JP2008533124A - 置換アリール１，４−ピラジン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＣＲＦ_１アンタゴニストとして作用し、ＣＮＳ関連障害および疾患を含むＣＲＦ_１受容体と関連する障害および疾患を治療する際に有用である本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、さらにその薬学的に許容できる塩を対象としている。

Description

本発明は、置換アリール１，４−ピラジン誘導体ならびにその調製方法、それを含む医薬組成物、およびこれらに限られないが不安障害および鬱病およびストレス関連障害などのＣＲＦにより誘発または促進される障害を含む、ＣＲＦ受容体に拮抗することによりその治療が実施または促進されうる障害または状態を治療するためのその使用方法に関する。加えて本発明は、細胞または組織においてＣＲＦ_１受容体を位置決定するためのプローブとしてのこのような化合物の使用に関する。

副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）は、４１アミノ酸ペプチドであり、脳下垂体前葉からのプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来ペプチド分泌の主な生理学的調節物質である［Ｊ．Ｒｉｖｉｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ（ＵＳＡ）８０：４８５１（１９８３年）；Ｗ．Ｖａｌｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１３：１３９４（１９８１年）］。脳下垂体での内分泌的役割に加えて、ＣＲＦの免疫組織化学的位置決定により、このホルモンは、中枢神経系において広い視床下部外分布を示し、脳における神経伝達物質または神経修飾物質の役割と一致する幅広いスペクトルの自律神経的、電気生理学的および行動的作用を生じることが証明された［Ｗ．Ｖａｌｅら、Ｒｅｃ．Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．３９；２４５（１９８３年）；Ｆ．Ｋｏｏｂ、Ｐｅｒｓｐ．Ｂｅｈａｖ．Ｍｅｄ．２：３９（１９８５年）；Ｅ．Ｂ．Ｄｅ Ｓｏｕｚａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．５：３１８９（１９８５年）］。さらに、生理的、心理的および免疫学的ストレッサーに対する免疫系での応答を集積する際に重要な役割をＣＲＦが果たしているという証明もある［Ｊ．Ｅ．Ｂｌａｌｏｃｋ、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ６９：１（１９８９年）；Ｊ．Ｅ．Ｍｏｒｌｅｙ、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．４１：５２７（１９８７年）］。

ＣＲＦが鬱病、不安関連障害および摂食障害を含む精神医学的障害および神経疾患において役割を有するという証明がある。ＣＲＦの役割は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、進行性核上性麻痺および筋萎縮性側索硬化症の病因および病態生理においても自明であるとみなされている。それというのもこれらは、中枢神経系のＣＲＦニューロンの機能不全に関連しているためである［総説に関しては、Ｅ．Ｂ．Ｄｅ Ｓｏｕｚｅ、Ｈｏｓｐ．Ｐｒａｃｔｉｃｅ ２３：５９（１９８８年）参照］。

不安障害は、恐怖障害、不安状態、心的外傷後ストレス障害および非定型不安障害を含む一群の疾患と当分野では認識されている［Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ、第１６版（１９９２年）］。情緒ストレスは往々にして、不安障害における沈降因子であり、このような障害は、ストレスに対する応答を低下させる薬物に一般に応答する。

情動障害または大鬱病では、ＣＲＦの濃度が、薬物を摂取していない個人の脳脊髄液（ＣＳＦ）において著しく上昇する［Ｃ．Ｂ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２６：１３４２（１９８４年）；Ｃ．Ｍ．Ｂａｎｋｉら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １４４：８７３（１９８７年）；Ｒ．Ｄ．Ｆｒａｎｃｅら、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２８：８６（１９８８年）；Ｍ．Ａｒａｔｏら、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２５：３５５（１９８９年）］。さらに、ＣＲＦの過分泌と一致して、自殺犠牲者の前頭皮質においてはＣＲＦ受容体の密度が著しく低下している［Ｃ．Ｂ．Ｍｅｍｅｒｏｆｆら、Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ４５：５７７（１９８８年）］。加えて、鬱病患者では、ＣＲＦ（すなわち投与された）に対する鈍化アドレノコルチコトロピン（ＡＣＴＨ）応答が観察される［Ｐ．Ｗ．Ｇｏｌｄら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １４１：６１９（１９８４年）；Ｆ．Ｈｏｌｓｂｏｅｒら、Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ９：１４７（１９８４年）；Ｐ．Ｗ．Ｇｏｌｄら、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１４：１１２９（１９８６年）］。ラットおよび非ヒト霊長類での前臨床試験により、ＣＲＦの過分泌が、ヒト鬱病で見られる症状に関与している可能性があるという仮説に対する追加的な支持が得られている［Ｒ．Ｍ．Ｓａｐｏｌｓｋｙ、Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ４６：１０４７（１９８９年）］。さらに、三環式抗鬱剤はＣＲＦレベルを変えて、脳中の受容体の数を調節することができるという予備的証拠も存在する［Ｇｒｉｇｏｒｉａｄｉｓら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２：５３（１９８９年）］。

ＣＦＲは、不安関連障害の病因にも関与しており、動物において不安発生作用をもたらすことが知られている。ベンゾジアゼピン／非ベンゾジアゼピン抗不安薬とＣＲＦとの相互作用が、様々な行動不安モデルにおいて証明されている［Ｄ．Ｒ．Ｂｒｉｔｔｏｎら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．３１：３６３（１９８２年）；Ｃ．Ｗ．ＢｅｒｒｉｄｇｅおよびＡ．Ｊ．Ｄｕｎｎ Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ １６：８３（１９８６年）］。様々な行動パラダイムにおいて推定ＣＲＦ受容体アンタゴニストであるαらせんヒツジＣＲＦ（９〜４１）を使用する予備的研究により、該アンタゴニストは、ベンゾジアゼピンと質的に類似した「抗不安薬様」作用をもたらすことが証明されている［Ｃ．Ｗ．ＢｅｒｒｉｄｇｅおよびＡ．Ｊ．Ｄｕｎｎ Ｈｏｒｍ．Ｂｅｈａｖ．２１：３９３（１９８７年）、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ １５：７１（１９９０年）］。

神経化学的研究、内分泌研究および受容体結合研究は全て、ＣＲＦとベンゾジアゼピン抗不安薬との相互作用を証明しており、これらの障害におけるＣＲＦの関与に関してさらなる証拠を示している。クロジアゼポキシド（Ｃｈｌｏｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ）は、ラットにおける葛藤試験［Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ８６：１７０（１９８５年）；Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ９４：３０６（１９８８年）］および音響驚愕試験［Ｎ．Ｒ．Ｓｗｅｒｄｌｏｗら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ８８：１４７（１９８６年）］の両方においてＣＲＦの「不安発生」作用を和らげる。オペラント葛藤試験において行動活性のみを伴わなかったベンゾジアゼピン受容体アンタゴニストＲｏ１５−１７８８は、用量に依存してＣＲＦの作用を逆転させる一方で、ベンゾジアゼピンインバースアゴニストＦＧ７１４２は、ＣＲＦの作用を増強した［Ｋ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ９４：３９６（１９８８年）］。従来の抗不安薬および抗鬱薬がその治療作用をもたらす機序および作用部位は、未だ解明されないままである。様々な行動パラダイムにおけるＣＲＦ_１受容体アンタゴニストペプチド（αらせんＣＲＦ_９〜４１）の作用を試験する予備的研究は、ＣＲＦ_１アンタゴニストがベンゾジアゼピンに質的に類似した「抗不安薬様」作用をもたらすことを証明している［総説に関してはＧ．Ｆ．ＫｏｏｂおよびＫ．Ｔ．Ｂｒｉｔｔｏｎ、Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ：Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ａ Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ、Ｅ．Ｂ．Ｄｅ ＳｏｕｚａおよびＣ．Ｂ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆ編、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、２２１頁（１９９０年）参照］。

参照により全体が本明細書に援用される、現在は米国特許第６５８９９４７号明細書として付与されている２０００年１０月２６日に出願された米国特許出願公開第０９／６９６８２２号明細書および２０００年１０月２６日に出願された欧州特許出願第００３０９４４１４号明細書にもまた、Ｘ症候群を治療するためにＣＲＦ_１アンタゴニストを使用することが記載されている。参照により全体が本明細書に援用される、現在は米国特許第６０４３２６０号明細書（２０００年３月２８日）である１９９９年２月１０日に出願された米国特許出願公開第０９／２４８０７３号明細書に、鬱血性心不全を治療するためにＣＲＦ_１アンタゴニストを使用する方法が記載されている。

ＣＲＦは、ＣＮＳにおいて幅広い視床下部外分布を有し、そこで、広いスペクトルの自律神経行動作用および生理作用に寄与していることが知られている［例えば、Ｖａｌｅら、１９８３年；Ｋｏｏｂ、９８５；およびＥ．Ｂ．Ｄｅ Ｓｏｕｚｅら、１９８５年参照］。例えば、情動障害または大鬱病の患者の脳脊髄液中では、ＣＲＦ濃度は著しく高まる［例えば、Ｎｅｍｅｒｏｆｆら、１９８４年；Ｂａｎｋｉら、１９８７年；Ｆｒａｎｃｅら、１９８８年；Ａｒａｔｏら、１９８９年参照］。さらに、過剰なレベルのＣＲＦが、動物モデルにおいて不安発生作用をもたらすことが知られており［例えば、Ｂｒｉｔｔｏｎら、１９８２年；ＢｅｒｒｉｄｇｅおよびＤｕｎｎ、１９８６年および１９８７年参照］、ＣＲＦ_１アンタゴニストが、抗不安作用をもたらすことが知られているので、本明細書で提供される化合物の治療有効量は、例えば、このような動物モデルにおいて、様々な量の化合物の抗不安作用を評価することにより決定する。

次の特許または特許出願は、ＣＲＦ_１受容体のアンタゴニストとしての化合物を開示している：国際公開第０１／６０８０６号パンフレット、国際公開第９７／３５９０１号パンフレット、国際公開第９８／２９１１９号パンフレット、国際公開第９７／３６８８６号パンフレット、国際公開第９７／３６８９８号パンフレットおよび米国特許第５８７２１３６号明細書、同第５８８０１４０号明細書および同第５８８３１０５号明細書。これらの化合物は、ＣＮＳ関連障害、特に情動障害ならびに急性および慢性神経障害を治療するために有用である。

参照により全体が本明細書に援用される米国特許出願第２００３−０１４４２９７号明細書も、ＣＲＦのアンタゴニストとしての化合物を開示している。

我々は、下記の式Ｉの化合物、さらに、その薬学的に許容できる塩がＣＲＦ_１アンタゴニストであり、ＣＮＳ関連障害および疾患を含むＣＲＦ_１受容体が関連する障害および疾患を治療する際に有用であることを発見した。

したがって本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する：

［式中、
Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニルまたはＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニルであり、
Ｒ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキニルであり、
Ｒ_２２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキニルであり、
Ｒ_３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル、ハロゲン、ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＯＣ_１〜Ｃ_６アルケニルまたはＯＣ_１〜Ｃ_６アルキニルであり、
Ｒ_４は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル、ハロゲン、ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＯＣ_１〜Ｃ_６アルケニル、ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキニルまたはＮＲ_５Ｒ_６であり、
Ｒ_５は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキニルであり、
Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキニルである］。

他の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおける全般性不安障害、社会不安障害；パニック障害；強迫性障害；併発の病的鬱病性疾患に伴う不安；情動障害；不安；摂食障害；および鬱病などのＣＲＦ_１受容体と関連している障害もしくは疾患またはＣＲＦ_１に拮抗することによりその治療が実施または促進されうる障害を治療する方法を提供し、ここで、この方法は、前記哺乳動物に式Ｉの化合物を投与することを含む。

他の態様では、本発明は、薬学的に許容できる担体または賦形剤および本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。組成物中に本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおけるＣＲＦ_１受容体と関連している障害もしくは疾患またはＣＲＦ_１に拮抗することによりその治療が実施または促進されうる障害を治療するために治療的に有効な量で存在してよい。

他の態様では、本発明は哺乳動物におけるＣＲＦの過分泌を示す障害を治療する方法を提供し、ここで、この方法は、前記哺乳動物に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。

好ましくは、哺乳動物は、本明細書に記載の治療を必要とする哺乳動物である。

他の態様では、本発明は、ＣＲＦ_１受容体のリガンドをスクリーニングする方法を提供し、この方法はａ）ＣＲＦ_１受容体、検出可能な標識で標識されている本発明の化合物および候補リガンドを用いて、競合結合アッセイを実施するステップと、ｂ）前記標識化合物を置換する前記候補リガンドの能力を決定するステップとを含む。

他の態様では、本発明は、組織中のＣＲＦ受容体を検出する方法を提供し、この方法は、ａ）検出可能な標識で標識された本発明の化合物を組織と、前記化合物と前記組織との結合が可能な条件下に接触させるステップと、ｂ）組織に結合した前記標識化合物を検出するステップとを含む。

他の態様では、本発明は、ＣＲＦのＣＲＦ_１受容体への結合を阻害する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物をＣＲＦ_１受容体発現細胞を含む溶液と接触させるステップを含み、前記化合物は、ＣＲＦのＣＲＦ_１受容体への結合を阻害するのに十分な濃度で前記溶液中に存在する。

他の態様では、本発明は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＣＲＦ_１受容体発現細胞へのＣＲＦ結合のレベルを低減する方法を提供し、この方法は、請求項１に記載の化合物を前記細胞を含む溶液と接触させるステップを含み、前記化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで前記細胞へのＣＲＦ結合のレベルを低減するのに十分な濃度で前記溶液中に存在する。

他の態様では、本発明は、ａ）包装材料、ｂ）本発明の化合物およびｃ）前記化合物が哺乳動物におけるＣＲＦ_１受容体と関連している障害もしくは疾患またはＣＲＦ_１に拮抗することによりその治療が実施または促進されうる障害を治療するために有効であることを示す、前記包装材料内に含まれるラベルまたは包装挿入物を含む製品を提供する。

さらに他の態様では、本発明は、１種または複数の化合物が標識に結合されていてもよい結合アッセイにおける本発明の化合物の使用を提供し、ここで、標識は、直接または間接に検出可能なシグナルをもたらす。様々な標識には、放射性同位元素、蛍光剤、化学発光剤、特異的結合分子、粒子、例えば磁気粒子などが含まれる。

さらに他の態様では、本発明は、細胞または組織において受容体を位置決定するためのプローブとしての、および試験化合物の受容体結合特性を決定する際に使用するための標準および試薬としての本発明の化合物（特に標識された本発明の化合物）の使用に関する。

本発明の実施形態例には、式中のＲ^１がエチルまたはＣ（Ｏ）ＣＨ_３である式Ｉの化合物が含まれる。

本発明の実施形態例にはさらに、式中のＲ_２がエチルであり、Ｒ_２２がエチルである式Ｉの化合物が含まれる。

本発明の実施形態例にはさらに、式中のＲ_３がＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキニルである式Ｉの化合物が含まれる。

本発明の実施形態例にはさらに、式中のＲ_４がＮＲ_５Ｒ_６である式Ｉの化合物が含まれる。

本発明の実施形態例にはさらに、式中のＲ_３がＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキニルであり、Ｒ_４がＮＲ_５Ｒ_６である式Ｉの化合物が含まれる。

本発明の実施形態例にはさらに、式中のＲ_３がメチルであり、Ｒ_４がＮ（ＣＨ_３）_２である式Ｉの化合物が含まれる。

本発明の化合物は、水および胃液中で有利な可溶性を示しうる。例として、式中のＲ_４がＮＲ_５Ｒ_６である本発明の化合物は、水および胃液中で有利な可溶性を示しうる。他の例として、式中のＲ_３がＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_４がＮＲ_５Ｒ_６である本発明の化合物は、水および胃液中で有利な可溶性を示しうる。さらに他の実施形態例では、Ｒ_３がメチルであり、Ｒ_４がＮ（ＣＨ_３）_２である本発明の化合物は、水および胃液中で有利な可溶性を示しうる。

本明細書で使用する場合、「ハロゲン」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉから選択される基である。

本明細書で使用する場合、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」との用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖飽和部分の両方を意味する。

本明細書で使用する場合、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル」との用語は、１〜６個の炭素原子を有し、１個または複数の二重結合を含む直鎖および分枝鎖部分の両方を意味する。

本明細書で使用する場合、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル」との用語は、１〜６個の炭素原子を有し、１個または複数の三重結合を含む直鎖および分枝鎖部分の両方を意味する。

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容できる塩」との用語は、無機酸および有機酸を含む薬学的に許容できる非毒性の酸から調製される塩を指している。適切な非毒性の酸には、アミンなどの塩基性残基の無機および有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、バルバル酸（ｂａｒｂａｒｉｃ ａｃｉｄ）、ｐ−トルエンスルホン酸など；ならびにカルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩、例えば次の塩基：水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、トリメチルアンモニア、トリエチルアンモニア、エチレンジアミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウムなどに由来するアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩が含まれる。式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を化学量論的量の適切な塩基または酸と水中もしくは有機溶媒中または２種の混合物中で反応させることにより調製することができ、通常はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７ｔｈ ｅａ．、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５年、１４１８頁で見ることができ、その開示は参照により本発明に援用される。

一実施形態例では、式Ｉの化合物およびｐ−トルエンスルホン酸の塩が、式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩である。

本発明の化合物の「治療有効量」との用語は、異常なレベルのＣＲＦに拮抗するか、受容者における情動障害、不安、鬱病または本明細書に記載の他の障害の症状を治療するために有効な量を意味している。

「本発明の化合物」との用語は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩を意味する。

請求されている本発明には、式Ｉの化合物のプロドラッグも包含される。本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」との用語は、このようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与されると、ｉｎ ｖｉｖｏで式Ｉの活性な親薬物を放出する任意の共有結合担体を意味している。式Ｉの化合物のプロドラッグは、実質的な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下級動物の組織と接触させて使用するために適しており、その際、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答などを伴わず、合理的な損益比に釣り合い、その所定の使用のために有効であり、さらに可能な場合には本発明の化合物の両性イオン形態である。「プロドラッグ」との用語は、ｉｎ ｖｉｖｏで迅速に変化して、例えば血中での加水分解により式Ｉの親化合物をもたらす化合物を意味する。ｉｎ ｖｉｖｏで代謝分解により迅速に変化しうる官能基は、本発明の化合物のカルボキシル基と反応する一群の基を形成する。これらには、これらに限られないが、アルカノイル（アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、非置換および置換アロイル（ベンゾイルおよび置換ベンゾイルなど）、アルコキシカルボニル（エトキシカルボニルなど）、トリアルキルシリル（トリメチル−およびトリエチルシリルなど）、ジカルボン酸と形成されるモノエステル（スクシニルなど）などの基が含まれる。本発明で有用な、代謝により分解可能な化合物の基がｉｎ ｖｉｖｏで容易に分解されることにより、このような基を有する化合物は、プロドラッグとして作用する。代謝により分解可能な基を有する化合物は、代謝により分解可能な基の存在により親化合物に付与された高い可溶性および／または吸収速度の結果として改善された生物学的利用率を示しうるという利点を有する。プロドラッグの十分な検討は次に示されている：Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、ｅａ．、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら、Ｅｄ．、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、４２、３０９〜３９６頁、２５、１９８５年；Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、ｅａ．、Ｃｈａｐｔｅｒ ５：「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、１１３〜１９１頁、１９９１年；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａｒｄ、８、１〜３８頁、１９９２年；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７、２８５頁、３０、１９８８年；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，Ｎ．Ｎａｋｅｙａら、３２、６９２頁、１９８４年；Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、ｅａ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（これらは参照により本明細書に援用される）。「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与されると、ｉｎ ｖｉｖｏで式Ｉの活性な親薬物を放出する任意の共有結合担体であると考えられる。式Ｉの化合物のプロドラッグは、修飾が一般的な操作またはｉｎ ｖｉｖｏで分解されて、親化合物になるように、化合物中に存在する官能基を修飾して調製される。

プロドラッグには、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、哺乳動物対象に投与されると分解して遊離のヒドロキシル、アミノまたはスルフヒドリル基をそれぞれ形成する任意の基に結合している化合物が含まれる。プロドラッグの例には、これらに限られないが、式Ｉの化合物中のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体などが含まれる。

本発明の標識化合物を、組織断面のオートラジオグラフィーなどのｉｎ ｖｉｔｒｏ研究のために、またはＰＥＴまたはＳＰＥＣＴスキャニングなどのｉｎ ｖｉｖｏ法のために使用することもできる。本発明の化合物は特に、ＣＲＦ_１受容体に結合すると考えられる医薬品の能力を決定する際の標準および試薬として有用である。

本明細書で提供される化合物は、１個または複数の不斉中心または面を有することがあり、化合物のジアステレオ異性形態全てが、本発明に含まれる。

オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も、化合物には存在することがあり、このような安定な異性体も全て、本発明では企図されている。本発明の化合物を例えば、分割剤の存在下での結晶化または例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィーなどの慣用の方法によるラセミ形態の分割により光学的に純粋な形態に単離することもできるし、鏡像異性的に富化された物質の調製を可能にする不斉合成経路により合成することもできる。本発明は、式Ｉにより示される化合物で生じうる互変異性体全てを包含する。

本発明の化合物の例は次の通りである：
（１Ｒ，２Ｓ）酢酸 １−［５−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジエチル−ピラジン−２−イルアミノ］−インダン−２−イルエステル、
（１Ｒ，２Ｓ）酢酸 １−［５−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジエチル−ピラジン−２−イルアミノ］−インダン−２−イルエステル トルエン４−スルホン酸および
（１Ｒ，２Ｓ）［５−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジエチル−ピラジン−２−イル］−（２−エトキシ−インダン−１−イル）−アミン。

次のチャートに示されている反応または当業者に知られているその変法を使用して、本発明の化合物を調製することができる。本発明の化合物例のためのチャートＡに詳述されているように、遷移金属触媒（例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、塩基（例えばナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下、これらに限られないがトルエン、ＤＭＦまたはジオキサンなどの溶媒中で、適切な複素環または炭素環アミンと反応させることにより、適切に官能化されたクロロピラジンＡ−Ｉ（チャートＢ参照）から、アミノピラジンＡ−ＩＩを調製することができる。（例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｓ．Ｌ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００年、６５、１１５８参照）。塩基の存在下に無水酢酸または塩化アセチルとカップリングさせることにより、酢酸エステル形成を達成することができる（Ａ−ＩＩＩ参照）。ヨウ化アルキルをＡ−ＩＩのナトリウムアルコキシドにカップリングさせることにより、エーテルを形成することができる。ジクロロメタン、酢酸、ＤＭＦなどの溶媒中でＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、臭素、ヨウ素、三臭化ピリジニウムなどの試薬を使用する当業者によく知られている多くの方法により、Ａ−ＩＩＩのハロゲン化を達成すると、ハロピラジンＡ−ＩＶを得ることができる。Ａ−ＩＶおよびアリールボロン酸（例えばＭｉｙａｕｒａ，Ｎ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５年、９５、２４５７参照）、アリールスタンナン（例えばＭｉｔｃｈｅｌｌ、Ｔ．Ｎ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９２年、８０３参照）またはアリールグリニャール（例えばＭｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ａ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９８年、３９、７２７５参照）などの適切なメタロアリール試薬を用いる、遷移金属により触媒されるカップリング反応により、請求されている化合物の形成が達成される。

チャートＢは、Ａ−Ｉなどのモノクロロピラジンの調製を説明している。チャートＢのモノクロロピラジンでは、Ｒ_２およびＲ_２２は、適切なアミノ酸を結合させることにより、エチルなどの同じＣ_１〜Ｃ_６アルキル基でも、異なるＣ_１〜Ｃ_６アルキル基でもよい。下記に示されている反応シーケンスは、Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ Ｊａｐａｎ、１９７９、２７、２０２７に記載されているシーケンスに従っている。

チャートＣは、ボロン酸カップリング断片例の形成を示している。ボロン酸は、金属ハロゲン交換を介して、または当業者に知られているパラジウムカップリング方法により形成させることができる。

前記の状態に加えて、本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける、社会不安障害；パニック障害；強迫性障害；併発の病的鬱病性疾患に伴う不安；情動障害；不安；鬱病；過敏性腸症候群；心的外傷後ストレス障害；核上麻痺；免疫抑制；胃腸疾患；神経性食欲不振または他の摂食障害；薬物またはアルコール禁断症状；薬物乱用障害（例えばニコチン、コカイン、エタノール、アヘン剤または他の薬物）；炎症性障害；受精能の問題；これらに限られないがＣＲＦにより誘発または促進される障害を含む、ＣＲＦ_１に拮抗することによりその治療が生じるか促進されうる障害；関節リウマチおよび変形性関節症などの炎症性障害、疼痛、喘息、乾癬ならびにアレルギーから選択される障害；全般性不安障害；パニック、恐怖、強迫障害；心的外傷後ストレス障害；ストレスにより誘発される睡眠障害；線維筋痛などの疼痛知覚；大鬱病、単一エピソード鬱病、再発鬱病、児童虐待誘発鬱病および産後鬱病を含む鬱病などの気分障害；気分変調；双極性障害；循環気質；疲労症候群；ストレス誘発頭痛；癌、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染；アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病などの神経変性疾患；アクネおよび乾癬などの皮膚障害；潰瘍、過敏性腸症候群、クローン病、刺激結腸、下痢および手術後腸閉塞ならびに精神病理学的障害またはストレスに伴う結腸過敏症などの胃腸疾患；出血性ストレス；ストレス誘発精神病性エピソード；甲状腺機能が正常な病的症候群；不適切下痢止めホルモン（ＡＤＨ）の症候群；肥満；不妊症；頭部外傷；脊髄外傷；虚血性神経損傷（例えば脳海馬虚血などの脳虚血）；刺激毒性神経損傷；てんかん；高血圧、頻脈および鬱血性心不全を含む心臓血管および心臓関連障害；脳卒中；ストレス誘発免疫機能不全を含む免疫機能不全（例えば、ストレス誘発熱、ブタストレス症候群、ウシ輸送熱、ウマ発作性細動およびニワトリにおいて閉じこめにより誘発される機能不全、ヒツジにおける刈り込みストレスまたはイヌのストレスに関連するヒト−動物相互作用）；筋痙攣；尿失禁；アルツハイマータイプの老人性認知症；多発梗塞性認知症；筋萎縮症側索硬化症；化学物質依存性および耽溺（例えばアルコール、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピンまたは他の薬物への依存性）；骨粗鬆症；心理社会的矮性および低血糖などの様々な障害を治療するために有用である。

本発明の化合物は、活性剤と哺乳動物またはヒトの体の薬剤作用部位との接触をもたらす手段によって、哺乳動物またはヒトにおける本明細書に記載の状態を治療するために投与することができる。化合物は、医薬品で使用することができる任意の慣用の手段により、個々の治療剤として、または治療剤の組合せの形態で投与することができる。単独で投与することもできるが、通常は、選択された投与経路および標準的な医薬的実施を元に選択された医薬担体と共に投与される。

投与される用量は、特定の薬剤の薬力学的特性ならびにその投与方法および経路；受容者の年齢、体重および健康；症状の性質および程度；同時治療の種類；治療頻度；ならびに望まれる効果などの使用および既知のファクターに応じて変動しうる。

本明細書に記載の疾患または状態を治療する際に使用する場合、本発明の化合物を、活性成分０．００２から２００ｍｇ／体重ｋｇの用量で経口投与することができる。通常、１日１回から４回に分けた用量の形態または持続放出製剤の形態で、用量０．０１から１０ｍｇ／ｋｇが、所望の薬理学的作用を得るには有効である。

活性成分を、カプセル、錠剤および粉末などの固体投与形態で、またはエリキシル剤、シロップ剤および／または懸濁剤などの液体形態で経口投与することができる。本発明の化合物は、無菌液体投与製剤で非経口投与することもできる。投与に適した投与形態（組成物）は、１単位当たり活性成分約１ｍｇから約１００ｍｇを含有する。これらの医薬組成物では、活性成分は通常、組成物の全重量に対して約０．５から９５重量％の量で存在する。

本発明の化合物は、神経の機能、機能不全および疾患を生化学的に研究する際の試薬または標準として使用することもできる。

調製および実施例
次の実施例および調製により、本発明を詳述するが、これは、本発明の範囲または意図を本明細書に記載されている特定の手順に制限するものと解釈されるべきではない。

（実施例Ａ）
生物学的活性を評価するためのＣＲＦ_１受容体結合アッセイ
次に、標準結合アッセイで使用するためのラット脳膜の単離を記載し、さらに、結合アッセイ自体を記載する。これは、Ｄｅ Ｓｏｕｚａ（Ｄｅ Ｓｏｕｚａ、１９８７年）により記載された改変プロトコルをベースとしている。

結合アッセイ用の脳膜を調製するために、ラット前頭皮質を氷冷組織緩衝液１０ｍＬ（１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、２ｍＭのＥＧＴＡ、１μｇ／ｍｌのアプロチニン、１μｇ／ｍｌのロイペプチンおよび１μｇ／ｍｌのペプスタチンを含む５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．０））中で均質化する。ホモジネートを４８０００×ｇで１０分間遠心分離し、生じたペレットを組織緩衝液１０ｍＬ中で再均質化する。さらに４８０００×ｇで１０分間遠心分離した後に、ペレットをタンパク質濃度３００μｇ／ｍＬまで再懸濁する。

結合アッセイを、９６ウェルプレート中、最終体積３００μＬで行う。膜懸濁液１５０μＬを、^１２５Ｉ−ヒツジ−ＣＲＦ（最終濃度１５０ｐＭ）および様々な濃度の阻害剤を含有するアッセイ緩衝液１５０μＬに加えることにより、アッセイを開始する。アッセイ緩衝液は、膜調製に関して前記されたものと同一であるが、０．１％のオボアルブミンおよび０．１５ｍＭのバシトラシンを添加する。室温に２時間おいた後に、Ｐａｃｋａｒｄ細胞収集機を使用してＰａｃｋａｒｄ ＧＦ／Ｃユニフィルタープレート（０．３％のポリエチレンイミンで予備浸漬されている）を介して濾過することにより、放射リガンド結合を終了させる。フィルターを、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む氷冷リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．０）で３回洗浄する。Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ中で、フィルターを放射能に関して評価する。非特異的結合を、過剰な（１０μＭ）αらせんＣＲＦの存在下に決定する。

あるいは、ＩＭＲ−３２ヒト神経芽細胞腫細胞（ＡＴＣＣ；Ｈｏｇｇら、１９９６年）などの、ＣＲＦ受容体を天然に発現する組織および細胞を、前記の結合アッセイと類似の結合アッセイで使用することもできる。

非線形曲線フィットプログラムＲＳ／１（ＢＢＮ、Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）を用いるなどの当業界で知られている標準的な方法を使用して、ＩＣ_５０値を計算する。ＣＲＦ_１受容体の阻害に関して約１０マイクロモル（μＭ）未満のＩＣ_５０値を有する場合に、化合物は活性とみなされる。ＩＣ_５０値として表される式Ｉの化合物の結合親和性は通常、約０．５ナノモルから約１０マイクロモルの範囲である。好ましい式Ｉの化合物は、１マイクロモル未満のＩＣ_５０を示し、さらに好ましい式Ｉの化合物は、１００ナノモル未満のＩＣ_５０を示し、さらにいっそう好ましい式Ｉの化合物は、１０ナノモル未満のＩＣ_５０を示す。

（実施例Ｂ）
ＣＲＦ刺激アデニレートシクラーゼ活性の阻害
ＣＲＦ刺激アデニレートシクラーゼ活性の阻害は、以前に記載されたように行うことができる［Ｇ．Ｂａｔｔａｇｌｉａら、Ｓｙｎａｐｓｅ １：５７２（１９８７年）］。簡単には、１００ｍＭのトリス−ＨＣｌ（３７℃でｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．４ｍＭのＥＧＴＡ、０．１％のＢＳＡ、１ｍＭのイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、２５０単位／ｍＬのホスホクレアチンキナーゼ、５ｍＭのクレアチンリン酸、１００ｍＭのグアノシン５’−三リン酸、１００ｎＭのｏ−ＣＲＦ、アンタゴニストペプチド（様々な濃度）および０．８ｍｇの元々の湿潤重量組織（タンパク質約４０〜６０ｍｇ）を含む緩衝液２００ｍＬ中、３７℃で１０分間、アッセイを実施する。１ｍＭのＡＴＰ／［^３２Ｐ］ＡＴＰ（約２〜４ｍＣｉ／管）を加えることにより、反応を開始し、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、４５ｍＭのＡＴＰおよび２％のドデシル硫酸ナトリウムを含む１００ｍＬを加えることにより終了する。ｃＡＭＰの回収を監視するために、分離する前に、［^３Ｈ］ｃＡＭＰ１ｍＬ（約４００００ｄｐｍ）を各管に加える。［^３２Ｐ］ｃＡＭＰと［^３２Ｐ］ＡＴＰとの分離を、Ｄｏｗｅｘおよびアルミナカラムでの順次溶離により行う。

あるいは、９６ウェルフォーマット中、ＮＥＮ Ｌｉｆｅ ＳｃｉｅｎｃｅｓからのＡｄｅｎｙｌｙｌ Ｃｙｃｌａｓｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ Ａｓｓａｙを利用して、示されているプロトコルに従い、アデニレートシクラーゼ活性を評価することもできる。簡単には、固定量の放射性標識されたｃＡＭＰを、抗環状ＡＭＰ抗体をプレコーティングされている９６ウェルプレートに加える。細胞または組織を加え、阻害剤の存在下または不在下に刺激する。細胞により産生された未標識ｃＡＭＰが、抗体からの放射性標識されたｃＡＭＰを置換する。結合した放射性標識ｃＡＭＰは、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔなどのマイクロプレートシンチレーションカウンターを使用して検出することができる光シグナルを発する。未標識ｃＡＭＰの量が増えると、所定のインキュベーション時間（２〜２４時間）で検出可能なシグナルが低下する。

調製１
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，６−ジエチル−ピラジン−２−イルアミノ）−インダン２−オール
窒素パージされた２００リットルのガラス内張反応器に、（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−シス−１−アミノ−２−インダノール（２．５ｋｇ、１６．１モル、１．５当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７２ｇ、０．３モル、３モル％）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２００ｇ、０．３モル、３モル％）および炭酸セシウム（７．０ｋｇ、２１．５モル、２．０当量）を、続いてトルエン（６５Ｌ、ドラムストック）を加えた。この攪拌白色懸濁液に、３−クロロ−２，５−ジエチル−ピラジン（１．８３ｋｇ、１０．７モル、１．０当量）を室温で加え、内容物を環流（１１０℃）に２時間加熱すると、この時点で、反応はＨＰＬＣにより完了と判断された（反応混合物４滴を水にクエンチし、次いで、ＭＴＢＥ１ｍＬに抽出し、溶媒を除去し、ＣＨ_３ＣＮ／水１．５ｍＬで希釈する）。周囲反応混合物にメチル−ｔ−ブチルエーテル（４５Ｌ、ドラムストック）および水（４５Ｌ）を加え、層を分離した。有機層を水（４５Ｌ）で２回洗浄し、次いで、メチル−ｔ−ブチルエーテル（４５Ｌ、ドラムストック）で抽出した。次いで、合わせた有機層を真空下に濃縮して、最小体積にした。ジメチルホルムアミド（４ｇａｌ、Ｅ＆Ｍ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を加え、生じた黒色溶液を２０Ｌボトルに移した。（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，６−ジエチル−ピラジン−２−イルアミノ）−インダン２−オールの収率を、定量ＨＰＬＣを使用して（２．２７ｋｇ、７３％）決定した。この物質をさらに精製することなく使用した。表題化合物のＨＰＬＣ保持時間は、２．１分である。カラム１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、Ｌｕｎａ５μフェニル−ヘキシル；５０／５０ ＣＨ_３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ、７５／２５ ＋０．１％ＣＨ_３ＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡへ勾配。ＩＲ（拡散反射率）３４３５、３２４１、２９６２、２９３５、２９１２、２８７３、１５８１、１５４７、１５００、１４５３、１１８４、１１６３、１０４７、７４４、７３３ｃｍ^−１；ＯＡＭＳ支持イオン：ＥＳＩ＋３８４．０；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ２８４（ＭＨ^＋）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）、Ｃ_１７Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ＋Ｈ_１の計算値２８４．１７６３、実測値２８４．１７５４。［□］^２５ _Ｄ＝１２（ｃ０．５５，塩化メチレン）；元素分析Ｃ_１７Ｈ_２１Ｎ_３Ｏの計算値：Ｃ，７２．０６；Ｈ，７．４７；Ｎ，１４．８３。実測値：Ｃ，７２．１５；Ｈ，７．５３；Ｎ，１４．４２。

調製２
（１Ｒ，２Ｓ）酢酸 １−（３，６−ジエチル−５−ヨード−ピラジン−２−イルアミノ）−インダン−２−イルエステル
窒素パージされた１２００リットルのガラス内張反応器に、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，６−ジエチル−ピラジン−２−イルアミノ）−インダン２−オール（２５ｋｇ、８６．１モル、１．０当量）、４−ジメチルアミノピリジン（１．０ｋｇ、８．６モル、１０モル％）およびテトラヒドロフラン（１３９Ｌ、ドラムストック）を、続いてトリエチルアミン（１８ｋｇ、１７７．９モル、２．１当量）を加えた。この溶液に、酢酸無水物（１０．６ｋｇ、１０３．８モル、１．２当量）を加えたが、その間、内部温度を３０℃未満に維持した。２０〜２５℃で３時間攪拌した後、ＨＰＬＣ（３滴をメタノール１．０ｍＬにクエンチし、次いで、水０．５ｍＬで希釈）は、反応が未完了であることを示した。さらなる無水酢酸（２．４ｋｇ、２３．８モル、０．３当量）を加え、内容物を１時間攪拌し、次いで、再びアッセイすると、完了と判断された。メタノール（６．３ｋｇ、１９７．２）モルを加えて、過剰の酢酸無水物を消費し、１時間攪拌し、その後、混合物を、クエン酸（２３．０ｋｇ、１１９．７モル）を含むメチル−ｔ−ブチルエーテル（２００Ｌ）および水（２００Ｌ）で希釈した。相を分離し、水性層をメチル−ｔ−ブチルエーテル（１００Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２００Ｌ）および水（２×１００Ｌ）で洗浄した。合わせた有機物を真空下に蒸留して７５Ｌ未満にし、この時点でジメチルホルムアミド（１５０Ｌ、ドラムストック）を加え、濃縮を続けて、〜１６０Ｌのタンク体積にした。この溶液を、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３０．０ｋｇ、１３３．３モル、１．５当量）を含む第二の１２００Ｌガラス内張反応器に加え、次いで、５５℃に３時間加熱すると、この時点で、反応はＨＰＬＣにより完了と判断された（反応混合物３滴を水にクエンチし、次いでＭＴＢＥ１ｍＬに抽出し、溶媒を除去し、ＣＨ_３ＣＮ／水１．５ｍＬで希釈する）。周囲混合物をメチル−ｔ−ブチルエーテル（２００Ｌ）で希釈し、チオ硫酸ナトリウム五水和物（２２．６ｋｇ、９１モル）を含む水（２００Ｌ）で処理した。層を分離し、水性層をメチル−ｔ−ブチルエーテル（１００Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１００Ｌ）で洗浄し、次いで、真空下に低い容量まで蒸留すると、粗製の（１Ｒ，２Ｓ）酢酸 １−（３，６−ジエチル−５−ヨード−ピラジン−２−イルアミノ）−インダン−２−イルエステルが得られた。シリカ（５００ｋｇ）で、２０／８０のＥｔＯＡｃ／オクタンで溶離して精製を実施し、２００Ｌフラクションを回収した。オクタンを加えながら適切なカラムフラクションを濃縮すると、懸濁液が得られ、これを０℃に冷却し、濾過し、オクタンで洗浄し、次いで、４０℃の窒素を用いて乾燥させると、表題の化合物３１．１ｋｇ（８０％）が白色の固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．２８（ｍ，４Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｍ，１Ｈ）、５．６８（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｍ，４Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｍ，６Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １６９．７２、１５３．７５、１５１．０１、１４３．７３、１４１．２４、１３９．８９、１２７．８０、１２６．７５、１２４．７２、１２４．３９、１００．６６、７４．３３、５７．０１、３６．８２、３１．０４、２４．７１、２０．８６、１２．６０、１１．１７。

調製３
（５−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−ジメチル−アミン
５−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イルアミン（４ｇ、０．０２１モル）のテトラヒドロフラン（１０５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１．２当量、１ｇ）を加えた。３０分後に、ヨードメタン（１．５６ｍｌ、１．２当量）を加えた。さらに２４時間後に、水素化ナトリウム（６０％、１．２当量、１ｇ）およびヨードメタン（１．５６ｍｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を７２時間攪拌し、１ＮのＮａＯＨに注ぎ、エチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。２〜１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するＭＰＬＣ ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーにより、表題の化合物がオイルとして得られた（４．３１ｇ、９６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１（ｓ，６Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）。

調製４
（５−ボロン酸−６−メチル−ピリジン−２−イル）−ジメチル−アミン
（５−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−ジメチル−アミン（１．０ｇ、０．００４６モル）のテトラヒドロフラン（１．６ｍｌ）／トルエン（６．６ｍｌ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍを２．２４ｍｌ）を窒素雰囲気下、−７８℃で滴加した。３０分後に、ホウ酸トリイソプロピル（１．２８ｍｌ）を滴加した。３０分後に、反応混合物を周囲温度に加温し、３０分攪拌し、続いて１ＮのＨＣｌ７ｍｌを加えた。反応混合物を１時間攪拌し、１ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ８までクエンチした。酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮すると、白色の固体が得られた。ヘキサンと共に粉砕し、濾過すると、表題の化合物が白色の固体５５０ｍｇ（６５％）として得られた（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．９０（ｍ、１Ｈ）、６．４５（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｓ、６Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）。

（実施例１）
（１Ｒ，２Ｓ）酢酸 １−［５−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジエチル−ピラジン−２−イルアミノ］−インダン−２−イルエステル
頭上攪拌機、窒素流入管および環流凝縮器を備えた清潔で無水の１リットル三つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（８．６０モル；７００ｍＬ；６２０ｇ）、（５−ボロン酸−６−メチル−ピリジン−２−イル）−ジメチル−アミン（１．００当量［限界試薬］；１９４ミリモル；３５．０ｇ）、（１Ｒ，２Ｓ）酢酸 １−（３，６−ジエチル−５−ヨード−ピラジン−２−イルアミノ）−インダン−２−イルエステル（０．５００当量；９７．２ミリモル；４３．９ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０２００当量；３．８９ミリモル；８７３ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０２００当量；３．８９ミリモル；２．１６ｇ）、フッ化水素カリウム（９９〜１００重量／重量％）（４．００当量；７７８ミリモル；６１．０ｇ）を充填した。反応混合物を６０℃に加熱し、１８時間保持した。次いで反応を室温に冷却し、濾過し、生成物を、クロマトグラフィー（２０％ＭＥＴＢ／ヘキサン）を介して単離した。所望の生成物４２ｇｍが回収された。これを、さらに精製することなく使用した。（低融点固体）^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，４Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．０５（ｍ，１Ｈ）、５．７２（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（ｓ，６Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｍ，３Ｈ）、１．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：（親Ｍ^＋Ｈ ｍ／ｚ＝４６０．４）。

（実施例２）
（１Ｒ，２Ｓ）酢酸 １−［５−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジエチル−ピラジン−２−イルアミノ］−インダン−２−イルエステル トルエン４−スルホン酸
２−メチルＴＨＦですすがれた、清潔で無水の丸底フラスコに、２−メチルＴＨＦ６５０ｍｌ、（１Ｒ，２Ｓ）酢酸 １−［５−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジエチル−ピラジン−２−イルアミノ］−インダン−２−イルエステル６５ｇｍを充填した。この溶液を、汚れのない２−メチルＴＨＦですすがれた２Ｌ丸底フラスコに濾過した。これに、濾過を介して、２−メチルＴＨＦ１５０ｍｌおよびｐ−トルエンスルホン酸一水和物３４．４ｇｍの溶液を加えた。塩溶液を６０℃に加熱し、室温に冷却した。生成物を周囲温度で粒状化させ、濾過により単離し、濾過された２−メチルＴＨＦで洗浄し、真空炉中、４５℃で一晩乾燥させた。生成物（７９．２ｇｍ、収率８９％）は、所望の構造に関して一致し、粉末Ｘ線は、所望の多形形態に一致した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３（ｍ，１Ｈ）、５．７２（ｍ，１Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｓ，６Ｈ）、３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：（親Ｍ＋Ｈ ｍ／ｚ＝４６０．１）；元素分析Ｃ３４Ｈ４１Ｎ５Ｏ５Ｓの計算値：Ｃ，６４．６４；Ｈ，６．５４；Ｎ，１１．０８；Ｓ，５．０７。実測値：Ｃ，６４．２７；Ｈ，６．５７；Ｎ，１０．９４；Ｓ，５．４１。

調製５
（１Ｒ，２Ｓ）１−［５−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジエチル−ピラジン−２−イルアミノ］−インダン−２−オール
（１Ｒ，２Ｓ）１−（３，６−ジエチル−５−ヨード−ピラジン−２−イルアミノ−インダン−２−オール（１ｇ）のベンゼン（２０ｍＬ）溶液に、（５−ボロン酸−６−メチル−ピリジン−２−イル）−ジメチル−アミン（８８０ｍｇ、２当量）、ジクロロパラジウムジトリフェニルホスフィン（１７１ｍｇ、０．１当量）および２Ｎの炭酸ナトリウム溶液（４ｍＬ）を加え、反応混合物を７５℃に１８時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、飽和重炭酸塩に注ぎ、２×酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するＢｉｏｔａｇｅ ＭＰＬＣで精製すると、表題の化合物（３５５ｍｇ、３６％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．２３（ｍ，５Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，６Ｈ）、２．７０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：（親Ｍ^＋Ｈ ｍ／ｚ＝４１８．３）。

（実施例３）
（１Ｒ，２Ｓ）［５−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジエチル−ピラジン−２−イル］−（２−エトキシ−インダン−１−イル）−アミン
（１Ｒ，２Ｓ）１−［５−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジエチル−ピラジン−２−イルアミノ］−インダン−２−オール（９３ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２．２ｍＬ）溶液に０℃で、水素化ナトリウム（１１ｍｇ、１．２当量）をＮ_２下に加えた。５分後に、ヨードエタン（１．２当量）を加えた。２時間後に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注ぎ、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。５〜２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するＢｉｏｔａｇｅ ＭＰＬＣで精製すると、表題の化合物（６１ｍｇ）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，３Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｍ，１Ｈ）、５．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｓ，６Ｈ）、２．７０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ：（親Ｍ^＋Ｈ ｍ／ｚ＝４４６．３）。

ＣＲＦ_１受容体に対する結合定数であるＫ_ｉ値を、本発明の化合物例で測定した。実施例１の化合物（１Ｒ，２Ｓ）酢酸 １−［５−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジエチル−ピラジン−２−イルアミノ］−インダン−２−イルエステルは、１９ｎＭのＫ_ｉを有することが判明した。実施例３の化合物（１Ｒ，２Ｓ）［５−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジエチル−ピラジン−２−イル］−（２−エトキシ−インダン−１−イル）−アミンは、１３ｎＭのＫ_ｉを有することが判明した。これらの結果は、ＣＲＦ_１受容体アンタゴニストとして作用する本発明の化合物の能力を支持する強力な証拠を示している。

本明細書に開示されている具体的な実施例は、本発明の態様を詳述することを意図しており、本発明の範囲を制限することは何ら意図していない。任意の同等な実施形態は、本発明の範囲内であることとする。本明細書に示されている変法に加えて、本発明の様々な変法が、前記の記載から当業者には明らかであろう。このような変法も、添付の請求項の範囲内であることとする。

Claims (15)

1. 式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩：
   

   

   ［式中、
   Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニルまたはＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニルであり、
   Ｒ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキニルであり、
   Ｒ_２２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキニルであり、
   Ｒ_３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル、ハロゲン、ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＯＣ_１〜Ｃ_６アルケニルまたはＯＣ_１〜Ｃ_６アルキニルであり、
   Ｒ_４は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル、ハロゲン、ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＯＣ_１〜Ｃ_６アルケニル、ＯＣ_１〜Ｃ_６アルキニルまたはＮＲ_５Ｒ_６であり、
   Ｒ_５は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキニルであり、
   Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキニルである］。
2. Ｒ_１がエチルまたはＣ（Ｏ）ＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ_２がエチルであり、Ｒ_２２がエチルである、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ_３がＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキニルである、請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ_４がＮＲ５Ｒ_６である、請求項１に記載の化合物。
6. Ｒ_３がＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニルまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキニルである、請求項５に記載の化合物。
7. Ｒ_３がメチルであり、Ｒ_４がＮ（ＣＨ_３）_２である、請求項６に記載の化合物。
8. （１Ｒ，２Ｓ）酢酸 １−［５−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジエチル−ピラジン−２−イルアミノ］−インダン−２−イルエステル、
   （１Ｒ，２Ｓ）酢酸 １−［５−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジエチル−ピラジン−２−イルアミノ］−インダン−２−イルエステル トルエン４−スルホン酸および
   （１Ｒ，２Ｓ）［５−（６−ジメチルアミノ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−３，６−ジエチル−ピラジン−２−イル］−（２−エトキシ−インダン−１−イル）−アミン
   からなる群から選択される化合物。
9. 薬学的に許容できる担体および請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
10. 哺乳動物における全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、強迫性障害、併発の病的鬱病性疾患に伴う不安、情動障害、不安、摂食障害、双極性障害および鬱病からなる群から選択される障害を治療する方法であって、前記哺乳動物に請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
11. 哺乳動物におけるＣＲＦの過分泌を示す障害を治療する方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
12. ＣＲＦ_１受容体のリガンドをスクリーニングする方法であって、ａ）ＣＲＦ_１受容体、検出可能な標識で標識されている請求項１に記載の化合物および候補リガンドを用いて、競合結合アッセイを実施するステップと、ｂ）前記標識化合物を置換する前記候補リガンドの能力を決定するステップとを含む方法。
13. 組織中のＣＲＦ受容体を検出する方法であって、ａ）検出可能な標識で標識された請求項１に記載の化合物を組織と、前記化合物と前記組織との結合が可能な条件下に接触させるステップと、ｂ）前記組織に結合した前記標識化合物を検出するステップとを含む方法。
14. ＣＲＦのＣＲＦ_１受容体への結合を阻害する方法であって、請求項１に記載の化合物をＣＲＦ_１受容体発現細胞を含む溶液と接触させるステップを含み、前記化合物は、ＣＲＦのＣＲＦ_１受容体への結合を阻害するのに十分な濃度で前記溶液中に存在する方法。
15. ｉｎ ｖｉｔｒｏでＣＲＦ_１受容体発現細胞へのＣＲＦ結合のレベルを低減する方法であって、請求項１に記載の化合物を前記細胞を含む溶液と接触させるステップを含み、前記化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで前記細胞へのＣＲＦ結合のレベルを低減するのに十分な濃度で前記溶液中に存在する方法。