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JP2009502890A - Ｃ型肝炎ウイルスの大員環式阻害剤 - Google Patents

Ｃ型肝炎ウイルスの大員環式阻害剤 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）
【化１】
Figure 2009502890

［式中、Ａは、ＯＲ１、ＮＨＳ（＝Ｏ）ｐＲ２であり、ここで、Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルであり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルであり、ｐは、独立して、１または２であり、ｎは、３、４、５または６であり、−−−は、任意の二重結合を表し、Ｌは、ＮまたはＣＲｚであり、Ｒｚは、Ｈであるか、或は星印付き炭素と一緒に二重結合を形成しており、Ｒｑは、Ｈであるか、或はＬがＣＲｚの時には、ＲｑはまたＣ１−Ｃ６アルキルであってもよく、Ｒｒは、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリルおよびＣ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルから各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいキナゾリニルであり、Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリル、ヒドロキシ、ブロモ、クロロまたはフルオロである］で表される化合物およびこれらのＮ−オキサイド、塩および立体異性体形態物はフラビウイルス感染、例えばＨＣＶなどの治療または予防で用いるに有用である。

Description

本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の複製に対して阻害活性を有する大員環式化合物に関する。本発明は、更に、本化合物を有効成分として含有する組成物ばかりでなく本化合物および組成物の製造方法にも関する。
Ｃ型肝炎ウイルスは世界的に慢性肝疾患の主原因であり、かなりの医学研究の焦点になってきている。ＨＣＶはヘパシウイルス属（ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ ｇｅｎｕｓ）の中のフラビウイルス科のウイルスの一員であり、これはフラビウイルス属（これには人の病気に関係していると考えられている数多くのウイルス、例えばデングウイルスおよび黄熱病ウイルスなどが含まれる）および動物ペスチウイルス科［これにはウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）が含まれる］と密に関係している。ＨＣＶはプラスセンス１本鎖ＲＮＡウイルスであり、塩基数が約９，６００のゲノムを伴う。このゲノムは５’および３’の両方の非翻訳領域（これはＲＮＡ二次構造を有する）および中心のオープンリーディングフレーム（アミノ酸数が約３，０１０−３，０３０の単一のポリプロテインをコードする）を含有して成る。前記ポリプロテインは１０種類の遺伝子産物をコードし、その産物は、宿主およびウイルス両方のプロテアーゼが媒介する統合的一連の共および翻訳後細胞内蛋白質分解の開裂によってポリプロテイン前駆体から生じる。そのようなウイルスの構造蛋白質には、中心のヌクレオカプシド蛋白質および２種類のエンベロープ糖蛋白Ｅ１およびＥ２が含まれる。非構造（ＮＳ）蛋白質がいくつかの必須ウイルス酵素機能（ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、プロテアーゼ）ばかりでなく機能が未知の蛋白質をコードする。非構造蛋白質５ｂ（ＮＳ５Ｂ）がコードするＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼがウイルスのゲノムの複製を媒介する。ポリメラーゼに加えて、ウイルスのヘリカーゼおよびプロテアーゼ機能（両方とも二機能ＮＳ３蛋白質の中にコードされる）がＨＣＶ ＲＮＡの複製に必須であることが示された。ＨＣＶは、ＮＳ３セリンプロテアーゼに加えて、ＮＳ２領域の中のメタロプロテイナーゼもコードする。
感染した人の大部分は初期の急性感染の後に慢性的肝炎を発症する、と言うのは、ＨＣＶは肝細胞の中で優先的に複製するが直接的細胞変性を示さないからである。特に、Ｔ−リンパ球が激しい反応を示さずかつウイルスが変異を起こす傾向が高いことで高い慢性感染率が助長されると思われる。慢性肝炎が進行して肝線維症になる可能性があり、その結果として肝硬変、最終段階の肝疾患およびＨＣＣ（肝細胞癌）になることで、それが肝移植の主原因になっている。
６種類の主要なＨＣＶ遺伝子型および５０種類以上のサブタイプが存在し、これらが地理的にいろいろに分散している。１型ＨＣＶがヨーロッパおよび米国に主要な遺伝子型である。そのようにＨＣＶの遺伝子異質性が幅広いことが診断および臨床的に重要な意味を持ち、恐らくは、ワクチンの開発が困難なことと治療に対する反応が不足していることを説明している。
ＨＣＶの伝染は汚染された血液もしくは血液製剤との接触を通して起こる可能性があり、例えば輸血または静脈内薬剤使用の後などに起こり得る。血液選別に診断試験の利用を導入することで輸血後にＨＣＶに感染する率が低下する傾向にある。しかしながら、最終段階肝疾患への進行が遅いことから、現存する感染が数十年に渡って継続して重大な医学的および経済的負担になるであろう。
現在のＨＣＶ治療は（ＰＥＧ化）インターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）をリバビ
リンと組み合わせて用いることが基になっている。このような組み合わせ治療によって、遺伝子型１のウイルスに感染した患者の中の４０％以上および遺伝子型２および３に感染した患者の中の約８０％が持続的なウイルス学的反応を示すようになっている。そのような組み合わせ治療は、１型ＨＣＶに対する効力が限られている以外に重大な副作用を有し、数多くの患者がそれに耐えられない。主要な副作用には、インフルエンザの如き症状、血液学的異常および神経精神症状が含まれる。従って、より有効で便利で許容性がより良好な治療が求められている。
最近、２種類のペプチド模倣型ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、即ち特許文献１に開示されたＢＩＬＮ−２０６１および特許文献２に開示されたＶＸ−９５０が臨床候補品として注目を集めてきている。また、非特許文献および特許文献にも数多くの同様なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤が開示されている。ＢＩＬＮ−２０６１またはＶＸ−９５０を持続的に投与すると個々の薬剤に耐性を示すＨＣＶ変異体（いわゆる薬剤回避変異体）が選択されることは既に明らかになってきている。そのような薬剤回避変異体は、ＨＣＶプロテアーゼゲノム、注目すべきはＤ１６８Ｖ、Ｄ１６８Ａおよび／またはＡ１５６Ｓの中に特徴的な変異を有する。従って、耐性パターンが異なる追加的薬剤を治療任意選択に失敗した患者に提供する必要があるが、複数の薬剤を用いた組み合わせ治療も同様に将来には標準になってしまう可能性がある（１番目の系統の治療であっても）。
ＨＩＶ薬剤、特にＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に関する経験から、薬物動態および複合投薬療法が最適でないと結果として急速に故意に投薬を受け入れないことが更に強調される。このことは、逆に、ＨＩＶ療法において個々の薬剤が示す２４時間谷濃度（最小血漿中濃度）がその日の大部分に渡ってＩＣ９０もしくはＥＤ９０閾値未満にまでしばしば低下することを意味する。薬剤回避変異体の発生を遅らせるには少なくともＩＣ５０、より現実的にはＩＣ９０もしくはＥＤ９０の２４時間谷濃度が必須であると考えている。
そのような谷濃度を可能にするに必要な薬物動態および薬剤代謝を達成することが薬剤設計の苛酷な難題になっている。ペプチド結合を多数有する従来技術のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤がペプチドに非常に似た性質を有することが有効な投薬療法にとって薬物動態学的ハードルになっている。
現在のＨＣＶ治療の欠点、例えば副作用、限られた効力、耐性の発生および投薬が受け入れられないことなどを克服し得るＨＣＶ阻害剤が求められている。
本発明は、従来技術の化合物の化合物を考慮して少なくとも１つの向上した特性を示すＨＣＶ複製阻害剤に関する。詳細には、本発明の阻害剤は、下記の関連した薬理学的特性、即ち効力、低い細胞毒性、向上した薬物動態、向上した耐性プロファイル、投薬およびピルの負担の受け入れの中の１つ以上が優れている。
加うるに、本発明の化合物は、比較的低い分子量を有しかつ典型的には商業的に入手可能であるか或は本技術分野で公知の合成手順を用いて容易に得ることができる出発材料から出発して合成するのが容易である。
ＷＯ ００／５９９２９ ＷＯ ０３／８７０９２
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2009502890
［式中、
Ａは、ＯＲ１、ＮＨＳ（＝Ｏ）ｐＲ２であり、ここで、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルであり、
ｐは、独立して、１または２であり、
ｎは、３、４、５または６であり、
−−−は、任意の二重結合を表し、
Ｌは、ＮまたはＣＲｚであり、
Ｒｚは、Ｈであるか、或は星印付き炭素と一緒に二重結合を形成しており、
Ｒｑは、Ｈであるか、或はＬがＣＲｚの時には、ＲｑはまたＣ１−Ｃ６アルキルであってもよく、
Ｒｒは、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリルおよびＣ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルから各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいキナゾリニルであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、そしてここで、
各Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリルまたはＣ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルは場合によりハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリル、ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、Ｙ−ＮＲａＲｂ、Ｙ−Ｏ−Ｒｂ、Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｙ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｙ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｙ−ＮＨＳＯｐＲｂ、Ｙ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｂおよびＹ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｙ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｙは、独立して、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルであるか、或は
Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリルまたはＣ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルであるか、或は
ＲａとＲｂがこれらが結合している窒素と一緒に連結してヘテロシクリル基を形成している］
で表され得るＨＣＶ複製阻害剤およびこれらのＮ−オキサイド、塩および立体異性体に関する。
本発明は、更に、前記式（Ｉ）で表される化合物、これらのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態物を製造する方法、こ
れらの中間体、そして前記式（Ｉ）で表される化合物を調製する時に中間体を用いることにも関する。
本発明は、本質的に前記式（Ｉ）で表される化合物、これらのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態物を薬剤として用いることに関する。本発明は、更に、上述した化合物を含有して成る製薬学的組成物をＨＣＶ感染に苦しんでいる被験体に投与することにも関する。この製薬学的組成物は上述した化合物と他の抗ＨＣＶ薬の組み合わせを含有して成っていてもよい。
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物、またはこれのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体または立体化学異性体形態物をＨＣＶ複製抑制用薬剤の製造で用いることにも関する。または、本発明は、温血動物におけるＨＣＶ複製を抑制する方法に関し、この方法は、式（Ｉ）で表される化合物、またはこれのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体または立体化学異性体形態物を有効量で投与することを含んで成る。
本発明は、更に、式（Ｉｔ）：
Figure 2009502890
［式中、
Ｘｔは、Ｎ、ＣＨであり、そしてＸｔが二重結合を持つ場合、これはＣであり、
Ｒｔ１は、−ＯＲｔ５、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒｔ６であり、
Ｒｔ２は、水素であり、そしてＸｔがＣまたはＣＨの場合、Ｒｔ２はまたＣ１−６アルキルであってもよく、
Ｒｔ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり、
Ｒｔ４は、場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノ、モノ−もしくはジＣ１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル−アミノ、アリールおよびＨｅｔから各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいキナゾリニルであり、
ｎは、３、４、５または６であり、
各破線（−−−で表す）は、任意の二重結合を表し、
Ｒｔ５は、水素；アリール；Ｈｅｔ；場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
Ｒｔ６は、アリール；Ｈｅｔ；場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル；または場合によりＣ３−７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
各アリールは、基または基の一部として、場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルコキシ、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニルピペラジニルおよびモルホリニルから選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、そして
各Ｈｅｔは、基または基の一部として、窒素、酸素および硫黄から各々独立して選択されるヘテロ原子を１から４個含有する５員もしくは６員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和複素環式環であり、そしてこれは場合によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、アジド、メルカプト、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルコキシ、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル、４−Ｃ１−６アルキルカルボニルピペラジニルおよびモルホリニルから成る群から各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい］
を有する式Ｉで表される化合物およびこれらのＮ−オキサイド、塩および立体異性体も想定する。
この直ぐ上に示したパラグラフの中の本発明の代替態様では、Ｒｔ１が幅広い意味でＡに相当し、Ｒｔ２が幅広い意味でＲｑに相当し、Ｒｔ３が幅広い意味でＲ５に相当し、Ｘが幅広い意味でＬに相当し、アリールは幅広い意味でＣ０−Ｃ３アルキレンがゼロ（即ち結合）の場合のＣ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリルに含まれそしてＨｅｔは幅広い意味でＣ０−Ｃ３アルキレンがゼロ（即ち結合）の場合のＣ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルに含まれることは明らかであろう。以下に式Ｉに関して示す好適は式Ｉｔの中の相当する値にも当てはまり、そして式（Ｉ）の言及は相当する式（Ｉｔ）で表される化合物を包含するとして解釈されるべきである。
特に明記しない限り、この上および本明細書の以下で用いるように、下記の定義を適用する。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。
用語「ハロＣ１−６アルキル」は、基または基の一部、例えばハロＣ１−６アルコキシの中の一部として、モノ−もしくはポリハロ置換Ｃ１−６アルキル、特に１、２、３、４、５、６またはそれ以上のハロ原子で置換されているＣ１−６アルキル、例えば１個以上のフルオロ原子で置換されているメチルまたはエチル、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどであるとして定義する。トリフルオロメチルが好適である。また、パーフルオロＣ１−６アルキル基（これは、水素原子が全部フルオロ原子に置き換わっているＣ１−６アルキルである）、例えばペンタフルオロエチルなども含まれる。ポリハロＣ１−６アルキルの定義の範囲内のアルキル基にハロゲン原子が２個以上結合している場合、それらのハロゲン原子は同じまたは異なってもよい。
本明細書で用いる如き「Ｃ１−４アルキル」は、基または基の一部として、炭素原子数が１から４の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピルなどを定義するものであり、「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１−４アルキル基および炭素原子数が５または６
の高級同族体、例えば１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、２−エチル−１−ブチル、３−メチル−２−ペンチルなどを包含する。Ｃ１−６アルキルの中でＣ１−４アルキルに興味が持たれる。
用語「Ｃ２−６アルケニル」は、基または基の一部として、炭素−炭素飽和結合を有しかつ二重結合を少なくとも１個有する炭素原子数が２から６の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエテニル（またはビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（またはアリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−、２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、２−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ペンテニルなどを定義するものである。Ｃ２−６アルケニルの中でＣ２−４アルケニルに興味が持たれる。
用語「Ｃ２−６アルキニル」は、基または基の一部として、炭素−炭素飽和結合を有しかつ三重結合を少なくとも１個有する炭素原子数が２から６の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニルなどを定義するものである。Ｃ２−６アルキニルの中でＣ２−４アルキニルに興味が持たれる。
Ｃ３−７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称である。
Ｃ０−３アルキレンは、結合（Ｃ０）または炭素原子数が１から３の二価の直鎖および分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチレン、エチレン、１，３−プロパンジイル、１，２−プロパンジイルなど、特にメチレンを定義するものである。
Ｃ１−６アルコキシはＣ１−６アルキルオキシを意味し、ここで、Ｃ１−６アルキルはこの上で定義した通りである。
本明細書の上で用いた如き用語（＝Ｏ）またはオキソは、これが炭素原子と結合している時にはカルボニル部分を形成しており、硫黄原子と結合している時にはスルホキサイド部分を形成しており、そして前記用語の２つが硫黄原子と結合している時にはスルホニル部分を形成している。環もしくは環系がオキソ基で置換されている場合にはいつでも、オキソと結合している炭素原子は飽和炭素である。
「アミノ」は、本文脈で異なると示さない限り、ＮＨ２、ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルまたはＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２を包含し、ここで、アミノの定義における各Ｃ１−Ｃ６アルキルは特にＣ１−Ｃ３アルキル変形または飽和環式アミン、例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−Ｃ６アルキルピペラジニル、例えば４−メチルピペラジニル、４−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルピペラジニルおよびモルホリニルなどである。
「アミド」は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２およびアルキルアミド、例えばＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、特にＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２または−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えば−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨＣ（ＣＨ３）３［−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルを包含］などを包含する。
本明細書で用いる如き「Ｃ０−Ｃ３アルキレンアリール」は、これにアリール部分、例
えばフェニル、ナフチルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルと縮合しているフェニル（例えばインダニル）などを包含させることを意味し、前記アリールは直接結合（即ちＣ０）しているか或は中間のメチル、エチルまたはプロピル基［この上でＣ１−Ｃ３アルキレンとして定義した如き］を通して結合している。特に明記しない限り、前記アリールおよび／またはこれが縮合しているシクロアルキル部分は、場合により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、アミノ、アジド、オキソ、メルカプト、ニトロ、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルから選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリルまたはＣ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリル置換基の中の複素環式および炭素環式部分自身も本明細書に示すようにして置換されていてもよいが、典型的には、さらなるＣ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリルでもＣ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルでも置換されていないと理解する。「アリール」は相当する意味を有する、即ちこの場合にはＣ０−Ｃ３アルキル連結が存在しない。
本明細書で用いる如き「Ｃ０−Ｃ３アルキレンＣ３−Ｃ７シクロアルキル」は、これにＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルなどを包含させることを意味し、前記シクロアルキルは直接結合（即ちＣ０アルキル）しているか或は中間のメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基［この上でＣ１−Ｃ３アルキレンとして定義した如き］を通して結合している。前記シクロアルキル基は不飽和結合を含有していてもよい。特に明記しない限り、前記シクロアルキル部分は、場合により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、アミノ、アジド、オキソ、メルカプト、ニトロ、Ｃ０−Ｃ３アルキルカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキルヘテロシクリルから選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリルまたはＣ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリル置換基の中の複素環式および炭素環式部分自身も本明細書に示すようにして置換されていてもよいが、典型的には、さらなるＣ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリルでもＣ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルでも置換されていないと理解する。
本明細書で用いる如き「Ｃ０−Ｃ３アルキルカルボシクリル」は、これにＣ０−Ｃ３アルキルアリールおよびＣ０−Ｃ３アルキルＣ３−Ｃ７シクロアルキルを包含させることを意味する。特に明記しない限り、前記アリールまたはシクロアルキル基は、場合により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、アミノ、アジド、オキソ、メルカプト、ニトロ、Ｃ０−Ｃ３アルキルカルボシクリルおよび／またはＣ０−Ｃ３アルキルヘテロシクリルから選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく、前記Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリルまたはＣ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリル置換基の中の複素環式および炭素環式部分自身も本明細書に示すようにして置換されていてもよいが、典型的には、さらなるＣ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリルでもＣ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルでも置換されていないと理解する。「カルボシクリル」は相当する意味を有する、即ちこの場合にはＣ０−Ｃ３アルキル連結が存在しない。
本明細書で用いる如き「Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリル」は、これにヘテロ原子を含有する単環式の飽和もしくは不飽和環、例えばピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジノリル、イソチアジノリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニルなど、またはフェニル環と縮合している前記基の全て、例えばキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアジノニル、ベンゾイソチアジノニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾ−１，２，３−トリアゾリル、ベンゾ−１，２，４−トリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾピリジル、ベンゾピリミジル、ベンゾピリダジニル、ベンゾピラゾリルなどを包含させることを意味し、前記環は直接結合（即ちＣ０）しているか或は中間のメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基［この上でＣ１−Ｃ３アルキレンとして定義した如き］を通して結合している。芳香特性を有するそのような不飽和環のいずれも本明細書ではヘテロアリールと呼ぶこともあり得る。特に明記しない限り、前記ヘテロ環および／またはこれの縮合フェニル部分は、場合により、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、アミノ、アジド、オキソ、メルカプト、ニトロ、Ｃ０−Ｃ３アルキルカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキルヘテロシクリルから選択される１−３個の置換基で置換されていてもよい。「ヘテロシクリル」および「ヘテロアリール」は相当する意味を有する、即ちこの場合にはＣ０−Ｃ３アルキル連結が存在しない。
従って、この上に示した定義の範囲内の典型的なヘテロシクリルおよびカルボシクリル部分は、環原子数が５または特に６の単環式環または４、５もしくは６員環と縮合している６員環を含有して成る二環式環構造である。
典型的なそのような基には、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ヘテロシクリル、例えばアゼパニル、アゾカニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニルおよびキノキサリニル（これらはいずれも場合により本明細書に定義する如く置換されていてもよい）が含まれる。
このように、飽和複素環部分には、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル、インドリニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニルアミン、ジヒドロ−オキサゾリル、１，２−チアジナニル−１，１−ジオキサイド、１，２，６−チアジアジナニル−１，１−ジオキサイド、イソチアゾリジニル−１，１−ジオキサイドおよびイミダゾリジニル−２，４−ジオンなどの如き基が含まれる一方、不飽和複素環には、芳香特性を有する基、例えばフラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキソジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリルなどが含まれる。各場合とも、そのような複素環はフェニル環と縮合していることで二環式環系を形成していてもよい。
本明細書および請求項に示す如き基Ｈｅｔは複素環である。Ｈｅｔの例には、例えばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジノリル、イソチアジノリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルを包含）、テトラゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラゾリル、トリアジニルなどが含まれる。Ｈｅｔ基の中で不飽和基、特に芳香性質を有する基に興味が持たれる。更に、窒素を１または２個有するＨｅｔ基にも興味が持たれる。
この上に挙げたＨｅｔ基は各々が場合により前記式（Ｉ）、（Ｉｔ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの定義で挙げた多種多様な置換基で置換されていてもよい。ここおよび以下のパラグラフに挙げるＨｅｔ基のいくつかは１、２または３個のヒドロキシ置換基で置換されていてもよい。そのようなヒドロキシ置換環は、ケト基を持つ互変異性形態としても存在し得る。例えば、３−ヒドロキシピリダジン部分は互変異性形態である２Ｈ−ピリダジン−３−オンとしても存在し得る。
前記定義で用いた分子部分のいずれに関する基の位置もそれが化学的に安定である限り前記部分上の如何なる場所であってもよいことを注目すべきである。
前記変項の定義で用いた基には、特に明記しない限り、可能なあらゆる異性体が含まれる。例えば、ピリジルには２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが含まれ、ペンチルには１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルが含まれる。
いずれかの変項がいずれかの成分の中に２回以上存在する場合、各定義は独立している。
用語「式（Ｉ）で表される化合物」または「本化合物」または同様な用語を本明細書の以下で用いる場合にはいつでも、それに式（Ｉ）で表される化合物、これらのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態を包含させることを意味する。１つの態様には、本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれもかばかりでなくそれらの可能な立体異性体形態物としてのＮ−オキサイド、塩も含まれる。別の態様には、本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれもかばかりでなくそれらの可能な立体異性体形態物としての塩も含まれる。
前記式（Ｉ）で表される化合物はキラル中心を数個有することで立体化学異性体形態として存在する。本明細書で用いる如き用語「立体化学異性体形態物」は、同じ結合配列で結合している同じ原子で構成されているが交換不能な異なる三次元構造［式（Ｉ）で表される化合物が持ち得る］を有する可能な化合物の全部を定義するものである。
ある置換基の中のキラル原子の絶対配置を表示する目的で（Ｒ）または（Ｓ）を用いる例を言及する時、その表示は化合物全体を考慮するものであり、孤立した置換基を考慮するものでない。
特に明記しない限り、ある化合物の化学的表示は、前記化合物が持ち得る可能なあらゆる立体化学異性体形態の混合物を包含する。前記混合物は前記化合物の基本的分子構造を有するジアステレオマーおよび／または鏡像異性体の全部を含有し得る。本発明の化合物の立体化学異性体形態物の高純度形態または互いの混合物の形態の両方の全部を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
本明細書に記述する如き化合物および中間体の立体異性体的に高純度の形態物は、前記化合物または中間体の基本的分子構造と同じ構造を有する他の鏡像異性体もジアステレオマー形態も実質的に存在しない異性体であるとして定義する。特に、用語「立体異性体的に高純度」は、立体異性体過剰度が少なくとも８０％（即ち、一方の異性体が最小限で９
０％でもう一方の可能な異性体が最大限で１０％）から立体異性体過剰度が１００％（即ち、一方の異性体が１００％でもう一方の異性体が０）の化合物もしくは中間体、より特別には、立体異性体過剰度が９０％から１００％、更により特別には立体異性体過剰度が９４％から１００％、最も特別には立体異性体過剰度が９７％から１００％の化合物または中間体に関する。用語「鏡像異性体的に高純度」および「ジアステレオマー的に高純度」は同様な様式で理解されるべきであるが、それぞれ、当該混合物の鏡像異性体過剰度およびジアステレオマー過剰度に関する。
本技術分野で公知の手順を適用することで、本発明の化合物および中間体の立体異性体的に高純度の形態物を得ることができる。例えば、光活性酸もしくは塩基を用いて生じさせたジアステレオマー塩を選択的に結晶化させることで鏡像異性体を互いに分離することができる。それの例は酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸および樟脳スルホン酸である。別法として、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー技術で鏡像異性体を分離することも可能である。また、適切な出発材料の相当する立体化学的に高純度の異性体形態物を用いて前記立体化学的に高純度の異性体形態物を生じさせることも可能であるが、但し反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が必要な場合、好適には、前記化合物の合成を立体特異的調製方法を用いて実施する。そのような方法では有利に鏡像異性体的に高純度の出発材料を用いる。
通常方法を用いて式（Ｉ）で表される化合物のジアステレオマーラセミ体を個別に得ることができる。有利に用いることができる適切な物理的分離方法は、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーなどである。
前記式（Ｉ）で表される化合物、これらのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、塩、溶媒和物、第四級アミンまたは金属錯体およびこれらの調製で用いる中間体の中の数種に関しては、絶対的な立体化学配置を実験で測定することを実施しなかった。本分野の技術者は、本技術分野で公知の方法、例えばＸ線回折などを用いてそのような化合物の絶対的配置を決定することができるであろう。
本発明は、また、これに本化合物に存在する原子の同位体の全部を包含させることも意図する。同位体には、原子番号が同じであるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的例として、限定するものでないが、水素の同位体には三重水素および二重水素が含まれる。炭素の同位体にはＣ−１３およびＣ−１４が含まれる。
本文の全体に渡って用いる如き用語「プロドラッグ」は、生体内で結果としてもたらされる当該誘導体の生物学的変換生成物が前記式（Ｉ）で表される化合物で定義した如き活性薬剤であるような薬理学的に受け入れられる誘導体、例えばエステル、アミドおよびホスフェートなどを意味する。ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎによる文献（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．編集、１９９２、「Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ」、１３−１５頁）（引用することによって本明細書に組み入れられる）にプロドラッグが一般的に記述されている。プロドラッグは好適には優れた水溶性、向上した生物学的利用能を有しかつ容易に代謝されて生体内で活性阻害剤になる。本発明の化合物のプロドラッグの調製は、本化合物に存在する官能基に修飾を修飾部分が常規の操作または生体内のいずれかで開裂を起こして親化合物が生じるように受けさせることで実施可能である。
生体内で加水分解を起こす製薬学的に受け入れられるエステルであるプロドラッグが好適であり、そのようなプロドラッグを、ヒドロキシもしくはカルボキシル基を有する式（Ｉ）で表される化合物から生じさせる。生体内で加水分解を起こすエステルは、ヒトまたは動物の体の中で加水分解を起こすエステルであり、それによって、親の酸もしくはアルコールが生じる。カルボキシに適切な製薬学的に受け入れられるエステルには、Ｃ１−６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステルなど、Ｃ３−８シクロアルコキシカルボニルオキシＣ１−６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルなど、１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルなど、およびＣ１−６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、それを本発明の化合物の中のカルボキシ基のいずれかの所に生じさせることができる。
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）で表される化合物の生体内加水分解性エステルには、無機エステル、例えばホスフェートエステルなど、およびα−アシルオキシアルキルエーテルおよび関連化合物が含まれ、これらのエステルが生体内で加水分解を起こして開裂する結果として親のヒドロキシ基が生じる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシ−メトキシが含まれる。ヒドロキシに関して選択する生体内加水分解性エステル形成基には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを生じる）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシエステルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例にはモルホリノおよびピペリジノ（これらは環の窒素原子がベンゾイル環の３位または４位にメチレン基を通して結合）が含まれる。
前記式（Ｉ）で表される化合物の塩を治療で用いる場合、それらは対イオンが製薬学的に受け入れられるイオンである塩である。しかしながら、製薬学的に受け入れられない酸および塩基の塩もまた使用可能であり、例えば製薬学的に受け入れられる化合物を調製または精製する時などに使用可能である。塩が製薬学的に受け入れられるか否かに拘わらず、あらゆる塩を本発明の範囲内に包含させる。
本明細書の上に記述した如き製薬学的に受け入れられる酸付加塩および塩基付加塩に、前記式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る治療的に活性のある無毒の酸および塩基付加塩形態物を包含させることを意味する。そのような製薬学的に受け入れられる酸付加塩を便利には塩基形態物をそのような適切な酸で処理することで得ることができる。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸（即ちエタン二酸）、マロン酸、こはく酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（即ちヒドロキシブタン二酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などが含まれる。
逆に、前記塩形態を適切な塩基で処理することで遊離塩基形態に変化させることも可能である。
また、酸性プロトンを含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な有機および無機塩基で処理することで無毒の金属もしくはアミン付加塩形態物に変化させることも可能である。適切な塩基塩形態物には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどの塩、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミンなどとの塩、およびアミノ酸との塩、例えばアルギニン、リシンなどとの塩が含まれる。
本明細書の上で用いた如き用語「付加塩」には、また、式（Ｉ）で表される化合物ばかりでなくこれの塩が形成し得る溶媒和物も含まれる。そのような溶媒和物は、例えば水化物、アルコラートなどである。
本明細書の上で用いた如き用語「第四級アミン」は、式（Ｉ）で表される化合物の塩基性窒素と適切な第四級化剤、例えば場合により置換されていてもよいアルキルハライド、アリールハライドまたはアリールアルキルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルなどの間の反応によって前記式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る第四級アンモニウム塩を定義するものである。また、良好な脱離基を有する他の反応体、例えばトリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルなどを用いることも可能である。第四級アミンは正に帯電した窒素を有する。製薬学的に受け入れられる対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートが含まれる。選択した対イオンをイオン交換樹脂を用いて導入することができる。
本化合物のＮ−オキサイド形態物は、これに１個または数個の窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）で表される化合物を包含させることを意味する。
前記式（Ｉ）で表される化合物は金属と結合する特性、キレート化合物を生じる特性および錯体を生じる特性を持ち得、従って金属錯体または金属キレート化物としても存在し得ると理解する。そのような前記式（Ｉ）で表される化合物の金属化誘導体を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
前記式（Ｉ）で表される化合物の数種はまた互変異性体形態でも存在し得る。そのような形態を前記式の中に明らかには示さなかったが、それらも本発明の範囲内に含めることを意図する。
上述したように、前記式（Ｉ）で表される化合物は不斉中心を数個有する。そのような不斉中心の各々をより効率良く示す目的で以下の構造式に示す如き番号付けシステムを用いる。
Figure 2009502890
不斉中心が大員環の１、４および６位ばかりでなく５員環の中の炭素原子３’の所、Ｒｑ置換基がＣ１−６アルキルの場合の炭素原子２’の所およびＬがＣＨの場合の炭素原子１’の所に存在する。そのような不斉中心は各々がＲもしくはＳ配置で存在し得る。
１位の所の立体化学は好適にはＬ−アミノ酸配置のそれ、即ちＬ−プロリンのそれに相当する。
ＬがＣＨの場合、シクロペンタン環が持つ２個のカルボニルの配置は好適には以下に示すようにトランスである。
Figure 2009502890
前記式（Ｉ）で表される構造物は、以下のＰ１フラグメント：
Figure 2009502890
［ここで、Ｃ７は７位の所の炭素を表し、そして４および６位の所の炭素はシクロプロパン環の不斉炭素原子である］
で表される如きシクロプロピル基を含有する。
本発明の化合物の他のフラグメントの所にも他の可能な不斉中心が存在するが、そのような２つの不斉中心が存在することは、本化合物がジアステレオマーの混合物、例えば以下に示すように７位の所の炭素がカルボニルに対してｓｙｎであるか或はアミドに対してｓｙｎの配置である式（Ｉ）で表される化合物のジアステレオマーなどの混合物として存在する可能性があることを意味する。
Figure 2009502890
前記式（Ｉ）で表される構造物は、その上、プロリン残基（ＬがＮの時）も含有し得る。１（または５’）位の所の置換基と置換基−Ｏ−Ｒｒ（３’位の所）の置換基の配置がトランスである式（Ｉ）で表される化合物が好適である。特に、１位がＬ−プロリンに相当する配置を有しかつ−Ｏ−Ｒｒ置換基の配置が１位に関してトランスである式（Ｉ）で表される化合物に興味が持たれる。前記式（Ｉ）で表される化合物は、好適には、以下の式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）で表される構造で示す如き立体化学を有する：
Figure 2009502890
本発明の１つの態様は、下記の条件の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）または式（Ｉ−ａ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかに関する：
（ａ）Ｒｑが水素である；
（ｂ）Ｌが窒素である；
（ｃ）炭素原子７と８の間に二重結合が存在する。
本発明の１つの態様は、下記の条件の中の１つ以上が当てはまる式（Ｉ）または式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかに関する：
（ａ）Ｒｑが水素である；
（ｂ）ＸがＣＨである；
（ｃ）炭素原子７と８の間に二重結合が存在する。
本発明の１つの態様は、部分構造：
Figure 2009502890
を含有して成る化合物を包含する。
式（Ｉ）で表される化合物の特別なサブグループは、下記の構造式：
Figure 2009502890
で表されるサブグループである。
式（Ｉ−ｃ）および（Ｉ−ｄ）で表される化合物の中で特にそれぞれ式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）で表される化合物の立体化学配置を有する化合物に興味が持たれる。
式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの中の炭素原子７と８の間の二重結合の配置はシスまたはトランス配置であり得る。好適には、式（Ｉ−ｃ）および（Ｉ−ｄ）で示すように、炭素原子７と８の間の二重結合の配置はシスである。
式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの中の炭素原子７と８の間の二重結合の配置はシスまたはトランス配置であり得る。好適には、式（Ｉ−ｃ）および（Ｉ−ｄ）で示すように、炭素原子７と８の間の二重結合の配置はシスである。
（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）および（Ｉ−ｄ）において、適宜、Ａ、Ｌ、ｎ、Ｒｒ、Ｒｑ、Ｒ５は、本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの定義で示した如くである。
この上で定義した式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）で表される化合物のサブグループばかりでなく本明細書に定義する他のいずれかのサブグループにまた前記化合物のプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態物のいずれも包含させることを意味すると理解されるべきである。
式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの中の「ｎ」を付けた括弧に入っている部分−ＣＨ２−は、ｎが２の場合、エタンジイルに相当する。式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの中の「ｎ」を付けた括弧に入っている部分−ＣＨ２−は、ｎが３の場合、プロパンジイルに相当する。式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの中の「ｎ」を付けた括弧に入っている部分−ＣＨ２−は、ｎが４の場合、ブタンジイルに相当する。式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの中の「ｎ」を付けた括弧に入っている部分−ＣＨ２−は、ｎが５の場合、ペンタンジイルに相当する。式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの中の「ｎ」を付けた括弧に入っている部分−ＣＨ２−は、ｎが６の場合、ヘキサンジイルに相当する。式（Ｉ）で表される特別なサブグループの化合物は、ｎが４または５である化合物である。
本発明の態様は、
（ａ）Ａが−ＯＲ１［ここで、Ｒ１は特にＣ１−６アルキル、例えばメチル、エチルまたはｔ−ブチル、最も好適にはＲ１は水素である］であるか、
（ｂ）Ａが−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２［ここで、Ｒ２は特に場合によりＣ３−Ｃ７シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはアリールであり、例えばＲ２はメチル、シクロプロピルまたはフェニルであり、例えばＲ２は１−メチルシクロプロピルであってもよい］である、
式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
本発明のさらなる態様は、
（ａ）Ｒｑが水素であり、ＬがＣＨまたはＮであるか；
（ｂ）Ｒｑがメチルであり、ＬがＣでありそして破線が二重結合を表す、
式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
本発明のさらなる態様は、
（ａ）Ｒ５が水素であるか；
（ｂ）Ｒ５がＣ１−６アルキルであるか；
（ｃ）Ｒ５がＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである、
式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
本発明の好適な態様は、Ｒ５が水素またはＣ１−６アルキル、より好適には水素またはメチルである式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
本発明の態様は、Ｒｒがキナゾリン−４−イルである式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。典型的には、前記Ｒｒキナゾリン−４−イルは場合により例えばＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒド
ロキシ、ハロ、トルエンメチル、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルなどで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、ここで、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは各々独立して場合によりハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ポリハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、シクロプロピル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニルまたはモルホリニルで置換されていてもよい。
Ｒｒのキナゾリン態様には、基（ｆ−１）：
Figure 2009502890
または特に基（ｆ−１−ａ）：
Figure 2009502890
が含まれ、ここで、
Ｒ９、Ｒ６およびＲ１１は、ＲｒまたはＲｔ４の置換基に関して記述した意味を有し、具体的には、Ｒ９はＣ３−Ｃ７シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔであり、これらはいずれも場合により１、２または３個（特に１個）のＲ１０で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ（好適にはＣ１−Ｃ６アルキルで一置換もしくは二置換されている）、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、チオモルホリニルまたはモルホリニル、アミノカルボニル、モノもしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルであり、ここで、前記ピペリジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルは場合により１または２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいか、或はＲ９はＣ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、特にメチル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、Ｈｅｔ、ハロ、特にブロモ、クロロまたはフルオロであり、
Ｒ１１は水素またはＣ１−Ｃ６アルコキシである。
キナゾリンの場合のＲ９の好適な態様には、アリールまたはＨｅｔが含まれ、特に、Ｒ９はフェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリルまたはピラゾリルであり、これらはいずれも場合により１、２または３個（特に１個）のＲ１０（定義した如き）で置換されていてもよい。
Ｒ９のさらなる代替態様はアルコキシ、特にエトキシおよびイソプロポキシである。
キナゾリンの場合のＲ１０の態様には、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブ
チル、アルコキシ、例えばメトキシなど、ハロ（ジハロ、例えばジフルオロなどを包含）、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−Ｃ６アルキルピペラジニル（例えば４−メチルピペラジニル）、チオモルホリニルまたはモルホリニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２アミノ、アミノカルボニル、モノもしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキル（特にシクロプロピル）が含まれる。
キナゾリンの場合の好適なＲ９態様には、１または２個のＲ１０基、例えば水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アルコキシ、例えばメトキシなど、飽和単環式アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２アミノまたはＣ１−Ｃ６アルキルアミドまたはハロ（特にフルオロ）、特にＲ６が水素の場合のメチルまたはブロモで置換されているフェニルが含まれる。そのフェニルの置換基は好適にはパラ位に位置する。この態様に従うＲ９に特に好適な構造は、フェニル、ｐ−メトキシフェニルおよびｐ−フルオロフェニルである。
（ｆ−１）または（ｆ−１−ａ）の下で示したキナゾリル基の中のＲ９の追加的形態には、基：
Figure 2009502890
のいずれも含まれ、ここで、
Ｒ１０は、この上で定義した通りであるか、特に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル）、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−Ｃ１−Ｃ６アルキルピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、チオモルホリニルまたはモルホリニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２アミノまたはアミノカルボニル、モノもしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルである。
キナゾリンの場合のＲ９には
Figure 2009502890
が含まれ、ここで、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル）、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミド、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピペリジン−１−イルであり、ここで、前記モルホリンまたはピペリジンは場合により１または２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい。
キナゾリンの場合のＲ６の態様には、Ｃ１−Ｃ６アルキル、特にメチル、ハロ（例えばブロモ、クロロ、フルオロ）、特にブロモが含まれる。
キナゾリンの場合のＲ１１の態様には、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ（特にメトキシ）が含まれる。
式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）のサブグループの他のいずれかの具体的態様は、Ｒｒが
Figure 2009502890
である態様であり、ここで、
Ｒ１０、Ｒ１０’およびＲ１１は、この上に示した通りであり、特にＲ１１は水素またはＣ１−Ｃ６アルコキシ（例えばメトキシ）であり、そしてＲ１０およびＲ１０’は、特に、水素、メトキシまたはハロ、例えばフルオロまたはジフルオロなどである。Ｒ１０もＲ１０’も水素でない場合、便利には、それをフェニル環のパラ位に位置させる。
好適なさらなる構造物は、Ｒｒが
Figure 2009502890
である式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表されるサブグループの他のいずれかであり、ここで、
Ｒ１０、Ｒ１０’およびＲ１１は、この上に示した通りであり、特にＲ１１は水素またはＣ１−Ｃ６アルコキシ（例えばメトキシ）であり、そしてＲ１０およびＲ１０’は、特に、水素、メトキシまたはハロ、例えばフルオロまたはジフルオロなどである。便利には、Ｒ１０またはＲ１０’をフェニル環のパラ位に位置させる。
この態様の特に好適な化合物は、Ｒｒが式（ｆ−４）、（ｆ−５）または（ｆ−６）
Figure 2009502890
に従う化合物である。
本発明の化合物の調製を以下に一般的に記述しかつ実験部分に詳細に記述する如く実施する。Ｒｒが８−メチル置換キナゾリニル誘導体である式（Ｉ）で表される化合物の便利な中間体は、式（ＩＩ）：
Figure 2009502890
で表される三置換アニリンであり、このアニリン誘導体が本発明のさらなる面を構成する。
式（Ｉ）で表される化合物を調製する時の更に有用な中間体は、一般式（ＩＩＩ）
Figure 2009502890
、特に式（ＩＩＩ−ａ）
Figure 2009502890
で表されるキナゾリニル誘導体であり、ここで、
ＸはＯＨまたは脱離基、例えばクロライド、ブロマイドまたはヨージドの如きハライド、またはスルホン酸誘導体、例えばトシレート、トリフレート、メシレートなどである。好適には、ＸはＯＨである。Ｒ６、Ｒ９およびＲ１１は、この上で式（ｆ−１）および（ｆ
−１−ａ）で表される化合物に関して定義した如くである。化合物（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）は新規な化合物であり、本発明のさらなる面を構成する。
また、この上にキナゾリニル部分に関して記述したいろいろな態様を式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）で表される化合物にも適用する。
式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）で表される化合物に好適なＲ９態様には、ピリジルおよびフェニルが含まれ、これらは場合により１または２個のＲ１０基、例えば水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、飽和単環式アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２アミノまたはＣ１−Ｃ６アルキルアミドまたはハロ（特にフルオロ）、特にＲ６が水素の場合のメチルまたはブロモで置換されていてもよい。前記置換基は、好適にはフェニル環のパラ位に位置する。Ｒ９に好適な構造は、パラフルオロフェニである。
式（ＩＩＩ）で表される化合物の具体的態様は、式（ＩＩＩ−２）および（ＩＩＩ−３）：
Figure 2009502890
で示す構造を有する態様であり、ここで、
Ｘ、Ｒ１０、Ｒ１０’およびＲ１１は、この上に示した通りであり、特にＲ１１は水素またはＣ１−Ｃ６アルコキシ（例えばメトキシ）であり、そしてＲ１０またはＲ１０’は、特に、水素、メトキシまたはハロ、例えばフルオロまたはジフルオロなどである。便利には、Ｒ１０またはＲ１０’をフェニル環のパラ位に位置させる。
式（ＩＩＩ）で表される化合物の好適なさらなる構造物は、式（ＩＩＩ−２−Ｍｅ）および（ＩＩＩ−３−Ｍｅ）：
Figure 2009502890
に従う構造物であり、ここで、
Ｘ、Ｒ１０、Ｒ１０’およびＲ１１は、この上に示した通りであり、特にＲ１１は水素ま
たはＣ１−Ｃ６アルコキシ（例えばメトキシ）であり、そしてＲ１０またはＲ１０’は、特に、水素、メトキシまたはハロ、例えばフルオロまたはジフルオロなどである。便利には、Ｒ１０またはＲ１０’をフェニル環のパラ位に位置させる。
式（ＩＩＩ）で表される特に好適な化合物は、式（ＩＩＩ−４）および（ＩＩＩ−５）：
Figure 2009502890
で表される化合物であり、ここで、
Ｘは、この上に記述した通りである。
本発明の態様は、Ｒｒが場合によりメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル（または第三ブチル）、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、モノ−もしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、モノ−もしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、フェニル、メトキシフェニル、シアノフェニル、ハロフェニル、ピリジル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピリジル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、Ｃ１−Ｃ４アルキルピラゾリル、チアゾリル、Ｃ１−Ｃ４アルキルチアゾリル、シクロプロピル−チアゾリルまたはモノ−もしくはジＣ１−Ｃ４アルキルアミノチアゾリルで１、２または３置換されているキナゾリン−４−イルである式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
本発明の態様は、Ｒｒが
Figure 2009502890
［ここで、Ｒ９は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−もしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、アミノ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールまたはヘテロシクリルは各々が独立して場合により１または２個のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ポリハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノで置換されていてもよく、そして
各Ｒ６およびＲ１１’は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−もしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、モノ−もしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリ
ルは各々が独立して場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ポリハロＣ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、飽和環式アミノ、モノ−もしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノで置換されていてもよい］
である式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
本発明の態様は、Ｒ９が
Figure 2009502890
から成る群から選択され、ここで、
Ｒ１０が各々独立して水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、飽和環式アミノまたはモノ−もしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノである式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
本発明の態様は、Ｒｒが
Figure 2009502890
［ここで、Ｒ６およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−もしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、モノ−もしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そして
Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはハロである］
である式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
本発明のさらなる態様は、Ｒｒが
Figure 2009502890
［ここで、Ｒ６およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−もしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、モノ−もしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、アリールまたはＨｅｔであり、そして
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはハロである］
である式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
本発明の態様は、Ｒｒが
Figure 2009502890
［ここで、Ｒ６およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−もしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、モノ−もしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチルであり、Ｒ４ｂは、好適にはＣ１−Ｃ６アルコキシ、最も好適にはメトキシであり、そして
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニルまたはモルホリニルである］
である式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
本発明の態様は、Ｒ４が
Figure 2009502890
［ここで、Ｒ６およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−もしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、モノ−もしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチルであり、Ｒ４ｂは、好適にはＣ１−Ｃ６アルコキシ、最も好適にはメトキシ、ハロまたはＣ１−３アルキルであり、そして
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニルまたはモルホリニルである］
である式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
本発明の態様は、Ｒｒが
Figure 2009502890
［ここで、Ｒ６およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−もしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、モノ−もしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチルであり、Ｒ４ｂは、好適にはＣ１−Ｃ６アルコキシ、最も好適にはメトキシ、ハロまたはＣ１−３アルキルであり、そして
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニルまたはモルホリニルである］
である式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
本発明の態様は、Ｒｒが
Figure 2009502890
［ここで、Ｒ６およびＲ１１は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、モノ−もしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、モノ−もしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチルであり、Ｒ４ｂは、好適にはＣ１−Ｃ６アルコキシ、最も好適にはメトキシ、ハロまたはＣ１−３アルキルであり、そして
Ｒ４ｉは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニルまたはモルホリニルである］
である式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
本発明の好適な態様は、Ｒｒが
Figure 2009502890
［ここで、Ｒ９は、式（Ｉ）で表される化合物のグループまたはサブグループのいずれかで定義した通りであり、そして
Ｒ６は、水素、ハロまたはトリフルオロメチルである］
である式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
本発明のさらなる態様は、Ｒ４が
Figure 2009502890
［ここで、Ｒ６は、水素、ハロまたはトリフルオロメチルである］
である式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかである。
本発明の他の態様には、Ｒ９が
Figure 2009502890
［ここで、Ｒ１０は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２アミノ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミド、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イルであり、ここで、前記モルホリンおよびピペリジンは場合によりＣ１−Ｃ３アルキルで置換されていてもよい］
である態様が含まれる。
本発明の他の態様には、Ｒｒが
Figure 2009502890
［ここで、Ｒ１１は、Ｈまたはメトキシである］
である態様が含まれる。
二重結合を大員環の中（即ち炭素原子７と８の間）に有する式（Ｉ−ｃ）および（Ｉ−ｄ）で表される化合物［本明細書の以下に式（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）および（Ｉ−ｆ）で表す］を３構成ブロックＰ１、Ｐ２、Ｐ３で構成させる。化学的性質の目的で、式（Ｉ−ｄ）および（Ｉ−ｅ）で表される化合物の構成ブロックＰ２にカルボニル基を組み込むが、それを１’位に結合させる。
構成ブロックＰ１とＰ２およびＰ２とＰ３の連結はアミド結合の形成を伴う。ブロックＰ１とＰ３の連結は二重結合の形成を伴う。化合物（Ｉ−ｃ）または（Ｉ−ｄ）を生じさせる時の構成ブロックＰ１とＰ２とＰ３の連結は如何なる所定順でも実施可能である。最後の段階は明らかに環化を伴い、それによって、大員環を生じさせる。
Figure 2009502890
好適な態様では、化合物（Ｉ−ｃ）の調製を、最初にアミド結合を形成させた後にＰ３とＰ１の間に二重結合連結を生じさせることに付随して環化を起こさせることで大員環を生じさせることで実施する。
別法として、式（Ｉ−ｃ）で表される化合物の場合、最初に構成ブロックＰ２とＰ１の間にアミド結合を形成させた後にＰ３構成ブロックを連成させそして次にＰ３とＰ２の間にアミド結合を形成させることに付随して閉環を起こさせる。更に別の代替合成方法は、構成ブロックＰ２とＰ３の間にアミド結合を形成させた後に構成ブロックＰ１とＰ３を連成させそして最後にＰ１とＰ２の間にアミド結合を形成させることに付随して閉環を起こさせる方法である。
式（Ｉ−ｃ）で表される化合物の場合、ブロックＰ２とＰ３の間のアミド結合の形成は尿素モチーフの異なる２つの位置の所で達成可能であることも注目すべきである。１番目のアミド結合は、ピロリジン環の窒素と隣接位置するカルボニル（星印を付けた）を伴う。２番目の代替アミド結合形成は、星印を付けたカルボニルと−ＮＨＲ３基の反応を伴う。構成ブロックＰ２とＰ３の間の両方のアミド結合形成は実行可能である。
式（Ｉ−ｄ）で表される化合物の調製は、Ｐ１をＰ２と連結させるか或はその逆を起こさせた後にＰ３とＰ２構成ブロックの間に２番目のアミド結合を形成させることに付随して環化を起こさせて大員環を生じさせることで実施可能である。
別法として、式（Ｉ−ｄ）で表される化合物の場合、構成ブロックＰ１−Ｐ３を同様に合成した後にそれを構成ブロックＰ２と連成させることも可能である。この構成ブロックＰ１−Ｐ３はメタセシス反応、Ｗｉｔｔｉｇ反応などで実現可能であり、その後、構成ブロックＰ２との２個のアミド結合を形成させることに付随して閉環を起こさせる。
個々の構成ブロックを最初に生じさせた後に一緒に連結させるか、或は別法として、構成ブロックの前駆体を一緒に連成させた後にそれに修飾を後の段階で受けさせることで所望の分子組成物を生じさせることも可能である。
副反応が起こらないように、前記構成ブロックの各々の中の官能性を保護しておくことも可能である。
アミド結合の形成は標準的手順、例えばペプチド合成でアミノ酸を連成させる時に用いられる手順などを用いて実施可能である。後者は、一方の反応体が有するカルボキシル基ともう一方の反応体が有するアミノ基の脱水的連成を起こさせて連結用アミド結合を生じさせることを伴う。そのようなアミド結合形成は、前記出発材料の反応を連成剤の存在下で起こさせるか或はカルボキシル官能性を活性形態、例えば活性エステルまたはアシルクロライドなどに変化させることを通して実施可能である。そのような連成反応およびこの反応で用いる反応体の一般的説明をペプチド化学に関する一般的教科書、例えばＭ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ、「Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第二改定版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ、ドイツ（１９９３）［これを本明細書では以降簡単にＢｏｄａｎｓｚｋｙと呼び、これの内容は引用することによって本明細書に組み入れられる］などに見ることができる。
アミド結合形成を伴う連成反応の例には、アジド方法、混合炭酸−カルボン酸無水物（クロロ蟻酸イソブチル）方法、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミドまたは水溶性カルボジイミド、例えばＮ−エチル−Ｎ’−［（３−ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド）方法、活性エステル（ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミドエステル）方法、Ｗｏｏｄｗａｒｄ反応体Ｋ方法、カルボニルジイミダゾール方法、燐反応体または酸化還元方法が含まれる。そのような方法の中の数種は、適切な触媒の添加、例えばカルボジイミド方法では１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは４−ＤＭＡＰなどの添加によって向上し得る。さらなる連成剤はヘキサフルオロ燐酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム（これ自身または１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは４−ＤＭＡＰの存在下）、またはテトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムまたはヘキサフルオロ燐酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムである。そのような連成反応は溶液（液相）または固相のいずれかで実施可能である。
そのような連成反応を好適には不活性溶媒、例えばハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルムなど、非プロトン性二極性溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、エーテル、例えばテトラヒドロフランなど中で実施する。
そのような連成反応を、たいていは、適切な塩基、例えば第三級アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチル−モルホリン、Ｎ−メチルピロリジンまたは４−ＤＭＡＰなどの存在下で実施する。その反応温度は０℃から５０℃の範囲であってもよくそして反応時間は１５分から２４時間の範囲であり得る。
不必要な結合が生じないように、一緒に連結させる構成ブロックの中の官能基に保護を受けさせておいてもよい。使用可能な適切な保護基は例えばＧｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）および「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ」、第３巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）［本明細書では以降簡単にＧｒｅｅｎｅと呼び、これの開示は引用することによって本明細書に組み入れられる］などに示されている。
カルボキシル基に保護をエステルとして受けさせてもよく、それを開裂させるとカルボン酸が生じ得る。使用可能な保護基には、１）アルキルエステル、例えばメチル、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルなど、２）アラルキルエステル、例えばベンジルおよび置換ベンジルなど、または３）穏やかな塩基もしくは穏やかな還元手段で開裂し得るエステル、例えばトリクロロエチルおよびフェナシルエステルなどが含まれる。
アミノ基に保護をいろいろなＮ−保護基、例えば下記を用いて受けさせることができる：１）アシル基、例えばホルミル、トリフルオロアセチル、フタリルおよびｐ−トルエンスルホニルなど、２）芳香カルバメート基、例えばベンジルオキシカルボニル（ＣｂｚまたはＺ）および置換ベンジルオキシカルボニルおよび９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）など、３）脂肪カルバメート基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシ−カルボニルおよびアリルオキシカルボニルなど、４）環式アルキルカルバメート基、例えばシクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなど、５）アルキル基、例えばトリフェニルメチルおよびベンジルなど、６）トリアルキルシリル、例えばトリメチルシリルなど、および７）チオール含有基、例えばフェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなど。興味の持たれる保護基はＢｏｃまたはＦｍｏｃである。
そのようなα−アミノ保護基の開裂を好適には次の連成段階前に起こさせる。Ｂｏｃ基を用いる場合に選択する方法は、トリフルオロ酢酸（そのまままたはジクロロメタン中）、またはＨＣｌ（ジオキサン中もしくは酢酸エチル中）を用いる方法である。次に、その結果として生じたアンモニウム塩に中和を塩基性溶液、例えば緩衝剤水溶液または第三級アミンをジクロロメタンもしくはアセトニトリルもしくはジメチルホルムアミドに入れて用いて連成前またはインシトゥで受けさせる。Ｆｍｏｃ基を用いる場合に選択する反応体は、ピペリジンもしくは置換ピペリジン（ジメチルホルムアミド中）であるが、如何なる第二級アミンも使用可能である。そのような脱保護を０℃から室温の範囲、通常は２０−２２℃の範囲の温度で実施する。
また、合成手順中に望ましくなく反応を妨害、例えば前記構成ブロックの連成反応中に妨害する可能性のある他の官能基に保護を受けさせておくことも可能である。例えば、ヒドロキシル基に保護を保護基、例えばＧｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕ
ｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）に示されている如き保護基を用いて受けさせることも可能である。ヒドロキシ保護基には、置換メチルエーテル、例えばメトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ｔ−ブチルおよび他の低級アルキルエーテル、例えばイソプロピル、エチルおよび特にメチル、ベンジルおよびトリフェニルメチルなど、テトラヒドロピラニルエーテル、置換エチルエーテル、例えば２，２，２−トリクロロエチルなど、シリルエーテル、例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリルなど、およびヒドロキシル基をカルボン酸と反応させることで生じさせたエステル、例えば酢酸エステル、プロピオン酸エステル、安息香酸エステルなどが含まれる。
さらなるアミノ基に選択的に脱離し得る保護基による保護を受けさせておくことも可能である。例えば、Ｂｏｃをα−アミノ保護基として用いる場合には下記の側鎖保護基が適切である：ｐ−トルエンスルホニル（トシル）部分を用いてさらなるアミノ基に保護を受けさせてもよく、ベンジル（Ｂｎ）エステルを用いてヒドロキシ基に保護を受けさせてもよく、そしてベンジル基を用いてさらなるカルボキシル基に保護を受けさせてもよい。または、Ｆｍｏｃをα−アミノ保護の目的で選択する場合には、通常はｔ−ブチルが基になった保護基が受け入れられる。例えば、さらなるアミノ基の保護でＢｏｃを用いてもよく、ヒドロキシル基の保護でｔ−ブチルエーテルを用いてもよく、そしてさらなるカルボキシル基の保護でｔ−ブチルエステルを用いてもよい。
そのような保護基のいずれの除去も合成手順の如何なる段階で実施してもよいが、好適には、反応段階に関与しない官能性のいずれの保護基も大員環の構成が完了した後に除去する。そのような保護基の除去は、選択した保護基によって決まる如何なる様式でも実施可能であり、そのような様式は本分野の技術者に良く知られている。
化合物（Ｉ−ｃ）および（Ｉ−ｄ）の場合の構成ブロックＰ１、Ｐ２およびＰ３の調製は本技術分野で公知の中間体を用いて出発して実施可能である。そのような合成の多くを本明細書の以下により詳細に記述する。
Ｐ２構成ブロックの合成
Ｐ２構成ブロックはピロリジン、シクロペンタンまたはシクロペンテン部分のいずれかを含有し、これは基−Ｏ−Ｒｒで置換されている。このＲｒ基を前記環のいずれかと連成させる時期は、本発明に従う化合物を合成する段階の便利な如何なる段階であってもよい。１つの方策は、最初にＲｆ基を適切な環と連成させた後に他の所望構成ブロック、即ちＰ１およびＰ３を付加させそして次に大員環を生じさせる方策である。別の方策は、Ｒｒ置換基を持たない構成ブロックＰ２とＰ１を連成させそして大員環を生じさせる前または後のいずれかでＲｒ基を付加させる方策である。
Ｐ２置換基の合成および導入
環式Ｐ２骨格上の所望キナゾリン基の導入は、いろいろな方法を用いて合成の便利な如何なる段階でも実施可能である。スキーム１に、光延反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ、１９８１、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１月、１−２８；Ｒａｎｏ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９５、３６、２２、３７７９−３７９２；Ｋｒｃｈｎａｋ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９５、３６、５、６１９３−６１９６；Ｒｉｃｈｔｅｒ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９４、３５、２７、４７０５−４７０６）によってＰ２置換基を導入する例を示す。
Figure 2009502890
適切な環式ヒドロキシ置換２骨格（１ａ）に所望キナゾリノール（１ｂ）による処理をトリフェニルホスフィンおよび活性化剤、例えばアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）などの存在下で受けさせることでアルキル置換化合物（１ｃ）を生じさせる。別法として、前記アルコールに適切なスルホニル化条件、例えば所望酸の無水物もしくはハロゲン化物を用いた処理を溶媒、例えばピリジンなど中で受けさせるか或は所望のスルホン酸およびトリフェニルホスフィンを用いた処理をＤＥＡＤの存在下の溶媒、例えばトルエンなど中で受けさせることなどで、前記環式骨格（１ａ）のヒドロキシ基を他の適切な脱離基、例えばスルホン酸誘導体、例えばトシレート、メシレートまたはトリフレートなどのいずれかに変化させてもよいか、或は前記アルコールに適切なハロゲン化剤、例えば臭化物（三臭化燐などの如き反応体を用いて生じさせることができる）などを用いた処理を受けさせることで前記ヒドロキシ基をハロゲン化物に変化させることも可能である。次に、その達成した脱離基を所望のキナゾリノールと置き換えることでアルキル置換誘導体（１ｃ）を生じさせることができる。
別法として、逆の方策を用いることも可能であり、このような方策では、ヒドロキシ化合物（１ａ）を求核剤として用いて、それに塩基、例えば水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキサドによる処理を溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など中で受けさせた後にその結果として生じたアルコキサイドをアルキル化剤Ｑ−Ｌｇ［ここで、Ｌｇは適切な脱離基、例えばクロライド、ブロマイドまたはヨージドの如きハライド、またはスルホン酸誘導体などであり、そしてＱはキナゾリン誘導体である］と反応させることで所望の置換誘導体を生じさせる。プロリン誘導体に適用する例がＥ．Ｍ．Ｓｍｉｔｈ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８８）、３１、８７５−８８５に記述されている。
キナゾリン基を環式Ｐ２骨格に導入する前記方法を実施する時期は本発明に従う化合物を合成する段階の便利な如何なる段階であってもよいことは明らかであろう。例えば、Ｒ８置換基を適切な環式骨格に導入した後に当該化合物の他の成分を導入してもよいか、或はヒドロキシ保護環式骨格を合成全体に渡って用いそしてキナゾリン基を合成の最終段階として導入することも可能である。
置換キナゾリン誘導体合成の一例をスキーム２に示す。
Figure 2009502890
ニトロ置換安息香酸誘導体（２ａ）から相当するベンズアミドを生じさせる変換を例えば当該酸にＶｉｌｓｍｅｙｅｒ条件を受けさせることなどで起こさせた後にニトロ基に還元をラネーニッケルを用いた接触水添の如き条件を用いて受けさせることで相当するアミン（２ｃ）を生じさせる。次に、その生じさせたアミンと複素環式カルボン酸（２ｄ）の連成をペプチド連成条件、例えばＨＯＢｔおよびＥＤＡＣまたは本技術分野で良く知られている他の適切な連成剤などのいずれかを用いた条件下で起こさせてもよい。その後、塩基、例えば炭酸水素ナトリウムなどを用いた処理を実施して閉還そして脱水を起こさせることでキナゾリン誘導体（２ｆ）を生じさせる。このキナゾリン誘導体（２ｆ）とＰ２骨格のヒドロキシ基の連成をこの上に記述した如き光延反応で起こさせてもよいか、或はキナゾリン（２ｆ）に適切なハロゲン化剤、例えば塩化ホスホリルなどを用いた処理を受けさせることで、前記キナゾリンが有するヒドロキシ基を適切な脱離基、例えばクロライド、ブロマイドまたはヨージドなどの如きハライドに置き換えることも可能である。
また、スキーム２Ａに示すようにして調製した代替三置換中間体である酸またはアミドを用いて８−メチルキナゾリン誘導体を得ることも可能である。
Figure 2009502890
酢酸エチルプロピオニルとエトキシメチレンマロンニトリルの縮合を適切な塩基、好適にはエトキサイド、例えばナトリウムエトキサイドなどの存在下で例えばエタノール中で起こさせることで四置換安息香酸誘導体（２Ａａ）を生じさせる。そのエチルエステルに塩基、例えば水酸化リチウムなどを用いた処理を受けさせることで加水分解を起こさせた後、その得た酸を次に加熱することで脱カルボキシル段階を達成することで、三置換フェノール誘導体（２Ａｂ）を生じさせる。そのヒドロキシ官能にアルキル化を例えばヨウ化メチルなどを用いて塩基、例えば炭酸カリウムなどの存在下で受けさせることで相当するアルコキシ誘導体（２Ａｃ）を生じさせる。その後、そのシアノ誘導体を例えば水とエタノールに入れることで生じさせた溶液を塩基、例えば水酸化ナトリウムなどの存在下で加熱してシアノ基の加水分解を起こさせることで、三置換アミド（２Ａｄ）を相当する酸（２Ａｅ）と一緒に得ることができる。
次に、アミド（２Ａｄ）と所望酸の反応をスキーム２に記述した如きペプチド連成条件下で起こさせることで８−メチル置換キナゾリノールを生じさせ、そして必要ならば、それを更に反応させて相当する４−ハロ誘導体を生じさせることも可能である。
また、スキーム２Ａで得た酸（２Ａｅ）を８−メチル置換キナゾリン誘導体の調製で用いることも可能であり、それをスキーム２Ｂに示す。
Figure 2009502890
酸（２Ａｅ）の酸官能の保護、例えばメチルエステルとしての保護は、前記酸にアルキル化条件、例えばヨウ化メチルなどを用いた処理を塩基、例えば炭酸カリウムなどの存在下で受けさせることで達成可能である。次に、その得たエステル誘導体のアミノ官能と所望酸の連成を通常のペプチド連成技術のいずれか、例えば酸クロライドを塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下で用いることなどで起こさせることでアミド（２Ｂｂ）を生じさせることができる。そのメチルエステルに塩基、例えば水酸化リチウムなどを用いた処理を受けさせることで加水分解を起こさせた後、その生じた酸をホルムアミドの存在下で加熱することでキナゾリノール（２Ｂｃ）を生じさせる。この上に記述したように、そのキナゾリノールを更に反応させることで相当する４−ハロ誘導体を生じさせることができる。
スキーム２では一般構造（２ｄ）を伴ういろいろなカルボン酸を用いることができる。そのような酸は商業的に入手可能であるか或は文献に示されている。２−（置換）−アミノ−カルボキシ−アミノチアゾール誘導体をＢｅｒｄｉｋｈｉｎａ他、Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｏｍｐｄ．（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．）（１９９１）、４２７−４３３による手順に従って調製する例を以下に示す。
Figure 2009502890
適切なアミン（３ａ）とｔ−ブチルイソチオシアネートを塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの存在下の溶媒、例えばジクロロメタンなど中で反応させた後に前記ｔ−ブチル基を酸性条件下で除去することで、いろいろなアルキル置換基Ｒ’およびＲ”を有するチオ尿素（３ｃ）を生じさせることができる。別法として、アミン（３ａ）をチオカルボニルジイミダゾールと反応させた後にアンモニアをメタノールに入れることで生じ
させた溶媒和溶液と反応させることでチオ尿素（３ｃ）をさせることも可能である。次に、その生じさせたチオ尿素誘導体（３ｃ）と３−ブロモピルビン酸を縮合させることで酸（３ｄ）を生じさせる。
スキーム２に示したアミン２ｃとの反応で用いる４−置換チアゾール−２−カルボン酸の調製はスキーム４に示すようにして実施可能である。
Figure 2009502890
チオオキサミド酸エチル（４ａ）と所望α−ブロモケトン（４ｂ）を縮合させた後にエステルの加水分解を塩基、例えば水酸化リチウムなどを用いた処理で起こさせることでチアゾールカルボン酸（４ｄ）を生じさせる。α−ブロモケトン（４ｂ）は商業的に入手可能であるか或は相当するケトンにα−臭素化を公知手順に従って受けさせることで調製可能である。
Ｐ１構成ブロックの合成および導入
Ｐ１フラグメントの調製で用いるに有用なアミノ酸は商業的に入手可能であるか或は文献に示されており、例えばＷＯ ００／０９５４３およびＷＯ ００／５９９２９を参照のこと。スキーム５に、Ｐ１フラグメントとして用いるスルホンアミド誘導体を調製する例を示す。
Figure 2009502890
適切に保護されているアミノ酸（６ａ）に連成剤、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などによる処理を溶媒、例えばＴＨＦなど中で受けさせた後にそれを所望のスルホンアミド（５ｂ）と強塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデコ−７−エン（ＤＢＵ）などの存在下で反応させることで、スルホンアミド基を前記アミノ酸に導入することができる。別法として、前記アミノ酸に所望スルホンアミド（５ｂ）による処理を塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの存在下で受けさせた後に連成剤、例えばＰｙＢＯＰ（商標）などによる処理を受けさせることでスルホンアミド基を導入することも可能である。そのアミノ保護基の除去を標準的な方法で実施した後にそれをＰ２部分またはこれの前駆体と連成させる。
Ａがエステルである一般式Ｉに従う化合物を生じさせようとする時のＰ１構成ブロックの調製は、例えばアミノ酸（５ａ）と適切なアミンもしくはアルコールを標準的なエステル形成条件下で反応させることなどで実施可能である。
Ｐ１構成ブロックとＰ２骨格の酸官能を連成させる一般的例をスキーム７に示す。
Figure 2009502890
この上に記述したようにして調製したＰ１構成ブロック（７ｂ）とＰ２部分の酸官能の連成を標準的なアミド結合形成方法、例えばＨＡＴＵの如き連成剤を塩基、例えばジイソプロピルアミンなどの存在下の溶媒、例えばジメチルホルムアミドなど中で用いる方法などで起こさせることでアミド（７ｃ）を生じさせる。
別法として、そのようなスルホンアミド基を合成の後期段階、例えば最終段階で導入することも可能である。その場合、スキーム７に示すＡ’は適切に保護されているカルボン酸、例えばメチルエステルなどであり、そして脱保護を例えば水酸化リチウム水溶液などを用いて適切に起こさせた後にスルホンアミド基との連成を起こさせる。
複素環式Ｐ２骨格への尿素連結ω−不飽和アルキル鎖の導入
Ｐ２骨格に尿素官能で連結しているアルキル鎖の導入はスキーム１０に示すようにして実施可能である。
Figure 2009502890
ヒドラジン誘導体（１０ａ）とホルミル化剤、例えばクロロ蟻酸ｐ−ニトロフェニル、カルボニルジイミダゾール、ホスゲンなどの反応を塩基、例えば炭酸水素ナトリウムなどの存在下で起こさせた後にＰ２構成ブロックを付加させることで尿素誘導体（１０ｃ）を生じさせる。
スキーム１０で用いるアルケニルアミンの調製は、適切には、例えば所望のｔ−ブチルカルバメートにアルキル化を受けさせることなどで実施可能であり、一般的例をスキーム１１に示す。
Figure 2009502890
所望アミンであるＲ５−ＮＨ２とｔ−ブチルジカーボネートを反応させることでｂｏｃ保護アミン（１１ａ）を生じさせる。その生じさせたカルバメートにω−不飽和アルキル化剤（１１ｂ）、例えばアルケニルハライド、例えばブロマイドまたはクロライドなどによるアルキル化を受けさせた後に前記ｂｏｃ基を標準的条件、例えばＴＦＡを溶媒、例えばジクロロメタンなどに入れることで生じさせた溶液を用いた処理などで除去することで遊離アミン（１１ｃ）を生じさせる。
ＡまたはＲｔ１基をＰ１構成ブロックと連結させる時期は合成の如何なる段階であってもよく、例えば本明細書の上に記述した如き環化の前または後、または環化または還元の前または後であってもよい。ＡまたはＲｔ１が−ＮＨＳＯ２Ｒ２を表す式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｋ−１）で表す］の調製は、ＡまたはＲｔ１基とＰ１の間にアミド結合を生じさせて両方の部分を連結させることで実施可能である。ＡまたはＲｔ１が−ＯＲ１を表す式（Ｉ）で表される化合物［即ち化合物（Ｉ−ｋ−２）］の調製も同様にＡまたはＲｔ１基とＰ１をエステル結合の形成で連結させることで実施可能である。１つの態様では、−ＯＲ１基の導入を、以下の反応スキーム［ここで、Ｇは基：
Figure 2009502890
を表す］に概略を示すように、化合物（Ｉ）を合成する最終段階で実施する：
Figure 2009502890
中間体（２ａ）とアミン（２ｂ）の連成をアミド形成反応、例えば本明細書の以下に記述するアミド結合形成手順のいずれかを用いて実施してもよい。詳細には、（２ａ）に連成剤、例えばＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＥＥＤＱ、ＩＩＤＱ、ＥＤＣＩまたはヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウム［ＰｙＢＯＰ（商標）として商業的に入手可能］などを用いた処理を溶媒、例えばエーテル、例えばＴＨＦなど、またはハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなど中で受けさせた後、それを所望のスルホンアミド（２ｂ）と反応、好適には（２ａ）と前記連成剤を反応させた後に反応させてもよい。（２ａ）と（２ｂ）の反応を好適には塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど、または１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデコ−７−エン（ＤＢＵ）などの存在下で実施する。また、中間体（２ａ）を活性形態、例えば一般式Ｇ−ＣＯ−Ｚ［式中、Ｚはハロまたは活性エステルの残基を表し、例えばＺはアリールオキシ基、例えばフェノキシ、ｐ−ニトロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、トリクロロフェノキシ、ペンタクロロフェノキシなどを表すか、或はＺは混合無水物の残基であってもよい］で表される活性形態に変化させてもよい。１つの態様におけるＧ−ＣＯ−Ｚは酸クロライド（Ｇ−ＣＯ−Ｃｌ）または混合酸無水物（Ｇ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−ＲまたはＧ−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ、後者の中のＲは例えばＣ１−４アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチルまたはベンジルなどである）である。活性形態のＧ−ＣＯ−Ｚをスルホンアミド（２ｂ）と反応させる。
この上に示した反応に記述した如き（２ａ）中のカルボン酸を活性化させると内部環化反応がもたらされることで、式
Figure 2009502890
［式中、Ｌ、Ｒｒ、Ｒｑ、Ｒ５、ｎは、この上に示した通りであり、そして立体中心は、この上、例えば（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）に示した如き立体化学配置を持ち得る］で表
されるアザラクトン中間体が生じ得る。中間体（２ａ−１）を反応混合物から通常方法を用いて単離してもよく、その後、その単離した中間体（２ａ−１）を（２ｂ）と反応させるか、或は（２ａ−１）の単離を行うことなく（２ａ−１）を含有する反応混合物を更に（２ｂ）と反応させることも可能である。連成剤との反応を水に混和しない溶媒中で実施する１つの態様では、（２ａ−１）を含有する反応混合物を水または若干塩基性の水で洗浄することで、水に溶解するあらゆる副生成物を除去してもよい。そのようにして得た洗浄した溶液を次に追加的精製段階無しに（２ｂ）と反応させてもよい。他方、中間体（２ａ−１）を単離すると、その単離した生成物（場合により更に精製した後）を（２ｂ）と反応させると生じる副生成物の量が少なくかつ反応処理がより容易であると言った特定の利点が得られる可能性がある。
中間体（２ａ）とアルコール（２ｃ）の連成をエステル形成反応で起こさせてもよい。例えば、（２ａ）と（２ｃ）を一緒にして水を物理的、例えば共沸で水を除去するか或は化学的に脱水剤を用いて除去しながら反応させる。また、中間体（２ａ）を活性形態Ｇ−ＣＯ−Ｚ、例えばこの上に記述した活性形態などに変化させた後、アルコール（２ｃ）と反応させることも可能である。そのようなエステル形成反応を好適には塩基、例えばアルカリ金属の炭酸塩または水素炭酸塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水素炭酸塩など、または第三級アミン、例えばアミド形成反応に関して本明細書に記述したアミン、特にトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンなどの存在下で実施する。このエステル形成反応で使用可能な溶媒には、エーテル、例えばＴＨＦなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタン、ＣＨ２Ｃｌ２など、炭化水素、例えばトルエンなど、非プロトン性極性溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡなどの溶媒が含まれる。
炭素環式Ｐ２単位を含有する化合物の合成
飽和炭素環式Ｐ２骨格を含有する化合物、即ちＬが一般式１の中のＣＨである化合物を生じさせる典型的な経路をスキーム１４に示す。
Figure 2009502890
飽和シクロアルキル骨格（１４ｂ）の調製は、例えばＲｏｓｅｎｑｕｉｓｔ他、Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．４６（１９９２）１１２７−１１２９に記述されている３，４−ビス−（メトキシカルボニル）シクロペンタノン（１４ａ）を用い、そのケト基に還元剤、例えばホウ水素化ナトリウムなどを用いた還元を溶媒、例えばメタノールなど中で
受けさせた後にエステルの加水分解そして最後に閉環を無水酢酸中でピリジンを存在させて起こさせることなどで実施可能である。次に、その生じた二環式酸（１４ｂ）と所望ヒドラジン誘導体（１４ｃ）のアミン官能の連成を通常のペプチド連成条件、例えばＨＡＴＵおよびジイソプロピルアミンを溶媒、例えばジメチルホルムアミドなど中で用いる条件下で起こさせることで（１４ｄ）を生じさせることができる。（１４ｄ）のラクトン開環を例えば水酸化リチウムなどを用いて起こさせることで酸（１４ｅ）を生じさせた後、それとＰ１構成ブロックまたは所望Ｐ１フラグメントの前駆体（１４ｆ）が有するアミノ基の連成を通常のペプチド連成条件を用いて起こさせてもよい。次に、炭素環のＲ８基の導入を例えばこの上に記述した如き適切なアルコールを用いた光延反応またはこの上に記述した他の適切な方法のいずれかを用いて実施してもよい。
スキーム１５に、飽和Ｐ２骨格を含有して成る式Ｉで表される化合物を生じさせる代替経路を示し、この場合、その構成ブロックの導入を逆の順で起こさせる、即ちＰ１フラグメントを導入した後にヒドラジン部分を導入にする。
Figure 2009502890
（１５ａ）に例えばジ−ｔ−ブチルジカーボネートなどによる処理を塩基、例えばジメチルアミノピリジンおよびトリエチルアミンなどの存在下の溶媒、例えばジクロロメタンなど中で受けさせることでそれの酸基に保護をｔ−ブチルエステルとして受けさせることでエステル（１５ｂ）を生じさせる。ラクトンの開環を例えば水酸化リチウムなどを用いて起こさせた後にＰ１構成ブロック（１５ｃ）との連成をスキーム１２に記述するようにして起こさせるか或はＰ１フラグメントのアミン基を用いて直接起こさせることで（１５ｄ）を生じさせる。Ｒ８基の導入をこの上に記述したようにして実施した後にそのエステルに酸性条件、例えばトリフルオロ酢酸およびトリエチルシランなどを用いた条件を溶媒、例えば塩化メチレンなど中で受けさせることで酸保護基を除去しそして最後にヒドラジン部分（１５ｅ）との連成をこの上に記述した如きペプチド連成条件を用いて起こさせることでヒドラジド誘導体（１５ｆ）を生じさせる。
式Ｉで表される化合物を生じさせる時に用いるに有用な不飽和Ｐ２骨格の調製はスキーム１６に示すようにして実施可能である。
Figure 2009502890
３，４−ビス（メトキシカルボニル）シクロペンタノン（１５ａ）の臭素化−消去反応をＤｏｌｂｙ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３６（１９７１）１２７７−１２８５に記述されているようにして実施した後、ケト官能に還元剤、例えばホウ水素化ナトリウムなどを用いた還元を受けさせることで不飽和ヒドロキシ化合物（１５ｂ）を生じさせる。選択的エステル加水分解、例えば水酸化リチウムを溶媒、例えばジオキサンと水の混合物など中で用いた加水分解を実施することで、ヒドロキシ置換モノエステル誘導体（１５ｃ）を生じさせる。
Ｒｑが水素以外、例えばメチルなどであるＰ２骨格の調製はスキーム１７に示すようにして実施可能である。
Figure 2009502890
市販の３−メチル−３−ブテン−１−オール（１７ａ）に酸化を酸化剤、例えばクロロクロム酸ピリジニウムを用いて受けさせた後にアセチルクロライド、臭素およびメタノールを用いた処理を受けさせることでα−ブロモエステル（１７ｃ）を生じさせる。次に、その生じさせたエステル（１７ｃ）とエノラート（１７ｅ）［例えば相当するｔ−ブチルエステルに塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドなどによる処理を溶媒、例えばテトラヒドロフランなど中で受けさせることなどで得た］を反応させることでアルキル置換化合物（１７ｆ）を生じさせることができる。前記ｔ−ブチルエステル（１７ｅ）の調製は、相当する市販酸（１７ｄ）にｔ−ブチルジカーボネートによる処理を塩基、例えばジ
メチルアミノピリジンなどの存在下で受けさせることで実施可能である。（１７ｆ）の環化をオレフィンメタセシス反応をこの上に記述したようにして実施して起こさせることでシクロペンテン誘導体（１７ｇ）を生じさせる。（１７ｇ）の立体選択的エポキシ化をＪａｃｏｂｓｅｎ不斉エポキシ化方法を用いて実施することでエポキシド（１７ｈ）を得ることができる。最後に、塩基、例えばＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ−［４．３．０］ノン−５−エン）などを添加することでアルコール（１７ｉ）を生じさせる。場合により、化合物（１７ｉ）が有する二重結合に還元を例えば触媒、例えば炭素に担持されているパラジウムなどを用いた接触水添で受けさせることなどで相当する飽和化合物を生じさせてもよい。
次に、その生じさせた環式骨格をこの上に記述したようにして用いることで式１で表される化合物の合成を完了することができる。一例をスキーム１８に示す。
Figure 2009502890
Ｐ１構成ブロックまたはこれの適切な前駆体（１８ｂ）が有するアミノ基とシクロペンテン誘導体（１８ａ）が有する酸の連成を標準的アミド連成条件、例えばＨＡＴＵを塩基、例えばジイソプロピルフェニルアミンなどの存在下で用いることなどで起こさせた後、キナゾリン基の導入を例えばこの上に記述した如き光延条件を用いて起こさせることで（１８ｄ）を生じさせることができる。残存するエステルの加水分解を起こさせた後に所望のω−不飽和アミン（１８ｅ）とのアミド連成を起こさせそして場合により次にＰ１部分を操作することで一般式Ｉに従うシクロペンテン含有化合物（１８ｆ）を生じさせる。
大員環化
本発明の化合物に存在させる大員環を典型的にはオレフィンメタセシス反応（大員環化）で生じさせる。環式Ｐ２骨格のキナゾリン基の導入はこの上に記述した方策のいずれかを用いて大員環形成前または後に実施可能である。
大員環式尿素化合物を生じさせる典型的な経路をスキーム１９に示す。
Figure 2009502890
ビニルシクロプロピルグリシンエチルエステルをＰ１部分として用いて上述したようにして調製した化合物（１９ａ）に変換をオレフィンメタセシス反応を実施することで受けさせることで大員環式化合物（１９ｂ）を生じさせることができる。Ｒｕが基になった触媒、例えばＭｉｌｌｅｒ，Ｓ．Ｊ．、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，Ｈ．Ｅ．、Ｇｒｕｂｂｓ，Ｒ．Ｈ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８、（１９９６）、９６０６−９６１４、Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙ，Ｊ．Ｓ．、Ｈａｒｒｉｔｙ，Ｊ．Ｐ．Ａ．、Ｂｏｎｉｔａｔｅｂｕｓ，Ｐ．Ｊ．、Ｈｏｖｅｙｄａ，Ａ．Ｈ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１、（１９９９）、７９１−７９９およびＨｕａｎｇ他、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１、（１９９９）、２６７４−２６７８に報告されている触媒などを用いてメタセシス反応を起こさせることができる。また、他の遷移金属、例えばＭｏなどを含有する触媒をそのような反応で用いることも可能であることも認識されるであろう。場合により、その二重結合に還元を本技術分野で良く知られている標準的水添方法を用いて受けさせることで相当する飽和大員環式誘導体を得ることも可能である。
また、スキーム１９に記述した大員環化を飽和もしくは不飽和炭素環式Ｐ２骨格を含有して成る化合物に適用することも可能であり、その例をスキーム２０に示す。
Figure 2009502890
スキーム１３または１４で所望の如く調製したＰ２−Ｐ１構成ブロック（２１ａ）とヒドラジン誘導体（２０ｂ）の連成を標準的ペプチド連成条件、例えばＨＡＴＵを適切な塩基、例えばジイソプロピルアミンなどの存在下で用いることによる条件を用いて起こさせることで中間体（２０ｃ）を生じさせる。（２０ｃ）の閉環をスキーム１８に記述した如きオレフィンメタセシス反応で起こさせることで大員環式化合物（２０ｄ）を生じさせる。
この上に記述したスキームに示した中間体が官能基１個または２個以上含有する場合、それらに適宜適切な保護を受けさせておいた後に本分野の技術者が認識するであろう方法を用いて脱保護を受けさせる。広範な説明に関しては例えばこの上で引用したＢｏｄａｎｚｋｙまたはＧｒｅｅｎｅを参照のこと。
Ｐ３構成ブロックの合成
本分野の技術者に公知の方法に従ってＰ３構成ブロックを生じさせることができる。そのような方法の１つを以下のスキーム２８に示すが、このスキームでは、モノアシル化アミン、例えばトリフルオロアセトアミドまたはＢｏｃ保護アミンなどを用いる。
Figure 2009502890
ここで、Ｒはｔ−ブトキシ、トリフルオロメチルであり、Ｒ５およびｎは、本発明で定義した通りであり、そしてＬＧは脱離基、例えばハロゲンなどである。
モノアシル化アミン（１８ａ）を強塩基、例えば水素化ナトリウムなどで処理した後、ハロＣ３−６アルケニル（２８ｂ）と反応させることで相当する保護されたアミン（２８ｃ）を生じさせる。（２８ｃ）に脱保護を受けさせることで構成ブロックＰ３または（２８ｄ）を生じさせる。脱保護は官能基Ｒに依存し、このようにＲがｔ−ブトキシの場合、相当するＢｏｃ保護アミンの脱保護は酸による処理、例えばトリフルオロ酢酸などを用いて達成可能である。別法として、Ｒが例えばトリフルオロメチルの場合、Ｒ基の除去を塩基、例えば水酸化ナトリウムなどを用いて達成する。
スキーム２９に、更に別のＰ３構成ブロック調製方法を例示する。
Figure 2009502890
第一級Ｃ３−６アルケニルアミンのＧａｂｒｉｅｌ合成［これはフタルイミド（２９ａ）に塩基、例えば水酸化カリウムなどおよびハロＣ３−６アルケニル（２９ｂ）を用いた処理を受けさせることで実施可能である］に続いて中間体であるＮ−アルキルイミドに加水分解を受けさせることで第一級Ｃ３−６アルケニルアミン（２９ｃ）を生じさせる。
適切なＰ３構成ブロックとＰ２−Ｐ１部分の連成を本明細書に説明する如きアミド結合形成で達成する。
大員環の形成
大員環の形成はオレフィンメタセシス反応を適切な金属触媒、例えばＭｉｌｌｅｒ，Ｓ．Ｊ．、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，Ｈ．Ｅ．、Ｇｒｕｂｂｓ，Ｒ．Ｈ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１８、（１９９６）、９６０６−９６１４、Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙ，Ｊ．Ｓ．、Ｈａｒｒｉｔｙ，Ｊ．Ｐ．Ａ．、Ｂｏｎｉｔａｔｅｂｕｓ，Ｐ．Ｊ．、Ｈｏｖｅｙｄａ，Ａ．Ｈ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１、（１９９９）、７９１−７９９およびＨｕａｎｇ他、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２１、（１９９９）、２６７４−２６７８に報告されているＲｕが基になった触媒、例えばＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒などの存在下で起こさせることで実施可能である。大規模な生産では空気に安定なルテニウム触媒、例えばビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデンルテニウムクロライド［Ｎｅｏｌｙｓｔ Ｍ１（商標）］またはビス（トリシクロヘキシルホスフィン）［（フェニルチオ）メチレン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロライドなどを用いてもよい。また、他の遷移金属、例えばＭｏなどを含有する他の触媒をこのような反応で用いることも可能である。
メタセシス反応は、適切な溶媒、例えばエーテル、例えばＴＨＦ、ジオキサンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタン、ＣＨＣｌ３、１，２−ジクロロエタンなど、炭化水素、例えばトルエンなど中で実施可能である。好適な態様では、前記メタセシス反応をトルエン中で実施する。これらの反応を窒素雰囲気下高温で実施する。
場合により、二重結合に還元を本技術分野で良く知られている標準的水添方法、例えば
水素を貴金属触媒、例えばＰｄまたはＰｔなどの存在下で用いることによる方法で受けさせてもよい。
式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）で表される化合物の個々のサブグループを調製する数多くの特定合成経路の概略を以下のスキームにいくらかより詳細に示す。スキーム３０−３３。
Figure 2009502890
本発明の化合物の合成は、スキーム３０に示すように、式Ａ、ＢおよびＦで表される化合物を用いて実施可能である。ラクトンＡと構造Ｂで表されるＣ３−６アルケニルアミンの連成をペプチド連成剤、例えばＨＡＴＵまたはＥＤＣＩ／ＨＯＡｔなどの存在下で塩基、例えばＤＩＰＥＡなどを存在させて起こさせることで式Ｃで表される化合物を生じさせる。次に、ラクトン開環そして１−（アミノ）−２−（ビニル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステルとの連成をペプチド連成剤、例えばＨＡＴＵまたはＥＤＣＩ／ＨＯＡｔの存在下で塩基、例えばＤＩＰＥＡなどを存在させて起こさせることで式Ｅで表される化合物を生じさせる。化合物Ｅと式Ｆで表されるキナゾリンの連成を光延型の反応を用いて起こさせることができる。その結果として生じたジオレフィンＧに閉環をオレフィンメタセシス触媒、例えばＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒またはビス（トリシクロヘキシルホスフィン）［（フェニルチオ）メチレン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロライド、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデンルテニウムクロライド［Ｎｅｏｌｙｓｔ Ｍ１（商標）］などを用いて適切な溶媒、例えば１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタンまたはトルエンなど中で受けさせることで式Ｈで表される化合物を生じさせることができ、それに加水分解を受けさせることで相当する式Ｉで表される酸を生じさせることができる。前記式Ｉで表される酸とＲ６ＳＯ２ＮＨ２の連成をペプチド連成剤、例えばＣＤＩまたはＥＤＡＣなどの存在下で塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデコ−７−エン（ＤＢＵ）またはＤＭＡＰなどを存在させて起こさせることで式Ｊで表される化合物を生じさせる。
Figure 2009502890
スキーム３１では、式Ｋで表される化合物とクロロオキナゾリンＬの反応を塩基、例えばＮａＨまたはｔＢｕＯＫなどの存在下で起こさせることで式Ｍで表される化合物を生じさせる。その結果として生じた酸Ｍに１−（アミノ）−２−（ビニル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステルまたは相当するトシレートを用いた処理をペプチド連成剤、例えばＨＡＴＵまたはＥＤＣＩ／ＨＯＡｔなどの存在下で塩基、例えばＤＩＰＥＡなどを存在させて受けさせることで式Ｎで表される生成物を生じさせることができる。式Ｎで表される化合物のＢｏｃ部分の脱保護は酸、例えばＴＦＡなどを用いた処理を溶媒、例えば塩化メチレンなど中で行うことで実施可能であり、それによって式Ｏで表される遊離アミンを生じさせることができる。次に、式Ｏで表される化合物にホスゲンまたはホスゲン相当物および式Ｂで表されるアミンを用いた処理を塩基、例えばＮａＨＣＯ３などの存在下で受けさせることで式Ｐで表される尿素を生じさせることができる。その結果として生じたジオレフィンＰに閉環をオレフィンメタセシス触媒、例えばＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒またはビス（トリシクロヘキシルホスフィン）［（フェニルチオ）メチレン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロライド、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデンルテニウム（ＩＶ）ジクロライド［Ｎｅｏｌｙｓｔ Ｍ１（商標）］などを用いて適切な溶媒、例えば１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタンまたはトルエンなど中で受けさせることで式Ｑで表される化合物を生じさせることができ、それに加水分解を受けさせることで相当する式Ｒで表される酸を生じさせることができる。前記式Ｒで表される酸とＲ６ＳＯ２ＮＨ２の連成をペプチド連成剤、例えばＣＤＩまたはＥＤＡＣなどの存在下で塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデコ−７−エン（ＤＢＵ）またはＤＭＡＰなどを存在させて起こさせることで式Ｓで表される化合物を生じさせる。
式Ｑで表される化合物の代替合成方法の概略を以下のスキーム３２に示す。
Figure 2009502890
従って、Ｂｏｃ−ヒドロキシプロリンに１−（アミノ）−２−（ビニル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いた処理をペプチド連成剤、例えばＨＡＴＵまたはＥＤＣＩ／ＨＯＡｔなどの存在下で塩基、例えばＤＩＰＥＡなどを存在させて受けさせることでエステル（１）を生じさせる。その遊離ヒドロキシル基にｐ−ニトロベンゾイルクロライドを用いた保護を受けさせた後にＢｏｃを除去することで遊離アミン（３）を生じさせる。次に、（３）にホスゲンまたはホスゲン相当物および式Ｂで表されるアミンを用いた処理を塩基、例えばＮａＨＣＯ３などの存在下で受けさせることで式Ｔで表される尿素を生じさせることができる。その結果として生じたジオレフィンＴに閉環をオレフィンメタセシス触媒、例えばＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒またはビス（トリシクロヘキシルホスフィン）［（フェニルチオ）メチレン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロライド、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−イリデンルテニウム（ＩＶ）ジクロライド［Ｎｅｏｌｙｓｔ Ｍ１（商標）］などを用いて適切な溶媒、例えば１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタンまたはトルエンなど中で受けさせることで式Ｕで表される化合物を生じさせることができ、それに脱保護を水酸化物、例えば水酸化リチウムなどを用いて受けさせることで相当する式Ｖで表されるアルコールを生じさせることができる。Ｐ２キナゾリンの導入を式Ｖで表される化合物およびクロロイソキノリンＬを用いて出発して塩基、例えばＮａＨまたはｔＢｕＯＫなどの存在下で実現することで式Ｑで表される化合物を生じさせることができる。
式Ｑで表される化合物の代替合成方法の概略を以下のスキーム３３に示す。
Figure 2009502890
従って、プロリン誘導体（１）にｐ−ニトロ安息香酸を用いた保護を受けさせた後にＢｏｃを除去することで遊離アミン（５）を生じさせる。次に、（５）にホスゲンまたはホスゲン相当物および式Ｂで表されるアミンを用いた処理を塩基、例えばＮａＨＣＯ３などの存在下で受けさせることで式Ｗで表される尿素を生じさせることができる。式Ｗで表される化合物に脱保護を水酸化物、例えば水酸化リチウムなどを用いて受けさせることで相当する式Ｘで表されるアルコールを生じさせることができる。Ｐ２キナゾリンの導入を式Ｘで表される化合物およびヒドロキシイソキノリンＦを用いて出発して光延反応を利用して実現することで式Ｙで表される化合物を生じさせることができる。その結果として生じたジオレフィンＹに閉環をオレフィンメタセシス触媒、例えばＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒などを用いて適切な溶媒、例えば１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタンまたはトルエンなど中で受けさせることで式Ｑで表される化合物を生じさせることができる。
この上に示したスキーム２８−３３（のみ）において、この上で式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかで定義したように、Ｒ３は本Ｒ５に相当し、ＸはＬに相当し、Ｒ４ａはＲ９に相当し、Ｒ４ｂおよびＲ４ｂ’はＲ６およびＲ１１に相当し、Ｒ５はＲ１に相当し、そしてＲ６はＲ２に相当する。
この上に示したスキームの反応は適切な溶媒中で塩基、例えばアルカリ金属の炭酸塩または水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、カリウムまたはセシウムなど、または有機塩基、例えばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンなどの存在下で実施可能である。この反応に適した溶媒は、例えばエーテル、例えばＴＨＦ、ジオキサンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタン、ＣＨＣｌ３など、トルエン、非プロトン性極性溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡなどである。
本明細書の以下に記述する反応を包含する本技術分野で公知の官能基変換反応に従って、式（Ｉ）で表される化合物を互いに変化させることができる。
前記式（Ｉ）で表される化合物の調製で用いる数多くの中間体は公知の化合物であるか或は公知化合物の類似物であり、これらは本分野の技術者が容易に習得することができる
本技術分野で公知の方法に修飾を受けさせた方法に従って調製可能である。数多くの中間体調製を本明細書の以下にいくらかより詳細に示す。
三価窒素をＮ−オキサイド形態に変化させるに適することが本技術分野で公知の手順に従って式（Ｉ）で表される化合物を相当するＮ−オキサイド形態に変化させることも可能である。前記Ｎ−オキサイド化反応は一般に前記式（Ｉ）で表される出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には過酸、例えば過安息香酸またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ−過安息香酸など、過アルカン酸、例えば過酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、およびそのような溶媒の混合物である。
本技術分野で公知の手順を適用することで、式（Ｉ）で表される化合物の立体化学的に高純度の異性体形態物を得ることができる。物理的方法、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液クロなどを用いてジアステレオマーを分離することができる。
前記式（Ｉ）で表される化合物は鏡像異性体のラセミ混合物として得られる可能性があるが、これは互いに本技術分野で公知の分割手順に従って分離可能である。充分な塩基性もしくは酸性を示す式（Ｉ）で表されるラセミ化合物を適切なキラル酸またはキラル塩基のそれぞれと反応させることで相当するジアステレオマー塩形態物に変化させることができる。次に、前記ジアステレオマー塩形態物を例えば選択的もしくは分別結晶化などで分離した後、アルカリまたは酸を用いて鏡像異性体をそれから遊離させる。式（Ｉ）で表される化合物の鏡像異性体形態物を分離する代替様式は、液クロ、特にキラル固定相を用いた液クロの使用を伴う。また、適切な出発材料の相当する立体化学的に高純度の異性体形態物を用いてそのような立体化学的に高純度の異性体形態物を生じさせることも可能であるが、但しその反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が必要な場合、好適には、前記化合物の合成を立体特異的調製方法で実施してもよい。そのような方法では有利に鏡像異性体的に高純度の出発材料を用いてもよい。
さらなる面において、本発明は、本明細書に示す如き式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に示す如き式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの化合物を治療的に有効な量で含有しかつ製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物に関する。この文脈における治療的に有効な量は、ウイルスに感染、特にＨＣＶウイルスに感染した被験体または感染する危険性がある被験体における感染に対して予防的に働くか、感染を安定化させるか或は低下させるに充分な量である。さらなる面において、本発明は、本明細書に示す如き製薬学的組成物を製造する方法に関し、この方法は、製薬学的に受け入れられる担体を治療的に有効な量の本明細書に示す如き式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に示す如き式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの化合物と密に混合することを含んで成る。
従って、本発明の化合物またはこれらのサブグループのいずれも投与の目的でいろいろな製薬学的形態に調製可能である。適切な組成物として、薬剤を全身投与する目的で通常用いられるあらゆる組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を調製する時、個々の化合物を場合により付加塩形態または金属錯体の形態で有効成分として有効量で製薬学的に受け入れられる担体と密な混合物の状態で一緒にするが、そのような担体は投与で望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様な形態を取り得る。そのような製薬学的組成物を特に経口、直腸、経皮または非経口注射投与するに適した単位投薬形態にするのが望ましい。例えば、本組成物を経口投薬形態に調製しようとする時には、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル、乳液および溶液などの場合には例えば水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いることができる。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。非経口組成物の場合の担体は一般に無菌水を少なくとも大部分として含んで成るが、例えば溶解性を補助する目的などで他の材料を含有させることも可能である。例えば注射可能溶液を調製することも可能であり、この場合の担体には食塩溶液、グルコース溶液または食塩溶液とグルコース溶液の混合物が含まれる。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。また、使用直前に液状形態の調剤に変えることを意図する固体形態の製剤も含まれる。経皮投与に適した組成物の場合の担体に場合により浸透促進剤および／または適切な湿潤剤などを場合によりいずれかの性質を有する適切な添加剤と組み合わせて低い比率で含めてもよいが、そのような添加剤は、皮膚に有害な影響を有意な度合でもたらさないものである。
本発明の化合物をまた経口吸入または吹送で投与することも可能であり、この場合、そのような様式で投与する目的で本技術分野で用いられる方法および製剤を用いて投与を実施する。このように、一般的には、本発明の化合物を溶液、懸濁液または乾燥した粉末の形態で肺に投与してもよいが、溶液が好適である。溶液、懸濁液または乾燥した粉末を経口吸入または吹送で送達する目的で開発された如何なるシステムも本化合物の投与で用いるに適する。
従って、本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成っていて口経由による吸入もしくは吹送で投与するに適した製薬学的組成物も提供する。本発明の化合物を好適には溶液をある分量で霧またはエーロゾルにすることによる吸入で投与する。
上述した製薬学的組成物を投与が容易でありかつ投薬が均一である単位投薬形態物に調製するのが特に有利である。本明細書で用いる如き単位投薬形態物は、各単位が必要な治療効果をもたらすように計算した前以て決めておいた量の有効成分を必要な製薬学的担体と一緒に含有する単位投薬物として用いるに適した物理的に個別の単位を指す。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み目付きまたは被覆錠剤を包含）、カプセル、ピル、座薬、粉末小袋、ウエハース、注射可能な溶液もしくは懸濁液など、およびそれらを複数に分割した物である。
前記式（Ｉ）で表される化合物は抗ウイルス特性を示す。本発明の化合物および方法を用いて治療可能なウイルス感染および関連疾患には、ＨＣＶおよび他の病原性フラビウイルス、例えば黄熱、デング熱（１−４型）、セントルイス脳炎、日本脳炎、マーレーバレー脳炎、西ナイルウイルスおよびＫｕｎｊｉｎウイルスなどによって持ち込まれる感染が含まれる。ＨＣＶに関連した疾患には、進行性肝線維症、炎症および肝硬変をもたらす壊死、最終段階の肝疾患およびＨＣＣが含まれ、他の病原性フラビウイルスによる疾患には、黄熱、デング熱、出血性熱および脳炎が含まれる。その上、本発明のいろいろな化合物はＨＣＶの変異株に対しても有効である。加うるに、本発明の化合物の多くは好ましい薬物動態プロファイルも示し、生物学的利用能の意味で魅力的な特性［受け入れられる半減期、ＡＵＣ（曲線下の面積）およびピーク値を包含］を示し、かつ好ましくない現象、例えば迅速な開始および組織による保持が不足していることなどを示さない。
前記式（Ｉ）で表される化合物がＨＣＶに対して示すインビトロ抗ウイルス活性の試験を、Ｌｏｈｍａｎｎ他（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８５：１１０−１１３が基になった細胞ＨＣＶレプリコンシステムにＫｒｉｅｇｅｒ他（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７５：４６１４−４６２４（引用することによって本明細書に組み入れられる）に記述されたさらなる修飾を受けさせたシステムを用いて実施し、これを実施例章で更に例示する。このモデルは、ＨＣＶにとって完全な感染モデルではないが、現在利用可能な自律的ＨＣＶ ＲＮＡ複製の最も健全で効率の良いモデルであるとして幅広く受け入れられている。この細胞モデルで抗ＨＣＶ活性を示す化合物は、哺乳動物のＨＣＶ感染治療におけるさらなる進展に適した候補品であると見なす。ＨＣＶの機能を特定的に妨害する化合物をＨＣＶレプリコンモデルで細胞障害または細胞増殖抑制効果を及ぼす結果としてＨＣＶ ＲＮＡまたは連鎖レポーター酵素濃度を低下させる化合物と区別することが重要であることは理解されるであろう。細胞の細胞障害、例えば蛍光性酸化還元色素、例えばレザズリンなどを用いたミトコンドリア酵素の活性が基になったそれを評価するに適した検定は本技術分野で公知である。その上、連鎖レポーター遺伝子活性、例えば蛍ルシフェラーゼなどの非選択的阻害を評価するに適した細胞カウンタースクリーン（ｃｏｕｎｔｅｒ ｓｃｒｅｅｎｓ）も存在する。適切な細胞株に発現が構成的活性遺伝子プロモーターに依存するルシフェラーゼレポーター遺伝子による安定なトランスフェクションを受けさせることでそれを組み入れることができ、そしてそのような細胞をカウンタースクリーンとして用いて非選択的阻害剤を除去することができる。
前記式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれか、これらのプロドラッグ、Ｎ−オキサイド、付加塩、第四級アミン、金属錯体および立体化学異性体形態物は抗ウイルス特性、特に抗ＨＣＶ特性を有することから、ウイルス感染、特にＨＣＶ感染を被った個体の治療およびそのような感染の予防で用いるに有用である。本発明の化合物は、一般に、ウイルス、特にフラビウイルス、例えばＨＣＶなどに感染した温血動物の治療で用いるに有用であり得る。
従って、本発明の化合物またはこれらのサブグループのいずれも薬剤として使用可能である。前記薬剤としての使用または治療方法は、ウイルスに感染した被験体またはウイルスに感染し易い被験体にウイルス感染、特にＨＣＶ感染に伴う病気を防除するに有効な量を全身投与することを含んで成る。
本発明は、また、本化合物またはこれらのサブグループのいずれかをウイルス感染、特にＨＣＶ感染の治療または予防用の薬剤を製造する時に用いることにも関する。
本発明は、更に、ウイルス、特にＨＣＶに感染したか或はウイルスに感染する危険性のある温血動物を治療する方法にも関し、この方法は、本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物または本明細書に示す式（Ｉ）で表される化合物のサブグループのいずれかの化合物を抗ウイルス的に有効な量で投与することを含んで成る。
１日当たりに有効な抗ウイルス量は一般に体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから５００ｍｇ、より好適には体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇから５０ｍｇであろうと考えている。必要な投薬量をその日全体に渡って適切な間隔で２回、３回、４回またはそれ以上に分けたサブドースとして投与するのも適切であり得る。そのようなサブドースは単位投薬形態物、例えば単位投薬形態物当たりの有効成分含有量が１から１０００ｍｇ、特に５から２００ｍｇの形態物として調合可能である。
正確な投薬量および投与頻度は、本分野の技術者に良く知られているように、使用する式（Ｉ）で表される個々の化合物、治療すべき個々の状態、治療すべき状態のひどさ、個々の患者の年齢、体重、性、疾患の度合および一般的身体状態ばかりでなく個体が受けている可能性がある他の医療に依存する。更に、治療すべき被験体の反応に応じかつ／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて前記１日当たりの有効量を少なくするか或は多くしてもよいことも明らかである。従って、本明細書の上に挙げた１日当たりの有効量の範囲は単に指針である。
また、以前から公知の抗ＨＣＶ化合物、例えばインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ＰＥＧ化インターフェロン−αおよび／またはリバビリンなどと式（Ｉ）で表される化合物の組み合わせを組み合わせ治療における薬剤として用いることも可能である。用語「組み合わせ治療」は、必須な（ａ）式（Ｉ）で表される化合物および（ｂ）任意の他の抗ＨＣＶ化合物をＨＣＶ感染の治療、特にＨＣＶによる感染の治療で同時、個別または逐次的に用いるための組み合わせ製剤として含有する製品に関する。このように、ＨＣＶ感染を防除または治療しようとする時、前記式（Ｉ）で表される化合物を例えばインターフェロン−α（ＩＦＮ−α）、ＰＥＧ化インターフェロン−αおよび／またはリバビリンなどばかりでなくＨＣＶエピトープを標的にする抗体が基になった治療薬、低分子干渉ＲＮＡ（Ｓｉ ＲＮＡ）、リボザイム、ＤＮＡザイム、アンチセンスＲＮＡ、低分子拮抗薬（例えばＮＳ３プロテアーゼの）、ＮＳ３ヘリカーゼおよびＮＳ５Ｂポリメラーゼなどと組み合わせて共投与してもよい。
従って、本発明は、ＨＣＶウイルスに感染した哺乳動物におけるＨＣＶ活性を抑制するに有用な薬剤を製造する目的でこの上で定義した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれのサブグループのいずれかを用いることに関し、ここでは、前記薬剤を組み合わせ治療で用い、この組み合わせ治療に好適には式（Ｉ）で表される化合物および（ＰＥＧ化）ＩＦＮ−αおよび／またはリバビリンおよび場合により抗ＨＩＶ化合物を含める。例えば、Ｃｙｐ３Ａ４による急速な代謝を起こし易い薬剤では、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、例えばリトナビルなどを一緒に投与することで投与すべき用量を低くすることが可能になる。
［実施例］
以下の実施例は本発明を例示することを意図するものであり、それに限定するものでない。構成ブロックの調製を示す実施例は本明細書に記述する他の適切な構成ブロックのいずれかとの連成を意図したものであり、例示する式Ｉで表される最終生成物に示す成分のみに連成させることを意図するものでない。
Figure 2009502890
１−ブロモ−３−メチルブタン−２−オン（１）
３−メチル−２−ブタノン（２５．８ｇ、３００ミリモル）をＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を氷で冷却しながらこれに臭素（１２．９ｍｌ、２５０ミリモル）を滴下した後、その混合物を氷浴の中で２時間撹拌した。石油エーテル（６００ｍｌ）を加えた。その有機相を水で２回洗浄した。その水相を一緒にして石油エーテルで２回抽出した。その有機相を一緒にして冷炭酸ナトリウム溶液で２回そして食塩水で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させた（室温）。
収率：５０％。
Figure 2009502890
４−イソプロピルチアゾール−２−カルボン酸エチル（２）
チオオキサミド酸エチル（１６．０ｇ、１２０ミリモル）をＥｔＯＨに入れることで生じさせた溶液を沸騰させながらこれに１−ブロモ−３−メチル−２−ブタノンを１５分かけて滴下した。その混合物を１．５時間還流させた。この溶液を３００ｍｌの氷水に加えた後、濃アンモニア溶液で塩基性にした。その混合物に酢酸エチルを用いた抽出を２回受けさせた。その有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させた。その生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけてヘキサンと２０％の酢酸エチルで溶離させることで精製した。収量：１５．２ｇ、６７％。
１Ｈ−ＮＭＲ−ＣＤＣｌ３ １．３５（ｄ，６Ｈ），１．４２（ｔ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2009502890
４−イソプロピルチアゾール−２−カルボン酸（３）
４−イソプロピルチアゾール−２−カルボン酸エチル（９．１ｇ、４６ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）とＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に水酸化リチウム溶液（１．１６ｇ、４８．５ミリモル）を加えた後、その混合物を室温で２日間撹拌した。その混合物を２Ｍの塩酸で酸性にした後、ジエチルエーテルで４回抽出した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させた。収量：７．１ｇ、９０％。
Figure 2009502890
４−メトキシ−２−ニトロ−ベンズアミド（４）
４−メトキシ−２−ニトロ−安息香酸（１４．１ｇ、７１．５ミリモル）と数滴のＤＭＦをＤＣＭ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液を氷で冷却しながらこれに塩化オクザリル（１９．０ｇ、１５０ミリモル）を滴下した後、その混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、水を加えた。生成物を濾過で取り出した後、水そしてヘキサンで洗浄した。その生成物を真空下で乾燥させた。収量：１０ｇ、７１％。
Figure 2009502890
４−メトキシ−２−アミノ−ベンズアミド（５）
４−メトキシ−２−ニトロ−ベンズアミド（６．９ｇ、３５．１ミリモル）をＥｔＯＨ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液に水添をラネーＮｉ（４．０ｇ）を用いて室温および５０ｐｓｉで２日間受けさせた。触媒を濾過で取り出した後、ＤＭＦで洗浄した。その溶媒を減圧下で蒸発させた。収量：５．６ｇ、９５％。
Figure 2009502890
４−イソプロピルチアゾール−２−カルボン酸（２−カルバモイル−５−メトキシ−フェニル）−アミド（６）
４−メトキシ−２−アミノベンズアミド（５．６ｇ、３３．７ミリモル）と４−イソプロピル−チアゾール−２−カルボン酸（７．１ｇ、４２ミリモル）とＨｏｂｔ水化物（６．４ｇ、４２ミリモル）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を冷却しながらこれにＥＤＡＣ（８．６ｇ、４５ミリモル）およびＴＥＡ（６．４ｍｌ、４５ミリモル）を加えた後、その混合物を室温で一晩撹拌した。２．５％のクエン酸水溶液（６００ｍｌ）を加えた後の混合物に酢酸エチルを用いた抽出を３回受けさせた。その有機相を食塩水そして飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。その溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させた。収量：９．０ｇ、９１％。
Figure 2009502890
２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−キナゾリン−４−オール（７）
４−イソプロピル−２−カルボン酸（２−カルバモイル−５−メトキシ−フェニル）−アミド（９．０ｇ、２８．２ミリモル）と炭酸ナトリウム（７．５ｇ、７１ミリモル）を５０／５０のＥｔＯＨ／水（３００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を２時間還流
させた。その混合物を冷却し、クエン酸で酸性にした後、酢酸エチルで４回抽出した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させた。その生成物をＥｔＯＨから結晶化させた。収量：４．８ｇ、６０％。
１Ｈ−ＮＭＲ−ＤＭＳＯ−Ｄ６δ１．３０（ｄ，６Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ）。
Figure 2009502890
４−イソプロピルチアゾール−２−カルボン酸（２−カルバモイル−フェニル）−アミド（８）
２−アミノベンズアミド（２．０４ｇ、１５ミリモル）と４−イソプロピルチアゾール−２−カルボン酸（２．５ｇ、１４．６ミリモル）を実施例６に記述したようにして反応させることで表題の化合物を得た（２．４ｇ、５６％）。
Figure 2009502890
２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−キナゾリン−４−オール（９）
４−イソプロピルチアゾール−２−カルボン酸（２−カルバモイル−フェニル）−アミド（２．４ｇ、８．３ミリモル）に処理を実施例７に記述した手順に従って受けさせることで表題の化合物を得た（１．７ｇ、７７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ ＣＤＣｌ３δ１．３３（ｄ，６Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ）。
Figure 2009502890
２−アミノ−５−メトキシ−ベンズアミド（１０）
５−メトキシ−ニトロ−ベンズアミド（３．６ｇ）にラネーニッケルを用いた接触水添を受けさせることで表題の化合物を得た（２．７５ｇ、９０％）。
Figure 2009502890
７−メトキシ−２−フェニル−キナゾリン−４−オール（１１）
２−アミノ−５−メトキシ−ベンズアミドに処理を２−フェニル−キナゾリン−４−オールの調製に関してＲａｉｄ Ｊ．Ａｂｄｅｌ−Ｊａｌｉｌ、Ｗｏｌｆｇａｎｇ ＶｏｅｌｔｅｒおよびＭｕｈａｍｍａｄ ＳａｅｅｄがＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４５（２００４）３４７５−３４７６に記述した手順に従って受けさせることで表題の化合物を得た。
Figure 2009502890
トランス−（３Ｒ，４Ｒ）−ビス（メトキシカルボニル）シクロペタンタノール（１２）
（１Ｒ，２Ｓ）−４−オキソ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸ジメチルエステル（４．８８ｇ、０．０２４４モル）をメタノール（３００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃で撹拌しながらこれにホウ水素化ナトリウム（１．１１ｇ、０．０２９モル）を加えた。１時間後に９０ｍＬの食塩水を用いて反応を消滅させ、濃縮そして酢酸エチルを用いた抽出を実施した。その有機相を一緒にし、乾燥させ、濾過した後、濃縮した。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチルを１：１）で精製することで表題の化合物を黄色の油として得た（３．７３ｇ、７６％）。
Figure 2009502890
３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸（１３）
１２（３．７３ｇ、０．０１８モル）をメタノール（１０５ｍＬ）に入れることで生じ
させた溶液を室温で撹拌しながらこれに水酸化ナトリウム（１Ｍ、７４ｍＬ、０．０７４モル）を加えた。４時間後の反応混合物を３ＭのＨＣｌで中和し、蒸発させた後、トルエンと一緒に数回蒸発させた。ピリジン（７５ｍＬ）およびＡｃ２Ｏ（５３ｍＬ）を加えた後の反応混合物を室温で一晩振とうした。次に、その混合物にトルエンを用いた共蒸発を受けさせた後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル＋１％の酢酸）による精製で表題の化合物を黄色の油として得た（２．５１ｇ、８８％）。
Figure 2009502890
３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１４）
１３（１８０ｍｇ、１．１５ミリモル）を２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた溶液を不活性なアルゴン雰囲気下０℃で撹拌しながらこれにＤＭＡＰ（１４ｍｇ、０．１１５ミリモル）およびＢｏｃ２Ｏ（２５２ｍｇ、１．４４ミリモル）を加えた。この反応物を室温に温めて一晩撹拌した。その反応混合物に濃縮を受けさせた後、その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチルが１５：１、９：１、６：１、４：１、２：１の勾配）で精製することで表題化合物を白色の結晶として得た（１２４ｍｇ、５１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−２．１９（ｍ，３Ｈ），２．７６−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２７．１，３３．０，３７．７，４０．８，４６．１，８１．１，８１．６，１７２．０，１７７．７。
化合物１４の代替調製方法
Figure 2009502890
化合物１３（１３．９ｇ、８９ミリモル）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解させた後、窒素下で約−１０℃に冷却した。次に、その溶液にイソブチレンを全体積が約２５０ｍｌに増加するまで吹き込むことで「濁った溶液」を得た。ＢＦ３ｘＥｔ２Ｏ（５．６ｍｌ、４４．５ミリモル、０．５当量）を加えた後の反応混合物を窒素下で約−１０℃に維持した。１０分後に透明な溶液を得た。反応をＴＬＣ（酢酸を数滴用いて酸性にしておいた３：２のＥｔＯＡｃ−トルエンそして４：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ、塩基性過マンガン酸塩溶液で染色）で監視した。７０分が経過した時に残存している化合物１４５の量は痕跡量のみであり、その反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）を加えた後、１０分間激しく撹拌した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ２００ｍｌ）そして食塩水（１ｘ１５０ｍｌ）で洗浄した後、亜硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濃縮することで小さな液滴が入っている油を得た。その残留物に蒸発を受けさせることで油状の残留物を得た。その残留物にヘキサンを添加すると生成物が砕けて出てきた。更にヘキサンを添加して還流にまで加熱すると透明な溶液が生じ、それから生成物が結晶化してきた。結晶を濾過で集め、ヘキサン（室温）で洗浄した後、空気で７２時間乾燥させることで無色の針状物を得た（１２．４５ｇ、５８．７ミリモル、１回目の収穫で６６％）。
Figure 2009502890
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（１５）
化合物１４（５６ｍｇ、０．２６４ミリモル）を１：１のジオキサン／水（５ｍＬ）に溶解させた後、その混合物を０℃に冷却した。１Ｍの水酸化リチウム（０．５２ｍＬ、０．５２０ミリモル）を加え、その混合物を０℃で４５分間撹拌した後、その混合物を１Ｍの塩酸で中和し、蒸発させ、そしてトルエンと一緒に蒸発させた。結晶性残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた後、塩酸（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（６０ｍｇ、０．３１３ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１３８μＬ、０．７９２ミリモル）を加えて、その溶液を０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３１６ミリモル）を加えた後の混合物を０℃で０．５時間そして室温で更に２時間撹拌した。次に、その混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のトルエン／ＥｔＯＡｃ）による精製で表題の化合物を無色の油として得た（８６ｍｇ、８９％）。その得た油を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させた。
Figure 2009502890
２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−シクロペンタンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（１６）
化合物１５（７００ｍｇ、１．９ミリモル）と７−メトキシ−２−フェニル−キナゾリン−４−オール（６７０ｍｇ、２．６６ミリモル）とトリフェニルホスフィン（１２４５
ｍｇ、４．７５ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解させた後、０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（９６０ｍｇ、４．７５ミリモル）をゆっくり加えた後、そのスラリーを室温にした。１２時間後に溶媒を減圧下で除去し、その残留物をエーテルで取り上げた後、濾過した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ジクロロメタン中１％のメタノール）による精製で高純度の表題化合物を得た（７７８ｍｇ、６８％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６０３。
Figure 2009502890
２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−シクロペンタンカルボン酸（１７）
化合物１６（７８０ｍｇ、１．２９ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍＬ）とトリエチルシラン（０．４ｍＬ）に溶解させた。トリフルオロメタンスルホン酸を室温で滴下した。次に、その混合物を室温で２時間放置した。溶媒を除去することで高純度の表題生成物を得た（７００ｍｇ、９９％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５４６。
Figure 2009502890
１−｛［２−ヘキソ−５−エニル−メチル−カルバモイル）−４−（７−メトキシ−２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−シクロペンタンカルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１８）
化合物１７（７００ｍｇ、１．２８ミリモル）と塩酸Ｎ−メチル−１−ヘキセン（２９１ｍｇ、１．９４ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（７５０ｍｇ、５．８ミリモル）とＨＡＴＵ（７３６ｍｇ、１．９４ミリモル）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させた後、その混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、その残留物をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液の間で分離させた。その有機相を集めた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２％のメタノール→ジクロロメタン中４％のメタノール）で精製した。溶媒を蒸発させることで高純度の表題化合物を得た（７
００ｍｇ、８５％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６４１。
Figure 2009502890
１７−（７−メトキシ−２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（１９ｓ）
脱気を受けさせておいた無水１，２−ジクロロエタン（１０００ｍＬ）に化合物１８（７００ｍｇ、１．１ミリモル）およびＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓの第一世代触媒（５５ｍｇ、０．０９１ミリモル）を溶解させた。その混合物をアルゴン雰囲気下還流温度に一晩加熱した。溶媒を蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；エーテル）で精製することで高純度の表題化合物を２４０ｍｇ（４０％）得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６１３。
Figure 2009502890
１７−（７−メトキシ−２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（２０）
化合物１９（２４０ｍｇ、０．３９ミリモル）を４０ｍＬの溶媒混合物（ＴＨＦ：メタノール：メタノールが２：１：１）に溶解させた。水酸化リチウム水溶液（１．９ｍＬ、１Ｍ）を加えた後の反応混合物を４０℃に一晩加熱した。ＨＰＬＣそしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中５％のメタノール）による精製で表題化合物を得た（７５ｍｇ、３３％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５８５。
Figure 2009502890
シクロプロパンスルホン酸［１７−（７−メトキシ−２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］−アミド（２１）
化合物２０（７５ｍｇ、０．１３ミリモル）とＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（４３ｍｇ、０．２６ミリモル）をＴＨＦ（７ｍＬ）に入れて還流に２時間加熱した。場合により、生じたアザラクトンを単離してもよい。次に、ＤＢＵ（２９μｌ）およびＷＯ ０３／０５３３４９に記述されているようにして調製したシクロプロパンスルホンアミド（４７ｍｇ、０．３９ミリモル）を加えた後、その混合物を６０℃で一晩撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した後、０．５Ｍのクエン酸で洗浄した。ＨＰＬＣによる精製で高純度の表題化合物を３０ｍｇ得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６８８。
Figure 2009502890
２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−［２−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−７−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ］−シクロペンタンカルボン酸（２２）
化合物１５（８５０．０ｍｇ、２．３０ミリモル）とＰＰｈ３（１．６０ｇ、６ミリモル）とチアゾールキナゾリン７（８２０ｍｇ、２．７２ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に氷浴の中で溶解させた。ＤＩＡＤ（１．１８ｍｌ、６ミリモル）を滴下した。撹拌を３０分間実施した後の混合物を室温で２日間撹拌した後、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で光延生成物を得た。この生成物（１．０４ｇ、１．６０ミリモル）とトリエチルシラン（４６０ｍｇ、４．００ミリモル）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＴＦＡ（３０ｍＬ）を滴下した。その混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で蒸発させた後、トルエンを用いた共蒸発を２回実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、９４／６のＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で表題の化合物を白色固体として得た（９５０ｍｇ、７０％）。
Figure 2009502890
１−（｛２−ヘキソ−５−エニル−メチル−カルバモイル）−４−［２−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−７−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ］−シクロペンタンカルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（２３）
カルボン酸２２（１．６０ミリモル）とＮ−メチル−５−ヘキセニルアミンのＨＣｌ塩（３６０ｍｇ、２．４０ミリモル）とＨＡＴＵ（９２０ｍｇ、２．４０ミリモル）を３５ｍＬのＤＭＦに入れることで生じさせた溶液を氷浴の中に置いてこれにＤＩＥＡ（１．３０ｍＬ、７．２ミリモル）を加えた後、３０分間撹拌した。その混合物を室温で３時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた。その混合物に酢酸エチルを用いた抽出を３回受けさせた。その有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてヘキサン−酢酸エチルで溶離させることで単離した（９２０ｍｇ、８３％）。
Figure 2009502890
１７−［２−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−７−メトキシ−２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（２４）
還流にセットアップしておいた９００ｍＬのＤＣＥにジエン２３（９００ｍｇ）を溶解させた。その系に逐次的に真空排気そしてアルゴンを用いた充填を３ｘ受けさせた。Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓの第二世代触媒（９０ｍｇ）を加えた後の系に真空排気そしてアルゴンを用いた充填を２回受けさせた。その混合物を９０℃で一晩還流させ、濃縮した
後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）にかけることで表題の化合物を灰色−褐色の固体として得た（３８０ｍｇ、４６％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６６２。
Figure 2009502890
１−［（３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボニル）−アミノ］−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（２５）
１３（８５７ｍｇ、５．５ミリモル）をＤＭＦ（１４ｍＬ）とＤＣＭ（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＷＯ ０３／０９９２７４に記述されているようにして調製した１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの塩酸塩（１．１５ｇ、６．０ミリモル）、ＨＡＴＵ（２．２９ｇ、６．０ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（３．８２ｍＬ、２２ミリモル）を加えた。その反応物をＮ２雰囲気下周囲温度で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は変換が完了したことを示しており、その反応混合物に濃縮を真空下で受けさせた。その残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と０．１ＭのＨＣｌ（水溶液）に再溶解させた後、相分離を起こさせた。その有機相をＮａＨＣＯ３（水溶液）そして食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濾過した。溶媒を真空下で除去することで目標の化合物を得た（１．６ｇ、９９％）。ＬＣ／ＭＳ＞９５％、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）＝２９４（ＭＨ＋）
Figure 2009502890
２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸のジイソプロピルエチルアミン塩（２６）
２５（８００ｍｇ、２．７３ミリモル）を水（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２０ｍＬのマイクロ波反応槽の中に入れて、これにＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．８ミリモル）および撹拌子を加えた。前記反応槽を密封し、その混和不能なスラリーを激しく振とうした後、マイクロ波の空洞部の中に挿入した。予備撹拌を１分間実施した後の反応物に照射を温度を１００℃に設定して４０分間受けさせた。４０℃に冷却した後の透明な溶液に濃縮を真空下で受けさせた後、残存する褐色の油にＭｅＣＮを用いた共蒸発を３ｘ受けさせることでいくらか残存する水を除去した。粗表題化合物をＤＩＰＥＡ塩の形態で次の段階で直接用いた。ＬＣ／ＭＳ＞９５％、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）＝３１２（ＭＨ＋）。
Figure 2009502890
１−｛［２−ヘキソ−５−エニル−メチル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（２７）
粗化合物２６（５．５モル）をＤＣＭ（５０ｍＬ）とＤＭＦ（１４ｍＬ）に溶解させた後、室温でＨＡＴＵ（２．０９ｇ、５．５ミリモル）、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキソ−５−エニルアミン（６７８ｍｇ、６．０ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（３．０８ｍＬ、１７．５ミリモル）を加えた。その反応物を周囲温度で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は出発材料の変換が完了したことを示しており、その反応混合物に濃縮を真空下で受けさせた。その残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再溶解させ、その有機相を０．１ＭのＨＣｌ（水溶液）、Ｋ２ＣＯ３（水溶液）そして食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濾過した。溶媒を真空下で除去することで油を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）で精製することで表題の化合物を得た（１．６５ｇ、７４％）。ＴＬＣ（シリカ）：ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃが５：９５、Ｒｆ＝０．５；ＬＣ／ＭＳ＞９５％、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）＝４０７（ＭＨ＋）。
Figure 2009502890
１−｛［２−（ヘキソ−５−エニル−メチル−カルバモイル）−４−（２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−シクロペンタンカルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（２８）
化合物２７（０．１５ｇ、０．３７ミリモル）をＤＭＦに溶解させた後、その溶液を０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％、０．０４ｇ、１．１０ミリモル）を一度に加えた。０．５時間後に４−クロロ−２−フェニルキナゾリン（Ａｌｄｒｉｃｈから購入）（０．９８ｇ、０．４１ミリモル）を加え、０℃で０．５時間撹拌した後、その反応混合物を室温に温めた。撹拌を室温で２時間実施した後、クエン酸（５％の水溶液）を用いて反応を消滅させ、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機相を一緒にしてクエン酸（５％の水溶液、２ｘ２０ｍＬ）そしてＨ２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。次に、その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製で生成物（９）／加水分解生成物（４８／５２）を１６６ｍｇ得た。この混合物を次の段階で用いた。
Figure 2009502890
１−｛［２−（ヘキソ−５−エニル−メチル−カルバモイル）−４−（２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−シクロペンタンカルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸（２９）
化合物２８（０．１７ｇ、０．２７ミリモル）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解させた後、マイクロ波瓶に移した。ＬｉＯＨ（２Ｍの水溶液、８ｍＬ）を加えた後の反応物をマイクロ波で１３０℃に１時間加熱した。ＨＣｌ（１Ｍの水溶液）を用いてｐＨを１にすることで反応を消滅させた後、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。有機相を一緒にしてＨＣｌ（１Ｍの水溶液、２０ｍＬ）そしてＨ２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。水相にＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）を用いた逆抽出を受けさせた。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）による精製で表題の化合物を得た（０．０８ｇ、４９％）。
Figure 2009502890
４−（２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（１シクロプロパンスルホンカルボニル−２−ビニルシクロプロピル）−アミド］２−（ヘキソ−５−エニルメチルアミド）（３０）
化合物２９（０．０５ｇ、８０．７０μモル）をＤＭＦ／ＤＣＭ（１：３、１２００μＬ）に溶解させた後、ＥＤＡＣを入れておいた瓶に移した。その混合物を室温で１０分間インキュベートした。ＤＭＡＰを加えた後、インキュベーションを室温で２０分間実施した。ＷＯ ０３／０５３３４９に記述されているようにして調製したシクロプロパンスルホンアミド（３９．１ｍｇ、０．３２ミリモル）とＤＢＵ（４９．１ｍｇ、０．３２ミリモル）をＤＣＭ／ＤＭＦ（１：１、８００μＬ）に入れることで生じさせた混合物を前記活性化合物１０に加えた。その反応混合物をマイクロ波で１００℃に３０分間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させた後、その残留物をＤＣＭに再溶解させた。その有機相をＨＣｌ
（１Ｍ、３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。次に、水相にＤＣＭ（１ｘ２０ｍＬ）を用いた逆抽出を受けさせた。有機相を一緒にしてＨＣｌ（１Ｍの水溶液）、食塩水そして水で洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、蒸発させた。乾燥を真空下で実施することで表題の化合物を得た（５０ｍｇ、９０％）。
Figure 2009502890
シクロプロパンスルホン酸［１３−メチル−２，１４−ジオキソ−１７−（２−フェニルキナゾリン−４−イルオキシ）３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］アミド（３１）
化合物３０（０．０２ｇ、２５．８０μモル）を無水ＤＣＥ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を、乾燥させてＨｏｖｅｙｄａ Ｇｒｕｂｂｓ第二世代触媒（８３．１ｍｇ、５．０μモル）を入れておいたマイクロ波瓶に加えた。その溶液に窒素ガスを用いた脱気を受けさせた後、それをマイクロ波で１５０℃に１０分間加熱した。溶媒を蒸発させた後、ｐｒｅｐ−ＬＣを用いた精製を実施することで表題化合物を得た（３．００ｍｇ、２９％）。
Figure 2009502890
１−｛［４−（２−クロロ−キナゾリン−４−イルオキシ）−２−（ヘキソ−５−エニル−メチル−カルバモイル）−シクロペンタンカルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（３２）
化合物２７（０．４９ｇ、１．２１ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、磁気撹拌子を装備しておいた２０ｍＬのマイクロ波反応槽に移した後、ＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ、１０．５ｍＬ）を加えた。その反応槽を密封して、その混和しないスラリーを激しく振とうした後、マイクロ波の空洞部の中に挿入した。その反応物に照射を１３０℃になるまで３０分間受けさせた。その反応混合物を４０℃に冷却し、その透明な溶液をＨＣｌ水溶液
（１Ｍ、２４ｍＬ）で酸性にすることでｐＨを２にした後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。その有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濾過した。溶媒を真空下で除去することで酸を得た（０．４１ｇ、９０％）。その粗酸（４１０ｍｇ、１．０９ミリモル）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）とＤＣＭ（４．５ｍＬ）に溶解させた後、室温でＥＤＡＣ（４１７ｍｇ、２．１８ミリモル）を加えた。その混合物を室温で撹拌しながらインキュベートした。１０分後にＤＭＡＰ（１３３ｍｇ、１．０９ミリモル）を加えた後、室温で更に２０分間インキュベートした。次に、ＷＯ ０３／０５３３４９に記述されているようにして調製したシクロプロパンスルホン酸アミド（５２７ｍｇ、４．３６ミリモル）とＤＢＵ（６６４ｍｇ、４．３６ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）とＤＣＭ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を前以て混合しておいた後、マイクロ波で１００℃に３０分間加熱した。その結果として生じた赤色の溶液を真空下で濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に再溶解させた。その有機相を１ＭのＨＣｌ（水溶液）（３ｘ１０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濾過した。溶媒を真空下で除去した後、その残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨを９７．５：２．５）で精製することでスルホンアミド誘導体を得た（０．４０ｇ、７７％）。ＬＣ／ＭＳ＞９５％、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）＝４８２（ＭＨ＋）。
前記スルホンアミド誘導体（０．３３ｇ、０．６９ミリモル）をＤＭＦ（９ｍＬ）に溶解させた後、その溶液を０℃に冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％、０．０４ｇ、１．１０ミリモル）を一度に加えた。０．５時間後に２，４−ジクロロ−キナゾリン（０．１５ｇ、０．７５ミリモル）を加え、撹拌を０℃で１時間実施した後、その反応物を室温に温めた。クエン酸（５％の水溶液）を添加して反応を消滅させた後、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機相を一緒にしてクエン酸（５％の水溶液、２ｘ２０ｍＬ）そしてＨ２Ｏ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。次に、その有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させることで表題の化合物を得た（０．３８ｇ、７９％）。
Figure 2009502890
４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イルオキシ］−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニル−シクロプロピル）アミド］２−（ヘキソ−５−エニルメチルアミド）（３３）
化合物３２（０．０３ｇ、４６．６μモル）をマイクロ波瓶に１−メチル−ピペラジン（０．５ｍＬ）と一緒に入れた。その混合物をマイクロ波装置の中でそのまま１２０℃に１０分間加熱した。クエン酸（５％の水溶液）を添加してｐＨを５にすることで反応を消滅させた後、ＤＣＭ（１５ｍＬｘ２）を用いた抽出を実施した。その有機相を一緒にしてクエン酸（１０ｍＬｘ３）で洗浄した。水相に逆抽出を受けさせ、それをＤＣＭ（２０ｍＬｘ２）で洗浄した後、有機相を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させることで表題の化合物を得た（２７ｍｇ、８２％）。
Figure 2009502890
シクロプロパンスルホン酸｛１３−メチル−１７−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）キナゾリン−４−イルオキシ］−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］−アミド（３４）
化合物３３（２３．５ｍｇ、３２．２μモル）を無水ＤＣＥ（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を、乾燥させてＨｏｖｅｙｄａ Ｇｒｕｂｂｓ第二世代触媒（２．６ｍｇ、４．２μモル）を入れておいた２個のマイクロ波瓶の各々に加えた。その溶液に窒素ガスを用いた脱気を受けさせた後、それをマイクロ波で１５０℃に１０分間加熱した。加熱後、その２バッチを一緒にしそして溶媒を蒸発させた。ｐｒｅｐ−ＬＣを用いた精製で表題の化合物を得た（５．００ｍｇ、２２％）。
Figure 2009502890
４−（２−モルホリン−４−イル−キナゾリン−４−イルオキシ）−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニル−シクロプロピル）−アミド］２−（ヘキソ−５−エニル−メチル−アミド）（３５）
化合物３２（０．０３ｇ、４６．６μモル）をマイクロ波瓶にモルホリン（０．５ｍＬ）と一緒に入れた。その混合物をマイクロ波装置の中でそのまま１２０℃に１０分間加熱した。クエン酸（５％の水溶液）を添加してｐＨを５にすることで反応を消滅させた後、ＤＣＭ（１５ｍＬｘ２）を用いた抽出を実施した。その有機相を一緒にしてクエン酸（１０ｍＬｘ３）で洗浄した。水相に逆抽出をＤＣＭ（２０ｍＬｘ２）を用いて受けさせた後、有機相を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させることで表題の化合物を得た（１７ｍｇ、５２％）。
Figure 2009502890
シクロプロパンスルホン酸［１３−メチル−１７−（２−モルホリン−４−イル−キナゾリン−４−イルオキシ）−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］−アミド（３６）
化合物３５（１７ｍｇ、２４．５μモル）を無水ＤＣＥ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を、乾燥させてＨｏｖｅｙｄａ Ｇｒｕｂｂｓ第二世代触媒（３．８ｍｇ、６．１μモル）を入れておいたマイクロ波瓶に加えた。その溶液に窒素ガスを用いた脱気を受けさせた後、それをマイクロ波で１５０℃に１０分間加熱した。溶媒を蒸発させた後、ｐｒｅｐ−ＬＣを用いた精製で表題の化合物を得た（９．２ｍｇ、５６％）。
Figure 2009502890
１−｛［２−（ヘキソ−５−エニル−メチル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸（３７）
化合物２７（４９３ｍｇ、１．２１ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、磁気撹拌子を装備しておいた２０ｍＬのマイクロ波反応槽に移した後、ＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ、１０．５ｍＬ）を加えた。その反応槽を密封して、その混和しないスラリーを激しく振とうした後、マイクロ波の空洞部の中に挿入した。その反応物に照射を１３０℃になるまで３０分間受けさせた。その反応混合物を４０℃に冷却し、その透明な溶液をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２４ｍＬ）で酸性にすることでｐＨを２にした後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。その有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濾過した。溶媒を真空下で除去することで表題の化合物を得た（４１０ｍｇ、９０％）。ＬＣ／ＭＳ＞９５％、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）＝３７９（ＭＨ＋）。
Figure 2009502890
４−クロロ−２−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−キナゾリン（３８）
化合物９（１００ｍｇ、０．３７ミリモル）をオキシ塩化燐（２ｍＬ）に加えた後、１００℃に２時間加熱した。次に、その反応混合物を氷の上に撹拌を激しく行いながら注ぎ込んだ後、ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性にした。その結果として生じたスラリーにエーテル（３ｘ２０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせ、その有機相を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濾過した。溶媒を真空下で除去することで表題の化合物を定量的収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＞９５％、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）＝２９０（ＭＨ＋）。
Figure 2009502890
４−クロロ−２−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−７−メトキシ−キナゾリン（３９）
化合物７（３００ｍｇ、１ミリモル）をオキシ塩化燐（６ｍＬ）に加えた後、９０℃に４時間加熱した。次に、その反応混合物を氷の上に撹拌を激しく行いながら注ぎ込んだ後、ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性にした。その結果として生じたスラリーにエーテル（３ｘ５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせ、その有機相を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、濾過した。溶媒を真空下で除去することで表題の化合物を定量的収率で得た。ＬＣ／ＭＳ＞９５％、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）＝３２０（ＭＨ＋）。
Figure 2009502890
１−（｛２−ヘキソ−５−エニル−メチル−カルバモイル）−４−［２−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−キナゾリン−４−イルオキシ］−シクロペンタンカルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸（４０）
化合物３７（２６ｍｇ、７０μモル）をＴＨＦ（３ｍＬ、モレキュラーシーブで乾燥させておいた）に溶解させた。この溶液にＮａＨ（油中６０％、８．２ｍｇ、２１０μモル）を加えた後、その反応物を周囲温度で１０分間インキュベートした。次に、この反応混合物に化合物３９（１７．６ｍｇ、６１μモル）を加えた後、インキュベーションを周囲温度で１６時間実施した。次に、その反応物に０．１ＭのＨＣｌ（水溶液）およびＥｔＯＡｃを加え、相分離を起こさせた後、その水相に更に別のＥｔＯＡｃを用いた抽出を受けさせた。その有機相を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、真空下で濃縮することで粗生成物を得て、それを更にフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製することで表題の化合物を得た（３０ｍｇ、７８％）。ＬＣ／ＭＳ＞９５％、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）＝６３２（ＭＨ＋）。
Figure 2009502890
１−（｛２−ヘキソ−５−エニル−メチル−カルバモイル）−４−［２−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−７−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ］−シクロペンタンカルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸（４１）
３９の代わりにキナゾリン誘導体３８を用いる以外は実施例４０に記述した手順に従うことで表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ＞９５％、ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）＝６６２（ＭＨ＋）。
Figure 2009502890
４−［２−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−キナゾリン−４−イルオキシ］−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニル−シクロプロピル）−アミド］２−（ヘキソ−５−エニル−メチル−アミド）（４２）
化合物４０（２５ｍｇ、０．０３９５ミリモル）をＤＭＦ：ＤＣＭ（１：４、７００μＬ）に溶解させた後、２５℃でＥＤＡＣ（１５．２ｍｇ、０．０７９ミリモル）を加えた。その混合物を１０分間インキュベートした後、ＤＭＡＰ（４．８ｍｇ、０．０３９５ミリモル）を加えて、インキュベーションを更に２０分間実施した。ＷＯ ０３／０５３３４９に記述されているようにして調製したシクロプロピルスルホンアミド（１９．３ｍｇ、０．１５８ミリモル）とＤＢＵ（２３．８μＬ、０．１５８ミリモル）をＤＣＭ：ＤＭＦ（１：１、２００μＬ）に入れることで生じさせた溶液を前以て混合しておいて加えた後、マイクロ波で１００℃に３０分間加熱した。その結果として生じた赤色の溶液に濃縮を真空下で受けさせることで粗生成物を得て、それをＰｒｅｐ ＬＣＭＳで更に精製することで化合物ＭＳ−１０３−１５６を得た（１９ｍｇ、６５％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）＝７３５．２８（ＭＨ＋）。
Figure 2009502890
４−［２−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−７−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ］−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニル−シクロプロピル）−アミド］２−（ヘキソ−５−エニル−メチル−アミド）（４３）
化合物４０の代わりに化合物４１を用いる以外は実施例４２に記述した手順に従うこと
で表題の化合物を得た（１２．３ｍｇ、３６％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）＝７６５．２８（ＭＨ＋）。
Figure 2009502890
シクロプロパンスルホン酸｛１７−［２−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−キナゾリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル｝−アミド（４４）
化合物４２（１４．９ｍｇ、０．０２ミリモル）を窒素下で無水ＤＣＥ（８ｍＬ）に溶解させた後、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第二世代触媒（３．１７ｍｇ、０．００５ミリモル）を無水ＤＣＥ（４ｍＬ）に溶解させて加えた。その混合物をマイクロ波で１５０℃に１０分間加熱した後、真空下で濃縮することで粗生成物を得て、それをＰｒｅｐ ＬＣＭＳで精製することで表題の化合物を得た（９ｍｇ、６４％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）＝７０７．２７（ＭＨ＋）。
Figure 2009502890
シクロプロパンスルホン酸｛１７−［２−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−７−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル｝−アミド（４５）
化合物４２の代わりに化合物４３（１２．３ｍｇ、０．０１６ミリモル）を用いる以外は実施例４４に記述した手順に従うことで表題の化合物を得た（４．７ｍｇ、４０％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）＝７３７．１１（ＭＨ＋）。
Figure 2009502890
２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４６）
Ｂｏｃ保護プロリン（４ｇ、１７．３ミリモル）とＨＡＴＵ（６．９ｇ、１８．２ミリモル）とＷＯ ０３／０９９２７４に記述されているようにして調製した１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（３．５ｇ、１８．３ミリモル）をＤＭＦ（６０ｍｌ）に溶解させた後、氷浴で０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（６ｍｌ）を加えた。前記氷浴を取り外した後、その混合物を周囲温度に一晩放置した。次に、ジクロロメタン（〜８０ｍｌ）を加え、その有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液、クエン酸、水そして食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（エーテル→エーテル中７％のメタノール）による精製で高純度の表題化合物を得た（６．１３ｇ、９６％）。
Figure 2009502890
２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４７）
化合物４６（６．１３ｇ、１６．６ミリモル）と４−ニトロ安息香酸（４．１７ｇ、２５ミリモル）とＰＰｈ３（６．５５ｇ、２５ミリモル）をＴＨＦ（１３０ｍｌ）に溶解させた。その溶液を〜０℃に冷却した後、アジドカルボン酸ジイソプロピル（５．１ｇ、２５ミリモル）をゆっくり加えた。次に、冷却を取り除いた後、その混合物を周囲温度に一晩放置した。炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）を加えた後の混合物にジクロロメタンを用いた抽出を受けさせた。フラッシュクロマトグラフィー（ペンタン−エーテルを２：１→ペンタン−エーテルを１：２→エーテル中２％のメタノール）による精製で高純度の表題化合物を得た（６．２ｇ、７２％）。
Figure 2009502890
４−ニトロ−安息香酸５−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル（４８）
トリフルオロメタンスルホン酸をジクロロメタンに３３％入れることで生じさせた混合物を氷で冷却しながらこれに化合物４７（６．２ｇ、１２ミリモル）を溶解させた。次に、前記氷浴を取り除いた後、その混合物を室温に〜１．５時間放置した。溶媒を蒸発させ、０．２５Ｍの炭酸ナトリウムを加えた後、その混合物にジクロロメタンを用いた抽出を受けさせた。蒸発を実施することで表題の化合物を黄色がかった粉末として得た（４．８ｇ、９５％）。
Figure 2009502890
４−ニトロ−安息香酸５−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−１−（ヘキソ−５−エニル−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−３−イルエステル（４９）
化合物４８（４．５ｇ、１０．８ミリモル）をＴＨＦ（１６０ｍｌ）に溶解させた。炭酸水素ナトリウムをテーブルスプーン１杯の量で加えた後、ホスゲン（１１．３ｍｌ、トルエン中２０％）を加えた。その混合物を１時間激しく撹拌した。その混合物を濾過した後、ジクロロメタン（１６０ｍｌ）に再溶解させた。炭酸水素ナトリウム（〜テーブルスプーン１杯）を加えた後に前記塩酸アミン（２．９ｇ、２１．６ミリモル）を加えた。その反応物を室温に一晩放置した。フラッシュクロマトグラフィー（エーテル→エーテル中３％のメタノール）による精製で高純度の表題化合物を得た（５．４８ｇ、９１％）。
Figure 2009502890
１３−メチル−１７−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（５０）
脱気と乾燥を受けさせておいた１．５ ｌの１，２−ジクロロエタンに化合物４９（８５０ｍｇ、１．５３ミリモル）を溶解させた後、アルゴン雰囲気下で一晩還流させた。捕捉剤（Ａｒｇｏｎａｕｔ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのＭＰ−ＴＭＴ、Ｐ／Ｎ ８００４７０、茶サジ〜１／２）を加えた後の混合物を２時間撹拌し、濾過した後、減圧下で濃縮した。その粗生成物をジクロロメタン／ｎ−ヘキサンから結晶化させることで表題の化合物を得た（６００ｍｇ、７４％）。
Figure 2009502890
１７−ヒドロキシ−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（５１）
化合物５０（２００ｍｇ、０．３８ミリモル）をメタノール／ＴＨＦ／水が１：２：１の混合物（２０ｍｌ）に溶解させた後、氷浴で冷却した。水酸化リチウム（１．９ｍｌ、１Ｍ）をゆっくり加えた。その混合物を０℃で４時間撹拌した後、酢酸水溶液（２０ｍｌ）で中和し、そしてジクロロメタンを用いた抽出を実施した。その有機相を重炭酸塩、水そして食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％のメタノール→４％）による精製で表題の化合物を灰色がかった粉末として得た（８０％）。
Figure 2009502890
１７−（７−メトキシ−２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（５２）
化合物５１（２２０ｍｇ、０．５８ミリモル）と化合物１１（２２０ｍｇ、０．８７ミリモル）とトリフェニルホスフィン（２２８ｍｇ、０．８７ミリモル）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れて懸濁させた後、０℃に冷却した。アジドジカルボン酸ジイソプロピル（１７６ｍｇ、０．８７ミリモル）を滴下した。滴下後の反応混合物を室温にして、一晩放置した。溶媒を除去し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、その混合物にジクロロメタンを用いた抽出を受けさせた。その有機相を集めた後、溶媒を除去した。その得た粗生成物をＴＨＦ／メタノール／水（２：１：１）の混合物（１０ｍＬ）に溶解させた。水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ、１Ｍ）を加えた後の混合物を５０℃に一晩加熱した。次に、水（２０ｍＬ）を加えた後、体積を小さくして半分にした。水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ、１Ｍ）を加えた後、その水相をジクロロメタンで数回洗浄した。次に、その水相をクエン酸で酸性にした後、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を蒸発させた後、ＨＰＬＣで精製することで高純度の表題化合物を得た（７９ｍｇ、２３％）。Ｍ＋Ｈ＋５８６。
Figure 2009502890
シクロプロパンスルホン酸［１７−（７−メトキシ−２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］−アミド（５３）
化合物５２（７９ｍｇ、０．１３ミリモル）とＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（３３ｍｇ、０．２ミリモル）を密封型マイクロ波管に入れて窒素雰囲気下でＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた。その混合物を１００℃に１０分間加熱した後、放置して冷却した。ＤＢＵ（６２ｍｇ、０．４ミリモル）とシクロプロパンスルホンアミド（４５ｍｇ、０．４ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を加えた。次に、加熱を１００℃で６０分間継続した。冷却後に溶媒を除去した後、その残留物を酢酸エチルに溶解させた。その有機相を０．５Ｍのクエン酸で洗浄した。ＨＰＬＣによる精製で高純度の表題化合物を得た（２９ｍｇ、３２％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６８９。
Figure 2009502890
ヘプト−６−エナール（５４）
ヘプト−６−エン−１−オール（１ｍＬ、７．４４ミリモル）とＮ−メチルモルホリンＮ−オキサイド（１．３０８ｇ、１１．１７ミリモル）をＤＣＭ（１７ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に粉砕しておいたモレキュラーシーブ（３．５ｇ、４Å）を加えた。この混合物を窒素雰囲気下室温で１０分間撹拌した後、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）（１３１ｍｇ、０．３７ミリモル）を加えた。撹拌を更に２．５時間実施した後の溶液をセライトに通して濾過した。次に、溶媒を注意深く蒸発させた後、残存する液体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）で精製することで揮発性の表題化合物を油として得た（６２０ｍｇ、７４％）。
Figure 2009502890
Ｎ’−ヘプト−６−エン−（Ｅ）−イリデン−ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（５５）
５４（６８ｍｇ、０．６１０ミリモル）をｔ−ブチルカルバゼート（８１ｍｇ、０．６１３ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に粉砕しておいたモレキュラーシーブ（１１５ｍｇ、３Å）を加えた。この混合物を３時間撹拌した後、セライトに通して濾過しそして蒸発させた。その残留物を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）とＡｃＯＨ（３ｍＬ）に溶解させた。ＮａＢＨ３ＣＮ（９５ｍｇ、１．５１ミリモル）を加えた後、その溶液を一晩撹拌した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）で希釈した。その有機相を食塩水、飽和ＮａＨＣＯ３そして食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、蒸発させた。そのシアノボラン付加体をＭｅＯＨ（３ｍＬ）および２ＭのＮａＯＨ（１．９ｍＬ）で処理することで加水分解を起こさせた。その混合物を２時間撹拌した後、ＭｅＯＨを蒸発させた。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を加えた後、その水相にＤＣＭを用いた抽出を３回受けさせた。その有機相を一緒にして乾燥させた後、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー［トルエン／酢酸エチルを９：１（トリエチルアミンを１％）そしてトルエン／酢酸エチルを６：１（トリエチルアミンを１％）］による精製で表題の化合物を油として得た（８５ｍｇ、６１％）。
Figure 2009502890
Ｎ−（ｔ−ブチル）−Ｎ’−イソプロピルチオ尿素（５６）
ｔ−ブチルイソチオシアネート（５．０ｍＬ、３９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にイソプロピルアミン（４．０ｍＬ、４７ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（６．８ｍＬ、３９ミリモル）を加えた後、その混合物を室温で２時間撹拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％のクエン酸（２ｘ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ）、Ｈ２Ｏ（２ｘ）そして食塩水（１ｘ）で洗浄した。その有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させることで化合物９４を白色の固体として得て（３．３ｇ、５２％）、それをさらなる精製無しに用いた。
Figure 2009502890
Ｎ−イソプロピルチオ尿素（５７）
化合物５６（３．３ｇ、２０ミリモル）を濃ＨＣｌ（４５ｍＬ）に溶解させた後、その溶液を４０分間還流させた。その混合物を室温に冷却した後、氷浴で冷却し、固体状および飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にしてｐＨを９．５にした後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。その有機相を一緒にしてＨ２Ｏ（２ｘ）そして食塩水（１ｘ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、蒸発させることで粗表題化合物を得て（２．１ｇ、９０％）、それをさらなる精製無しに用いた。
Figure 2009502890
２−（イソプロピルアミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸の臭化水素酸塩（５８）
化合物５７（２．１ｇ、１８ミリモル）と３−ブロモピルビン酸（３．０ｇ、１８ミリモル）をジオキサン（１８０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を８０℃に加熱した。その混合物が８０℃に到達すると透明になり、その後直ぐに生成物が白色の固体として沈澱し始めた。加熱を２時間実施した後の反応混合物を室温に冷却し、沈澱物を濾過で取り出した後、集めた。それによって高純度の表題化合物を得た（４．４ｇ、９４％）。
Figure 2009502890
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｒ）１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５９）
ＨＡＴＵ（６ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（６．８ｍＬ）と（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１．５ｇ）とＢＯＣ−Ｌ−ヒドロキシプロリン（１．６ｇ）をジクロロメタンに入れることで生じさせた溶液を１時間撹拌した。その混合物にＤＣＭ−ＮａＨＣＯ３（水溶液）を用いた抽出を受けさせ、乾燥そして濃縮を実施した。ＨＰＬＣによる純度は約９０％であった（Ｍ＋Ｈ）＋３６９．１。
Figure 2009502890
（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−（４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（６０）
化合物５９をジクロロメタン中３０％のトリフルオロ酢酸と１％のＭｅＯＨに入れて２時間放置した後、それに濃縮乾固を受けさせた。その残留物をジクロロメタンに再溶解させた後、撹拌を行いながら１ＮのＮａＯＨをｐＨが１０−１１になるまで加えた。その有機層を分離した後、濃縮することで表題の化合物を１．６ｇ得た。ＨＰＬＣによる純度は約９０％であった（Ｍ＋Ｈ）＋２６９．１。
Figure 2009502890
（Ｒａｃ）−４−オキソシクロペント−２−エン−１，２−ジカルボン酸ジメチルエステル（６１）
（１Ｒ，２Ｓ）−４−オキソ−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸ジメチルエステル（４．８ｇ、２３．８ミリモル）とＣｕＢｒ２（１１．９ｇ、５３．２ミリモル）を無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解させた後、その混合物を９０℃で２時間還流させた。生じた
ＣｕＢｒを濾過で除去した後、その有機相に濃縮を受けさせた。ＣａＣＯ３（２．７ｇ、２７．２ミリモル）およびＤＭＦ（７０ｍＬ）を加えた後の混合物を１００℃に１時間保持した。その暗褐色の混合物を氷（３５ｇ）の上に注ぎ込んだ後、生じた沈澱物を濾過で除去した。その水層に酢酸エチル（１ｘ３００ｍＬ＋３ｘ１５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機相を乾燥させ、濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃを９：１）による精製で２（２．１ｇ、４５％）を黄色の結晶として得た。
Figure 2009502890
（（１Ｓ，４Ｒ）と（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−シクロペント−２−エン−１，２−ジカルボン酸ジメチルエステル（６２）
化合物６１（３．１８ｇ、１６．１ミリモル）をＭｅＯＨ（２３ｍＬ）に溶解させることで生じさせた冷（−３０℃）溶液にＮａＢＨ４（０．６６ｇ、１７．５ミリモル）を加えた。９分後に食塩水（８０ｍＬ）を添加することで余分なＮａＢＨ４を分解させた。その混合物に濃縮そして酢酸エチル（４ｘ８０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機相を乾燥させ、濾過した後、濃縮することで表題の化合物を黄色の油として得た（３．０ｇ、９２％）。
Figure 2009502890
（１Ｓ，４Ｒ）と（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−シクロペント−２−エン−１，２−ジカルボン酸２−メチルエステル（６３）
６２（３．４ｇ、２２ミリモル）をジオキサンと水（１：１、１１０ｍＬ）に溶解させることで生じさせた氷冷溶液にＬｉＯＨ（０．５２ｇ、２２ミリモル）を加えた。２時間半後の混合物にトルエンおよびメタノールを用いた共蒸発を受けさせた。フラッシュクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチルを３：１＋１％のＨＯＡｃ）による精製で表題の化合物を黄色−白色結晶として得た（１．０ｇ、２７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．７８−１．８９（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８４（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．８１−４．９０（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．８１（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３８．０，４８．０，５２．４，７５．７，１３７．０，１４６．２，１６５．０，１７８．４。
Figure 2009502890
（（３Ｓ，５Ｒ）と（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−３−ヒドロキシ−シクロペント−１−エンカルボン酸メチルエステル（６４）
化合物６３（５０ｍｇ、３７ミリモル）と（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸ｔ−ブチルエステルの反応を５９の調製で記述した方法に従って起こさせることで表題の化合物を若干黄色の油として得た（５０ｍｇ、３８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ［（１．３８および１．４２）ｓ，９Ｈ］，１．７５−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．００−２．２１（ｍ，３Ｈ），３．５５−３．６３（ｍ，１Ｈ），［（３．７７＆３．８２）ｓ，３Ｈ］，４．２０−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．２０（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．３８（ｍ，１Ｈ），５．６０−５．８２（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９６（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2009502890
３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸ヘキソ−５−エニル−メチルアミド（６５）
ＨＡＴＵ（２．１７ｇ、５．７ミリモル）と塩酸Ｎ−メチルヘキソ−５−エニルアミン（６．４７ミリモル）を５ｍＬのＤＭＦに入れてこれを氷浴の中に置いてアルゴン下でこれに１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ−３−オキソ−２−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボン酸（８３５．６ｍｇ、５．３５ミリモル）を１１ｍＬのＤＭＦに入れて加えた後、ＤＩＥＡ（２．８０ｍＬ、１６ミリモル）を加えた。撹拌を４０分間実施した後の混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）に溶解させた後、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。その水相にＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機相を一緒にし、飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー［１５０ｇのシリカゲル、ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（ＰＥ）を２／１、ＫＭｎＯ４水溶液によるＴＬＣ検出、ＥｔＯＡｃ−ＰＥが４／１の中でＲｆ０．５５］によって表題の化合物を黄色の油として得た（１．０１ｇ、７５％）。
Figure 2009502890
４−ヒドロキシシクロペンタン−１，２−ジカルボン酸１−［（１−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−２−ビニルシクロプロピル）−アミド］２−（ヘキソ−５−エニル−メチルアミド（６６）
ラクトンアミド６５（９９６ｍｇ、３．９６ミリモル）を氷浴の中に置いてこれにＬｉＯＨ溶液（０．１５Ｍ、５３ｍＬ、８ミリモル）を加えた後、１時間撹拌した。その混合物を１ＮのＨＣｌで酸性にしてｐＨを２−３にし、蒸発させ、トルエンを用いた共蒸発を数回実施した後、真空下で一晩乾燥させた。（１Ｒ，２Ｓ）−シクロプロパンスルホン酸（１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパンカルボニル）アミドの塩酸塩（４．２１ミリモル）およびＨＡＴＵ（１．７８ｇ、４．６８ミリモル）を加えた。その混合物を氷浴の中に置いてアルゴン下で冷却し、ＤＭＦ（２５ｍＬ）に続いてＤＩＥＡ（２．０ｍＬ、１１．５ミリモル）を加えた。撹拌を３０分間実施した後の混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）に溶解させ、逐次的に０．５ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）そして飽和ＮａＣｌ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２００ｇのＹＭＣシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中２−４％のＭｅＯＨ）で白色の固体を得た（１．２５ｇ、６６％）。
Figure 2009502890
シクロプロパンスルホン酸（１７−ヒドロキシ−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル）−アミド（６７）
シクロペンタノール６６（５２．０ｍｇ、０．１０８ミリモル）を１９ｍＬの１，２−ジクロロエタン（使用前にアルゴンを吹き込んでおいた）に溶解させた。Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第二世代触媒（６．６２ｍｇ、１０モル％）をＤＣＥ（２ｘ０．５ｍＬ）に溶解させた後、加えた。その緑色の溶液にＡｒを１分間吹き込んだ。一定分量（各々４ｍＬ）を５個の２から５ｍＬのマイクロ波管に移した。最後の管に溶媒濯ぎ液を０．８ｍＬ加えた。各管をマイクロ波で加熱した（室温から５分間で１６０℃に）。あらゆる一定分量を一緒にした後、溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中３→７％のＭｅＯＨ）で固体を２４．３９ｇ得た（１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２中のＲｆ０．２８、２つの斑点）。その固体を９．６６ｍｇのサンプルと
一緒にした後、２回目のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中２→８％のＭｅＯＨ）にかけることでクリーム色の固体（２３ｍｇ）を得たが、それには所望化合物が８０％入っていた（２６％の収率）。
Figure 2009502890
Ｎ，Ｎ−ジメチルチオ尿素（６８）
チオカルボニルジイミダゾール（１０ｇ、５６．１ミリモル）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２７．５ｍＬ、５５ミリモル）を添加した。添加によって反応混合物が透明になり、それを５０℃で２時間撹拌した。反応混合物が室温に到達した後、それをシリカ上で蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭを２：９８）で精製した。溶媒をロータリーエバポレーションで除去し、残存する生成物を高真空下で乾燥させた後、それをＮＨ３で飽和状態にしておいたＭｅＯＨ溶液（１２５ｍＬ）に加えた。その反応混合物の撹拌をＴＬＣによって出発材料が完全に消費されたことが示されかつＬＣ−ＭＳが生成物のピークを示すまで６０時間実施した。溶媒をロータリーエバポレーションで除去している間に生成物が沈澱してきた。残存する溶媒をジエチルエーテルで希釈し、白色の結晶を濾過で取り出した後、乾燥させることで１．１６ｇ（２０％）の収量を得た。残存する油をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭが５：９５）で精製することで更に１．８７ｇ（３２％）得た。
Figure 2009502890
２−ジメチルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸 ＊ ＨＢｒ（６９）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−チオ尿素（１．８７ｇ、１７．６ミリモル）を無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに３−ブロモピルビン酸（２．９４ｇ、１７．６ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で４時間撹拌した。生じた沈澱物を濾過で取り出し、冷ＴＨＦで洗浄した後、高真空下で乾燥させた。ＬＣ−ＭＳは生成物のピークを示していた。表題の化合物を白色の固体として得た（２．６４ｇ、５９％）。
Figure 2009502890
シクロプロパンスルホン酸｛１３−メチル−２，１４−ジオキソ−１７−［２−（５Ｈ−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−イルオキシ］−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル−アミド（７０）
表題の化合物の合成を２−ピラゾリンを用いて前記実施例３３の手順と同様にして実施した。
Figure 2009502890
シクロプロパンスルホン酸［１７−（２−イソプロピルアミノ−キナゾリン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］−アミド（７１）
この上に示した化合物の合成をイソプロピルアミンを用いて前記実施例３３の手順と同様にして実施した。
Figure 2009502890
シクロプロパンスルホン酸［１３−メチル−２，１４−ジオキソ−１７−［２−ピロリジン−１−イル）−キナゾリン−４−イルオキシ］−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］−アミド（７２）
この上に示した化合物の合成をピロリジンを用いて前記実施例３３の手順と同様にして実施した。
Figure 2009502890
シクロプロパンスルホン酸｛１７−［２−（４−シアノ−フェニル）−キナゾリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０＊４，６＊］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル｝−アミド（７３）
この上に示した化合物の合成を４−シアノ安息香酸を用いて前記実施例６および７に示した様式と同様に実施した。
Figure 2009502890
４−アミノ−５−シアノ−２−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸エチルエステル（７４）
０℃のナトリウムエトキサイド溶液（１．３Ｌ）［ナトリウム金属（７．９ｇ、０．３５モル）をエタノール（１．３Ｌ）に添加することで新しく調製］に酢酸エチルプロピオニル（２５ｇ、０．１７モル）を加えた後、その溶液を室温で１時間撹拌した。前記溶液にエトキシメチレンマロノンニトリル（２１ｇ、０．１７モル）を室温で加えた後、その反応混合物を８０℃で２時間還流させた。その反応混合物を冷却し、１．５ＮのＨＣｌを添加してｐＨ＝７に中和した後、真空下で濃縮した。その得た残留物を水（１００ｍＬ）で希釈した後、濾過した。固体を水で洗浄した後、真空下５０℃で乾燥させることで粗生成物を得た（２７ｇ）。その粗固体を石油エーテル中５％の酢酸エチルで洗浄することで高純度の表題化合物を得た（２２．５ｇ、５９％）。
Figure 2009502890
４−アミノ−５−シアノ−２−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸（７５）
ＬｉＯＨｘＨ２Ｏ（８．４ｇ、０．２モル）をエタノール／水（１：１、３００ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の溶液に化合物７４（２２ｇ、０．１モル）を加えた後、その反応混合物を８０℃で４時間還流させた。その反応混合物に濃縮を真空下で受けさせ、その得た残留物を水（１００ｍＬ）で希釈した後、石油エーテル／酢酸エチル（１：１、２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。その水層を分離し、１．５ＮのＨＣｌを用いて酸性にすることでｐＨ＝５にした後、その得た固体状生成物を濾過で取り出した。その水層に酢酸エチル（２ｘ３００ｍＬ）を用いたさらなる抽出を受けさせ、乾燥そして濃縮を受けさせることで更に生成物を得た。その生成物を一緒にして石油エーテル中５％の酢酸エチルで洗浄することで高純度の表題化合物を得た（１９ｇ、＞９５％）。
Figure 2009502890
２−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾニトリル（７６）
化合物７５（１９ｇ、０．１モル）をキノリン（５０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を１７０℃に２時間加熱した（泡立ちが止むまで）。その反応混合物を室温に冷却し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、５００ｍＬ）を加えた後、石油エーテル（５００ｍＬ）を加えた。その反応混合物を１５分間撹拌した後、水層を分離した。その水層を更に石油エーテル（２ｘ３００ｍＬ）で洗浄することでキノリンを完全に除去した。その水層を１．５ＮのＨＣｌで酸性にすることでｐＨ＝５にし、固体を濾過で取り出した後、真空下で乾燥させた。その得た固体を更に石油エーテル中５％の酢酸エチルで洗浄することで高純度の表題化合物を得た（１２ｇ、８２％）。
Figure 2009502890
２−アミノ−４−メトキシ−３−メチルベンゾニトリル（７７）
化合物７６（１２ｇ、０．０８モル）とＫ２ＣＯ３（１１ｇ、０．０８モル）を無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１５分間撹拌した。これにＭｅＩ（１３．６ｇ、０．０９６モル）を加えた後、その混合物を室温で４時間撹拌した。その反応混合物を水（８００ｍＬ）で希釈し、石油エーテル中３０％の酢酸エチルで抽出した（３ｘ３００ｍＬ）。その有機層を一緒にして水そして食塩水で洗浄し、乾燥させた後、濃縮することで粗生成物を得た。その粗生成物を石油エーテルで洗浄することで高純度の表題化合物を得た（１２ｇ、９３％）。
Figure 2009502890
２−アミノ−４−メトキシ−３−メチル−ベンズアミド（７８−アミド）および２−アミノ−４−メトキシ−３−メチル−安息香酸（７８−酸）
２−アミノ−４−メトキシ−３−メチル−ベンゾニトリル（９．４ｇ、５８ミリモル）をＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）と２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を８時間還流させた。その混合物を水で希釈した後、酢酸エチル−ＴＨＦ（９：１）の混合物を用いた抽出を３回実施した。その有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させた。その生成物をジエチルエーテルから結晶化させることで表題のアミドを得た（５．６ｇ、５８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ ｄｍｓｏ−ｄ６δ７．６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ）。
その水相を一緒にしてクエン酸で酸性にした後、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させることで表題の酸を得た（３．２ｇ、３０％）。１Ｈ−ＮＭＲ ｄｍｓｏ−ｄ６δ７．６０（ｄ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2009502890
４−イソプロピルチアゾール−２−カルボン酸（６−カルバモイル−３−メトキシ−２−メチル−フェニル）−アミド（７９）
２−アミノ−４−メトキシ−３−メチル−ベンズアミド（２．０ｇ、１１ミリモル）と４−イソプロピル−チアゾール−２−カルボン酸（２．４ｇ、１４ミリモル）とＨｏｂｔ水化物（２．２ｇ、１４ミリモル）を無水ＤＭＦ（８０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながらこれにＥＤＡＣ（２．８８ｇ、１５ミリモル）およびＴＥＡ（２．１ｍｌ、１５ミリモル）を加えた後、その混合物を一晩撹拌した。５％のクエン酸水溶液を加えた後の混合物に酢酸エチルを用いた抽出を３回受けさせた。その有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２回）そして食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させることで表題の化合物を得た（３．１ｇ）。
Figure 2009502890
２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキナゾリン−４−オール（８０）
前記アミド（７９）（３．０ｇ、９ミリモル）を炭酸ナトリウム（２．４ｇ、２２．５ミリモル）をＥｔＯＨ（７０ｍｌ）と水（７０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に入れて３時間還流させた。その混合物を５％のクエン酸で酸性にした後、酢酸エチル−ＴＨＦ（４：１）の混合物を用いた抽出を３回実施した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させた。その生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてＭｅＯＨ含有量が３％のＤＣＭで溶離させて精製することで表題の化合物を得た（１．９５ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ ｄｍｓｏ−ｄ６δ１２（ｓ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
Figure 2009502890
２−アミノ−４−メトキシ−３−メチル安息香酸メチルエステル（８１）
２−アミノ−４−メトキシ−３−メチル安息香酸（３．１ｇ、１７．１ミリモル）を無水ＤＭＦ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に炭酸カリウム（２．４ｇ、１７．１ミリモル）を加えた後、その混合物を室温で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（３．１ｇ、２２ミリモル）を加えた後の混合物を室温で３時間撹拌した。５％のクエン酸水溶液を加えた後の混合物に酢酸エチルを用いた抽出を３回受けさせた。その有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてヘキサン−酢酸エチルで溶離させて単離することで表題の化合物を得た（２．７５ｇ）。
Figure 2009502890
２−ベンゾイルアミノ−４−メトキシ−３−メチル安息香酸メチルエステル（８２）
前記エステル（８１）（１．５ｇ、７．６８ミリモル）とＴＥＡ（２ｍｌ）を無水ＤＣＭ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を氷で冷却しながらこれに塩化ベンゾイル（１．４ｇ、１０ミリモル）を加えた後、その混合物を室温で４時間撹拌した。塩化ベンゾイル（０．１４ｇ、１ミリモル）を加えた後の混合物を室温で更に１時間撹拌した。５％のクエン酸水溶液を加えた後の混合物に酢酸エチルを用いた抽出を３回受けさせた。その有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液そして食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてヘキサン−酢酸エチルで溶離させて精製することで表題の化合物を得た（１．６ｇ）。
Figure 2009502890
７−メトキシ−８−メチル−２−フェニルキナゾリン−４−オール（８３）
前記酸（８２）（１．５ｇ、５ミリモル）をＥｔＯＨ（６ｍｌ）と１ＭのＬｉＯＨ溶液（６ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃で２時間撹拌した。５％のクエン酸水溶液を加えた後の混合物に酢酸エチルを用いた抽出を３回受けさせた。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させた。その残留物をホルムアミドと一緒にして１５０℃で５時間撹拌した。そのホルムアミドを減圧下で留出させた後、生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてヘキサン−酢酸エチルで溶離させて精製することで表題の化合物を得た（１．２ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲδ１２．４０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），３．９６（ｄ，３Ｈ），２．４７（ｄ，３Ｈ）。
Figure 2009502890
２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニルシクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−８−メチル−２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−シクロペンタンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（８４）
キナゾリノール誘導体（８３）（４８０ｍｇ、１．８ミリモル）と化合物１５（０．５５ｍｇ、１．５ミリモル）の連成を実施例６に記述したように起こさせることで表題の化合物を得た（７００ｍｇ、７５％）。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）６１６。
Figure 2009502890
２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−（７−メトキシ−８−メチル−２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−シクロペンタンカルボン酸（８５）
化合物８４（０．６８ｍｇ）に処理を実施例１７に記述したように受けさせることで表題の化合物を得た（６２０ｍｇ、１００％）。
Figure 2009502890
１−｛［２−ヘキソ−５−エニル−メチル−カルバモイル）−４−（７−メトキシ−８−メチル−２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−シクロペンタンカルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（８６）
Ｎ−メチル−１−ヘキセニルアミン（１９２ｍｇ、１．７ミリモル）と化合物８５（６１５ｍｇ、１．１ミリモル）の連成を実施例１８に記述したようにして起こさせることで表題の化合物を得た（４９０ｍｇ、６８％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）６５５。
Figure 2009502890
１７−（７−メトキシ−８−メチル−２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（８７）
化合物８６（４８０ｍｇ、０．７３ミリモル）の閉環メタセシス反応を実施例１９に記述したようにして実施することで表題の化合物を得た（２９０ｍｇ、４６％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）６２７。
Figure 2009502890
１７−（７−メトキシ−８−メチル−２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（８８）
化合物８７（２８０ｍｇ、０．４５ミリモル）のエチルエステルに加水分解を実施例２０に記述したようにして受けさせることで表題の化合物を得た（２１０ｍｇ、７８％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）５９９。
Figure 2009502890
シクロプロパンスルホン酸［１７−（７−メトキシ−８−メチル−２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］−アミド（８９）
シクロプロパンスルホンアミド（２０２ｍｇ）と酸８８（２００ｍｇ）の連成を実施例２１に記述したように起こさせることで表題の化合物を得た（１００ｍｇ、４２％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）７０２。
Figure 2009502890
２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メトキシ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（９０）
４−フルオロ安息香酸（７００ｍｇ、５ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）とピリジン（２ｍｌ）に溶解させた。２−アミノ−４−メトキシ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（８１）（８７８ｍｇ、４．５ミリモル）を加えた後の混合物を５時間還流させた。水を加えた後の混合物にジクロロメタンを用いた抽出を受けさせた。その有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させた後、その得た残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて１：１のエーテル−ヘプタンで溶離させて精製することで高純度の表題化合物を得た（８７０ｍｇ、６１％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３１８。
Figure 2009502890
２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メトキシ−３−メチル−安息香酸（９１
）
２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メトキシ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（９０）（８７０ｍｇ、２．７ミリモル）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）と水（７．５ｍｌ）とメタノール（７．５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＬｉＯＨ（１Ｍ、４ｍＬ）を加えた。その混合物を５０℃に４時間加熱した。次に、水（３０ｍｌ）を加えた後、その体積を小さくして半分にした。酢酸で酸性にした後に濾過を実施することで高純度の表題化合物を得た（８３０ｍｇ、１００％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３０４。
Figure 2009502890
２−（４−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−オール（９２）
２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−４−メトキシ−３−メチル−安息香酸（９１）（８３０ｍｇ、２．７ミリモル）をホルムアミド（２０ｍｌ）に入れて１５０℃に４時間加熱した。余分なホルムアミドを蒸留で除去した。水を加えた後、沈澱してきた生成物を濾過で取り出すことで高純度の表題化合物を得た（６４２ｍｇ、８３％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２８５。
Figure 2009502890
１７−（７−メトキシ−８−メチル−２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（９３）
キナゾリノール誘導体（８３）（４４９ｍｇ、１．７ミリモル）と化合物５１（４００ｍｇ、１．１ミリモル）の連成に続いてエチルエステルに加水分解を実施例５２に記述したようにして起こさせることで表題の化合物を得た（１１２ｍｇ、１７％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）６００。
Figure 2009502890
シクロプロパンスルホン酸［１７−（７−メトキシ−８−メチル−２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］−アミド（９４）
シクロプロパンスルホンアミド（１１５ｍｇ、０．９５ミリモル）と酸９３（１１２ｍｇ、０．１９ミリモル）の連成を実施例５３に記述したように起こさせることで表題の化合物を得た（２５ｍｇ、１９％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）７０３。
Figure 2009502890
１７−［２−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（９５）
キナゾリノール誘導体（９８）（１４１ｍｇ、０．５ミリモル）と化合物５１（１７０ｍｇ、０．４５ミリモル）の連成に続いてエチルエステルに加水分解を実施例５２に記述したようにして起こさせることで表題の化合物を得た（１２５ｍｇ、４５％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）６１８。
Figure 2009502890
シクロプロパンスルホン酸｛１７−［２−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル−（７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル｝−アミド（９６）
シクロプロパンスルホンアミド（６１ｍｇ、０．５ミリモル）と酸９５（１２５ｍｇ、０．２ミリモル）の連成を実施例５３に記述したように起こさせることで表題の化合物を得た（５２ｍｇ、３６％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）７２１。
Figure 2009502890
１７−［２−（４−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（９７）
キナゾリノール誘導体（９２）（１４１ｍｇ、０．５ミリモル）と化合物５１（１７０ｍｇ、０．４５ミリモル）の連成を実施例５２に記述したようにして起こさせることで表題化合物の粗エチルエステルを得た。その粗エステルをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけてエチルエーテル中５→１５％のＭｅＯＨで溶離させて精製し、その得た残留物をジクロロメタンに溶解させた後、濾過して痕跡量のシリカを除去することで表題の化合物のエチルエステルを得た（１３５ｍｇ、４６％）。次に、このエチルエステルに加水分解を実施例５２に記述したように受けさせることで表題の化合物を得た（１２５ｍｇ、１００％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）６１８．３。
Figure 2009502890
シクロプロパンスルホン酸｛１７−［２−（４−フルオロ−フェニル−（７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル｝−アミド（９８）
シクロプロパンスルホンアミド（６１ｍｇ、０．５ミリモル）と酸９７（１２５ｍｇ、０．２ミリモル）の連成を実施例５３に記述したように起こさせることで表題の化合物を得た（５２ｍｇ、３６％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）７２１。
Figure 2009502890
４−ニトロ−安息香酸５−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−１−［ヘプト−６−エニル−（４−メトキシ−ベンジル）−カルバモイル］−ピロリジン−３−イルエステル（９９）
化合物４８（４．５ｇ、１０．８ミリモル）をＴＨＦ（１６０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮａＨＣＯ３（テーブルスプーン１杯）およびトルエン中のホスゲン（１．９３Ｍ、１１．５ｍＬ、２２ミリモル）を加えた。その混合物を室温で１時間激しく撹拌した後、濾過しそして蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍＬ）に溶解させた後、ＮａＨＣＯ３（テーブルスプーン１杯）およびヘプト−５−エニル−（ｐ−メトキシベンジル）−アミン（４．３ｇ、１８．５ミリモル）を加えた。撹拌を室温で一晩実施した後の反応混合物を濾過した後、蒸発乾固させた。シリカゲル使用フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：トルエンを２５：７５→４０：６０）で表題化合物を明褐色のシロップとして得た（６．５９ｇ、９０％）。
Figure 2009502890
１８−ヒドロキシ−１４−（４−メトキシ−ベンジル）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（１００）
化合物９９（１ｇ、１．４８ミリモル）を１，２−ジクロロエタン（２ ｌ）に溶解させた。その混合物にアルゴン流を用いた脱気を１５分間受けさせた。Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒（ＩＩ）（５０ｍｇ、５モル％）を加えた後の混合物を４時間還流させた。溶媒を蒸発させた後、その粗エステルをテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）とメタノール（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に溶解させた。その混合物を氷浴上で０℃に冷却した。水酸化リチウム水溶液（２０ｍｌ、１Ｍ）を加えた後の混合物を０℃で４時間撹拌した。次に、体積を水で２倍にした後の混合物を酢酸で酸性にした。抽出（ジクロロメタン）に続くフラッシュクロマトグラフィー（エーテル中１→５％のメタノール）で高純度の表題化合物を得た（４５０ｍｇ、６１％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５００。
Figure 2009502890
１８−［２−（４−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−イルオキシ］−１４−（４−メトキシ−ベンジル）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（１０１）
キナゾリノール誘導体（９２）（１２５ｍｇ、０．４４ミリモル）と化合物１００（２００ｍｇ、０．４ミリモル）の連成を実施例５２に記述したように起こさせた。得た粗生成物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィーにかけてジエチルエーテル中１％のＭｅＯＨで溶離させて精製することで表題の化合物を得た（２４０ｍｇ、７８％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）７６６．３。
Figure 2009502890
１８−［２−（４−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−イルオキシ］−１４−（４−メトキシ−ベンジル）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸（１０２）
化合物１０１（２４０ｍｇ、０．３１ミリモル）のエチルエステルに加水分解を実施例２０に記述したように受けさせることで表題の化合物を得た（２００ｍｇ、８６％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）７３８。
Figure 2009502890
シクロプロパンスルホン酸［１８−［２−（４−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−イルオキシ］−１４−（４−メトキシ−ベンジル）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］ノナデコ−７−エン−４−カルボニル］−アミド（１０３）
シクロプロパンスルホンアミド（９９ｍｇ、０．８ミリモル）と酸１０２（２００ｍｇ、０．２７ミリモル）の連成を実施例２１に記述したように起こさせた。ＨＰＬＣによる精製で表題の化合物を得た（７５ｍｇ、３３％）。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−８３９。
Figure 2009502890
シクロプロパンスルホン酸｛１８−［２−（４−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−イルオキシ］−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］ノナデコ−７−エン−４−カルボニル｝−アミド（１０４）
化合物１０３（７５ｍｇ、０．０９ミリモル）をジクロロメタン−トリフルオロ酢酸が２：１の混合物に入れて２時間撹拌した。蒸発そしてＨＰＬＣによる精製で高純度の表題化合物を得た（２５ｍｇ、３８％）。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−７１９．０。
Figure 2009502890
エテンスルホン酸４−クロロ−２−メチルフェニルエステル（１０５）
４−クロロ−２−メチルフェノール（２４．７ｇ、１７３ミリモル）をアセトン（１０ｍｌ）とジクロロエタン（２５ｍｌ）と水（４５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を０−５℃で撹拌しながらこれに塩化２−クロロ−１−エタンスルホニル（２８．２ｇ、１７３ミリモル）と２５％の水酸化ナトリウム溶液（６０ｇ）を同時に約１時間かけて滴下した。その混合物を５℃で１時間そして室温で１時間撹拌した。水を加えた後の混合物にＤＣＭを用いた抽出を２回受けさせた。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてヘキサン−酢酸エチルで溶離させて精製することで表題の化合物を得た（３３．４ｍｇ、８３％）。
Figure 2009502890
エテンスルホン酸４−クロロ−２−メチル−５−ニトロフェニルエステル（１０６）
化合物１０５（３３．２ｇ、１４２ミリモル）を冷濃硫酸（７０ｍｌ）に溶解させた後、冷却を実施して温度を１０℃未満に維持しながら９８％の硝酸（９．８ｇ）を滴下した。その混合物を約５℃で１時間撹拌した。その混合物を氷水に加えた後、酢酸エチルで３回抽出した。その有機相を食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させた。生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてヘキサン−酢酸エチルで溶離させて単離した。
収量：３０ｇ＝７５％。
Figure 2009502890
４−クロロ−２−メチル−５−ニトロフェノール（１０７）
化合物１０６（２７．８ｇ、１００ミリモル）と炭酸カリウム（２７．６ｇ、２００ミリモル）を１／１のエタノール／水（６００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を１時間還流させた。クエン酸（５％）を加えた後の混合物にＤＣＭを用いた抽出を３回受けさせた。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させることで表題の化合物を得た（１９ｇ、１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ ＣＤＣｌ３δ２．３０（ｓ，３Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2009502890
１−クロロ−４−メトキシ−５−メチル−２−ニトロベンゼン（１０８）
４−クロロ−２−メチル−５−ニトロフェノール（１８．８ｇ、１００ミリモル）をＤＭＦ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに炭酸カリウム（１３．８ｇ、１００ミリモル）およびヨウ化メチル（２１．３ｇ、１５０ミリモル）を加えた。その混合物を室温で約２時間撹拌した。５％のクエン酸を加えた後の混合物に酢酸エチルを用いた抽出を３回受けさせた。その有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させることで表題の化合物を得た（２０ｇ、１００％）。
Figure 2009502890
４−メトキシ−５−メチル−２−ニトロ−ベンゾニトリル（１０９）
化合物１０８（２０ｇ、１００ミリモル）とシアン化銅（１１．２５ｇ、１２５ミリモル）をＮ−メチル−ピロリドン−２（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１４０−１５０℃で２０時間撹拌した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した後、水で４回洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてヘキサン−酢酸エチルで溶離させて精製することで表題の化合物を得た（８ｇ、４１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ ＣＤＣｌ３δ２．３８（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2009502890
４−メトキシ−５−メチル−２−ニトロベンズアミド（１１０）
４−メトキシ−５−メチル−２−ニトロ−ベンゾニトリル（８ｇ、４０ミリモル）と水（５０ｍｌ）の混合物に濃硫酸（６５ｍｌ）を加えた後、その混合物を１００−１１０℃で２．５時間撹拌した。その混合物を一晩放置し、濾過し、水で洗浄した後、乾燥させることで表題の化合物を得た（７ｇ、８３％）。
Figure 2009502890
４−メトキシ−５−メチル−２−アミノ−ベンズアミド（１１１）
化合物１１０（７．０ｇ、３３．３ミリモル）に水添をＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中でラネーＮｉ（５．０ｇ）を用いて５０ｐｓｉ下室温で一晩受けさせた。触媒を濾過で取り出した後、ジオキサンそしてフェノールで洗浄した。その溶媒を真空下で除去した後、生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてジクロロメタンと３％のメタノールで溶離させることで単離した。収量：３．４ｇ＝５６％。
Figure 2009502890
７−メトキシ−６−メチル−２−フェニル−キナゾリン−４−オール（１１２）
化合物１１１（１．８ｇ、１０ミリモル）と安息香酸（１．４６ｇ、１２ミリモル）とｈｏｂｔ水化物（１．８７ｇ、１２ミリモル）を無水ＤＭＦ（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＥＤＡＣ（２．４ｇ、１２．５ミリモル）およびＴＥＡ（１．７５ｍｌ、１２．５ミリモル）を加えた後、その混合物を室温で６０時間撹拌した。５％のクエン酸を加えた後の混合物に酢酸エチルを用いた蒸発を３回受けさせた。その有機相を食塩水そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させた。その残留物を炭酸ナトリウム（２．６５ｇ、２５ミリモル）と一緒に１／１のエタノール−水（１００ｍｌ）に入れて２時間還流させた。５％のクエン酸を加えた後の混合物にＴＨＦ含有量が１０％の酢酸エチルを用いた抽出を３回受けさせた。シリカゲルを加え、溶媒を蒸発させた後、生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてヘキサン−酢酸エチルで溶離させることで精製した。
収量：１．３ｇ＝５０％。
１Ｈ−ＮＭＲ ｄｍｓｏ−ｄ６δ２．２１（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2009502890
１７−（７−メトキシ−６−メチル−２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（１１３）
キナゾリノール誘導体（１１２）（４８０ｍｇ、１．８ミリモル）と化合物１５（５５０ｍｇ、１．５ミリモル）の連成を実施例１６に記述したようにして起こさせた後にｂｏｃ基を実施例１７に記述したようにして除去し、Ｎ−メチル−１−ヘキセニルアミンとの連成を実施例１８に記述したようにして起こさせ、閉環メタセシス反応を実施例１９に記述したようにして起こさせそしてエチルエステルの加水分解を実施例５２に記述したようにして起こさせることで表題の化合物を得た（２９０ｍｇ、３０％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５９９。
Figure 2009502890
シクロプロパンスルホン酸［１７−（７−メトキシ−６−メチル−２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］−アミド（１１４）
シクロプロパンスルホンアミド（２０２ｍｇ、１．６７ミリモル）と酸１１３（２００ｍｇ、０．３３ミリモル）の連成を実施例８９に記述したようにして起こさせることで表題の化合物を得た（９０ｍｇ、３８％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋７０２。
Figure 2009502890
４−メトキシ−３−メチル−２−［（５−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル（１１５）
２−アミノ−４−メトキシ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（４００ｍｇ、２ミリモル）と５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２８０ミリモル、２ミリモル）をジクロロメタン（８ｍｌ）とピリジン（１ｍｌ）に溶解させた。氷浴を用いた冷却を行いながらオキシ塩化燐（０．３７ｍｌ）を加えた。その混合物を０℃に１時間放置した後、室温にした。水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ、１Ｍ）を加えた後の混合物にジクロロメタンを用いた抽出を受けさせた。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（エーテル−ペンタンを１：１）による精製で高純度の表題化合物を得た（４１０ｍｇ、６５％）。
ＭＳ（Ｍ−Ｈ）＋３１５．１。
Figure 2009502890
４−メトキシ−３−メチル−２−［（５−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸（１１６）
化合物１１５（６２０ｍｇ、１．９ミリモル）に加水分解を実施例９１に記述した手順を用いて受けさせることで高純度の表題化合物を得た（５９０ｍｇ、１００％）。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）＋３０１．１。
Figure 2009502890
７−メトキシ−８−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−オール（１１７）
化合物１１６をホルムアミドに入れて１５０℃に５−６時間加熱した。次に、水を加えた後、沈澱してきた生成物を濾過で取り出すことで高純度の表題化合物を得た（３９７ｍｇ、７１％）。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）＋２８２．１。
Figure 2009502890
１７−［７−メトキシ−８−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（１１８）
キナゾリノール誘導体（１１７）（１９８ｍｇ、０．７ミリモル）と化合物５１（２６８ｍｇ、０．７ミリモル）の連成に続いてエチルエステルの加水分解を実施例５２に記述したようにして起こさせることで表題の化合物を得た（５０ｍｇ、１０％）。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）＋６１５．３。
Figure 2009502890
シクロプロパンスルホン酸｛１７−［７−メトキシ−８−メチル−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−キナゾリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル｝−アミド（１１９）
化合物１１８（５０ｍｇ、０．０８ミリモル）とシクロプロパンスルホン酸アミド（４４ｍｇ、０．３６ミリモル）を実施例５３に記述した手順に従って反応させることで表題の化合物を得た（１３ｍｇ、２２％）。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）＋７１８．２。
Figure 2009502890
１７−（７−メトキシ−６−メチル−２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（１２０）
キナゾリノール誘導体１１２（２００ｍｇ、０．５３ミリモル）と化合物５１（２６８ｍｇ、０．７ミリモル）の連成に続いてエチルエステルの加水分解を実施例５２に記述したようにして起こさせることで表題の化合物を得た（３６ｍｇ、１１％）。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）＋６００。
Figure 2009502890
シクロプロパンスルホン酸［１７−（７−メトキシ−６−メチル−２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］−アミド（１２１）
酸１２０（３６ｍｇ、０．０６ミリモル）とシクロプロパンスルホン酸アミドの反応を実施例５３に記述した手順に従って起こさせることで表題の化合物を得た（８ｍｇ、１９％）。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）＋７０３。
置換キナゾリン−４−オールの一般的調製手順
Figure 2009502890
置換２−アミノ−ベンズアミド［Ａ］（１当量）を無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液にピリジン（２当量）を加えた後、その混合物を５℃に冷却した。酸クロライド［Ｂ］（１．２５当量）をゆっくり加えた後の混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物に蒸発を減圧下で受けさせた後、それを水に入れて懸濁させた。その化合物を水に入れて数時間放置し、濾過した後、冷水そしてジエチルエーテルで洗浄した。生成物［Ｃ］を真空下で乾燥させた。収率：９０−１００％。使用する酸クロライド［Ｂ］が塩酸ニコチニルクロライドの場合には、ピリジンを２．５当量用いて、その混合物を室温で一晩ではなく２−３日間撹拌した。生じたアミド［Ｃ］（１当量）を炭酸ナトリウム（２．５当量）を水とＥｔＯＨが１：１の混合物に入れることで生じさせた懸濁液に加えた後、その混合物を２時間還流させた。ＥｔＯＨを減圧下で除去し、５％のクエン酸溶液を加えた後、その混合物を一晩放置した。生成物［Ｄ］を濾過で単離した後、水そしてジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させた。
Figure 2009502890
７−メトキシ−８−メチル−２−ピリジン−３−イル−キナゾリン−４−オール（１２２）
２−アミノ−４−メトキシ−３−メチルベンズアミドをベンズアミド誘導体として用いかつ塩酸ニコチニルクロライドを酸クロライドとして用いて前記一般的手順に従うことで表題の化合物を得た（２．５ｇ、９２％）。［Ｍ＋Ｈ］＝２６８。
Figure 2009502890
７−メトキシ−８−メチル−２−ピリジン−４−イル−キナゾリン−４−オール（１２３）
２−アミノ−４−メトキシ−３−メチルベンズアミドをベンズアミド誘導体として用いかつ塩酸イソニコチニルクロライドを酸クロライドとして用いて前記一般的手順に従うことで表題の化合物を得た（１．６ｇ、６０％）。［Ｍ＋Ｈ］＝２６８。
Figure 2009502890
７−メトキシ−８−メチル−２−エチル−キナゾリン−４−オール（１２４）
２−アミノ−４−メトキシ−３−メチルベンズアミドをベンズアミド誘導体［Ａ］として用いかつ酢酸クロライドを酸クロライド［Ｂ］として用いて前記一般的手順に従うことで表題の化合物を得た（２．２ｇ、１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ ＤＭＳＯ−Ｄ６δ１．２（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），１１．８８（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2009502890
７−メトキシ−８−メチル−２−（４−メトキシフェニル）−キナゾリン−４−オール（１２５）
２−アミノ−４−メトキシ−３−メチルベンズアミドをベンズアミド誘導体［Ａ］として用いかつ４−メトキシ安息香酸クロライドを酸クロライド［Ｂ］として用いて前記一般的手順に従うことで表題の化合物を得た（５．５ｇ、９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ ＤＭＳＯ−Ｄ６δ２．３８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，２Ｈ），１２．１８（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2009502890
８−メトキシ−２−フェニル−キナゾリン−４−オール（１２６）
２−アミノ−４−メトキシ−３−メチルベンズアミドをベンズアミド誘導体［Ａ］として用いかつベンゾイルクロライドを酸クロライド［Ｂ］として用いて前記一般的手順に従うことで表題の化合物を得た（２．０ｇ、８０％）、［Ｍ＋Ｈ］＝２５３。
１Ｈ−ＮＭＲ−ＤＭＳＯ−Ｄ６δ３．９７（ｓ，３Ｈ），７．３９−７．７２（ｍ，６Ｈ），８．１９（ｍ，２Ｈ），１２．４８（ｓ，１Ｈ）。
Figure 2009502890
２−（３−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−オール（１２７）
２−アミノ−４−メトキシ−３−メチルベンズアミドをベンズアミド誘導体［Ａ］とし
て用いかつ３−フルオロ−ベンゾイルクロライドを酸クロライド［Ｂ］として用いて前記一般的手順に従うことで表題の化合物を得た（２．１ｇ、７３％）、［Ｍ＋Ｈ］＝２７１。
Figure 2009502890
２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−オール（１２８）
２−アミノ−４−メトキシ−３−メチルベンズアミドをベンズアミド誘導体［Ａ］として用いかつ３，５−ジフェニル−ベンゾイルクロライドを酸クロライド［Ｂ］として用いて前記一般的手順に従うことで表題の化合物を得た（２．１ｇ、８５％）、［Ｍ＋Ｈ］＝３０３。
Figure 2009502890
７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−オール（１２９）
前記一般的手順における閉環反応、段階［Ｂ］から［Ｃ］をＥｔＯＨ中ではなくＤＭＦ中で実施した時に表題の化合物が副生成物として生じた。
Figure 2009502890
１７−［７−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−８−メチル−キナゾリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（１３０）
キナゾリノール誘導体（１２５）（２８１ｍｇ、０．９４９ミリモル）とアルコール５
１（３００ｍｇ、０．７９１ミリモル）の連成に続いてエチルエステルの加水分解を実施例５２に記述したようにして起こさせることで表題の化合物を得た（１８５ｍｇ、４７％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６３０。
Figure 2009502890
シクロプロパンスルホン酸｛１７−［７−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−８−メチル−キナゾリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル｝−アミド（１３１）
酸（１３０）（７０ｍｇ、０．１１１ミリモル）をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解させた。ＥＤＡＣ（２６ｍｇ、０．１３３ミリモル）を加えた後の混合物を室温で一晩撹拌した。シクロプロパンスルホン酸アミド（１５ｍｇ、０．１２２ミリモル）およびＤＢＵ（３５μｌ、０．２３３ミリモル）を加えた後の反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物に５％のクエン酸を加え、その混合物を食塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨを２０：１）で精製することで表題の化合物を得た（２９ｍｇ、３６％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７３３。
Figure 2009502890
１−メチル−シクロプロパンスルホン酸｛１７−［７−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−８−メチル−キナゾリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル｝−アミド（１３２）
酸（１３０）（３５ｍｇ、０．０５６ミリモル）をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解させた。ＥＤＡＣ（１３ｍｇ、０．０６７ミリモル）を加えた後の混合物を室温で一晩撹拌した。メチルシクロプロパンスルホン酸アミド（８．２ｍｇ、０．０６１ミリモル）およびＤＢＵ（１８μｌ、０．１１７ミリモル）を加えた後の反応混合物を室温で一晩撹拌した。その
反応混合物に５％のクエン酸を加え、その混合物を食塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、ＨＰＬＣで精製することで表題の化合物を得た（９ｍｇ、２２％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝７４７。
Figure 2009502890
２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−［７−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−８−メチル−キナゾリン−４−イルオキシ］−シクロペンタンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（１３３）
アルコール１５（５５０ｍｇ、１．５ミリモル）とキノゾリノール１２５（５３３ｍｇ、１．８ミリモル）とトリフェニルホスフィン（９９０ｍｇ、３．７５ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解させた後、０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．７４ｍｌ、３．７５ミリモル）をゆっくり加えた後、そのスラリーを室温にした。１２時間後に溶媒を減圧下で除去し、その残留物をエーテルで取り上げた後、濾過した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；トルエン／ＥｔＯＡｃを９：１→４：１）による精製で表題の化合物を得た（９１９ｍｇ、９５％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６４６。
Figure 2009502890
２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−［７−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−８−メチル−キナゾリン−４−イルオキシ］−シクロペンタンカルボン酸（１３４）
化合物１３３（９１５ｍｇ、１．４１７ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍＬ）とトリエチルシラン（０．５６ｍＬ）に溶解させた。ＴＦＡ（２０ｍｌ）を室温で滴下した後、その混合物を室温で３時間放置した。溶媒を除去することで表題の化合物を得た（７３７ｍｇ、８８％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋５９０。
Figure 2009502890
１−（｛２−（ヘキソ−５−エニル−メチル−カルバモイル）−４−［７−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−８−メチル−キナゾリン−４−イルオキシ］−シクロペンタンカルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１３５）
酸１３４（７２３ｍｇ、１．２２７ミリモル）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（６３３ｍｇ、４．９１ミリモル）を加えた後の反応混合物を氷浴の上に置いた。塩酸Ｎ−メチル−１−ヘキセン（２６６ｍｇ、１．７８ミリモル）とＨＡＴＵ（６７６ｍｇ、１．７８ミリモル）を加えた後の混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した後、その残留物をＥｔＯＡｃと重炭酸ナトリウム水溶液の間で分離させた。その有機相を集めた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃを８０：２０→５０：５０）で精製した。溶媒を蒸発させることで表題の化合物を得た（５８５ｍｇ、７０％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６８５。
Figure 2009502890
１７−［７−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−８−メチル−キナゾリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（１３６）
脱気を受けさせておいた無水１，２−ジクロロエタン（５００ｍＬ）にジエン１３５（５８５ｍｇ、０．８５４ミリモル）およびＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓの第二世代触媒（５０ｍｇ）を溶解させた。その混合物をアルゴン雰囲気下で還流温度に一晩加熱した。溶媒を蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃを７０：３０）による精製で表題の化合物を得た（４２０ｍｇ、７５％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６５８。
Figure 2009502890
１７−［７−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−８−メチル−キナゾリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（１３７）
化合物１３６（４２０ｍｇ、０．６３９ミリモル）を９６ｍＬの溶媒混合物（ＴＨＦ：メタノール：水が２：１：１）に溶解させた。水酸化リチウム水溶液（６．４ｍＬ、１Ｍ）を加えた後の反応混合物を５０℃に一晩加熱した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中５％のメタノール）による精製で表題の化合物を得た（２３０ｍｇ、５７％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６２９。
Figure 2009502890
シクロプロパンスルホン酸｛１７−［７−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−８−メチル−キナゾリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル｝−アミド（１３８）
酸１３７（１３０ｍｇ、０．２０７ミリモル）とＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（４３ｍｇ、０．２６ミリモル）をＴＨＦ（７ｍＬ）に入れて還流に２時間加熱した。次に、ＤＢＵ（２９μｌ）およびＷＯ ０３／０５３３４９に記述されているようにして調製したシクロプロパンスルホンアミド（２８ｍｇ、０．２３ミリモル）を加えた後、その混合物を６０℃で一晩撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した後、０．５Ｍのクエン酸で洗浄した。ＨＰＬＣによる精製で表題の化合物を３０ｍｇ得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋７３２。
Figure 2009502890
２，４−ジクロロ−７−メトキシ−８−メチルキナゾリン（１３９）
６−シアノ−３−メトキシ−２−メチルアニリン（７７）（３．２ｇ、１９．７ミリモル）をアセトニトリル（０．８０９ｇ、１９．７ミリモル）に入れることで生じさせた溶液に窒素下でクロロ蟻酸トリクロロメチル（３．６０ｍＬ、２９．８ミリモル）を加えた。その結果として得た反応混合物を密封型管に入れて１３０℃に加熱した。１２時間後の反応混合物を逐次的に室温に冷却し、氷冷水とＥｔＯＡｃの間で分離させ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２が１：９から１：１の勾配）による精製で表題の化合物をオレンジ色の固体として得た（３．１７ｇ、８５％）：ｍ／ｚ＝２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2009502890
２−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−メチルキナゾリン（１４０）
２，４−ジクロロ−７−メトキシ−８−メチルキナゾリン（１３９）（３．２ｇ、１３．０５ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れて、これにＮａＯＨ（１．５８ｇ、３９．６ミリモル）を水（４０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その結果として得た混合物を４０℃に２４時間加熱した。次に、その反応混合物を室温に冷却し、ＴＨＦを蒸発させた後、追加的水（３０ｍＬ）を加えた。沈澱物を濾過で除去した。次に、その濾液のｐＨをＡｃＯＨで５に調整すると固体が生じ、その後にそれを濾過で取り出した後、逐次的に水そしてイソプロピルエーテルで洗浄することで表題の化合物を黄色がかった粉末として得た（２．９１ｇ、９９％）：ｍ／ｚ＝２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2009502890
４−ヒドロキシ−２−（３−イソプロピルピラゾール−１−イル）−７−メトキシ−８−メチルキナゾリン（１４１）
２−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−メチルキナゾリン（１４０）（５０２ｍｇ、２．２３ミリモル）と３−イソプロピルピラゾール（５００ｍｇ、４．５５ミリモル）の混合物を１５５℃に１０分間加熱した。次に、その反応混合物を逐次的に室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２と水の間で分離させ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させた。その残留物をエーテルに入れてすり潰した後、濾過することで表題の化合物を白色の針状物として得た（４２２ｍｇ、６３％）：ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2009502890
２−（ヘキソ−５−エニル−メチル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸（１４２）
０℃のラクトンアミド（６５）にＬｉＯＨ溶液（４ｍＬの水に１０５ｍｇ）を加えた。１時間後に変換が完了した（ＨＰＬＣ）。その混合物を１ＮのＨＣｌで酸性にしてｐＨを２−３にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させ、トルエンと一緒に数回蒸発させた後、高真空下で一晩乾燥させることで表題の化合物を得た（５２０ｍｇ、８８％）：ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2009502890
１−｛［２−（ヘキソ−５−エニル−メチル−カルバモイル）−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１４３）
酸（１４２）（８．１４ｇ、３０．２ミリモル）に塩酸１−（アミノ）−２−（ビニル）シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（４．９２ｇ、３１．７ミリモル）およびＨＡＴＵ（１２．６ｇ、３３．２ミリモル）を加えた。その混合物を氷浴の中に置いてアルゴン下で冷却した後、ＤＭＦ（１００ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１２．５ｍＬ、１１．５ミリモル）を加えた。０℃で３０分後の溶液を室温で更に３時間撹拌した。次に、その反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分離させ、逐次的に０．５ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）そして飽和ＮａＣｌ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテルを１：１：１）による精製で表題の化合物を無色の油として得た（７．４１ｇ、６０％）：ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2009502890
１−（｛２−ヘキソ−５−エニル−メチル−カルバモイル）−４−［２−（３−イソプロピル−ピラゾール−１−イル）−７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−イルオキシ］−シクロペンタンカルボニル｝−アミノ）−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１４４）
アルコール（１４３）（３６７ｍｇ、０．９０ミリモル）と４−ヒドロキシ−２−（３−イソプロピルピラゾール−１−イル）−７−メトキシ−８−メチルキナゾリン（１４１）（２７０ｍｇ、０．９０ミリモル）とトリフェニルホスフィン（２８８ｍｇ、１．４２ミリモル）を無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に窒素雰囲気下−２０℃でＤＩＡＤ（２８０μＬ、１．４２ミリモル）を加えた。２時間後の溶液を室温に温めた。１２時間後の反応混合物を氷冷水とエーテルの間で分離させ、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２を１：９から１０：０の勾配）で精製することで表題の化合物を得た（２３０ｍｇ、３４％）：ｍ／ｚ＝６８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2009502890
１７−［２−（３−イソプロピル−ピラゾール−１−イル）−７−メチル−８−メチル−キナゾリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（１４５）
乾燥と脱気を受けさせておいた１，２−ジクロロエタン（２３０ｍＬ）にジエン（１４４）（２３０ｍｇ、０．３３５ミリモル）とＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓの第一世代触媒（６０．８ｍｇ、０．１０１ミリモル）に入れることで生じさせた溶液を窒素下で８０℃に１８時間加熱した。次に、溶媒を蒸発させた後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（エーテル）で精製することで目標の化合物を得た、
ｍ／ｚ＝６５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2009502890
１７−［２−（３−イソプロピル−ピラゾール−１−イル）−７−メトキシ−８−メチルキナゾリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ４，６ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（１４６）
エステル（１４５）（３４６ｍｇ、０．５２６ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに水酸化リチウム水化物（７９６ｍｇ、１８．６ミリモル）を水（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。室温で５日後の反応混合物に濃縮を真空下で受けさせた。そのｐＨを１ＮのＨＣｌで４に調整した後、その結果として生じた溶液を逐次的にＡｃＯＥｔで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを９７．５：２．５）で精製した後、イソプロピルエーテルに入れてすり潰すことで表題の化合物を固体として得た、ｍ／ｚ＝６３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2009502890
Ｎ−［１７−［２−（３−イソプロピルピラゾール−１−イル）−７−メトキシ−８−メチルキナゾリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ４，６ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（１４７）
酸（１４６）（５３ｍｇ、０．０８４ミリモル）とカルボニルジイミダゾール（２９．４ｍｇ、０．１８１ミリモル）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を窒素下で２時間還流下で撹拌した。その反応混合物を室温に冷却した後、シクロプロピルスルホンアミド（５０．３ｍｇ、０．４１５ミリモル）およびＤＢＵ（３４．１ｍｇ、０．２２４ミリモル）を加えた。その溶液を５０℃に１５時間加熱した。次に、その反応混合物を室温に冷却した後、減圧下で濃縮した。その残留物をＡｃＯＥｔと希ＨＣｌの間で分離させ、その有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を２：８）による精製で所望生成物を得た後、それを最小限量のエタノールに溶解させそして水で希釈した。沈澱物を濾過することで表題の化合物を白色の粉末として得た（１４．８ｍｇ、２４％）、ｍ／ｚ＝７３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９６−２．０５（ｍ，２０Ｈ），２．２０−２．８０（ｍ，１０Ｈ），２．９０−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｍ，１Ｈ），６．２０−６．６０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），１０．９（幅広 ｓ，１Ｈ）。
Figure 2009502890
２−エトキシ−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−メチルキナゾリン（１４８）
新しく調製したＥｔＯＮａ（７４０ｍｇのＮａを２０ｍＬのＥｔＯＨに添加）にキナゾリノール（１４０）（５３０ｍｇ、２．３６ミリモル）を小分割して加えた。その結果として生じた溶液を還流になるまで加熱し、２４時間後の反応混合物を室温に冷却した後、蒸発させた。その残留物を水（１０ｍＬ）に再溶解させた後、その結果として生じた溶液のｐＨをＡｃＯＨで５に調整した。沈澱物を濾過で集め、氷冷水で洗浄した後、乾燥させることで表題の化合物を白色の固体として得た（５３４ｍｇ、９６．６％）、ｍ／ｚ＝２３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2009502890
１７−［２−エトキシ−７−メトキシ−８−メチルキナゾリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０ ４，６ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（１４９）
キナゾリノール（１４８）とアルコール（１４３）の反応を実施例１４４−１４６に記述した手順に従って起こさせることで表題の化合物を得た、ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｈ）＋
。
Figure 2009502890
Ｎ−［１７−［２−エトキシ−７−メトキシ−８−メチルキナゾリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０ ４，６ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］（シクロプロピル）スルホンアミド（１５０）
酸（１４９）とシクロプロピルスルホンアミドを実施例１４７に記述した手順に従って反応させることで表題の化合物を得た、ｍ／ｚ＝６７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
Figure 2009502890
１７−（７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（１２６）
キナゾリノール誘導体（１２６）（４６０ｍｇ、２．４ミリモル）とアルコール１５（７４０ｍｇ、２ミリモル）の連成を実施例１６に記述したようにして起こさせた後にｂｏｃ基を実施例１７に記述したようにして除去し、Ｎ−メチル−１−ヘキセニルアミンとの連成を実施例１８に記述したようにして起こさせ、閉環メタセシス反応を実施例１９に記述したようにして起こさせそしてエチルエステルの加水分解を実施例５２に記述したようにして起こさせることで表題の化合物を得た（８２ｍｇ、８％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５２３。
Figure 2009502890
シクロプロパンスルホン酸［１７−（７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］−アミド（１５２）
酸（１５１）（８１ｍｇ、０．１５５ミリモル）とＥＤＣ（４０ｍｇ、０．２１ミリモル）を無水ＤＣＭ（２ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で一晩撹拌した。シクロプロピルスルホンアミド（４８ｍｇ、０．４ミリモル）およびＤＢＵ（７６ｍｇ、０．５ミリモル）を加えた後の混合物を室温で６時間撹拌した。５％のクエン酸を加えた後の混合物に酢酸エチルを用いた抽出を３回受けさせた。その有機相を５％のクエン酸そして食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてエーテル−メタノールで溶離させて精製することで表題の化合物を得た（３２ｍｇ、３１％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）６２６。
Figure 2009502890
１７−［２−（４−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（１５３）
キナゾリノール誘導体（９２）（５２０ｍｇ、１．８ミリモル）とアルコール１５（５５０ｍｇ、１．５ミリモル）の連成を実施例１６に記述したようにして起こさせた後にｂｏｃ基を実施例１７に記述したようにして除去し、Ｎ−メチル−１−ヘキセニルアミンとの連成を実施例１８に記述したようにして起こさせ、閉環メタセシス反応を実施例１９に記述したようにして起こさせそしてエチルエステルの加水分解を実施例５２に記述したようにして起こさせることで表題の化合物を得た（１８５ｍｇ、２０％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）６１７。
Figure 2009502890
シクロプロパンスルホン酸｛１７−［２−（４−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル｝−アミド（１５４）
酸（１５３）（９２ｍｇ、０．１５ミリモル）とＥＤＣ（３８ｍｇ、０．２ミリモル）を無水ＤＣＭ（２ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で一晩撹拌した。シクロプロピルスルホンアミド（４８ｍｇ、０．４ミリモル）およびＤＢＵ（７６ｍｇ、０．５ミリモル）を加えた後の混合物を室温で６時間撹拌した。５％のクエン酸を加えた後の混合物に酢酸エチルを用いた抽出を３回受けさせた。その有機相を５％のクエン酸そして食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてエーテル−メタノールで溶離させて精製することで表題の化合物を得た（７０ｍｇ、６５％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）７２０。
Figure 2009502890
２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−イルオキシ］−シクロペンタンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（１５５）
アルコール１５（５５０ｍｇ、１．５ミリモル）とキナゾリノール１２７（４３０ｍｇ、１．５ミリモル）を無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）と無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにＰＰｈ３（７８７ｍｇ、３．０ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で不活性な雰囲気（Ｎ２）下に置いて、ＤＩＡＤ（５９１μＬ、３．０ミリモル）を加えた。その反応混合物を１８時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨＣｌ３に溶解させた後、分液漏斗に入れて食塩水で洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカ上で蒸発させた後、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチルを２：１から１：１）で精製することで表題の化合物を白色−ベージュ色の固体として得た（８９６ｍｇ、９４％）、ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）６３４。
Figure 2009502890
２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−イルオキシ］−シクロペンタンカルボン酸（１５６）
化合物１５５（０．８９６ｇ、１．４１ミリモル）をＤＣＭ（３０ｍＬ）とＴＦＡ（１０ｍＬ）と数滴のＴＥＳと１滴のＨ２Ｏの混合物に溶解させた。その反応物を３０分間撹拌した後、溶媒を蒸発させることで除去した。その粗残留物をＣＨＣｌ３と飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）の間で分離させた。その有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥させた後、蒸発させることで表題の化合物を白色の固体として得た（０．８１ｇ、９９％）、ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５７８。
Figure 2009502890
１−｛［４−［２−（３−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−イルオキシ］−２−（ヘキソ−５−エニル−メチル−カルバモイル）−シクロペンタンカルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１５７）
化合物１５６（０．８１ｇ、１．４０ミリモル）と塩酸ヘキソ−５−エニル−メチル−アミン（２７２ｍｇ、１．８２ミリモル）を無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＥＡ（９７５μＬ、５．６ミリモル）を加えた後、反応フラスコを氷浴の中に置いた。１０分後の溶液にＨＡＴＵ（５５９ｍｇ、１．４７ミリモル）を加えた。その反応フラスコを室温にし、撹拌を３時間継続した後、溶媒を蒸発させることで除去した。その粗生成物をＣＨＣｌ３で抽出した後、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。その有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、シリカ上で蒸発させた後、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチルを１：１）で精製することで表題の化合物を得た（０．７１６ｇ、７６％）、ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）６７３。
Figure 2009502890
１７−［２−（３−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（１５８）
ジエン１５７（０．７０ｇ、１．０４１ミリモル）を無水ＤＣＥ（０．７Ｌ）に溶解させた。その溶液を不活性雰囲気（Ｎ２）に置いて、その溶液に触媒（Ｈｏｖｅｙｄａ Ｇｒｕｂｂｓの第二世代）（７０ｍｇ、０．１１３ミリモル）を加えた。その反応混合物を１６時間還流させ、室温に冷却した後、ロータリーエバポレーションを用いてシリカ上で蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸を１：１）で精製することで表題の化合物を得た（０．４６６ｇ、７０％）、ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）６４５。
Figure 2009502890
１７−［２−（３−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（１５９）
エチルエステル１５８（４６０ｍｇ、０．７１３ミリモル）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：１：１、１００ｍＬ）に溶解させた後、その溶液にＬｉＯＨ（１Ｍ）（７．１３ｍＬｍｇ、７．１３ミリモル）を加えた。その反応物を５０℃に１６時間加熱した。次に、ロータリーエバポレーションを用いてＴＨＦとＭｅＯＨを除去した後、その残存する溶液を２０ｍＬの１０％クエン酸（水溶液）で酸性にした。その水相にＣＨＣｌ３（３ｘ５０ｍＬ）による抽出を受けさせた後、その有機相を食塩水で洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、ロータリーエバポレーションで濃縮した。生成物を白色の固体として得た（０．３６３ｇ、８２％）、ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）６１７。
Figure 2009502890
シクロプロパンスルホン酸｛１７−［２−（３−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル｝−アミド（１６０）
酸１５９（２００ｍｇ、０．３２４ミリモル）とＣＤＩ（１０５ｍｇ、０．６４９ミリモル）を無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物をＮ２下で２時間還流に加熱した。その反応混合物を５０℃に冷却した後、その反応混合物に、シクロプロピルスルホンアミド（１１８ｍｇ、０．９７３ミリモル）とＤＢＵ（１３８μＬ、０．９０８ミリモル）を２ｍｌの無水ＴＨＦに入れることで生じさせた前以て混合しておいた溶液を加えた。その反応物を５０℃で１８時間撹拌した。その溶液を分液漏斗の中に注ぎ込んだ後、約２０ｍＬの１０％クエン酸（水溶液）で酸性にした。追加的食塩水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を加えた。その混合物にＥｔＯＡｃによる抽出を受けさせ、それを食塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒をロータリーエバポレーションで除去した。粗生成物をＡｃｅ−５ Ｃ８カラム（１００ｘ２１．２ｍｍ）が備わっているＨＰＬＣにかけてＨ２Ｏ（ＴＦＡが０．１％）中のアセトニトリル（ＴＦＡが０．１％）を８分かけて３５から６０％にすることによる勾配を用いて精製した。表題の化合物を白色の固体として得た（１４４ｍｇ、６２％）、ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）７２０。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ６．１，６．６，９．６，２１．１，２４．１，２５．８，２７．５，３１．０，３２．４，３４．３，３４．９，３５．８，４４．８，４４．８，４７．５，４８．３，５６．２，１０９．６，１１２．３，１１５．３＊，１１５．４＊，１１７．６＊，１１７．８＊，１２０．９，１２２．４，１２４．２，１２４．３，１２９．９＊，１３０．０＊，１３２．９，１４０．７，１４９．８，１５８．２，１６１．３，１６２．０，１６６．３，１６８．２，１７３．６，１７９．６．（＊＝炭素二重線）。
Figure 2009502890
１−メチル−シクロプロパンスルホン酸｛１７−［２−（３−フルオロ−フェニル）−７
−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル｝−アミド（１６１）
酸１５９（１００ｍｇ、０．１６２ミリモル）とＣＤＩ（５３ｍｇ、０．３２５ミリモル）を無水ＴＨＦ（７ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物をＮ２下で２時間還流に加熱した。その反応混合物を５０℃に冷却した後、その反応混合物に、メチル−シクロプロピルスルホンアミド（６６ｍｇ、０．４８６ミリモル）とＤＢＵ（６９μＬ、０．４５４ミリモル）を無水ＴＨＦ（１ｍｌ）に入れることで生じさせた前以て混合しておいた溶液を加えた。その反応物を５０℃で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をＣＨＣｌ３に溶解させた後、クエン酸（１０％の水溶液）で洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒をロータリーエバポレーションで除去した。粗生成物をＡｃｅ−５ Ｃ８カラム（１００ｘ２１．２ｍｍ）が備わっているＨＰＬＣにかけてＨ２Ｏ（ＴＦＡが０．１％）中のアセトニトリル（ＴＦＡが０．１％）を８分かけて３５から６０％にすることによる勾配を用いて精製した。生成物を白色の固体として得た（２３ｍｇ、１９％）、ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）７３４。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．６，１２．５，１４．４，１８．２，２２．３，２３．９，２５．９，２７．５，３２．４，３４．１，３５．２，３５．９，３６．３，４４．３，４４．９，４７．４，４８．１，５６．１，７６．７，１０９．８，１１２．０，１１５．０＊，１１５．２＊，１１７．１＊，１１７．３＊，１２１．８，１２２．０，１２４．０，１２４．９，１２９．９＊，１２９．９＊，１３２．７，１４１．０＊，１４１．０＊，１５１．４，１５７．９，１６０．８，１６２．２，１６６．１，１６７．９，１７３．４，１８０．４．（＊＝炭素二重線）。
Figure 2009502890
プロパン−２−スルホン酸｛１７−［２−（３−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザトリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル｝−アミド（１６２）
酸１５９（７１ｍｇ、０．１１５ミリモル）とＣＤＩ（３７ｍｇ、０．２２８ミリモル）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物をＮ２下で２時間還流に加熱した。その反応混合物を５０℃に冷却した後、その反応混合物に、メチル−シクロプロピルスルホンアミド（４３ｍｇ、０．３４９ミリモル）とＤＢＵ（４９μＬ、０．３２２ミリモル）を２ｍｌの無水ＴＨＦに入れることで生じさせた前以て混合しておいた溶液を加えた。その反応物を５０℃で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をＣＨＣｌ３に溶解させた後、クエン酸（１０％の水溶液）で洗浄した。その有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒をロータリーエバポレーションで除去した。粗生成物をＡｃｅ−５ Ｃ８カラム（１００ｘ２１．２ｍｍ）が備わっているＨＰＬＣにかけてＨ２Ｏ（ＴＦＡが０．１％）中のアセトニトリル（ＴＦＡが０．１％）を８分かけて３５から６０％にすることによる勾配を用いて精製することで精製した。生成物を白色の固体として得た（３０ｍｇ、３６％）、ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）７２２。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．７，１５．０，１６．８，２０．８，２４．１，２６．０，２７．７，３２．８，３４．２，３５．４，３６．０，４４．４，４４．８，４７．４，４８．２，５３．３，５６．２，７６．８，１１０．０，１１２．２，１１５．１＊，１１５．３＊，１１７．３＊，１１７．４＊，１２１．９，１２２．１，１２４．２，１２４．７，１３０．０，１３３．２，１４１．２，１５１．５，１５８．１，１６１．０，１６２．３，１６６．２，１６９．５，１７３．６，１８０．５．（＊＝炭素二重線）。
Figure 2009502890
１７−［２−（３−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（１６３）
アルコール５１（３００ｍｇ、０．７９ミリモル）とキナゾリノール１２７（２４７ｍｇ、０．８７ミリモル）を無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）と無水ＤＭＦ（７ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにＰＰｈ３（４１５ｍｇ、１．５８ミリモル）を加えた。その反応物を室温で不活性な雰囲気（Ｎ２）下に置いた。ＤＩＡＤ（３１１μＬ、１．５８ミリモル）を加えた。その反応混合物を１８時間撹拌した。フラスコの中に沈澱物が生じ、４０ｍＬのジエチルエーテルを加えると白色の固体が更に沈澱してきた。その沈澱物を濾過で取り出し、ジエチルエーテルで洗浄した後、真空下で乾燥させることで高純度の表題化合物を得た（３８１ｍｇ、７５％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）６４６。
Figure 2009502890
１７−［２−（３−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（１６４）
エチルエステル１６３を実施例１５９に記述したようにして反応させた。溶解性に問題がありかつ反応速度が遅いことから、反応を４０時間進行させたままにした。ＬＣ−ＭＳは、出発材料は残存していないが出発材料のほぼ２／３が分解したことを示していた。酸性にした時に生じた沈澱物を濾過で取り出し、水で洗浄した後、高真空下で乾燥させた。ＨＰＬＣによる生成物の推定収率は約３５重量％であった。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）６１８。
Figure 2009502890
シクロプロパンスルホン酸｛１７−［２−（３−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル｝−アミド（１６５）
酸１６４を実施例１６０に記述した手順に従って反応させた。粗生成物をＡｃｅ−５ Ｃ８カラム（１００ｘ２１．２ｍｍ）が備わっているＨＰＬＣにかけて５Ｍの酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ６．８）（アセトニトリルが５％）中のアセトニトリルを８分かけて３５から６０％にすることによる勾配を用いて精製した。表題の化合物を白色の固体として得た（２８ｍｇ、４７％）、ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）７２１。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋数滴のＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ０．９５−１．０５（ｍ，１Ｈ），１．０７−１．１７（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，５．８），１．９９（ｂｓ，１Ｈ），２．３３（ｂｓ，１Ｈ），２．４６−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｂｓ，１Ｈ），３．１０（ｂｓ，１Ｈ），３．６９−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３，３．８），４．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５，６．６），５．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５，１０．５），５．６８−５．７７（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｂｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６），７．４５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８）。
Figure 2009502890
２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−７−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ］−シクロペンタンカルボン酸ｔ−ブチルエステル（１６６）
アルコール１５とキナゾリノール１２８を実施例１５５に記述した手順と同じ手順に従って反応させることで表題の化合物を白色の固体として得たが、それにはトリフェニルホスフィンオキサイドが若干混入していた（１．２４５ｇ、＞１００％）、ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）６５２。
Figure 2009502890
２−（１−エトキシカルボニル−２−ビニル−シクロプロピルカルバモイル）−４−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−７−メトキシ−キナゾリン−４−イルオキシ］−シクロペンタンカルボン酸（１６７）
ｔ−ブチルエステル１６６を実施例１５６に記述した如く反応させることで表題の化合物を白色の固体として＞１００％の収率で得た（ＰＯＰＨ３がまだ若干混入していた）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５９６。
Figure 2009502890
１−｛［４−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−イルオキシ］−２−（ヘキソ−５−エニル−メチル−カルバモイル）−シクロペンタンカルボニル］−アミノ｝−２−ビニル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１６８）
酸１６７と塩酸ヘキソ−５−エニル−メチル−アミンを実施例１５７に記述した手順と同じ手順に従って反応させることで表題の化合物を得た（０．８３８ｇ、８１％）、ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）６９１。
Figure 2009502890
１７−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（１６９）
ジエン１６８を用いて閉環メタセシス反応を実施例１５８に記述した手順に従って実施することで表題の化合物を得たが、それには若干の混入物が存在していた（０．５０９ｇ、６６％）、ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）６３５。
Figure 2009502890
シクロプロパンスルホン酸｛１７−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−７−メトキシ−８−メチル−キナゾリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル｝−アミド。ＭＶ０６５６７３
酸１６９とシクロプロパンスルホン酸アミドの反応を実施例１５９に記述した手順に従って起こさせた後、Ａｃｅ−５ Ｃ８カラム（１００ｘ２１．２ｍｍ）を用いたＨＰＬＣにかけて５Ｍの酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ６．８）（アセトニトリルが５％）中のアセトニトリルを３５から６０％にして精製することで表題の化合物を白色の固体として得た（８ｍｇ、７％）、ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）７３８。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋数滴のＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）δ０．９２−２．５７（ｍ，８Ｈ），１．７１−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｂｓ，１Ｈ），２．２７−３．３５（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．９７（ｍ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．５８（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７），５．１０（ｂｓ，１Ｈ），５．６１−５．６５（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｂｓ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，７．４），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０），８．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０）。
Figure 2009502890
１４−（４−メトキシ−ベンジル）−１８−（７−メトキシ−８−メチル−２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（１７１）
キナゾリノール誘導体８３（３５２ｍｇ、０．１２ミリモル）とアルコール１００（６００ｍｇ、１．２ミリモル）の連成を実施例５２に記述した光延条件を用いて起こさせた。得た粗生成物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィーにかけてジエチル中１％のＭｅＯＨで溶離させて精製することで表題の化合物を得た（８４２ｍｇ、９３％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋７４８．３。
Figure 2009502890
１４−（４−メトキシ−ベンジル）−１８−（７−メトキシ−８−メチル−２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］ノナデコ−７−エン−４−カルボン酸エチルエステル（１７２）
化合物１７１（８４２ｍｇ、１．３ミリモル）のエチルエステルに加水分解を実施例２０に記述したようにして受けさせた。４時間後に体積を小さくして半分にした後、水で２倍にした。酢酸を用いた酸性化に続いて沈澱してきた生成物を濾過することで表題の化合物ＭＳＲ−４８９を得た（６８８ｍｇ、８５％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋７２０．３。
Figure 2009502890
シクロプロパンスルホン酸［１４−（４−メトキシ−ベンジル）−１８−（７−メトキシ−８−メチル−２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］ノナデコ−７−エン−４−カルボニル］−アミド（１７３）
シクロプロパンスルホンアミド（１０２ｍｇ、０．８４ミリモル）と酸１７２（３００ｍｇ、０．４２ミリモル）の連成を実施例３５に記述したようにして起こさせた。ＨＰＬＣによる精製で表題の化合物を得た（１５７ｍｇ、４５％）。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）＋８２３．３。
Figure 2009502890
シクロプロパンスルホン酸［１８−（７−メトキシ−８−メチル−２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］ノナデコ−７−エン−４−カルボニル］−アミド（１７４）
化合物１７３（１５０ｍｇ、０．１８ミリモル）を２：１のジクロロメタン−トリフルオロ酢酸の混合物に入れて３０分間撹拌した。蒸発そしてカラムクロマトグラフィー（エーテル中５％のメタノール）による精製で表題の化合物を得た（８１ｍｇ、６２％）。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）＋７０３。
Figure 2009502890
１−メチル−シクロプロパンスルホン酸［１４−（４−メトキシ−ベンジル）−１８−（７−メトキシ−８−メチル−２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］ノナデコ−７−エン−４−カルボニル］−アミド（１７５）
１−メチル−シクロプロパンスルホン酸アミド（２１８ｍｇ、１．６２ミリモル）と酸１７２（３８８ｍｇ、０．５４ミリモル）の連成を実施例５３に記述したようにして起こさせた。カラムクロマトグラフィーによる精製で表題の化合物を得た（１５０ｍｇ、３３％）。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）＋８３７。
Figure 2009502890
１−メチル−シクロプロパンスルホン酸［１８−（７−メトキシ−８−メチル−２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］ノナデコ−７−エン−４−カルボニル］−アミド（１７６）
化合物１７５（１５０ｍｇ、０．１８ミリモル）を２：１のジクロロメタン−トリフルオロ酢酸の混合物に入れて３０分間撹拌した。蒸発そしてカラムクロマトグラフィー（エーテル中５％のメタノール）による精製で表題の化合物を得た（７４ｍｇ、５７％）。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）＋７１７．３。
Figure 2009502890
１−メチル−シクロプロパンスルホン酸［１８−（７−メトキシ−８−メチル−２−フェニル−キナゾリン−４−イルオキシ）−２，１５−ジオキソ−３，１４，１６−トリアザ−トリシクロ［１４．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］ノナデコ−７−エン−４−カルボニル］−アミド
キナゾリノール誘導体１２３（１５５ｍｇ、０．５８ミリモル）とアルコール５１（２００ｍｇ、０．５３ミリモル）の連成を実施例５２に記述した光延条件を用いて起こさせた。所望生成物が反応混合物中で沈澱し、それを濾過で集めることで高純度の表題化合物を得た（１５２ｍｇ、４５％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６２９．３。
Figure 2009502890
１７−（７−メトキシ−８−メチル−２−ピリジン−４−イル−キナゾリン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボン酸（１７８）
化合物１７７（１５２ｍｇ、０．２４ミリモル）のエチルエステルに加水分解を実施例２０に記述した手順に従って受けさせた。反応中に生成物がある程度分解した。クロマトグラフィー（エーテル＋０．１％の酢酸中０から１５％のメタノール）による精製で高純度の表題化合物を得た（４６％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋６０１。
Figure 2009502890
シクロプロパンスルホン酸［１７−（７−メトキシ−８−メチル−２−ピリジン−４−イル−キナゾリン−４−イルオキシ）−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３，１５−トリアザ−トリシクロ［１３．３．０．０ ＊ ４，６ ＊ ］オクタデコ−７−エン−４−カルボニル］−アミド（１７９）
酸１７８（６７ｍｇ、０．１１ミリモル）とＥＤＡＣ（２６ｍｇ、０．１３ミリモル）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解させた。撹拌を室温で５時間実施した後の混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、その有機相を水で洗浄した後、乾燥（硫酸ナトリウム）させた。次に、体積を小さくして２ｍｌにした後、シクロプロピルスルホンアミド（２０ｍｇ、０．１７ミリモル）およびＤＢＵ（３６ｍｇ、２．３ミリモル）を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した後、５％のクエン酸水溶液を用いて洗浄した。クロマトグラフィー（ジクロロメタン中０から２％のメタノール）による精製で表題の化合物を得た（５７ｍｇ、７３％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋７０４。
生物学的実施例１：式（Ｉ）で表される化合物の活性
レプリコン検定
前記式（Ｉ）で表される化合物にＨＣＶ ＲＮＡ複製阻害活性に関する試験を細胞検定で受けさせた。この検定で、前記式（Ｉ）で表される化合物が細胞培養物の中で機能するＨＣＶレプリコンに対して活性を示すことを立証した。この細胞検定は、Ｌｏｈｍａｎｎ他（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８５巻、１１０−１１３頁に記述されている如き２シ
ストロン性発現構築物が基になっており、複数の標的を選別する方策になるように、それにＫｒｉｅｇｅｒ他（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７５：４６１４−４６２４に記述されている修飾を受けさせた。この方法は本質的に下記の通りであった。この検定では、安定なトランスフェクションを受けさせておいた細胞株Ｈｕｈ−７ ｌｕｃ／ｎｅｏ（本明細書では以降Ｈｕｈ−Ｌｕｃと呼ぶ）を用いた。その細胞株は２シストロン性発現構築物をコードするＲＮＡを含有し、その構築物は、脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）に由来する内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）から翻訳された１ｂ型ＨＣＶの野生型ＮＳ３−ＮＳ５Ｂ領域を含有しそしてこれの前方にレポーター部分（ＦｆＬ−ルシフェラーゼ）を含有しかつ選択可能マーカー部分（ｎｅｏＲ、ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ）を含有して成っていた。この構築物は１ｂ型ＨＣＶの５’および３’ＮＴＲ（非翻訳領域）に隣接して位置する。このレプリコン細胞の培養がＧ４１８（ｎｅｏＲ）の存在下で持続するか否かはＨＣＶ ＲＮＡの複製に依存する。そのようにＨＣＶ ＲＮＡ（自己複製しかつとりわけルシフェラーゼを高濃度でコードする）を発現するように安定なトランスフェクションを受けさせておいたレプリコン細胞を抗ウイルス性化合物の選別で用いる。
前記レプリコン細胞を３８４穴プレートの中に試験化合物および対照化合物（これらをいろいろな濃度で添加した）の存在下で入れて平板培養した。インキュベーションを３日間実施した後、ルシフェラーゼ活性を検定することでＨＣＶの複製を測定した［標準的なルシフェラーゼ検定用基質および反応体およびＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＶｉｅｗＬｕｘ（商標）ｕｌｔｒａＨＴＳミクロプレート画像形成装置を使用］。阻害剤を全く存在させていない対照培養物の中のレプリコン細胞はルシフェラーゼを高度に発現する。前記Ｈｕｈ−Ｌｕｃ細胞を用いて当該化合物がルシフェラーゼ活性に対して示す阻害活性を監視することで各試験化合物が示す用量反応曲線を作成した。次に、ＥＣ５０値を計算したが、この値は、検出ルシフェラーゼ活性レベル、より具体的には、遺伝的に関連したＨＣＶレプリコンＲＮＡが複製する能力を５０％低下させるに要する化合物量に相当する。
生物学的実施例２ 式（Ｉ）で表される化合物が示す活性
阻害検定
このインビトロ検定の目的は、本発明の化合物がＨＣＶ ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ複合体を阻害するか否かを測定することにある。この検定を用いて、本発明の化合物がＨＣＶ ＮＳ３／４Ａ蛋白分解活性の阻害でいかに有効であるかを示す。
全長Ｃ型肝炎ＮＳ３プロテアーゼ酵素の阻害の測定を本質的にＰｏｌｉａｋｏｖ、２００２ Ｐｒｏｔ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ＆ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ２５ ３６３ ３７１に記述されているようにして実施した。簡単に述べると、デプシペプチド基質であるＡｃ−ＤＥＤ（Ｅｄａｎｓ）ＥＥＡｂｕΨ［ＣＯＯ］ＡＳＫ（Ｄａｂｃｙｌ）−ＮＨ２（ＡｎａＳｐｅｃ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、米国）がペプチド補因子であるＫＫＧＳＶＶＩＶＧＲＩＶＬＳＧＫ（Ａｋｅ Ｅｎｇｓｔｒｏｅｍ、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、Ｕｐｐｓａｌａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、スウエーデン）［Ｌａｎｄｒｏ、１９９７、＃Ｂｉｏｃｈｅｍ ３６ ９３４０−９３４８］の存在下で起こす加水分解の測定を蛍光分光分析で実施した。前記酵素（１ｎＭ）を５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＤＴＴ、４０％のグリセロール、０．１％のｎ−オクチル−Ｄ−グルコシドに２５μＭのＮＳ４Ａ補因子および阻害剤と一緒に入れて３０℃で１０分間インキュベートした後、０．５μＭの基質を添加することで反応を開始させた。阻害剤をＤＭＳＯに溶解させ、音波処理を３０秒間実施した後、渦巻き撹拌した。その溶液を測定と測定の間−２０℃で貯蔵した。
検定用サンプル中の最終的ＤＭＳＯ濃度が３．３％になるように調整した。加水分解速度に内部濾過効果（ｉｎｎｅｒ ｆｉｌｔｅｒ ｅｆｆｅｃｔｓ）に関する補正を公開さ
れた手順［Ｌｉｕ、１９９９ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２６７ ３３１−３３５］に従って受けさせた。非線形回帰分析（ＧｒａＦｉｔ、Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓｔａｉｎｅｓ、ＭＸ、ＵＫ）を用い、競合阻害モデルを用いかつＫｍ値を固定（０．１５μＭ）して、Ｋｉ値を推定した。あらゆる測定を最小限で２回反復して実施した。
以下の表１に、前記実施例に従って調製した代表的化合物を示す。また、試験を受けさせた化合物が示した活性も表１に示す。値Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦの説明は下記の通りである：
− 値ＡはＥＣ５０が＞１０μＭであることに相当し；
− 値ＢはＥＣ５０が１０μＭから１μＭであることに相当し；
− 値ＣはＥＣ５０が０．９９μＭから２００ｎＭであることに相当し；
− 値ＤはＥＣ５０が１９９ｎＭから０．５ｎＭであることに相当し；
− 値ＥはＫｉが＞１μＭであることに相当し；
− 値ＦはＫｉが１μＭから１００ｎＭであることに相当し；
− 値ＧはＫｉが９９．９ｎＭから５ｎＭであることに相当し；
− 値ＨはＫｉが４．９ｎＭから０．１ｎＭであることに相当する。
Figure 2009502890

Claims (29)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2009502890
     ［式中、
    Ａは、ＯＲ１、ＮＨＳ（＝Ｏ）ｐＲ２であり、ここで、
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルであり、
    Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルであり、
    ｐは、独立して、１または２であり、
    ｎは、３、４、５または６であり、
    −−−は、任意の二重結合を表し、
    Ｌは、ＮまたはＣＲｚであり、
    Ｒｚは、Ｈであるか、或は星印付き炭素と一緒に二重結合を形成しており、
    Ｒｑは、Ｈであるか、或はＬがＣＲｚの時には、ＲｑはまたＣ１−Ｃ６アルキルであってもよく、
    Ｒｒは、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリルおよびＣ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルから各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいキナゾリニルであり、
    Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、そしてここで、
    各Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリルまたはＣ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルは場合によりハロ、オキソ、ニトリル、アジド、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリル、ＮＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、Ｙ−ＮＲａＲｂ、Ｙ−Ｏ−Ｒｂ、Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｙ−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｙ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｙ−ＮＨＳ（＝Ｏｐ）Ｒｂ、Ｙ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲｂおよびＹ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、Ｙ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｙ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂから成る群から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｙは、独立して、結合またはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、
    Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルであるか、或は
    Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリルまたはＣ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルであるか、或は
    ＲａとＲｂがこれらが結合している窒素と一緒に連結してヘテロシクリル基を形成している］
    で表される化合物およびこれのＮ−オキサイド、塩および立体異性体。
  2. 部分的構造：
    Figure 2009502890
     を伴う請求項１記載の化合物。
  3. ｎが４または５である請求項１記載の化合物。
  4. 前記シクロプロピル部分に隣接して位置する−−−が二重結合である請求項３記載の化合物。
  5. Ｒ５が水素またはメチルである請求項１記載の化合物。
  6. Ａが−ＯＨまたは−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−シクロプロピルである請求項１記載の化合物。
  7. ＡがＮＨＳ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル置換シクロプロピルである請求項１記載の化合物。
  8. 式：
    Figure 2009502890
     ［式中、
    ｎ、Ａ、Ｌ、ＲｑおよびＲ５は、請求項１で定義した通りであり、そして
    Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリル、ヒドロキシ、ブロモ、クロロまたはフルオロであり、
    Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲａＲｂ、Ｃ０−Ｃ３アルキレンカルボシクリル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリルであり、ここで、前記Ｒ９カルボシクリルまたはヘテロシクリルは場合によりＲ１０で置換されていてもよく、
    Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンシクロアルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキレンヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、アミノ、アミド、アジド、メルカプト、シアノ、スルホニル、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）スルホニル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、メルカプト、ハロ、ハロＣ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり、
    ＲａおよびＲｂは、請求項１で定義した通りであり、
    Ｒ１１は、水素またはＣ１−Ｃ６アルコキシである］
    を有する請求項１記載の化合物。
  9. Ｒ６がＣ１−Ｃ３アルキル、クロロまたはフルオロ、好適にはブロモまたは水素である請求項８記載の化合物。
  10. Ｒ１１が水素またはメトキシである請求項８記載の化合物。
  11. Ｒ９がいずれも場合により１または２個のＲ１０で置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１０が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、場合によりＣ１−Ｃ６アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミノまたは場合によりＣ１−Ｃ６アルキルで一置換もしくは二置換されていてもよいアミドである請求項８記載の化合物。
  12. Ｒ９が各々が場合により定義した如きＲ１０で置換されていてもよいフェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリルまたはピラゾリルである請求項１１記載の化合物。
  13. Ｒ１０が水素、フルオロ、ジフルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジＣ１−Ｃ６アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、モルホリニル、またはモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミドである請求項１２記載の化合物。
  14. Ｒ１０が水素、フルオロまたはメトキシである請求項１３記載の化合物。
  15. Ｒ９が
    Figure 2009502890
     から選択される請求項１２記載の化合物。
  16. Ｒ９が
    Figure 2009502890
     から選択される請求項１２記載の化合物。
  17. 式
    Figure 2009502890
     で表される化合物。
  18. 式
    Figure 2009502890
     で表される化合物。
  19. 式
    Figure 2009502890
     で表される化合物。
  20. 式
    Figure 2009502890
     で表される化合物。
  21. 式
    Figure 2009502890
     で表される化合物。
  22. 式
    Figure 2009502890
     で表される化合物。
  23. 式
    Figure 2009502890
     で表される化合物。
  24. 式
    Figure 2009502890
     で表される化合物。
  25. 請求項１−２４のいずれか１項記載の化合物および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物。
  26. 更にヌクレオシド類似ポリメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、リバビリンおよびインターフェロンから選択される追加的ＨＣＶ抗ウイルス薬も含有して成る請求項２５記載の製薬学的組成物。
  27. 治療で用いるための請求項１−２４のいずれか１項記載の化合物。
  28. ＨＣＶを包含するフラビウイルス感染の予防または治療用の薬剤を製造する時に用いるための請求項１−２４のいずれか１項記載の化合物。
  29. フラビウイルス感染、例えばＨＣＶなどを治療または予防する方法であって、前記感染に苦しんでいるか或は前記感染の危険性のある個体に請求項１−２４のいずれか１項記載の化合物を有効量で投与することを含んで成る方法。
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