのスクロース（１ｍＭのＭｇＣｌ_２二水和物および１ｍＭのＫ_２ＨＰＯ_４を含む）中でガラス／テフロンホモジナイザーでホモジナイズする。膜を１０００×ｇで１５分遠心し、ペレットを捨て、遠心を繰り返す。上清をため、１８，０００×ｇで１５分遠心する。ペレットに１０容量のＨ_２Ｏで浸透圧的にショックを与え、氷上に３０分間おく。懸濁液を３９，０００×ｇで２０分遠心し、２０ｍＭのトリスを含むＫｒｅｂｓ−ＨｅｎｓｅｌｅｉｔバッファーｐＨ７．４（１．１７ｍＭの無水ＭｇＳＯ_４、４．６９ｍＭのＫＣｌ、０．７ｍＭの無水Ｋ_２ＨＰＯ_４、０．１１ＭのＮａＣｌ、１１ｍＭのＤ−グルコースおよび２５ｍＭのＮａＨＣＯ_３）に再懸濁し、２日間−２０℃におく。膜を２０−２３℃で解凍し、１８，０００×ｇで１５分遠心によりＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔバッファーで３回洗浄し、一晩４℃で放置し、再び３回洗浄する。最終ペレットをガラス／テフロンホモジナイザーで１２５ｍｌ／１００膜で同じバッファーに再懸濁する。サンプルをタンパク質濃度を測定（基準としてγグロブリンでＢｒａｄｆｏｒｄＡｓｓａｙを使用する）するために取り、残りを等分し−８０℃で保存する。

得られた膜を放射性リガンド結合アッセイに付す。該アッセイは［^１２５Ｉ］−ＨＥＡＴ（Amersham）（４０ｐＭ、Ｋ_ｄ：５８．９±１８．７ｐＭ）、非標識試験化合物および膜（５７．１μｇ／ｍｌ）を含む９６ウェルプレートを使用してトリプレートで実施し、最終容量２５０μｌ（５０ｍＭのトリス−塩基および０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ、ｐＨ７．４を含むアッセイバッファー）を得る。プレートを３７℃で６０分インキュベートし、その後、Ｗｈａｔｍａｎ（登録商標）ＧＦ／Ｃ９６ウェルフィルタープレート上で迅速な真空濾過を実施する。次にそれぞれのプレートをＢｒａｎｄｅｌＣｅｌｌハーベスター（Gaithersburg, MD）を使用して、１０ｍｌの氷冷アッセイバッファーで３回洗浄する。プレートを３時間５０℃で乾燥後、４０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０をそれぞれのウェルに加え、プレートを室温でさらに２０分インキュベートし、含有放射能をＰａｃｋａｒｄＴｏｐＣｏｕｎｔＮＸＴ（登録商標）シンチレーションカウンターで定量化する。

試験化合物の貯蔵溶液を最初に１００％のＤＭＳＯに溶解し、必要な濃度にアッセイバッファーで希釈し、１％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯを得る。５０％の阻害が起こる試験化合物の濃度（ＩＣ_５０）を慣用の方法における濃度−阻害カーブから決定する。

ＣＣＲ３の結合の阻害を考慮すると、本発明の化合物は、ＣＣＲ３が介在する状態、特に、炎症性またはアレルギー性状態の処置において有用である。本発明にしたがう処置は、対症的または予防的であり得る。

したがって、本発明の化合物は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において有用であり、例えば、組織損傷、気道炎症、気管支過反応性、リモデリングまたは疾患の進行の減少をもたらす。本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息の両方、軽度の喘息、中度の喘息、重度の喘息、気管支炎喘息、運動誘発喘息、職業的喘息および下記の細菌感染誘導喘息を含む、いかなるタイプもしくは起源であれ、喘息を含む。喘息の処置はまた、主要な医学的懸念の確立された患者カテゴリーであり、しばしば初期のまたは早期の喘息として同定される“喘鳴小児”と診断されるまたは診断できる、例えば、４または５歳以下の対象の処置を包含すると理解されるべきである（便宜上、この特定の喘息状態は、“喘鳴小児症候群”と呼ぶ。）。

喘息の処置における予防効果は、症候発作、例えば、急性喘息または気管支収縮発作の頻度または重症度の減少、肺機能の改善または気道過反応性の改善により証明され得る。さらに、他の対症療法、すなわち症候発作を、それが起きたとき、制限もしくは中止するための、またはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド）または気管支拡剤の必要性の減少により証明され得る。喘息における予防効果は、特に“モーニングディッピング（morning dipping)”になる傾向の対象において明らかになり得る。“モーニングディッピング”とは、喘息のかなりの割合に共通する、認識された喘息症候群であり、例えば、約４から６ａ．ｍ．の時間、すなわち、前に投与された何らかの喘息対症治療から通常相当離れた時間に起こる喘息発作により特徴付けられる。

本発明が適用できる他の炎症または閉塞気道疾患および状態は、急性肺外傷（ＡＬＩ）、急性／成人呼吸窮迫症候群（ARDS）、それらと関連する慢性気管支炎もしくは呼吸困難を含む慢性閉塞性肺（pulmonary）、気道もしくは肺嚢（lung）疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）、気腫、ならびに他の薬剤治療、特に、他の吸入薬剤治療の結果生じる気道過反応性の悪化を含む。本発明は、例えば、急性、アラキジン性、カタール性、クループ性、慢性もしくは結核様気管支炎を含む、いかなるタイプもしくは起源であれ、気管支炎の処置に適用できる。さらに本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、いかなるタイプもしくは起源であれ、塵肺（しばしば気道の閉塞を伴い、慢性または急性、および粉塵の繰り返し吸引により起こる、肺の炎症性の、一般に職業的な疾患）

これらの抗炎症性活性、特に好酸球活性化の阻害関連を考慮して、本発明の化合物はまた、好酸球関連疾患、例えば、好酸球増多症、特に、気道および／または肺に影響する限り過好酸球増多症を含気道の好酸球関連疾患（例えば、肺組織の病的好酸球性進入を含む）ならびに、例えば、レフラー症候群に続発するもしくは併発する気道の好酸球関連疾患、好酸球性肺炎、寄生虫（特に後生動物）侵入（熱帯好酸球増多症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発動脈炎（チャーグ・ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫および薬物反応により起こる気道が影響する好酸球関連疾患の処置において有用である。

本発明の化合物はまた、皮膚の炎症もしくはアレルギー状態、例えば、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症および皮膚の他の炎症もしくはアレルギー状態の処置に有用である。

本発明の化合物はまた、他の疾患または状態、特に、炎症性要素を有する疾患または状態、例えば、目の疾患および状態の処置、例えば結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎；鼻に影響する疾患、例えばアレルギー性鼻炎、例えば、萎縮性、慢性、または季節性鼻炎；胃腸管の炎症状態、例えば、炎症性腸疾患、例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および全身性硬化症を含む骨および関節の疾患、ならびに他の疾患、例えば、嚢胞性線維症、肺高血圧、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、糖尿病（Ｉ型）、重症筋無力症、高ＩｇＥ症候群ならびに例えば、心臓、腎臓、肝臓、肺または骨髄の移植後の急性および慢性同種移植片拒絶反応の処置のために使用され得る。

炎症状態、例えば、炎症性気道疾患の阻害における本発明の化合物の有効性を、Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931;およびCernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8に記載の通り、気道炎症または他の炎症状態の動物モデル、例えば、マウスまたはラットモデルにおいて証明し得る。

本発明の化合物はまた、他の薬剤物質、例えば、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤と組合せて使用するための、例えば、この薬剤の治療効果の増強剤としてまたはこの薬剤の必要用量もしくは潜在的副作用減少の手段として、特に閉塞性または炎症性気道疾患、例えば上記記載の疾患の処置において、共治療剤として有用である。本発明の化合物は、固定された医薬組成物として他の薬剤物質と混合され得、または他の薬剤物質と別々に、他の薬剤物質の前に、同時にまたは後に投与され得る。

このような抗炎症剤は、ステロイド、特に、グルココルチコステロイド、例えば、ブデソニド、ベクロメタゾン（beclamethasone）、フルチカゾン、シクレソニドもしくはモメタゾン、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０４／０３９８２７もしくはＷＯ０２／００６７９に記載のステロイド、とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１に記載のもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えば、ＵＳ５４５１７００、またＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ２８４、ＯＮＯ４０５７およびＳＢ２０９２４７に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えば、モンテルカストおよびザフィルカスト；ドーパミン受容体アゴニスト、例えば、カベルゴリン、ブロモクリプチン、ロピニロールおよび４−ヒドロキシ−７−［２−［［２−［［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル］エチル］−アミノ］エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンおよびそれらの薬学的に許容される塩（Ｖｉｏｚａｎ^{（登録商標）}−AstraZenecaの塩酸塩）；ＰＤＥ４阻害剤、例えば、シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ^{（登録商標）} GSK）、ロフルミラスト（Byk Gulden），Ｖ−１１２９４Ａ（Napp）、ＢＡＹ１９−８００４（Bayer）、ＳＣＨ−３５１５９１（Schering-Plough）、Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ（Almirall Prodesfarma）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Parke-Davis）、ＡＷＤ−１２−２８１（Asta Medica）、ＣＤＣ−８０１（Celgene）、ＳｅｌＣＩＤ（TM）ＣＣ−１０００４（Celgene）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Vernalis）、Ｔ−４４０（田辺）、ＫＷ−４４９０（協和発酵工業）、ＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９およびＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５ａｎｄＷＯ０４／０４５６０７、ＷＯ０４／０３７８０５ならびにＷＯ９８／１８７９６およびＷＯ０３／３９５４４に記載のもの；Ａ２ａアゴニスト、例えば、ＥＰ４０９５９５Ａ２、ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２、ＷＯ０３／０８６４０８、ＷＯ０４／０３９７６２、ＷＯ０４／０３９７６６、ＷＯ０４／０４５６１８、ＷＯ０４／０４６０８３に記載のもの；およびＡ２ｂアンタゴニスト、例えば、ＷＯ０２／４２２９８に記載のものを含む。

このような気管支拡張剤は、抗コリン剤または抗ムスカリン性薬剤、特に、イプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、ＣＨＦ４２２６（Chiesi）およびグリコピロレート、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０５２８５、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０３／５３９６６、ＥＰ４２４０２１、ＵＳ５１７１７４４、ＵＳ３７１４３５７、ＵＳ５１７１７４４、ＷＯ０３／３３４９５およびＷＯ０４／０１８４２２に記載のもの；およびベータ（β）−２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、および、とりわけ、フォルモテロールおよびその薬学的に許容される塩、およびＷＯ００／７５１１４の式（Ｉ）の化合物（遊離または塩または溶媒和物形）、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式

の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式（Ｉ）の化合物（遊離または塩または溶媒和物形）を含む（文献は本明細書の一部とする）。さらに、β−２−アドレナリン受容体アゴニストは、化合物、例えば、ＪＰ０５０２５０４５、ＵＳ２００２／００５５６５１、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／０６６４２２、ＷＯ０２／０７０４９０、ＷＯ０２／０７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１１４１６、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８およびＷＯ０４／４６０８３に記載ものを含む。

このような共治療抗ヒスタミン剤は、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライド、アクチバスチン（activastine）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジンならびにＪＰ２００４１０７２９９、ＷＯ０３／９９８０７およびＷＯ０４／２６８４１に記載のものを含む。

本発明の化合物および１種またはそれ以上のステロイド、β−２アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤またはＬＴＤ４アンタゴニストの組合せ剤は、例えば、ＣＯＰＤまたは、特に、喘息の処置に使用され得る。本発明の化合物および抗コリン剤または抗ムスカリン剤、ＰＤＥ４阻害剤、ドーパミン受容体アゴニストもしくはＬＴＢ４アンタゴニストの組合せ剤は、例えば、喘息または特に、ＣＯＰＤの処置に使用される。

他の有用な本発明の化合物と抗炎症性剤の組合せ剤は、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５の他のアンタゴニストと組み合わせたもの、特に、ＵＳ６１６６０３７（特に請求項１８および１９）、ＷＯ００／６６５５８（特に請求項８）、およびＷＯ００／６６５５９（特に請求項９）、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ５アンタゴニスト、例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、武田アンタゴニスト、例えば、Ｎ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド（ＴＡＫ−７７０）、ＣＣＲ５アンタゴニストである。

前記にしたがって、本発明はまた、ＣＣＲ３が介在する状態、例えば、炎症またはアレルギー状態、特に、炎症性または閉塞性気道疾患を処置するための処置法であって、有効量の上記遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物を処置を必要とする対象、特に、ヒト対象に投与することを含む方法を提供する。

他の局面において、本発明は、ＣＣＲ３が介在する状態、例えば、炎症またはアレルギー状態、特に、炎症性または閉塞性気道疾患の処置のための薬剤の製造のための、上記遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

本発明の化合物は、適当な経路で、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル形で；非経腸的に、例えば、静脈内に；例えば、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において吸入により；例えば、アレルギー性鼻炎の処置において経鼻で；例えば、アトピー性皮膚炎の処置において皮膚に局所的に；または、例えば、炎症性腸疾患の処置において経直腸的に投与され得る。

さらなる局面において、本発明はまた、活性成分として遊離形または薬学的に許容される塩形の式Ｉの化合物を、所望によりその薬学的に許容される希釈剤または担体とともに含む医薬組成物を提供する。該組成物は、共治療剤、例えば上記記載の抗炎症剤、気管支拡剤または抗ヒスタミン剤を含み得る。このような組成物を慣例の希釈剤または賦形剤およびガレヌス分野で既知の技術を使用して製造し得る。したがって、経口投薬形は、錠剤およびカプセルを含み得る。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達システム、例えば、パッチの形であり得る。吸入用組成物は、エアロゾルもしくは他の噴霧可能製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。

該組成物が、エアロゾル製剤、好ましくは、例えば、ヒドロ−フルオロ−アルカン（ＨＦＡ）高圧ガス、例えば、ＨＦＡ１３４ａもしくはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物を含むとき、１個またはそれ以上の当分野で既知の共溶媒、例えば、エタノール（２０重量％まで）、および／または１個またはそれ以上の界面活性剤、例えば、オレイン酸またはソルビタントリオレート、および／また１個またはそれ以上の充填剤、例えばラクトースを含み得る。組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは、好ましくは、例えば、所望により望む粒径分布の希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿気による製造物の性能劣化に対する保護のための化合物、例えば、ステアリン酸マグネシウムと一緒に、１０ミクロンまでの粒径を有する式（Ｉ）の化合物を含む。組成物が噴霧製剤を構成するとき、それは、好ましくはＨ_２Ｏ、共溶媒、例えば、ＥｔＯＨまたはプロピレングリコールおよび安定剤（これは界面活性剤であり得る）を含む賦形剤中、溶解または懸濁している式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明は、（Ａ）吸入可能形、例えば、エアロゾルもしくは他の噴霧可能構成物または吸入可能粒子、例えば、微粒子形の本発明の化合物、（Ｂ）吸入可能形の本発明の化合物を含む吸入可能薬剤、（Ｃ）吸入デバイスに関連する吸入可能形の本発明のこのような化合物を含む医薬生成物；および（Ｄ）吸入可能形の本発明の化合物を含む吸入デバイスを含む。

本発明の実施において、使用される本発明の化合物の用量はもちろん、例えば、処置される特定の状態、所望の効果および投与経路に依存して変化する。一般的に、吸入による投与に適当な１日用量は、０．０１から３０ｍｇ／ｋｇであり、経口投与に適当な１日用量は、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇである。

^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：
実施例２３９：
9.88 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68 (d, J=3 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8 Hz, 2H), 7.00 (d, J=9 Hz, 1H), 6.67 (dd, J=8, 3 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.50 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.36 (s, 3H)。
実施例２４１：
10.54 (s,1H), 8.16 (s,1H), 7.98 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J=10 Hz, 2H), 6.91 (d, J=10 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.55 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 2.73 (m, 2H)。
実施例３２２：
9.90 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.98 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.71 (m, 2H), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J=9.0, 3.1 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.55 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 2.73 (m, 2H)。
実施例３４１：
10.56 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.5 Hz. 1H), 6.98 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.7 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.55 (m, 2H), 4.20 (m, 4H), 3.24 (m, 2H), 2.74 (m, 2H)。
実施例３７３：
8.52 (t, J=5.5 Hz, 1H), 7.88 (2, 1H), 7.54 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=8.1, 1.9 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.48 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (m, 3H), 3.34 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.65 - 2.73 (m, 4H), 2.35 (s, 3H)。

Claims

薬剤の製造における、式

〔式中、
Ｒ_１は−非置換（Ｃ_１−６）アルキル、または、シアノ、（Ｃ_１−４）アルキル−カルボニル、（Ｃ_１−４）アルコキシ−カルボニル（Ｃ_１−２）アルキル−カルボニル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、ニトロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、ハロゲンまたはヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは５から６環員および１から４個のヘテロ原子を有する）により１つもしくはそれ以上で置換されている（Ｃ_１−６）アルキル；
−非置換のまたは（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、ニトロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキルまたはスルファニル（Ｃ_１−４）アルキルにより１つもしくはそれ以上で置換されている形態の、（Ｃ_６−１８）アリール、（Ｃ_６−１８）アリール（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_６−１８）アリール−カルボニル（Ｃ_１−４）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ_１−６）アルキル、ヘテロシクリル−カルボニル（Ｃ_１−６）アルキル（ここで、ヘテロシクリルは５から６環員および１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有し、そして（Ｃ_６−１８）アリール、ヘテロシクリルはそれぞれまたは両方とも所望により（Ｃ_６−１８）アリールまたはヘテロシクリルと縮合している）；
−非置換のまたは
（Ｃ_１−６）アルキル；
（Ｃ_３−８）シクロアルキル、
ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、
ハロゲン、
非置換（Ｃ_６−１８）アリール、
（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、ニトロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ_６−１８）アリール、
（Ｃ_６−１８）アリールまたはヘテロシクリルと縮合した（Ｃ_６−１８）アリール（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員および１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する）、
非置換ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員および１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する）、
非置換（Ｃ_６−１８）アリールまたは（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、ニトロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ_６−１８）アリールにより置換されているヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員および１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する）、
（Ｃ_６−１８）アリールまたはヘテロシクリルと縮合したヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員および１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する）により１つもしくはそれ以上で置換されているアミノカルボニル（Ｃ_１−６）アルキルであり、
Ｒ_２は−非置換（Ｃ_６−１８）アリールまたは（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）ハロアルキルまたはハロゲンにより置換されている（Ｃ_６−１８）アリールであり；そして
Ａ⁻は薬学的に許容される陰イオンである〕
で示される化合物の使用。
式（Ｉ）の化合物において、（Ｃ_６−１８）アリールが所望によりフェニルまたはヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員および１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する）と縮合したフェニルである、請求項１に記載の使用。
式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ_１が（Ｃ_１−４）アルキル、シアノ（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−２）アルキル−カルボニル（Ｃ_１−２）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ−カルボニル−（Ｃ_１−２）アルキル−カルボニル（Ｃ_１−２）アルキル、
非置換フェニルまたは（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−２）アルコキシ、ハロゲン、ニトロにより１つもしくはそれ以上で置換されているフェニル；
非置換フェニル（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−２）アルコキシ、ニトロにより１つもしくはそれ以上で置換されているフェニル（Ｃ_１−４）アルキル；
非置換フェニル−カルボニル（Ｃ_１−２）アルキルまたは（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−２）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、（Ｃ_１−４）アルキル−スルファニルにより１つもしくはそれ以上で置換されているフェニル−カルボニル（Ｃ_１−２）アルキル、
所望によりフェニルと縮合したヘテロシクリル−（Ｃ_１−４）アルキル（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員および１から２個のＮ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する）；
所望によりフェニルと縮合したヘテロシクリル−カルボニル（Ｃ_１−４）アルキル（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員および１から２個のＮ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する）；
所望によりフェニルと縮合した非置換アミノ−カルボニル（Ｃ_１−２）アルキルまたは（Ｃ_１−４）アルキル、非置換もしくは置換（Ｃ_６−１８）アリール、非置換または置換フェニル（Ｃ_１−２）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、非置換または置換ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員および１から２個のＮ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する）により１つもしくはそれ以上で置換されているアミノ−カルボニル（Ｃ_１−２）アルキルであり、
Ｒ_２が非置換フェニルまたは（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシまたはハロゲンにより置換されているフェニルであり、
Ａ⁻が請求項１に定義のとおりである、請求項１または２に記載の使用。
ＣＣＲ３が介在する状態の処置のための薬剤の製造における、
Ｒ_１が−非置換（Ｃ_１−６）アルキルまたはシアノ、（Ｃ_１−４）アルキル−カルボニル、（Ｃ_１−４）アルコキシ−カルボニル（Ｃ_１−２）アルキル−カルボニル、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、ニトロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、ハロゲンまたはヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは５から６環員および１から４個のヘテロ原子を有する）により１つもしくはそれ以上で置換されている（Ｃ_１−６）アルキル；
−非置換のまたは（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、ニトロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、ハロゲンまたはスルファニル（Ｃ_１−４）アルキルにより１つもしくはそれ以上で置換されている形態の（Ｃ_６−１８）アリール、（Ｃ_６−１８）アリール（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_６−１８）アリール−カルボニル（Ｃ_１−４）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ_１−６）アルキル、ヘテロシクリル−カルボニル（Ｃ_１−６）アルキル（ここで、ヘテロシクリルは５から６環員および１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有し、そして（Ｃ_６−１８）アリール、ヘテロシクリルはそれぞれまたは両方とも所望により（Ｃ_６−１８）アリールまたはヘテロシクリルと縮合している）；
−非置換のまたは
（Ｃ_１−６）アルキル；
（Ｃ_３−８）シクロアルキル、
ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、
ハロゲン、
非置換（Ｃ_６−１８）アリール、
（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、ニトロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ_６−１８）アリール、
（Ｃ_６−１８）アリールまたはヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員および１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する）と縮合した（Ｃ_６−１８）アリール
非置換ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員および１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する）、
非置換（Ｃ_６−１８）アリールまたは（Ｃ_１−６）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、ニトロ、ハロ（Ｃ_１−４）アルキル、ハロゲンにより置換されている（Ｃ_６−１８）アリールにより置換されているヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員および１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する）、
（Ｃ_６−１８）アリールまたはヘテロシクリルと縮合したヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員および１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する）により１つもしくはそれ以上で置換されている形態のアミノカルボニル（Ｃ_１−６）アルキルであり、
Ｒ_２が−非置換（Ｃ_６−１８）アリールまたは（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ、（Ｃ_１−４）ハロアルキルまたはハロゲンにより置換されている（Ｃ_６−１８）アリールであり；
Ａ⁻が薬学的に許容される陰イオンである、
式（Ｉ）の化合物の使用。
式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ_１が（Ｃ_１−４）アルキル、シアノ（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−２）アルキル−カルボニル（Ｃ_１−２）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシ−カルボニル−（Ｃ_１−２）アルキル−カルボニル（Ｃ_１−２）アルキル、
非置換フェニルまたは（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−２）アルコキシ、ハロゲン、ニトロにより１つもしくはそれ以上で置換されているフェニル；
非置換フェニル（Ｃ_１−４）アルキルまたは（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−２）アルコキシ、ハロゲン、ニトロにより１つもしくはそれ以上で置換されているフェニル（Ｃ_１−４）アルキル；
非置換フェニル−カルボニル（Ｃ_１−２）アルキルまたは（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−２）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ_３−８）シクロアルキル、（Ｃ_１−４）アルキル−スルファニルにより１つもしくはそれ以上で置換されているフェニル−カルボニル（Ｃ_１−２）アルキル、
所望によりフェニルと縮合したヘテロシクリル−（Ｃ_１−４）アルキル（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員およびＮ、Ｓから選択される１から２個のヘテロ原子を有する）；
所望によりフェニルと縮合したヘテロシクリル−カルボニル（Ｃ_１−４）アルキル（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員および１から２個のＮ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する）；
所望によりフェニルと縮合した非置換アミノ−カルボニル（Ｃ_１−２）アルキルまたは（Ｃ_１−４）アルキル、非置換もしくは置換（Ｃ_６−１８）アリール、非置換もしくは置換フェニル（Ｃ_１−２）アルキル、（Ｃ_３−６）シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは５または６環員および１から２個のＮ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する）により１つもしくはそれ以上で置換されているアミノ−カルボニル（Ｃ_１−２）アルキルであり、
Ｒ_２が非置換フェニルまたは（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_１−４）アルコキシまたはハロゲンにより置換されているフェニルであり、
Ａ⁻が請求項５に定義のとおりである、請求項４に記載の使用。
ＣＣＲ３が介在する状態が炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患である、請求項４または５に記載の使用。
ＣＣＲ３が介在する疾患の処置法であって、このような処置を必要とする対象に有効量の請求項１から５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
疾患が炎症性またはアレルギー性疾患、特に、炎症性または閉塞性気道疾患である、請求項７に記載の処置するための方法。
請求項１から５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を同時にまたは連続して、別の薬学的に活性な薬剤と一緒に投与する、請求項７または８に記載の方法。
請求項１から５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１種の医薬賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
別の薬学的に活性な薬剤をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。