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JP2008531641A - １，１’−ビナフタレン−２，２’ジオールとの包接錯体を介する２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）−ベンゾイミダゾールの光学活性誘導体の製造方法 - Google Patents

１，１’−ビナフタレン−２，２’ジオールとの包接錯体を介する２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）−ベンゾイミダゾールの光学活性誘導体の製造方法 Download PDF

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JP2008531641A JP2007557470A JP2007557470A JP2008531641A JP 2008531641 A JP2008531641 A JP 2008531641A JP 2007557470 A JP2007557470 A JP 2007557470A JP 2007557470 A JP2007557470 A JP 2007557470A JP 2008531641 A JP2008531641 A JP 2008531641A
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Abstract

２-(２-ピリジルメチルスルフィニル)-ベンゾイミダゾールの対応ラセミ誘導体の分離による、２-(２-ピリジルメチルスルフィニル)-ベンゾイミダゾールの光学活性誘導体又はその塩の製造方法。分離は、アミンの存在下で(Ｓ)-(-)又は(Ｒ)-(+)-[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオールを用いて包接錯体を形成し、ついでアルカリ金属の水酸化物での処理によりその包接錯体を破壊することによって、実施される。２-(２-ピリジルメチルスルフィニル)-ベンゾイミダゾールの誘導体のエナンチオマーは、適切な有機溶媒を用いた特定のｐＨでの抽出によって得ることができる。該方法は、毒性の溶媒やクロマトグラフィーを用いない、高収率かつ高光学純度での分離を可能にする。

Description

本発明は２-(２-ピリジルメチルスルフィニル)-ベンゾイミダゾールのラセミ誘導体から２-(２-ピリジルメチルスルフィニル)-ベンゾイミダゾールの光学活性誘導体を製造するための方法に関する。
（背景技術）
２-(２-ピリジニルメチルスルフィニル)-ベンゾイミダゾールの様々な誘導体がプロトンポンプインヒビター（プロトンポンプ阻害薬）として知られ、胃潰瘍治療に有効である。これら化合物のなかで、オメプラゾール、５-メトキシ-２-[[(４-メトキシ-３,５-ジメチル-２-ピリジル)メチル]スルフィニル]-１Ｈ-ベンゾイミダゾール；ランソプラゾール、２-[[[３-メチル-４-(２,２,２-トリフルオロエトキシ)-２-ピリジニル]メチル]スルフィニル]-１Ｈ-ベンゾイミダゾール；パントプラゾール、５-(ジフルオロメトキシ)-２-[[(３,４-ジメトキシ-２-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-１Ｈ-ベンゾイミダゾール；及びラベプラゾール、２-[[[４-(３-メトキシプロポキシ)-３-メチル-２-ピリジニル]メチル]スルフィニル]-１Ｈ-ベンゾイミダゾールが注目されている。これら化合物は、硫黄原子に不斉中心を持つスルホキシド類であるので、二つのエナンチオマーのラセミ混合物の形態で存在している。
近年、薬理学的に活性な化合物のエナンチオマーの製造について、かかるエナンチオマーがラセミ混合物よりも改善した薬物動態特性及び生物学的特性を示し得るので、関心が高まってきている。
２-(２-ピリジニルメチルスルフィニル)-ベンゾイミダゾール誘導体の既知のエナンチオマーのなかに以下に示す式（Ｉ）のエソメプラゾールがある。これはラセミ体オメプラゾールの(Ｓ)エナンチオマーである。Ｓ体は(-)-エナンチオマーに対応する。
Figure 2008531641
オメプラゾールのエナンチオマーの幾つかの分離方法が開示されている。独国特許出願公開第４０３５４５５号には、分離された後で酸性溶液中で加水分解されるジアステレオマーエーテルを用いるオメプラゾール分離法が記載されている。
ジアステレオマーエステル生成によるラセミ体オメプラゾールの分離に基づくＳ-オメプラゾールのマグネシウム塩の製造方法が、欧州特許出願公開第６５２８７２号に記載されている。
配位剤（遷移金属）、キレート剤、有機酸との反応後に、得られたジアステレオマー付加化合物を分離するピラゾールのエナンチオマーの分離法は、国際公開第０４／２９８２号に記載されている。
最後に、ビ-２-ナフトール、ビ-２-フェナントロール又は酒石酸誘導体と包接錯体を形成することによるオメプラゾールの分離方法が中国特許出願公開第１２２３２６２号に記載されている。そのエナンチオマーはクロマトグラフィーで包接錯体から回収される。８７％の鏡像体過剰率（e.e.）が、この文献に記載された最良の条件で得られているが、溶媒としてベンゼン／ヘキサン混合物を使用することを必要としている。ベンゼンは強い毒性を持つ溶媒であり、大規模な操業には適していない。トルエンやキシレンのような他の炭化水素では、得られる鏡像体過剰率は６２％より低く、これではそのプロセスを工業的規模では実施できないであろう。このプロセスはまた大規模なクロマトグラフィーを使用するという典型的な問題を抱えている。また、この文献に記載されている対象化合物の製造の実験条件を再現すると、実は生成物が低い総収率でしか得られないことが示されている。同じ合成経路が、Jingen Deng等の文献「Resolution of omeprazole by inclusion complexation with a chiral host Binol」, Tetrahedron Asymmetry 2000, vol. 11, pp.1729-1732に記載されており、その著者はその特許の発明者である。しかし、記載されている唯一の溶媒は、上述の欠点を示すベンゼン／ヘキサン混合物である。
従って、２-(２-ピリジニルメチルスルフィニル)-ベンゾイミダゾール誘導体のエナンチオマーの各一を製造するための代替方法を提供することは興味深い。特に、それらが容易に工業化でき、危険な溶媒の使用やクロマトグラフィー法での分離を含まないならばしかりである。
（発明の概要）
本発明の目的は、特にオメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール及びラベプラゾールのエナンチオマーの各一を得るために、２-(２-ピリジニルメチルスルフィニル)-ベンゾイミダゾールの誘導体のエナンチオマーの各一を製造するための方法を提供することである。本発明者等は、ピラゾール類の分離を、危険な溶媒の使用やクロマトグラフィーでの分離を含まない方法によって、高収率かつ高光学純度で、置換[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオールの二つのエナンチオマーの一つと包接錯体を生成することによりアミンの存在下で実施できることを見出した。２-(２-ピリジニルメチルスルフィニル)-ベンゾイミダゾールの誘導体のエナンチオマーは、その包接錯体をアルカリ金属水酸化物で処理し、適切な有機溶媒を用いて特定のｐＨで抽出することによって回収することができる。
よって、本発明の一側面によれば、式（Ｉ）
Figure 2008531641
［上式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一か異なり、Ｈ；(Ｃ１-Ｃ３)-アルキル；一又は数個のフッ素原子によって置換されていてもよい(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシル；及び(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシ-(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシルからなる群から選択される基であり、Ｒ４はＨ及び一又は複数のフッ素原子によって置換されていてもよい(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシルからなる群から選択される基である］のラセミ化合物の実質的に純粋なエナンチオマー、又はその塩、並びに水和物を含むその溶媒和物の各一を製造するための方法において、
ａ）ラセミ混合物の形態の式（Ｉ）の化合物を、アミンと適切な溶媒の混合物中において置換[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオールの２つのエナンチオマーの一つで処理して、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの一つと置換[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオールのエナンチオマーの一つにより形成される包接錯体を分離し；
ｂ）上記工程で得られた包接錯体を、水と水に非混和性か僅かに混和性の有機溶媒の混合物中においてアルカリ金属水酸化物で処理して、遊離塩基形態又はその塩として式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの一つを得て；
ｃ）遊離塩基形態の式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーを得る場合には、場合によっては、それをその塩に変化させること
を含む方法が提供される。
実質的に純粋なエナンチオマーとは、本発明の実施の際に当業者が検知するそれぞれの特定の場合が如何なるものであろうと、大規模での製造に十分な鏡像体過剰率を持つものであると理解される。一般に、当該方法は、少なくとも９５％の鏡像体過剰率（ｅ.ｅ.）で工業的に有用であり、望まれるならば、本発明の方法によって少なくとも９９％の鏡像体過剰率を達成することができる。
好適な実施態様では、式（Ｉ）の化合物の実質的に純粋なエナンチオマーは、Ｒ１がメチル；Ｒ２が２,２,２-トリフルオロエトキシル；Ｒ３及びＲ４が水素であるものである。他の好適な実施態様では、Ｒ１及びＲ２がメトキシル；Ｒ３が水素；Ｒ４がジフルオロメトキシルである。他の好適な実施態様では、Ｒ１がメチル；Ｒ２が３-メトキシ-プロポキシル；Ｒ３及びＲ４が水素である。他の好適な実施態様では、Ｒ1とＲ3がメチルであり；Ｒ2とＲ4がメトキシルである。
ラセミ混合物の分離に使用される本方法は、キラル剤の添加によるジアステレオマー特性を持つ包接錯体の生成に基づいている。当業者には既に知られているように、エナンチオマーとは異なり、ジアステレオマーは、例えば溶解度のような異なった物理的性質を有しており、それがそれらの分離を可能にする。式（Ｉ）の化合物の所望のエナンチオマーを得るためには、使用する置換[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオールのエナンチオマーの選択を実験的に行う。
Figure 2008531641
好ましくは、包接錯体は、式（ＩＩ）の(Ｓ)-(-)-[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオール又は式（ＩＩ'）の(Ｒ)-(+)-[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオールを用いて生成されるが、他の置換[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオール類を使用することもできる。
よって、Ｓ-オメプラゾールを得るには、オメプラゾールを式（ＩＩ）の(Ｓ)-(-)-[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオールで処理して、包接錯体を生成する。Ｓ-オメプラゾールで得られる錯体の鏡像体過剰率は約９７％である。
本方法を実施するために最も適した条件は、例えば出発物質、温度等のような、当業者によって考えられるパラメータと共に変動する。これらのパラメータは、全ての場合に、２-(２-ピリジルメチルスルフィニル)-ベンゾイミダゾールの誘導体との包接錯体の最大量を達成するために調節される。これらの条件は常套的な試験と、本明細書の実施例において教示される事項の助けで、当業者により即座に決定され得る。
好ましくは、出発物質のモル比は、ラセミ化合物１モル当たり[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオールの対応エナンチオマー０．５〜３モルである。より好ましくは、モル比はラセミ化合物１モル当たり[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオール１．２〜２モルの範囲である。最も好ましいモル比は、ラセミ化合物１モル当たり対応[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオール１．５モルである。
好ましくは、使用される溶媒は、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素、又は該芳香族炭化水素と、ヘキサン、シクロヘキサン又はヘプタンのような脂肪族炭化水素(Ｃ６−Ｃ８)の混合物である。好ましくは、溶媒は、トルエン、キシレン、トルエン／ヘプタン混合物、トルエン／ヘキサン混合物、キシレン／ヘプタン混合物及びキシレン／ヘキサン混合物から選択される。溶媒の量は出発物質に応じて変動する。通常は、この量は５〜５０ｍｌ／ｇからなる。好ましくは６〜３７ｍｌ／ｇである。より好ましくは約１２ｍｌ／ｇである。
好適な実施態様では、アミンは第三級アミン、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン及びトリプロピルアミンである。より好ましい実施態様では、第三級アミンはトリエチルアミンである。アミンの量は出発物質に応じて変動する。通常は、この量は０．０１〜５ｍｌ／ｇからなる。好ましくは、０．１〜１ｍｌ／ｇである。より好ましくは約０．２ｍｌ／ｇである。
通常は、包接錯体の生成は、２０℃と使用溶媒の還流温度の間の温度で実施される。好ましくは、５０〜１００℃の間の温度でなされる。
第一段階で生成される包接錯体は、反応媒体から濾過によって単離することができる。濾過後、包接錯体は、[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオールのエナンチオマーの一つと２-(２-ピリジルメチルスルフィニル)-ベンゾイミダゾールの誘導体のエナンチオマーの一つにより形成され、濾液は主に２-(２-ピリジルメチルスルフィニル)-ベンゾイミダゾールの誘導体の他のエナンチオマーを含む。
包接錯体の一又は数回の再結晶化を、所望の場合は、鏡像体過剰率を増加させるために実施することができる。好ましくは、再結晶化は、(Ｃ１−Ｃ４)アルコールを用いて、好ましくはエタノールを用いて、あるいは上述の包接錯体を形成するために使用される溶媒の一つを用いて、実施される。
包接錯体の一部である２-(２-ピリジルメチルスルフィニル)-ベンゾイミダゾールの誘導体の所望のエナンチオマーを得るために、上記包接錯体は壊されなければならない。この破壊は、水と水に非混和性であるか殆ど混和しない有機溶媒との混合物中においてアルカリ金属水酸化物で処理することによって実施することができる。
好ましくは、アルカリ金属水酸化物は水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。より好ましくは、アルカリ金属水酸化物は水酸化ナトリウムである。
また好ましくは、水に非混和性であるか殆ど混和しない有機溶媒は、芳香族炭化水素(Ｃ６−Ｃ８)、例えばトルエン又はキシレン；脂肪族塩化物(Ｃ１−Ｃ３)、例えば塩化メチレン又はクロロホルム、及び脂肪族エーテル(Ｃ２−Ｃ８)、例えばエチルエーテル、イソプロピルエーテル又はtert-ブチルメチルエーテルから選択される。
溶媒と水の量は包接錯体に応じて変動する。通常は、溶媒の量は１〜３０ｍｌ／ｇ包接錯体からなる。好ましくは６〜１５ｍｌ／ｇである。同様に、水の量は通常は１〜３０ｍｌ／ｇ包接錯体からなる。好ましくは４〜１５ｍｌ／ｇである。
錯体がひとたび破壊されたならば、反応媒体のｐＨを調節し、相を分離させる。よって、主として有機相に存在している使用された[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオールのエナンチオマーは、水性相に主として残っている２-(２-ピリジルメチルスルフィニル)-ベンゾイミダゾールの誘導体のエナンチオマーから分離される。好ましくは、分離は、１０．５〜１２．５からなるｐＨで実施される。より好ましくは、１１．０〜１２．０である。
遊離塩基形態の２-(２-ピリジルメチルスルフィニル)-ベンゾイミダゾールの誘導体のエナンチオマーは、水に非混和性であるか殆ど混和しない溶媒を用いて、低ｐＨ、好ましくは６〜１０のｐＨでの水性相の抽出によって単離され、場合によっては、それを、常法によってその塩に変化させることができる。
好ましくは、溶媒は、トルエンやキシレンのような(Ｃ６−Ｃ８)芳香族炭化水素；(Ｃ１−Ｃ３)脂肪族塩化物、例えば塩化メチレン又はクロロホルム、及び(Ｃ２−Ｃ８)脂肪族エーテル、例えばエチルエーテル、イソプロピルエーテル又はtert-ブチルメチルエーテルから選択される。
あるいは、式（Ｉ）の化合物の実質的に純粋なエナンチオマーの一つの塩は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩での処理によって反応媒体から直接得ることができる。好適な実施態様では、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩はアルカリ金属又はアルカリ土類金属のハロゲン化物である。より好ましい実施態様では、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のハロゲン化物は塩化マグネシウムである。
本発明の利点は、２-(２-ピリジルメチルスルフィニル)-ベンゾイミダゾールの誘導体の実質的に純粋なエナンチオマーの各々のこの製造方法により、任意のエナンチオマーを等しい容易さで得ることができるという点である。また、本発明は、高収率かつ高光学純度で２-(２-ピリジルメチルスルフィニル)-ベンゾイミダゾールの誘導体のエナンチオマーを簡単で効果的に製造する方法を提供する。更に、反対の絶対配置を持つエナンチオマーはラセミ化することができ、これは製造方法を通じてそれをリサイクルすることを可能にし、出発物質の消失を避けることができる。また、分離剤を有機相から回収することができ、それを次の製造に使用することができる。
明細書と特許請求の範囲を通じて、「含む」という語とその語の変形は、他の技術的特徴、添加物、成分又は工程を除くことを意図していない。本出願の要約書の内容は、ここに援用される。本発明の更なる目的、効果及び特徴は、明細書を調べると当業者には明らかになるであろうし又は本発明の実施により知得されうるであろう。次の実施例は、例証のために与えられるもので、本発明の限定を意図するものではない。
次の非限定的な実施例は、特定の立体異性配置について本発明を例証する。立体異性体の他の配置が必要とされる場合、本発明は、当業者には自明なように、適切な配置の化合物から出発して同様の方法で実施することができる。
実施例１：トリエチルアミンを用いたトルエン／ヘプタン中でのＳ-オメプラゾール*(Ｓ)-[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオール包接錯体の調製
１０．０ｇのオメプラゾール（２９．０ｍｍｏｌ）と１２．４ｇの(Ｓ)-(-)-[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオール（４３．４ｍｍｏｌ）を、９６ｍｌのトルエン、２４ｍｌのヘプタン及び２ｍｌのトリエチルアミン中に懸濁させた。これを７０℃で３０分加熱した。これを０〜５℃で冷却し、懸濁固形物を濾過し、４０℃で真空乾燥させた。１：１の化学量論比のＳ-オメプラゾール*(Ｓ)-[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオール包接錯体を９４％収率（ＨＰＬＣで補正）及び９７％鏡像体過剰率（ＨＰＬＣによる）で得た。1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 11.9 (1H, wide signal), 7.96 (1H, s), 7.86 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.51 (1H, wide signal), 7.32 (4H, m), 7.25 (2H, t, J=8.0 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.89 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.79 (1H, wide signal), 4.70 (1H, d, J=13.6 Hz), 4.63 (1H, d, J=13.6 Hz), 3.80 (3H, s), 3.67 (3H, s), 2.17 (6H, s)。
比較例１：アミンを用いないベンゼン／ヘキサン中での包接錯体Ｓ-オメプラゾール*(Ｓ)-[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオールの調製
比較のために、Ｓ-オメプラゾール*(Ｓ)-[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオール包接錯体を、トリエチルアミンを用いないで調製した。１．０ｇのオメプラゾール（２．９ｍｍｏｌ）と１．２ｇの(Ｓ)-(-)-[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオール（４．３ｍｍｏｌ）を、２９ｍｌのベンゼンと７ｍｌのヘキサン中に懸濁させた。それを９０℃で３０分加熱した。それを０／５℃で冷却した。懸濁した固形物を濾過し、４０℃で真空乾燥させた。１．５ｇの表題化合物を、ＨＰＬＣで補正して７６％の収率とＨＰＬＣによって６１％の鏡像体過剰率で得た。
比較例２：アミンを用いないトルエン／ヘプタン中での包接錯体Ｓ-オメプラゾール*(Ｓ)-[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオールの調製
２０．０ｇのオメプラゾール（５７．９ｍｍｏｌ）と２５．０ｇの(Ｓ)-(-)-[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオール（８６．８ｍｍｏｌ）を、６００ｍｌのトルエンと１５０ｍｌのヘプタン中に懸濁させた。それを８５℃で３０分加熱した。それを０〜５℃で冷却した。懸濁した固形物を濾過し、４０℃で真空乾燥させた。１：１の化学量論比のＳ-オメプラゾール*(Ｓ)-[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオール包接錯体を、ＨＰＬＣで補正して２５％の収率とＨＰＬＣによって９４％の鏡像体過剰率で得た。
実施例２：トリエチルアミンを用いたトルエン中での包接錯体Ｓ-オメプラゾール*(Ｓ)-[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオールの調製
１０．０ｇのオメプラゾール（２９．０ｍｍｏｌ）と１２．４ｇの(Ｓ)-(-)-[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオール（４３．４ｍｍｏｌ）を、８０ｍｌのトルエン及び２ｍｌのトリエチルアミン中に懸濁させた。これを７０℃で３０分加熱した。これを０〜５℃で冷却し、懸濁固形物を濾過し、４０℃で真空乾燥させた。１：１の化学量論比のＳ-オメプラゾール*(Ｓ)-[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオール包接錯体を、ＨＰＬＣで補正して８９％の収率とＨＰＬＣによる９７％の鏡像体過剰率で得た。1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 11.9 (1H, wide signal), 7.96 (1H, s), 7.86 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.82 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.51 (1H, wide signal), 7.32 (4H, m), 7.25 (2H, t, J=8.0 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.89 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.79 (1H, wide signal), 4.70 (1H, d, J=13.6 Hz), 4.63 (1H, d, J=13.6 Hz), 3.80 (3H, s), 3.67 (3H, s), 2.17 (6H, s)。
実施例３
エタノール中でのＳ-オメプラゾール*(Ｓ)-[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオール包接錯体の再結晶化
５．０ｇのＳ-オメプラゾール*(Ｓ)-[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオール包接錯体（鏡像体過剰率９５．７％）を９５ｍｌのエタノール中に懸濁させた。生成物が完全に溶解するまで、これを７０℃で加熱した。ついで、これを０℃で冷却した。結晶化した固形物を濾過し、エタノールで洗浄し、４０℃で真空乾燥させた。３．１ｇ（６２％収率）のＳ-オメプラゾール*(Ｓ)-[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオール包接錯体を、９９．７％の鏡像体過剰率で得た。
結晶化をまた次の溶媒中で実施し、同様の結果を得た：メタノール及びイソプロパノール。
実施例４：トルエン中でのＳ-オメプラゾール*(Ｓ)-[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオール錯体からのエソメプラゾールの調製
５．０ｇのＳ-オメプラゾール*(Ｓ)-[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオール錯体を、ＮａＯＨ１０％を添加したＨ２Ｏ／トルエン混合物に溶解させた。ｐＨを１１．５〜１２．０に調節し、有機相を分離させた。この方法を、水性相にＳ-オメプラゾール*(Ｓ)-[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオールが残っていないことが確認されるまで、繰り返した。水性相のｐＨを７．０〜７．５まで調節し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を分離し、蒸発乾固させ、２．７ｇのエソメプラゾール（収率９９％）を得た。1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 12.2 (1H, wide signal), 8.18 (1H, s), 7.3-7.7 (1H, wide signal), 6.7-7.2 (1H, wide signal), 6.92 (1H, dd, J=8.9 Hz, J’=2.1 Hz), 4.80 (1H, d, J=13.6 Hz), 4.74 (1H, d, J=13.6 Hz), 3.83 (3H, s), 3.67 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.20 (3H,s)。
実施例５：塩化メチレン中でのＳ-オメプラゾール*(Ｓ)-[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオール錯体から出発したエソメプラゾールの調製
１．０ｇのＳ-オメプラゾール*(Ｓ)-[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオール錯体を、ＮａＯＨ１０％を添加した水／塩化メチレン混合物に溶解させた。ｐＨを１１．５〜１２．０に調節し、有機相を分離させた。水性相のｐＨを７．０〜７．５に調節し、それをＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を分離し、蒸発乾固させ、０．５ｇのエソメプラゾール（収率９２％）を得た。
実施例６：tert-ブチルメチルエーテル中でのＳ-オメプラゾール*(Ｓ)-[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオール錯体から出発したエソメプラゾールの調製
実施例１で調製した５．０ｇのＳ-オメプラゾール*(Ｓ)-[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオール錯体を、ＮａＯＨ１０％を添加した水／tert-ブチルメチルエーテル混合物に溶解させた。ｐＨを１１．３に調節し、有機相を分離させた。水性相のｐＨを７．３に調節し、それをジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、蒸発乾固させ、２．７ｇのエソメプラゾール（収率９９％）を得た。
実施例７：トルエン中でのＳ-オメプラゾール*(Ｓ)-[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオール錯体から出発したエソメプラゾールマグネシウムの調製
１０．０ｇのＳ-オメプラゾール*(Ｓ)-[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオール錯体を、ＮａＯＨ１０％を添加した水／トルエン混合物に溶解させた。ｐＨを１１．５〜１２．０に調節し、有機相を分離させた。この方法を、水性相に(Ｓ)-(-)-オメプラゾール*(Ｓ)-[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオールが残っていないことが確認されるまで、繰り返した。７０ｍｌのＨ２Ｏを水性相に加え、ｐＨを１１．５〜１２．０に調節した。１．６ｇのＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏを添加し、１０ｍｌのＨ２Ｏに溶解させた。沈殿した固形物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、４．３ｇのエソメプラゾールのマグネシウム塩を得た（収率７６％）。

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2008531641
    ［上式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一か異なり、Ｈ；(Ｃ１-Ｃ３)-アルキル；一又は数個のフッ素原子によって置換されていてもよい(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシル；及び(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシ-(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシルからなる群から選択される基であり、Ｒ４はＨ及び一又は複数のフッ素原子によって置換されていてもよい(Ｃ１-Ｃ３)-アルコキシルからなる群から選択される基である］のラセミ化合物の実質的に純粋なエナンチオマー、又はその塩、並びに水和物を含むその溶媒和物の各一を製造するための方法において、
    ａ）ラセミ混合物の形態の式（Ｉ）の化合物を、アミンと適切な溶媒の混合物中において置換[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオールの２つのエナンチオマーの一つで処理して、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの一つと置換[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオールのエナンチオマーの一つにより形成される包接錯体を分離し；
    ｂ）上記工程で得られた包接錯体を、水と水に非混和性か僅かに混和性の有機溶媒の混合物中においてアルカリ金属水酸化物で処理して、遊離塩基形態又はその塩として式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの一つを得て；
    ｃ）遊離塩基形態の式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーを得る場合には、場合によっては、それをその塩に変化させること
    を含むことを特徴とする製造方法。
  2. 置換[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオールのエナンチオマーが、式（ＩＩ）の(Ｓ)-(-)-[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオール及び式（ＩＩ'）の(Ｓ)-(+)-[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオールから選択される請求項１に記載の製造方法。
    Figure 2008531641
  3. Ｒ１がメチル；Ｒ２が２,２,２-トリフルオロエトキシル；Ｒ３及びＲ４が水素である請求項１又は２に記載の製造方法。
  4. Ｒ１及びＲ２がメトキシル；Ｒ３が水素；Ｒ４がジフルオロメトキシルである請求項１又は２に記載の製造方法。
  5. Ｒ１がメチル；Ｒ２が３-メトキシ-プロポキシル；Ｒ３及びＲ４が水素である請求項１又は２に記載の製造方法。
  6. Ｒ1とＲ3がメチルであり；Ｒ2とＲ4がメトキシルである請求項１又は２に記載の製造方法。
  7. 包接錯体が、式（ＩＩ）の(Ｓ)-(-)-[１,１'-ビナフタレン]-２,２'-ジオールを用いて生成される請求項６に記載の製造方法。
  8. 工程ａ）のアミンが第三級アミンである請求項１から７の何れか一項に記載の製造方法。
  9. 第三級アミンがトリエチルアミンである請求項８に記載の製造方法。
  10. 溶媒が、トルエン及びキシレンから選ばれる芳香族炭化水素；又はヘキサン、シクロヘキサン及びヘプタンから選択される(Ｃ６−Ｃ８)脂肪族炭化水素とのトルエン及びキシレンから選択される芳香族炭化水素の混合物である請求項１から９の何れか一項に記載の製造方法。
  11. 適切な溶媒中で包接錯体の一又は数回の選択的結晶化を実施することを更に含む請求項１から１０の何れか一項に記載の製造方法。
  12. 溶媒が、(Ｃ１−Ｃ４)アルコール；トルエン及びキシレンから選ばれる芳香族炭化水素；及びヘキサン、シクロヘキサン及びヘプタンからなる群から選択される(Ｃ６−Ｃ８)脂肪族炭化水素とのトルエン及びキシレンから選択される芳香族炭化水素の混合物からなる群から選択される請求項１１に記載の製造方法。
  13. 工程ｂ）のアルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選択される請求項１から１２の何れか一項に記載の製造方法。
  14. アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウムである請求項１３に記載の製造方法。
  15. 工程ｂ）の有機溶媒が、(Ｃ６−Ｃ８)芳香族炭化水素、(Ｃ１−Ｃ３)脂肪族塩化物及び(Ｃ２−Ｃ８)脂肪族エーテルからなる群から選択される請求項１から１４の何れか一項に記載の製造方法。
  16. 遊離塩形態の化合物（Ｉ）のエナンチオマーの一つの製造が、有機相を１０．５〜１２．５のｐＨで分離し、水性相を適切な溶媒で６〜１０のｐＨで抽出し、場合によっては、得られた化合物を常法でその塩に変化させることを含む請求項１から１５の何れか一項に記載の製造方法。
  17. 抽出溶媒が、(Ｃ６−Ｃ８)芳香族炭化水素、(Ｃ１−Ｃ３)脂肪族塩化物及び(Ｃ２−Ｃ８)脂肪族エーテルから選択される請求項１６に記載の製造方法。
  18. 式（Ｉ）のラセミ化合物の実質的に純粋なエナンチオマーの一つの塩が、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩での処理によって反応媒体から直接得られる請求項１から１５の何れか一項に記載の製造方法。
  19. アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩がアルカリ金属又はアルカリ土類金属ハロゲン化物である請求項１８に記載の製造方法。
  20. アルカリ金属又はアルカリ土類金属ハロゲン化物が塩化マグネシウムである請求項１９に記載の製造方法。
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