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JP2009280590A - β２アドレナリン作動性レセプターアゴニスト - Google Patents

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JP2009280590A
JP2009280590A JP2009165173A JP2009165173A JP2009280590A JP 2009280590 A JP2009280590 A JP 2009280590A JP 2009165173 A JP2009165173 A JP 2009165173A JP 2009165173 A JP2009165173 A JP 2009165173A JP 2009280590 A JP2009280590 A JP 2009280590A
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JP
Japan
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ligand
linker
substituted
group
compound
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JP2009165173A
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English (en)
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Joh H Griffin
エイチ． グリフィン ジョン
Edmund J Moran
ジェイ． モーラン エドマンド
Seok-Ki Choi
ショク−キ チョイ
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Innoviva Inc
Original Assignee
Theravance Inc
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Abstract

【課題】速く作用し、そして増加した効力および／またはより長い作用の持続時間を有するβ２アドレナリン作動性レセプターアゴニストである新規な多結合化合物（薬剤）、およびこのような化合物を含む薬学的組成物の提供。
【解決手段】例えば、下式の多結合化合物がβ２アドレナリン作動性レセプターアゴニストとして、喘息、慢性気管支炎のような呼吸器疾患の処置および予防に、また神経系障害および早期分娩の処置に有用である。

【選択図】なし

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、１９９８年６月８日に出願された米国特許出願第６０／０８８，４６６号；および１９９８年７月１５日に出願された米国特許出願第６０／０９２，９３８号の利点を請求し；これらの開示は、本明細書中でそれらの全体が参考として援用される。
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、β２アドレナリン作動性レセプターアゴニストである新規な多結合化合物（薬剤）、およびこのような化合物を含む薬学的組成物に関する。従って、本発明の多結合化合物および薬学的な組成物は、喘息および慢性気管支炎のような呼吸性疾患の処置および予防に有用である。これらはまた、神経系障害および早期分娩の処置において有用である。
（参考文献）
次の刊行物は、上付き数字として本願に記載される：
上記の刊行物の全ては、各個々の刊行物がその全体が参考として援用されることを詳細におよび独立して示されるように、ある程度まで、それら全体が本明細書中に参考として援用される。
（技術状況）
レセプターとは、１個以上のリガンドと可逆的に複合体化する１個以上の結合ドメインを備える生物学的な構造であって、ここで、この複合体化は生物学的な構造を有する。レセプターは、完全に細胞の外部（細胞外のレセプター）、細胞膜の中（しかし、レセプターの部分を細胞外部の環境および細胞質ゾルに向けている）、または完全に細胞の中（細胞内のレセプター）に存在し得る。これらはまた、細胞と独立的に機能し得る（例えば、クロット形成）。細胞膜中のレセプターは、細胞を、その境界の外部の空間と連絡（すなわち、シグナル伝達）させ、そして細胞の内側および外側への分子およびイオンの輸送において機能させる。
リガンドは、特異的なレセプターまたはレセプターのファミリーに対する結合パートナーである。リガンドは、レセプターに対する内因性のリガンドであり得るか、またはその代わりに、薬剤、薬剤候補、もしくは薬理学的手段のようなレセプターに対する合成リガンドであり得る。
７回膜貫通タンパク質（ｓｅｖｅｎ ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｒｏｔｅｉｎ）（７−ＴＭ）のスーパーファミリーはまた、Ｇ−タンパク質結合（ｃｏｕｐｌｅｄ）レセプター（ＧＰＣＲ）と呼ばれており、膜結合レセプターのうち最も重要な分類の一つを表し、これは、細胞の境界の外部に生じる変化を細胞の内部に連絡し、適切な場合に、細胞応答を誘発する。このＧ−タンパク質は、活性化される場合、陽性および陰性の両方で、幅広い範囲の下流の効果器系（例えば、イオンチャンネル、タンパク質キナーゼカスケード、転写、接着タンパク質の遊出など）に影響を及ぼす。
アドレナリン作動性レセプター（ＡＲ）は、Ｇ−タンパク質結合レセプターのメンバーであり、これは、以下の３つのレセプターサブタイプ：α１（Ａ，Ｂ，Ｄ）、α２（Ａ，Ｂ，Ｃ）およびβ（１，２，３）１−５のファミリーからなる。これらのレセプターは、哺乳動物の種々の組織系および器官に発現し、そしてこれらのαおよびβレセプターの比率は組織に依存する。例えば、気管支平滑筋の組織は、大部分β２−ＡＲを発現し、一方、皮膚の血管の組織はほとんどα−ＡＲサイブタイプを含む。
特開平１０−１５２４６０号公報
Ｈａｒｄｍａｎ，Ｊ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．"Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ"，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９９６） Ｓｔｒｏｓｂｅｒｇ，Ａ．Ｄ．"Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ"Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．２，１１９８−１２０９（１９９３） Ｂｅｃｋ−Ｓｉｃｋｉｎｇｅｒ，Ａ．Ｇ．"Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｉｔｅｓ ｏｆ Ｇ−Ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ"ＤＤＴ，１，５０２−５１３，（１９９６） Ｈｅｉｎ，Ｌ． ＆ Ｋｏｂｉｌｋａ，Ｂ．Ｋ．"Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ"Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，３４，３５７−３６６，（１９９５） Ｓｔｒｏｓｂｅｒｇ，Ａ．Ｄ． ＆ Ｐｉｅｔｒｉ−Ｒｏｕｘｅｌ，Ｆ．"Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ β３−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ"ＴｉＰＳ，１７，３７３−３８１，（１９９６） Ｂａｒｎｅｓ，Ｐ．Ｊ．"Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ Ａｓｔｈｍａ"ＣＨＥＳＴ，１１１：１７Ｓ−２６Ｓ，（１９９７） Ｊａｃｋ，Ｄ．Ａ．"Ａ ｗａｙ ｏｆ Ｌｏｏｋｉｎｇ ａｔ Ａｇｏｎｉｓｍ ａｎｄ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ： Ｌｅｓｓｏｎｓ ｆｒｏｍ Ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ，Ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ β−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔｓ"Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．３１，５０１−５１４，（１９９１）
β２−ＡＲサブタイプが、喘息６、慢性気管支炎のような呼吸器疾患、神経系障害および早期分娩８に関与していることが確立されている。最近、多数の薬物、例えば、β２−ＡＲアゴニスト活性を有するアルブテロール、ホルモテロール、イソプレノロールまたはサルメテロールが、喘息を処置するために使用されている。しかしながら、これらの薬物は、それらが、非選択的であるために有害な副作用（例えば、筋肉の震顫、頻脈、動悸および不穏６）を引き起こすか、あるいは短い作用の持続時間および／または遅い作用の発現時間を有するため、限定された有用性を有する７。従って、速く作用し、そして増加した効力および／またはより長い作用の持続時間を有するβ２選択的ＡＲアゴニストのための必要性が存在する。
本発明の多結合化合物は、この必要性を満たす。
（発明の要旨）
本発明は、β２アドレナリン作動性レセプターのアゴニストまたは部分的アゴニストである新規な多結合化合物（薬剤）に関し、従って喘息および慢性気管支炎のような呼吸器疾患の処置ならびに予防に有用である。これらはまた、神経系障害および早期分娩の処置に有用である。
従って、この組成物の１つの局面において、本発明は、以下を提供する：以下の式（Ｉ）の多結合化合物：
（Ｌ）ｐ（Ｘ）ｑ
（Ｉ）
（ここで：
ｐは２〜１０の整数であり；
ｑは１〜２０の整数であり；
Ｘはリンカーであり；そして
Ｌはリガンドである、ここで：
これらのリガンドＬの１つは、式（ａ）の化合物から選択され：
ここで：
Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、上記Ａｒ１およびＡｒ２置換基の各々は、必要に応じてリガンドをリンカーに連結し；
Ｒ１は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ１は、リガンドをリンカーへ連結する共有結合であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アラルキル、アシル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ２は、リガンドをリンカーへ連結する共有結合であり；
Ｗは、−ＮＲ２基をＡｒ２へ連結する共有結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり、ここで、上記アルキレンまたは置換アルキレン基における１つ以上の炭素原子は、必要に応じて−ＮＲａ−（ここで、Ｒａは、水素、アルキル、アシル、またはリガンドをリンカーへ連結する共有結合である）、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０〜２の整数である）、−ＣＯ−、−ＰＲｂ−（ここで、Ｒｂはアルキルである）、−Ｐ（Ｏ）２−および−Ｏ−Ｐ（Ｏ）Ｏ−から選択される置換基によって置き換えられ、そしてさらに上記アルキレンおよび置換アルキレン基は必要に応じてリガンドをリンカーへ連結し（但し、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２またはＷの少なくとも１つは、リガンドをリンカーへ連結する）；そして
他のリガンドは独立して、以下の式（ｂ）の化合物から選択され；
−Ｑ−Ａｒ３
（ｂ）
ここで：
Ａｒ３は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；
この他のリガンドをリンカーへ連結するＱは、共有結合、アルキレン、あるいは置換アルキレン基からなる群から選択される（ここで、上記アルキレンまたは置換アルキレン基における１つ以上の炭素原子は、必要に応じて−ＮＲａ−（ここで、Ｒａは、水素、アルキル、アシル、もしくはリガンドをリンカーへ連結する共有結合である）、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０〜２の整数である）、−ＣＯ−、−ＰＲｂ−（ここで、Ｒｂはアルキルである）、−Ｐ（Ｏ）２−および−Ｏ−Ｐ（Ｏ）Ｏ−から選択される置換基によって置き換えられる）
ならびにその薬学的に受容可能な塩
但し；
（ｉ）式（Ｉ）の多結合化合物が、以下の式の化合物：
（ここで、Ａｒ１およびＡｒ３はアリールである）である場合、ＷおよびＸの両方が、アルキレンまたはアルキレン−Ｏ−であることはなく；
（ｉｉ）式（Ｉ）の多結合化合物が、以下の式の化合物：
（ここで、Ａｒ１は４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルであり、Ａｒ２はアリールであり、Ａｒ３はアリールまたはヘテロシクリルであり、Ｗはエチレンであり、Ｑは共有結合であり、Ｒ１はアルキルである）である場合、リンカーＸは、酸素原子によってＡｒ３基に連結されず；そして
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の多結合化合物が、以下の式の化合物：
（ここで、Ａｒ１およびＡｒ３はアリールであり、Ｗはアルキレンであり、Ａｒ２はアリールまたはシクロアルキルであり、Ｑは共有結合である）である場合、Ｘは、−アルキレン−Ｏ−ではない。
より好ましくは、式（Ｉ）の多結合化合物における各々のリンカーＸは独立して、次の式を有する：
−Ｘａ−Ｚ−（Ｙａ−Ｚ）ｍ−Ｘａ−
ここで、
ｍは、０〜２０の整数であり；
各々別個に出現するＸａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）−または共有結合からなる群から選択され、ここでＲは以下に定義される通りである；
各々別個に出現するＺは、以下からなる群から選択される：アルキレン、置換アルキレン、シクロアルキレン、置換シクロアルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、シクロアルケニレン、置換シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクレン、または共有結合；
各々別個に出現する各Ｙａは、以下からなる群から選択される：−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’−、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｘａ）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（Ｘａ）＝Ｎ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｓ（Ｏ）ｎＣＲ’Ｒ”−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｓ−Ｓ−、および共有結合；ここでｎは、０、１または２であり；各々別個に出現するＲ、Ｒ’、およびＲ”は、以下からなる群から選択される：水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式；そしてＸａは上記定義の通りである。
好ましくは、本発明の多結合化合物において、ｑは、ｐより小さい。
この組成物のさらに別の局面において、本発明は、以下を含有する薬学的組成物を提供する：薬学的に受容可能なキャリア、および有効量の以下の式（Ｉ）の多結合化合物：
（Ｌ）ｐ（Ｘ）ｑ
（Ｉ）
ここで：
ｐは２〜１０の整数であり；
ｑは１〜２０の整数であり；
Ｘはリンカーであり；そして
Ｌはリガンドである、ここで：
これらのリガンドＬの１つは、式（ａ）の化合物から選択され：
（ここで：
Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、上記Ａｒ１およびＡｒ２置換基の各々は、必要に応じてリガンドをリンカーに連結し；
Ｒ１は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ１は、リガンドをリンカーへ連結する共有結合であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アラルキル、アシル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ２は、リガンドをリンカーへ連結する共有結合であり；
Ｗは、−ＮＲ２基をＡｒ２へ連結する共有結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり、ここで、上記アルキレンまたは置換アルキレン基における１つ以上の炭素原子は、必要に応じて−ＮＲａ−（ここで、Ｒａは、水素、アルキル、アシル、またはリガンドをリンカーへ連結する共有結合である）、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０〜２の整数である）、−ＣＯ−、−ＰＲｂ−（ここで、Ｒｂはアルキルである）、−Ｐ（Ｏ）２−および−Ｏ−Ｐ（Ｏ）Ｏ−から選択される置換基によって置き換えられ、そしてさらに上記アルキレンおよび置換アルキレン基は必要に応じてリガンドをリンカーへ連結し（但し、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２またはＷの少なくとも１つは、リガンドをリンカーへ連結する）；そして
他のリガンドは独立して、以下の式（ｂ）の化合物から選択され；
−Ｑ−Ａｒ３
（ｂ）
ここで：
Ａｒ３は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；
この他のリガンドをリンカーへ連結するＱは、共有結合、アルキレン、あるいは置換アルキレン基からなる群から選択される（ここで、上記アルキレンまたは置換アルキレン基における１つ以上の炭素原子は、必要に応じて−ＮＲａ−（ここで、Ｒａは、水素、アルキル、アシル、もしくはリガンドをリンカーへ連結する共有結合である）、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０〜２の整数である）、−ＣＯ−、−ＰＲｂ−（ここで、Ｒｂはアルキルである）、−Ｐ（Ｏ）２−および−Ｏ−Ｐ（Ｏ）Ｏ−から選択される置換基によって置き換えられる）
ならびにその薬学的に受容可能な塩
但し；
（ｉ）式（Ｉ）の多結合化合物が、以下の式の化合物：
（ここで、Ａｒ１およびＡｒ３はアリールである）である場合、ＷおよびＸの両方が、アルキレンまたはアルキレン−Ｏ−であることはなく；
（ｉｉ）式（Ｉ）の多結合化合物が、以下の式の化合物：
（ここで、Ａｒ１は４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルであり、Ａｒ２はアリールであり、Ａｒ３はアリールまたはヘテロシクリルであり、Ｗはエチレンであり、Ｑは共有結合である、Ｒ１はアルキルである）である場合、リンカーＸは、酸素原子によってＡｒ３基に連結されず；そして
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の多結合化合物が、以下の式の化合物：
（ここで、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ｒ１、Ｒ２は上記で定義される通りであり、Ｗはアルキレンであり、そしてＱは共有結合である）である場合、Ｘは、−アルキレン−Ｏ−ではない。
より好ましくは、式（Ｉ）の多結合化合物における各々のリンカーＸは独立して、以下の式を有する：
−Ｘａ−Ｚ−（Ｙａ−Ｚ）ｍ−Ｘａ−
ここで、
ｍは、０〜２０の整数であり；
各々別個に出現するＸａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、Ｃ（Ｓ）、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）−または共有結合からなる群から選択され、ここでＲは以下に定義される通りである；
各々別個に出現するＺは、以下からなる群から選択される：アルキレン、置換アルキレン、シクロアルキレン、置換シクロアルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、シクロアルケニレン、置換シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクレン、または共有結合；
各々別個に出現する各Ｙａは、以下からなる群から選択される：−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’−、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｘａ）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（Ｘａ）＝Ｎ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｓ（Ｏ）ｎＣＲ’Ｒ”−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｓ−Ｓ−、および共有結合；ここでｎは、０、１または２であり；各々別個に出現するＲ、Ｒ’、およびＲ”は、以下からなる群から選択される：水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式；そしてＸａは上記定義の通りである。
さらに別の局面において、本発明は、哺乳動物においてβ２アドレナリン作動性レセプターによって媒介される疾患を処置する方法を提供し、この方法は、上記哺乳動物に、以下を含有する、治療的に有効量の薬学的組成物を投与する工程を包含する：薬学的に受容可能なキャリア、および以下の式（Ｉ）の多結合化合物：
（Ｌ）ｐ（Ｘ）ｑ
（Ｉ）
（ここで：
ｐは２〜１０の整数であり；
ｑは１〜２０の整数であり；
Ｘはリンカーであり；そして
Ｌはリガンドである、ここで：
これらのリガンドＬの１つは、式（ａ）の化合物から選択され：
ここで：
Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、上記Ａｒ１およびＡｒ２置換基の各々は、必要に応じてリガンドをリンカーに連結し；
Ｒ１は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ１は、リガンドをリンカーへ連結する共有結合であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アラルキル、アシル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ２は、リガンドをリンカーへ連結する共有結合であり；
Ｗは、−ＮＲ２基をＡｒ２へ連結する共有結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり、ここで、上記アルキレンまたは置換アルキレン基における１つ以上の炭素原子は、必要に応じて−ＮＲａ−（ここで、Ｒａは、水素、アルキル、アシル、またはリガンドをリンカーへ連結する共有結合である）、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０〜２の整数である）、−ＣＯ−、−ＰＲｂ−（ここで、Ｒｂはアルキルである）、−Ｐ（Ｏ）２−および−Ｏ−Ｐ（Ｏ）Ｏ−から選択される置換基によって置き換えられ、そしてさらにここで、上記アルキレンまたは置換アルキレン基は必要に応じてリガンドをリンカーへ連結し（但し、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２またはＷの少なくとも１つは、リガンドをリンカーへ連結する）；そして
他のリガンドは独立して、以下の式（ｂ）の化合物から選択され；
−Ｑ−Ａｒ３
（ｂ）
ここで：
Ａｒ３は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；
この他のリガンドをリンカーへ連結するＱは、共有結合、アルキレン、あるいは置換アルキレン基からなる群から選択される（ここで、上記アルキレンまたは置換アルキレン基における１つ以上の炭素原子は、必要に応じて応じて−ＮＲａ−（ここで、Ｒａは、水素、アルキル、アシル、もしくはリガンドをリンカーへ連結する共有結合である）、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは０〜２の整数である）、−ＣＯ−、−ＰＲｂ−（ここで、Ｒｂはアルキルである）、−Ｐ（Ｏ）２−、および−Ｏ−Ｐ（Ｏ）Ｏ−から選択される置換基によって置き換えられる）；ならびに
その薬学的に受容可能な塩
但し、（ｉ）式（Ｉ）の多結合化合物が、以下の式の化合物：
（ここで、Ａｒ１およびＡｒ３はアリールである）である場合、ＷおよびＸの両方が、アルキレンまたはアルキレン−Ｏ−であることはなく；
（ｉｉ）式（Ｉ）の多結合化合物が、以下の式の化合物：
（ここで、Ａｒ１は４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルであり、Ａｒ２はアリールであり、Ａｒ３はアリールまたはヘテロシクリルであり、Ｗはエチレンであり、Ｑは共有結合であり、Ｒ１はアルキルである）である場合、リンカーＸは、酸素原子によってＡｒ３基に連結されず；そして
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の多結合化合物が、以下の式の化合物：
（ここで、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ｒ１、Ｒ２は上記に定義される通りであり、Ｗはアルキレンであり、Ｑは共有結合である）である場合、Ｘは、−アルキレン−Ｏ−ではない。
より好ましくは、式（Ｉ）の多結合化合物における各々のリンカーＸは独立して、以下の式を有する：
−Ｘａ−Ｚ−（Ｙａ−Ｚ）ｍ−Ｘａ−
ここで、
ｍは、０〜２０の整数であり；
各々別個に出現するＸａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、Ｃ（Ｓ）、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）−または共有結合からなる群から選択され、ここでＲは以下に定義される通りである；
各々別個に出現するＺは、以下からなる群から選択される：アルキレン、置換アルキレン、シクロアルキレン、置換シクロアルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、シクロアルケニレン、置換シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクレン、または共有結合；
各々別個に出現する各Ｙａは、以下からなる群から選択される：−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’−、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｘａ）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（Ｘａ）＝Ｎ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｓ（Ｏ）ｎＣＲ’Ｒ”−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｓ−Ｓ−、および共有結合；ここでｎは、０、１または２であり；各々別個に出現するＲ、Ｒ’、およびＲ”は、以下からなる群から選択される：水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式；そしてＸａは上記定義の通りである。
さらに別の局面において、本発明は、多量体化合物がβ２アドレナリン作動性レセプターに対して多結合特性を有する候補である、多様な多量体化合物の大きなライブラリーを生成するための一般的合成方法に関する。本発明によって提供される多様な多量体化合物のライブラリーは、多量体化合物のライブラリーを提供するために、リンカー（単数または複数）とリガンド（単数または複数）とを組み合わせることで、合成され、ここで、このリンカーおよびリガンドの各々は、共有結合を可能とする相補的な官能基を有する。好ましくは、このリンカーのライブラリーは、原子価、リンカーの長さ、リンカーのジオメトリおよび堅さ、親水性または疎水性、両親媒性、酸性度、塩基性度、ならびに分極のような多様な特性を有するように選択される。好ましくは、リガンドのライブラリーは、同じリガンド上に多様な結合点、さもなければ同じリガンドの同じ部位に異なる官能基、などを有するように選択される。
本発明はまた、多量体化合物がβ２アドレナリン作動性レセプターに対して多結合特性を有する候補である、多様な多量体化合物のライブラリーに関する。これらのライブラリーは、上記の方法によって調製され、そして、どのような分子の制約が、レセプターを標的とするリガンドまたはリガンドのクラスに、多結合特性を与えるかの迅速でかつ効率的な評価を可能とする。
従って、本発明の１つの局面では、本発明は、β２アドレナリン作動性レセプターに対して多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定するための方法に関し、この方法は、以下の（ａ）〜（ｄ）を包含する：
（ａ）各リガンドが少なくとも１つの反応性官能基を含有する、リガンドまたはリガンド混合物を同定する工程；
（ｂ）リンカーのライブラリーを同定する工程であって、該ライブラリーにおける各リンカーが、リガンドの少なくとも１つの反応性官能基に対して相補的な反応性を有する少なくとも２つの官能基を含む、工程；
（ｃ）（ａ）において同定された少なくとも２化学量論当量のリガンドまたはリガンドの混合物を、相補的な官能基が反応して前記リンカーと少なくとも２つの該リガンドとの間に共有結合を形成する条件下で、（ｂ）において同定されたリンカーのライブラリーと組み合わせることにより、多量体リガンド化合物ライブラリーを調製する工程；および
（ｄ）上記（ｃ）において生成した多量体リガンド化合物をアッセイして、β２アドレナリン作動性レセプターに対して多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定する工程。
本発明の方法の別の局面では、本発明は、β２アドレナリン作動性レセプターに対して多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定するための方法に関し、この方法は以下の（ａ）〜（ｄ）を包含する：
（ａ）各リガンドが少なくとも１つの反応性官能基を含有する、リガンドのライブラリーを同定する工程；
（ｂ）リンカーまたはリンカーの混合物を同定する工程であって、各リンカーが、リガンドの少なくとも１つの反応性官能基に対して相補的な反応性を有する少なくとも２つの官能基を含む、工程；
（ｃ）（ａ）において同定された少なくとも２化学量論当量のリガンドのライブラリーを、相補的な官能基が反応して該リンカーと少なくとも２つの前記リガンドとの間に共有結合を形成する条件下で、（ｂ）において同定されたリンカーまたはリンカーの混合物と組み合わせることにより、多量体リガンド化合物ライブラリーを調製する工程；および
（ｄ）上記（ｃ）において生成した多量体リガンド化合物をアッセイして、β２アドレナリン作動性レセプターに対して多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定する工程。
多量体リガンド化合物ライブラリーの調製は、（ａ）において同定された２化学量論当量以上のリガンドと、（ｂ）において同定されたリンカーとの逐次的または同時組み合わせのいずれかにより達成される。逐次的添加は、異なるリガンドの混合物が使用されてヘテロ２量体または多量体化合物が調製されるのを保証する場合に好ましい。リガンドの同時添加は、調製される多量体化合物の少なくとも一部分がホモ多量体化合物である場合に生じる。
（ｄ）に列記されたアッセイプロトコールは、上記（ｃ）で生成した多量体リガンド化合物ライブラリーについて実施され得るか、または好ましくは、ライブラリーの各メンバーは分取用液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）により単離される。
本発明の組成物の１つの局面では、本発明は、β２アドレナリン作動性レセプターに対して多価特性を有し得る多量体リガンド化合物のライブラリーに関し、このライブラリーは、以下の（ａ）〜（ｃ）を包含する方法により調製される：
（ａ）各リガンドが少なくとも１つの反応性官能基を含有する、リガンドまたはリガンドの混合物を同定する工程；
（ｂ）リンカーのライブラリーを同定する工程であって、該ライブラリーにおける各リンカーが、リガンドの少なくとも１つの反応性官能基に対して相補的反応性を有する少なくとも２つの官能基を含む、工程；および
（ｃ）（ａ）において同定された少なくとも２化学量論当量のリガンドまたはリガンドの混合物を、相補的な官能基が反応して該リンカーと少なくとも２つの前記リガンドとの間に共有結合を形成する条件下で、（ｂ）において同定されたリンカーのライブラリーと組み合わせることにより、多量体リガンド化合物ライブラリーを調製する工程。
本発明の組成物の別の局面では、本発明は、β２アドレナリン作動性レセプターに対して多価特性を有し得る多量体リガンド化合物のライブラリーに関し、このライブラリーは、以下の（ａ）〜（ｃ）を包含する方法により調製される：
（ａ）各リガンドが少なくとも１つの反応性官能基を含有する、リガンドのライブラリーを同定する工程；
（ｂ）リンカーまたはリンカーの混合物を同定する工程であって、各リンカーが、リガンドの少なくとも１つの反応性官能基に対して相補的反応性を有する少なくとも２つの官能基を含む、工程；および
（ｃ）（ａ）において同定された少なくとも２化学量論当量のリガンドのライブラリーを、相補的な官能基が反応して前記リンカーと少なくとも２つの該リガンドとの間に共有結合を形成する条件下で、（ｂ）において同定されたリンカーまたはリンカーの混合物と組み合わせることにより、多量体リガンド化合物ライブラリーを調製する工程。
好ましい実施態様では、本発明の方法またはライブラリーの局面のいずれかで使用されるリンカーのライブラリーは、以下からなる群から選択される：可撓性リンカー、堅いリンカー、疎水性リンカー、親水性リンカー、異なるジオメトリのリンカー、酸性リンカー、塩基性リンカー、異なる分極のリンカー、ならびに両親媒性リンカー。例えば、１つの実施態様において、リンカーのライブラリーにおいて各々のリンカーは、異なる鎖長および／または異なる相補的反応性基を有するリンカーを含み得る。このようなリンカーの長さは好ましくは、約２〜１００Åの範囲であり得る。
別の好ましい実施態様において、リガンドまたはリガンドの混合物は、上記多量体リガンド化合物上の上記リガンドの配向の範囲を提供するために、リガンド上の異なる部位で反応性官能基を有するように選択される。このような反応性官能基には、例として、カルボン酸、カルボン酸ハライド、カルボキシルエステル、アミン、ハロゲン化物、イソシアネート、ビニル不飽和、ケトン、アルデヒド、チオール、アルコール、無水物、およびそれらの前駆体が挙げられる。当然、リガンド上の反応性官能基は、共有結合がリンカーとリガンドとの間で形成され得るように、リンカー上の少なくとも１つの反応性基に対して相補的であるように選択されると理解される。
他の実施態様では、多量体リガンド化合物は、ホモマー（すなわち、リガンドの各々は同一であるが、異なる位置で結合され得る）またはヘテロマー（すなわち、リガンドの少なくとも１つは、他のリガンドと異なる）である。
本明細書中に記載されるコンビナトリアル方法に加えて、本発明は、どのような分子の制約がレセプターを標的とする多量体化合物またはリガンドのクラスに多結合特性を付与するかを合理的に評価するための反復プロセスを提供する。詳細には、本発明の局面は、β２アドレナリン作動性レセプターに対して多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定するための方法に関し、この方法は、以下の（ａ）〜（ｇ）を包含する：
（ａ）多量体化合物の第一コレクションまたは第一反復を調製する工程であって、これは、レセプターを標的とする少なくとも２化学量論当量のリガンドまたはリガンドの混合物を、リンカーまたはリンカーの混合物と接触させることにより調製され、ここで、前記リガンドまたはリガンドの混合物は少なくとも１つの反応性官能基を含有し、そして前記リンカーまたはリンカーの混合物は、リガンドの少なくとも１つの反応性官能基に対して相補的な反応性を有する少なくとも２つの官能基を含有し、ここで、前記接触は、相補的な官能基が反応して上記リンカーと少なくとも２つの上記リガンドとの間で共有結合を形成する条件下で実施される、工程；
（ｂ）多量体化合物の前記第一コレクションまたは第一反復をアッセイして、前記多量体化合物のうちのいずれかがβ２アドレナリン作動性レセプターに対して多結合特性を有するならば、どの多量体化合物が有するのかを評価する工程；
（ｃ）少なくとも１つの多量体化合物がβ２アドレナリン作動性レセプターに対して多結合特性を有することが見出されるまで、上記（ａ）および（ｂ）のプロセスを繰り返す工程；
（ｄ）どのような分子の制約が、上記（ａ）〜（ｃ）に記載の第一反復で見出された多量体化合物（単数または複数）に、β２アドレナリン作動性レセプターに対する多結合特性を与えたかを評価する工程；
（ｅ）前記第一反復で見出された多量体化合物（単数または複数）に多結合特性を与える特定の分子の制約を作成する、多量体化合物の第二コレクションまたは第二反復を生成する工程；
（ｆ）どのような分子の制約が、上記（ｅ）に記載の第二コレクションまたは第二反復で見出された多量体化合物（単数または複数）に、増大された多結合特性を与えたかを評価する工程；
（ｇ）必要に応じて工程（ｅ）および（ｆ）を繰り返して、前記分子の制約をさらに作成する工程。
好ましくは、工程（ｅ）および（ｆ）は、少なくとも２回、より好ましくは２〜５０回、なおさらに好ましくは３〜５０回、そしてなおさらに好ましくは少なくとも５〜５０回繰り返される。
図１は、異なるフォーマットでリンカーに結合した２個のリガンドを含む多結合化合物の例を示す。 図２は、異なるフォーマットでリンカーに結合した３個のリガンドを含む多結合化合物の例を示す。 図３は、異なるフォーマットでリンカーに結合した４個のリガンドを含む多結合化合物の例を示す。 図４は、異なるフォーマットでリンカーに結合した＞４個のリガンドを含む多結合化合物の例を示す。 図５は、式（Ｉ）の化合物の合成を示す。 図６は、式（Ｉ）の化合物の合成を示す。 図７は、式（Ｉ）の化合物の合成を示す。 図８は、式（Ｉ）の化合物の合成を示す。 図９は、式（Ｉ）の化合物の合成を示す。 図１０は、式（Ｉ）の化合物の合成を示す。 図１１は、式（Ｉ）の化合物の合成を示す。 図１２は、式（Ｉ）の化合物の合成を示す。 図１３は、式（Ｉ）の化合物の合成を示す。
（発明の詳細な説明）
（定義）
本発明は、β２アドレナリン作動性レセプターアゴニストである多結合化合物およびそのような化合物を含む薬学的組成物、ならびに哺乳動物におけるβ２アドレナリン作動性レセプターによって媒介される疾患を処置するための方法に関する。このような化合物、組成物または方法を議論する場合、以下の用語は、他に指示しない限り、以下の意味を有する。任意の定義されない用語は、当該分野で認識される意味を有する。
用語「アルキル」とは、好ましくは１〜４０個の炭素原子、さらに好ましくは１〜１０個の炭素原子、なおさらに好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖のモノラジカルのことをいう。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどの基により例示される。
用語「置換アルキル」とは、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有する、上記に定義したアルキル基のことをいい、これらの置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される。この用語は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、２−スルホンアミドエチル、２−カルボキシエチルなどの基により例示される。
用語「アルキレン」とは、好ましくは１〜４０個の炭素原子、さらに好ましくは１〜１０個の炭素原子、なおさらに好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖のジラジカルのことをいう。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などのような基により例示される。
用語「置換アルキレン」とは、以下からなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有する、上記に定義したアルキレン基のことをいう：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリール。さらに、このような置換アルキレン基には、アルキレン基上の２個の置換基が縮合して、アルキレン基に縮合した１個以上のシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、複素環式またはヘテロアリール基を形成する基が挙げられる。好ましくは、このような縮合基は、１〜３個の縮合環構造を含む。
用語「アルカリール」または「アラルキル」とは、−アルキレン−アリールおよび−置換アルキレン−アリール基のことをいい、ここでアルキレン、置換アルキレンおよびアリールは、本明細書中で定義した通りである。このようなアルカリール基は、ベンジル、フェネチルなどにより例示される。
用語「ヘテロアラルキル」とは、−アルキレン−ヘテロアリール基および−置換アルキレン−ヘテロアリール基のことをいい、ここでアルキレン、置換アルキレンおよびヘテロアリールは本明細書中で定義した通りである。このようなヘテロアラルキル基は、ピリジン−３−イルメチル（ｌｍｅｔｈｙｌ）、ピリジン−３−イルメチルオキシなどにより例示される。
用語「アルコキシ」は、以下の基のことをいう：アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏ−、シクロアルキル−Ｏ−、シクロアルケニル−Ｏ−、およびアルキニル−Ｏ−（ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアルキニルは本明細書で定義される通りである）。好ましいアルコキシ基は、アルキル−Ｏ−であり、例として以下のものが挙げられる：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなど。
用語「置換アルコキシ」は、以下の基のことをいう：置換アルキル−Ｏ−、置換アルケニル−Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｏ−、および置換アルキニル−Ｏ−（ここで、置換アルキル、置換アルケニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルおよび置換アルキニルは本明細書で定義される通りである）。
用語「アルケニル」は、分枝または非分枝の不飽和炭化水素基のモノラジカルを示し、これは、好ましくは、２〜４０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、そしてさらにより好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１部位、好ましくは１〜６部位のビニル性不飽和を有する。好ましいアルケニル基には、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロぺニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソ−プロぺニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）などが挙げられる。
用語「置換アルケニル」は、以上で定義したアルケニル基であって、以下からなる群から選択される、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有する基を表す：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリール。
用語「アルケニレン」とは、好ましくは２〜４０個の炭素原子、さらに好ましくは２〜１０個の炭素原子、なおさらに好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、そして少なくとも１部位、好ましくは１〜６部位のビニル不飽和を有する、分枝または非分枝の不飽和炭化水素基のジラジカルのことをいう。この用語は、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−など）のような基により例示される。
用語「置換アルケニレン」とは、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有する、上記に定義したアルケニレン基のことをいい、これらの置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される。さらに、このような置換アルケニレン基には、アルケニレン基上の２個の置換基が縮合して、アルケニレン基に縮合した１個以上のシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、複素環式またはヘテロアリール基を形成する基が挙げられる。
用語「アルキニル」とは、好ましくは２〜４０個の炭素原子、さらに好ましくは２〜２０個の炭素原子、なおさらに好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、そして少なくとも１部位、好ましくは１〜６部位のアセチレン（三重結合）不飽和を有する、不飽和炭化水素のモノラジカルのことをいう。好ましいアルキニル基には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
用語「置換アルキニル」とは、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有する、上記に定義したアルキニル基のことをいい、これらの置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される。
用語「アルキニレン」とは、好ましくは２〜４０個の炭素原子、さらに好ましくは２〜１０個の炭素原子、なおさらに好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、そして少なくとも１部位、好ましくは１〜６部位のアセチレン（三重結合）不飽和を有する、不飽和炭化水素のジラジカルのことをいう。好ましいアルキニレン基には、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギレン（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）などが挙げられる。
用語「置換アルキニレン」とは、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有する、上記に定義したアルキニレン基のことをいい、これらの置換基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択される。
用語「アシル」は、以下の基のことをいう：ＨＣ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−および複素環式−Ｃ（Ｏ）−（ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、および複素環式は、本明細書中で定義される通りである）。
用語「アシルアミノ」または「アミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲを表し、ここで、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環式であるか、または、両方のＲ基が結合し、複素環式基（例えば、モルホリノ）を形成する（ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環式は、本明細書中で定義される通りである）。
用語「スルホニルアミノ」とは、基−ＮＲＳＯ２Ｒａのことをいい、ここで、
Ｒは水素、アルキル、置換アルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、そしてＲａはアルキル、置換アルキル、アミノまたは置換アミノである（ここで、アルキル、置換アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキルおよび置換アミノは本明細書中で定義された通りである）。
用語「アミノアシル」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒのことをいい、ここで、各Ｒは独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、または複素環式である（ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式は本明細書中で定義された通りである）。
用語「アミノアシルオキシ」または「アルコキシカルボニルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲを示し、ここで、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環式である（ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環式は、本明細書中で定義される通りである）。
用語「アシルオキシ」は、以下の基を示す：アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である（ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環式は、本明細書中で定義される通りである）。
用語「アリール」は、６〜２０個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を示し、これは単環（例えば、フェニル）または多縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する。アリール基は、必要に応じて、複素環式またはシクロアルキル基に縮合され得る。好ましいアリールには、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。アリール置換基に関する定義によって他に制約されなければ、このようなアリール基は、必要に応じて、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基で置換され得、それらの置換基は以下からなる群から選択される：アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、スルホニルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールおよびトリハロメチル。好ましいアリール置換基には、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、およびチオアルコキシが挙げられる。
用語「アリールオキシ」は、基アリール−Ｏ−を示し、ここで、アリール基は以上で定義された通りであって、これは、必要に応じて置換されるアリール基（これらも、以上で定義された通り）を含む。
用語「アリーレン」とは、上記で定義されたアリール（置換アリールを含む）から誘導されるジラジカルのことをいい、そして１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，２−ナフチレンなどにより例示される。
用語「アミノ」は、基−ＮＨ２を示す。
用語「置換アミノ」は、基−ＮＲＲを示し、ここで、各Ｒは、独立して以下からなる群から選択される：水素、アルキル、置換アルキル、アシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、および複素環式であり、ただし、両方のＲが水素であることはない。
用語「カルボキシアルキル」または「アルコキシカルボニル」は、以下の基を示す：「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル」および「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル」（ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルは、本明細書中で定義された通りである）。
用語「シクロアルキル」は、３〜２０個の炭素原子の環状アルキル基を示し、単環式環または多縮合環を有する。上記シクロアルキル基は、必要に応じて、アリールまたはヘテロアリール基に縮合され得る。このようなシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどのような単環構造、またはアダマンタニルなどのような多環構造が挙げられる。
用語「置換シクロアルキル」は、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基を示し、それらの置換基は以下からなる群から選択される：アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリール。
用語「シクロアルケニル」は、４〜２０個の炭素原子を有する環状アルケニル基を示し、これは、単環式環および少なくとも１部分の内部不飽和を有する。適切なシクロアルケニル基の例は、例えば、シクロブト−２−エニル、シクロペント−３−エニル、シクロオクト−３−エニルなどが挙げられる。
用語「置換シクロアルケニル」は、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基を有するシクロアルケニル基を示し、それらの置換基は以下からなる群から選択される：アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリール。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを示す。
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環内に（１個より多くの環が存在する場合）、１〜１５個の炭素原子、および酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する芳香族基を示す。ヘテロアリール環は、必要に応じて、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環に縮合され得る。ヘテロアリール置換基に関する定義によって他に制約されなければ、このようなヘテロアリール基は、必要に応じて、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基で置換され得、それらの置換基は以下からなる群から選択される：アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールおよびトリハロメチル。好ましいヘテロアリール置換基には、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、およびチオアルコキシが挙げられる。このようなヘテロアリール基には、単環（例えば、ピリジルまたはフリル）または多縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有し得る。好ましいヘテロアリールには、ピリジル、ピロリルおよびフリルが挙げられる。
用語「ヘテロアリールオキシ」は、基ヘテロアリール−Ｏ−を示す。
用語「ヘテロアリーレン」は、上記に定義したヘテロアリール（置換ヘテロアリールを含む）から誘導したジラジカル基を示し、そして、基２，６−ピリジレン、２，４−ピリジニレン、１，２−キノリニレン、１，８−キノリニレン、１，４−ベンゾフラニレン、２，５−ピリドニレン（ｐｙｒｉｄｎｙｌｅｎｅ）、２，５−インドレニルなどによって例示される。
用語「シクロアルキレン」とは、上記に定義したシクロアルキルから誘導されるジラジカル基のことをいい、そして基１，６−シクロヘキシレン、１，３−シクロペンチレンなどにより例示される。
用語「置換シクロアルキレン」とは、上記に定義した置換シクロアルキルから誘導されるジラジカル基のことをいう。
用語「シクロアルケニレン」とは、上記に定義したシクロアルキルから誘導されるジラジカル基のことをいう。
用語「置換シクロアルケニレン」とは、上記で定義した置換シクロアルケニルから誘導されるジラジカル基のことをいう。
用語「複素環」または「ヘテロシクリル」は、単環または多縮合環を有するモノラジカルの飽和または不飽和基を示し、環内に、１〜４０個の炭素原子、および窒素、硫黄、リン、および／または酸素から選択される１〜１０個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有し、そしてさらに１、２または３個の環の炭素原子は必要に応じてカルボニル基（すなわち、ケト基）で置換され得る。他に複素環式置換基に関する定義に制約されなければ、このような複素環式基は、必要に応じて、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基で置換され、その置換基は以下からなる群から選択される：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリール。このような複素環式基は、単環または多縮合環を有し得る。好ましい複素環式には、モルホリノ、ピペリジニルなどが挙げられる。
ヘテロアリールおよび複素環の例を以下に挙げるが、これらに限定されない：ピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェンなど、ならびにＮ−アルコキシ−窒素含有複素環。
用語「ヘテロシクロオキシ」は、複素環式−Ｏ−基を示す。
用語「チオヘテロシクロオキシ」は、複素環式−Ｓ−基を示す。
用語「ヘテロシクレン」とは、本明細書中で定義した複素環から形成されるジラジカル基のことをいい、そして２，６−モルホリノ、２，５−モルホリノ基などにより例示される。
用語「オキシアシルアミノ」または「アミノカルボニルオキシ」は、基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲを表し、ここで、各Ｒは独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環式であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環式は本明細書で定義した通りである。
用語「スピロ−結合シクロアルキル基」は、両方の環に共通の炭素原子１個を介し、別の環と結合したシクロアルキル基を示す。
用語「チオール」は、基−ＳＨを表す。
用語「チオアルコキシ」または「アルキルチオ」は、基−Ｓ−アルキルを示す。
用語「置換チオアルコキシ」は、基−Ｓ−置換アルキルを示す。
用語「チオアリールオキシ」は、基アリール−Ｓ−を示し、ここで、アリール基は以上で定義した通りであり、また上で定義した必要に応じて置換されるアリール基を含む。
用語「チオヘテロアリールオキシ」は、基ヘテロアリール−Ｓ−を示し、ここで、ヘテロアリール基は以上で定義した通りであり、また上で定義した必要に応じて置換されるアリール基を含む。
１個以上の置換基を含む任意の上記の基に関して、このような基は、立体的に実施不可能および／または合成的に可能性のない、置換または置換パターンを含まないことが当然理解される。さらに、本発明の化合物は、これらの化合物の置換から生じる、立体化学的な異性体を全て含む。
用語「薬学的に受容可能な塩」は、本発明の多結合化合物の生物学的な効果および特性を保持する塩、および生物学的に、またはその他の点で所望されなくはない塩を示す。多くの場合、本発明の多結合化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基あるいはそれらと同様な基の存在によって、酸および／または塩基の塩の形成が可能となる。
薬学的に受容可能な、塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製され得る。無機塩基から誘導される塩には、以下のものが挙げられるが、これらは例にすぎない：ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩。有機塩基から誘導される塩には、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：一級、二級および三級アミン、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、二複素環式アミン、三複素環式アミン、混合ジ−およびトリ−アミン（ここで、アミン上の少なくとも２つの置換基は異なり、そして以下からなる群から選択される：アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式など）。２個または３個の置換基が、アミノ窒素と共に、複素環式またはヘテロアリール基を形成するアミンがまた含まれる。適切なアミンの例には、以下のものが挙げられるが、これらは例に過ぎない：イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン（Ｎ−ａｌｋｙｌｇｌｕｃａｍｉｎｅｓ）、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなど。また、他のカルボン酸誘導体（例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドなどを含む、カルボン酸アミド）は、本発明の実施に有用であることも理解されるべきである。
薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機および有機酸から調製され得る。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
用語「薬学的に受容可能なカチオン」は、薬学的に受容可能な塩のカチオンをいう。
用語「ライブラリー」は、少なくとも３、好ましくは１０２〜１０９、より好ましくは１０２〜１０４個の多量体化合物をいう。好ましくは、これらの化合物は、その合成を容易にし得る単一溶液または反応混合物中の多数の化合物として調製される。１つの実施態様において、多量体化合物のライブラリーは、多結合特性に関して直接アッセイされ得る。別の実施態様において、多量体化合物のライブラリーの各メンバーは、まず単離され、そして必要に応じて特徴付けられる。このメンバーは、次いで、多結合特性に関してアッセイされる。
用語「コレクション」は、連続してまたは同時に（例えば、組み合わせて）のいずれかで調製される多量体化合物のセットをいう。このコレクションは、少なくとも２個のメンバー；好ましくは２〜１０９個のメンバー、なおより好ましくは１０〜１０４個のメンバーを含む。
用語「多量体化合物」は、少なくとも１つのリンカーを介して共有結合される２〜１０個のリガンドを含む化合物をいい、ここで、化合物は、多結合特性（本明細書中に定義される）を有しても有さなくてもよい。
用語「擬ハライド（ｐｓｅｕｄｏｈａｌｉｄｅ）」は、ハロゲンに類似の様式で、置換反応において反応する官能基をいう。このような官能基は、例として、メシル、トシル、アジドおよびシアノ基を含む。
用語「保護基」または「ブロック基」は、この化合物（それらの中間体を含む）の１つ以上のヒドロキシル、チオール、アミノまたはカルボキシル基に結合される場合、これらの基で反応が起こるのを防止する任意の基をいい、そしてここで、保護基は、従来の化学的または酵素的工程によって除去され、ヒドロキシル、チオール、アミノまたはカルボキシル基を再構築し得る（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｈ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第二版を参照のこと）。使用される特定の除去可能なブロック基は、重要ではなく、そして好ましい除去可能なヒドロキシルブロック基は、従来の置換基、例えば、アリル、ベンジル、アセチル、クロロアセチル、チオベンジル、ベンジリジン、フェナシル、ｔ−ブチル−ジフェニルシリル、およびヒドロキシル官能基に化学的に導入されそしてその後で生成物の性質と適合性の穏やかな条件で化学的または酵素的方法のいずれかによって選択的に除去され得る任意の他の基を含む。好ましい除去可能なチオールブロック基は、ジスルフィド基、アシル基、ベンジル基などを含む。
好ましい除去可能なアミノブロック基は、従来の置換基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、フルオレニルメトキシ−カルボニル（ＦＭＯＣ）、アリルオキシカルボニル（ＡＬＯＣ）などを含み、これらは生成物の性質と適合性の従来の条件によって除去され得る。
好ましいカルボキシル保護基には、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチルなどのようなエステルが挙げられ、これらは生成物の性質に適合可能な温和な条件下で除去され得る。
用語「任意の」または「必要に応じて」とは、引き続いて記載される事象、環境または置換基が生じても生じなくてもよく、そしてその記載が、上記事象または環境が生じる場合、およびそれらが生じない場合を含むことを意味する。
本明細書中で使用される用語「リガンド（単数または複数）」とは、β２アドレナリン作動性レセプターに対する結合パートナーであり、相補性によってそれらに結合される化合物を示す。好ましいリガンドは、β２アドレナリン作動性レセプターのアゴニストまたはアンタゴニストのいずれかであるリガンドである。レセプターによって認識されるリガンドの特定の領域（単数または複数）は、「リガンドドメイン」として表示される。リガンドは、それ自体によりレセプターに結合し得るか、または結合のための１つ以上の非リガンド成分の存在を必要とし得る（例えば、Ｃａ＋２、Ｍｇ＋２または水分子が、リガンドの種々のリガンド結合部位への結合のため必要である）かのいずれかであり得る。本発明において有用であるリガンドの例は本明細書中で記載される。当業者は、特定の分子認識および結合活性のため必須でないリガンド構造の部分は、実質的に変化され得るか、無関係の構造（例えば、下記に定義されるような補助基）で交換または置換され得るか、そしていくつかの場合には、結合相互作用に影響を与えることなく完全に省略され得ることを理解する。リガンドのための第一の要件は、上記に定義したリガンドドメインを有することである。用語リガンドは、β２アドレナリン作動性レセプターへの結合に有用であることが公知の化合物（例えば、公知薬物）に限定することを意図されないと理解されるべきである。当業者は、用語リガンドが、β２アドレナリン作動性レセプター結合特性に通常関連しない分子に等しく適用し得ることを理解する。さらに、単量体としてわずかな活性しか示さないかまたは有用な活性を欠くリガンドが、多価による利点のため、多価化合物として高活性であり得ることを留意すべきである。
本明細書中で使用される用語「リガンド（単数または複数）」は、リガンドのラセミ形態、ならびに個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらの非ラセミ混合物を含むと意図される。
用語「多結合化合物または多結合剤」は、以下に定義されるような多価であり得、そして１つ以上のリンカーに共有結合される２〜１０個のリガンドを有する化合物をいう。全ての場合、多結合化合物における各々のリガンドおよびリンカーは独立して、その多結合化合物が、対称化合物（すなわち、各リガンドおよび各リンカーが同一である）ならびに非対称化合物（すなわち、リガンドの少なくとも１つが他のリガンド（単数または複数）と異なり、そして／または少なくとも１つのリンカーが他のリンカー（単数または複数）と異なる）の両方を含むように、選択される。多結合化合物は、結合のために利用可能である、それに等価の連結されていないリガンドの集合体よりも大きな、生物学的および／または治療的効果を提供する。すなわち、多結合化合物に接続されたリガンドの生物学的および／または治療的効果は、リガンド結合部位（レセプター）に結合するのに利用可能とされる同数の連結されていないリガンドによって達成される効果よりも大きい。成句「増大した生物学的または治療的効果」は例えば、以下を含む：増大した親和性；標的に対する増大した選択性、標的に対する増大した特異性、増大した効力、増大した有効性、減少した毒性、活性または作用の改善した持続時間、真菌病原体、癌細胞などのような細胞を殺す増大した能力、減少した副作用、増大した治療指数、改善したバイオアベイラビリティー、改善した薬物動態、改善した活性スペクトルなど。本発明の多結合化合物は、少なくとも１つ、好ましくは１つより多い上記効果を示す。
本明細書中で使用される用語「一価」は、本明細書中で定義されるような１つのリガンド結合部位と、本明細書中に定義されるような１つのリガンドとの間の単結合相互作用をいう。リガンド（単数または複数）の複数のコピーを有する化合物は、１つのみのリガンドがリガンド結合部位と相互作用する場合、一価を示すことに留意すべきである。一価相互作用の例は、以下に示される。
本明細書中で使用される用語「多価」は、２〜１０個の連結されるリガンド（これらは同一または異なってもよい）、および２個以上の対応するレセプター（リガンド結合部位）（これらは同一または異なってもよい）の同時発生の結合をいう。
例えば、２つのリガンド結合部位に同時に結合するリンカーによって連結される２つのリガンドは、二価としてみなされ；従って、連結される３つのリガンドは、三価の例である。３つのリガンドを有する多結合化合物を例示する三価の結合対一価結合の相互作用の例は、以下に示される：
リンカー（単数または複数）に連結されるリガンドの複数のコピーを含むすべての化合物が、多価の現象（すなわち、多結合剤の生物学的および／または治療的効果がリガンド結合部位（レセプター）に結合するのに利用可能な連結していないリガンドの集合体の合計よりも大きい）を必ずしも示すとは限らないことが理解されるべきである。多価が起こるのに、リンカー（単数または複数）によって結合されるリガンドは、所望のリガンド配向結果をもたらし、それ故、多結合事象を生成するために、特定の様式で、リンカー（単数または複数）によってそれらのリガンド結合部位に示されるべきである。
さらに、本発明の多結合化合物は、全てのβ２アドレナリン作動性レセプターアゴニストであるリガンドから構成され得るか、またはこれは、β２アドレナリン作動性レセプターのアゴニストおよびアンタゴニストから選択されるリガンドから構成され得る（但し、この多結合は、全体としてβ２アドレナリン作動性レセプターのアゴニスト活性を示す）。
用語「効力」は、リガンドが所望の生物学的または治療的効果を達成し得る最小濃度をいう。リガンドの効力は、典型的には、そのリガンド結合部位に対するその親和性に比例する。ある場合において、効力は、その親和性と非線形的な相関関係があり得る。２つの薬物（例えば、多結合剤、およびその連結されないリガンドの集合体）の効力の比較において、それぞれの用量−応答曲線は、同一試験条件下（例えば、ヒト患者のような適切な動物モデルで、インビトロまたはインビボアッセイで）で測定される。多結合剤が、連結されていないリガンドの集合体よりも低い濃度で等価の生物学的または治療的効果を生じるという知見は、増大された効力を示す。
用語「選択性」または「特異性」は、異なるリガンド結合部位（レセプター）についてのリガンドの結合優先度の程度である。リガンドの、別のリガンド結合部位に対するその標的リガンド結合部位についての選択性は、Ｋｄ（すなわち、各リガンド−レセプター複合体についての解離定数である）のそれぞれの値の比、または生物学的効果がＫｄ未満で観察される場合、それぞれのＥＣ５０（すなわち、２つの別個のリガンド結合部位（レセプター）と相互作用するリガンドに対する最大応答の５０％を生成する濃度）の比によって与えられる。
用語「リガンド結合部位」は、リガンドドメインを認識し、そしてそのリガンドのための結合パートナーを提供する、βアドレナリン作動性レセプター上の部位を示す。リガンド結合部位は、単量体または多量体構造によって規定され得る。この相互作用は、独特の生物学的効果（例えば、アゴニズム、アンタゴニズム、および調整効果）を生じ得るか、またはこれは、進行中の生物学的事象などを維持し得る。
生物学的多価結合相互作用に関与するレセプターのリガンド結合部位は、それらの分子内および分子間会合によって種々の程度に制約されることが認識されるべきである。例えば、リガンド結合部位は、単一構造に共有結合され、多量体構造において非共有結合的に会合され、膜またはポリマーマトリクスなどに組み込まれ得、それゆえ、同じ構造が溶液中のモノマーとして存在する場合よりも、小さな並進および回転自由度を有する。
用語「アゴニズム」および「アンタゴニズム」は当該分野において周知である。用語「調整効果」とは、リガンド結合部位への結合によってアゴニストまたはアンタゴニストの活性を変化させるリガンドの能力のことをいう。
用語「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、反応とともに組み合わせて記載される反応の条件下で不活性である溶媒を意味し、これには、単なる例示として以下が挙げられる：ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなど。他に反対の記載がなければ、本明細書中に記載される反応において使用される溶媒は、不活性溶媒である。
用語「処置」は、哺乳動物（特に、ヒト）における病理的状態の任意の処置をいい、そして以下の（ｉ）〜（ｉｖ）を含む：
（ｉ）被験体において病理的状態が生じるのを防止することであって、この被験体は、この状態にかかりやすくあり得るが、この状態はまだ診断されておらず、従って、この処置は疾患状態のための予防的処置を構成する；
（ｉｉ）病理的状態を阻害すること（すなわち、その発達を阻止すること）；
（ｉｉｉ）病理的状態を軽減すること（すなわち、病理的状態の後退を起こすこと）；あるいは
（ｉｖ）病理的状態により媒介される状態を軽減すること。
用語「リガンドを用いる処置によって調整される病理的状態」は、一般にβ２アドレナリン作動性レセプターに対するリガンドを用いて通常処置されることが一般に当該分野において認識されるすべての疾患状態（すなわち、病理的状態）、および本発明の特定の多結合化合物によって有用に処置されることが見出されている疾患状態を包含する。このような疾患状態には、単なる例示として、喘息、慢性気管支炎などに罹患した哺乳動物の処置が挙げられる。
「治療的有効量」とは、処置を必要とする哺乳動物に投与される場合、上記に定義されるように、そのような処置を行うのに十分である多結合化合物の量のことをいう。この治療的有効量は、処置される被験体および疾患状態、被験体の体重および年齢、疾患状態の重篤度、投与の方法などに依存して変化し、これは、当業者によって容易に決定され得る。
用語「リンカー」（記号Ｘによって適切に確認される）は、多価であり得る化合物を提供する様式で、２〜１０個のリガンド（上記に定義される通り）と共有結合する基（単数または複数）をいう。他の特徴の中でも、リンカーは、リンカーへのリガンドの少なくとも２つのコピー（これは、同じでも異なってもよい）の結合を可能にする、リガンド配向性要素である。さらにリンカーは、キラルまたはアキラルのいずれかの分子であり得る。いくつかの場合、リンカーは、多価を可能とする化合物を提供する様式で、リガンドに結合する共有結合であり得る。さらにいくつかの場合において、リンカーは、それ自体、生物学的に活性であり得る。しかし、用語「リンカー」は、固体不活性支持体（例えば、ビーズ、ガラス粒子、繊維など）を包含することには及ばない。しかし、本発明の多結合化合物は、所望される場合、固体支持体に連結され得ることが理解される。例えば、固体支持体へのこのような連結は、分離および精製プロセスにおける使用ならびに同様の用途のために、なされ得る。
多価結合が実現される程度は、リガンドと結合するリンカー（単数または複数）が、これらのリガンドを利用可能なリガンド結合部位の配列に与える効率に依存する。リガンド結合部位との多価相互作用のためにこれらのリガンドを提供する以上に、このリンカー（単数または複数）は、これらの相互作用がリンカー（単数または複数）によって定義されるディメンジョン内で起こるように、空間的に制約する。従って、リンカーの構造的特徴（原子価、ジオメトリ、配向、サイズ、可撓性、化学組成など）は、それらの活性を決定する際に重要な役割を果たす、多結合剤の特徴である。
本発明において使用されるリンカーは、β２アドレナリン作動性レセプターのリガンド結合部位へのリガンドの多価結合を可能とするように選択される。このような部位は、レセプター構造の内側、内側および周囲の両方、またはその任意の中間位置のいずれかに位置される。
（式（Ｉ）の代表的化合物）
Ｉ．Ａｒ１が４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニルであり、Ａｒ２が１，４−フェニレンであり、Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｘ、Ｗ、ＱならびにＡｒ３が以下の表Ａに定義される通りである、式（Ｉ）の代表的な二価の多結合化合物：
ＩＩ．Ａｒ１が４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニルであり、Ａｒ２が１，４−フェニレンであり、Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｘ、Ｗ、ＱならびにＡｒ３が以下の表Ｂに定義される通りである、式（Ｉ）の代表的な二価の多結合化合物：
ＩＩＩ．Ａｒ１が４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ−メチルフェニルであり、Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ａｒ３が（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）フェニルであり、Ｘ、Ｗ、ＱならびにＡｒ２が以下の表Ｃに定義される通りである、式（Ｉ）の代表的な二価の多結合化合物：
ＩＶ．Ａｒ１およびＡｒ３が４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニルであり、Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｑが結合であり、そしてＷ、Ａｒ２およびＸが以下の表Ｄに定義される通りである、式（Ｉ）の代表的な二価の多結合化合物：
Ｖ．Ａｒ１がフェニルであり、Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｗが−（ＣＨ２）２−であり、そしてＡｒ２が１，４−フェニレンであり、そして−Ｑ−Ａｒ３が［２−ヒドロキシ−２−フェニル］エチルアミノであり、Ｘが結合である、式（Ｉ）の代表的な二価の多結合化合物が以下の表Ｅに示される：
ＶＩ．種々の化合物：
（好ましい実施態様）
本発明の最も広い定義は、発明の要旨に示されるが、式（Ｉ）の特定の化合物が好ましい。
（Ａ）好ましい群は、以下の式（ＩＩ）の二価の多結合化合物である：
（ｉ）この群（Ａ）の中で、さらに好ましい化合物群は、Ａｒ１がアリールである化合物であり、より好ましくはＡｒ１は以下である：
（ａ）式（ｃ）のフェニル環：
ここで、
Ｒ４は、水素、アルキル、ハロまたはアルコキシであり、好ましくは水素、メチル、フルオロ、クロロ、またはメトキシであり；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロ、アミノまたは−ＮＨＳＯ２Ｒａ（ここで、Ｒａはアルキルである）であり、好ましくは、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、アミノまたは−ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり；そして
Ｒ６は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルキル、スルホニルアミノ、アミノアシルまたはアシルアミノであり；好ましくは、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２または−ＮＨＣＯＮＨ２である。
（ｉｉ）群（Ａ）の中で、別のさらに好ましい化合物群は、Ａｒ１がヘテロアリールであり、より好ましくはＡｒ１が２，８−ジヒドロキシキノリン−５−イルまたは３−ブロモイソキサゾール−５−イルである、化合物である。
（ｉｉｉ）群（Ａ）の中で、なお別のさらに好ましい化合物群は、以下の化合物である：ここで
Ａｒ１がヘテロシクリルであり、より好ましくはＡｒ１がアリール環に縮合したヘテロシクリルであり、最も好ましくは６−フルオロクロマン−２−イルであり；
Ｗが、−ＮＲ２−基をＡｒ２へ連結する結合、アルキレンまたは置換アルキレン基であり（ここでこのアルキレン基における１つ以上の炭素原子は、必要に応じて−Ｏ−により置換される）、好ましくは共有結合、メチレン、エチレン、プロピレン、−（ＣＨ２）６−Ｏ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）６−Ｏ−、または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−Ｏ−であり；そして
Ａｒ２は、フェニル（ここで、ＷおよびＸ基は、フェニル環の１，２−位、１，３−位および１，４−位で結合している）；必要に応じてメチルで置換されるシクロヘキシル（ここで、ＷおよびＸ基は、シクロヘキシル環の１，３位および１，４位で結合している）；またはピペラジン（ここで、ＷおよびＸ基は、ピペラジン環の１，４位で結合している）であり、好ましくは１，４−フェニレンである。
上記のさらに好ましい群の中で、なおさらに好ましい化合物群は以下である化合物である：
（ａ）Ｘが、−Ｏ−、−Ｏ−アルキレン、−Ｏ−（アリーレン）−ＮＨ−（置換アルキレン）−、−Ｏ−（アルキレン）−Ｏ−（アリーレン）−（アルキレン）−Ｏ−（アルキレン）−ＮＨ−（置換アルキレン）−、−Ｏ−（アルキレン）−Ｏ−（アリーレン）−、または−（アルキレン）−（シクロアルキレン）−ＮＨ−（置換アルキレン）−であり、好ましくは−Ｏ−（ＣＨ２）４−；−ＣＨ２−（１，４−シクロヘキシル）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−；−Ｏ−（１，４−フェニレン）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−；−Ｏ−（ＣＨ２）１０−Ｏ−（１，４−フェニレン）−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）６−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−；−Ｏ−（ＣＨ２）６−Ｏ−（１，４−フェニレン）−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）５−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−；−Ｏ−（ＣＨ２）６−Ｏ−（１，４−フェニレン）−であり；そして
Ｑが、共有結合であるか；または
（ｂ）Ｘが結合であり；そして
Ｑが、置換アルキレン基の１つ以上の炭素原子がヘテロ原子（例えば、−ＮＲａ−（ここで、Ｒａは水素、アルキルもしくはアシルである）または−Ｏ−）で必要に応じて置換される、置換アルキレンであり、好ましくは、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−；−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−；−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−；−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−；−Ｃ（ＣＨ３）２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−；−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−；−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）６−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−；−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−；−Ｏ−（ＣＨ２）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−；−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−であり；より好ましくは、−ＮＨ−ＣＨ２−＊ＣＨ（ＯＨ）−；−ＮＨ−＊ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−；−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）６−ＮＨ−ＣＨ２−＊ＣＨ（ＯＨ）−；−ＮＨ−ＣＨ２−＊ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−（ここで、＊は、ＲまたはＳの立体化学である）である；
上記の好ましい化合物群、さらに好ましい化合物群の中で、特に好ましい
化合物群は以下の化合物である：ここで
（ｉ）Ａｒ３が、上記の好ましい実施態様（Ａ）（ｉ）〜（ｉｉｉ）において定義したＡｒ１と同一である。
別の特に好ましい化合物群は、以下の化合物である：
（ｉｉ）Ａｒ３が、以下の式（ｄ）のフェニル環である：
ここで：
Ｒ７は、水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、ハロ、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシ、アミノアシル、またはヘテロアリールであり、好ましくは水素、メチル、プロペン−２−イル、フルオロ、クロロ、メトキシ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、ヒドロキシ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＨＯ、またはイミダゾール−１−イル、１−メチル−４−トリフルオロメチルイミダゾール−２−イルであり；そして
Ｒ８は、水素、ハロ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシルアミノであり、好ましくは水素、フルオロ、クロロ、メトキシ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣＨＯ、または−ＣＯＮＨ２である。
（ｉｉｉ）なお別の特に好ましい化合物群は、以下の化合物である：ここで
Ａｒ３は、ナフチル、ピリジル、ベンズイミダゾール−１−イル、インドリル、２−シアノインドリル、カルバゾリル、４−メチルインダニル、５−（ＣＨ３ＣＯ２ＣＨ２Ｏ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１Ｈ−２−オキソインドール、２，３，４−トリヒドロチアナフタレン、４−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾリノン、または４−オキソ−２，３−ジヒドロチアナフタレンである。
上記の好ましい群、さらに好ましい群、および特に好ましい群の中で、なおさらに特に好ましい群は、以下の群である：ここで
Ａｒ１が、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジヒドロキシフェニル、２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル、２−フルオロ−３，４−ジヒドロキシフェニル、２−クロロ−３，５−ジヒドロキシフェニル、２−フルオロ−３，５−ジヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−（ＨＣＯＮＨ−）フェニル、４−ヒドロキシ−３−（ＮＨ２ＣＯ−）フェニル、３−クロロフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、４−（ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ−）フェニル、４−ヒドロキシ−３−（ＣＨ３ＳＯ２ＣＨ２−）フェニル、４−ヒドロキシ−３−（ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ−）フェニル、４−ヒドロキシ−３−（ＮＨ２ＣＯＮＨ−）フェニル、３，５−ジクロロ−４−アミノフェニル、
であり、好ましくは、４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−（ＨＣＯＮＨ−）フェニル、３，５−ジクロロ−４−アミノフェニル、または
であり、そして
Ａｒ３が以下：
であり、好ましくは、フェニルまたは４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニルである。
（一般的な合成スキーム）
本発明の化合物は、以下に図示される反応スキームに示される方法によって作製され得る。
これらの化合物を調製するのに使用される出発物質および試薬は、市販の供給源（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍｉｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡ））から入手可能であるか、あるいは参考文献（例えば、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜１５巻（Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、１〜５巻、および補完（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ出版社、１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、１〜４０巻（Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、第４版）、ならびにＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｃｈｅｒｓ Ｉｎｃ．、１９８９））に記載される手順に従う当業者に公知の方法によって調製される。
反応の出発物質および中間体は、所望ならば、従来の技術を使用して単離および精製され得、この技術には、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどが挙げられるが、これらに限定されない。このような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けされ得る。
さらに、典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、他のプロセス条件もまた、他に記載がない限り使用され得るということが理解される。最適な反応条件は、特定の反応物または使用される溶媒と共に変わり得るが、このような条件は、慣用的な最適化手順により、当業者によって決定され得る。
さらに、当業者に明らかなように、従来の保護基は、特定の官能基が所望しない反応を受けるのを防ぐために必要であり得る。特定の官能基に適切な保護基、ならびに保護および脱保護に適切な条件の選択は、当該分野で周知である。例えば、多数の保護基ならびにそれらの導入および除去が、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１およびそこで引用された参考文献に記載される。
これらのスキームは、単にいくつかの方法の例示であり、これにより本発明の化合物が合成され得、そしてこれらのスキームに対して様々な改変がなされ得、そしてこの開示を参照した当業者に提示される。
（式（Ｉ）の多結合化合物の調製）
一般に、式（Ｉ）の二価の多結合化合物は、以下のスキームＡ〜Ｄに例示および記載されるように調製され得る。
式（Ｉ）の二価の多結合化合物は、以下のスキームＡに示されるように、リガンドＬ（ここで、少なくとも１つのリガンドは、発明の要旨で定義されるような式（ａ）の化合物から選択される）をリンカーＸに共有結合することによって調製され得る。
方法（ａ）において、式（Ｉ）の二価の多結合化合物は、リガンドＬをリンカーＸに共有結合することによって、１工程で調製され、ここで、ＦＧ１およびＦＧ２は、官能基（例えば、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルデヒド、ケトン、カルボキシ、酸ハライドのようなカルボキシ誘導体、エステル、アミドなど）を表す。この方法は、リガンドが同一である式（Ｉ）の化合物を調製するのに好ましい。
方法（ｂ）において、式（Ｉ）の化合物は、１当量のリガンドＬ１をリガンドＸに共有結合することによって、段階的な様式で調製され、ここで、ＦＧ１およびＦＧ２は、上記の定義通りの官能基を表し、ＦＧ２ＰＧは、式（ＩＩ）の中間体を与える保護官能基である。リガンド上の第２の官能基を脱保護し、続いてリガンドＬ２（これはリガンドＬ１と同一でも良いし異なっていても良い）と反応させ、次いで式（Ｉ）の化合物が得られる。この方法は、リガンドが同一ではない式（Ｉ）の化合物を調製するのに適切である。
リガンドは、リガンドのリンカーへの共有結合を提供する従来の化学的技術を使用して、リンカーに共有結合される。このような結合を生じる反応化学は、当該分野に周知であり、そして以下の表Ｉに示されるように、リンカーおよびリガンド上の相補的な官能基の使用を包含する。
適切な周知の活性化剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下における、リンカーまたはリガンドのいずれかのカルボン酸と、リガンドまたはリンカーの第一または第二アミンとの反応により、リガンドをリンカーに共有結合的に連結するアミド結合の形成が生じる；塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下における、リンカーまたはリガンドのいずれかのアミン基と、リガンドまたはリンカーのスルホニルハライドとの反応により、リガンドをリンカーに共有結合的に連結するスルホンアミド結合の形成が生じる；そして、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下における、リンカーまたはリガンドのいずれかのアルコールあるいはフェノール基と、リガンドまたはリンカーのアルキルあるいはアリールハライドとの反応により、リガンドをリンカーに共有結合的に連結するエーテル結合の形成が生じる。
式（Ｉ）の二価の多結合化合物（ここで、第２リガンドＡｒ３はＡｒ１と同じであり、Ｘは結合であり、そしてＱは２−ヒドロキシエチルアミノ基であり、そしてこれらのリガンドはＡｒ２基を介して結合される）は、以下のスキームＢに示されるように、式１のアセトフェノン誘導体から調製され得る。
式１のアセトフェノン誘導体を、エーテル性溶液（例えば、テトラヒドロフラン）中の式２のジアミンと縮合して、式３のイミンを得る。このイミンを、適切な還元剤（例えば、ボラン）を用いて還元して、式（Ｉ）の化合物を得る。適切な反応溶媒は、テトラヒドロフランなどである。化合物１（ここで、Ａｒ１はフェニルである）は、ジメチルスルホキシド中４８％臭化水素酸中で、アセトフェのンを加熱することによって調製される。
式１の化合物は、当該分野で周知の方法によって調製され得る。例えば、α，α−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニルアセトフェノンは、４８％臭化水素酸中で５−アセチルサリチル酸メチルエステルを加熱することによって調製され得る。
あるいは、式（Ｉ）の二価の多結合化合物（ここで、第２リガンドＡｒ３はＡｒ１と同じであり、Ｘは結合であり、そしてＱは２−ヒドロキシエチルアミノ基であり、そしてこれらのリガンドはＡｒ２基を介して結合される）は、以下のスキームＣに示されるように、式１のアセトフェノン誘導体から調製され得る。
（Ｉ）の化合物は、式４のエポキシドを式２のジアミンと反応させることによって調製され得る。エポキシド４は、市販されているか、またはこれらはＫｉｅｒｓｔｅａｄ，Ｒ．Ｗ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２６，１５６１〜１５６９，（１９８３）、またはＨｅｔｔ，Ｒ．ら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．３５，９３４５〜９３４８（１９９４）に記載される方法によって調製され得るかのいずれかである。
式（Ｉ）の二価の多結合化合物（ここで、第２リガンドＡｒ３はＡｒ１と同じであり、Ｘは結合であり、そしてＱは２−ヒドロキシエチルアミノ基であり、そしてこれらのリガンドはＡｒ２基を介して結合される）の別の調製方法は、以下のスキームＤに示されるように、式１のアセトフェノン誘導体から調製され得る。
式５のアセトフェノン誘導体を、ハロゲン化有機溶媒（例えば、クロロホルム）中で、臭素を用いて臭素化することによって、式６のα−ブロモアセトフェノン誘導体を得る。６をアジ化ナトリウムで処理し、続いて得られたアジド７を適切な還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム）で還元して、式８のエタノールアミン誘導体を得る。２当量の８をジアルデヒド化合物９と縮合して、式１０のイミンを得、これを、上記スキームＡで記載されたように、式（Ｉ）の化合物に変換する。
本発明において、β２アドレナリン性レセプターアゴニストである任意の化合物が、リガンドとして使用され得る。典型的には、リガンドとして使用するために選択される化合物は、少なくとも１つの官能基（例えば、アミノ、ヒドロキシル、チオールまたはカルボキシル基など）を有し、この官能基によって、この化合物は容易にリンカーに結合し得る。このような官能基を有する化合物は、当該分野で公知であるか、または従来の試薬および手順を使用して、公知の化合物を慣用的に改変することによって調製され得るかのいずれかである。
リンカーは、リガンド分子の異なる位置に結合され、リガンドドメインの異なる配向を達成し得、それによって多価性を容易にする。β−アドレナリン作動性調節リガンド上の多数の位置は結合のために合成的に実用的であるが、リガンド−レセプター結合に最も重要なリガンド構造を保つことが好ましい。現在、アリール基および側鎖の窒素は好ましい結合点である。
上記の化学反応は、式（Ｉ）の二価の多結合化合物の調製に限られず、そして式（Ｉ）のトリ、テトラなどの多結合化合物を調製するのに使用され得るということが当業者に明らかである。
リンカーは、リガンドドメイン−リガンド結合部位の相互作用を保持する位置で、そして特にリガンドのリガンドドメインが、それ自体をリガンド結合部位に結合するように配向するのを可能にする位置でリガンドと結合する。このような結合の位置および合成プロトコルは、当該分野に周知である。用語、リンカーは、リガンドの一部とみなされないもの全てを包含する。
リガンドドメインが表される相対的な配向性は、リガンドがリンカーに結合する特定の点（単数または複数）および骨格ジオメトリに起因する。リガンド上のどこに受容可能な置換が起こり得るかという決定は、典型的には、リガンドの構造−活性関係（ＳＡＲ）、および／または同族体および／またはリガンド−レセプター複合体についての構造的情報（例えば、Ｘ線結晶学、ＮＭＲなど）の先行技術の知識に基づく。共有結合のこのような位置および合成方法は、当該分野に周知である。選択されたリンカーへの結合（またはリンカーの重要な点への結合（例えば、リンカーの２〜１０原子））に従って、一価のリンカー−リガンド結合体は、関連アッセイにおいて、活性の保持について試験され得る。
リンカーは、リガンドの複数のコピーに共有結合している場合、生体適合性で、実質的に非免疫原生の多結合化合物を与える。この多結合化合物の生物活性は、リンカーの原子価、ジオメトリ、組成、サイズ、柔軟さまたは硬さなど、そして次に、多結合化合物の全体構造、ならびにリンカー上の、アニオンまたはカチオン電荷の有無、リンカーの相対的な疎水性／親水性などに非常に感受性である。従って、リンカーは好ましくは、多結合化合物の生物活性を最大にするように選択される。リンカーは、分子の生物活性を増強するように選択され得る。一般に、リンカーは、多価性を許容するように、２個以上のリガンドをそれらのリガンド結合部位に配向する任意の有機分子構造から選択され得る。この点において、リンカーは、「骨格」としてみなされ得、所望のリガンド−配向の結果をもたらすために、リガンドはこの骨格上に配置され、従って、多結合化合物を生成する。
例えば、骨格中に、アリールおよび／またはヘテロアリール基を含む単環式基または多環式基を含有する骨格基、あるいは１つ以上の炭素−炭素多重結合（アルケニル、アルケニレン、アルキニルまたはアルキニレン基）を組み込む構造を含めることによって、異なる配向が達成され得る。他の基はまた、分枝しているかまたは直鎖種であるオリゴマーおよびポリマーを含み得る。好ましい実施態様において、環式基（例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環式など）の存在によって硬さが与えられる。他の好ましい実施態様において、環は６または１０員環である。さらにより好ましい実施態様において、環は芳香族環（例えば、フェニルまたはナフチル）である。
リンカーの異なる疎水性／親水性特性ならびに荷電部分の有無は、当業者によって容易に制御され得る。例えば、ヘキサメチレンジアミン（Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）６ＮＨ２）または関連のポリアミン由来のリンカーの疎水性特性は、市販の「Ｊｅｆｆａｍｉｎｅｓ」に見出されるように、アルキレン基をポリ（オキシアルキレン）基に置換することによって、実質的により親水性であるように改変され得る。
異なる骨格は、リガンドの好ましい配向を提供するために設計され得る。このような骨格は、点の配列（以下に示すような）を使用して表され得る。ここで各点は、潜在的に、原子（例えば、Ｃ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＦ）であってもよく、あるいは、この点は、その位置において原子が存在しないことを表してもよい。骨格構造の理解を容易にするために、骨格は、以下のダイアグラムにおいて２次元の配列として例示されるが、実際に骨格は明らかに３次元配列である。
各点は、原子（炭素、水素、酸素、窒素、硫黄、リンまたはハロゲンから選択される）であるか、あるいはこの点は空間の点（すなわち、原子が存在しない）を表すかのいずれかである。当業者に明らかなように、グリッド上の特定の原子のみ（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、ＳおよびＰ）が、リガンドのための結合点として作用する能力を有する。
原子は、化学結合の通常の制約を考慮して、結合（受容可能な共鳴および互変異性形態を有する単結合、二重結合または三重結合）を介して互いに結合され得る。リガンドは、単結合、二重結合または三重結合（化学的に受容可能な互変異性および共鳴形態を有する）を介して骨格と結合され得る。多数のリガンド基（２〜１０個）は、隣接するリガンド基間の最小で最短の経路距離が１００アトムを超えないように骨格に結合され得る。好ましくは、リンカーのリガンドへの結合は、２つの隣接するリガンド間の最大空間距離が１００Å以下であるように選択される。
グリッドにより示されるリンカーの例は、ビフェニル構造について下記に示される。
ノード（ｎｏｄｅ）（１，２）、（２，０）、（４，４）、（５，２）、（４，０）、（６，２）、（７，４）、（９，４）、（１０，２）、（９，０）、（７，０）全ては、炭素原子を表す。ノード（１０，０）は、塩素原子を表す。全て他のノード（または点）は、空間にある位置である（すなわち原子の不在を表す）。
ノード（１，２）および（９，４）は、結合位置である。水素原子は、ノード（２，４）、（４，４）、（４，０）、（２，０）、（７，４）、（１０，２）および（７，０）に結合される。ノード（５，２）および（６，２）は単結合により結合される。
共鳴および／または互変異性の原則を考慮に入れると、存在する炭素原子は、単結合または二重結合のいずれかにより連結される。
骨格（リンカー）およびリガンド基の交点、および実際に骨格（リンカー）それ自体は、多くの異なる結合パターンを有し得る。３隣接原子配列の許容可能なパターンの例は、以下の図表に示される：
当業者は、多価化合物を生成する結合パターンを同定し得る。これらの結合配列を生成する方法は、Ｍａｒｃｈ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第４版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９２）に記載される。これらの配列は、上記スキームに示される点のグリッドとして記載される。５つの最も好ましい原子のための全ての可能な配列が示される。各原子は、種々の許容可能な酸化状態を有する。下線を引いた結合配列は、許容可能ではなく、そして好ましくない。
上記結合パターンがリンカーの成分として使用され得る分子構造の例が下記に示される。
リガンドドメイン提示のための適切な骨格ジオメトリおよび大きさの同定は、増大した活性を有する多結合化合物の構築に重要な工程である。系統的な空間調査の戦略が、反復プロセスによる好ましい骨格の同定の支援に使用され得る。図３は、リガンドドメインのための最適な骨格表示配向を決定するのに有用な戦略を示す。種々の他の戦略が分子設計の当業者に公知であり、そして本発明の化合物を調製するために使用され得る。
図１に示したように、フェニル構造（パネルＡ）およびシクロヘキサン構造（パネルＢ）のような類似の中心コア構造の回りの表示ベクトルは、コア構造からのリガンドドメインの間隔（すなわち、結合部位の長さ）と同様に、変化され得る。ここに示した以外のコア構造が、リガンドの最適骨格表示配向を決定するために使用され得ることに留意すべきである。このプロセスは、同一の中心コア構造の複数のコピー、または異なる種類の表示コアの組み合わせの使用を必要とし得る。
上記のプロセスは、３量体（図２）およびより高い価数の化合物（図３および４）に拡大し得る。
上記のように生成したコレクションの個々の化合物の各々のアッセイは、所望の増大した活性（例えば、効力、選択性など）を有する化合物のサブセットに導く。Ｅｎｓｅｍｂｌｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓのような技術を使用するこのサブセットの分析は、所望の特性を支持する骨格の配向を提供する。幅広い多様性のリンカーが市販されている（例えば、Ａｖａｉｌａｂｌｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｒｅｃｔｏｒｙ（ＡＣＤ）を参照のこと）。本発明における使用に適切であるリンカーの多くが、この範疇に入る。他は、当該分野で周知の方法により容易に合成され得、そして／または以下に記載される。
好ましい骨格ジオメトリを選択する場合、リンカーの物理的特性は、それらの化学的組成を変化させることにより、最適化され得る。リンカーの組成は、多数の方法で変化され、多結合化合物のための所望の物理的特性を達成し得る。
それゆえ、リンカーの組成のための多数の可能性が存在すると理解され得る。リンカーの例には、脂肪族部分、芳香族部分、ステロイド部分、ペプチドなどが挙げられる。特定の例は、ペプチドまたはポリアミド、炭化水素、芳香族基、エーテル、脂質、カチオン性またはアニオン性基、あるいはそれらの組み合わせである。
例が下記に示されるが、種々の変化がなされ得、そして等価なものが本発明の真の精神および範囲を逸脱することなく置換され得ると理解するべきである。例えば、リンカーの特性は、補助基をリンカーの中にまたはリンカー上に付加または挿入することにより改変され、例えば、多結合化合物の溶解度（水、脂肪、脂質、生物学的流体中、など）、疎水性、親水性、リンカーの可撓性、抗原性、安定性などを変化し得る。例えば、リンカー上へまたはリンカー中への１つ以上のポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）基の導入は、多結合化合物の親水性および水溶性を高め、分子量および分子の大きさの両方を増大し、そして非ＰＥＧ化リンカーの性質に依存して、インビボでの保持時間を増加し得る。さらに、ＰＥＧは抗原性を減少し、そして潜在的にリンカーの全体の堅さを高める。
リンカーの水溶性／親水性を高める補助基、およびその結果として得られた多結合化合物は、本発明の実施に有用である。従って、例えば、エチレングリコール、アルコール、ポリオールの小さな繰り返し単位（例えば、グリセリン、グリセロールプロポキシレート、モノ−およびオリゴ糖を含む糖類など）、カルボキシレート（例えば、グルタミン酸、アクリル酸などの小さな繰り返し単位）、アミン（例えば、テトラエチレンペンタミン）など）のような補助基を使用して、本発明の多結合化合物の水溶性および／または親水性を高めることは本発明の範囲内である。好ましい実施態様において、水溶性／親水性を改善するために使用される補助基はポリエーテルである。
本明細書中に記載される多結合化合物の親油性および／または疎水性を高めるためにリンカーの構造内に親油性補助基を組み込むことはまた、本発明の範囲内である。本発明のリンカーに有用な親油性基には、例のみとして、上記のような、非置換であるかまたは他の基で置換されるかのいずれかであり得るアリールおよびヘテロアリール基が挙げられるが、リンカーへのそれらの共有結合を可能とする基で少なくとも置換される。本発明のリンカーに有用な他の親油性基には、高濃度に達するまで水性媒体中で二分子層を形成しない脂肪酸誘導体が挙げられる。
ベシクルあるいは他の膜構造（例えば、リポソームまたはミセル）に取り込まれるかまたは固定される多結合化合物となる補助基の使用はまた、本発明の範囲内である。用語「脂質」とは、二分子層またはミセルを形成し得る任意の脂肪酸誘導体のことを言い、その結果、脂質物質の疎水性部分はこの二分子層の方へ向き、一方、親水性部分は水相の方へ向く。親水性の特性は、リン酸（ｐｈｏｓｐｈａｔｏ）基、カルボン酸基、硫酸（ｓｕｌｆａｔｏ）基、アミノ基、スルフヒドリル基、ニトロ基および当該分野で周知の他の類似の基の存在から誘導される。疎水性は、２０個までの炭素原子の長鎖の飽和および不飽和脂肪族炭化水素基、および１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび／または複素環式基（単数または複数）により置換されるそのような基を含む基を含有することによって与えられ得るが、これらに限定されない。好ましい脂質はホスホグリセリドおよびスフィンゴ脂質であり、その代表的な例には、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、パルミトイルエオイル（ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｏｙｌ）ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジステアロイル−ホスファチジルコリンまたはジリノレオイルホスファチジルコリンが挙げられ、使用され得る。リンを含まない他の化合物（例えば、スフィンゴ脂質およびグリコスフィンゴ脂質ファミリー）はまた、脂質として示される基の範囲内である。さらに、上記に記載される両親媒性脂質は、トリグリセリドおよびステロールを含む他の脂質と混合され得る。
リンカーの可撓性は、嵩高くそして／または堅い補助基を含むことによって操作され得る。嵩高いかまたは堅い基の存在は、リンカー内の結合、またはリンカーと補助基（単数または複数）との間の結合、またはリンカーと官能基との間の結合の回りの自由な回転を妨げ得る。堅い基には、例えば、コンホメーションの不安定性が、その基（例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび複素環式基）の中の環および／または多重結合の存在によって制限される基が挙げられ得る。堅さを付与し得る他の基には、オリゴ−またはポリプロリン鎖のようなポリペプチド基が挙げられる。
堅さはまた、静電的に付与され得る。従って、補助基が正また負のいずれかに帯電している場合、同様に帯電した補助基は、プレゼンター（ｐｒｅｓｅｎｔｅｒ）リンカーを、同様の電荷の各々の間で最大の距離を与える配置に強いる。同様の電荷の基をお互いにより接近させるエネルギー的損失は、そのリンカーを、同様の電荷の補助基の間の分離を維持する配置に保持する傾向にある。逆の電荷を帯びるさらなる補助基は、それらの逆の電荷の対応物（ｃｏｕｎｔｅｒａｒｔ）に引き付けられる傾向にあり、そして潜在的に分子間および分子内の両方のイオン結合をし得る。この非共有結合的メカニズムは、リンカーを、逆電荷の基の間の結合を可能にするコンホメーションに保持する傾向にある。リンカーへの添加に続いて、帯電しているか、あるいは脱保護した場合に潜在的な電荷を帯びる補助基の添加には、ｐＨの変化、酸化、還元、または保護基の除去となる当業者に公知の他のメカニズムによるカルボキシル、ヒドロキシル、チオールまたはアミノ基の脱保護が挙げられ、これは、本発明の範囲内である。
堅さはまた、分子内水素結合により、または疎水性の減弱により付与され得る。
嵩高い基には、例えば、大きな原子、イオン（例えば、ヨウ素、硫黄、金属イオンなど）または大きな原子を含む基、多環式基が挙げられ得、この多環式基は芳香族基、非芳香族基、および１個以上の炭素−炭素多重結合（すなわち、アルケンおよびアルキン）を組み込む構造を含む。嵩高い基にはまた、分岐または直鎖状の種類であるオリゴマーおよびポリマーが挙げられ得る。分枝する種類は、直鎖の種類よりも単位分子量当たりの構造の堅さを増加すると期待される。
好ましい実施態様では、堅さは、環状の基（例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環式など）の存在により付与される。他の好ましい実施態様では、リンカーは１個以上の６員環を含む。なおさらに好ましい実施態様では、その環は、例えば、フェニルまたはナフチルのようなアリール基である。
上記の観点では、適切な配向、制限された／制限されない回転、所望の程度の疎水性／親水性などを提供するリンカー基の適切な選択は、十分当該分野の範囲内であることは明らかである。本明細書中に記載される多結合化合物の抗原性の除去または減少はまた、本発明の範囲内である。特定の場合では、多結合化合物の抗原性は、例えば、ポリ（エチレングリコール）のような基の使用により除去または減少され得る。
上記に説明されるように、本明細書中で記載される多結合化合物は、リンカーに結合される２〜１０個のリガンドを含み、このリンカーは、それらが、そこで（ｔｈｅｒｅｏｎ／ｔｈｅｒｅｉｎ）リガンド結合部位との多価相互作用のため酵素に提示されるように、リガンドと結合する。このリンカーは、これらの相互作用が、このリンカーにより規定されるディメンション内で起きるように、空間的に束縛される。このおよび他の因子は、単結合形態で利用可能な同数のリガンドと比較して多結合化合物の生物学的活性を増加させる。
本発明の化合物は好ましくは、示性式（Ｌ）Ｐ（Ｘ）ｑ（ここで、Ｌ、Ｘ、ｐおよびｑは上記定義の通りである）により表される。これは、これらのリガンドが、多価の目的を達成するため一緒に結合され得る幾つかの様式を含むと意図され、より詳細な説明が以下に記載される。
上記に記載したように、このリンカーは、リガンドが結合される骨格としてみなされ得る。従って、これらのリガンドは、この骨格の任意の適切な位置（例えば、直鎖の末端、または任意の中間の位置）で結合され得ると認識されるべきである。
最も単純でかつ最も好ましい多結合化合物は、Ｌ−Ｘ−Ｌとして表され得る二価化合物であり、ここで、各Ｌは独立して、同一または異なっても良いリガンドであり、そして各Ｘは独立してそのリンカーである。このような二価化合物の例は、図１（ここで、陰影付きの丸の各々がリガンドを表す）で提供される。三価の化合物はまた、直線状の様式（すなわち、繰り返し単位Ｌ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｌの配列のような）で表され得、ここで、Ｌはリガンドであり、そしてそれぞれの出現で同一または異なっても良く、Ｘも同様であり得る。しかしながら、三量体はまた、中心コアに結合した３個のリガンドを含有するラジカル多結合化合物であり得、それゆえ（Ｌ）３Ｘとして表される（リンカーＸには、例えば、アリールまたはシクロアルキル基が挙げられ得る）。本発明の三価および四価化合物の例証は、それぞれ図２および３に見出され、ここでまた陰影付きの丸がリガンドを表す。四価化合物は、直線状の配列（例えば、以下：
Ｌ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｌ
）で、分枝した配列（例えば、以下：
（ブタンの異性体と類似の分枝構成−− ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル））で、または四面体の配列（例えば、以下：
（ここで、ＸおよびＬは、本明細書中で定義される通りである））で表され得る。あるいは、コアリンカーに結合した４個のリガンドを有する上記のようなアルキル、アリールまたはシクロアルキル誘導体として表され得る。
同様の配慮が、図４に例示されるような５〜１０個のリガンドを含む本発明のより高次の多結合化合物に適用される（前と同様、陰影を付けた丸がリガンドを表す）。しかしながら、アリールまたはシクロアルキルのような中心リンカーに結合される多結合剤に関して、存在するリガンドの数を収容するのに十分なリンカー上の結合部位がなければならないという自明の制約があり；例えば、ベンゼン環は、６個より多くのリガンドを直接収容できず、一方、多環リンカー（例えば、ビフェニル）は多数のリガンドを収容し得る。
あるいは、上記に記載した化合物は、以下の環状の鎖の形態およびその変形として表され得る：
上記変形の全ては、式（Ｌ）Ｐ（Ｘ）ｑにより定義した本発明の範囲内にあると意図される。
上記を考慮すると、好ましいリンカーは、次式：
−Ｘａ−Ｚ−（Ｙａ−Ｚ）ｍ−Ｘａ−
により表され得：
ここで、
ｍは０〜２０の整数であり；
各々別個に出現するＸａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、Ｃ（Ｓ）、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）−または共有結合からなる群から選択され（ここで、Ｒは下記に定義した通りである）；
各々別個に出現するＺは、アルキレン、置換アルキレン、シクロアルキレン、置換シクロアルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、シクロアルケニレン、置換シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクレンまたは共有結合からなる群から選択され；
各々別個に出現する各Ｙａは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’−、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｘａ）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（Ｘａ）＝Ｎ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｓ（Ｏ）ｎＣＲ’Ｒ’’−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｓ−Ｓ−および共有結合からなる群から選択され；ここで、ｎは０、１または２であり；そして各々別個に出現するＲ、Ｒ’およびＲ’’は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式からなる群から選択される。
さらに、リンカー部分はその任意の原子で、１個以上のアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基により、必要に応じて置換され得る。
リンカーの上記記載の観点から、用語「リンカー」は、用語「多結合化合物」と組み合わせて使用される場合、その多結合化合物内に共有結合的に隣接する単一リンカー（例えば、Ｌ−Ｘ−Ｌ）および複数の共有結合的に隣接しないリンカー（Ｌ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｌ）の両方を含むことが理解される。
（コンビナトリアルライブラリー）
上記に記載した方法は、多結合特性を有する多量体化合物を同定するためのコンビナトリアルアプローチに役立つ。
詳細には、標的（単数または複数）上の結合部位に関連する配列に関する、多結合化合物の個々のリガンドの適切な並置（ｊｕｘｔａｐｏｓｉｔｉｏｎ）のような因子は、多結合化合物とその標的（単数または複数）との相互作用を最適化する際に、そして多価により生物学的利点を最大にするために重要である。１つのアプローチは、特定の標的に関連する多結合パラメータにわたる特性を有する候補多結合化合物のライブラリーを同定することである。これらのパラメータには以下が含まれる：（１）リガンド（単数または複数）の同定、（２）リガンドの配向、（３）その構成物の価数、（４）リンカーの長さ、（５）リンカーのジオメトリ、（６）リンカーの物理的性質、および（７）リンカーの化学的官能基。
潜在的に多結合特性を有し（すなわち、候補多結合化合物）、そして多数のそのような可変を含む多量体化合物のライブラリーが調製され、次いでこれらのライブラリーは、選択されたリガンドおよび所望の多結合パラメータに対応する従来のアッセイによって評価される。これらの可変の各々に関連する考察は、以下に記載される：
（リガンド（単数または複数）の選択）
単一のリガンドまたはセットのリガンドは、ライブラリーが特定の生物学的標的（単数または複数）（すなわち、β２アドレナリン作動性レセプター）に指向される、候補多結合化合物のライブラリーに組み込むため選択される。選択されるリガンドの唯一の要件は、それらが選択された標的（単数または複数）と相互作用し得ることである。従って、リガンドは、公知の薬物、公知薬物の改変された形態、公知薬物のサブ構造、または公知薬物の改変された形態の基質のサブ構造（標的と相互作用するのに適する）、あるいは他の化合物であり得る。リガンドは好ましくは、多結合形態において持ち越されるか（ｃａｒｒｙ ｏｖｅｒ）または増幅され得るよう工夫され得る公知の好ましい特性に基づいて選択される。好ましい特性には、ヒト患者において立証された安全性および有効性、適切なＰＫ／ＡＤＭＥプロフィール、合成のアクセス可能性、および溶解度、ｌｏｇＰなどのような望ましい物理的性質が挙げられる。しかしながら、以前のリストの中から望ましくない特性を示すリガンドが、多結合化合物形成のプロセスによってより好ましい特性を獲得し得ることに留意することが重要である；すなわち、リガンドはこのような原理で必ずしも除外すべきではない。例えば、ヒト患者において有効であるために特定の標的で十分な効力のないリガンドは、多結合形態で示される場合、高い効力および有効性となり得る。効力がありそして有効であるが、メカニズムと関連しない毒性の副作用のため役に立たないリガンドは、多結合化合物として治療指数（毒性に対する増加した効力）を増加し得る。短いインビボ半減期を示す化合物は、多結合化合物として延長された半減期を有し得る。それらの有用性を限定するリガンドの物理的性質（例えば、低い溶解性、疎水性、親水性のための乏しいバイオアベイラビリティ）は、多結合形態において合理的に調節され得、所望の有用性と一致する物理的特性を有する化合物を提供する。
（配向：リガンド結合位置の選択および結合化学）
リガンドがリンカーに結合する幾つかの位置が、各リガンドについて選択される。結合するためのリガンド／リンカー上の選択される位置は、相補的な反応性官能基を含むよう官能基化される。このことは、リガンドを多数の相対的配向でそれらのレセプター（単数または複数）に提示する効果である、重要な多結合設計パラメータを精査するのを可能とする。結合位置を選択するための唯一の要件は、少なくとも１つのこれらの位置に結合することにより、そのリガンドの活性を抑制しないことである。結合のためのこのような位置は、利用可能な場合、構造的情報により同定され得る。例えば、標的に結合したプロテアーゼインヒビターの共結晶構造の検査は、リンカーの結合がその酵素−インヒビター相互作用を妨げない１つ以上の部位を同定するのを可能とする。あるいは、核磁気共鳴によるリガンド／標的結合の評価は、リガンド／標的結合のために不可欠ではない部位の同定を可能とする。例えば、Ｆｅｓｉｋら、米国特許第５，８９１，６４３号を参照のこと。このような構造的情報が利用可能でない場合、リガンドのための構造−活性の関係（ＳＡＲ）の利用が、実質的構造変化が許容される位置および許容されない位置を示唆する。構造およびＳＡＲの両方の情報がない場合、ライブラリーは単に、多数の別個の配向におけるリガンドの提示を可能とする多数の結合位置で選択される。このライブラリーの引き続く評価は、どの位置が結合のために適切であるかを示す。
単量体リガンドの活性を抑制する結合位置はまた、ライブラリーの候補多結合化合物に有利に含まれ得る（ただし、そのような化合物は、固有の活性を抑制しないように結合される少なくとも１つのリガンドを保有する）ということを強調することが重要である。この選択は、例えば、単一標的分子に関連するヘテロ二量体相互作用に由来する。例えば、標的レセプターに結合したレセプターアンタゴニストリガンドを考え、次いで、同一リガンドの第二のコピーをリガンドに結合することによりこのリガンドを改変することを考える（この第２リガンドは、第２リガンドと、そのアンタゴニスト結合部位に対して近位の部位で同一レセプター分子との相互作用を可能とするリンカーを有し、この結合部位は、正式のアンタゴニスト結合部位の部分でないレセプターの要素および／または膜のようなそのレセプターを取り巻くマトリクスの要素を含む）。ここで、第２リガンド分子とレセプター／マトリクスとの相互作用のための最も好ましい配向は、正式なアンタゴニスト結合部位でのリガンドの活性を抑制する位置で、それをそのリンカーに結合することにより達成され得る。このことを考える別の方法は、多結合構造に関連する個々のリガンドのＳＡＲがしばしば、単量体形態における同一リガンドのＳＡＲと異なることである。
上述の議論は、異なる結合位置（その１つは、単量体リガンドの結合／活性を抑制し得る）によって単一のリンカーに結合された同一リガンドの２つのコピーを保有する二量体化合物の二価の相互作用に焦点を合わせた。二価の利点はまた、共通または異なる標的に結合する２つの異なるリガンドを保有するヘテロ二量体構成物で達成され得ることがまた理解されるべきである。例えば、５ＨＴ４レセプターアンタゴニストおよび膀胱選択的ムスカリン性Ｍ３アンタゴニストは、単量体リガンドのそれらの各々のレセプター部位に対する結合親和性を抑制しない結合位置によってリンカーに結合され得る。この二量体化合物は、５ＨＴ４リガンドと正式なＭ３アンタゴニスト結合部位に対して近位のＭ３レセプターの要素との間の好ましい相互作用、およびＭ３リガンドと正式な５ＨＴ４アンタゴニスト結合部位に対して近位の５ＨＴ４レセプターの要素との間の好ましい相互作用のため、両方のレセプターに対して増大した親和性を達成し得る。従って、この二量体化合物は、過敏性膀胱のより強力かつ選択的なアンタゴニスト、ならびに切迫尿失禁のための優れた治療であり得る。
一旦、リガンド結合位置が選択されると、これらの位置で可能である化学的結合の型が同定される。最も好ましい型の化学的結合は、典型的な化学的および生理的条件下で容易にそして一般的に安定かつ本質的に無害に形成されるそのリガンドの全体の構造（またはそのリガンドの保護された形態）と適合でき、そして多数の利用可能なリンカーと適合できるものである。アミド結合、エーテル、アミン、カルバメート、ウレア、およびスルホンアミドは、好ましい結合のほんの数例である。
（リンカー：原子価、リンカーの長さ、リンカーのジオメトリ、堅さ、物理的性質および化学的官能基の選択を介して全体に関連する多結合パラメータ）
候補多結合化合物のライブラリーを生成するのに使用されるリンカーのライブラリーにおいて、このリンカーのライブラリーにおいて使用されるリンカーの選択は以下の因子を考慮する：
（原子価）
ほとんどの例において、リンカーのライブラリーは二価のリンカーで開始される。リガンドの選択および２つのリガンドの結合部位に関するそれらの適切な並置により、このような分子が、生物学的利点を付与するに非常に十分な標的結合親和性および特異性を示すことが可能になる。さらに、二価のリンカーまたは構築物もまた、典型的な中程度のサイズのものであり、その結果、これらは低分子の所望される生体分布特性を保持する。
（リンカーの長さ）
リンカーは一定の範囲の長さで選択され、所定の二価の相互作用に好ましい距離を含む一定の範囲のリガンド間の距離の広がりを可能にする。いくつかの例において、好ましい距離は標的（典型的には、酵素および可溶性レセプター標的）の高解像度構造情報からかなり正確に評価され得る。他の例において、高解像度構造情報が利用可能では無い場合（例えば、７ＴＭ Ｇタンパク質結合型レセプター）、単純なモデルを使用することにより、隣接するレセプター上か、または同一のレセプター上の異なる位置のいずれかでの結合部位間での最大距離を見積もり得る。同一の標的上に２つの結合部位（または多価サブユニット標的に対する標的サブユニット）が存在する場合、好ましいリンカー距離は２〜２０Åであり、より好ましいリンカー距離は３〜１２Åである。２つの結合部位が別個の（例えば、タンパク質）標的部位上に備わっている場合、好ましいリンカー距離は２０〜１００Åであり、より好ましい距離は３０〜７０Åである。
（リンカーのジオメトリおよび堅さ）
リガンド結合部位、リンカーの長さ、リンカーのジオメトリおよびリンカーの堅さの組み合わせにより、多結合化合物候補のリガンドが３次元で示され、そしてそれによって結合部位に提示され得る可能な様式が決定される。リンカーのジオメトリおよび堅さは、名目上、化学組成および結合パターンにより決定され、これらは、多結合配列における別のスパニング機能として制御され得、そして系統的に変化される。例えば、リンカーのジオメトリは、２つのリンカーをベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位に結合することにより、またはシクロヘキサン核の１，１−対１，２−対１，３−対１，４−位でのシス−もしくはトランス−配置で結合することにより、またはエチレン不飽和点でのシス−またはトランス−配置で結合することにより、変化される。リンカーの堅さは、リンカーにとって可能な異なるコンホメーション状態の数および相対的エネルギーを制御することにより変化される。例えば、１，８−オクチルリンカーにより連結される２つのリガンドを有する二価の化合物は、２つのリガンドがビフェニルリンカーの４，４’位に結合される化合物よりもかなり大きい自由度を有し、それゆえ堅さがより小さい。
（リンカーの物理的性質）
リンカーの物理的性質は、名目上、リンカーの化学的構造および結合パターンによって決定され、そしてリンカーの物理的性質はリンカーが含まれる多結合化合物候補の全体の物理的性質に影響を与える。リンカーの組成の範囲は、典型的には、多結合化合物候補における物理的性質（疎水性、親水性、両親媒性、極性、酸性、および塩基性）の範囲を与えるように選択される。リンカーの物理的性質の特定の選択は、それらが結合するリガンドの物理的性質の関係内で行われる。そして、好ましくは、目標は好ましいＰＫ／ＡＤＭＥ特性を有する分子を産生することである。例えば、リンカーは、あまりにも親水性であるか、またはあまりにも疎水性であり、インビボで容易に吸収されそして／または分布されないものは避けるように選択され得る。
（リンカーの化学的官能基）
リンカーの化学的官能基は、リンカーをリガンドに結合させるために、およびこのパラメータの最初の試験にまたがるに十分な物理的性質の範囲を与えるために選択される化学に適合性であるように選択される。
（コンビナトリアル合成）
上記で概略を述べたプロセスによって、ｎ個のリガンド（ｎは選択されたリガンドそれぞれの異なる結合位置の数の合計によって決定される）およびｍ個のリンカーの１セットを選択して、（ｎ！）ｍ個の二価結合化合物候補のライブラリーを調製する。それは特定の標的に対する関連する多結合設計パラメータにまたがる。例えば、全ての可能な組み合せで結合した２つのリガンド（１つは、２つの結合位置（Ａ１、Ａ２）を有し、そして１つは、３つの結合位置（Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３）を有する）から産生された配列は、多結合化合物の以下の少なくとも１５の可能な組み合せを提供する：
Ａ１−Ａ１ Ａ１−Ａ２ Ａ１−Ｂ１ Ａ１−Ｂ２ Ａ１−Ｂ３ Ａ２−Ａ２ Ａ２−Ｂ１ Ａ２−Ｂ２ Ａ２−Ｂ３ Ｂ１−Ｂ１ Ｂ１−Ｂ２ Ｂ１−Ｂ３ Ｂ２−Ｂ２ Ｂ２−Ｂ３ Ｂ３−Ｂ３。
これらの組み合せのそれぞれが１０の異なるリンカーによって結合される場合、１５０の多結合化合物候補のライブラリーが生じる。
ライブラリーのコンビナトリアルな性質を考慮すると、好ましくは、共通の化学が、リガンド上の反応性の官能基を、リンカー上の相補的な反応性の官能基と結合するのに使用される。従って、ライブラリーは有効なパラレル合成法に役立つ。コンビナトリアルライブラリーは当該分野で周知の固相化学を使用し得る。ここでリガンドおよび／またはリンカーは固体支持体に結合される。あるいは、および好ましくは、コンビナトリアルライブラリーは溶液相で調製される。合成の後、多結合化合物候補は、必要に応じて、例えばクロマトグラフィー法（例えばＨＰＬＣ）により、活性についてのアッセイの前に精製される。
（生化学的、分析的、薬理学的、およびコンピューターを使用する方法による配列の分析）
どの化合物が多結合性質を有するかを決定するために、種々の方法がライブラリーの多結合化合物候補の性質および活性を特徴付けるために使用される。種々の溶媒条件下での溶解性およびｌｏｇＤ／ｃｌｏｇＤの値のような物理的定数が決定され得る。ＮＭＲ分光学およびコンピューターを使用する方法の組み合せが、流体媒体中の多結合化合物候補の、低エネルギーのコンホメーションを決定するために使用される。ライブラリーのメンバーの、所望される標的および他の標的に結合する能力は、種々の標準的な方法で決定され、これらの方法には、レセプターおよびイオンチャネルの標的に関しては放射性リガンド置換アッセイ、ならびに多くの酵素標的に関しては速度論的阻害分析が挙げられる。レセプターアゴニストおよびアンタゴニスト、イオンチャネル遮断薬、および抗菌活性に関するような、インビトロの有効性が決定され得る。経口吸収、反転腸浸透（ｅｖｅｒｔｅｄ ｇｕｔ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ）、他の薬物動態学的パラメータおよび有効性のデータを含む薬理学的データが適切なモデルで決定され得る。この方法では、重要な構造−活性相関が、次いで将来の研究を方向付けるために使用される多結合設計パラメータのために得られる。
本明細書中で定義されたような多結合性質を示すライブラリーのメンバーは、従来の方法によって容易に決定され得る。まず、多結合性質を示すメンバーが、上記で記載されたように、従来の方法（従来のアッセイ（インビトロおよびインビボの両方）を含む）によって同定される。
第２に、多結合性質を示す化合物の構造を、当該分野で認められた手順で確かめ得る。例えば、ライブラリーの各メンバーは、後に関連するメンバーの構造の決定を可能にする適切な情報で暗号化されるか、またはタグ化され得る。例えば、Ｄｏｗｅｒら、国際特許出願公開第ＷＯ９３／０６１２１号、Ｂｒｅｎｎｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ、８９：５１８１（１９９２）；Ｇａｌｌｏｐら、米国特許第５，８４６，８３９号を参照のこと。これらはそれぞれ本明細書中で全体として参考として援用される。あるいは、関連する多価化合物の構造はまた、多価化合物候補の可溶性のおよびタグ化されていないライブラリーから、Ｈｉｎｄｓｇａｕｌら、１９９８年７月１１日に発行されたカナダ特許出願第２，２４０，３２５号に記載されるもののような当該分野で公知の方法によって決定され得る。そのような方法は、構造および多結合化合物候補のレセプターに対する相対的な結合親和性を両方決定するために、質量分析とフロンタルアフィニティークロマトグラフィーとを組み合せる。
二量体の多結合化合物候補に関して上記で述べたプロセスは、もちろん三量体の化合物候補およびそのより高次のアナログに拡大し得る。
（追試合成およびさらなる配列（単数または複数）の分析）
最初のライブラリーの分析によって得られた情報に基づいて、プロセスの任意の要素は、特定の相対的なリガンドの配向、リンカーの長さ、リンカーのジオメトリなどで定義される、１つ以上の有望な多価結合「リード」化合物を確かめることである。次いでさらなるライブラリーが、これらのリードのまわりに産生され得、構造−活性の関係に関してさらに情報を提供する。標的親和性、および／または標的での活性（拮抗作用、部分的アゴニズムなど）をさらに最適化する、そして／または物理的性質を変化させる努力において、これらの配列は代表的には、リンカー構造においてより集中したバリエーションを有する。伝統的な医薬品化学、生化学、および薬理学のアプローチと共に新規の多結合設計原理を用いる反復性の再設計／分析によって、その標的に対して、および治療剤として生物学的な利点を示す、最適な多結合化合物を調製および同定し得る。
この手順にさらにみがきをかけるために、適切な二価のリンカーは、単なる例証として、ジカルボン酸、ジスルホニルハロゲン化物、ジアルデヒド、ジケトン、ジハロゲン化物、ジイソシアネート、ジアミン、ジオール、ならびにカルボン酸、ハロゲン化スルホニル、アルデヒド、ケトン、ハロゲン化物、イソシアネート、アミン、およびジオールの混合物から誘導されるものを含む。それぞれの場合で、カルボン酸、ハロゲン化スルホニル、アルデヒド、ケトン、ハロゲン化物、イソシアネート、アミンおよびジオール官能基が、リガンド上の相補的な官能基と反応して共有結合を形成する。そのような相補的な官能基は、以下の表で例示されるように当該分野で周知である：
例示のリンカーは、下記で述べるようにＸ−１〜Ｘ−４１８として同定される以下のリンカーを含む：
本発明での使用のための代表的なリガンドには、例として、上記で同定されるようなＬ−１およびＬ−２が挙げられ、ここで、Ｌ−１は式（ａ）の化合物から選択され、Ｌ−２は式（ｂ）の化合物から選択される。
本発明１個あたりのリガンド（Ｌ）とリンカー（Ｘ）との組み合わせは、単なる例示として、ホモ−およびヘテロ−二量体が挙げられ、ここで、第１リガンドは、Ｌ−１から選択され、そして第２リガンドおよびリンカーは、以下から選択される：
（有用性、試験および投与）
（有用性）
本発明の多結合化合物は、β２アドレナリン作動性レセプターアゴニストである。従って、本発明の多結合化合物および薬学的組成物は、β２アドレナリン作動性レセプターによって媒介される疾患（例えば、喘息、気管支炎など）の処置および予防に有用である。これらはまた、神経系障害および早期分娩の処置に有用である。本発明の化合物は、代謝障害（例えば、肥満、糖尿病など）の処置に有用であることがまた考えられる。
（試験）
式（Ｉ）の化合物のβ２アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性は、生物学的実施例１および２に記載されるアッセイのような、当業者に公知の種々のインビトロアッセイによって示され得る。これはまた、Ｂａｌｌ，Ｄ．Ｉ．ら、「Ｓａｌｍｔｅｒｏｌ ａ Ｎｏｖｅｌ，Ｌｏｎｇ−ａｃｔｉｎｇ ｂｅｔａ ２−Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ Ａｇｏｎｉｓｔ：Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ Ｖｉｖｏ」Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０４，６６５〜６７１（１９９１）；Ｌｉｎｄｅｎ，Ａ．ら、「Ｓａｍｅｔｅｒｏｌ，Ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ，ａｎｄ Ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ ｉｎ ｔｈｅ Ｉｓｏｌａｔｅｄ Ｇｕｉｎｅａ−Ｐｉｇ Ｔｒａｃｈｅａ：Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｍａｘｉｍｕｍ Ｒｅｌａｘａｎｔ Ｅｆｆｅｃｔ ａｎｄ Ｐｏｔｅｎｃｙ ｂｕｔ ｎｏｔ ｉｎ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｔａｇｏｎｉｓｍ」Ｔｈｏｒａｘ，４８，５４７〜５５３（１９９３）；およびＢｉａｌｓ，Ａ．Ｔ．ら、Ｉｎｖｅｎｔｉｇａｔｉｏｎｓ ｉｎｔｏ Ｆａｃｔｏｒｓ Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｔｈｅ Ｄｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｅｔａ ２−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔ，Ｓａｌｍａｔｅｒｏａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０８，５０５〜５１５（１９９３）に記載されるエキソビボアッセイ、あるいはＢａｌｌ，Ｄ．Ｉ．ら、「Ｓａｌｍｔｅｒｏｌ ａ Ｎｏｖｅｌ， Ｌｏｎｇ−ａｃｔｉｎｇ ｂｅｔａ ２−Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ Ａｇｏｎｉｓｔ：Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ Ｖｉｖｏ」Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０４，６６５〜６７１（１９９１）；Ｋｉｋｋａｗａ，Ｈ．ら、「ＲＡ−２００５，ａ Ｎｏｖｅｌ， Ｌｏｎｇ−ａｃｔｉｎｇ，ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｂｅｔａ ２−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔ：Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｔｓ ｉｎ ｖｉｖｏ Ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｉｎｇ Ａｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｇｕｉｎｅａ Ｐｉｇｓ ａｎｄ Ｃａｔｓ ｉｎ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｏｔｈｅｒ Ｂｅｔａ ２−Ａｇｏｎｉｓｔｓ」Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１７，１０４７〜１０５２（１９９４）；およびＡｎｄｅｒｓｏｎ，Ｇ．Ｐ．，「Ｆｏｒｍｅｔｅｒｏｌ：Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｃｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ｏｆ Ａｇｏｎｉｓｍ ａｎｄ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ｌｏｎｇ Ｄｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｈｉｇｈｌｙ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｂｅｔａ ２−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔ Ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒ，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，５２，２１４５〜２１６０（１９９３）に記載されるもののようなインビボアッセイによってアッセイされ得る。
（薬学的処方物）
医薬品として用いられる場合、本発明の化合物は通常、薬学的組成物の形態で投与される。これらの化合物は経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含む様々な経路によって投与され得る。これらの化合物は注射可能な、吸入および経口の組成物として有効である。このような組成物は当該薬学分野において周知の様式で調製され、少なくとも１つの活性化合物を含む。
本発明はまた、薬学的組成物を包含し、この薬学的組成物は、活性成分として、薬学的に受容可能なキャリアと会合した、１つ以上の本明細書中で記載される化合物を含有する。本発明の組成物の作製時に、活性成分は通常、賦形剤と混合、賦形剤で希釈、またはカプセル、袋、紙または他の容器の形態であり得るキャリア中に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、それは固体、半固体、または液体物質であり得、それは活性成分のビヒクル、キャリアまたは媒体として作用する。従って、これらの組成物は錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤（ｓａｃｈｅｔ）、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン、溶液、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体の媒体中で）、例えば１０重量％までの活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射溶液、および滅菌包装散剤の形態であり得る。
処方物の調製において、他の成分と組み合せる前に、適当な粒径を提供するために活性化合物を製粉する必要があり得る。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは通常２００メッシュより小さい粒径まで製粉される。活性化合物が実質的に水溶性である場合、処方物中で実質的に均一な分布を提供するために、この粒径は、通常、製粉することによって、例えば約４０メッシュに調節される。
適切な賦形剤のいくつかの例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースを含む。処方はさらに以下を含み得る：タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油のような滑沢剤；湿潤剤；乳化および懸濁剤；メチル−およびプロピルヒドロキシ−ベンゾエートのような保存剤；甘味料；および矯臭剤。本発明の組成物は、当該分野で公知の手順を用いることによって、患者に投与した後に活性成分の迅速な放出、持続性の放出または遅延した放出を提供するように処方され得る。
上記の組成物は好ましくは単位投薬量形態で処方され、それぞれの投薬量は約０．００１から約１ｇ、より通常には約１から約３０ｍｇの活性成分を含む。「単位投薬量形態」という用語は、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投薬量として適切な、物理的に分離した単位を指し、それぞれの単位は、適切な薬学的賦形剤と組み合せて、望ましい治療的効果を生じるように計算された、所定量の活性物質を含む。好ましくは、上記の式（Ｉ）の化合物は、薬学的組成物の約２０重量％を超えずに、より好ましくは、約１５重量％を超えずに用いられ、残りは、薬学的に不活性なキャリア（単数または複数）である。
活性化合物は広い投薬量範囲にわたって有効であり、一般的には薬学的に有効な量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、処置される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、およびその相対的な活性、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重篤度などを含む、関連する状況を考慮して、医師によって決定されることが理解される。
錠剤のような固体の組成物を調製するために、主な活性成分は、薬学的賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体の予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物が均一であると言う場合、活性成分が組成物全体に均等に分散していて、その結果、組成物が、等しく有効な単位投薬量形態（例えば、錠剤、丸剤、およびカプセル剤）に、容易に細分割され得ることを意味する。この固体の予備処方物は次いで、例えば０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含む、上記で記載された種類の単位投薬形態に細分割される。
本発明の錠剤または丸剤は、延長した作用の利点を与える投薬量形態を提供するために、コーティングまたは別な方法で調合され得る。例えば、錠剤または丸剤は内部投薬構成成分および外部投薬構成成分を含み得、後者は前者を覆う被膜の形態である。２つの構成成分は、腸溶性層によって分離され得、この腸溶性剤は、胃での分解に抵抗し、内部構成成分を完全なままで十二指腸を通過させるように働くか、または放出を遅らせるように働く。様々な物質が、そのような腸溶性層またはコーティングのために使用され得、そのような物質は、多くのポリマー性酸、およびポリマー性酸と、セラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースのような物質との混合物を含む。
経口または注射による投与のために本発明の新規組成物が組み込まれ得る液体の形態は、水溶液、適切に味をつけたシロップ、水性または油性の懸濁液、およびコーン油、綿実油、ごま油、ココナッツオイル、またはピーナッツ油のような食用油を含む味つけしたエマルジョン、ならびにエリキシル剤および同様の薬学的ビヒクルを含む。
吸入または吸送のための組成物は、薬学的に受容可能な水性または有機溶媒中の溶液および懸濁液、あるいはその混合物ならびに粉末を含む。液体または固体組成物は、前出で記載されたように、適切な薬学的に受容可能な賦形剤を含み得る。好ましくは、組成物は、局所または全身効果のために、経口または鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に受容可能な溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧溶液は、噴霧デバイスから直接吸入され得るか、またはこの噴霧デバイスは、フェイスマスクテント、または間欠的陽圧呼吸器に接続され得る。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、好ましくは経口または鼻腔内に、適当な様式で処方物を送達するデバイスから投与され得る。
（実施例）
以下の調製物および実施例は、当業者が本発明をよりはっきりと理解し、そして実施することを可能にするために提供される。これらは、本発明の範囲を制限するものとしてではなく、単に本発明の例示および代表であるとして理解されるべきである。
下記の実施例で、以下の略語は以下の意味を有する。他に記載されない限り、全ての温度は摂氏℃である。略語が定義されていない場合、それはその一般的に受け入れられている意味を有する。
Å ＝オングストローム
ｃｍ ＝センチメートル
ＤＣＣ ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＦ ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ジメチルスルホキシド
ｇ ＝グラム
ＨＰＬＣ ＝高速液体クロマトグラフィー
ＭＥＭ ＝最小必須培地
ｍｇ ＝ミリグラム
ＭＩＣ ＝最小発育阻止濃度
ｍｉｎ ＝分
ｍＬ ＝ミリリットル
ｍｍ ＝ミリメートル
ｍｍｏｌ ＝ミリモル
Ｎ ＝規定
ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン
μＬ ＝マイクロリットル
μｍ ＝ミクロン
ｒｔ ＝室温
Ｒｆ ＝保持関数
ＮＭＲ ＝核磁気共鳴
ＥＳＭＳ ＝エレクトロスプレー質量スペクトル
ｐｐｍ ＝１００万分の１。
（合成例）
（実施例１）
（ｔｒａｎｓ−１，４−ビス｛Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝シクロヘキサンの合成）
（下記の図５）
（工程１）
ジメチルスルホキシド（４４ｍＬ）中の５−アセチルサリチル酸メチルエステル１１（５．０ｇ、２５．７ｍｍｏｌｅ）の溶液に、４８％臭化水素酸を添加した。得られた混合物を５５℃で２４時間攪拌し、氷水のスラリー（約２００ｍＬ）へ注ぎ、淡黄色固体を沈澱させた。この固体を濾過し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥してα，α−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−アセトフェノン１２を得た。この生成物をエチルエーテル（約２００ｍＬ）中に再懸濁し、濾過し、乾燥して純粋な生成物（３．４１ｇ、５９％）を得た。Ｒｆ＝０．８（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。
（工程２）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のα，α−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−アセトフェノン１２（０．３ｇ、１．３３ｍｍｏｌｅ）の懸濁液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−１，４−ジアミノシクロヘキサン（７６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌｅ）の溶液を添加した。得られた懸濁液を窒素雰囲気下、周囲温度で３時間攪拌し、このときイミンの形成が完了し、これはＴＬＣ分析により判定した。氷浴での得られた溶液の冷却後、過剰量の、ヘキサン（４ｍＬ、８ｍｍｏｌｅ）中の２Ｍ ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓを先程の溶液に添加した。得られた混合物をゆっくりと室温まで加温し、Ｎ２流下で４時間還流した。反応混合物を冷却後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、過剰量の２Ｍ ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓをクエンチした。３０分間攪拌後、最終溶液（すなわち、曇った溶液）を減圧でエバポレートし、淡褐色固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２；２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。粗生成物を、０．５％ＴＦＡを含有する５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、直線勾配（５０分にわたって５％〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、２０ｍＬ／分；２５４ｎＭで検知）を使用する調製用スケール高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で精製した。ＵＶ吸収でのフラクションをＬＣ−ＭＳで分析し、ｔｒａｎｓ−１，４−ビス｛Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝シクロヘキサン１３を単離した。
（化合物１４）
ｔｒａｎｓ−１，４−ジアミノシクロヘキサンを４，４’−メチレンビス（シクロヘキシルアミン）で置換したことを除いて、上記のような手順により、ビス｛４，４’−［Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］シクロヘキサン｝メタンを得た。ＥＳＭＳ（Ｃ３１Ｈ４６Ｎ２Ｏ６）：計算値５４２．７、測定値５４３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（化合物１５）
ｔｒａｎｓ−１，４−ジアミノシクロヘキサンを１，３−シクロヘキサンビス（メチルアミン）で置換したことを除いて、上記のような手順により、１，３−ビス｛Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノメチル｝シクロヘキサンを得た。ＥＳＭＳ（Ｃ２７Ｈ３８Ｎ２Ｏ６）：計算値４７４．６、測定値４７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（化合物１６）
ｔｒａｎｓ−１，４−ジアミノシクロヘキサンを１，８−ジアミノ−ｐ−メンタンで置換したことを除いて、上記のような手順により、１，８−ビス｛Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝−ｐ−メンタンを得た。ＥＳＭＳ（Ｃ２８Ｈ４２Ｎ２Ｏ６）：計算値５０２．６、測定値５０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（化合物１７）
ｔｒａｎｓ−１，４−ジアミノシクロヘキサンを１，４−ビス（３−アミノプロピル）ピペラジンで置換したことを除いて、上記のような手順により、１，４−ビス｛３−［［Ｎ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル｝ピペラジンを得た。ＥＳＭＳ（Ｃ２８Ｈ４４Ｎ４Ｏ６）：計算値５３２．６、測定値５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、５５５．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（化合物１８）
ｔｒａｎｓ−１，４−ジアミノシクロヘキサンをｐ−キシリレンジアミンで置換したことを除いて、上記のような手順により、１，４−ビス｛Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノメチル｝ベンゼンを得た。ＥＳＭＳ（Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ６）：計算値４６８．５、測定値４６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋、４９２．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（化合物１９）
ｔｒａｎｓ−１，４−ジアミノシクロヘキサンをｍ−キシリレンジアミンで置換したことを除いて、上記のような手順により、１，３−ビス｛Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノメチル｝ベンゼンを得た。ＥＳＭＳ（Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ６）：計算値４６８．５、測定値４６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋、４９２．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（化合物２０）
ｔｒａｎｓ−１，４−ジアミノシクロヘキサンを２−アミノベンジルアミンで置換したことを除いて、上記のような手順により、１−｛Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノメチル｝−２−｛Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝ベンゼンを得た。ＥＳＭＳ（Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ６）：計算値４５４．５、測定値４５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（化合物２１）
ｔｒａｎｓ−１，４−ジアミノシクロヘキサンを２−（４−アミノフェニル）エチルアミンで置換したことを除いて、上記のような手順により、１−｛２−［Ｎ−２−［（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル｝−２−｛Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝ベンゼンを得た。ＥＳＭＳ（Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ６）：計算値４６８．５、測定値４６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（化合物２２）
ｔｒａｎｓ−１，４−ジアミノシクロヘキサンを４，４’−オキシジアニリン
で置換したことを除いて、上記のような手順により、４，４’−ビス｛Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝フェニルエーテルを得た。ＥＳＭＳ（Ｃ３０Ｈ３２Ｎ２Ｏ７）：計算値５３２．６、測定値５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、５５６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（化合物２３）
ｔｒａｎｓ−１，４−ジアミノシクロヘキサンを２−アミノベンジルアミンで置換したことを除いて、上記のような手順により、１−｛Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノメチル｝−４−｛Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝ベンゼンを得た。ＥＳＭＳ（Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ６）：計算値４５４．５、測定値４５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋、４７７．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（実施例２）
（１−｛２−［Ｎ−２−［（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル｝−４−｛Ｎ−［２−フェニル−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝ベンゼンの合成）
（下記の図６）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、上記の実施例１、工程１で調製したα，α−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−アセトフェノン１２（０．３ｇ、１．３３ｍｍｏｌｅ）の懸濁液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（４−アミノフェニル）エチルアミン２５（０．１８１ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた懸濁液を窒素雰囲気下、周囲温度で３時間攪拌し、続いてα，α−ジヒドロキシ−アセトフェノン２４（０．２ｇ、１．３２ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、このときイミンの形成が完了し、これはＴＬＣ分析により判定した。氷浴で反応混合物を冷却し、過剰量の、ヘキサン（９ｍＬ、１８ｍｍｏｌｅ）中の２Ｍ ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓを添加した。得られた混合物をゆっくりと室温まで加温し、Ｎ２流下で４時間還流した。冷却後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、過剰量のＢＨ３−Ｍｅ２Ｓをクエンチした。３０分間室温で攪拌後、最終溶液（すなわち、曇った懸濁液）を減圧下でエバポレートし、淡褐色固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２；２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。粗生成物を、０．５％ＴＦＡを含有する５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、直線勾配（５０分にわたって５％〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、２０ｍＬ／分；２５４ｎＭで検知）を使用する調製用スケール高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で精製した。ＵＶ吸収でのフラクションをＬＣ−ＭＳで分析し、１−｛２−［Ｎ−２−［（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］−エチル｝−４−｛Ｎ−［２−フェニル−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝ベンゼン２６を確認した。ＥＳＭＳ（Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ４）：計算値４２２．５、測定値４２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（化合物２７）
α，α−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニルアセトフェノンをα，α−ジヒドロキシアセトフェノンで置換したことを除いて、上記のような手順により、１−｛２−［Ｎ−［２−フェニル−２−ヒドロキシエチル］アミノエチル｝−４−｛Ｎ−（２−フェニル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンゼンを得た。ＥＳＭＳ（Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ８）：計算値３７６．５、測定値３７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３）
（１−｛２−［Ｎ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル｝−４−［Ｎ−（２−フェニル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンゼンの合成）
（下記の図７）
（工程１）
メタノール（２５０ｍＬ）中の４−（２−アミノエチル）アニリン２５（２０ｇ、１４７ｍｍｏｌｅ）の溶液に、メタノール（５０ｍＬ）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（３２．４ｇ、１４８ｍｍｏｌｅ）を室温で添加した。２４時間攪拌後、反応混合物を乾固するまで濃縮し、淡黄色オイル状の残渣を得た。このオイル状物質をゆっくりと固化した；このように、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、続いてフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーに供した（３〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。精製後、４−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノエチル）アニリン２８を淡黄色固体（３２．９５ｇ、９５％）として得た：Ｒｆ＝０．６（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中）。
（工程２）
４−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノエチル）アニリン２８（１．２５ｇ、５．２９ｍｍｏｌｅ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、続いてフェニルグリオキサール２４（０．７０８ｇ、５．２８ｍｍｏｌｅ）を添加した。この反応混合物を１時間、室温で攪拌し、その後ＮａＣＮＢＨ３（０．６６５ｇ、１０．６ｍｍｏｌｅ）を添加した。最終混合物を１２時間、室温で攪拌し、濃縮し、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、Ｎ−（２−フェニル−２−ヒドロキシエチル）−４−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノエチル）アニリンを淡黄色オイル（１．７１ｇ、９１％）として得た：Ｒｆ＝０．１８（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中）。
（工程３）
塩化メチレン（１０ｍＬ）中のＮ−（２−フェニル−２−ヒドロキシエチル）−４−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノエチル）アニリン（１．７ｇ、４．７７ｍｍｏｌｅ）の溶液を氷浴中で冷却し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を、窒素ガス流下でゆっくりと添加した。反応混合物を１時間攪拌し、濃縮し、淡黄色オイルを得た。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（５０分にわたって１０％〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、２０ｍＬ／分）で精製し、Ｎ−（２−フェニル−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−アミノエチル）アニリン２９を、ＴＦＡ塩（１．１ｇ）として得た。
（工程４）
メタノール（１０ｍＬ）中のＮ−（２−フェニル−２−ヒドロキシエチル）−４−（２−アミノエチル）アニリントリフルオロ酢酸塩２９（１．１ｇ、２．３ｍｍｏｌｅ）の溶液に、５Ｍ ＮａＯＨ溶液（０．９３ｍＬ）を添加した。１０分間攪拌後、この溶液を乾固するまで濃縮した。残渣をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、α，α−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−カルボニルアセトフェノン１２（０．５１４ｇ、２．２７ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応混合物を１２時間、室温で攪拌し、０℃まで冷却し、そして窒素雰囲気下でＢＨ３／Ｍｅ２Ｓ（１．１４ｍＬ、１０Ｍ）を添加した。反応混合物を室温まで徐々に加温し、室温で２時間攪拌し、そして４時間還流した。反応混合物を冷却し、メタノール（１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。３０分間、室温での攪拌後、この反応混合物を濃縮し、固体の残渣を得た。これは、１０％ＴＦＡを含有するＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。有機物のエバポレーションにより淡黄色オイルが得られ、これを逆相ＨＰＬＣ（５０分にわたって１０％〜３０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、２０ｍＬ／分）で精製し、１−｛２−［Ｎ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−アミノ］エチル｝−４−［Ｎ−（２−フェニル−２−ヒドロキシエチル）−アミノ］ベンゼン３０を、ＴＦＡ塩（０．６５ｇ）として得た。
（実施例４）
（１−｛２−［Ｎ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノエチル｝−４−［Ｎ−（２−フェニル−２−（Ｓ）−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンゼンの合成）
（下記の図８）
（工程１）
エタノール（１００ｍＬ）中の４−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノエチル）アニリン２８（７．０ｇ、２９．６ｍｍｏｌｅ）の溶液および（Ｒ）−スチレンオキシド（３．５６ｇ、２９．６ｍｍｏｌｅ）を、２４時間還流した。有機物を除去し、淡黄色固体を得た。Ｎ−（２−フェニル−２−（Ｓ）−ヒドロキシエチル）−４−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノエチル）アニリンを、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィーで分離した：１／２ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜３／１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜３／１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中の３％ＭｅＯＨ：Ｒｆ＝０．３９（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中）。
（工程２）
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のＮ−（２−フェニル−２−（Ｓ）−ヒドロキシエチル）−４−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノエチル）アニリン（２．５ｇ、７．０ｍｍｏｌｅ）の溶液を氷浴中、窒素流下で冷却し、ＴＦＡ（１５ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を２時間、０℃で攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を２０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、分取逆相ＨＰＬＣ（５０分にわたって５％〜２％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、２５４ｎｍ、２０ｍＬ／分）で精製し、Ｎ−（２−フェニル−２−（Ｓ）−ヒドロキシエチル）−４−（２−アミノエチル）アニリントリフルオロ酢酸塩３１を、無色のオイルとして得た。
（工程３）
メタノール（１０ｍＬ）中のＮ−（２−フェニル−２−（Ｓ）−ヒドロキシエチル）−４−（２−アミノエチル）アニリントリフルオロ酢酸塩３１（０．１４４ｇ、０．３ｍｍｏｌｅ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、０．６２５ｍＬ）を添加した。この溶液を乾固するまで濃縮し、そして残渣を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。α，α−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニルアセトフェノン１２（０．０６７ｇ、０．３ｍｍｏｌｅ）を添加し、反応混合物を１２時間、室温で攪拌した。ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（０．２ｍＬ、２Ｍ）を０℃で添加し、そして反応混合物を７５℃で６時間加熱した。反応混合物を氷浴で冷却した後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）をゆっくりと反応混合物に添加し、反応をクエンチした。そしてこの反応混合物を３０分間、室温で攪拌した。有機物を除去し、そして残渣をＴＦＡ／ＭｅＯＨ（１／９；２０ｍＬ）に溶解し、そして濃縮した。粗生成物を２０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、分取ＨＰＬＣ（５％〜２０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；２０ｍＬ／分；２５４ｎｍ）で精製し、１−｛２−［Ｎ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル｝−４−［Ｎ−（２−フェニル−２−（Ｓ）−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンゼン３３を得た。
（Ｒ）−スチレンオキシドを（Ｓ）−スチレンオキシドで置換したことを除いて、上記の実施例４に記載のような手順により、１−｛２−［Ｎ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル｝−４−［Ｎ−（２−フェニル−２−（Ｒ）−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンゼン３４を得た。
（実施例５）
（１，６−ビス｛４−（Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノへキシルオキシプロピル］フェノキシ｝ヘキサンの合成）
（下記の図９）
（工程１）
ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）中の３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノール３５（３．３ｇ、２１．７ｍｍｏｌｅ）および１，６−ジ−ヨードヘキサン（３．５ｇ、８．８８ｍｍｏｌｅ）の溶液を脱気し、Ｎ２ガスで充満し、炭酸カリウム（４．５ｇ、３２．５６ｍｍｏｌｅ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１８時間、窒素雰囲気下で混合し、次いでブライン（１５０ｍＬ）でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を０．１Ｍ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。有機物を減圧下で除去し、淡褐色固体を得た。この固体をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（４／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃから１／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨ）で精製し、１，６−ビス［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］ヘキサン３６（Ｒｆ＝０．１７（１／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ中））を６５％の収率（２．２３ｇ）で得た。
（工程２）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１，６−ビス［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェノキシ］ヘキサン３６（２．２ｇ、５．６９ｍｍｏｌｅ）の溶液を、ＮａＨ（０．５７ｇ；鉱油中６０％分散）を含有するＤＭＦ（４０ｍＬ）の溶液に、０℃、窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を５０℃で加熱した。１時間後、６−ブロモヘキサンニトリル（２．２６ｍＬ、１７ｍｍｏｌｅ）を添加し、そして反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。反応混合物をブライン溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下でエバポレートし、淡黄色オイルを得た。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（４／１〜１／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、１，６−ビス［４−（５−シアノペンチルオキシプロピル）］フェノキシ］ヘキサン３７生成物（Ｒｆ＝０．６（１／１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン中））を得た。
（工程３）
上記工程２で得られた、１，６−ビス［４−（５−シアノペンチルオキシプロピル）］フェノキシ］ヘキサン３７（０．２７８ｇ、０．４８ｍｍｏｌｅ）を、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２ｍＬ）の混合物に添加し、そしてこの反応混合物を９０℃で加熱した。１５時間後、この反応混合物をブライン（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。有機相のエバポレーションにより、１，６−ビス［４−（５−カルボキシペンチル−オキシプロピル）］フェノキシ］ヘキサン３８を、淡黄色のオイル状の残渣として得、これはさらに精製することなく次の工程で使用した。
（工程４）
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−（４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−エチルアミン３９（０．２６３ｇ、０．９６ｍｍｏｌｅ）の溶液に、上記工程３で得られた、１，６−ビス［４−（５−カルボキシペンチルオキシプロピル）フェノキシ］ヘキサン（約０．４８ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＢｔ（０．１３ｇ、０．９６ｍｍｏｌｅ）、ＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌｅ）およびＰｙＢＯＰ（０．５０２ｇ、０．９６ｍｍｏｌｅ）を添加した。２４時間、室温で攪拌した後、この反応混合物をブライン（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を０．１Ｍ ＮａＯＨ、０．１Ｍ ＨＣｌ、およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。有機溶媒を減圧下で除去し、１，６−ビス［４−（５−アミドペンチルオキシプロピル）フェノキシ］ヘキサンを、淡黄色オイル状残渣（０．４５ｇ）として得た。
（工程５）
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、上記工程４で得られた、１，６−ビス［４−（５−アミドペンチルオキシプロピル）−フェノキシ］ヘキサン（０．４５ｇ、０．４ｍｍｏｌｅ）の溶液を、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（０．１６ｇ、４．２２ｍｍｏｌｅ）の溶液に、０℃で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、８０℃で４時間攪拌し、次いで１０％ＮａＯＨ（１ｍＬ）で、０℃でクエンチした。３０分後、この反応混合物を濾過し、沈澱物をＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１０％ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を合わせて減圧下でエバポレートし、淡黄色のオイル状残渣を得た。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中３％ｉ−ＰｒＮＨ２）による精製から、１，６−ビス［４−（６−アミノヘキシルオキシプロピル）−フェノキシ］ヘキサンを得た。
（工程６）
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の、上記工程５で得られた、１，６−ビス［４−（６−アミノヘキシルオキシプロピル）−フェノキシ］ヘキサン（０．１６ｇ、０．１５ｍｍｏｌｅ）の溶液を、Ｈ２（１ａｔｍ）雰囲気下、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（１００ｍｇ）で、室温で２４時間水素化した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を淡黄色オイルとして得た。逆相ＨＰＬＣ（４０分間にわたり、１０〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；２０ｍＬ／分；２５４ｎｍ）による精製により、１，６−ビス｛４−（Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノヘキシルオキシプロピル］−フェノキシ｝ヘキサン４０を得た。
（実施例６）
（１−｛２−［Ｎ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−（Ｒ）−ヒドロキシエチル］アミノエチル｝−４−［Ｎ−（２−フェニル−２−（Ｓ）−ヒドロキシエチル）アミノ］フェニルの合成）
（下記の図１０）
（工程１）
トルエン（１００ｍＬ）中の、４−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノエチル）アニリン２８（１０ｇ、４２．３４ｍｍｏｌｅ）、ベンズアルデヒド（４．５２ｍＬ、４４．４７ｍｍｏｌｅ）およびモレキュラーシーブ４Ａ（１０ｇ）の混合物を、９５℃で１５時間還流した。反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して無色のオイルを得た。このオイルをＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ３（２．７９ｇ、４４．４ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間、そして室温で２時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮して淡黄色オイル状残渣を得た。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製で、Ｎ−ベンジル−４−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノエチル）アニリン４１を、無色のオイル（１１．５ｇ、８３％）として得た。Ｒｆ＝０．７５（１／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ中）
（工程２）
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のＮ−ベンジル−４−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノエチル）アニリン４１（１０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−スチレンオキシド（３．５１ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌｅ）の混合物を４８時間還流した。反応混合物の少量のアリコートを、液体クロマトグラフ分析のために取り出した。この分析により、所望の付加物である２−［（Ｎ−ベンジル−４−［２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノエチル）アニリノ］−１−フェニルエタノールが、別のレジオ−アイソマー（ｒｅｇｉｏ−ｉｓｏｍｅｒ）である２−［（Ｎ−ベンジル−４−［２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノエチル）アニリノ］−２−フェニル−エタノールとともに、約１／２の比率で、少量の生成物として形成されるということが示された。溶液のエバポレーションにより、濃厚な淡黄色オイルが得られ、これをフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（４／１〜２／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製した。クロマトグラフィーを繰り返した後、２−［（Ｎ−ベンジル−４−［２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノエチル）アニリノ］−１−フェニル−エタノールを、無色のオイル（４．０１ｇ、２９％）として得た。（Ｒｆ＝０．７６（２／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ中））。
（工程３）
氷浴中に保持したＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の２−［（Ｎ−ベンジル−４−［２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノエチル）アニリノ］−１−フェニル−エタノール（４．０１ｇ、８．９９ｍｍｏｌｅ）の溶液に、窒素雰囲気流下でＴＦＡ（１５ｍＬ）を添加した。０℃で３０分間の攪拌後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、淡黄色オイルを得た。フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１／２のヘキサン／ＥｔＯＡｃから１／２のヘキサン／ＥｔＯＡｃ中の５％ｉ−ＰｒＮＨ２）での精製により、２−［（Ｎ−ベンジル−４−［２−アミノエチル）アニリノ］−１−フェニルエタノール４２を、Ｒｆが０．２（１／２のヘキサン／ＥｔＯＡｃ中の５％ｉ−ＰｒＮＨ２）であり、７４％の収率（２．２９ｇ）であるこのようなフラクションから淡黄色オイルとして得た。
（工程４）
トルエン（４０ｍＬ）中の２−［（Ｎ−ベンジル−４−［２−アミノエチル）アニリノ］−１−フェニルエタノール４２（２．２８ｇ、６．５９ｍｍｏｌｅ）、ベンズアルデヒド（０．７４ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌｅ）およびモレキュラーシーブ４Ａ（４ｇ）の混合物を、９０℃で１４時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、そしてシーブをトルエンでリンスした。合わせた濾液を濃縮し、オイル状の残渣を得、これをヘキサンで洗浄し、乾燥した。残渣をＡｃＯＨ（０．４ｍＬ）を含有するＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、そして反応混合物を氷浴中で冷却した。ＮａＣＮＢＨ３（０．６２ｇ、９．８７ｍｍｏｌｅ）を添加し、反応混合物を２時間、室温で攪拌し、次いで濃縮した。オイル状の残渣を６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、逆相分取液体クロマトグラフィー（３０分間にわたり、４０〜８０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；３０ｍＬ／分）で精製し、２−［（Ｎ−ベンジル−４−［２−Ｎ−ベンジルアミノエチル）アニリノ］−１−フェニルエタノールを、ＴＦＡ塩として得た。生成物をアルカリ性ブライン溶液で処理し、そしてエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して２−［（Ｎ−ベンジル−４−［２−Ｎ−ベンジルアミノエチル）アニリノ］−１−フェニルエタノール４３を、無色のオイル（１．３６ｇ）として得た。
（工程５）
トルエン（１ｍＬ）中の２−［（Ｎ−ベンジル−４−［２−Ｎ−ベンジルアミノエチル）アニリノ］−１−フェニルエタノール（１．３６ｇ、３．１２ｍｍｏｌｅ）および化合物（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−３−メトキシカルボニルスチレンオキシド４４（０．８８７ｇ、３．１２ｍｍｏｌｅ；約９５％ｅｅ）（Ｒ．Ｈｅｔｔ、Ｒ．Ｓｔａｒｅ、Ｐ．Ｈｅｌｑｕｉｓｔ、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、３５、９３７５〜９３７８（１９９４）に記載のように調製される）の濃縮溶液を、１０５℃、７２時間、窒素雰囲気下で加熱した。反応混合物を、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（２／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃから１／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ中の３％ＭｅＯＨ）で精製し、１−｛２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシカルボニルフェニル）−２−（Ｒ）−ヒドロキシ］エチルアミノエチル｝−４−［Ｎ−（２−フェニル−２−（Ｓ）−ヒドロキシ）エチルアミノ］ベンゼン４５（１／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ中の３％ＭｅＯＨ中で、Ｒｆ＝０．６２）を淡黄色泡状物として得た（２．０ｇ、８９％）。
（工程６）
氷浴で冷却されたＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（０．２１１ｇ、５．５６ｍｍｏｌｅ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−｛２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシカルボニルフェニル）−２−（Ｒ）−ヒドロキシエチル］アミノエチル｝−４−［Ｎ−（２−フェニル−２−（Ｓ）−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンゼン４５（２．０ｇ、２．７８ｍｍｏｌｅ）を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を室温までゆっくりと加温し、攪拌を５時間継続した。この反応系を０℃まで冷却し、１０％ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）をゆっくりと添加した。３０分後、濃厚なゲルが形成した。このゲルをＴＨＦ（３００ｍＬ）で希釈し、濾過し、固形の塊をＴＨＦ（５０ｍＬ）でリンスした。濾液を合わせ、減圧下で濃縮し、オイル状の残渣を得た。この残渣をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（２／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃから１／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ中の３％ＭｅＯＨ）で精製し、１−｛２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−２−（４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−（Ｒ）−ヒドロキシエチル］アミノエチル｝−４−［Ｎ−（２−フェニル−２−（Ｓ）−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンゼンを、無色のオイル（１．２８ｇ、６７％）として得た。
（工程７）
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の１−｛２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−２−（４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−（Ｒ）−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル｝−４−［Ｎ−（２−フェニル−２−（Ｓ）−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンゼン（１．２８ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２（１ａｔｍ）下、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）で３６時間水素化した。濾過および触媒のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）のリンス後、濾液を合わせ、減圧下でエバポレートし、１０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解した淡黄色泡状物を得た。これを逆相分取液体クロマトグラフィー（５０分間にわたって、１０〜３０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．３％ＴＦＡを含有する）；３０ｍＬ／分；２５４ｎｍ）で精製し、１−｛２−［Ｎ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−（Ｒ）−ヒドロキシエチル］アミノエチル｝−４−［Ｎ−（２−フェニル−２−（Ｓ）−ヒドロキシエチル）−アミノ］ベンゼンを、ＴＦＡ塩（０．６ｇ、５０％）として得た。１−｛２−［Ｎ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−（Ｒ）−ヒドロキシエチル］アミノエチル｝−４−［Ｎ−（２−フェニル−２−（Ｓ）−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンゼン４６の光学純度をキラル媒体を使用することによるキャピラリー電気泳動で分析し、約９３％と見積もった。
（実施例７）
（１−｛６−［Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−［ヒドロキシエチル］−アミノ］ヘキシルオキシ｝−４−｛６−［Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］ヘキシルオキシプロピル｝ベンゼンの合成）
（下記の図１１）
（工程１）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノール（２．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌｅ）の溶液を、ＮａＨ（１．３１ｇ、鉱油中で６０％）を含有するＤＭＦ（３５ｍＬ）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物をゆっくりと８０℃まで加温した。１時間、８０℃で攪拌後、この反応混合物を０℃まで冷却し、６−ブロモヘキサンニトリル（５．７８ｇ、３２．８３ｍｍｏｌｅ）を添加した。最終混合物を８０℃まで再加熱し、２４時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾固するまでエバポレートし、淡黄色固体を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（４／１〜１／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、６−｛３−［４−（５−シアノペンチルオキシ）フェニル］プロポキシ｝ヘキサンニトリルを３０％の収率（１．３３ｇ）で得た。Ｒｆ＝０．６３（１／１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）。
（工程２）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−｛３−［４−（５−ペンチルオキシ）フェニル］プロポキシ｝ヘキサンニトリル（１．３３ｇ、３．８８ｍｍｏｌｅ）の溶液を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（０．４４２ｇ、１１．６５ｍｍｏｌｅ）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃で添加した。反応混合物をゆっくりと加熱して還流し、２時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、１０％ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）をゆっくりと添加した。３０分後、この反応混合物を濾過し、回収した固体をＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して淡黄色オイルを得、これをフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２〜３％ｉ−ＰｒＮＨ２／２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、６−｛３−［４−（６−アミノヘキシルオキシ）−フェニル］プロポキシ｝−へキシルアミンを無色のオイル（０．５ｇ、３７％）として得、これを上記実施例１の工程２に記載の手順により、所望の化合物へ転換した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（４０分間にわたって、１０〜４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；２０ｍＬ／分；２５４ｎｍ）により精製した。ＥＳＭＳ（Ｃ３９Ｈ５８Ｎ２Ｏ８）：計算値６８２．８、測定値６８３．６［Ｍ＋Ｈ］＋、７９７．５［Ｍ＋ＣＦ３ＣＯ２Ｈ］＋。
（実施例８）
（ビス｛２−｛２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシ］エチルアミノ｝−２−ヒドロキシエトキシ｝ベンゼンの合成）
（下記の図１２）
（工程１）
メチル５−アセチルサリチレート５０（２０ｇ、０．１ｍｏｌｅ）およびベンジルブロミド（１３．５ｍＬ、０．１１ｍｏｌｅ）を含有するアセトニトリル（３００ｍＬ）のＮ２飽和溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２８．５ｇ、０．２１ｍｏｌｅ）を添加した。反応混合物を９０℃で５時間攪拌した。冷却後、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、ヘキサン（３００ｍＬ）に懸濁した（ｓｕｓｅｎｄ）白色固体を得た。そしてブフナ−漏斗で回収し、メチルＯ−ベンジル−５−アセチルサリチレート５１を、無色〜白色の結晶（２８．１ｇ、９６％）として得た。Ｒｆ＝０．６９（１／１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）。
（工程２）
ＣＨＣｌ３（７５０ｍＬ）中のメチルＯ−ベンジル−５−アセチルサリチレート５１（１４．１５ｇ、０．０５ｍｏｌｅ）の溶液に、臭素（２．７０ｍＬ、０．０５２ｍｏｌｅ）を添加した。反応混合物を室温で攪拌した。攪拌の最中に、この反応混合物は徐々に赤茶色から無色に変わった。この混合物を室温で２時間攪拌し、ブライン溶液（３００ｍＬ）を添加することによりクエンチした。分液漏斗でこの混合物を振盪した後、有機層を回収し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機溶液を減圧下で濃縮し、白色固体を得た。それをエーテル（２００ｍＬ）で洗浄した。空気乾燥後、１５ｇ（８３％）のメチルＯ−ベンジル−５−（ブロモアセチル）−サリチレート５２を得た。Ｒｆ＝０．７６（１／１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）。
（工程３）
メチルＯ−ベンジル−５−（ブロモアセチル）−サリチレート５２（７．０８ｇ、０．０１９ｍｏｌｅ）を含有するＤＭＦ（６０ｍＬ）の溶液に、ＮａＮ３（１．９ｇ、０．０２９ｍｏｌｅ）を添加した。暗所で２４時間、室温で攪拌後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。そして、分液漏斗中でブライン溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して淡赤色固体を得た。それをフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製した。所望の生成物であるメチルＯ−ベンジル−５−（アジドアセチル）サリチレート５３を、白色結晶（４．７ｇ、７４％）として得た。Ｒｆ＝０．６８（１／１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン中）。
（工程４）
氷浴中で冷却したＴＨＦ（４００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（２．７４ｇ、０．０７２ｍｏｌｅ）の灰色の懸濁液に、メチルＯ−ベンジル−５−（アジドアセチル）サリチレート５３（４．７ｇ、０．０１４ｍｏｌｅ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、室温まで徐々に加温した。室温で１６時間攪拌した後、この混合物を７５℃で３時間加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却し、１０％ＮａＯＨ（１０ｍＬ）をゆっくりと添加することによりクエンチした。１時間攪拌後、沈澱物を濾過し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の５％ＭｅＯＨでリンスした。濾液を合わせ、減圧下で濃縮し、淡黄色オイル状残渣を得た。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２〜３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ｉ−ＰｒＮＨ２）で精製し、２−（４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミン３９を、淡黄色固体（２．６ｇ、６６％）として得た。Ｒｆ＝０．６３（３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ｉ−ＰｒＮＨ２）。
（工程５）
化合物２−（４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミン３９（０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌｅ）を含有するＥｔＯＨ（１５ｍＬ）の溶液に、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解したレゾルシノールジグリシジルエーテル（０．１２２ｇ、０．５５ｍｍｏｌｅ）を添加した。この反応混合物を２０時間還流した。室温まで冷却した後、この反応混合物を窒素で脱気し、Ｈ２（１ａｔｍ）雰囲気下で２４時間、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ、１０％）で水素化した。触媒を濾過した後、濾液を乾固するまで濃縮し、無色のオイル状残渣を得、これを分取逆相ＨＰＬＣ（４０分間にわたって、１０〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；２０ｍＬ／分；２５４ｎｍ）で精製し、ビス｛２−｛２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシ］−エチルアミノ（ｅｔｈｙａｍｉｎｏ）｝−２−ヒドロキシエトキシ｝ベンゼン５４を得た。ＥＳＭＳ（Ｃ３０Ｈ４０Ｎ２Ｏ１０）：計算値５８８．６、測定値５８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋、６１０．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（実施例９）
（１−｛２−［Ｎ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル｝−４−［Ｎ−（２−ナフ−１−イルオキシメチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンゼンの合成）
（下記の図１３）
（工程１）
４−（Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノエチル）アニリン２８（０．４ｇ、１．６９ｍｍｏｌｅ）および３−（１−ナフトキシ）−１，２−エポキシプロパン５５（０．３３ｇ、１．６５ｍｍｏｌｅ）を含有するＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の溶液を１８時間還流し、そして減圧下で乾固するまで濃縮し、淡黄色オイルを得た。それを１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、氷浴中で冷却し、そしてＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。２時間、０℃で攪拌後、この混合物をエバポレートし、淡赤色オイルを得た。それを３０％水性アセトニトリルに溶解し、分取ＨＰＬＣ（３０分間にわたって、１０〜３０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；２０ｍＬ／分；２５４ｎｍ）で精製した。生成物５６を無色のオイル（２６０ｍｇ；ＴＦＡ塩）として得た。
（工程２）
５ｍＬのＭｅＯＨ中の化合物５６（０．１３ｇ、０．０２３ｍｍｏｌｅ、ＴＦＡ塩）の溶液に、１．０Ｍ ＮａＯＨ（１．０Ｍ、０．４６ｍＬ）を添加した。均一に混合した後、この溶液を乾固するまでエバポレートした。残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、続いてグリオキサール１２（５２ｍｇ；０．０２３ｍｍｏｌｅ）を添加した。得られた懸濁液を窒素雰囲気下、周囲温度で４時間攪拌した。得られた溶液を氷浴中で冷却した後、過剰量の、ＴＨＦ（３ｍＬ；６ｍｍｏｌｅ）中の２Ｍ ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓを、先の反応溶液に添加した。得られた混合物をゆっくりと室温まで加温し、Ｎ２流下で４時間還流した。熱溶液を冷却した後、５ｍＬのＭｅＯＨを冷却した混合物に添加し、この反応混合部を窒素雰囲気下でクエンチした。３０分間室温で攪拌後、最終溶液を減圧下でエバポレートし、淡褐色固体を得た。それをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２；２０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥した。粗生成物を、０．５％ＴＦＡを含有する５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、直線勾配（５０分間にわたって、５〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、２０ｍＬ／分、２５４ｎｍで検知）を使用する調製用スケール高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で精製した。ＵＶ吸収でのフラクションをＬＣ−ＭＳで分析し、所望の生成物である１−｛２−［Ｎ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル｝−４−［Ｎ−（２−ナフ−１−イルオキシメチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンゼン５７を確認した。ＥＳＭＳ（Ｃ３０Ｈ３４Ｎ２Ｏ５）：計算値５０２．６、測定値５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、５２５．６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（実施例１０）
（１，４，７−トリス｛Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝オクタンの合成）
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のα，α−ジヒドロキシ−４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−アセトフェノン１２（０．４５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−（アミノメチル）−１，８−オクタジアミン（１１５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた懸濁液を窒素雰囲気下、周囲温度で１２時間攪拌した。得られた溶液を氷浴中で冷却後、過剰量の、ヘキサン（６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）中の２Ｍ ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓを添加した。得られた混合物を室温までゆっくりと加温し、窒素雰囲気下で６時間還流した。冷却後、反応混合物をメタノール（５ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、淡褐色固体を得た。この固体を酢酸エチル：ヘキサン（１：２）混合物で洗浄し、次いで乾燥した。粗生成物を、０．５％ＴＦＡを含有する５０％アセトニトリル／水に溶解し、直線勾配（５０分間にわたって、５〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、２０ｍＬ／分、２５４ｎｍで検知）を使用するＨＰＬＣで精製した。ＵＶ吸収でのフラクションをＬＣ−ＭＳで分析し、所望の生成物を確認した。ＥＳＭＳ（Ｃ３６Ｈ５３Ｎ３Ｏ９）：計算値６７１．８、測定値６７１．７。
（処方実施例）
（実施例１）
以下の成分を含有する硬ゼラチンカプセル剤を調製する：
上記の成分を混合し、そして硬ゼラチンカプセル３４０ｍｇ分量で充填する。
（実施例２）
錠剤処方を以下の成分を使用して調製する。
この成分をブレンドし、そして圧縮して錠剤を形成し、各々は２４０ｍｇの重量である。
（実施例３）
乾燥粉末吸入器処方を調製し、これは以下の成分を含有する。
活性成分をラクトースと混合し、そしてこの混合物を乾燥粉末吸入器具へ添加する。
（実施例４）
錠剤（各々は３０ｍｇの活性成分を含有する）を以下のように調製する：
活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通過させ、そして徹底的に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られる粉末と混合し、次いでこれを１６メッシュＵ．Ｓ．シーブに通過させる。そのように作製した顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥し、そして１６メッシュＵ．Ｓ．シーブに通過させる。カルボキシメチルスターチナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルク（予めＮｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通過させる）を次いでこの顆粒に添加し、混合後、これを錠剤機で圧縮して、各々が１２０ｍｇの重量である錠剤を得る。
（実施例５）
カプセル剤（各々は４０ｍｇの医薬を含有する）を以下のように作製する：
活性成分、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通過させ、そして１５０ｍｇ分量で硬ゼラチンカプセルに充填する。
（実施例６）
座薬（各々は２５ｍｇの活性成分を含有する）を以下のように作製する：
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通過させ、そして必要な最小の熱を使用して予め融解させた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させる。次いで、この混合物を名目上２．０ｇ容量の座薬鋳型に注ぎ、そして冷却させる。
（実施例７）
懸濁剤（各々は５．０ｍＬ用量当たり５０ｍｇの医薬を含有する）を以下のように作製する：
活性成分、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通過させ、次いで、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの予め作製した水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料、および着色料をいくらかの水で希釈し、そして攪拌しながら添加する。次いで十分な水を添加し、必要とされる容量にする。
（実施例８）
処方物を以下のように調製し得る：
活性成分、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．２０メッシュシーブに通過させ、そして４２５．０ｍｇの分量で硬ゼラチンカプセルに充填する。
（実施例９）
処方物を以下のように調製し得る：
（実施例１０）
局所的な処方物を以下のように調製し得る：
白色軟質パラフィンを融解するまで加熱する。液体パラフィンおよび乳化ワックスを組み込み、そして溶解するまで攪拌する。活性成分を添加し、そして分散するまで攪拌を続ける。次いでこの混合物を固化するまで冷却する。
本発明の方法において使用される別の好ましい処方物は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を利用する。このような経皮パッチは、本発明の化合物の連続的または非連続的注入を制御される量で提供するために使用され得る。薬剤の送達のための経皮パッチの構造および使用は、当該分野において周知である。例えば、１９９１年６月１１日発行の米国特許第５，０２３，２５２号（これはその全体が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。このようなパッチは、連続の、断続的な（ｐｕｌｓａｔｉｌｅ）、または要求に応じての薬剤の送達のために構築され得る。
本発明における使用のための他の適切な処方物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（編）（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、第１８版、１９９０年）に見られ得る。
（生物学的実施例）
（実施例１）
（β２−アドレナリン作動性レセプターのインビトロ機能アッセイ）
本発明の化合物のβ２−アドレナリン作動性レセプターの機能活性を以下のように試験した。
（細胞播種および増殖）
２１歳男性からの主気管支平滑筋（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を、２４ウェル組織培養プレート中に５０，０００細胞／ウェルで播種した。使用した培地は、ｈＥＧＦ、インスリン、ｈＦＧＦおよび胎児ウシ血清で補充されたＣｌｏｎｅｔｉｃのＳｍＢＭ−２であった。融合性単層が観測されるまで、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２日間増殖した。
（細胞のアゴニスト刺激）
培地を各ウェルから吸引し、そして１ｍＭ ＩＢＭＸ、ホスホジエステラーゼ（ｐｈｏｓｐｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ）インヒビター（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を含有する２５０ｍＬの新しい培地と交換した。細胞を１５分間、３７℃でインキュベートし、次いで適切な濃度の２５０ｍｌのアゴニストを添加した。次いで細胞をさらに１０分間インキュベートした。培地を吸引し、５００ｍｌの冷たい７０％ＥｔＯＨを細胞に添加し、次いで約５分後に、空の９６ウェルディープウェルプレートを取り除いた。次いでこの工程を繰り返した。次いでディープウェルプレートを、すべてのＥｔＯＨが乾燥してなくなるまで高速バキューム（ｓｐｅｅｄ−ｖａｃ）で回転し、乾燥ペレットを残した。ｃＡＭＰ（ｐｍｏｌ／ウェル）をｃＡＭＰ ＥＬＩＳＡキット（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ（Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ））を使用して定量化した。ＥＣ５０曲線を、４パラメーターフィット式を用いて作成した：
ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）ｂ）＋ｄ、ここで、
ｙ＝ｃｐｍ ａ＝全結合 ｃ＝ＩＣ５０
ｘ＝［化合物］ ｄ＝ＮＳ結合 ｂ＝勾配
ＮＳ結合を固定し、すべての他のパラメーターを変動させる。
（実施例２）
（β２−アドレナリン作動性レセプターのインビトロ放射性リガンド結合アッセイ）
本発明の化合物のβ１／２−アドレナリン作動性レセプター結合活性を以下のように試験することができる。β１−アドレナリン作動性レセプターまたはβ２−アドレナリン作動性レセプターのいずれかを含むＳＦ９細胞膜（ＮＥＮ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を、９６ウェルプレート中、７５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２および２ｍＭ ＥＤＴＡを含有し、そして試験化合物の濃度を変化させる結合バッファ、またはバッファのみ（コントロール）中、０．０７ｎＭの１２５Ｉ−ヨードシアノピンドロール（ＮＥＮ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）と共にインキュベートした。これらのプレートを、１時間振盪しながら室温でインキュベートした。放射性リガンドに結合したレセプターを、０．３％ポリエチレンイミンであらかじめブロックされた９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）で濾過して収集し、細胞収集器を使用して２００μｌＰＢＳで２回洗浄した。このフィルターを細胞収集器を使用して２００μｌＰＢＳで３回洗浄し、次いで４０μｌシンチレーションカクテル中に再懸濁した。フィルター結合放射能をシンチレーションカウンターで測定し、ＩＣ５０曲線を上記の４パラメーターフィット式を使用して作成した。
上記の発明は、明確化および理解の目的で、図および実施例によりいくらか詳細に記載される。添付の特許請求の範囲の範囲内において、変更および改変が実施され得ることが当業者に明らかである。それ故、上記の説明は例示であって、制限でないことを意図されることが理解されるべきである。それ故、本発明の範囲は、上記の説明に関して決定されるのではなく、このような特許請求の範囲で権利を与えられるのと均等なすべての範囲と共に、先の特許請求の範囲に関して決定されるべきである。
本出願に引用されるすべての特許、特許出願および刊行物は、それぞれの特許、特許出願または刊行物がそのように個々に記載されるような、幾分かの程度までのすべての目的のために、それらの全体が本明細書により参考として援用される。
本発明の好ましい実施形態によれば、以下の化合物などが提供される：
（項１） 以下の式（Ｉ）の多結合化合物：
（Ｌ） ｐ （Ｘ） ｑ
（Ｉ）
（ここで：
ｐは２〜１０の整数であり；
ｑは１〜２０の整数であり；
Ｘはリンカーであり、そして
Ｌはリガンドであり、ここで：
該リガンドＬの１つは、式（ａ）の化合物から選択され：

ここで：
Ａｒ １ およびＡｒ ２ は独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、該Ａｒ １ およびＡｒ ２ 置換基の各々は、必要に応じて該リガンドをリンカーに連結し；
Ｒ １ は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ １ は、該リガンドをリンカーへ連結する共有結合であり；
Ｒ ２ は、水素、アルキル、アラルキル、アシル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ ２ は、該リガンドをリンカーへ連結する共有結合であり；
Ｗは、−ＮＲ ２ 基をＡｒ ２ へ連結する共有結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり、ここで、該アルキレンまたは置換アルキレン基における１つ以上の炭素原子は、必要に応じて−ＮＲ ａ −（ここで、Ｒ ａ は、水素、アルキル、アシル、または該リガンドをリンカーへ連結する共有結合である）、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ） ｎ −（ここで、ｎは０〜２の整数である）、−ＣＯ−、−ＰＲ ｂ −（ここで、Ｒ ｂ はアルキルである）、−Ｐ（Ｏ） ２ −および−Ｏ−Ｐ（Ｏ）Ｏ−から選択される置換基によって置き換えられ、そしてさらに該アルキレンおよび置換アルキレン基は必要に応じて該リガンドをリンカーへ連結し、但し、Ａｒ １ 、Ａｒ ２ 、Ｒ １ 、Ｒ ２ またはＷの少なくとも１つは、該リガンドをリンカーへ連結する；そして
該他のリガンドは独立して、以下の式（ｂ）の化合物から選択され；
−Ｑ−Ａｒ ３
（ｂ）
ここで：
Ａｒ ３ は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；
該他のリガンドを該リンカーへ連結するＱは、共有結合、アルキレン、あるいは置換アルキレンからなる群から選択され、ここで、該アルキレンまたは置換アルキレン基における１つ以上の炭素原子は、必要に応じて、−ＮＲ ａ −（ここで、Ｒ ａ は、水素、アルキル、アシル、もしくは該リガンドをリンカーへ連結する共有結合である）、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ） ｎ −（ここで、ｎは０〜２の整数である）、−ＣＯ−、−ＰＲ ｂ −（ここで、Ｒ ｂ はアルキルである）、−Ｐ（Ｏ） ２ −および−Ｏ−Ｐ（Ｏ）Ｏ−から選択される置換基によって置き換えられる、ならびにその薬学的に受容可能な塩；
但し：
（ｉ）該式（Ｉ）の多結合化合物が、以下の式の化合物：

（ここで、Ａｒ １ およびＡｒ ３ はアリールである）である場合、ＷおよびＸの両方が、アルキレンまたはアルキレン−Ｏ−であることはなく；
（ｉｉ）該式（Ｉ）の多結合化合物が、以下の式の化合物：

（ここで、Ａｒ １ は４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルであり、Ａｒ ２ はアリールであり、Ａｒ ３ はアリールまたはヘテロシクリルであり、Ｗはエチレンであり、Ｑは共有結合であり、Ｒ １ はアルキルである）である場合、該リンカーＸは、酸素原子によって該Ａｒ ３ 基に連結されず；そして
（ｉｉｉ）該式（Ｉ）の多結合化合物が、以下の式の化合物：

（ここで、Ａｒ １ 、Ａｒ ２ 、Ａｒ ３ 、Ｒ １ 、Ｒ ２ は上記定義の通りであり、Ｗはアルキレンであり、そしてＱは共有結合である）である場合、Ｘは、−アルキレン−Ｏ−ではない。
（項２） ｑがｐより小さい、項１に記載の多結合化合物。
（項３） 項２の多結合化合物であって、ここで、式（Ｉ）の多結合化合物において、各リンカーＸは、独立して、以下の式を有し：
−Ｘ ａ −Ｚ−（Ｙ ａ −Ｚ） ｍ −Ｘ ａ −
ここで、
ｍは、０〜２０の整数であり；
各々別個に出現するＸ ａ は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）−または共有結合からなる群から選択され、ここでＲは以下に定義される通りであり；
各々別個に出現するＺは、以下からなる群から選択される：アルキレン、置換アルキレン、シクロアルキレン、置換シクロアルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、シクロアルケニレン、置換シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクレン、または共有結合；
各々別個に出現する各Ｙ ａ は、以下からなる群から選択される：−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ） ｎ −、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’−、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｘ ａ ）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（Ｘ ａ ）＝Ｎ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｓ（Ｏ） ｎ ＣＲ’Ｒ”−、−Ｓ（Ｏ） ｎ −ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ） ｎ −、−Ｓ−Ｓ−、および共有結合；ここでｎは、０、１または２であり；各々別個に出現するＲ、Ｒ’、およびＲ”は、以下からなる群から選択される：水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式；そしてＸ ａ は上記定義の通りである）。
（項４） 以下の式（ＩＩ）を有する、二価の多結合化合物：

（ここで：
Ａｒ １ は以下であり：
（ａ）以下の式（ｃ）のフェニル環：

ここで：
Ｒ ４ は、水素、アルキル、ハロまたはアルコキシであり；
Ｒ ５ は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ハロ、アミノ、または−ＮＨＳＯ ２ Ｒ ａ であり、ここで、Ｒ ａ はアルキルであり；
Ｒ ６ は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルキル、スルホニルアミノ、アミノアシルまたはアシルアミノであり；
Ｗは、前記−ＮＲ ２ −基をＡｒ ２ へ連結する結合、アルキレンまたは置換アルキレン鎖であり、ここで前記アルキレンまたは置換アルキレン基における１つ以上の炭素原子は、必要に応じて−Ｏ−により置換され；
Ａｒ ２ は、フェニル（ここで、該Ｗ基および該Ｘ基は、該フェニル環の１，２−位、１，３−位および１，４−位で結合している）；必要に応じてメチルで置換されるシクロヘキシル（ここで、該Ｗ基および該Ｘ基は、該シクロヘキシル環の１，３−位および１，４−位で結合している）；またはピペラジン（ここで、該Ｗ基および該Ｘ基は、該ピペラジン環の１，４−位で結合している）であり；
Ｘは、リンカーであり；
Ｑは、共有結合、アルキレン、または置換アルキレン基であり、ここで、該アルキレンまたは置換アルキレン基における１つ以上の炭素原子は、必要に応じて−ＮＲ ａ −（ここで、Ｒ ａ は、水素、アルキル、アシル、もしくは該リガンドをリンカーへ連結する共有結合である）、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ） ｎ （ここで、ｎは０〜２の整数である）、−ＣＯ−、−ＰＲ ｂ −（ここで、Ｒ ｂ はアルキルである）、−Ｐ（Ｏ） ２ −および−Ｏ−Ｐ（Ｏ）Ｏ−のようなヘテロ原子によって置換され、そして該リガンドをリンカーへ連結し；そして
Ａｒ ３ が、以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれかであり：
（ｉ）上記に定義した式（ｃ）のフェニル環；または
（ｉｉ）以下の式（ｄ）のフェニル環：

ここで：
Ｒ ７ は、水素、アルキル、アルケニル、置換アルキル、ハロ、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシ、アミノアシルまたはヘテロアリールであり；そして
Ｒ ８ は、水素、ハロ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシルアミノである；または
（ｉｉｉ）ナフチル、ピリジル、ベンズイミダゾール−１−イル、インドリル、２−シアノインドリル、カルバゾリル、４−メチルインダニル、５−（ＣＨ ３ ＣＯ ２ ＣＨ ２ Ｏ−）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１Ｈ−２−オキソインドール、２，３，４−トリヒドロチアナフタレン、または４−オキソ−２，３−ジヒドロチアナフタレンである）
ならびにその薬学的に受容可能な塩
但し：
該式（Ｉ）の多結合化合物が、以下の式の化合物：

（ここで、Ａｒ １ およびＡｒ ３ はアリールである）である場合、ＷおよびＸの両方が、アルキレンまたはアルキレン−Ｏ−であることはない。
（項５） 項４に記載の二価の多結合化合物であって、ここで：
Ｘが、−Ｏ−、−Ｏ−アルキレン、−Ｏ−（アリーレン）−ＮＨ−（置換アルキレン）、−Ｏ−（アルキレン）−Ｏ−（アリーレン）−（アルキレン）−Ｏ−（アルキレン）−ＮＨ−（置換アルキレン）−、−Ｏ−（アルキレン）−Ｏ−（アリーレン）−、−（アルキレン）−（シクロアルキレン）−ＮＨ−（置換アルキレン）−であり；そして
Ｑが共有結合である、
多結合化合物。
（項６） 項５に記載の二価の多結合化合物であって、ここで：
Ａｒ １ が、以下であり：
（ａ）以下の式（ｃ）のフェニル環：

ここで：
Ｒ ４ は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、メトキシであり；
Ｒ ５ は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、アミノ、−ＮＨＳＯ ２ ＣＨ ３ であり；
Ｒ ６ は、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、−ＣＨ ２ ＳＯ ２ ＣＨ ３ 、−ＮＨＳＯ ２ ＣＨ ３ 、−ＮＨＣＨＯ、−ＣＯＮＨ ２ 、−ＮＨＣＯＮＨ ２ であり；
Ａｒ ２ は、前記Ｗ基および前記Ｘ基がフェニル環の１，４−位で結合している、フェニルであり；そして
Ａｒ ３ が、以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれかであり：
（ｉ）上記に定義した式（ｃ）のフェニル環；または
（ｉｉ）以下の式（ｄ）のフェニル環：

ここで：
Ｒ ７ は、水素、メチル、プロペン−２−イル、フルオロ、クロロ、メトキシ、−ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｍｅ、ヒドロキシ、−ＣＨ ２ ＣＯＮＨ ２ 、−ＮＨＣＯＣＨ ３ 、イミダゾール−１−イル、または１−メチル−４−トリフルオロメチルイミダゾール−２−イルであり；そして
Ｒ ８ は、水素、フルオロ、クロロ、メトキシ、−ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｍｅ、または−ＣＯＮＨ ２ である：あるいは
（ｉｉｉ）ナフチル、ピリジル、ベンズイミダゾール−１−イル、インドリル、２−シアノインドリル、カルバゾリル、４−メチルインダニル、５−（ＣＨ ３ ＣＯ ２ ＣＨ ２ Ｏ−）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１Ｈ−２−オキソインドール、２，３，４−トリヒドロチアナフタレン、または４−オキソ−２，３−ジヒドロチアナフタレンである、
多結合化合物。
（項７） 項６に記載の二価の多結合化合物であって、ここで：
Ａｒ １ が、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル、２−フルオロ−３，４−ジヒドロキシフェニル、２−クロロ−３，５−ジヒドロキシフェニル、２−フルオロ−３，５−ジヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−（ＨＣＯＮＨ−）フェニル、４−ヒドロキシ−３−（ＮＨ ２ ＣＯ−）フェニル、３−クロロフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、４−（ＣＨ ３ ＳＯ ２ ＮＨ−）フェニル、４−ヒドロキシ−３−（ＣＨ ３ ＳＯ ２ ＣＨ ２ −）フェニル、４−ヒドロキシ−３−（ＣＨ ３ ＳＯ ２ ＮＨ−）フェニル、４−ヒドロキシ−３−（ＮＨ ２ ＣＯＮＨ−）フェニル、または３，５−ジクロロ−４−アミノフェニルであり；
Ｗが、結合、メチレン、エチレン、プロピレン、−（ＣＨ ２ ） ６ −Ｏ−（ＣＨ ２ ） ３ −、−（ＣＨ ２ ） ６ −Ｏ−、または−ＣＨ ２ ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ ２ −Ｏ−であり；
Ｘが、−Ｏ−；−Ｏ−（ＣＨ ２ ） ４ −；−Ｏ−（１，４−フェニレン）−ＮＨ−ＣＨ ２ −ＣＨ（ＯＨ）−；−Ｏ−（ＣＨ ２ ） １０ −Ｏ−（１，４−フェニレン）−（ＣＨ ２ ） ３ −Ｏ−（ＣＨ ２ ） ６ −ＮＨ−ＣＨ ２ −ＣＨ（ＯＨ）−；−Ｏ−（ＣＨ ２ ） ６ −Ｏ−（１，４−フェニレン）−（ＣＨ ２ ） ３ −Ｏ−（ＣＨ ２ ） ５ −ＮＨ−ＣＨ ２ −ＣＨ（ＯＨ）−；−Ｏ−（ＣＨ ２ ） ６ −Ｏ−（１，４−フェニレン）−；−ＣＨ ２ −（１，４−シクロヘキシル）−ＮＨ−ＣＨ ２ −ＣＨ（ＯＨ）−であり；そして
Ａｒ ３ が、以下：

である、
多結合化合物。
（項８） 項４に記載の二価の多結合化合物であって、ここで：
Ｘが、共有結合であり；そして
Ｑが、置換アルキレン基であり、ここで、該置換アルキレン基における１つ以上の炭素原子が必要に応じて、−ＮＲ ａ −（ここで、Ｒ ａ は水素、アルキルもしくはアシルである）または−Ｏ−のようなヘテロ原子によって置換される、
多結合化合物。
（項９） 項８に記載の二価の多結合化合物であって、ここで：
Ａｒ １ が以下であり：
（ａ）以下の式（ｃ）のフェニル環：

ここで：
Ｒ ４ は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、メトキシであり；
Ｒ ５ は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、アミノ、−ＮＨＳＯ ２ ＣＨ ３ であり；そして
Ｒ ６ は、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、−ＣＨ ２ ＳＯ ２ ＣＨ ３ 、−ＮＨＳＯ ２ ＣＨ ３ 、−ＮＨＣＨＯ、−ＣＯＮＨ ２ 、−ＮＨＣＯＮＨ ２ であり；
Ａｒ ２ は、前記Ｗ基および前記Ｘ基がフェニル環の１，４−位で結合している、フェニルであり；そして
Ａｒ ３ が、以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれかであり：
（ｉ）上記に定義した式（ｃ）のフェニル環；または
（ｉｉ）以下の式（ｄ）のフェニル環：

ここで：
Ｒ ７ は、水素、メチル、プロペン−２−イル、フルオロ、クロロ、メトキシ、−ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｍｅ、ヒドロキシ、−ＣＨ ２ ＣＯＮＨ ２ 、−ＮＨＣＯＣＨ ３ 、イミダゾール−１−イル、または１−メチル−４−トリフルオロメチルイミダゾール−２−イルであり；そして
Ｒ ８ は、水素、フルオロ、クロロ、メトキシ、−ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｍｅ、または−ＣＯＮＨ ２ である：あるいは
（ｉｉｉ）ナフチル、ピリジル、ベンズイミダゾール−１−イル、インドリル、２−シアノインドリル、カルバゾリル、４−メチルインダニル、５−（ＣＨ ３ ＣＯ ２ ＣＨ ２ Ｏ−）−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１Ｈ−２−オキソインドール、２，３，４−トリヒドロチアナフタレン、または４−オキソ−２，３−ジヒドロチアナフタレンである、
多結合化合物。
（項１０） 項９に記載の二価の多結合化合物であって、ここで：
Ａｒ １ が、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル、２−フルオロ−３，４−ジヒドロキシフェニル、２−クロロ−３，５−ジヒドロキシフェニル、２−フルオロ−３，５−ジヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−（ＨＣＯＮＨ−）フェニル、４−ヒドロキシ−３−（ＮＨ ２ ＣＯ−）フェニル、３−クロロフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、４−（ＣＨ ３ ＳＯ ２ ＮＨ−）−フェニル、４−ヒドロキシ−３−（ＣＨ ３ ＳＯ ２ ＣＨ ２ −）フェニル、４−ヒドロキシ−３−（ＣＨ ３ ＳＯ ２ ＮＨ−）フェニル、４−ヒドロキシ−３−（ＮＨ ２ ＣＯＮＨ−）フェニル、または３，５−ジクロロ−４−アミノフェニルであり；
Ｗが、結合、メチレン、エチレン、プロピレン、−（ＣＨ ２ ） ６ −Ｏ−（ＣＨ ２ ） ３ −、−（ＣＨ ２ ） ６ −Ｏ−、または−ＣＨ ２ ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ ２ −Ｏ−であり；
Ｑが、−ＮＨ−ＣＨ ２ −ＣＨ（ＯＨ）−；−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ ２ ＯＨ）−；−ＣＨ ２ −ＮＨ−ＣＨ ２ −ＣＨ（ＯＨ）−；−Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ −ＮＨ−ＣＨ ２ −ＣＨ（ＯＨ）−；−（ＣＨ ２ ） ３ −ＮＨ−ＣＨ ２ −ＣＨ（ＯＨ）−；−（ＣＨ ２ ） ３ −Ｏ−（ＣＨ ２ ） ６ −ＮＨ−ＣＨ ２ −ＣＨ（ＯＨ）−；−（ＣＨ ２ ） ２ −ＮＨ−ＣＨ ２ −ＣＨ（ＯＨ）−；または−Ｏ−（ＣＨ ２ ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ ２ −ＮＨ−ＣＨ ２ −ＣＨ（ＯＨ）−であり；そして
Ａｒ ３ が以下：

である、
多結合化合物。
（項１１） 項１０に記載の多結合化合物であって、ここで：
Ａｒ １ およびＡｒ ３ がフェニルであり；
Ｗがエチレンであり；そして
Ｑが、−ＮＨ−ＣＨ ２ − ＊ ＣＨ（ＯＨ）−（ここで、 ＊ はＲまたはＳの立体化学である）である、
多結合化合物。
（項１２） 項９に記載の二価の多結合化合物であって、ここで：
Ａｒ １ が、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル、２−フルオロ−３，４−ジヒドロキシフェニル、２−クロロ−３，５−ジヒドロキシフェニル、２−フルオロ−３，５−ジヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒドロキシ−３−（ＨＣＯＮＨ−）フェニル、４−ヒドロキシ−３−（ＮＨ ２ ＣＯ−）フェニル、３−クロロフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、４−（ＣＨ ３ ＳＯ ２ ＮＨ−）−フェニル、４−ヒドロキシ−３−（ＣＨ ３ ＳＯ ２ ＣＨ ２ −）フェニル、４−ヒドロキシ−３−（ＣＨ ３ ＳＯ ２ ＮＨ−）フェニル、４−ヒドロキシ−３−（ＮＨ ２ ＣＯＮＨ−）フェニル、または３，５−ジクロロ−４−アミノフェニルであり；
Ｗが、結合、メチレン、エチレン、プロピレン、−（ＣＨ ２ ） ６ −Ｏ−（ＣＨ ２ ） ３ −、−（ＣＨ ２ ） ６ −Ｏ−、または−ＣＨ ２ ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ ２ −Ｏ−であり；
Ｑが、−ＮＨ−ＣＨ ２ −ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ ２ −Ｏ−であり；そして
Ａｒ ３ が以下：

である、
多結合化合物。
（項１３） 薬学的に受容可能なキャリア、および有効量の以下の式（Ｉ）の多結合化合物を含む、薬学的組成物：
（Ｌ） ｐ （Ｘ） ｑ
（Ｉ）
（ここで：
ｐは２〜１０の整数であり；
ｑは１〜２０の整数であり；
Ｘはリンカーであり、そして
Ｌはリガンドであり、ここで：
該リガンドＬの１つは、式（ａ）の化合物から選択され：

ここで：
Ａｒ １ およびＡｒ ２ は独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、該Ａｒ １ およびＡｒ ２ 置換基の各々は、必要に応じて該リガンドをリンカーに連結し；
Ｒ １ は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ １ は、該リガンドをリンカーへ連結する共有結合であり；
Ｒ ２ は、水素、アルキル、アラルキル、アシル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ ２ は、該リガンドをリンカーへ連結する共有結合であり；
Ｗは、−ＮＲ ２ 基をＡｒ ２ へ連結する共有結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり、ここで、該アルキレンまたは置換アルキレン基における１つ以上の炭素原子は、必要に応じて−ＮＲ ａ −（ここで、Ｒ ａ は、水素、アルキル、アシル、または該リガンドをリンカーへ連結する共有結合である）、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ） ｎ −（ここで、ｎは０〜２の整数である）、−ＣＯ−、−ＰＲ ｂ −（ここで、Ｒ ｂ はアルキルである）、−Ｐ（Ｏ） ２ −および−Ｏ−Ｐ（Ｏ）Ｏ−から選択される置換基によって置き換えられ、そしてさらに該アルキレンまたは置換アルキレン基は必要に応じて該リガンドをリンカーへ連結し、但し、Ａｒ １ 、Ａｒ ２ 、Ｒ １ 、Ｒ ２ またはＷの少なくとも１つは、該リガンドをリンカーへ連結する；そして
該他のリガンドは独立して、以下の式（ｂ）の化合物から選択され；
−Ｑ−Ａｒ ３
（ｂ）
ここで：
Ａｒ ３ は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；
該他のリガンドを該リンカーへ連結するＱは、共有結合、アルキレン、あるいは置換アルキレン基からなる群から選択され、ここで、該アルキレンまたは置換アルキレン基における１つ以上の炭素原子は、必要に応じて、−ＮＲ ａ −（ここで、Ｒ ａ は、水素、アルキル、アシル、もしくは該リガンドをリンカーへ連結する共有結合である）、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ） ｎ −（ここで、ｎは０〜２の整数である）、−ＣＯ−、−ＰＲ ｂ −（ここで、Ｒ ｂ はアルキルである）、−Ｐ（Ｏ） ２ −および−Ｏ−Ｐ（Ｏ）Ｏ−から選択される置換基によって置き換えられる、ならびにその薬学的に受容可能な塩；
但し：
（ｉ）該式（Ｉ）の多結合化合物が、以下の式の化合物：

（ここで、Ａｒ １ およびＡｒ ３ はアリールである）である場合、ＷおよびＸの両方が、アルキレンまたはアルキレン−Ｏ−であることはなく；
（ｉｉ）該式（Ｉ）の多結合化合物が、以下の式の化合物：

（ここで、Ａｒ １ は４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルであり、Ａｒ ２ はアリールであり、Ａｒ ３ はアリールまたはヘテロシクリルであり、Ｗはエチレンであり、Ｑは共有結合であり、Ｒ １ はアルキルである）である場合、該リンカーＸは、酸素原子によって該Ａｒ ３ 基に連結されず；そして
（ｉｉｉ）該式（Ｉ）の多結合化合物が、以下の式の化合物：

（ここで、Ａｒ １ 、Ａｒ ２ 、Ａｒ ３ 、Ｒ １ 、Ｒ ２ は上記定義の通りであり、Ｗはアルキレンであり、そしてＱは共有結合である）である場合、Ｘは、−アルキレン−Ｏ−ではない。
（項１４） ｑがｐより小さい、項１３に記載の薬学的組成物。
（項１５） 項１４の薬学的組成物であって、ここで、各リンカーＸは、独立して、以下の式を有し：
−Ｘ ａ −Ｚ−（Ｙ ａ −Ｚ） ｍ −Ｘ ａ −
ここで、
ｍは、０〜２０の整数であり；
各々別個に出現するＸ ａ は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）−または共有結合からなる群から選択され、ここでＲは以下に定義される通りであり；
各々別個に出現するＺは、以下からなる群から選択される：アルキレン、置換アルキレン、シクロアルキレン、置換シクロアルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、シクロアルケニレン、置換シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクレン、または共有結合；
各々別個に出現する各Ｙ ａ は、以下からなる群から選択される：−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ） ｎ −、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）ＮＲ’−、−Ｃ（＝ＮＲ’）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（＝ＮＲ’）−、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ＝Ｃ（Ｘ ａ ）−ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｃ（Ｘ ａ ）＝Ｎ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）−、−Ｓ（Ｏ） ｎ ＣＲ’Ｒ”−、−Ｓ（Ｏ） ｎ −ＮＲ’−、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ） ｎ −、−Ｓ−Ｓ−、および共有結合；ここでｎは、０、１または２であり；各々別個に出現するＲ、Ｒ’、およびＲ”は、以下からなる群から選択される：水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式；そしてＸ ａ は上記定義の通りである）。
（項１６） 薬学的に受容可能なキャリア、および有効量の項７に記載の多結合化合物を含む、薬学的組成物。
（項１７） 薬学的に受容可能なキャリア、および有効量の項１０に記載の多結合化合物を含む、薬学的組成物。
（項１８） 哺乳動物においてβ２アドレナリン作動性レセプターによって媒介される疾患を処置するための方法であって、該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の薬学的組成物を投与する工程を包含し、該約学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび式（Ｉ）の多結合化合物を含む、方法：
（Ｌ） ｐ （Ｘ） ｑ
（Ｉ）
（ここで：
ｐは２〜１０の整数であり；
ｑは１〜２０の整数であり；
Ｘはリンカーであり、そして
Ｌはリガンドであり、ここで：
該リガンドＬの１つは、式（ａ）の化合物から選択され：

ここで：
Ａｒ １ およびＡｒ ２ は独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、該Ａｒ １ およびＡｒ ２ 置換基の各々は、必要に応じて該リガンドをリンカーに連結し；
Ｒ １ は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ １ は、該リガンドをリンカーへ連結する共有結合であり；
Ｒ ２ は、水素、アルキル、アラルキル、アシル、置換アルキル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ ２ は、該リガンドをリンカーへ連結する共有結合であり；
Ｗは、該−ＮＲ ２ 基をＡｒ ２ へ連結する共有結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり、ここで、該アルキレンまたは置換アルキレン基における１つ以上の炭素原子は、必要に応じて−ＮＲ ａ −（ここで、Ｒ ａ は、水素、アルキル、アシル、または該リガンドをリンカーへ連結する共有結合である）、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ） ｎ −（ここで、ｎは０〜２の整数である）、−ＣＯ−、−ＰＲ ｂ −（ここで、Ｒ ｂ はアルキルである）、−Ｐ（Ｏ） ２ −および−Ｏ−Ｐ（Ｏ）Ｏ−から選択される置換基によって置き換えられ、そしてさらにここで該アルキレンまたは置換アルキレン基は必要に応じて該リガンドをリンカーへ連結し、但し、Ａｒ １ 、Ａｒ ２ 、Ｒ １ 、Ｒ ２ またはＷの少なくとも１つは、該リガンドをリンカーへ連結する；そして
該他のリガンドは独立して、以下の式（ｂ）の化合物から選択され；
−Ｑ−Ａｒ ３
（ｂ）
ここで：
Ａｒ ３ は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され；
該他のリガンドを該リンカーへ連結するＱは、共有結合、アルキレン、あるいは置換アルキレン基からなる群から選択され、ここで、該アルキレンまたは置換アルキレン基における１つ以上の炭素原子は、必要に応じて、−ＮＲ ａ −（ここで、Ｒ ａ は、水素、アルキル、アシル、もしくは該リガンドをリンカーへ連結する共有結合である）、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ） ｎ −（ここで、ｎは０〜２の整数である）、−ＣＯ−、−ＰＲ ｂ −（ここで、Ｒ ｂ はアルキルである）、−Ｐ（Ｏ） ２ −および−Ｏ−Ｐ（Ｏ）Ｏ−から選択される置換基によって置き換えられる、ならびにその薬学的に受容可能な塩；
但し：
（ｉ）該式（Ｉ）の多結合化合物が、以下の式の化合物：

（ここで、Ａｒ １ およびＡｒ ３ はアリールである）である場合、ＷおよびＸの両方が、アルキレンまたはアルキレン−Ｏ−であることはなく；
（ｉｉ）該式（Ｉ）の多結合化合物が、以下の式の化合物：

（ここで、Ａｒ １ は４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルであり、Ａｒ ２ はアリールであり、Ａｒ ３ はアリールまたはヘテロシクリルであり、Ｗはエチレンであり、Ｑは共有結合であり、Ｒ １ はアルキルである）である場合、該リンカーＸは、酸素原子によって該Ａｒ ３ 基に連結されず；そして
（ｉｉｉ）該式（Ｉ）の多結合化合物が、以下の式の化合物：

（ここで、Ａｒ １ 、Ａｒ ２ 、Ａｒ ３ 、Ｒ １ 、Ｒ ２ は上記定義の通りであり、Ｗはアルキレンであり、そしてＱは共有結合である）である場合、Ｘは、−アルキレン−Ｏ−ではない。
（項１９） 哺乳動物においてβ２アドレナリン作動性レセプターによって媒介される疾患を処置するための方法であって、該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の項７に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含し、該薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび多結合化合物を含む、方法。
（項２０） 哺乳動物においてβ２アドレナリン作動性レセプターによって媒介される疾患を処置するための方法であって、該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の項１０に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含し、該薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび多結合化合物を含む、方法。
（項２１） 前記疾患が呼吸器疾患である、項２０に記載の方法。
（項２２） 前記疾患が喘息である、項２１に記載の方法。
（項２３） β２アドレナリン作動性レセプターに対する多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定する方法であって、該方法は、以下：
（ａ）各リガンドが少なくとも１つの反応性官能基を含む、リガンドまたはリガンド混合物を同定する工程；
（ｂ）リンカーのライブラリーを同定する工程であって、該ライブラリーにおける各リンカーが、該リガンドの少なくとも１つの該反応性官能基に対して相補的な反応性を有する少なくとも２つの官能基を含む、工程；
（ｃ）（ａ）において同定された少なくとも２化学量論当量の該リガンドまたはリガンドの混合物を、該相補的な官能基が反応して該リンカーと少なくとも２つの該リガンドとの間に共有結合を形成する条件下で、（ｂ）において同定された該リンカーのライブラリーと組み合わせることにより、多量体リガンド化合物ライブラリーを調製する工程；および
（ｄ）上記（ｃ）において調製された該ライブラリーで生成した該多量体リガンド化合物をアッセイして、β２アドレナリン作動性レセプターに対する多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定する工程、
を包含する、方法。
（項２４） β２アドレナリン作動性レセプターに対する多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定する方法であって、該方法は、以下：
（ａ）各リガンドが少なくとも１つの反応性官能基を含有する、リガンドのライブラリーを同定する工程；
（ｂ）リンカーまたはリンカーの混合物を同定する工程であって、各リンカーが、該リガンドの少なくとも１つの該反応性官能基に対して相補的な反応性を有する少なくとも２つの官能基を含む、工程；
（ｃ）（ａ）において同定された少なくとも２化学量論当量のリガンドの該ライブラリーを、該相補的な官能基が反応して該リンカーと少なくとも２つの該リガンドとの間に共有結合を形成する条件下で、（ｂ）において同定された該リンカーまたはリンカーの混合物と組み合わせることにより、多量体リガンド化合物ライブラリーを調製する工程；および
（ｄ）上記（ｃ）において調製された該ライブラリーで生成した該多量体リガンド化合物をアッセイして、β２アドレナリン作動性レセプターに対して多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定する工程、
を包含する、方法。
（項２５） 前記多量体リガンド化合物ライブラリーの調製が、（ａ）において同定された２化学量論当量以上のリガンドと、（ｂ）において同定されたリンカーとの逐次的または同時組み合わせのいずれかにより達成される、項２３または２４に記載の方法。
（項２６） 前記多量体リガンド化合物ライブラリーを構成する前記多量体リガンド化合物が２量体である、項２５に記載の方法。
（項２７） 前記二量体リガンド化合物ライブラリーを構成する前記二量体リガンド化合物がヘテロ２量体である、項２６に記載の方法。
（項２８） 前記へテロ２量体リガンド化合物ライブラリーが、第一および第二のリガンドの逐次的添加によって調製される、項２７に記載の方法。
（項２９） 手順（ｄ）の前に、前記多量体リガンド化合物ライブラリーの各メンバーが、該ライブラリーから単離される、項２３または２４に記載の方法。
（項３０） 前記ライブラリーの各メンバーが、分取用液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）により単離される、項２９に記載の方法。
（項３１） 用いられる前記リンカー（単数または複数）は、可撓性リンカー、堅いリンカー、疎水性リンカー、親水性リンカー、異なるジオメトリのリンカー、酸性リンカー、塩基性リンカー、異なる分極のリンカー、ならびに両親媒性リンカーを含む群から選択される、項２３または２４に記載の方法。
（項３２） 前記リンカーが、異なる鎖長および／または異なる相補的反応性基を有するリンカーを含む、項３１に記載の方法。
（項３３） 前記リンカーが、約２〜１００Åの範囲の異なるリンカー長を有するように選択される、項３２に記載の方法。
（項３４） 前記リガンドまたはリガンドの混合物が、該リガンド上の異なる部位で反応性官能基を有するように選択される、項２３または２４に記載の方法。
（項３５） 前記反応性官能基が、カルボン酸、カルボン酸ハライド、カルボキシルエステル、アミン、ハロゲン化物、擬ハライド、イソシアネート、ビニル不飽和、ケトン、アルデヒド、チオール、アルコール、無水物、ボロネート（ｂｏｒｏｎａｔｅ）、およびそれらの前駆体からなる群より選択され、該リガンド上の反応性基は、共有結合が該リンカーと該リガンドとの間で形成され得るように、該リンカー上の少なくとも１つの該反応性基に対して相補的であるように選択される、項３４に記載の方法。
（項３６） 前記多量体リガンド化合物ライブラリーが、ホモマーリガンド化合物を含む、項２３または項２４に記載の方法。
（項３７） 前記多量体リガンド化合物ライブラリーが、ヘテロマーリガンド化合物を含む、項２３または項２４に記載の方法。
（項３８） β２アドレナリン作動性レセプターに対する多価特性を有し得る多量体リガンド化合物のライブラリーであって、該ライブラリーは以下：
（ａ）各リガンドが少なくとも１つの反応性官能基を含有する、リガンドまたはリガンドの混合物を同定する工程；
（ｂ）リンカーのライブラリーを同定する工程であって、該ライブラリーにおける各リンカーが、該リガンドの少なくとも１つの該反応性官能基に対して相補的反応性を有する少なくとも２つの官能基を含む、工程；および
（ｃ）（ａ）において同定された少なくとも２化学量論当量の該リガンドまたはリガンドの混合物を、該相補的な官能基が反応して該リンカーと少なくとも２つの該リガンドとの間に共有結合を形成する条件下で、（ｂ）において同定された該リンカーのライブラリーと組み合わせることにより、多量体リガンド化合物ライブラリーを調製する工程、を包含する方法によって調製される、
ライブラリー。
（項３９） β２アドレナリン作動性レセプターに対する多価特性を有し得る多量体リガンド化合物のライブラリーであって、該ライブラリーは以下：
（ａ）各リガンドが少なくとも１つの反応性官能基を含有する、リガンドのライブラリーを同定する工程；
（ｂ）リンカーまたはリンカーの混合物を同定する工程であって、各リンカーが、該リガンドの少なくとも１つの該反応性官能基に対して相補的反応性を有する少なくとも２つの官能基を含む、工程；および
（ｃ）（ａ）において同定された少なくとも２化学量論当量の該リガンドのライブラリーを、該相補的な官能基が反応して該リンカーと少なくとも２つの該リガンドとの間に共有結合を形成する条件下で、（ｂ）において同定された該リンカーまたはリンカーの混合物と組み合わせることにより、多量体リガンド化合物ライブラリーを調製する工程、を包含する方法によって調製される、
ライブラリー。
（項４０） 用いられる前記リンカー（単数または複数）は、可撓性リンカー、堅いリンカー、疎水性リンカー、親水性リンカー、異なるジオメトリのリンカー、酸性リンカー、塩基性リンカー、異なる分極および／または分極率のリンカー、ならびに両親媒性リンカーを含む群から選択される、項３８または３９に記載のライブラリー。
（項４１） 前記リンカーが、異なる鎖長および／または異なる相補的反応性基を有するリンカーを含む、項４０に記載のライブラリー。
（項４２） 前記リンカーが、約２〜１００Åの範囲の異なるリンカー長を有するように選択される、項４１に記載のライブラリー。
（項４３） 前記リガンドまたはリガンドの混合物が、該リガンド上の異なる部位で反応性官能基を有するように選択される、項３８または３９に記載のライブラリー。
（項４４） 前記反応性官能基が、カルボン酸、カルボン酸ハライド、カルボキシルエステル、アミン、ハロゲン化物、擬ハライド、イソシアネート、ビニル不飽和、ケトン、アルデヒド、チオール、アルコール、無水物、ボロネート、およびそれらの前駆体からなる群より選択され、ここで、該リガンド上の反応性基は、共有結合が該リンカーと該リガンドとの間で形成され得るように、該リンカー上の少なくとも１つの該反応性基に対して相補的であるように選択される、項４３に記載のライブラリー。
（項４５） 前記多量体リガンド化合物ライブラリーが、ホモマーリガンド化合物を含む、項３８または項３９に記載のライブラリー。
（項４６） 前記多量体リガンド化合物ライブラリーが、ヘテロマーリガンド化合物を含む、項３８または項３９に記載のライブラリー。
（項４７） β２アドレナリン作動性レセプターに対して多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定するための反復方法であって、該方法は以下の（ａ）〜（ｇ）：
（ａ）多量体化合物の第一コレクションまたは反復を調製する工程であって、該第一コレクションまたは反復は、レセプターを標的とする少なくとも２化学量論当量の該リガンドまたはリガンドの混合物を、リンカーまたはリンカーの混合物と接触させることにより調製され、ここで、該リガンドまたはリガンドの混合物は少なくとも１つの反応性官能基を含有し、そして該リンカーまたはリンカーの混合物は、該リガンドの少なくとも１つの該反応性官能基に対して相補的な反応性を有する少なくとも２つの官能基を含有し、ここで、該接触は、該相補的な官能基が反応して該リンカーと少なくとも２つの該リガンドとの間で共有結合を形成する条件下で実施される、工程；
（ｂ）多量体化合物の該第一コレクションまたは反復をアッセイして、該多量体化合物のうちのいずれかがβ２アドレナリン作動性レセプターに対して多結合特性を有するならば、どの多量体化合物が有するのかを評価する工程；
（ｃ）少なくとも１つの多量体化合物が、β２アドレナリン作動性レセプターに対して多結合特性を有することが見出されるまで、上記（ａ）および（ｂ）のプロセスを繰り返す工程；
（ｄ）どのような分子の制約が、上記（ａ）〜（ｃ）に記載の該第一反復で見出された該多量体化合物（単数または複数）に、多結合特性を与えたかを評価する工程；
（ｅ）該第一反復で見出された該多量体化合物（単数または複数）に、β２アドレナリン作動性レセプターに対する多結合特性を与える該特定の分子の制約を作成する、多量体化合物の第二コレクションまたは反復を生成する工程；
（ｆ）どのような分子の制約が、上記（ｅ）に記載の第二コレクションまたは反復で見出された該多量体化合物（単数または複数）に、増大した多結合特性を与えたかを評価する工程；
（ｇ）必要に応じて工程（ｅ）および（ｆ）を繰り返して、該分子の制約をさらに作成する工程、
を包含する、方法。
（項４８） 工程（ｅ）および（ｆ）は、２〜５０回繰り返される、項４７に記載の方法。
（項４９） 工程（ｅ）および（ｆ）は、５〜５０回繰り返される、項４８に記載の方法。

Claims (1)

  1. 本明細書中に記載の化合物および方法。
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