JP2008528600A

JP2008528600A - 鎮痛活性および／または免疫賦活活性を有する３−アリール−３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピオン酸アミド、３−ヘテロアリール−３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピオン酸アミドおよび関連化合物

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Publication number: JP2008528600A
Application number: JP2007553188A
Authority: JP
Inventors: ベルトラン・ルブロン; エリック・ボーソレイユ; ティエリー・タヴェルン; ジョン・イー・ドネロ
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 2005-01-26
Filing date: 2006-01-25
Publication date: 2008-07-31
Anticipated expiration: 2026-01-25
Also published as: WO2006081276A1; US20090318499A1; US20110288094A1; AU2006209207C1; US8431599B2; US8513288B2; AU2006209207B2; RU2433999C2; AU2006209197A1; US8835463B2; BR122018068138B8; CA2595522A1; BRPI0606112A2; CN102718748B; WO2006081280A1; US8927589B2; JP5042039B2; EP1841742A1; JP5107058B2; US9399628B2

Abstract

可変部が明細書に開示する意味を有する式（１）および式（２）の化合物は、鎮痛活性および場合によっては免疫賦活活性を有する。

Description

優先権主張：本出願は、２００５年１月２６日に出願した米国仮出願第６０／６４７２７１号の優先権を主張する。

本発明は、鎮痛活性および場合によっては免疫賦活活性を有する３−アリール−３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピオン酸アミド、３−ヘテロアリール−３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピオン酸アミドおよび関連化合物に関するものである。

また、本発明は、哺乳動物において疼痛を緩和もしくは除去するかつ／または哺乳動物において免疫系を賦活する活性成分として、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびに当該医薬組成物を鎮痛薬および／または免疫賦活薬として使用する方法にも関するものである。

「３−アリール−３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピオン酸アミドの誘導体、３−ヘテロアリール−３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピオン酸アミドの誘導体、１−アリール−１−ヒドロキシ−２，３−ジアミノ−プロピルアミンの誘導体、１−ヘテロアリール−１−ヒドロキシ−２，３−ジアミノ−プロピルアミン」としての一般的な定義の１種または複数に属するいくつかの化合物が、特許および科学文献で知られている。

例えば、米国特許出願第２００３／０１５３７６８号；第２００３／００５０２９９号は、上記の既知の化合物のいくつかの例を開示している。これらの参考文献のＮ−アシル化合物は、Ｎ−アシルスフィンゴシングルコシルトランスフェラーゼ阻害剤として有用であるといわれ、それらのアミドおよび還元化合物がそれらの調製における中間体として記載されている。これらの参考文献の化合物の例示的な特定の例を以下に示す。

出版物、Ｓｈｉｎら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＡｓｙｍｍｅｔｒｙ、２０００、１１、３２９３−３３０１は、以下の化合物を開示している。

本発明の方法で使用するＬ−トレオ−ＰＤＭＰおよびいくつかのその他の既知の化合物は、純粋な鏡像異性体およびラセミ体で適用可能に、Ｍａｔｒｅｙａ、ＬＬＣ（ＰｌｅａｓａｎｔＧａｐ、ペンシルベニア州）から市販されている。

米国特許第５９４５４４２号、第５９５２３７０号、第６０３０９９５号および第６０５１５９８号は、同一または関連の開示にも基づいていることから、いずれも相互に関連しているが、これらは、上記で示した既知の化合物に構造が類似している化合物を開示している。これらの米国特許の参考文献の化合物は、グルコシルセラミド（ＧｌｃＣｅｒ）合成酵素の阻害剤であるといわれている。

出版物、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＬａｂｅｌｌｅｄＣｏｍｐｏｕｎｄｓ＆Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（１９９６）、３８（３）、２８５−９７は、以下の式の化合物を開示している。

公開されているＰＣＴ出願第ＷＯ０１／３８２２８号は、クロマトグラフィーの方法に関連して

を開示している。

ＬａｔｖｉｊａｓＰＳＲＺｉｎａｔｎｕＡｋａｄｅｍｉｊａｓＶｅｓｔｉｓ、ＫｉｍｉｊａｓＳｅｒｉｊａ（１９６５）（４）、４７４−７において、Ｋａｓｔｒｏｎらは、以下の化合物を開示している。

重要なことには、本発明の発明者らの知る限りにおいては、本発明の新規な化合物に構造が類似している従来技術の化合物のいずれもが、従来技術においては、鎮痛薬または免疫賦活薬としては知られていない。

本発明の対象は、式１

［式中、
Ｒ₁は、Ｈまたは１個〜６個の炭素のアルキルであり、
Ｒ₂は、Ｈ、１個〜６個の炭素のアルキルであるか、Ｒ₁およびＲ₂の基が、窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を所望により含む飽和または不飽和の４、５、６または７員環を形成し、当該４、５、６または７員環は、１個もしくは２個のＣＯＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）₂、シアノもしくはハロゲンの基でまたは１個〜６個の炭素を有する１個もしくは２個のアルキル基で所望により置換されているか、当該環の１個もしくは２個の炭素が酸素に結合してケト基を形成し、かつ当該４、５、６または７員環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を所望により含む芳香族または非芳香族の５または６員環と所望により縮合しており；
Ｒ₃は、Ｈ、１個〜２０個の炭素のアルキル、３個〜６個の炭素のシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、アリール−アルキル、アリール−（ヒドロキシ）アルキル、ヘテロアリール−アルキル、またはアルキル部分が１個〜４個の炭素を有するヘテロ−（ヒドロキシ）アルキルから独立に選択され、当該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜６個の炭素のチオキシからなる群から独立に選択される１個〜３個の基で所望により置換されているか、Ｒ₃は、ＣＯ−Ｒ₇、ＳＯ₂Ｒ₇またはＣＯ−Ｏ−Ｒ₇であり、但し、Ｒ₇は、Ｈ、１個〜２０個の炭素のアルキル、ＮＨ₂基でもしくはアルキル基が１個〜６個の炭素を有するＮＨ−ＣＯアルキル基で置換されている、１個〜２０個の炭素のアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、アリール−アルキル、またはアルキル部分が１個〜４個の炭素を有するヘテロアリール−アルキルであり、当該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜６個の炭素のチオキシからなる群から独立に選択される１個〜３個の基で所望により置換されているかであり；
Ｒ₄は、Ｈ、１個〜６個の炭素のアルキルまたはＣＯ−Ｒ₈であり、但し、Ｒ₈は１個〜６個の炭素のアルキルであり；
波線は、ＲまたはＳの立体配置を有する炭素に結合する結合を示し；
破線は、結合または結合が存在しないことを示し、但し、破線を含有する環は芳香族であり；
ｍ、ｎおよびｑは、０、１、２または３から独立に選択される整数であり、但し、ｍ、ｎおよびｑの和は、２または３であり；
ｓは、ゼロ（０）であるか、ＸがＮである場合には、ｓは、ゼロ（０）または１であり；
Ｗ、ＸおよびＹは、独立に、ＣＨ、ＣＲ₅、ＣＲ₆またはＮ、ＯおよびＳから独立に選択されるヘテロ原子を示し、かつ
Ｒ₅およびＲ₆は、Ｈ、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、ハロゲンで置換されている１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシ、１個〜６個の炭素のチオキシおよびフェニルから独立に選択されるか、
Ｒ₅およびＲ₆は、Ｒ₅およびＲ₆が結合する原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成し、当該炭素環は、環内に５個または６個の原子を有し、当該複素環は、環内に５個または６個の原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個〜３個のヘテロ原子とを有し；
Ｒ₅およびＲ₆が一緒になって形成する当該炭素環または複素環は、１個〜６個のＲ₉基で所望により置換されており、但し、Ｒ₉は、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜６個の炭素のチオキシから独立に選択され、
但し、式１は、Ｒ₄がＨであり、Ｒ₁およびＲ₂が窒素と一緒になってピロリジノまたはモルホリノの環を形成し、ｍ、ｎおよびｑの和が３であり、かつＷ、ＸおよびＹのいずれもがヘテロ原子を示さない化合物を包含せず、
さらに、該式は、次式

で示される化合物を包含しない。］
で示される化合物または該化合物の製薬的に許容される塩である。

また、本発明の対象は、式２

［式中、
Ｒ₁は、Ｈまたは１個〜６個の炭素のアルキルであり、
Ｒ₂は、Ｈ、１個〜６個の炭素のアルキルであるか、Ｒ₁およびＲ₂の基が、窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を所望により含む飽和または不飽和の４、５、６または７員環を形成し、当該４、５、６または７員環は、１個もしくは２個のＣＯＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）₂、シアノもしくはハロゲンの基でまたは１個〜６個の炭素を有する１個もしくは２個のアルキル基で所望により置換されているか、当該環の１個もしくは２個の炭素が酸素に結合してケト基を形成し、かつ当該４、５、６または７員環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を所望により含む芳香族または非芳香族の５または６員環と所望により縮合しており；
Ｒ₃は、Ｈ、１個〜２０個の炭素のアルキル、３個〜６個の炭素のシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、アリール−アルキル、アリール−（ヒドロキシ）アルキル、ヘテロアリール−アルキル、またはアルキル部分が１個〜４個の炭素を有するヘテロ−（ヒドロキシ）アルキルから独立に選択され、当該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜６個の炭素のチオキシからなる群から独立に選択される１個〜３個の基で所望により置換されているか、Ｒ₃は、ＣＯ−Ｒ₇、ＳＯ₂Ｒ₇またはＣＯ−Ｏ−Ｒ₇であり、但し、Ｒ₇は、Ｈ、１個〜２０個の炭素のアルキル、ＮＨ₂、ＮＨＣＯＲ₇もしくはＮＨＣＯＯＲ₇の基で置換されている、１個〜２０個の炭素のアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、アリール−アルキル、またはアルキル部分が１個〜４個の炭素を有するヘテロアリール−アルキルであり、当該アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜６個の炭素のチオキシからなる群から独立に選択される１個〜３個の基で所望により置換されているかであり；
波線は、ＲまたはＳの立体配置を有する炭素に結合する結合を示し；
破線は、結合または結合が存在しないことを示し、但し、破線を含有する環は芳香族であり；
Ｒ₉およびＲ₁₀は、独立に、Ｈ、１個〜６個の炭素のアルキルまたはＯＲ₁₁であるか、Ｒ₉およびＲ₁₀が一緒になって、ＮＯＲ₁₁を示すかであり、但し、プロピオン酸部分の炭素２と炭素３との間の破線が結合を示す場合には、Ｒ₁₀は存在せず、かつＲ₉はＯＲ₁₁ではなく、さらに、Ｒ₉がＯＲ₁₁である場合には、Ｒ₁₀は水素ではなく；
Ｒ₁₁は、Ｈ、１個〜６個の炭素のアルキルまたはＣＯ−Ｒ₁₂であり、但し、Ｒ₁₂は、１個〜６個の炭素のアルキルであり；
ｍ、ｎおよびｑは、０、１、２または３から独立に選択される整数であり、但し、ｍ、ｎおよびｑの和は、２または３であり；
ｓは、ゼロ（０）であるか、ＸがＮである場合には、ｓは、ゼロ（０）または１であり；
Ｗ、ＸおよびＹは、独立に、ＣＨ、ＣＲ₅、ＣＲ₆またはＮ、ＯおよびＳから独立に選択されるヘテロ原子を示し、かつ
Ｒ₅およびＲ₆は、Ｈ、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、ハロゲンで置換されている、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜６個の炭素のチオキシ、フェニルから独立に選択されるか、
Ｒ₅およびＲ₆は、Ｒ₅およびＲ₆が結合する原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成し、当該炭素環は、環内に５個または６個の原子を有し、当該複素環は、環内に５個または６個の原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個〜３個のヘテロ原子とを有し；
Ｒ₅およびＲ₆が一緒になって形成する当該炭素環または複素環は、１個〜６個のＲ₉基で所望により置換されており、但し、Ｒ₉は、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜６個の炭素のチオキシから独立に選択される。］で示される化合物または該化合物の製薬的に許容される塩である。

また、本発明の対象は、上記の新規な化合物を含有する、哺乳動物において鎮痛薬および／または免疫賦活薬として使用する医薬組成物、ならびに当該医薬組成物を鎮痛薬または免疫賦活薬として使用する方法である。

本発明の化合物の一般的な説明は、本特許出願の課題を解決するための手段で述べられている。ほとんどの本発明の化合物は、１個または複数の不斉中心を含有し、そのため、そのような化合物には、鏡像異性体およびジアステレオ異性体が存在することができる。事実上、ほとんどの本発明の化合物は、互いに隣接する２個の不斉炭素を有し、したがって、エリトロ形またはトレオ形として存在することができ、これらの２種の形のそれぞれが、右旋性（Ｄ）または左旋性（Ｌ）の鏡像異性体を有する。本発明によれば、通常、鎮痛活性を得るには、トレオ形が好ましいが、特に別途述べない限り、本発明の範囲には、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびジアステレオ異性混合物またはラセミ混合物の全てを含む。上記に照らして、本出願においては、「ＤＬ」または「（＋／−）」または「（±）」が指定されている場合には、純粋な右旋性鏡像異性体、純粋な左旋性鏡像異性体、および２種の鏡像異性体が均等または不均等な割合で存在する混合物を含む、全てのラセミ混合物を含むことを明確に理解されたい。さらに、簡素化のために、下記の例においてなど、構造式の多くにおいて、鏡像異性体の１種のみが実際に示されているが、「ＤＬ」または「（＋／−）」または「（±）」が指定されている場合には、当該式で実際に示されている構造の鏡像異性体（鏡映像）も含まれる。

例えば、

である。

したがって、上記の例では、鏡像異性体の１種のみが示されているが、「ＤＬ」（または「（＋／−）」または「（±）」）が、式の下に指定されているので、その光学異性体

および２種の光学異性体のラセミ混合物の全ても含まれる。

本発明のいくつかの化合物の場合には、トレオ形、およびエリトロ形の一部において、一方の鏡像異性体が、同一の対の他方の鏡像異性体よりも、鎮痛薬として顕著に活性が高いことがある。このため、他方より顕著に活性が高い、単離された鏡像異性体を、たとえ同一の化合物のラセミ混合物または他方の対応する鏡像異性体が従来技術にすでに記載されている場合であっても、新規な発明組成物と見なすものとする。

本発明の新規な化合物のいくつかは、３個以上の不斉中心を含有する。例として、本明細書において化合物２１４と呼ぶ以下の化合物があげられる。

本明細書において示す化合物２１４の式は、トレオ異性体の２種の化合物を表示しているが、表示されているこれらの２種の化合物は、相互の鏡像体ではなく、これらは、ジアステレオ異性体である。別の異性体の対を示し、化合物２１５として記載する。

広い意味では、異性体、鏡像異性体およびラセミ混合物の全てが、本発明の範囲に属するが、読者である当業者には、上記の例を記憶にとどめれば、個々の記載されている例の範囲が容易に理解されるであろう。

化合物の一般的な説明および定義における「アルキル」という用語には、直鎖および分枝鎖のアルキル基が含まれる。

一般に、本発明の化合物は、製薬的に許容される酸または塩基と塩を形成することができ、式１および式２の化合物の製薬的に許容される塩も、本発明の範囲に属する。

さて、式１の新規な化合物について述べると、本発明の好ましい化合物のクラスでは、Ｗ、ＸおよびＹの基のいずれもが、ヘテロ原子ではない。このクラス内では、ｍ、ｎおよびｑの合計が３であり、かつ芳香族基が置換されていないか、１個または複数の、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキルまたはハロゲンで置換されている、１個〜６個の炭素のアルキルで置換されているかである化合物が好ましい。また、Ｒ₅およびＲ₆の基が、炭素環または複素環を形成する、このクラス内の化合物も好ましい。

式１に基づく好ましい化合物の別のクラスでは、可変部であるＷ、ＸおよびＹの１個が、ヘテロ原子、好ましくは、窒素を示し、かつｍ、ｎおよびｑの合計が３である。

式１に基づく好ましい化合物のさらに別のクラスでは、可変部であるＷ、ＸおよびＹの１個または２個が、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を示し、かつｍ、ｎおよびｑの合計が２である。

式１の化合物についてさらに述べると、Ｒ₄がＨまたはアシル基である化合物が好ましく、より好ましくは、Ｈである。

可変部Ｒ₃について述べると、両方のＲ₃基が、Ｈである式１に基づく化合物、および一方のＲ₃基が、Ｈであり、かつ他方が、ベンジル、モノハロゲノ、ジハロゲノ、メチルもしくはメトキシ置換ベンジル、シクロへキシル、１個〜７個の炭素のアルキル、ＣＯＲ₇、ＣＯＯＲ₇（但し、Ｒ₇は、１個〜１５個の炭素のアルキル、ベンジルオキシ、フェニル、メトキシフェニル、モノハロゲンもしくはジハロゲノ置換フェニルである）、２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル基、またはそれ自体がＮＨ₂、ＮＨＣＯＲ₇もしくはＮＨＣＯＯＲ₇の基で置換されている、１個〜２０個の炭素のアルキル基である式１に基づく化合物が好ましい。

さて、式１の化合物の可変部であるＲ₁およびＲ₂について述べると、本発明に基づけば、Ｒ₁およびＲ₂が一緒になって、ピロリジン、３−フルオロもしくは３，３−ジフルオロもしくは３−ヒドロキシ置換ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、アルキル基が１個〜６個の炭素を有するアルキル置換ピペラジン、アゼチジン、テトラヒドロチアゾール、インドリン、または２Ｈ−ピロール環を形成する化合物、あるいはＲ₁およびＲ₂が、２個の、１個〜３個の炭素のアルキル基である化合物が好ましい。

さて、式２の新規な化合物について述べると、可変部であるＷ、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｑ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₃に関しては、一般に、これらの可変部が、式１の化合物と同一の選好を有する化合物が好ましい。

Ｒ₉およびＲ₁₀に関しては、一般に、Ｒ₉およびＲ₁₀の両方が、水素である化合物、これらの２個の可変部の一方がヒドロキシであり、他方が１個〜６個の炭素のアルキルである化合物、Ｒ₉およびＲ₁₀が一緒になって、ＮＯＲ₁₁を形成する化合物、およびＲ₉が水素であり、炭素２と炭素３との間の破線が二重結合を示し、Ｒ₁₀が存在しない化合物が好ましい。Ｒ₁₁に関しては、Ｒ₁₁がＨまたはＣＯＲ₁₂であり、Ｒ₁₂が１個〜３個の炭素のアルキルである式２の化合物が好ましい。

本明細書中、さらにより好ましいのは、Ｒ₁およびＲ₂が、窒素と一緒になって、５員環を形成する式２の化合物、両方のＲ₃基が水素である式２の化合物、および一方のＲ₃基が水素であり、他方がホルミルである式２の化合物である。

本明細書中、本発明の最も好ましい新規な化合物を以下の表中の構造式および／または例示的な化合物の、鎮痛薬および／または免疫賦活薬として作用する能力に関する活性を示す説明を付けて開示する。

生物学的活性、投与形態
本発明の新規な化合物は、哺乳動物において、鎮痛活性および／または免疫賦活活性を有する。背景技術に記載した化合物のいくつかは、当技術分野においては、それ自体が既知であるが、本発明の発明者らによって、哺乳動物において鎮痛効果も示すことが発見された。本発明の発明者らの知る限りにおいては、これらの既知の化合物の鎮痛活性または免疫賦活性の生物学的活性は、今回発見されるまでは知られていなかった。

慢性の疼痛（特に、末梢性神経障害）における化合物の鎮痛効果の測定に用いる、当技術分野で認められているモデルまたはアッセイは、ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ１９９２、Ｐａｉｎ１５０、ｐｐ３５５−３６３（Ｃｈｕｎｇモデル）として知られるモデルである。このモデルでは、実験動物の片側のＬ５（および所望によりＬ６）脊髄神経を外科的に結紮することになる。ラットは、手術から回復するにつれ、体重が増加し、正常なラットに類似する通常の活動のレベルを示す。しかし、これらのラットは、足においては異常を示すようになり、後足が中等度に裏返り、つま先が一緒になって離れなくなる。より重要な点は、手術を受けた側の後足では、機械的刺激に対する感受性の閾値が低下し、かすかな接触感の代わりに疼痛を感じるようになることである。正常であれば無痛性の接触に対するこのような感受性は、「接触性アロディニア」と呼ばれ、手術後１週間以内に発生し、少なくとも２ヶ月は持続する。アロディニア応答には、刺激から逃れるために手術を受けた後足を持ち上げること、足をなめること、および足を何秒間も空中に保つことが含まれる。これらの応答はいずれも、対照群では、通常認められない。

接触性アロディニアを発生させるために、ラットに手術前に麻酔をかける。術部を剪毛し、ベタダインまたはノボケインのいずれかを用いて手術に備える。第８胸椎から仙骨に向かって下方に切開する。Ｌ４〜Ｓ２のレベルにおいて、脊椎（左側）から筋肉組織を分離させる。Ｌ６椎の位置を決定し、横突起を小型の骨鉗子を用いて注意深く取り除いて、Ｌ４〜Ｌ６脊髄神経を露出させる。Ｌ５およびＬ６脊髄神経を単離し、６−０絹糸を用いて、しっかりと結紮する。対照として、同一の処置を右側に施すが、脊髄神経の結紮は行なわない。

止血が完全であることを確認した後、創部を縫合する。少量の抗生物質の軟膏を切開部に施用し、調節されている熱−温度ランプ下にある回復用のプラスチック製ケージに、ラットを移す。

手術後少なくとも７日後である実験日には、通常、６匹のラットを各試験群に用い、試験薬剤を腹腔内注射（ｉ．ｐ．）または経口胃管栄養法（ｐ．ｏ．）によって投与する。ｉ．ｐ．投与では、化合物を水中で調製し、１ｍｌ／ｋｇ体重の容量で腹腔内に注射することによって投与する。ｐ．ｏ．投与では、化合物を水中で調製し、１ｍｌ／ｋｇ体重の容量で、食道を介して胃内にゆっくり挿入する１８ゲージの、３インチ胃管栄養針を使用して投与する。

接触性アロディニアをフォンフレイの触毛を介して評価する。これは、一連の硬度が少しずつ異なる細い毛である。金網製の底を有するプラスチック製のケージにラットを入れ、約３０分かけて順応させる。投与前のベースラインを確立するために、フォンフレイの触毛をラットの後足の足底の中央部分に、わずかなバックリングに十分な力で、網を介して垂直に接触させ、６〜８秒間保持する。接触させる力は、０．４１〜１５．１グラムの範囲であるように計算されている。足が素早く引っ込む場合には、陽性の反応と見なされる。正常な動物は、この範囲の刺激には応答しないが、外科的に結紮した足は、１〜２グラムの毛に応答して引っ込む。足の引っ込め５０％閾値を本明細書に参照によって組み入れられているＤｉｘｏｎ、Ｗ．Ｊ．、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０：４４１−４６２（１９８０）の方法を用いて求める。投与前と投与１５、３０および６０分後に、接触性アロディニアを測定する。投与後の閾値を投与前の閾値と比較し、１５．１グラムの正常閾値に基づいて、接触感受性の低下率を計算する。

以下のＴＡＢＬＥ１に、Ｃｈｕｎｇモデルにおいて、本発明の例示的な化合物を用いて得られた疼痛の低下の程度を示す。化合物の腹腔内（ｉ．ｐ．）および／または静脈内（ｉｖ）投与の用量は、術後、１μｇ／ｋｇ〜３００μｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇの範囲であり、アロディニアの低下率のピークを投与１５、３０または６０分後に測定し、表に示した。ラットのＣｈｕｎｇモデルにおいては、アロディニアの低下は、最低でも２０％とし、データは、（投与後１５分、３０分または６０分の３時点のいずれかにおける）アロディニアの低下率の最大値として表した。群間（投薬処置群対食塩水処置群）の比較を両側独立２標本ｔ検定を用いて行なった。３００μｇ／ｋｇを腹腔内投与した後、鎮痛性を統計的に示さなかった化合物は、示されていないが、これらにも鎮痛性がある場合がある。１００ｍｇ／ｋｇで有意な鎮痛性を示さない化合物は、鎮痛性があるとは見なさない。

免疫の賦活の測定に用いる、当技術分野で認められている方法は、化合物の全身投与を含み、恐らく血液リンパ細網系の上方制御によって、免疫系を賦活する能力を試験する。この上方制御によって、Ｔ細胞およびＢ細胞の両方の系列のリンパ球の数を増加させることが可能であると思われる。出願人は、免疫賦活のこの生物学的理論に縛られるつもりはないが、実験用のラットに試験化合物を投与し、それに応答する脾臓の大きさを試験することによって、化合物の実際の免疫賦活効力をｉｎｖｉｖｏにおいて実証することができる。２００ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物２２を投与した動物では、脾臓の大きさが２５％増加し、このことから、本化合物は免疫賦活薬として有望であることが示される。一般に、２００ｍｇ／ｋｇまたはそれ以下の投与により脾臓を拡大させる化合物はいずれも、免疫賦活薬と見なすことができる。

投与形態：
本発明の化合物を薬学的有効量で投与することができる。通常、そのような投与量は、所望の治療効果を達成するために必要とする最少の用量である。慢性疼痛の治療においては、この量は、およそ、疼痛によって生じる不快感を低減させるのに必要とする量であろう。一般に、ヒト成人では、そのような用量は、０．１〜５０００ｍｇ／日の範囲であり、より好ましくは、１〜３０００ｍｇ／日の範囲であり、さらにより好ましくは、１０〜１０００ｍｇ／日の範囲である。しかし、所与の症例において投与する化合物の実際の量は、疼痛の重症度、患者の年齢および体重、患者の全身状態、疼痛の原因、ならびに投与経路など、関連する状況を考慮して医師が決定するものとする。

本化合物は、哺乳動物、特に、ヒトにおいて、疼痛の治療に有用である。好ましくは、本化合物は、錠剤、液剤、カプセル剤、散剤など、いずれかの許容される剤型で、経口的に患者に投与される。しかし、その他の経路が望ましい場合または必要である場合があり、特に、患者が悪心を訴える場合がそうである。そのようなその他の経路として、例外なしに、経皮、腹腔内、非経口、皮下、鼻腔内、くも膜下腔内、筋肉内、静脈内および直腸内による送達の形態があげられる。本発明の別の態様では、本発明の新規な化合物と、これらの化合物の製薬的に許容される塩と、製薬的に許容される賦形剤とを含む治療用組成物を対象とする。そのような賦形剤は、担体または希釈剤となることができる。多くの場合、これを活性のある化合物と混合する、またはこれで活性のある化合物を希釈もしくは封入する。希釈剤の場合、この担体は、活性のある化合物に対して、賦形剤またはビヒクルとして作用する固体、半固体、または液体の材料であることができる。処方は、湿潤剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、および／または嬌味剤も含むことができる。眼科用または注入用の場合、多くの場合、処方の浸透圧を変化させるために、処方は、１種または複数の塩を含有するであろう。

本発明の別の態様では、本発明の対象は、疼痛、特に、慢性疼痛を１種または複数の、本発明の新規な、もしくはそうでなければ既知の化合物、またはそれらの製薬的に許容される塩をそれを必要とする哺乳動物に投与することによって治療する方法である。上記で示したように、多くの場合、本化合物は、所望の送達形態に合致した剤型に製剤化される。

免疫賦活薬である本発明の化合物は、鎮痛活性を有する化合物と同一の原理に基づいて、症例毎および／または種毎に、ヒトの場合には、時に、患者毎に、最適な用量で投与される。一般に、有効量は、１０μｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇの範囲であろう。

この点に関しては、トレオの立体配置の化合物は、鎮痛活性を有することが多く、エリトロの立体配置の化合物は、免疫賦活活性を有することが多く、エリトロ化合物に関しては、プロピオン酸部分の炭素２においてＳの立体配置を有する化合物が、より強力な免疫賦活活性を有することが多いことに留意されたい。

本発明の化合物を得るための合成方法、実験例
本発明の化合物を以下の実験例に記載する合成方法、または本開示に照らせば当業者には容易に明らかになるであろうような、以下に記載する実験的方法の変法を利用して合成することができる。

一般論
Ａｄｖａｎｃｅ３００分光計（Ｂｒｕｋｅｒ製）を用いて、室温で¹ＨＮＭＲスペクトルを記録した。Ｗａｔｅｒｓ２５２５ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ２６９６フォトダイオードアレイ検出器およびＸＴｅｒｒａカラム（パートNo.１８６０００４８２、５μｍ、Ｃ１８、４．５×５０ｍｍ）を備えるＷａｔｅｒｓＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍを使用して、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、化合物を分析した。使用したＨＰＬＣ法では、７分間で、溶媒Ｂの濃度を５％から１００％に変化させた。溶媒Ａは、０．０５％ＴＦＡを有する水であり、溶媒Ｂは、０．０５％ＴＦＡを有するＣＨ₃ＣＮであった（方法Ａ）。ＢｕｃｈｉＢ−５４５型融点測定装置を用いて、融点を測定したが、補正はしなかった。反応生成物を単離するために、回転式真空蒸発器を使用して溶媒を蒸発させて除去した。水浴の温度は、４０℃以下とした。

一般に、本発明の化合物の絶対配置は、適用可能であれば、Ｘ線結晶解析法などの現況技術で既知の方法にしたがって決定することができる。化合物２０３および化合物２０４は、その絶対配置を対応する（１Ｓ）−カンファニルアミドＤ−（１０）カンフルスルホン酸塩をＸ線結晶解析法で解析することよって決定した例である。その結果、化合物２０４には、（２Ｓ，３Ｒ）が割り当てられた。その鏡像異性体である化合物２０３には、デフォルトで、（２Ｒ，３Ｓ）の絶対配置が割り当てられた。

一般的な合成経路
本発明の化合物を一般的な意味では直下に、さらにより詳細には本出願の実験例の項に記載する合成法を利用することによって、または本開示に照らせば当業者には容易に明らかになるであろうような、以下に記載する実験例の方法の変法によって合成することができる。

一般式１を有する、置換（＋／−）−トレオ−３−ヒドロキシ−２−アミノプロピオン酸のアミドである、本発明の新規な化合物の一般的な合成経路を以下に記載する。

一般式１において、説明の簡素化のために、Ｒ^*は、（課題を解決するための手段および本特許請求の範囲で示した式である）式１の左側の５、６または７員環の構造に実質的に対応し、Ｒ^**は、式１のＲ₁基に実質的に対応する。

したがって、一般的スキーム１によれば、イソシアノ酢酸メチル（または市販されているイソシアノ酢酸エチル）をＲ^**基を含む「アミン」と反応させて、本一般的スキームに示す２−イソシアノ酢酸アミド誘導体を得る。反応に使用するアミンの典型的な例は、ピロリジン、ピペリジン、アゼチジン、モルホリン、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール、ジエチルアミンなどのジアルキルアミン、３−フルオロ、３，３−ジフルオロもしくは３−ヒドロキシ置換ピロリジンである。これらの「アミン」の特定の例は、実験例の説明に多く存在する。次いで、２−イソシアノ酢酸アミド誘導体を（ＫＯＨなどの）塩基の存在下、Ｒ^*基を含む「アルデヒド」と反応させて、一般的スキーム１に示すような、ジアステレオ選択性の高いトランス「オキサゾリン」を得る（通常、トランス：シス比は、＞９７：３）。次いで、トランスのオキサゾリンをＨＣｌなどの強酸で処理し、開環して、一般的スキーム１に示すような、本発明のトレオ−３−置換−３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピオン酸アミドを得る（通常、トレオ：エリトロ比が、＞９７：３である）。

式ＮＨ（Ｒ^**）₂のアミノ基が、インドリン、チオモルホリンなどの弱い求核試薬である式１の化合物は、（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（インドリン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４３、および（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（チアゾリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４２を合成するためのスキーム２に示すように合成することができる。

スキーム２において、ＥＤＣｌは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−エチルカルボジイミド塩酸塩の略語であり、ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの略語であり、ＢＯＣ₂Ｏは、二炭酸ジ−ｔ−ブチルの略語であり、ＴＥＡは、トリエチルアミンの略語である。

当業者であれば容易に理解できるように、スキーム２に示す経路など、より一般的な経路に関して、４−ピリジル基を（スキーム１に関連して定義した）Ｒ^*基で置換して、かつインドリンを式ＮＨ（Ｒ^**）₂（Ｒ^**は、スキーム１に関連して定義されている）のその他の弱い求核性アミンで置換して、化合物２４２および化合物２４３の類似体である、式１のその他の化合物を得ることができる。

異性体として純粋である、および／または鏡像異性体として純粋である化合物、ならびに３−置換−３−ヒドロキシ−２−アミノ−プロピオン酸アミドのさらなる誘導体は、分離の手法および反応によって得られ、それら自体は、合成系の化学者には周知である。本発明の実験例の項には、そのような分離の手法および反応の例が多く存在する。いくつかの典型的な分離の手法および反応を一般的に下記に記載する。

トレオおよびエリトロの異性体の分離は、両方が本発明の化合物に至る反応で形成される場合には、通常、クロマトグラフフィーの方法によって分離することができる。また、より豊富に形成されるトレオの異性体は、ケトンのレベルまでプロピオン酸部分の３位のヒドロキシル基を酸化し、その後、得られたケトンをヒドロキシルのレベルに還元することによって、エリトロの異性体に変換することもできる。（例えば、化合物２１９の調製を参照）。

鏡像異性混合物の分離は、当技術分野で周知であるＣｈｉｒａｌｐａｃｋカラム上で行なうことができる。（例えば、化合物２０４の調製を参照）。

一般に、プロピオン酸部分の２位のアミノ官能基は、３位のヒドロキシル基よりも、アシル化およびカルバモイル化に対して、反応性が高い。したがって、２−アミノ官能基のアシル化誘導体を塩化アセチル、塩化ヘキサノイルのような塩化アシルを使用することによって調製することができる。（方法Ｇおよび化合物５１の調製を参照）。２−アミノ官能基のカルバミン酸誘導体をベンジルクロロホルマートのようなクロロホルマートを使用することによって得ることができる。（例えば、化合物５８の調製を参照）。また、第三級ブチルカルバモイル官能基を２−アミノ官能基の離脱可能な保護基として用いることもできる。（例えば、化合物２１９および化合物２２４の調製を参照）。本発明の化合物の２−アミノ官能基が、すでにアシル化されているかまたはカルバモイル基を有する場合には、プロピオン酸部分の３−ヒドロキシ基を無水酢酸のような試薬によってアシル化することができる。（例えば、化合物２１７の調製を参照）。

２−アミノ官能基のアルキル化は、２−ＮＨ₂基を有する化合物をアルデヒドと縮合させて、シッフ塩基の中間体を得ることによって容易に行なうことができ、このシッフ塩基の中間体を単離せずに、還元して、Ｎ−アルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリール−アルキルの化合物を得ることができる。化合物２３４を調製するために記載する手順は、一般的に用いて、２−アミノ官能基がアリール（ヒドロキシ）アルキルまたはヘテロアリール（ヒドロキシ）アルキル基を有する本発明の化合物を合成することができる。

いくつかの式２の化合物を式１の化合物を誘導体化することによって、または本開示に照らせば当業者には容易に明らかになるであろうような、式１の化合物に至る合成経路の変法によって得ることができる。例えば、Ｒ₉がＯＨまたはＯＲ₁₁であり、Ｒ₁₀がアルキルである式２の化合物を一般的スキーム１中の「アルデヒド」の代わりに、Ｒ₁₀基を有する「ケトン」を使用するによって合成することができる。

Ｒ₉およびＲ₁₀の基が一緒になって、オキシム（ＮＯＨ）基を形成する式２の化合物をプロピオン酸部分の３−ヒドロキシル基をケトンの段階に酸化して、得られたケトンをヒドロキシルアミンと反応させることによって得ることができる。

いくつかの式２の化合物を合成する別の一般的な合成経路を（Ｒ）−２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、本発明の化合物２３６を合成する場合の合成スキーム３に示す。

当業者であれば容易に理解できるように、反応合成スキーム３に示す経路など、より一般的な経路に関して、４−ピリジル基を（体系１に関連して定義した）Ｒ^*基で置換して、かつピロリジンを式ＮＨ（Ｒ^**）₂（Ｒ^**は、スキーム１に関連して定義されている）のアミンで置換して、化合物２３６またはその鏡像異性体である（Ｓ）−２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４０の類似体である、式２のその他の化合物を得ることができる。

好ましい化合物の合成に関する詳細な説明（実験例）
化合物１２の調製
２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ０４０９８
イソシアノ酢酸メチル（９６％、工業用グレード、５．０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）に、冷却（０℃）および撹拌しながら、ピロリジン（６．５ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を引き続き冷却しながら、１．５時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた油をＣＨ₂Ｃｌ₂：ヘキサンから、２回にわたり共蒸発させて、残留しているピロリジンを除去した。２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ０４０９８を黄色の固体（６．８５ｇ、収率９８％）として得た後、精製せずに、次の工程で使用した。

分子量：１３８．１７；収率：９８％；黄色の固体；融点（℃）＝７３．９
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.81-2.08 (m, 4H, 2xCH₂), 3.35-3.45 (m, 2H, -NCH₂), 3.50-3.60 (m, 2H, -NCH₂), 4.23 (s, 2H, CH₂CO).

トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１００
ＭｅＯＨ（６．５ｍＬ）中に水酸化カリウム（０．４３ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、冷却（０℃）および撹拌しながら、１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキサルデヒド（１．３１ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ０４０９８（１．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を順次添加した。溶液を０℃で３時間撹拌し、次いで、濃縮した。残滓をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水とに分配した。有機層を２回のさらなるＥｔＯＡｃ抽出液（１００ｍＬ、２回）と合わせ、ブラインで洗浄、ＭｇＳＯ₄上で乾燥、ろ過後、蒸発させた。濃縮により粗生成物を得、これをシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、蒸発および乾燥後、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１００を無色の油（１．７６ｇ、収率８９％）として得た。

分子量：４４０．４９；収率：８９％；無色の油
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.75-2.10 (m, 4H, 2xCH₂), 3.40-3.59 (m, 3H, 1.5xCH₂N), 3.85-4.00 (m, 1H, 0.5xCH₂N), 4.26 (s, 4H, CH₂O), 4.59 (dd, 1H, J=7.5 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.00 (d, 1H, J=7.5 Hz, CH-O), 6.75-6.90 (m, 3H, ArH), 7.00 (d, 1H, J=2.2 Hz, CH=N).

トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＳＬＡ０７０７４
メタノール（３０ｍＬ）中に水酸化カリウム（０．３７ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、冷却（０℃）および撹拌しながら、４−メトキシ−ベンズアルデヒド（０．８８ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ０４０９８（１．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。溶液を引き続き冷却しながら、４時間撹拌し、次いで、濃縮した。残滓を酢酸エチルと水とに分配した。有機層をさらなる酢酸エチル抽出液と合わせ、塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。濃縮により、粗生成物をガラス状の固体として得た。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＳＬＡ０７０７４を淡黄色の固体（１．２ｇ、９０．５％）として得た。

分子量：２７４．３２；収率：９０．５％；淡黄色の固体；融点（℃）：９１．２
Ｒ_f：０．３０（ＥｔＯＡｃ）
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.75-2.08 (m, 4H, 2xCH₂), 3.40-3.58 (m, 3H, CH₂N), 3.52 (s, 3H, CH₃O), 3.88-3.98 (m, 1H, CH₂N), 4.59 (dd, 1H, J=7.6 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.06 (d, 1H, J=7.6 Hz, CH-O), 6.90 (d, 2H, J=8.7 Hz, ArH), 7.01 (d, 1H, J=2.2 Hz, .CH=N), 7.25 (d, 2H, J=8.7 Hz, ArH).
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 275.1 ([MH]⁺, 10), 247.1 (100).
HPLC: Method A, detection UV 280 nm, SLA 07074 RT=5.2 min, peak area 92 %.

ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、ＳＬＡ０７０７８
メタノール（１３ｍＬ）中にトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＳＬＡ０７０７４（１．６１ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を含む溶液に、撹拌しながら、塩酸（１ｍＬ）を添加した。５０℃で３時間加熱した後、反応混合物を濃縮し、得られた黄色の油を酢酸エチルと共に、２回にわたり共蒸発させた後、凝固させた。粉砕（酢酸エチル）および乾燥により、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、ＳＬＡ０７０７８を白色の固体（１．６４ｇ、９３％）として得た。

分子量：３００．７８；収率：９３％；白色の固体；融点（℃）：１７７．０
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.32-1.50 (m, 1H, 0.5xCH₂), 1.50-1.88 (m, 3H, 1.5xCH₂), 2.15-2.28 (m, 1H, CH₂N), 3.15-3.42 (m, 3H, 1.5xCH₂N), 3.79 (s, 3H, CH₃O), 4.06 (d, 1H, J=9.2 Hz, CH-N), 4.78 (d, 1H, J=9.2 Hz, CHO), 6.94 (d, 2H, J=8.5 Hz, ArH), 7.34 (d, 2H, J=8.5 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 24.8, 26.6, 47.2, 47.6, 55.9, 59.6, 73.9, 115.0 (2xC), 128.9 (2xC), 132.5, 161.7, 166.4.

ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物１２
メタノール（１５ｍＬ）中にトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１００（１．７４ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、撹拌しながら、塩酸（１ｍＬ）を添加した。５０℃で３時間加熱した後、反応混合物を濃縮し、得られた黄色の油を酢酸エチルと共に、２回にわたり共蒸発させた後、凝固させた。粉砕（酢酸エチル）および乾燥により、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物１２を白色の固体（１．８５ｇ、９５％）として得た。

分子量：３２８．７９；収率：９５．０％；白色の固体；融点（℃）：１７６．２
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.42-1.58 (m, 1H, 0.5xCH₂), 1.58-1.70 (m, 1H, 0.5xCH₂), 1.70-1.88 (m, 2H, CH₂), 3.20-3.45 (m, 4H, 2xN-CH₂), 4.06 (d, 1H, J=9.1 Hz, CH-N), 4.25 (s, 2H, OCH₂), 4.75 (d, 1H, J=9.2 Hz, CH-O), 4.89 (s, 2H, OCH₂), 6.82-6.95 (m, 3H, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 24.9, 26.7, 47.3, 47.6, 59.5, 65.7, 73.6, 116.4, 118.3, 120.3, 133.7, 145.1, 145.6, 166.4.

化合物１８の調製
方法Ｂ：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に水酸化カリウム（３８０ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、冷却（０℃）および撹拌しながら、アルデヒド（５．８０ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ０４０９８（０．８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を順次添加した。溶液を０℃で３時間撹拌し、次いで、濃縮した。残滓をＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）と水とに分配した。有機層をブラインで洗浄、ＭｇＳＯ₄上で乾燥、ろ過後、蒸発させた。濃縮により粗生成物を得、これをシリカ上のカラムクロマトグラフィー（シクロへキサン：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０〜０：１００）によって精製し、蒸発および乾燥後、中間体のオキサゾリンを得た。メタノール（１５ｍＬ）中にオキサゾリンを含む溶液に、撹拌しながら、塩酸（１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で２時間加熱した後、次いで、反応混合物を濃縮し、得られた黄色の油をＭｅＯＨと共に、２回にわたり共蒸発させた後、凝固させた。ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１中において粉砕した後、ろ過して、標題の化合物を白色の固体として得た。

ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−（ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物１８
４−フェニルベンズアルデヒド（１．０５ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｂにしたがって、化合物を調製した。ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−（ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物１８を淡褐色の固体（０．５５ｇ、収率２８％）として得た。

分子量：３４６．８５；収率：２８％；淡褐色の固体；融点（℃）：１９７．３
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.25-1.42 (m, 1H, 0.5xCH₂), 1.50-1.60 (m, 1H, 0.5xCH₂), 1.60-1.80 (m, 1H, 0.5xCH₂), 2.20-2.30 (m, 2H, N-CH₂), 3.15-3.30 (m, 2H, N-CH₂), 3.30-3.45 (1H, m, N-CH₂), 4.13 (d, 1H, J=9.2 Hz, CH-N), 4.85-4.95 (m, 1H, CH-O), 7.32-7.38 (m, 1H, ArH), 7.46 (dd, 2H, J=7.1 Hz, J=7.8Hz, ArH), 7.52 (d, 2H, J=8.3 Hz, ArH), 7.58-7.70 (m, 4H, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 24.8, 26.5, 47.2, 47.6, 59.5, 78.7, 127.9, 128.1, 128.2, 128.8, 130.0, 139.7, 141.6, 143.3, 166.3.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３１１．２（［ＭＨ］⁺，６０）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物１８ＲＴ＝４．５０分、ピーク面積９９．９％

２−イソシアノ誘導体：ＳＬＡ０７１１６Ｂ、ＳＬＡ０７１１６Ｃ、ＳＬＡ０７１１８、ＳＬＡ０７１３０Ａ、ＳＬＡ０７１７８およびＳＬＡ０７１８４Ａの調製
２−イソシアノ−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン、ＳＬＡ０７１１６Ｂ
イソシアノ酢酸メチル（２．４６ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ）およびピペリジン（３．２２ｍＬ、３７．８５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｂにしたがって調製した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。残滓をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、有機層を１０％クエン酸水溶液で洗浄（２５ｍＬ、２回）、ＭｇＳＯ₄上で乾燥、ろ過後、蒸発させて、２−イソシアノ−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン、ＳＬＡ０７１１６Ｂを橙色の固体（３．１３ｇ、収率８３％）として得た。

分子量：１５２．１９；収率：８３％；橙色の固体；融点（℃）：８１．６
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.56-1.74 (m, 6H, CH₂C), 3.33 (t, 2H, J=5.7 Hz, CH₂N), 3.58 (t, 2H, J=5.7 Hz, CH₂N), 4.29 (s, 2H, CH₂CO).

４−（２−イソシアノアセチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＳＬＡ０７１１６Ｃ
イソシアノ酢酸メチル（２．５１ｇ、２５．２９ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．２８ｇ、３３．８５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｂにしたがって調製した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮した。残滓をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、有機層を１０％クエン酸水溶液で洗浄（２５ｍＬ、２回）、ＭｇＳＯ₄上で乾燥、ろ過後、蒸発させて、４−（２−イソシアノアセチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＳＬＡ０７１１６Ｃを無色の油（０．４１ｇ、収率６．５％）として得た。

分子量：２５３．１４；収率：６．５％；無色の油
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.47 (s, 9H, tBu), 3.38 (t, 2H, J=5.3 Hz, CH₂N), 3.45-3.53 (m, 4H, CH₂N), 3.62 (t, 2H, J=5.5 Hz, CH₂N), 4.32 (s, 2H, CH₂CO).

２−イソシアノ−１−モルホリノエタノン、ＳＬＡ０７１１８
イソシアノ酢酸メチル（２．５１ｇ、２５．３０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（３．３０ｍＬ、３８．０５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｂにしたがって調製した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、濃縮した。残滓をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、有機層を１０％クエン酸水溶液で洗浄（２５ｍＬ、２回）、ＭｇＳＯ₄上で乾燥、ろ過後、蒸発させた。２−イソシアノ−１−モルホリノエタノン、ＳＬＡ０７１１８を茶褐色の油（２．２８ｇ、収率５８％）として得た。

分子量：１５４．１７；収率：５８％；茶褐色の油
Ｒ_f：０．２０（ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン＝５０：５０）
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 3.42 (t, 2H, J=4.9 Hz, CH₂N), 3.65 (t, 2H, J=5.1 Hz, CH₂N), 3.73 (t, 4H, J=5.0 Hz, CH₂O), 4.31 (s, 2H, CH₂CO).

２−イソシアノ−１−チオモルホリノエタノン、ＳＬＡ０７１３０Ａ
イソシアノ酢酸メチル（２．５０ｇ、２５．２８ｍｍｏｌ）およびチオモルホリン（４．２５ｍＬ、３７．８５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｂにしたがって調製した。反応混合物を室温で２２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残滓をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、有機層を１０％クエン酸水溶液で洗浄（２５ｍＬ、２回）、ＭｇＳＯ₄上で乾燥、ろ過後、蒸発させた。２−イソシアノ−１−チオモルホリノエタノン、ＳＬＡ０７１３０Ａを黄色の固体（３．０５ｇ、収率７１％）として得た。

分子量：１７０．２３；収率：７１％；黄色の固体；融点（℃）：１４４．４
Ｒ_f：０．３５（ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン＝５０：５０）
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 2.68 (m, 4H, 2xCH₂S), 3.67 (m, 2H, N-CH₂), 3.90 (m, 2H, N-CH₂), 4.31 (s, 2H, COCH₂).

２−イソシアノ−１−（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）エタノン、ＳＬＡ０７１７８
イソシアノ酢酸メチル（１．００ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）およびジヒドロ−１Ｈ−ピロール（１．０１ｍＬ、１５．１５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｂにしたがって調製した。反応混合物を５０℃で５時間撹拌し、濃縮した。残滓をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、有機層を１０％クエン酸水溶液で洗浄（２５ｍＬ、２回）、ＭｇＳＯ₄上で乾燥、ろ過後、蒸発させて、２−イソシアノ−１−（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）エタノン、ＳＬＡ０７１７８を黄色の固体（１．０ｇ、収率７３％）として得た。

分子量：１３６．１５；収率：７３％；黄色の固体
Ｒ_f：０．３５（ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン＝５０：５０）
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 4.23 (s, 4H, 2xCH₂N), 4.31 (s, 2H, CH₂N), 5.80-5.86 (m, 1H, CH=C), 5.90-5.95 (m, 1H, CH=C).

Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−イソシアノアセトアミド、ＳＬＡ０７１８４Ａ
イソシアノ酢酸メチル（２．５０ｇ、２５．２９ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（１．９６ｍＬ、３７．９４ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｂにしたがって調製した。反応混合物を５０℃で５時間撹拌し、濃縮した。残滓をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、有機層を１０％クエン酸水溶液で洗浄（２５ｍＬ、２回）、ＭｇＳＯ₄上で乾燥、ろ過後、蒸発させて、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−イソシアノアセトアミド、ＳＬＡ０７１８４Ａを茶褐色の油（１．２１３ｇ、収率３４％）として得た。

分子量：１４０．１８；収率：３４％；茶褐色の油
Ｒ_f：０．３５（ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン＝５０：５０）
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.15-1.26 (m, 6H, CH₃), 3.21-3.30 (m, 2H, CH₂N), 3.38-3.45 (m, 2H, CH₂N), 4.26 (s, 2H, CH₂CO).

オキサゾリン：ＢＬＥ０４１１０Ｂ、ＳＬＡ０７１２２Ａ、ＳＬＡ０７１２４Ａ、ＳＬＡ０７１２４Ｂ、ＳＬＡ０７１３２、ＢＬＥ０４１１０Ａ、化合物１９、ＢＬＥ０４１２４Ａ、ＢＬＥ０４１２４Ｂ、ＢＬＥ０４１２４Ｃ、ＢＬＥ０４１２４Ｄ、ＢＬＥ０４１３０Ｂ、ＢＬＥ０４１３０Ｃ、ＢＬＥ０４１３０Ｄ、ＢＬＥ０４１３６Ｂ、ＢＬＥ０４１３６Ｃ、ＢＡＬ０１０１６、ＢＬＥ０４１３６Ｄ、ＢＡＬ０１０１４、ＳＬＡ０７１９４Ａ、ＳＬＡ０７１７４、ＢＡＬ０１０２８Ａ、ＢＡＬ０１０２８Ｂ、ＳＬＡ０７１５８およびＳＬＡ０７１８０の調製
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１１０Ｂ
オキサゾリンを形成するための一般的な方法Ｄ：
メタノール（１０ｍＬ）中に水酸化カリウム（０．５５ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、冷却（０℃）および撹拌しながら、３−ピリジンカルボキサルデヒド（１．０３ｍＬ、１０．８４ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ０４０９８（１．５０ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。溶液を０℃で３時間撹拌し、次いで、濃縮した。残滓を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水とに分配した。有機層を２回のさらなる酢酸エチル抽出液（１００ｍＬ、２回）と合わせ、塩化ナトリウム水溶液で洗浄、ＭｇＳＯ₄上で乾燥、ろ過後、蒸発させた。濃縮により粗生成物を得、これをシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝９８：２）によって精製して、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１１０Ｂを淡黄色の固体（０．９５ｇ、収率３９％）として得た。

分子量：２４５．２８；収率：３９％；淡黄色の固体；融点（℃）：１０７．０
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.78-2.10 (m, 4H, 2xCH₂), 3.40-3.61 (m, 3H, CH₂N), 3.90-4.04 (m, 1H, CH₂N), 4.59 (dd, 1H, J=7.7 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.21 (d, 1H, J=7.7 Hz, CH-O), 7.04 (d, 1H, J=2.2 Hz, O-CH=N), 7.33 (m, 1H, ArH), 7.64 (m, 1H, ArH), 8.59 (d, 2H, J=2.8 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CDCl₃, δ): 24.2, 26.0, 46.4, 46.6, 75.7, 79.3, 123.7, 133.5, 135.3, 147.6, 149.9, 155.2, 166.2.

トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン、ＳＬＡ０７１２２Ａ
ＳＬＡ０７１２２Ａを２−イソシアノ−１−（ピリジン−１−イル）エタノン（０．４ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中の水酸化カリウム（０．１５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−カルバルデヒド（０．３７ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。溶液を０℃で２０時間撹拌した。トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン、ＳＬＡ０７１２２Ａを黄色の固体（０．３５３ｇ、収率５２％）として得た。

分子量：２５９．３０；収率：５２％；黄色の固体；融点（℃）：１１１．７
Ｒ_f：０．８０（ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂＝１０：９０）
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.55-1.78 (m, 6H, 3xCH₂), 3.45-3.60 (m, 2H, CH₂N), 3.70-3.85 (m, 2H, CH₂N), 4.60 (dd, 1H, J=7.8 Hz, J=2.3 Hz, CH-N), 6.27 (d, 1H, J=7.8 Hz, CH-O), 7.01 (d, 1H, J=2.3 Hz, CH=N), 7.23 (dd, 2H, J=4.5 Hz, J=1.6 Hz, ArH), 8.61 (dd, 2H, J=4.5 Hz, J=1.5 Hz, ArH).

トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（モルホリノ）メタノン、ＳＬＡ０７１２４Ａ
ＳＬＡ０７１１８を２−イソシアノ−１−モルホリノエタノン（０．４０ｇ、２５．９５ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中の水酸化カリウム（０．１４６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−カルバルデヒド（０．３６ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。溶液を０℃で２２時間撹拌した。トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（モルホリノ）メタノン、ＳＬＡ０７１２４Ａを黄色の固体（０．１６８ｇ、収率２５％）として得た。

分子量：２６１．２８；収率：２５％；黄色の固体；融点（℃）：９０．５
Ｒ_f：０．３０（ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン＝２０：８０）
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 3.46-4.02 (m, 8H, 2xCH₂O, 2xCH₂N), 4.56 (dd, 1H, J=7.8 Hz, J=2.3 Hz, CH-N), 6.27 (d, 1H, J=7.9 Hz, CH-O), 7.02 (d, 1H, J=2.3 Hz, CH=N), 7.24 (dd, 2H, J=4,6 Hz, J=1.4 Hz, ArH), 8.63 (dd, 2H, J=4.5 Hz, J=1.6 Hz, ArH).

トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）メタノン、ＳＬＡ０７１２４Ｂ
ＳＬＡ０７１２４Ｂを４−（２−イソシアノアセチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＳＬＡ０７１１６Ｃ（０．４１ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中の水酸化カリウム（０．９１ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−カルバルデヒド（０．２２７ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。溶液を０℃で２２時間撹拌した。トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）メタノン、ＳＬＡ０７１２４Ｂを淡黄色の固体（０．３３５ｇ、収率５８％）として得た。

分子量：３６０．４１；収率：５８％；淡黄色の固体；融点（℃）：１５７．２℃
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.47 (s, 9H, tBu), 3.25-4.02 (m, 8H, CH₂N), 4.58 (dd, 1H, J=7.8 Hz, J=2.3 Hz, CH-N), 6.27 (d, 1H, J=7.8 Hz, CH-O), 7.01 (d, 1H, J=2.3 Hz, CH=N), 7.24 (dd, 2H, J=4.6 Hz, J=1.4 Hz, ArH), 8.62 (dd, 2H, J=4.5 Hz, J=1.6 Hz, ArH).

トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（チオモルホリノ）メタノン、ＳＬＡ０７１３２
ＳＬＡ０７１３２を２−イソシアノ−１−チオモルホリノエタノン、ＳＬＡ０７１３０Ａ（０．７５２ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（０．２５０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−カルバルデヒド（０．４３６ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。溶液を０℃で２４時間撹拌した。トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（チオモルホリノ）メタノン、ＳＬＡ０７１３２を黄色の泡沫（１．０１ｇ、収率８３％）として得た。

分子量：２７７．３５；収率：８３％；黄色の泡沫
Ｒ_f：０．８０（ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂＝１０：９０）
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 2.53-2.92 (m, 4H, 2xCH₂), 3.58-3.70 (m, 1H, CH₂N), 3.78-3.88 (m, 1H, CH₂N), 4.15-4.30 (m, 2H, CH₂N), 4.56 (dd, J=7.8 Hz, J=2.3 Hz, 2H, CH-N), 6.27 (d, 1H, J=7.8 Hz, CH-O), 7.02 (d, 1H, J=2.3 Hz, N=CH-O), 7.22 (d, 2H, J=6.1 Hz, ArH), 8.61 (dd, 2H, J=6.1 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CDCl₃, δ): 27.3, 28.0, 45.4, 48.6, 74.9, 79.6, 120.0 (2xC), 148.5, 150.3 (2xC), 154.8, 166.2.

トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１１０Ａ
ＢＬＥ０４１１０Ａを２−ピリジンカルボキサルデヒド（１．０２ｍＬ、１０．８４ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１１０Ａを淡黄色の油（０．４５ｇ、収率１９％）として得た。

分子量：２４５．２８；収率：１９％；淡黄色の油
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.73-2.08 (m, 4H, 2xCH₂), 3.35-3.70 (m, 3H, CH₂N), 3.85-4.00 (m, 1H, CH₂N), 5.05 (dd, 1H, J=6.9 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.18 (d, 1H, J=6.9 Hz, CH-O), 7.02 (d, 1H, J=2.1 Hz, O-CH=N), 7.25 (m, 1H, ArH), 7.43 (d, 1H, J=7.8 Hz, ArH), 7.69 (dt, 1H, J=7.8 Hz, J=1.8 Hz ArH), 8.62 (m, 1H, ArH).
¹³C-NMR (CDCl₃, δ): 24.2, 25.9, 46.3, 46.5, 73.4, 81.3, 121.5, 123.2, 136.8, 149.8, 154.8, 158.0, 166.9.

トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、化合物１９
ＳＬＡ０７０９２をピリジン−４−カルバルデヒド（１．８８ｍＬ、１９．７６ｍｍｏｌ）、メタノール（１８ｍＬ）中のＫＯＨ（１．０１ｇ、１８ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ０４０９８（２．７３ｇ、１９．７６ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。残滓を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）とに分配した。有機層をさらなる酢酸エチル抽出液（１５０ｍＬ、２回）と合わせ、塩化ナトリウム水溶液で洗浄（１５０ｍＬ、２回）、ＭｇＳＯ₄上で乾燥、ろ過後、蒸発させた。トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、化合物１９を白色の固体（４．３２ｇ、収率９８％）として得た。

分子量：２４５．２８；収率：９８％；白色の固体；融点（℃）＝６９．２
Ｒ_f：０．６５（ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂＝１０：９０）
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.78-2.06 (m, 4H, 2xCH₂), 3.44-3.60 (m, 3H, CH₂N), 3.90-4.01 (m, 1H, CH₂N), 4.52 (dd, 1H, J=7.9 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.19 (d, J=7.9 Hz, 1H, CH-O), 7.03 (d, 1H, J=2.2 Hz, N=CH-O), 7.24 (dd, 2H, J=4.5 Hz, J=1.5 Hz, ArH), 8.61 (dd, 2H, J=4.5 Hz, J=1.5 Hz, ArH).

トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（チオフェン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１２４Ａ
ＢＬＥ０４１２４Ａをチオフェン−３−カルボキサルデヒド（０．４７５ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中のＫＯＨ（０．２７６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ０４０９８（０．７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。精査の後、得られた残滓を酢酸エチルから再結晶して、ろ過後、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（チオフェン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１１０Ａを淡黄色の固体（０．４９８ｇ、収率４０％）として得た。

分子量：２５０．３２；収率：４０．５％；淡黄色の固体；融点（℃）：１０５．９
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.78-2.10 (m, 4H, CH₂), 3.42-3.61 (m, 3H, CH₂N), 3.90-4.02 (m, 1H, CH₂N), 4.63 (dd, 1H, J=7.4 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.20 (d, 1H, J=7.4 Hz, CH-O), 6.98 (d, 1H, J=2.2 Hz, O-CH=N), 7.03 (dd, 1H, J=5.0 Hz, J=1.3 Hz, CH=C), 7.30 (dt, 1H, J=3.0 Hz, J=1.3 Hz, CH=C), 7.36 (dd, 1H, J=5.0 Hz, J=3.0 Hz, CH=C).
¹³C-NMR (CDCl₃, δ): 24.2, 26.0, 46.4, 46.6, 74.6, 77.9, 122.7, 125.1, 127.3, 140.4, 155.3, 166.7.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２５１．０（［ＭＨ］⁺，１７）、２２３（４０）、１７９．９（６０）、１５１．９（６３）、１２３．９（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、ＢＬＥ０４１２４Ａ、ＲＴ＝４．４分、ピーク面積９８．０％

トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１２４Ｂ
ＢＬＥ０４１２４Ｂをチオフェン−２−カルボキサルデヒド（０．５０７ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中のＫＯＨ（０．２７６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ０４０９８（０．７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。精査の後、得られた残滓をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、蒸発させた後、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１２４Ｂを淡黄色の固体（０．７１３ｇ、収率５８％）として得た。

分子量：２５０．３２；収率：５８％；淡黄色の固体；融点（℃）：７１．３
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.78-2.10 (m, 4H, CH₂), 3.42-3.62 (m, 3H, CH₂N), 3.90-4.03 (m, 1H, CH₂N), 4.76 (dd, 1H, J=7.3 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.37 (d, 1H, J=7.3 Hz, CH-O), 6.96 (d, 1H, J=2.2 Hz, O-CH=N), 7.00 (dd, 1H, J=5.0 Hz, J=3.5 Hz, CH=C), 7.11 (d, 1H, J=3.1 Hz, CH=C), 7.33 (dd, 1H, J=5.0 Hz, J=0.7 Hz, CH=C).
¹³C-NMR (CDCl₃, δ): 24.2, 26.0, 46.4, 46.6, 75.5, 77.6, 126.3 (2xC), 127.1, 142.0, 154.9, 166.3.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２５１．０（［ＭＨ］⁺，１５）、２２３（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、ＢＬＥ０４１２４Ｂ、ＲＴ＝３．８分、ピーク面積＞９０％

トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（チアゾール−２−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１２４Ｃ
ＢＬＥ０４１２４Ｃを２−チアゾールカルボキサルデヒド（０．４７６ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中のＫＯＨ（０．２７６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ０４０９８（０．７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。精査の後、得られた残滓をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、蒸発させた後、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（チアゾール−２−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１２４Ｃを無色の油（０．５６４ｇ、収率４５．５％）として得た。

分子量：２５１．３；収率：４５．５％；無色の油
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.80-2.10 (m, 4H, CH₂), 3.47-3.70 (m, 3H, CH₂N), 3.91-4.02 (m, 1H, CH₂N), 5.18 (dd, 1H, J=6.4 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.40 (d, 1H, J=6.4 Hz, CH-O), 6.97 (d, 1H, J=2.2 Hz, O-CH=N), 7.38 (d, 1H, J=3.3 Hz, CH=C), 7.81 (d, 1H, J=3.3 Hz, CH=C).
¹³C-NMR (CDCl₃, δ): 24.2, 26.0, 46.4, 46.5, 73.7, 78.2, 120.1, 143.3, 154.3, 166.1, 168.2.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２５２．０（［ＭＨ］⁺，１８）、２２５（３０）、１９８．９（３７）、１５３．９（４８）、１４３．０（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、ＢＬＥ０４１２４Ｃ、ＲＴ＝３．５分、ピーク面積＞９０％

トランス−（５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１２４Ｄ
ＢＬＥ０４１２４Ｄをチアナフテン−３−カルボキサルデヒド（０．８８ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中のＫＯＨ（０．２７６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ０４０９８（０．７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。精査の後、得られた残滓をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、蒸発させた後、トランス−（５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１２４Ｄを白色の固体（１．１２ｇ、収率７５．５％）として得た。

分子量：３００．３８；収率：７５．５％；白色の固体；融点（℃）：９２．２
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.75-2.08 (m, 4H, CH₂), 3.36-3.49 (m, 1H, CH₂N), 3.50-3.62 (m, 1H, CH₂N), 3.89-4.00 (m, 1H, CH₂N), 4.75 (dd, 1H, J=7.6 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.54 (d, 1H, J=7.6 Hz, CH-O), 7.08 (d, 1H, J=2.2 Hz, O-CH=N), 7.35 (m, 2H, ArH), 7.45 (s, 1H, C=CH-S), 7.67-7.75 (m, 1H, ArH), 7.84-7.92 (m, 1H, ArH).
¹³C-NMR (CDCl₃, δ): 24.2, 26.0, 46.5, 46.6, 73.3, 77.7, 121.8, 123.1, 124.1, 124.6, 124.8, 134.0, 136.4, 141.0, 155.4, 166.6.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３０１．０（［ＭＨ］⁺，３０）、２７３．０（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、ＢＬＥ０４１２４Ｄ、ＲＴ＝４．２分、ピーク面積９２．０％

トランス−（５−（フラン−３−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１３０Ｂ
ＢＬＥ０４１３０Ｂを３−フルアルデヒド（０．４５３ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中のＫＯＨ（０．２７６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ０４０９８（０．７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。精査の後、残滓を最少量の酢酸エチルで洗浄して、ろ過および乾燥後、トランス−（５−（フラン−３−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１３０Ｂを白色の固体（０．８３７ｇ、収率７２．５％）として得た。

分子量：２３４．２５；収率：７２．５％；白色の固体；融点（℃）：１３６．７
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.80-2.10 (m, 4H, CH₂), 3.47-3.58 (m, 3H, CH₂N), 3.91-4.02 (m, 1H, CH₂N), 4.61 (dd, 1H, J=7.3 Hz, J=2.1 Hz, CH-N), 6.10 (d, 1H, J=7.3 Hz, CH-O), 6.36 (dd, 1H, J=1.6 Hz, J=0.6 Hz, CH=C), 6.95 (d, 1H, J=2.1 Hz, O-CH=N), 7.44 (t, 1H, J=1.6 Hz, OCH=C); 7.50 (d, 1H, J=0.6 Hz, OCH=C).
¹³C-NMR (CDCl₃, δ): 24.2, 26.0, 46.4, 46.6, 70.0, 74.0, 108.1, 124.0, 140.4, 144.2, 155.3, 166.6.

トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ナフタレン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１３０Ｃ
ＢＬＥ０４１３０Ｃを２−ナフトアルデヒド（０．８４７ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中のＫＯＨ（０．２７６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ０４０９８（０．７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。精査の後、残滓を最少量の酢酸エチルで洗浄して、ろ過および乾燥後、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ナフタレン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１３０Ｃを白色の固体（０．７９１ｇ、収率５４．５％）として得た。

分子量：２９４．３５；収率：５４．５％；白色の固体；融点（℃）：１１７．９
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.78-2.07 (m, 4H, CH₂), 3.37-3.49 (m, 1H, CH₂N), 3.49-3.61 (m, 2H, CH₂N), 3.88-3.99 (m, 1H, CH₂N), 4.67 (dd, 1H, J=7.7 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.31 (d, 1H, J=7.7 Hz, CH-O), 7.10 (d, 1H, J=2.2 Hz, O-CH=N), 7.38 (dd, 1H, J=8.5 Hz, J=1.7 Hz, ArH); 7.45-7.54 (m, 2H, ArH), 7.79-7.90 (m, 4H, ArH).
¹³C-NMR (CDCl₃, δ): 23.8, 25.7, 46.1, 46.2, 75.3, 81.4, 122.7, 124.9, 126.1, 126.2, 127.4, 127.7, 128.7, 132.8, 132.9, 136.5, 155.2, 166.4.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２９５．１（［ＭＨ］⁺，４０）、２６７．１（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、ＢＬＥ０４１３０Ｃ、ＲＴ＝４．２分、ピーク面積９２．０％

トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ナフタレン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１３０Ｄ
ＢＬＥ０４１３０Ｄを１−ナフトアルデヒド（０．７３６ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中のＫＯＨ（０．２７６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ０４０９８（０．７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。精査の後、残滓をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン＝８０：２０〜９０：１０）によって精製して、蒸発させた後、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ナフタレン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１３０Ｄを無色の粘着液（０．８５０ｇ、収率５８．５％）として得た。

分子量：２９４．３５；収率：５８．５％；無色の粘着液
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.75-2.02 (m, 4H, CH₂), 3.25-3.37 (m, 1H, CH₂N), 3.52-3.67 (m, 2H, CH₂N), 3.82-3.93 (m, 1H, CH₂N), 4.62 (dd, 1H, J=7.0 Hz, J=2.0 Hz, CH-N), 6.89 (d, 1H, J=7.0 Hz, CH-O), 7.16 (d, 1H, J=2.0 Hz, O-CH=N), 7.44-7.58 (m, 4H, ArH), 7.80-7.90 (m, 3H, ArH).
¹³C-NMR (CDCl₃, δ): 24.2, 25.9, 46.5 (2xC), 75.3, 79.2, 122.5, 123.0, 125.4, 126.0, 126.8, 128.7, 129.0, 129.9, 133.9, 135.5, 155.5, 166.9.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２９５．１（［ＭＨ］⁺，５０）、２６７．１（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、ＢＬＥ０４１３０Ｄ、ＲＴ＝４．２分、ピーク面積９５．０％

トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（キノリン−２−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１３６Ｂ
ＢＬＥ０４１３６Ｂを２−キノリンカルバルデヒド（０．８５２ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中のＫＯＨ（０．２７６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ０４０９８（０．７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。精査の後、残滓をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、蒸発させた後、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（キノリン−２−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１３６Ｂを淡黄色の固体（０．９６６ｇ、収率６０．３％）として得た。

分子量：２９５．３４；収率：６０．３％；淡黄色の固体；融点（℃）：９３．８
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.85-2.10 (m, 4H, CH₂), 3.50-3.66 (m, 2H, CH₂N), 3.67-3.80 (m, 1H, CH₂N), 3.92-4.03 (m, 1H, CH₂N), 5.32 (dd, 1H, J=7.8 Hz, J=2.1 Hz, CH-N), 6.31 (d, 1H, J=7.8 Hz, CH-O), 7.06 (d, 1H, J=2.1 Hz, O-CH=N), 7.51-7.60 (m, 2H, ArH); 7.72 (t, 1H, J=8.4 Hz, ArH), 7.83 (t, 1H, J=8.1 Hz, ArH), 8.07 (d, 1H, J=8.4 Hz, ArH), 8.20 (d, 1H, J=8.4 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CDCl₃, δ): 24.3, 26.2, 46.5, 46.7, 73.0, 82.1, 119.2, 126.9, 127.7, 127.8, 129.5, 129.9, 137.2, 147.7, 155.0, 158.2, 167.3.

トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（イソキノリン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１３６Ｃ
ＢＬＥ０４１３６Ｃを４−キノリンカルバルデヒド（０．８５２ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中のＫＯＨ（０．２７６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ０４０９８（０．７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。精査の後、残滓を最少量のＥｔＯＡｃで洗浄して、ろ過および乾燥後、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（イソキノリン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１３６Ｃを白色の固体（０．６４０ｇ、収率４０％）として得た。

分子量：２９５．３４；収率：％；白色の固体；融点（℃）：１５２．０
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.85-2.08 (m, 4H, CH₂), 3.28-3.40 (m, 1H, CH₂N), 3.54-3.69 (m, 2H, CH₂N), 3.84-3.95 (m, 1H, CH₂N), 4.57 (dd, 1H, J=6.8 Hz, J=2.1 Hz, CH-N), 6.93 (d, 1H, J=6.8 Hz, CH-O), 7.15 (d, 1H, J=2.1 Hz, O-CH=N), 7.41 (d, 1H, J=4.5 Hz, ArH); 7.59 (m, 1H, ArH), 7.76 (m, 1H, ArH), 7.91 (d, 1H, J=8.3 Hz, ArH), 8.16 (d, 1H, J=8.3 Hz, ArH), 8.92 (d, 1H, J=4.5 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CDCl₃, δ): 24.2, 25.9, 46.7 (2xC), 75.6, 77.8, 116.4, 123.1, 124.8, 127.5, 129.6, 130.5, 145.5, 148.4, 150.3, 155.0, 166.0.

トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（キノリン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＡＬ０１０１６
５ｍＬのＭｅＯＨ中にＫＯＨ（０．３１ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を含む溶液に、冷却（０℃）および撹拌しながら、キノリン−３−カルボキサルデヒド（０．８５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−ピロリジン−１−イル−エタノン、ＢＬＥ０４１３４（０．７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を沈殿が生じるまで、０℃にて撹拌し、濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で２回抽出した。ＥｔＯＡｃ画分を合わせ、ブラインで２回洗浄（２５ｍＬ、２回）、ＭｇＳＯ₄上で乾燥後、ろ過した。蒸発および乾燥後、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（キノリン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＡＬ０１０１６を白色の固体（０．９６ｇ、収率６０％）として得た。

分子量：２９５．３４；収率：６０％；白色の固体；融点（℃）：１４４．４
Ｒ_f：０．１５（ＥｔＯＡｃ）
¹H NMR (CDCl₃, δ): 1.75-2.10 (m, 4H, 2xCH₂), 3.40-3.62 (m, 3H, CH₂N), 3.90-4.05 (m, 1H, CH₂N), 4.70 (dd, 1H, J=7.8 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.40 (d, 1H, J=7.8 Hz, CH-O), 7.10 (d, 1H, J=2.2 Hz, OCH=N), 7.58 (dt, 1H, J=1.1 Hz, J=8.0 Hz, ArH) ), 7.73 (dt, 1H, J=1.4 Hz, J=6.9 Hz, ArH), 7.83 (dd, 1H, J=1.2 Hz, J=8.2 Hz, ArH), 8.12 (m, 2H, ArH), 8.87 (d, 1H, J=2.2 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CDCl₃, δ): 24.2, 26.0, 46.6, 46.6, 75.8, 79.7, 127.3, 127.5, 127.9, 129.4, 130.0, 132.3, 133.2, 148.1, 148.4, 155.3, 166.2.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２９６．１（［ＭＨ］⁺，５）、３１４．１（１００）

トランス−（５−（フラン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１３６Ｄ
ＢＬＥ０４１３６Ｃを２−フルアルデヒド（０．４４９ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中のＫＯＨ（０．２７６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ０４０９８（０．７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。精査の後、残滓をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００）によって精製して、蒸発させた後、トランス−（５−（フラン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１３６Ｄを淡黄色の油（０．７４２ｇ、収率５８．５％）として得た。

分子量：２３４．２５；収率：５８．５％；淡黄色の油
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.80-2.10 (m, 4H, CH₂), 3.47-3.60 (m, 3H, CH₂N), 3.94-4.06 (m, 1H, CH₂N), 4.94 (dd, 1H, J=7.4 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.14 (d, 1H, J=7.4 Hz, CH-O), 6.37 (dd, 1H, J=3.3 Hz, J=1.8 Hz, CH=C), 6.48 (d, 1H, J=3.3 Hz, CH=C), 6.93 (d, 1H, J=2.2 Hz, O-CH=N), 7.44 (d, 1H, J=1.8 Hz, OCH=C).
¹³C-NMR (CDCl₃, δ): 24.2, 26.0, 46.4, 46.5, 71.3, 74.5, 110.2, 110.5, 143.6, 150.4, 155.0, 166.3.

トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＡＬ０１０１４
ＢＡＬ０１０１４を２−メトキシ−３−ピリジンカルボキサルデヒド（０．６４ｍｌ、５．４３ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中のＫＯＨ（０．３０５ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ０４０９８（０．７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。精査の後、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＡＬ０１０１４を白色の固体（０．７４ｍｇ、収率５０％）として得た。

分子量：２７５．３０；収率：５０％；白色の固体；融点（℃）：１１０．１
Ｒ_f：０．２５（ＥｔＯＡｃ）
¹H NMR (CDCl₃, δ): 1.82-2.10 (m, 4H, 2xCH₂), 3.40-3.62 (m, 3H, CH₂N), 3.80-3.90 (m, 3H, CH₂N), 3.93 (s, 3H, OMe), 4.61 (dd, 1H, J=7 Hz, J=2 Hz, CH-N), 6.14 (d, 1H, J=7 Hz, CH-O), 6.90 (dd, 1H, J=7.3 Hz, J=5 Hz, ArH), 7.02 (d, 1H, J=2 Hz, OCH=N), 7.60 (dd, 1H, J=7.3 Hz, J=1.7 Hz, ArH) ), 8.13 (dd, 1H, , J=5 Hz, J=1.8 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CDCl₃, δ): 24.3, 26.1, 46.3, 46.6, 53.5, 73.5, 78.1, 116.8, 122.2, 135.2, 146.5, 155.3, 160.5 and 167.4.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２７６．１（［ＭＨ］⁺，４２）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、ＢＡＬ０４０１４ＲＴ＝３．６３分、ピーク面積９７．２％

トランス−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド、ＳＬＡ０７１９４Ａ
ＳＬＡ０７１９４Ａをピリジン−４−カルバルデヒド（１．１４ｍＬ、９．５２ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中のＫＯＨ（０．５４ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチル−２−イソシアノアセトアミド、ＳＬＡ０７１８４Ａ（１．２１ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。精査の後、フロリジル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって、トランス−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド、ＳＬＡ０７１９４Ａを茶褐色の油（０．２５ｇ、収率１２％）として得た。

分子量：２４７．２９；収率：１２％；茶褐色の油
Ｒ_f：０．１５（ＡｃＯＥｔ＝１００）
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.16-1.34 (m, 6H, CH₃), 3.30-3.80 (m, 4H, CH₂N), 4.60 (dd, 1H, J=7.7 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.22 (d, 1H, J=7.7 Hz, CH-O), 7.06 (d, J=2.2 Hz, CH=N), 7.23 (d, 2H, J=5.8 Hz, ArH), 8.61 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH).

２−クロロピリジン−４−カルバルデヒド、ＳＬＡ０７１５６の調製
２−クロロピリジン−４−カルボン酸メチル、ＳＬＡ０７１５０
２−クロロイソニコチン酸（５．１０ｇ、３２．３８ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解した。塩化チオニル（１２ｍＬ）を添加した。この懸濁液を７０℃で５時間撹拌後、減圧下で濃縮した。残滓をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｋ₂ＣＯ₃水溶液で洗浄（１５０ｍＬ、２回）、ＭｇＳＯ₄上で乾燥、ろ過後、蒸発させた。２−クロロピリジン−４−カルボン酸メチル、ＳＬＡ０７１５０を黄色の固体（５．０６ｇ、９１％）として得た。

分子量：１７１．５８；収率：９１％；黄色の固体；融点（℃）：３３．０
Ｒ_f：０．８０（ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂＝１０：９０）
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 3.98 (s, 3H, CH₃), 7.78 (dd, 1H, J=5.1 Hz, J=1.3 Hz, ArH), 7.89 (d, 1H, J=0.6 Hz ArH), 8.55 (dd, 1H, J=5.1 Hz, J=0.6 Hz, ArH).

（２−クロロピリジン−４−イル）メタノール、ＳＬＡ０７１５２
２−クロロピリジン−４−カルボン酸メチル（２．５０ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、この溶液を窒素雰囲気下で、−７８℃まで冷却した。ヘキサン中の１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム（６３．３ｍＬ、６３．３０ｍｍｏｌ）を温度を−５０℃〜−７０℃の間で安定させながら、滴下した。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した後、室温で３時間放置した。１０％ＮＨ₄Ｃｌ水溶液をゆっくり添加した後、混合物を酢酸エチルで抽出した（３００ｍＬ、３回）。合わせた有機層を水（２０ｍＬ、３回）、ブライン（２０ｍＬ、２回）で洗浄、ＭｇＳＯ₄上で乾燥、ろ過後、蒸発させた。（２−クロロピリジン−４−イル）メタノール、ＳＬＡ０７１５２を黄色の油（１．９７ｇ、収率９４％）として得た。

分子量：１４３．７１；収率：９４％；黄色の油
Ｒ_f：０．３５（ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン＝３０：７０）
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 2.95 (s broad, 1H, OH), 4.75 (s, 2H, CH₂O), 7.21 (dd, 1H, J=5.1 Hz, J=1.2 Hz, ArH), 7.37 (d, 1H, J=1.2 Hz ArH), 8.29 (d, 1H, J=5.1 Hz, ArH).
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：１４４．０（［ＭＨ］⁺，１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、ＳＬＡ０７１５２ＲＴ＝３．４５分、ピーク面積９９．９％

２−クロロピリジン−４−カルバルデヒド、ＳＬＡ０７１５６
低温温度計と２個の平衡形滴下ロートとを備えた２５０ｍＬのトリコール（ｔｒｉｃｏｌ）に、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の二塩化オキサリル（１．２４ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）を充填し、この溶液をＮ₂下、−７８℃にて撹拌した。第１の平衡形滴下ロートは、窒素ガスラインに接続し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中に（２−クロロピリジン−４−イル）メタノール、ＳＬＡ０７１５２（０．９４ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を含む溶液を充填した。他方の平衡形滴下ロートは、ジクロロメタン（２ｍＬ）中に無水ジメチルスルホキシド（１．７ｍＬ、１９．６３ｍｍｏｌ）を含む溶液を充填し、温度を−６０℃〜−７０℃の間で安定させるために、この溶液を（２５分間）滴下した。滴下後、反応溶液を２０分間、−６０℃まで加温し、次いで、（２−クロロピリジン−４−イル）メタノール、ＳＬＡ０７１５２の溶液を反応器内の温度を−５０℃〜−６０℃の間に保ちながら、（５０分間）滴下し、次いで、反応混合物を３０分間、−４５℃まで加温した。滴下ロートをジクロロメタンで洗浄（５ｍＬ、２回）後、ジクロロメタン（４ｍＬ）中にトリエチルアミン（４８０μｌ、６．５１ｍｍｏｌ）を含む溶液を充填し、これを（１０分間）反応混合物に添加した後、最後に、反応フラスコを放置して、１０分間０℃まで加温した。反応溶液を１３０ｍＬの５％ＮＨ₄Ｃｌ水溶液を充填した５００ｍＬの分液ロートに移した。２相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し（５０ｍＬ、３回）、合わせた有機相を１Ｍリン酸緩衝水溶液（ｐＨ＝７）で洗浄し（１００ｍＬ、４回）、次いで、ＭｇＳＯ₄で乾燥、ろ過後、蒸発させた。２−クロロピリジン−４−カルバルデヒド、ＳＬＡ０７１５６を橙色の固体（０．７４０ｇ、収率７６％）として得た。

分子量：１４１．５７；収率：７６％；橙色の固体
Ｒ_f：０．３５（ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン＝３０：７０）
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 7.65 (dd, 1H, J=5.0 Hz, J=1.3 Hz, ArH), 7.75 (d, 1H, J=1.3 Hz, ArH) 8.66 (d, 1H, J=5.0 Hz, ArH), 10.05 (s, 1H, CHO).

トランス−（５−（２−クロロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＳＬＡ０７１７４
ＳＬＡ０７１７４を２−クロロピリジン−４−カルバルデヒド、ＳＬＡ０７１５６（０．１２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）中のＫＯＨ（０．０６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ０４０９８（０．１４６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。溶液を絶えず冷却しながら、２４時間撹拌した。精査の後、トランス−（５−（２−クロロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＳＬＡ０７１７４を黄色の固体（０．１９ｇ、収率６６％）として得た。

分子量：２７９．７２；収率：６６％；黄色の固体；融点（℃）：１１６．３
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.86-2.07 (m, 4H, CH₂), 3.45-3.62 (m, 3H, CH₂N), 3.93-4.01 (m, 1H, CH₂N), 4.50 (dd, J=8.0 Hz, J=2.3 Hz, 1H, CH-N), 6.19 (d, 1H, J=8.0 Hz, CH-O), 7.02 (d, 1H, J=2.3 Hz, CH=N), 7.17 (td, 1H, J=5.1 Hz J=0.9 Hz, J=0.4 Hz, ArH), 7.29 (d, 1H, J=0.7 Hz, ArH), 8.38 (d, 1H, J=5.1 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CDCl₃, δ): 22.5, 24.4, 44.9, 45.0, 74.3, 77.3, 117.2, 119.0, 148.6, 150.4, 150.6, 153.1, 164.0.

トランス−（５−（３−ブロモピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＡＬ０１０２８Ａ
ＢＡＬ０１０２８Ａを３−ブロモ−４−ピリジンカルボキサルデヒド（１．０１０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中のＫＯＨ（０．３０５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−ピロリジン−１−イル−エタノン、ＢＬＥ０４１３４（０．７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。混合物を沈殿が生じるまで、０℃にて撹拌し、濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で２回抽出した。ＥｔＯＡｃ画分を合わせ、ブラインで２回洗浄（２５ｍＬ、２回）、ＭｇＳＯ₄上で乾燥後、ろ過した。蒸発後、トランス−（５−（３−ブロモピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＡＬ０１０２８Ａを白色の固体（１．２０ｇ、収率６８％）として得た。

分子量：３２４．１７；収率：６８％；白色の固体；融点（℃）：１６０．８
Ｒ_f：０．２５（ＥｔＯＡｃ＝１００）
¹H NMR (CDCl₃, δ): 1.82-2.08 (m, 4H, 2xCH₂), 3.45-3.65 (m, 3H, CH₂N), 3.80-3.92 (m, 1H, CH₂N), 4.60 (dd, 1H, J=2.1 Hz, J=6.1 Hz, CH-N), 6.30 (d, 1H, J=6.1 Hz, CH-O), 7.10 (d, 1H, J=2.1 Hz, OCH=N), 7.30(d, 1H, J=5.0 Hz, ArH) ), 8.55 (d, 1H, J=5.0 Hz, ArH), 8.72 (s, 1H, ArH).
¹³C-NMR (CDCl₃, δ): 24.3, 26.0, 46.4, 46.6, 74.5, 79.6, 118.6, 121.1, 148.3, 148.8, 152.1, 155.1, 166.2.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３２４．１／３２６．１（［ＭＨ］⁺，５０／５０）、２３９．０（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、ＢＡＬ０１０２８ＡＲＴ＝３．５０分、ピーク面積９６．８％

トランス−（５−（３−クロロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＡＬ０１０２８Ｂ
ＢＡＬ０１０２８Ｂを２−イソシアノ−１−ピロリジン−１−イル−エタノン、ＢＬＥ０４１３４（０．７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中のＫＯＨ（０．３０５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）および３−クロロ−イソニコチンアルデヒド（０．７６９ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。溶液を０℃で３時間撹拌した。トランス−（５−（３−クロロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＡＬ０１０２８Ｂを白色の固体（１．２０ｇ、収率６５％）として得た。

分子量：２７９．７２；収率：６５％；白色の固体；融点（℃）：１６２
Ｒ_f：０．２５（ＥｔＯＡｃ＝１００）
¹H NMR (CDCl₃, δ): 1.82-2.08 (m, 4H, CH₂), 3.45-3.65 (m, 3H, CH₂N), 3.82-3.93 (m, 1H, CH₂N), 4.62 (dd, 1H, J=2.1 Hz, J=6.1 Hz, CH-N), 6.38 (d, 1H, J=6.1 Hz, CH-O), 7.08 (d, 1H, J=2.1 Hz, OCH=N), 7.33 (d, 1H, J=5.0 Hz, ArH), 8.52 (d, 1H, J=5.0 Hz, ArH), 8.59 (s, 1H, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 24.3, 26.0, 46.4, 46.6, 74.4, 77.9, 120.6, 128.8, 146.6, 148.3, 149.7, 155.0, 166.1.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２８０．１／２８２．１（［ＭＨ］⁺，３９／１４）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、ＢＡＬ０１０２８ＢＲＴ＝３．４７分、ピーク面積９７．２％

トランス−（５−（２−クロロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）メタノン、ＳＬＡ０７１５８
ＳＬＡ０７１５８を２−クロロピリジン−４−カルバルデヒド、ＳＬＡ０７１５６（０．４７ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）中のＫＯＨ（０．１８４ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）エタノン、ＳＬＡ０７１７８（０．４１０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。溶液を絶えず冷却しながら、２時間撹拌した。精査の後、フロリジル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって、トランス−（５−（２−クロロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）メタノン、ＳＬＡ０７１５８を黄色の固体（０．５９７ｇ、収率８４％）として得た。

分子量：２７７．７１；収率：８４％；黄色の固体；融点（℃）：９０．２
Ｒ_f：０．１０（ＥｔＯＡｃ）
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 4.26-4.37 (m, 3H, CH₂N), 4.48-4.52 (dd, 1H, J=2.3 Hz, J=8.0 Hz, CH-N), 4.75-4.85 (m, 1H, CH₂N), 5.80-5.95 (m, 2H, CH=CH), 6.20 (d, 1H, J=8 Hz, CH-O), 7.02 (d, J=2.3 Hz, CH=N), 7.17 (td, 1H, J=5.1 Hz, J=0.8 Hz, J=0.6 Hz, ArH), 7.30 (t, 1H, J=0.6 Hz, ArH), 8.38 (d, 1H, J=5.1 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CDCl₃, δ): 53.4, 53.9, 75.8, 78.9, 118.9, 120.7, 125.2, 125.4, 150.3, 151.9, 152.3, 154.

トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）メタノン、ＳＬＡ０７１８０
ＳＬＡ０７１５８をピリジン−４−カルバルデヒド（０．２９３ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）中のＫＯＨ（０．１３ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、および２−イソシアノ−１−（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）エタノン、ＳＬＡ０７１７８（０．３０１ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。溶液を絶えず冷却しながら、２時間撹拌した。精査の後、フロリジル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）メタノン、ＳＬＡ０７１８０を黄色の油（０．２８４ｇ、収率５３％）として得た。

分子量：２４３．２６；収率：５３％；黄色の油
Ｒ_f：０．１５（ＡｃＯＥｔ）
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 4.28-4.33 (m, 3H, CH₂N), 4.52-4.56 (dd, 1H, J=7.8 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 4.73-4.82 (m, 1H, CH₂N), 5.80-5.93(m, 2H, CH=CH), 6.18 (d, 1H, J=7.8 Hz, CH-O), 7.08 (d, J=2.2 Hz, CH=N), 7.27 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH), 8.59 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CDCl₃, δ): 53.6, 53.9, 75.8, 79.7, 120.2, 125.3, 125.6, 148.7, 150.5, 155.3, 166.1.

化合物２０、化合物２１、化合物２２、化合物２３、化合物２４、化合物２５、化合物２６、化合物２７、化合物２８、化合物２９、化合物３０、化合物３１、化合物３２、化合物３４、化合物３５、化合物３６、化合物３７、化合物３８、化合物３９、化合物４０、化合物４１、化合物４２、化合物４３、化合物４４、化合物４５、化合物４６、化合物４８、化合物４９および化合物５０の調製
オキサゾリンの酸加水分解のための一般的な方法：方法Ｅ：
ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２０
メタノール（１０ｍＬ）中のトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１１０Ｂ（０．９３２ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）に、３７％塩酸（１．２ｍＬ）を添加した。混合物を２．２５時間加熱（５０℃）した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物を酢酸エチルと共に、２回にわたり共蒸発させた。酢酸エチルと共に粉砕し、ろ過および乾燥後、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２０を白色の固体（１．１０ｇ、収率９４％）として得た。

分子量：３０８．２；収率：９４％；白色の固体；融点（℃）：１２３．４
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.65-2.00 (m, 4H, 2xCH₂), 2.82-3.11 (m, 1H, -CH₂N), 3.30-3.57 (m, 2H, CH₂N), 3.57-3.77 (m, 1H, CH₂N), 4.54 (d, 1H, J=5.3 Hz, CH-N), 5.38 (d, 1H, J=5.3 Hz, CH-O), 8.15 (dd, 1H, J=7.6 Hz, J=5.0 Hz, ArH), 8.68 (d, 1H, J=7.6 Hz, ArH), 8.89 (d, 1H, J=7.6 Hz, ArH), 8.96 (s, 1H, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 24.9, 26.9, 47.7, 48.2, 58.1, 69.6, 128.7, 141.5, 141.6, 143.1, 146.5, 165.4.

ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−２−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２１
化合物２１をトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−２−イル）オキサゾール−４−イル（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１１０Ｂ（０．４４ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（１．０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で２．５時間加熱した後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−２−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２１を黄色の固体（０．４４ｇ、収率８４％）として得た。

分子量：３０８．２８；収率：８４％；黄色の固体
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.75-2.01 (m, 4H, 2xCH₂), 3.10-3.22 (m, 1H, CH₂N), 3.39-3.60 (m, 2H, CH₂N), 3.63-3.75 (m, 1H, CH₂N), 4.71 (d, 1H, J=5.0 Hz, CH-N), 5.55 (d, 1H, J=5.0 Hz, CH-O), 8.05 (t, 1H, J=6.4 Hz, ArH), 8.13 (d, 1H, J=8.0 Hz, ArH), 8.61 (t, 1H, J=8.0 Hz, ArH), 8.84 (d, 1H, J=5.6 Hz, ArH).

ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２
化合物２２をトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、化合物１９（０．７５０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（１．０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で３．０時間加熱した後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２を白色の固体（０．９３５ｇ、収率９９％）として得た。

分子量：３０８．２８；収率：９９％；白色の固体；融点（℃）：１１７．０
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.75-2.03 (m, 4H, 2xCH₂), 2.93-3.08 (m, 1H, CHN), 3.32-3.75 (m, 3H, 2xCH₂), 4.54 (d, 1H, J=5.9 Hz, CH-N), 5.40 (d, 1H, J=5.9 Hz, CH-O), 8.21 (d, 2H, J=5.8 Hz, ArH), 8.94 (d, 2H, J=5.8 Hz, ArH).
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．ｉｎｔ．）：２３６．１（［ＭＨ］⁺，１７）、２１９（２５）、１４８（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物２２ＲＴ＝０．８分、ピーク面積９６．３％

ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２３
化合物２３をトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（チオフェン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１２４Ａ（０．４８６ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（０．６ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で３．５時間加熱した後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２３を白色の固体（０．４８０ｇ、収率８９．５％）として得た。

分子量：２７６．７；収率：８９．５％；白色の固体；融点（℃）：２２７．４
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.47-1.88 (m, 4H, 2xCH₂), 2.31-2.46 (m, 1H, CH₂N), 3.18-3.46 (m, 3H, CH₂N), 4.16 (d, 1H, J=9.0 Hz, CH-N), 4.97 (d, 1H, J=9.0 Hz, CH-O), 7.14 (dd, 1H, J=4.9 Hz, J=1.1 Hz, ArH), 7.40-7.50 (m, 2H, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 24.9, 26.7, 47.3, 47.6, 59.2, 70.6, 124.1, 127.1, 127.7, 142.3, 166.3.

ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２４
化合物２４をトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１２４Ｂ（０．６７７ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（０．６ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で３．５時間加熱した後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２４を白色の固体（０．６３０ｇ、収率８４．５％）として得た。

分子量：２７６．７；収率：８４．５％；白色の固体；融点（℃）：１８３．２
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.49-1.90 (m, 4H, 2xCH₂), 2.36-2.48 (m, 1H, CH₂N), 3.20-3.48 (m, 3H, CH₂N), 4.18 (d, 1H, J=9.1 Hz, CH-N), 5.14 (d, 1H, J=9.1 Hz, CH-O), 7.00-7.08 (m, 2H, ArH), 7.45 (dd, 1H, J=4.9 Hz, J=1.6 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 24.9, 26.8, 47.3, 47.7, 59.6, 70.5, 126.3, 127.0, 128.2, 144.5, 166.1.

ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）−３−（チアゾール−２−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２５
化合物２５をトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（チアゾール−２−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１２４Ｃ（０．５５８ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（０．６ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で３．５時間加熱した後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）−３−（チアゾール−２−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２５を淡黄色の固体（０．５３２ｇ、収率７６．５％）として得た。

分子量：２７６．７；収率：７６．５％；淡黄色の固体；融点（℃）：１４５．８
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.75-2.00 (m, 4H, 2xCH₂), 3.05-3.17 (m, 1H, -CH₂N), 3.36-3.58 (m, 2H, CH₂N), 3.58-3.70 (m, 1H, CH₂N), 4.67 (d, 1H, J=5.4 Hz, CH-N), 5.49 (d, 1H, J=5.4 Hz, CH-O), 7.84 (d, 1H, J=3.4 Hz ArH), 7.99 (d, 1H, J=3.4 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 24.9, 27.0, 47.7, 48.0, 57.5, 69.9, 123.6, 142.1, 165.3, 173.3.

ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−（３ａ，７ａ−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２６
化合物２６をトランス−（５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１２４Ｄ（１．０５０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（１．２ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で３．５時間加熱した後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−（３ａ，７ａ−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２６を白色の固体（０．９７０ｇ、収率８５％）として得た。

分子量：３２６．８４；収率：８５％；白色の固体；融点（℃）：２０７．０
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 0.92-1.09 (m, 2H, 2xCH₂), 1.42-1.60 (m, 2H, 2xCH₂), 1.83-1.98 (m, 1H, CH₂N), 2.76-2.91 (m, 1H, CH₂N), 3.06-3.25 (m, 2H, -CH₂N), 4.30 (d, 1H, J=9.5 Hz, CH-N), 5.29 (d, 1H, J=9.5 Hz, CH-O), 7.35-7.43 (m, 2H, ArH), 7.78-7.89 (m, 2H, ArH), 7.90-7.97 (m, 1H, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 24.5, 26.4, 47.3, 47.4, 59.0, 69.5, 123.1, 124.0, 125.4, 126.1, 126.8, 136.6, 138.3, 141.9, 166.1.

ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−（フラン−３−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２７
化合物２７をトランス−（５−（フラン−３−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１３０Ｂ（０．８００ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（０．６ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で３．５時間加熱した後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−（フラン−３−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２７を白色の固体（０．７３８ｇ、収率８３％）として得た。

分子量：２６０．７２；収率：８３％；白色の固体；融点（℃）：２１８．０
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.62-1.95 (m, 4H, 2xCH₂), 2.82-2.95 (m, 1H, CH₂N), 3.22-3.38 (m, 1H, CH₂N), 3.39-3.55 (m, 2H, CH₂N), 4.19 (d, 1H, J=8.4 Hz, CH-N), 4.90 (d, 1H, J=8.4 Hz, CH-O), 6.49 (m, 1H, ArH), 7.52-7.57 (m, 2H, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 24.9, 26.7, 47.4, 48.0, 58.7, 67.2, 109.8, 125.9, 142.0, 145.2, 166.3.

ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２８
化合物２８をトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ナフタレン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１３０Ｃ（０．７４５ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（０．６ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で３．５時間加熱した後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２８を白色の固体（０．７０６ｇ、収率８７％）として得た。

分子量：３２０．８１；収率：８７％；白色の固体；融点（℃）：１７３．８
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 0.93-1.10 (m, 1H, CH₂), 1.20-1.37 (m, 1H, CH₂), 1.44-1.71 (m, 2H, CH₂), 1.99-2.10 (m, 1H, CH₂N), 3.11-3.26 (m, 2H, CH₂N), 3.31-3.41 (m, 1H, CH₂N), 4.23 (d, 1H, J=9.1 Hz, CH-N), 5.06 (d, 1H, J=9.1Hz, CH-O), 7.50-7.63 (m, 3H, ArH), 7.87-7.97 (m, 4H, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 24.6, 26.3, 47.2, 47.5, 59.4, 74.3, 125.1, 126.9, 127.7, 127.8,128.8, 129.0, 129.4, 134.5, 135.0, 138.0, 166.4.

ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ナフタレン−１−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２９
化合物２９をトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ナフタレン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１３０Ｄ（０．７９４ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（０．６ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で３．５時間加熱した後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ナフタレン−１−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２９を白色の固体（０．７６８ｇ、収率８９％）として得た。

分子量：３２０．８１；収率：８９％；白色の固体；融点（℃）：１７７．８
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 0.71-0.91 (m, 2H, CH₂), 1.29-1.51 (m, 3H, CH₂), 2.54-2.67 (m, 1H, CH₂N), 2.88-3.02 (m, 1H, CH₂N), 3.02-3.16 (m, 1H, CH₂N), 4.27 (d, 1H, J=9.8 Hz, CH-N), 5.67 (d, 1H, J=9.8 Hz, CH-O), 7.50-7.61 (m, 3H, ArH), 7.90-7.98 (m, 3H, ArH), 8.08-8.14 (m, 1H, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 24.4, 26.2, 47.1, 47.3, 59.5, 70.3, 124.0, 126.5 (2xC), 127.2, 127.4, 129.9, 130.4, 132.1, 135.0, 137.1, 166.1.

ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）−３−（キノリン−２−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物３０
化合物３０をトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（キノリン−２−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１３６Ｂ（０．９２３ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（０．６ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で３．５時間加熱した後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）−３−（キノリン−２−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物３０を黄色の固体（１．０９８ｇ、収率９８％）として得た。

分子量：３５８．２６；収率：９８％；黄色の固体；融点（℃）：１３１．５
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.69-2.07 (m, 4H, CH₂), 3.16-3.34 (m, 3H, CH₂), 3.37-3.60 (m, 2H, CH₂N), 3.77-3.88 (m, 1H, CH₂-N), 5.85 (d, 1H, J=4.9 Hz, CH-O), 8.03 (t, 1H, J=7.6 Hz, ArH), 8.17-8.30 (m, 2H, ArH), 8.40 (d, 1H, J=8.3 Hz, ArH), 8.56 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 9.25 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), not seen under H₂O (d, 1H, CH-NH₂).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 24.9, 27.0, 47.9, 48.2, 57.3, 70.3, 121.5, 122.5, 130.4, 130.5, 131.5, 136.5, 140.2, 148.5, 157.8, 164.8.

ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（イソキノリン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物３１
化合物３１をトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（イソキノリン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１３６Ｃ（０．５９７ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（０．４ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で３．５時間加熱した後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（イソキノリン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物３１を灰白色の固体（０．７１６ｇ、収率９９％）として得た。

分子量：３５８．２７；収率：９９％；灰白色の固体；融点（℃）：１５８．５
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.04-1.32 (m, 2H, CH₂), 1.51-1.72 (m, 2H, CH₂), 2.05-2.20 (m, 1H, CH₂N), 2.68-2.80 (m, 1H, CH₂N), 3.20-2.47 (m, 1H, CH₂N), 4.57 (d, 1H, J=8.5 Hz, CH-NH₂), 5.99 (d, 1H, J=8.5 Hz, CH-OH), 8.09 (t, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 8.27 (t, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 8.38 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 8.45 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 8.55 (d, 1H, J=5.6 Hz, ArH), 9.35 (d, 1H, J=5.6 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 24.6, 26.5, 47.5, 48.0, 58.2, 69.1, 122.3, 122.6, 125.9, 127.7, 131.7, 136.7, 138.9, 146.1, 159.4, 165.2.

Ｎ−（ＤＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）−１−（キノリン−３−イル）プロパン−２−イル）ホルムアミド塩酸塩、化合物３２
化合物３２をトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（キノリン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＡＬ０１０１６（０．９０５ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（０．６ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。室温で２時間保った後、精査して、Ｎ−（ＤＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−３−（ピロリジン−１−イル）−１−（キノリン−３−イル）プロパン−２−イル）ホルムアミド塩酸塩、化合物３２を白色の固体（２４０ｍｇ、収率２０．０％）として得た。

分子量：３４９．８１；収率：２０．０％；白色の固体；融点（℃）：２０３．２
¹H NMR (CD₃OD, δ): 1.78-2.09 (m, 4H, CH₂), 3.35-3.58 (m, 2H, CH₂N), 3.58-3.80 (m, 2H, CH₂N), 5.28 (d, 1H, J=4 Hz, CH-N), 5.51 (d, 1H, J=4 Hz, CH-O), 8.00 (t, 2H, J=7.1 Hz, ArH) ), 8.18 (t, 1H, J=6.9 Hz, ArH), 8.26 (d, 1H, J=8.6 Hz, ArH), 8.36 (d, 1H, J=8.3 Hz, ArH), 9.18 (s, 1H, CHO), 9.26 (s, 1H, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 25.1, 27.0, 47.5, 48.3, 55.5, 71.2, 121.4, 129.9, 130.6, 131.5, 136.2, 137.3, 138.5, 145.3, 145.8, 163.4, 168.7.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３１４（［ＭＨ］⁺，５０）、１５８．１（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物３２ＲＴ＝３．３６分、ピーク面積９９．９％

ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）−３−（キノリン−３−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物３３
化合物３３をトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（キノリン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＡＬ０１０１６（０．９１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（０．６ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で３時間加熱した後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）−３−（キノリン−３−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物３３を白色の固体（６７８ｍｇ、収率５５％）として得た。

分子量：３５８．２６；収率：５５％；白色の固体；融点（℃）：１９０．９
¹H NMR (CD₃OD, δ): 1.57-1.80 (m, 2H, CH₂), 1.80-1.99 (m, 2H, CH₂), 3.01-3.20 (m, 1H, CH₂N), 3.35-3.61(m, 2H, CH₂N), 3.61-3.82(m, 1H, CH₂N), 4.70 (d, 1H, J=5.0 Hz, CH-N), 5.58 (d, 1H, J=5.0 Hz, CH-O), 7.96-8.11 (m, 1H, ArH), 8.18-8.29 (m, 1H, ArH), 8.29-8.38 (m, 1H, ArH), 8.38-8.49 (m, 1H, ArH), 9.28 (s, 1H, ArH), 9.34 (s, 1H, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 24.9, 26.9, 47.8, 48.3, 58.2, 69.8, 121.8, 130.0, 130.8, 131.9, 135.4, 136.9, 139.3, 145.1, 146.2, 165.6.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２８６．２（［ＭＨ］⁺，１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物３３ＲＴ＝３．１５分、ピーク面積９７．０％

ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物３４
化合物３４をトランス−（５−（２−クロロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）メタノン、ＳＬＡ０７１５８（０．５９７ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（１．０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。室温で２時間保った後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物３４を淡黄色の固体（０．６５６ｍｇ、収率９１％）として得た。

分子量：３４０．６３；収率：９１％；淡黄色の固体；融点（℃）：１９６．２
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 3.45-3.50 (m, 1H, CH₂N), 4.04-4.15 (m, 1H, CH₂N), 4.22-4.36 (m, 3H, CH₂N & CHNH₂), 5.05 (d, 1H, J=7.1 Hz, -CHO), 5.71 (d, 1H, J=4.3 Hz, CH=CH), 5.84 (d, 1H, J=4.3 Hz, CH=CH), 7.47 (d, 1H, J=5.0 Hz, ArH), 7.57 (s, 1H, ArH), 8.39 (d, 1H, J=5.0 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 54.3, 54.5, 58.2, 71.7, 122.0, 123.5, 125.7, 126.3, 151.0, 152.8, 154.0, 165.8.

ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物３５
化合物３５をトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン、ＳＬＡ０７１２２Ａ（０．３３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（１．０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で３時間加熱した後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物３５を黄色の固体（０．３７５ｇ、収率９１％）として得た。

分子量：３２２．３１；収率：９１％；黄色の固体；融点（℃）：１４５
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.05-1.17 (m, 1H, CH₂) 1.28-1.65 (m, 5H, CH₂), 2.75-3.00 (m, 1H, CH₂N), 3.10-3.22 (m, 1H, CH₂N), 3.23-3.38 (m, 1H, CH₂N), 3.53-3.65 (m, 1H, CH₂N), 4.68 (d, 1H, J=5.8 Hz, CHNH₂), 5.14 (d, 1H, J=5.8 Hz, CHO), 8.06 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH), 8.79 (d, 2H, J=6.5 Hz, ArH).

ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（モルホリン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物３６
化合物３６をトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（モルホリノ）メタノン、ＳＬＡ０７１２４Ａ（０．１４６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（１．０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で３時間加熱した後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（モルホリン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物３６を淡黄色の固体（０．１４３ｇ、収率８９％）として得た。

分子量：２８７．７８；収率：８９％；淡黄色の固体；融点（℃）：１１５．９
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 3.32-3.82 (m, 8H, 4xCH₂), 5.41 (d, 1H, J=5.0 Hz, CHO-), 8.28 (d, 2H, J=5.9 Hz, ArH), 8.97 (d, 2H, J=5.8 Hz, ArH), CHNH₂ not seen.

ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン三塩酸塩、化合物３７
化合物３７をトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）メタノン、ＳＬＡ０７１２４Ｂ（０．３１ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（１．０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で３時間加熱した後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン三塩酸塩、化合物３７を黄色の固体（０．３０３ｇ、収率７１％）として得た。

分子量：３５９．８；収率：７１％；黄色の固体；融点（℃）：２０１．４
Ｒ_f：０．２０（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝９０：１０）、遊離の塩基
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 3.31-3.48 (m, 4H, 2xCH₂), 3.63-3.90 (m, 2H, CH₂N), 4.00-4.35 (m, 2H, CH₂N), 5.15 (d, 1H, J=4.5 Hz, CHNH₂), 5.58 (d, 1H, J=4.5 Hz, CHO), 8.38 (d, 2H, J=6.4 Hz, ArH), 9.04 (d, 2H, J=6.5 Hz, ArH).

ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−チオモルホリノプロパン−１−オン二塩酸塩、化合物３８
化合物３８をトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（チオモルホリノ）メタノン、ＳＬＡ０７１３２（０．９２６ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（１．１ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で３時間加熱した後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−チオモルホリノプロパン−１−オン二塩酸塩、化合物３８を淡黄色の固体（１．１ｇ、収率９９％）として得た。

分子量：３４０．３５；収率：９９％；淡黄色の固体；融点（℃）：２００．６
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 2.42-2.52 (m, 1H, CH₂), 2.53-2.70 (m, 1H, CH₂), 2.70-2.90 (m, 2H, CH₂), 3.45-3.71 (m, 2H, CH₂N), 3.87-4.00 (m, 1H, CH₂N), 4.18-4.28 (m, 1H, CH₂N), 5.44 (d, 1H, J=5.1 Hz, CHO), 8.34 (d, 2H, J=5.9 Hz, ArH), 9.03 (d, 2H, J=5.6 Hz, ArH), -CHNH₂ not seen (under H₂O).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 27.9, 28.7, 46.6, 50.0, 56.0, 71.3, 126.9 (2xC), 143.2 (2xC), 161.3, 165.7.

ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物３９
化合物３９をトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）メタノン、ＳＬＡ０７１８０（０．２７６ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（１．０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。室温で２．５時間保った後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物３９を白色の固体（３４３ｍｇ、収率９９％）として得た。

分子量：３０６．２７；収率：９９％；白色の固体；融点（℃）：１８６．３
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 3.91-4.02 (m, 1H, CH-NH₂), 4.09-4.21(m, 1H, CH₂), 4.27-4.41 (m, 1H, CH₂), 4.44-4.59 (m, 1H, CH₂), 4.55 (d, 1H, J=5.7 Hz, CH₂N), 5.46 (d, 1H, J=5.7 Hz, CHO), 5.80-5.90 (m, 2H, CH=CH), 8.24 (d, 1H, J=6.3 Hz, ArH), 8.93 (d, 1H, J=5.7 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 54.6, 54.7, 57.6, 71.0, 125.9, 126.4, 126.8 (2xC), 143.1 (2xC), 161.6, 165.5.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２３４．１（［ＭＨ］⁺，５）、１３７．１（１００）

ＤＬ−トレオ−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパンアミド二塩酸塩、化合物４０
化合物４０をトランス−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミドジエチルアミド、ＳＬＡ０７１９４Ａ（２５４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（１．０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。室温で２時間保った後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパンアミド二塩酸塩、化合物４０を淡黄色の固体（２１２ｍｇ、収率６７％）として得た。

分子量：３１０．３０；収率：６７％；淡黄色の固体；融点（℃）：１５９．６℃
Ｒ_f：０．１０（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝９０：１０）、遊離の塩基
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.01-1.12 (m, 6H, 2xCH₃), 3.01-3.31 (m, 3H, CH₂), 3.40-3.52 (m, 1H, CH₂), 4.64 (d, 1H, J=6.8 Hz, CHN), 5.31 (d, 1H, J=6.8 Hz, CHO), 8.22 (d, 1H, J=6.4 Hz, ArH), 8.94 (d, 1H, J=6.4 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 12.9, 14.4, 42.1, 43.4, 55.9, 72.1, 126.9 (2xC), 143.3 (2xC), 161.5, 166.1.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２３８．１（［ＭＨ］⁺，５）、１３７．１（１００）

ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物４１
化合物４１をトランス−（５−（２−クロロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＳＬＡ０７１７４（０．１７９ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（１．０ｍＬ）およびメタノール（７ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。室温で２時間保った後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物４１を淡黄色の固体（２１２ｍｇ、６７（１４２ｍｇ、収率６５％）として得た。

分子量：３４２．６５；収率：６５％；淡黄色の固体；融点（℃）：１８４．３
Ｒ_f：０．１５（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝９０：１０）、遊離の塩基
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.50-1.90 (m, 4H, 2xCH₂), 2.50-2.61 (m, 1H, CH₂N), 3.25-3.38 (m, 1H, CH₂N), 3.40-3.53 (m, 2H, CH₂N), 4.26 (d, 1H, J=7.7 Hz, CHN), 4.99 (d, 1H, J=7.7 Hz, CHO), 7.45 (d, 1H, J=4.5 Hz, ArH), 7.53 (s, 1H, ArH), 8.41 (d, 1H, J=4.9 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 24.9, 26.7, 47.5, 48.0, 58.4, 71.9, 122.0, 123.5, 151.1, 152.7, 154.0, 165.7.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２７０．１／２７２．１（［ＭＨ］⁺，４０／１３）、１７１．０／１７２．０（１００／３２）

ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−（３−ブロモピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物４２
化合物４２をトランス−（５−（３−ブロモピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＡＬ０１０２８Ａ（１．１４１ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（０．６ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で３時間加熱した後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−（３−ブロモピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物４２を白色の固体（６６７ｍｇ、収率４９％）として得た。

分子量：３８７．１０；収率：４９．０％；白色の固体；融点（℃）：２１６．３
¹H NMR (CD₃OD, δ): 1.73-1.99 (m, 4H, 2xCH₂), 3.01-3.05 (m, 1H, CH₂N), 3.44-3.51(m, 2H, CH₂N), 3.60-3.73(m, 1H, CH₂N), 4.60 (d, 1H, J=5.5 Hz, CH-N), 5.54 (d, 1H, J=5.5 Hz, CH-O), 8.26 (d, 1H, J=5.7 Hz, ArH) ), 8.86 (d, 1H, J=5.7 Hz, ArH), 9.10 (s, 1H, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 24.8, 27.1, 56.4, 70.1, 122.7, 127.6, 145.1, 148.4, 156.8, 165.0, 2xC not seen.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３１４．１／３１６．１（［ＭＨ］⁺，３５／３５）、２１５．０／２１７（５０／５０）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物４２ＲＴ＝３．０８分、ピーク面積９２．８％

ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−（３−クロロピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物４３
化合物４３をトランス−（５−（３−クロロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＡＬ０１０２８Ｂ（０．９２５ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（０．６ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で２時間加熱した後、精査して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−（３−クロロピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物４３を白色の固体（５９９ｍｇ、収率５３％）として得た。

分子量：３４２．６５；収率：５３％；白色の固体；融点（℃）：２１４．０
¹H NMR (CD₃OD, δ): 1.75-2.02 (m, 4H, 2xCH₂), 3.13-3.25 (m, 1H, CH₂N), 3.39-3.62(m, 2H, CH₂N), 3.65-3.80 (m, 1H, CH₂N), 4.66 (d, 1H, J=4.5 Hz, CH-N), 5.66 (d, 1H, J=4.6 Hz, CH-O), 8.40 (d, 1H, J=5.8 Hz, ArH), 8.93 (d, 1H, J=5.8 Hz, ArH), 9.13 (s, 1H, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 23.3, 25.6, 46.6, 46.8, 54.6, 66.5, 126.5, 132.4, 141.7, 142.9, 155.6, 163.4.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２７０／２７２（［ＭＨ］⁺，３３／１１）、１７１／１７３（１００／３２）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物４３ＲＴ＝２．８０分、ピーク面積９７．２％

ＤＬ−トレオ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸、ＢＡＬ０１０６０
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中に、ＤＬ−トレオ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、化合物５８をＫ₂ＣＯ₃、ＣＨ₂Ｃｌ₂で処理して得た遊離の塩基）を含む溶液に、ＭＣＰＢＡ（３５０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝７０：３０）によって精製した。ＤＬ−トレオ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸、ＢＡＬ０１０６０を白色の固体（２９２ｍｇ、収率９４％）として得た。

分子量：３８５．４１；収率：９４％；白色の固体
¹H NMR CDCl₃, δ): 1.71-2.00 (m, 4H, 2xCH₂), 3.35-3.53 (m, 3H, CH₂N), 3.54-3.68 (m, 1H, CH₂N), 4.65 (dd, 1H, J=9.6 Hz, J=2.0 Hz, CH-N), 4.90-5.12 (m, 3H, CH₂O & OH), 5.20 (d, 1H, J=1.9 Hz, CH-O), 5.83 (d, 1H, J=9.6 Hz, NH), 7.20-7.40 (m, 7H, ArH), 8.08 (d, 2H, J=7.1 Hz, ArH).

ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン塩酸塩、化合物４４
［２−ヒドロキシ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル、ＢＡＬ０１０６０（０．２６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩酸溶液（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を１００℃で０．７５時間撹拌した。残滓を濃縮した後、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０に溶解して、還流しながら加熱した。冷却後、混合物を蒸発させ、ＭｅＯＨ中で粉砕し、ろ過して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン塩酸塩、化合物４４（６５ｍｇ、収率３３％）を白色の固体として得た。

分子量：２８７．７４；収率：３３％；白色の固体；融点（℃）：１７８．５
¹H NMR (D₂O, δ): 1.55-1.93 (m, 4H, 2xCH₂), 2.65-3.80 (m, 1H, CH₂N), 3.22-3.56 (m, 3H, CH₂N), 4.43 (d, 1H, J=7.6 Hz, CH-N), 5.19 (d, 1H, J=7.6 Hz, CH-O), 7.69 (d, 2H, J=6.1 Hz, ArH), 8.39 (d, 2H, J=6.9 Hz, ArH).
¹³C-NMR (D₂O, δ): 24.1, 25.8, 47.3, 48.0, 57.4, 70.5, 125.7 (2xC), 139.9 (2xC), 143.7, 165.1.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２５２．１（［ＭＨ］⁺，１８）、１２０（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物４４ＲＴ＝０．８分、ピーク面積９９．９％

ＤＬ−トレオ−２−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物４５
メタノール（２５ｍＬ）中で、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２（０．５０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（０．２４５ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を１０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６１２ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５０℃で１９時間撹拌し、次いで、濃縮した。残滓をジクロロメタンと水とに分配した。水層を１Ｎ水酸化ナトリウム（ｐＨ＝１０）で塩基化した。有機層をさらなるジクロロメタン抽出液と合わせ、塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させた。粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝９５：０５）によって精製した。ＤＬ−トレオ−２−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン、ＳＬＡ０７１４０を黄色の油（１８７ｍｇ、４４％）として得た。酢酸エチル（５ｍＬ）中にＤＬ−トレオ−２−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン、ＳＬＡ０７１４０（０．１４２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、撹拌しながら、Ｅｔ₂Ｏ中にＨＣｌを含む溶液（０．３Ｍ）４ｍＬを注射器を介して滴下した。反応混合物を０度で０．５時間撹拌した。沈殿をろ過した後、Ｅｔ₂Ｏで洗浄し、乾燥させた。ＤＬ−トレオ−２−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物４５を白色の固体（０．０７７ｇ、収率４３％）として得た。

分子量：３３６．３４；収率：４３％；白色の固体；融点（℃）：２０１．０
¹H-NMR (CD₃OD, δ: 1.48-1.64 (m, 2H, CH₂), 1.65-1.83 (m, 2H, CH₂), 2.60-2.72 (m, 1H, CH₂N), 3.15-3.33 (m, 1H, CH₂), 3.30-3.52 (m, 2H, CH₂), 4.60 (d, 1H, J=8.4 Hz, CHNH₂), 5. 41 (d, 1H, .1=8.4 Hz, CHO), 8.10 (d, 2H, J=6.6 Hz, ArH), 8.84 (d, 2H, J=6.7 Hz, ArH).

ＤＬ−トレオ−２−アミノ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール、化合物４６
テトラヒドロフラン（１０８ｍＬ）中にＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２（０．８６ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に、撹拌しながら、窒素雰囲気下で、０℃で水素化アルミニウムリチウム（０．６４ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ）を２回に分けて、ゆっくり添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８．４ｍＬ、６当量）をゆっくり滴下することによって、反応を止めた。黄色の沈殿をろ過した。有機層を水（８０ｍＬ）で洗浄し、有機層を取り出し、さらなる酢酸エチル抽出液（２００ｍＬ、４回）と合わせ、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、ろ過後、蒸発させた。粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃＝９４：０５：０１）によって精製した。蒸発および乾燥後、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール、化合物４６を淡黄色の固体（０．０７５ｇ、収率１２％）として得た。

分子量：２２１．３０；収率：１２％；淡黄色の固体
Ｒ_f：０．３５（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₃＝９０：０８：０２）、遊離の塩基
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.60-1.80 (m, 4H, 2xCH₂), 2.30-2.80 (m, 6H, 3xCH₂N), 3.14-3.19 (m, 1H, CHNH₂), 4.68 (d, 1H, J=3.0 Hz, CHO), 7.30 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH), 8.55 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 23.5 (2xC), 54.1, 54.7 (2xC), 60.1, 74.5, 121.4 (2xC), 149.5 (2xC), 152.1.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（ｒｅｌ．ｉｎｔ．）：２２２．１（［ＭＨ］⁺，１００）、２０５．０（８０）、１８９．０（４５）、１５１．０（７０）、１３４．０（４２）、１２１．９（１００）、１０７．９（４０）

ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物４８
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＡＬ０１０１４（０．４６５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解した。塩酸溶液（３７％、０．３ｍＬ）を室温で注射器を介して添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。残滓を濃縮した後、最少量のＭｅＯＨに溶解し、ＥｔＯＡｃで沈殿させた後、ろ過して、ＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物４８を白色の固体（１０３ｍｇ、収率１８．０％）として得た。

分子量：３３８．２３；収率：１８．０％；白色の固体；融点（℃）：１７１．５
¹H NMR (CD₃OD, δ): 1.85-2.10 (m, 4H, CH₂), 3.30-3.82 (m, 4H, CH₂N), 4.26 (s, 3H, OCH₃), 4.60 (d, 1H, J=3.7 Hz, CH-N), 5.45 (d, 1H, J=3.7 Hz, CH-O), 7.39 (dd, 1H, J=5.6 Hz, J=7.3, ArH), 8.32 (dd, 1H, J=5.6 Hz, J=7.3 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 24.9, 27.1, 47.8, 47.9, 56.4, 56.7, 66.0, 119.2, 125.6, 141.5, 143.9, 160.6, 166.1.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２６６．２（［ＭＨ］⁺，３０）、２４８．２．０（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物４８ＲＴ＝３．３１分、ピーク面積９７．９％

３−（ＤＬ−トレオ−２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩、化合物４９
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＡＬ０１０１４（０．６８４ｇ、２．４８７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。塩酸溶液（３７％、０．６ｍＬ）を室温で注射器を介して添加した。混合物を還流しながら、２２時間撹拌した。残滓を濃縮した後、ＥｔＯＡｃと共に粉砕し、ろ過して、淡黄色の固体である、３−（ＤＬ−トレオ−２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩、化合物４９を得た（１３６ｍｇ、収率１９．０％）。

分子量：２８７．７４；収率：１９．０％；淡黄色の固体；融点（℃）：１８０
¹H NMR (CD₃OD, δ): 1.82-2.09 (m, 4H, 2xCH₂), 3.35-3.80 (m, 4H, 2xCH₂N), 4.63 (s, 1H, CH-N), 5.17 (s, 1H, CH-O), 6.56 (t, 1H, ArH) ), 7.5 (d, 1H, J=6.1 Hz, ArH), 7.86 (d, 1H, J=6.5 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 24.2, 26.0, 46.6, 46.6, 75.8, 79.7, 127.3, 127.5, 127.9, 129.4, 130.0, 132.3, 133.2, 148.1, 148.4, 155.3, 166.2.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２５２．１（［ＭＨ］⁺，１８）、１６３．０（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物４９ＲＴ＝１．１３分、ピーク面積８４．０％

化合物５１、化合物５２、化合物５３、化合物５４、化合物５５、化合物５６および化合物５７の調製
一般的な手順：
方法Ｆ：
ＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｍＬ）中にＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２（０．１５０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に、ＴＥＡ（０．１８５ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した後、引き続き撹拌しながら、氷浴中で冷却した。塩化アシル（０．４８４ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍＬ）に溶解し、反応混合物に滴下した。反応混合物を室温に放置後、１６時間撹拌し、Ｈ₂Ｏに分配し（４ｍＬ、３回）、ブライン（４ｍＬ、３回）、ＮａＯＨ（０．５Ｍ、４ｍＬ、３回）で洗浄後、有機層を蒸発させた後、ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル（０．３ｇ）に吸着させた。所望の生成物をカラムクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨの濃度を０〜８％［ｖ／ｖ］に変化させて単離した。得られた固体をエタノール（１ｍＬ）に溶解した後、ＥｔＯＨ中にＨＣｌを含む溶液（０．８Ｍ、１ｍＬ）を添加した。揮発分を蒸発させて、対応する塩酸塩を得た。

Ｎ−（ＤＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ヘキサンアミド塩酸塩、化合物５１
化合物を塩化ヘキサノイル（５９ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）およびＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２を用いて、方法Ｆにしたがって調製した。Ｎ−（ＤＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ヘキサンアミド塩酸塩、化合物５１を灰白色の固体（５６ｍｇ、収率３４％）として得た。

分子量：３６９．８９；収率：３４％；灰白色の固体；融点（℃）：１８２．０
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 0.84 (t, 3H, J=6.7, CH₃), 1.10-1.32 (m, 4H, CH₂), 1.35-1.50 (m, 2H, CH₂), 1.80-2.00 (m, 4H, CH₂), 2.05-2.30 (m, 2H, CH₂), 3.35-3.45 (m, 2H, CH₂), 3.50-3.65 (m, 2H, CH₂), 5.09 (d, 1H, J=3.7 Hz, N-CH), 5.38 (d, 1H, J=3.7 Hz, O-CH), 8.14 (d, 2H, J=6.3 Hz, ArH), 8.80 (d, 2H, J=6.3 Hz, ArH).
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．ｉｎｔ．）：３３４．２（［ＭＨ］⁺，１０）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２１４ｎｍ、化合物５１ＲＴ＝３．９０分、ピーク面積９９．０％

Ｎ−（ＤＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ヘプタンアミド塩酸塩、化合物５２
化合物を塩化ヘプタノイル（７２ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）およびＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２を用いて、方法Ｆにしたがって調製した。Ｎ−（ＤＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ヘプタンアミド塩酸塩、化合物５２を灰白色の固体（１９２ｍｇ、収率６６％）として得た。

分子量：３８３．９１；収率：６６％；灰白色の固体；融点（℃）：１８７．１
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 0.88 (t, 3H, J=3.7 Hz, CH₃), 1.15-1.37 (m, 6H, CH₂), 1.37 (m, 2H, CH₂), 1.85-2.02 (m, 4H, CH₂), 1.18-2.27 (m, 2H, CH₂), 3.37-3.50 ( m, 2H, N-CH₂), 3.55-3.70 (m, 2H, NCH₂), 5.14 (d, 1H, N-CH), 5.42 (d, 1H, O-CH), 8.19 (d, 2H, J=6.3 Hz, ArH), 8.83 (d, 2H, J=6.3 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 14.4, 23.6, 25.0, 26.7, 27.0, 29.9, 32.6, 36.4, 47.5, ,56.7, 72.6, 126.6, 142.0, 164.5, 169.2, 175.9.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３４８．２（［ＭＨ］⁺，１０）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物５２ＲＴ＝４．１０分、ピーク面積９９．０％

Ｎ−（ＤＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オクタンアミド塩酸塩、化合物５３
化合物を塩化オクタノイル（７８ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）およびＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２を用いて、方法Ｆにしたがって調製した。Ｎ−（ＤＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オクタンアミド塩酸塩、化合物５３を灰白色の固体（１３１ｍｇ、収率７５％）として得た。

分子量：３９７．９４；収率：７５％；灰白色の固体；融点（℃）：１８５．９
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 0.91 (t, 3H, J=6.4 Hz, CH₃), 1.12-1.37 (m, 8H, CH₂), 1.40-1.52 (m, 2H, CH₂), 1.81 (m, 4H, CH₂), 2.12-2.25 (m, 2H, CH₂), 3.40-3.52 (m, 2H, N-CH₂), 3.55-3.65 (m, 2H, N-CH₂), 5.14 (d, 1H, J=3.7 Hz, N-CH), 5.43 (d, 1H, J=3.7 Hz, OCH), 8.19 (d, 2H, J=6.3 Hz, ArH), 8.84 (d, 2H, J=6.3 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 14.4, 23.7, 24.9, 25.0, 25.5, 26.8, 27.0, 30.1, 30.2, 32.8, 34.3, 36.5, 47.5, 56.8, 71.6, 72.6, 126.7, 126.9, 142.1, 143.7, 164.5, 169.2, 176.0.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３６２．２（［ＭＨ］⁺，１０）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物５３ＲＴ＝４．３７分、ピーク面積９９．０％

Ｎ−（ＤＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）パルミトアミド塩酸塩、化合物５４
化合物を塩化パルミトイル（１３３ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）およびＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２を用いて、方法Ｆにしたがって調製した。Ｎ−（ＤＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）パルミトアミド塩酸塩、化合物５４を灰白色の固体（１０５ｍｇ、収率４７％）として得た。

分子量：５１０．１５；収率：４７％；灰白色の固体；融点（℃）：１８５．９
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 0.92 (t, 3H, CH₃), 1.18-1.42 (m, 24H, CH₂), 1.42-1.58 (m, 2H, CH₂), 1.85 (m, 4H, CH₂), 2.15 (m, 2H, CH₂), 3.41-3.50 (m, 2H, CH₂), 3.50-3.68 (m, 2H, CH₂), 5.14 (d, 1H, J=3.5 Hz, N-CH), 5.42 (d, 1H, J=3.5 Hz, O-CH), 8.18 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH), 8.82 (d, 2H, J=5.7 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 14.4, 23.7, 25.0, 26.8, 27.0, 30.3, 30.4, 30.5, 30.6, 30.7, 30.8, 33.1, 36.4, 47.5, 56.8, 72.6, 126.6, 142.1, 164.5, 169.2, 175.9.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：４７４．２（［ＭＨ］⁺，４０）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物５４ＲＴ＝６．３６分、ピーク面積９７．０％

Ｎ−（ＤＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩、化合物５５
化合物を塩化ベンゾイル（１４１ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）およびＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２を用いて、方法Ｆにしたがって調製した。Ｎ−（ＤＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩、化合物５５を灰白色の固体（６７ｍｇ、収率３４％）として得た。

分子量：３７５．８５；収率：３４％；灰白色の固体；融点（℃）：２１２
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.69-1.91 (m, 4H, CH₂), 3.25-3.40 (m, 2H, N-CH₂), 3.40-3.58 (m, 2H, N-CH₂), 5.22 (d, 1H, J=3.7 Hz, N-CH), 5.43 (d, 1H, J=3.5 Hz, O-CH), 7.32 (t, 2H, J=7.8 Hz, ArH), 7.40 (t, 1H, J=6.9 Hz, ArH), 7.63 (d, 2H, J=7.1 Hz, ArH), 8.08 (d, 2H, J=6.6 Hz, ArH), 8.66 (d, 2H, J=6.1 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 25.0, 27.1, 47.6, 57.6, 72.7, 126.6, 128.4, 129.7, 133.3, 134.4, 142.1, 164.5, 169.0, 169.7.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３４０．２（［ＭＨ］⁺，５）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物５５ＲＴ＝３．６６分、ピーク面積９９．０％

Ｎ−（ＤＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−メトキシ−ベンズアミド塩酸塩、化合物５６
化合物を塩化４−メトキシベンゾイル（８２ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）およびＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２を用いて、方法Ｆにしたがって調製した。Ｎ−（ＤＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−４−メトキシ−ベンズアミド塩酸塩、化合物５６を灰白色の固体（１０５ｍｇ、収率５８％）として得た。

分子量：４０５．８７；収率：５８％；灰白色の固体；融点（℃）：２０５．３（分解）
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.82-2.08 (m, 4H, CH₂), 3.45-3.55 (m, 2H, CH₂-N), 3.60-3.70 (m, 2H, NCH₂), 3.86 (s, 3H, O-CH₃), 5.35 (d, 1H, J=3.7 Hz, N-CH), 5.56 (d, 1H, J=3.6 Hz, O-CH), 6.99 (dd, 2H, J=6.9 Hz, J=1.9 Hz), 7.76 (dd, 2H, J=6.9 Hz, J=1.9 Hz, ArH), 8.21 (d, 2H, J=6.6 Hz, ArH), 8.79 (d, 2H, J=6.6 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 25.0, 27.1, 47.6, 56.0, 57.5, 72.7, 114.9, 115.2, 126.3, 126.6, 130.4, 133.7, 142.1, 164.4, 164.5, 169.1.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３７０．２（［ＭＨ］⁺，１０）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物５６ＲＴ＝３．７６分、ピーク面積９９％

３，４−ジクロロ−Ｎ−（ＤＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ベンズアミド、化合物５７
化合物を塩化３，４−ジクロロベンゾイル（１０１ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）およびＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２を用いて、方法Ｆにしたがって調製した。３，４−ジクロロ−Ｎ−（ＤＬ−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ベンズアミド、化合物５７を灰白色の固体（９２ｍｇ、収率５５％）として得た。

分子量：４４４．７４；収率：５５％；灰白色の固体；融点（℃）：３１９．５（分解）
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.82-2.05 (m, 4H, CH₂), 3.40-3.70 (m, 4H, N-CH₂), 5.33 (d, 1H, J=3.9 Hz, N-CH), 5.55 (d, 1H, J=4.0 Hz, O-CH), 7.61-7.75 (m, 2H, ArH), 7.96 (d, 1H, J=1.5 Hz, ArH), 8.22 (d, 2H, J=6.4 Hz, ArH), 8.81 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 25.0, 27.0, 57.8, 72.6, 126.6, 128.3, 130.7, 131.9, 133.8, 134.7, 137.2, 142.2, 164.3, 167.2, 168.8.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：４０８．０、（［ＭＨ］⁺，１０）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物５７ＲＴ＝４．２８分、ピーク面積９９．９％

化合物５８、化合物５９、化合物６０、化合物６１、化合物６２、化合物６３、化合物６４、化合物６５、化合物６６、化合物６７、化合物６８、化合物６９の調製
一般的な手順：
方法Ｇ（ＣＨ₂Ｃｌ₂中）：
＋４℃で１０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中にＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２（０．１５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を含む溶液に、撹拌しながら、トリエチルアミン（２００μｌ、１．４５ｍｍｏｌ）、および非常にゆっくり３ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の酸塩化物を添加した。混合物を窒素下で、室温で一晩撹拌し、次いで、ＣＨ₂Ｃｌ₂と１Ｎ炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を蒸発させ、得られた残滓をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製した。０℃でジエチルエーテル中の０．３ＭＨＣｌを用いて、ＭｅＯＨ中に、塩酸塩を得て、溶媒の蒸発および乾燥後、アシル化化合物を得た。

方法Ｈ（ＭｅＯＨ中）：
３ｍＬのＭｅＯＨ中にＤＬ−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２（０．２０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、撹拌しながら、トリエチルアミン（１８０μｌ、１．３０ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（またはケトン）を添加した。混合物を窒素下で、室温で一晩撹拌し、次いで、ＡｃＯＨ（２００μＬ、３．２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ₃ＣＮを添加した。２０℃で５時間保った後、ＭｅＯＨを蒸発させ、残滓をＣＨ₂Ｃｌ₂と１Ｎ炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を蒸発させ、得られた残滓をシリカ上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨまたはＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ）によって精製した。０℃でジエチルエーテル中の０．３ＭＨＣｌを用いて、ＭｅＯＨ中に、塩酸塩を得て、溶媒の蒸発および乾燥後、アルキル化化合物を得た。

ＤＬ−トレオ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ベンジル塩酸塩、化合物５８
化合物をベンジルクロロホルマート（９１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｇにしたがって調製した。精査して、ＤＬ−トレオ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ベンジル塩酸塩、化合物５８を白色の固体（９０ｍｇ、収率４６％）として得た。

分子量：４０５．９；収率：４６．０％；白色の固体；融点（℃）：１８５．３
Ｒ_f：０．３８（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝１０：９０）、遊離の塩基
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.87-2.03 (m, 4H, 2xCH₂), 3.40-3.48 (m, 2H, CH₂N), 3.56-3.62 (m, 2H, CH₂N), 4.85-5.04 (m, 3H, CH₂O, CHO), 5.39 (d, 1H, J=2.8 Hz, NH), 7.26-7.36 (m, 5H, ArH), 8.12 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH), 8.69 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 25.0, 27.0, 47.5, 48.0, 58.8, 67.9, 72.7, 126.6 (2xC), 129.1, 129.2, 129.5, 138.1, 141.9 (2xC), 158.1, 164.4, 169.2.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３７０．１（［ＭＨ］⁺，１５）、２１９．０（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物５８ＲＴ＝４．１０分、ピーク面積９９．８％

Ｎ−（ＤＬ−トレオ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）デカンアミド塩酸塩、化合物５９
化合物を塩化デカノイル（１１１μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｇにしたがって調製した。精査して、Ｎ−（ＤＬ−トレオ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）デカンアミド塩酸塩、化合物５９を白色の固体（１１５ｍｇ、収率５５％）として得た。

分子量：４２５．９９；収率：５５％；白色の固体；融点（℃）：１８４．８
Ｒ_f：０．２２（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝５：９５）、遊離の塩基
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 0.90 (t, 3H, J=7.0 Hz, CH₃), 1.26-1.34 (m, 12H, 6xCH₂), 1.42-1.50 (m, 2H, CH₂), 1.86-1.98 (m, 4H, 2xCH₂), 2.13-2.20 (m, 2H, CH₂CO), 3.41-3.46 (m, 2H, CH₂N), 3.52-3.61 (m, 2H, CH₂N), 5.12 (d, 1H, J=3.8 Hz, CH), 5.40 (d, 1H, J=3.7 Hz, CH), 8.16 (d, 2H, J=6.5 Hz, ArH), 8.97 (d, 2H, J=6.7 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 14.4, 23.7, 25.0, 26.8, 27.0, 30.3, 30.4, 30.6, 33.0, 36.5, 47.5, 56.8, 72.6, 126.6 (2xC), 142.1 (2xC), 164.4, 169.2, 175.9.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３９０．１（［ＭＨ］⁺，２０）、２１９．１（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物５９ＲＴ＝４．９分、ピーク面積９９．５％

ＤＬ−トレオ−２−（ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物６０
化合物をベンズアルデヒド（７８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｈにしたがって調製した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５）およびＨＣｌ処理でＤＬ−トレオ−２−（ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物６０を白色の固体（１１４ｍｇ、収率４６％）として得た。

分子量：３９８．３３；収率：４６％；白色の固体；融点（℃）：１３１．５
Ｒ_f：０．６０（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝１０：９０）、遊離の塩基
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.35-1.72 (m, 4H, 2xCH₂), 2.10-2.18 (m, 1H, CH₂N), 2.78-2.86 (m, 1H, CH₂N), 3.18-3.24 (m, 2H, CH₂N), 4.22 (d, 1H, J=8.5 Hz, CH), 4.26-4.36 (m, 2H, CH₂N), 5.18 (d, 1H, J=8.5 Hz, CH), 7.43-7.51 (m, 5H, BzH), 7.86 (d, 2H, J=6.6 Hz, ArH), 8.69 (d, 2H, J=6.6 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 24.7, 26.3, 47.3, 47.9, 51.4, 63.9, 72.4, 126.2, 130.3, 131.0, 131.4, 131.5, 148.9, 156.1, 163.9.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３２６．１（［ＭＨ］⁺，１００）、２２７．０（８０）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物６０ＲＴ＝４．３０分、ピーク面積９８．２％

ＤＬ−トレオ−３−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物６１
化合物をパラホルムアルデヒド（２１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｈにしたがって調製した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝７：３）およびＨＣｌ処理でＤＬ−トレオ−３−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物６１を淡黄色の固体（２８ｍｇ、収率１３％）として得た。

分子量：３２２．２３；収率：１３％；淡黄色の固体
Ｒ_f：０．２０（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝３０：７０）、遊離の塩基
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.60-1.80 (m, 4H, 2xCH₂), 2.61 (s, 1H, CH₃), 2.68-2.76 (m, 1H, CH₂N), 3.24-3.57 (m, 3H, CH₂N), 4.53 (d, 1H, J=6.8 Hz, CH), 5.26 (d, 1H, J=7.0 Hz, CH), 8.11 (d, 2H, J=5.8 Hz, ArH), 8.85 (d, 2H, J=5.6 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 24.8, 26.7, 32.8, 47.7, 48.3, 65.4, 71.7, 126.7 (2xC), 143.4 (2xC), 161.1, 163.9.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２５１．１（［ＭＨ］⁺，１０）、１５１．０（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物６１ＲＴ＝０．７０分、ピーク面積９７．５％

ＤＬ−トレオ−３−ヒドロキシ−２−（ペンチルアミノ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物６２
化合物をバレルアルデヒド（６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｈにしたがって調製した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５）およびＨＣｌ処理でＤＬ−トレオ−３−ヒドロキシ−２−（ペンチルアミノ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物６２を白色の固体（１０７ｍｇ、収率４４％）として得た。

分子量：３７８．３４；収率：４４％；白色の固体；融点（℃）：８６．６
Ｒ_f：０．３０（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝２０：８０）、遊離の塩基
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 0.95 (t, 3H, J=6.4 Hz, CH₃), 1.32-1.40 (m, 6H, 3xCH₂), 1.70-1.87 (m, 4H, 2xCH₂), 2.70-2.75 (m, 1H, CH₂N), 2.90-3.00 (m, 1H, CH₂N), 3.10-3.39 (m, 3H, CH₂N), 3.46-3.60 (m, 1H, CH₂N), 4.61 (d, 1H, J=7.5 Hz, CH), 5.39 (d, 1H, J=7.5 Hz, CH), 8.22 (d, 2H, J=6.2 Hz, ArH), 8.97 (d, 2H, J=6.2 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 9.3, 14.1, 23.2, 24.8, 26.7, 26.8, 29.7, 47.6, 47.9, 64.5, 72.1, 126.8 (2xC), 143.3 (2xC), 161.1, 164.1.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３０６．３（［ＭＨ］⁺，１５）、２０７．１（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物６２ＲＴ＝３．６０分、ピーク面積９８．５％

ＤＬ−トレオ−３−ヒドロキシ−２−（ヘキシルアミノ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物６３
化合物をヘキサナール（７１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｈにしたがって調製した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５）およびＨＣｌ処理でＤＬ−トレオ−３−ヒドロキシ−２−（ヘキシルアミノ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物６３をベージュ色の固体（１１２ｍｇ、収率４５％）として得た。

分子量：３９２．３６；収率：４５％；ベージュ色の固体；融点（℃）：１０８．２
Ｒ_f：０．３５（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝２０：８０）、遊離の塩基
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 0.94 (t, 3H, J=7.2 Hz, CH₃), 1.30-1.42 (m, 6H, 3xCH₂), 1.66-1.90 (m, 6H, 3xCH₂), 2.68-2.74 (m, 1H, CH₂N), 2.90-2.99 (m, 1H, CH₂N), 3.09-3.16 (m, 1H, CH₂N), 3.32-3.39 (m, 1H, CH₂N), 3.47-3.60 (m, 2H, CH₂N), 4.60 (d, 1H, J=7.7 Hz, CH), 5.38 (d, 1H, J=7.7 Hz, CH), 8.24 (s, 2H, ArH), 8.97 (s, 2H, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 14.3, 23.4, 24.8, 26.7, 27.1, 27.2, 32.4, 47.6, 64.4, 72.1, 126.9 (2xC), 143.2 (2xC), 161.3, 164.1.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３２０．１（［ＭＨ］⁺，３０）、２２１．１（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物６３ＲＴ＝３．８０分、ピーク面積９７．８％

ＤＬ−トレオ−３−ヒドロキシ−２−（ヘプチルアミノ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物６４
化合物をヘプトアルデヒド（８２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｈにしたがって調製した。ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５を用いたカラムクロマトグラフィーおよびＨＣｌ処理でＤＬ−トレオ−３−ヒドロキシ−２−（ヘプチルアミノ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物６４を白色の固体（１２１ｍｇ、収率４７％）として得た。

分子量：４０６．３９；収率：４７％；白色の固体；融点（℃）：２４２．４
Ｒ_f：０．４０（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝２０：８０）、遊離の塩基
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 0.92 (t, 3H, J=7.0 Hz, CH₃), 1.32-1.40 (m, 8H, 4xCH₂), 1.65-1.90 (m, 6H, 3xCH₂), 2.71-2.76 (m, 1H, CH₂N), 2.90-2.99 (m, 1H, CH₂N), 3.09-3.38 (m, 1H, CH₂N), 3.47-3.62 (m, 2H, CH₂N), 4.61 (d, 1H, J=7.5 Hz, CH), 5.39 (d, 1H, J=7.5 Hz, CH), 8.24 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH), 8.97 (d, 2H, J=5.9 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 14.4, 23.6, 24.8, 26.7, 27.1, 27.5, 29.9, 32.7, 47.7, 64.4, 72.1, 126.9 (2xC), 143.2 (2xC), 161.4, 164.1.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３３４．１（［ＭＨ］⁺，４５）、２３５．１（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物６４ＲＴ＝４．００分、ピーク面積９７．５％

ＤＬ−トレオ−２−（４−メチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン、化合物６５
化合物を４−メチルベンズアルデヒド（８６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｈにしたがって調製した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５）およびＨＣｌ処理でＤＬ−トレオ−２−（４−メチルベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン、化合物６５を白色の固体（１３７ｍｇ、収率５１％）として得た。

分子量：４１２．３５；収率：５１％；白色の固体；融点（℃）：８７．５
Ｒ_f：０．２０（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝５：９５）、遊離の塩基
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.49-2.12 (m, 4H, 2xCH₂), 2.30-2.40 (m, 1H, CH₂N), 2.35. (s, 3H, CH₃), 2.75-2.95 (m, 1H, CH₂N), 3.18-3.25 (m, 2H, CH₂N), 4.12-4.32 (m, 3H, CH₂N, CH), 5.30 (d, 1H, J=7.9 Hz, CH), 7.24-7.39 (m, 4H, BzH), 8.11 (d, 2H, J=6.7 Hz, ArH), 8.89 (d, 2H, J=6.6 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 21.2, 24.7, 26.3, 26.4, 47.4, 47.9, 51.2, 63.4, 72.4, 126.1, 126.6 (2xC), 128.2, 130.9, 131.4, 131.5, 141.4, 143.5 (2xC), 148.9, 156.1; 160.5, 163.8.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３４０．１（［ＭＨ］⁺，１０）、１０４．９（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物６５ＲＴ＝３．７０分、ピーク面積９７．３％

ＤＬ−トレオ−２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン、化合物６６
化合物を４−クロロベンズアルデヒド（９８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｈにしたがって調製した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５）およびＨＣｌ処理でＤＬ−トレオ−２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン、化合物６６を白色の固体（１２６ｍｇ、収率４５％）として得た。

分子量：４３２．７７；収率：４５％；白色の固体；融点（℃）：１２２．７
Ｒ_f：０．２０（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝５：９５）、遊離の塩基
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.54-1.75 (m, 4H, 2xCH₂), 2.41-2.49 (m, 1H, CH₂N), 3.08-3.15 (m, 1H, CH₂N), 3.19-3.27 (m, 2H, CH₂N), 4.25-4.47 (m, 3H, CH₂N, CH), 5.34 (d, 1H, J=7.9 Hz, CH), 7.46-7.55 (m, 4H, BzH), 8.15 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH), 8.92 (d, 2H, J=5.7 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 24.7, 26.5, 47.5, 47.8, 50.8, 63.8, 72.3, 126.7 (2xC), 130.3, 133.4, 137.1, 143.5 (2xC), 149.0, 160.6, 163.8.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３６０．１／３６２．１（［ＭＨ］⁺，２０）、１２４．９（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物６６ＲＴ＝３．７０分、ピーク面積９７．０％

ＤＬ−トレオ−２−（４−メトキシベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン、化合物６７
化合物を４−メトキシベンズアルデヒド（９５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｈにしたがって調製した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５）およびＨＣｌ処理でＤＬ−トレオ−２−（４−メトキシベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン、化合物６７を白色の固体（１２３ｍｇ、収率４４％）として得た。

分子量：４２８．３５；収率：４４％；白色の固体；融点（℃）：１９３．２
Ｒ_f：０．２０（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝５：９５）、遊離の塩基
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.51-1.72 (m, 4H, 2xCH₂), 2.38-2.41 (m, 1H, CH₂N), 2.94-3.01 (m, 1H, CH₂N), 3.18-3.28 (m, 2H, CH₂N), 3.81 (s, 3H, CH₃O), 4.18-4.34 (m, 3H, CH₂N, CH), 5.31 (d, 1H, J=7.3 Hz, CH), 6.97 (d, 2H, J=8.5 Hz, ArH), 7.42 (d, 2H, J=8.5 Hz, ArH), 8.13 (d, 2H, J=6.5 Hz, ArH), 8.91 (d, 2H, J=6.3 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 24.7, 26.5, 47.5, 47.9, 51.1, 55.9, 63.2, 72.3, 115.5, 122.9, 126.8 (2xC), 133.1, 143.3 (2xC), 160.9, 162.4, 163.8.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３５６．１（［ＭＨ］⁺，１０）、１２０．９（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物６７ＲＴ＝３．５０分、ピーク面積９８．６％

ＤＬ−トレオ−２−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物６８
化合物を３，４−ジクロロベンズアルデヒド（１２２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｈにしたがって調製した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５）およびＨＣｌ処理でＤＬ−トレオ−２−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物６８を白色の固体（１５３ｍｇ、収率５０％）として得た。

分子量：４６７．２２；収率：５０％；白色の固体；融点（℃）：１９０．３
Ｒ_f：０．２０（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝５：９５）、遊離の塩基
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.58-1.76 (m, 4H, 2xCH₂), 2.48-2.55 (m, 1H, CH₂N), 2.85-3.00 (m, 1H, CH₂N), 3.18-3.26 (m, 2H, CH₂N), 4.23-4.41 (m, 2H, CH₂N), 4.54 (d, 1H, J=7.7 Hz, CH), 5.34 (d, 1H, J=7.2 Hz, CH), 7.48 (d, 1H, J=8.3 Hz, ArH), 7.63 (dd, 1H, J=8.2 Hz, J=1.4 Hz, ArH), 7.75 (s, 1H, ArH), 8.16 (d, 2H, J=5.4 Hz, ArH), 8.92 (d, 2H, J=5.3 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 23.2, 25.0, 46.0, 46.4, 48.9, 62.5, 70.7, 125.3, 130.2, 130.6, 130.7, 132.3, 133.6, 141.9, 159.2, 162.3.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３９４．１／３９６．１（［ＭＨ］⁺，４０）、１１０．０（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物６８ＲＴ＝３．９０分、ピーク面積９９．０％

ＤＬ−トレオ−２−（４−メトキシベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン、化合物６９
化合物をシクロヘキサノン（７５μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｈにしたがって調製した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５）およびＨＣｌ処理でＤＬ−トレオ−２−（４−メトキシベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン、化合物６９を白色の固体（１５４ｍｇ、収率６１％）として得た。

分子量：３９０．３５；収率：６１％；白色の固体；融点（℃）：１４４．１
Ｒ_f：０．２５（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝５：９５）、遊離の塩基
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.16-2.15 (m, 15H, 7xCH₂, CH), 2.65-2.72 (m, 1H, CH₂N), 3.07-3.15 (m, 1H, CH₂N), 3.43-3.65 (m, 2H, CH₂N), 4.61 (d, 1H, J=7.8 Hz, CH-N), 5.35 (d, 1H, J=7.8 Hz, CH-O), 8.21 (d, 2H, J=6.3 Hz, ArH), 8.95 (d, 2H, J=6.1 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 23.2, 24.0, 24.2, 24.4, 25.2, 28.2, 29.3, 46.1, 57.4, 60.5, 71.0, 125.4 (2xC), 141.8 (2xC), 159.5, 162.6.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３１８．２（［ＭＨ］⁺，４０；２１９．１，１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物６９ＲＴ＝３．４０分、ピーク面積９９．７％

（±）−トレオ−２−アミノ−３−（フラン−２−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２０１の調製
トランス−５−（フラン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１３６Ｄ
ＢＬＥ０４１３６Ｄをフルアルデヒド（０．４４９ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中のＫＯＨ（０．２７６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ０４０９８（０．７５ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を用いて方法Ｄにしたがって調製した。精査の後、残滓をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００）によって精製して、蒸発させた後、トランス−５−（フラン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１３８Ｄを淡黄色の油（０．７４２ｇ、収率５８．５％）として得た。

分子量：２３４．２５；収率：５８．５％；淡黄色の油
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.80-2.10 (m, 4H, CH₂), 3.47-3.60 (m, 3H, CH₂N), 3.93-4.03 (m, 1H, CH₂N), 4.94 (dd, 1H, J=7.4 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.14 (d, 1H, J=7.4 Hz, CH-O), 6.37 (dd, 1H, J=3.3 Hz, J=1.8 Hz, CH=C), 6.47 (d, 1H, J=3.3 Hz, CH=C), 6.92 (d, 1H, J=2.2 Hz, O-CH=N), 7.44 (t, 1H, J=1.6 Hz, OCH=C).

（±）−トレオ−２−アミノ−３−（フラン−２−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２０１
化合物２０１をトランス−（５−（フラン−２−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１３６Ｄ（０．３０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、３７％塩酸（０．３ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。室温で一晩保った後、精査して、（±）−トレオ−２−アミノ−３−（フラン−２−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩を淡褐色の固体（０．２２ｇ、収率６６％）として得た。

分子量：２６０．７２；収率：６６％；淡褐色の固体；融点（℃）：１５９．８
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.62-1.95 (m, 4H, 2xCH₂), 2.72-2.85 (m, 1H, CH₂N), 3.22-3.35 (m, 1H, CH₂N), 3.38-3.55 (m, 2H, CH₂N), 4.35 (d, 1H, J=8.5 Hz, CH-N), 4.91 (d, 1H, J=8.5 Hz, CH-O), 6.45 (m, 2H, ArH), 7.52-7.57 (m, 1H, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 24.9, 26.9, 47.4, 47.6, 57.4, 67.8, 109.9, 111.9, 144.4, 153.0, 166.0.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２２５．１（［ＭＨ］⁺，１８）、２０７．１（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物２０１ＲＴ＝２．８７分、ピーク面積９２．０％

（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２０３、および（＋）−（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２０４の調製
化合物２２の遊離の塩基の抽出：
（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２（３５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＫ₂ＣＯ₃の溶液（１０％）２０ｍＬに溶解し、次いで、水性の混合物をＮａＣｌで飽和させた。水相を混合物ＣＨ₂Ｃｌ₂：２−ＰｒＯＨ＝９：１で抽出した（１５ｍＬ、６回）。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、蒸発させて、化合物２２の遊離の塩基２２６ｍｇ（収率８５％）を得た。

鏡像異性体の分析用分離：
化合物２２の１ｍｇ／ｍＬ溶液２０μＬをＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤに注入した：流速＝１ｍＬ／分、温度＝２５℃、移動相：ヘキサン：エタノール＝１：１、２２０ｎｍにおけるＵＶおよび旋光計による検出、Ｒｔ（−）＝８．２０分、Ｒｔ（＋）＝１０．６１分、ｋ（−）＝１．７２、ｋ（＋）＝２．５１、α＝１．４７および分離度Ｒｓ＝３．０８。

鏡像異性体の準調製用分離：
１００ｍｇ／ｍＬの溶液を調製し、この溶液１０μＬをＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ上に、４．５分毎に注入した。流速＝１ｍＬ／分、移動相：ヘキサン：エタノール＝４：６、２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出。連続的に、１３５回注入した。２種の主たる画分をＵＶにより同定し、２個の異なるフラスコに採集した。溶媒を減圧下、３０℃にて除去した。得られた固体を５０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、次いで、０．４５μｍのミリポア社製の膜でろ過した。ＣＨ₂Ｃｌ₂を蒸発させた後、固体を５０ｍＬのメタノールに溶解し、次いで、ろ過した。上記の報告にしたがって、塩を再生した。

塩の再生：
鏡像異性体の分離後、遊離の塩基である鏡像異性体のそれぞれの約６３ｍｇを１００ｍＬのエタノールに溶解し、６．７ｍＬのＨＣｌ（０．２Ｎ、５当量）を添加した。溶媒を蒸発させ、次いで、５０ｍＬのエタノールを添加し、さらに、減圧下で除去した後、生成物を減圧下、Ｐ₂Ｏ₅上で、一晩乾燥させた。生成物の鏡像異性体としての純度を再生した塩の分析用注入によって調べた。
（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２０３

分子量：３０８．２０；８３ｍｇ得られた；収率：２３．５％；白色の固体；融点（℃）：１８３．５
鏡像体過剰率＝９９．３％
α²⁵ _D＝−２２．７（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．５１）
（＋）−（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２０４

分子量：３０８．２０；８２ｍｇ得られた；収率：２３．５％；白色の固体；融点（℃）：１７６．９
鏡像体過剰率＝９８．５％
α²⁵ _D＝＋２３．１（ＭｅＯＨ、ｃ＝１）

（＋）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２０５、および（−）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２０６の調製
遊離の塩基の抽出：
（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２３（２４３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をＮａ₂ＣＯ₃の溶液（１０％）１０ｍＬに溶解し、次いで、水性の混合物をＮａＣｌで飽和させた。水相を混合物ＣＨ₂Ｃｌ₂：２−ＰｒＯＨ＝９：１、１５ｍＬで５回抽出した。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、蒸発させて、化合物２３の遊離の塩基１９０ｍｇ（収率９０％）を得た。

鏡像異性体の分析用分離：
化合物２３の１ｍｇ／ｍＬ溶液２０μＬを分析用ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤに注入した：流速＝１ｍＬ／分、温度＝２５℃、移動相：エタノール、２２０ｎｍにおけるＵＶおよび旋光計による検出、Ｒｔ（＋）＝４．９８分、Ｒｔ（−）＝６．２３分、ｋ（＋）＝０．５５、ｋ（−）＝０．９３、α＝１．１７および分離度Ｒｓ＝３．３４。

塩の再生：
鏡像異性体の分離後、遊離の塩基である鏡像異性体のそれぞれの約７０ｍｇを１００ｍＬのエタノールに溶解し、３．６ｍＬのＨＣｌ（０．２Ｎ、２．５当量）を添加した。溶媒を蒸発させ、次いで、５０ｍＬのエタノールを添加し、さらに、減圧下で除去した。生成物を２ｍＬのメタノールに溶解した後、３ｍＬの酢酸エチルを添加した。溶媒を除去して、白色の固体を得、次いで、固体を減圧下、Ｐ₂Ｏ₅上で、一晩乾燥させた。

鏡像異性体の準調製用分離：
遊離の塩の１７５ｍｇ／ｍＬの溶液を調製し、この溶液６μＬを分析用ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ上に、３分毎に注入した。流速＝１ｍＬ／分、移動相：エタノール、２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出。連続的に、１５０回注入した。２種の主たる画分をＵＶにより同定し、２個の異なるフラスコに採集した。溶媒を減圧下、３０℃にて除去した。得られた固体を５０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、次いで、０．４５μｍのミリポア社製の膜でろ過した。ＣＨ₂Ｃｌ₂を蒸発させた後、固体を５０ｍＬのメタノールに溶解し、次いで、ろ過した。上記の報告にしたがって、塩を再生した。

生成物の鏡像異性体としての純度を再生した塩の分析用注入によって調べた。
（＋）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２０５

分子量：２７６．７８；８３ｍｇ得られた；収率：３４％；白色の固体；融点（℃）：高い吸湿性
鏡像体過剰率＝９９．５％
α²⁵ _D＝＋２０．４（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．５）
（−）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２０６

分子量：２７６．７８；７７ｍｇ得られた；収率：３２％；白色の固体；融点（℃）：高い吸湿性
鏡像体過剰率＝９９．０％
α²⁵ _D＝−２０．０（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．５２）

（−）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２０７、および（＋）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２０８の調製
準調製をＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ（２５０×１０ｍｍ）上で行なった：
本鏡像異性体の準調製用分離には、３工程を必要とした：
第１の工程Ａ：（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン、化合物２０の遊離の塩基（２２０ｍｇ）のラセミ体の８０ｍｇ／ｍＬ溶液を調製し、この溶液２００μＬをＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ上に、８分毎に注入した。流速＝４ｍＬ／分、移動相：エタノール、２９０ｎｍにおけるＵＶによる検出。連続的に、１３回注入して、２種の主たる画分を採集した：
・１Ａは、（−）鏡像異性体である化合物２０７の遊離の塩基を約６１ｍｇ含み、これは、＞９７％の鏡像体過剰率を有する。
・２Ａは、７４対２６の割合の＋／−鏡像異性体の混合物を約１３５ｍｇ含む。

第２の工程Ｂ：画分２Ａの３０ｍｇ／ｍＬ溶液を調製し、この溶液１００μＬをＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ上に、６分毎に注入した。流速＝４ｍＬ／分、移動相：エタノール、２９０ｎｍにおけるＵＶによる検出。連続的に、４５回注入して、２種の主たる画分を採集した：
・１Ｂは、（−）鏡像異性体である化合物２０７の遊離の塩基を約２７ｍｇ含み、これは、＞９７％の鏡像体過剰率を有する。
・２Ｂは、９３対７の割合の（＋）／（−）混合物を約１０５ｍｇ含む。

第３の工程Ｃ：画分２Ｂの１５ｍｇ／ｍＬ溶液を調製し、この溶液２５０μＬをＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ上に、６分毎に注入した。流速＝４ｍＬ／分、移動相：エタノール、２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出。連続的に、２８回注入して、２種の主たる画分を採集した：
・１Ｃは、（−）鏡像異性体である化合物２０７の遊離の塩基を約７ｍｇ含み、これは、＞９７％の鏡像体過剰率を有する。
・２Ｃは、（＋）鏡像異性体を約８９ｍｇ含み、これは、＞９７％の鏡像体過剰率を有する。

（−）鏡像異性体である化合物２０７の遊離の塩基である画分１Ａ、１Ｂおよび１Ｃを合わせた。（＋）鏡像異性体である化合物２０８の遊離の塩基である画分２Ｃは、単独で用いた。両方の鏡像異性体について、溶媒を減圧下、３０℃にて除去した。得られた固体を５０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、次いで、０．４５μｍのミリポア社製の膜でろ過した。ＣＨ₂Ｃｌ₂を蒸発させた後、固体を５０ｍＬのメタノールに溶解し、次いで、ろ過した。下記に報告する手順にしたがって、塩を再生した。採集した中間体の画分は、（＋）／（−）の割合が５０対５０である、両方の鏡像異性体の混合物を２５ｍｇといくらかの不純物を含有する。

塩の再生（二塩酸塩）：
鏡像異性体の分離後、遊離の塩基である鏡像異性体のそれぞれの約９０〜９５ｍｇを１００ｍＬのエタノールに溶解し、１０ｍＬのＨＣｌ（０．２Ｎ、５当量）を添加した。溶媒を蒸発させ、５０ｍＬのエタノールを添加し、次いで、減圧下で除去した。生成物を１ｍＬのメタノールに溶解した後、５ｍＬの酢酸エチルを添加して、塩を沈殿させた。溶媒を除去して、白色の固体を得、次いで、固体を減圧下、Ｐ₂Ｏ₅上で、一晩乾燥させた。

生成物の鏡像異性体としての純度を再生した二塩酸塩の分析用ＨＰＬＣ注入によって調べた。
（−）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２０７

分子量：３０８．２０；１２４ｍｇ得られた；収率：４３％；白色の固体；融点（℃）：１２０．４
鏡像体過剰率＝９７．８％、２２０ｎｍにおけるＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ）によって測定
ＲＴ＝６．２４分、溶出液：エタノール、流速：１ｍＬ／分
α²⁵ _D＝−１５．９（ＭｅＯＨ、ｃ＝１）
（＋）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２０８

分子量：３０８．２０；１１７ｍｇ得られた；収率：４０．５％；白色の固体；融点（℃）：１２０．１
鏡像体過剰率＝９８．０％、２２０ｎｍにおけるＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ）によって測定
ＲＴ＝７．３９分、溶出液：エタノール、流速：１ｍＬ／分
α²⁵ _D＝＋１５．８（ＭｅＯＨ、ｃ＝１）

（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（２−ヨードフェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２０９の調製
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（２−ヨードフェニル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＶＩＢ０１０９０Ａ
ＶＩＢ０１０９０Ａを２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノンＳＬＡ０９１００（３２７．９ｍｇ、２．１５５ｍｍｏｌ）、メタノール（２．２ｍＬ）中の水酸化カリウム（１２１ｍｇ、２．１５５ｍｍｏｌ）および２−ヨードベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．１５５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。溶液を０℃で３時間撹拌した。精査の後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（フロリジル、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製して、蒸発させた後、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（２−ヨードフェニル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＶＩＢ０１０９０Ａを黄色の油（３６４ｍｇ、収率４４％）として得た。

分子量：３８４．２２；収率：４４％；黄色の油
Ｒ_f：０．５１（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１）
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.85-2.07 (m, 4H, 2xCH₂), 3.50-3.62 (m, 3H, CH₂), 3.78-3.90 (m, 1H, CH₂), 4.57 (dd, 1H, J=5.6 Hz, J=1.9 Hz, CH-N), 6.19 (d, 1H, J=5.6 Hz, CH-O), 7.05 (dt, 1H, J=7.7 Hz, J=1.6 Hz, ArH), 7.15 (d, 1H, J=1.9 Hz, HC=N), 7.27 (dd, 1H, J=7.9 Hz, J=1.6 Hz, ArH), 7.39 (t, 1H, J=7.3 Hz, ArH), 7.87 (d, 1H, J=7.8 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CDCl₃, δ): 24.3, 26.0, 46.3, 46.6, 74.8, 84.4, 95.0, 126.5, 128.4, 129.9, 139.8, 142.2, 155.7, 167.1.

（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（２−ヨードフェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２０９
化合物２０９をトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（２−ヨードフェニル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＶＩＢ０１０９０Ａ（０．３４５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、３７％ＨＣｌ（０．２２ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で３時間加熱し、精査した後、ＥｔＯＡｃと共に粉砕し、ろ過および乾燥によって、（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（２−ヨードフェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２０９を白色の固体（２８７ｍｇ、収率７４％）として得た。

分子量：３９６．６５；収率：７４％；白色の固体；融点（℃）：１６４．０
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.47-1.90 (m, 4H, 2xCH₂), 1.95-2.10 (m, 1H, CH₂), 3.25-3.55 (m, 3H, CH₂), 4.23 (d, 1H, J=9.0 Hz, CH-N), 5.20 (d, 1H, J=9.0 Hz, CH-O), 7.11 (t, 1H, J=7.4 Hz, ArH), 7.50 (t, 1H, J=7.5 Hz, ArH), 7.78 (d, 2H, J=7.9 Hz, ArH), 7.88 (d, 2H, J=7.7 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 24.8, 26.8, 47.8, 48.1, 58.6, 75.8, 98.3, 130.1, 130.8, 131.8, 141.1, 143.8, 165.6.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３６０．９（［ＭＨ］⁺，１００）、３４２．９（４０）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物２０９ＲＴ＝３．８８分、ピーク面積９７．８％

（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ−３−（４−ヨードフェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２１０の調製
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（４−ヨードフェニル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＶＩＢ０１０９０Ｂ
ＶＩＢ０１０９０Ｂを２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＳＬＡ０９１００（３２７．９ｍｇ、２．１５５ｍｍｏｌ）、メタノール（２．２ｍＬ）中の水酸化カリウム（１２１ｍｇ、２．１５５ｍｍｏｌ）および４−ヨードベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．１５５ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。溶液を０℃で３時間撹拌した。精査の後、粗生成物を最少量のＭｅＯＨで洗浄し、ろ過して、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（４−ヨードフェニル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＶＩＢ０１０９０Ｂを白色の固体（０．３７７ｇ、収率５２％）として得た。

分子量：３８４．２２；収率：５２％；白色の固体；融点（℃）：１１５．１
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.75-2.10 (m, 4H, 2xCH₂), 3.35-3.60 (m, 3H, CH₂), 3.88-4.02 (m, 1H, CH₂), 4.53 (dd, 1H, J=7.7 Hz, J=1.9 Hz, CH-N), 6.09 (d, 1H, J=7.7 Hz, CH-O), 6.92-7.11 (m, 3H, 2xArH & CH=N), 7.69-7.70 (dd, 2H, J=8.4 Hz, J=1.7 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CDCl₃, δ): 24.1, 26.0, 46.2, 46.4, 75.7, 80.8, 94.0, 127.6 (2xC), 137.9 (2xC), 139.4, 155.2, 166.4.

（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ−３−（４−ヨードフェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２１０
化合物２１０をトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（４−ヨードフェニル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＶＩＢ０１０９０Ｂ（０．３４５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、３７％ＨＣｌ（０．２４ｍＬ）およびメタノール（４．４ｍＬ）を用いて、方法Ｅにしたがって調製した。５０℃で３時間加熱し、精査した後、ＥｔＯＡｃと共に粉砕し、ろ過および乾燥によって、（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（４−ヨードフェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２１０を白色の固体（２４７．５ｍｇ、収率６４％）として得た。

分子量：３９６．６５；収率：６４％；白色の固体；融点（℃）：１８４．４
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.35-1.9 (m, 4H, 2xCH₂), 2.20-2.33 (m, 1H, CH₂), 3.18-3.40 (m, 3H, CH₂), 4.11 (d, 1H, J=8.9 Hz, CH-N), 4.82 (d, 1H, J=8.9 Hz, CH-O), 7.22 (d, 2H, J=8.2 Hz, ArH), 7.76 (d, 2H, J=8.2 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 24.8, 26.6, 47.3, 47.7, 59.2, 73.6, 95.1, 129.8 (2xC), 138.9 (2xC), 140.6, 166.1.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３６０．９（［ＭＨ］⁺，１００）、３４２．９（８５）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物２１０ＲＴ＝４．０８分、ピーク面積９６．８％

（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（３−ヨードフェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２１１の調製
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（３−ヨードフェニル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＳＬＡ０９１０４
メタノール（１０ｍＬ）中にＫＯＨ（０．１４４ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、冷却（０℃）および撹拌しながら、３−ヨードベンズアルデヒド（０．５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）および１−イソシアノ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−オン（０．２９５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を引き続き冷却しながら、２４時間撹拌し、次いで、濃縮した。水（５０ｍＬ）を添加し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ、３回）。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄、ＭｇＳＯ₄上で乾燥、ろ過後、蒸発させた。トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（３−ヨードフェニル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＳＬＡ０９１０４を淡黄色の固体（０．６３ｇ、収率８０％）として得た。

分子量：３７０．１９；収率：８０％；淡黄色の固体
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.80-2.08 (m, 4H, 2xCH₂), 3.42-3.58 (m, 3H, 1.5xCH₂), 3.90-3.96 (m, 1H, 0.5xCH₂), 4.56 (dd, 1H, J=7.7 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.10 (d, 1H, J=7.7 Hz, CH-O), 7.01 (d, 1H, J=2.2 Hz, CH=N), 7.11 (t, 1H, J=6.8 Hz, ArH), 7.29 (m, 1H, ArH), 7.66 (m, 2H, ArH).
¹³C-NMR (CDCl₃, δ): 24.2, 26.0, 46.5, 46.6, 75.8, 80.4, 94.7, 125.0, 130.6, 134.6, 137.5, 142.0, 155.2, 166.3.

（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（３−ヨードフェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２１１
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（３−ヨードフェニル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＳＬＡ０９１０４（０．６２０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。溶液を室温にて撹拌し、ＨＣｌ溶液（３７％、１ｍＬ）を注射器を介して添加した後、混合物を５０℃で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと共に粉砕した。ろ過および乾燥して、（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（３−ヨードフェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２１１を白色の固体（５８６ｍｇ、収率８８％）として得た。

分子量：３９６．６５；収率：８８％；白色の固体；融点（℃）：１８３．７
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.35-1.50 (m, 1H, 0.5xCH₂), 1.58-1.82 (m, 3H, 1.5xCH₂), 2.08-2.18 (m, 1H, 0.5xCH₂), 3.21-3.45 (m, 4H, 2xCH₂), 4.09 (d, 1H, J=9.1 Hz, CH-N), 4.80 (d, 1H, J=9.2 Hz, CH-O), 7.19 (t, 1H, J=7.1 Hz, ArH), 7.49 (d, 1H, J=7.6 Hz, ArH), 7.74 (m, 2H, ArH).
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３６０．９（［ＭＨ］⁺，１００）、３４２．９（４０）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物２１１ＲＴ＝４．０７分、ピーク面積９３．４％

（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン三塩酸塩、化合物２１２の調製
２−イソシアノ−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン、ＶＩＢ０１１２８
イソシアノ酢酸メチル（１．０ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（１．３７ｍＬ、１５．１４ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｂにしたがって調製した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、濃縮した。残滓をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、蒸発させた。残滓を混合物ＣＨ₂Ｃｌ₂：シクロヘキサン＝５０：５０と共に、３回にわたり共蒸発せさた（１０ｍＬ、３回）。乾燥させて、２−イソシアノ−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン、ＶＩＢ０１１２８を黄色の固体（１．６７ｇ、収率９９％）として得た。

分子量：１６７．２１；収率：９９％；黄色の固体；融点（℃）＝１０６．０
¹H NMR (CDCl₃, δ): 2.32 (m, 3H, Me) 2.38-2.50 (m, 4H, 2xCH₂), 3.42 (t, 2H, J=4.7 Hz, CH₂), 3.66 (t, 2H, J=4.7 Hz, CH₂), 4.30 (s, 2H, CH₂).
¹³C-NMR (CDCl₃, δ): 42.4, 44.4, 45.5, 46.0, 54.3, 54.5, 160.8, 161.2.

トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、ＶＩＢ０１１３０
７ｍＬのメタノール中にＫＯＨ（０．３３５ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、冷却（０℃）および撹拌しながら、ピリジン−４−カルバルデヒド（０．７０５ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）エタノン、ＶＩＢ０１１２８（１．００ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を沈殿が生じるまで、０℃にて撹拌し、濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＨ₂Ｏ（１０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で２回抽出した。ＥｔＯＡｃ画分を合わせ、ブラインで２回洗浄（１０ｍＬ、２回）、ＭｇＳＯ₄上で乾燥後、ろ過した。蒸発および乾燥後、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、ＶＩＢ０１１３０を黄色の油（１．２８２ｇ、収率７８％）として得た。

分子量：２７４．３２；収率：７８％；黄色の油
¹H NMR (CDCl₃, δ): 2.32 (m, 3H, Me) 2.35-2.58 (m, 4H, 2xCH₂), 3.50-3.70 (m, 2H, CH₂-N), 3.80-4.00 (m, 2H, CH₂-N), 4.59 (dd, 1H, J=7.8 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.27 (d, 1H, J=7.8 Hz, O-CH), 7.02 (d, 1H, J=2.2 Hz, OCH=N), 7.23 (d, 2H, J=4.7 Hz, ArH), 8.62 (dd, 2H, J=4.5 Hz, J=1.6 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CDCl₃, δ): 42.6, 45.7, 46.0, 54.6, 55.1, 74.7, 79.6, 120.0 (2xC), 148.6, 150.3 (2xC), 154.8, 166.0.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２７５．２（［ＭＨ］⁺，４０）、１９０．１（３５）、１４７．０（４０）、１２７．０（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、ＶＩＢ０１１３０ＲＴ＝０．７０分、ピーク面積９９．９％

（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン三塩酸塩、化合物２１２
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン、ＶＩＢ０１１３０（１．２３５ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、３７％ＨＣｌ（１．６ｍＬ）を添加した。混合物を３．５時間加熱（５０℃）すると、白色の固体が沈殿し、反応混合物を濃縮し、粗生成物を酢酸エチルと共に、２回にわたり共蒸発させた。酢酸エチルと共に粉砕、ろ過および乾燥して、（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン三塩酸塩、化合物２１２を白色の固体（１．６２ｇ、収率９６％）として得た。

分子量：３７３．７１；収率：９６％；白色の固体；融点（℃）：２０３．１
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 2.95 (s, 3H, Me), 3.10-3.40 (m, 4H, 2xCH₂), 3.48-3.80 (m, 2H, CH₂), 4.19-4.49 (m, 1H, 0.5xCH₂), 4.51-4.79 (m, 1H, 0.5xCH₂), 5.06 (d, 1H, J=4.3 Hz, CH-NH₂), 5.35-5.63 (m, 1H, CH-O), 8.30 (s broad, 2H, ArH), 8.95 (d, 2H, J=6.7 Hz, ArH).
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２６５．１（［ＭＨ］⁺，５）、２４８．１（２０）、１５６．１（２０）、１４８．０（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物２１２ＲＴ＝０．６８分、ピーク面積９９．９％

（±）−トレオ−２−アミノ−１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２１３の調製
１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−イソシアノエタノン、ＶＩＢ０１１５８
イソシアノ酢酸メチル（９６％、工業用グレード、３４５ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）に、冷却（０℃）および撹拌しながら、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（５００ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４８７μＬ、３．４８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで、濃縮した。得られた油をＥｔＯＡｃから、２回にわたり共蒸発させた。１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−イソシアノエタノン、ＶＩＢ０１１５８を黄色の油（３０５ｍｇ、収率６０％）として得た後、精製せずに、次の工程で使用した。

分子量：１７４．１７；収率：６０％；黄色の油
¹H NMR (CDCl₃, δ): 2.30-2.62 (m, 2H, CH₂) 3.65-3.90 (m, 4H, CH₂), 4.25 (d, 2H, J=17.5 Hz, CH₂).

トランス−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）メタノン、ＶＩＢ０１１６０
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中にＫＯＨ（０．０９８ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、冷却（０℃）および撹拌しながら、ピリジン−４−カルガルデヒド（０．２０６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）および１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−イソシアノエタノン、ＶＩＢ０１１５８（０．３０５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させた後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ₂Ｏ（４０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ、４回）。画分を合わせ、ブラインで２回洗浄（２０ｍＬ、２回）、ＭｇＳＯ₄上で乾燥後、ろ過した。蒸発および乾燥させ、トランス−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）メタノン、ＶＩＢ０１１６０を黄色の油（０．３３ｇ、収率６７％）として得た。

分子量：２８１．２６；収率：６７％；黄色の油
¹H NMR (CDCl₃, δ): 2.30-2.60 (m, 2H, CH₂) 3.67-3.99 (m, 3H, 1.5xCH₂), 4.22-4.59 (m, 2H, CH-N & 0.5xCH₂), 6.17 (d, 1H, J=7.8 Hz, CH-O), 7.04 (dd, 1H, J=3.2 Hz, J=2.5 Hz, HC=N), 7.20-7.38 (m, 2H, ArH), 8.55-8.70 (m, 2H, ArH).

（±）−トレオ−２−アミノ−１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２１３
メタノール（４ｍＬ）中にトランス−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）メタノン、ＶＩＢ０１１６０（０．３０５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、３７％塩酸（３９５μＬ）を添加した。混合物を３．５時間加熱（５０℃）した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃと共に、２回にわたり共蒸発させた。ＥｔＯＡｃと共に粉砕、ろ過および乾燥して、（±）−トレオ−２−アミノ−１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２１３をベージュ色の固体（２６９ｍｇ、収率４４％）として得た。

分子量：３４４．１９；収率：４４％；ベージュ色の固体；融点（℃）：１８２．２
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 2.25-2.62 (m, 2H, CH₂), 3.30-4.20 (m, 4H, CH₂), 4.55 (d, 1H, J=5.5 Hz , 0.35xCH-N), 4.66 (d, 1H, J=5.5 Hz , 0.65xCH-N), 5.42 (m, 1H, CH-O), 8.23 (d, 2H, J=4.8 Hz, ArH), 8.94 (d, 2H, J=5.9 Hz, ArH).
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２７２．２（［ＭＨ］⁺，１５）、２５４．１（１５）、１７８．１（２０）、１４８．１（１００）、１３７．１（９５）
ＨＰＬＣ：濃度勾配：溶媒Ｂ：溶媒Ａ＝５：９５〜１００％溶媒Ｂ、７分；溶媒Ａは、Ｈ₂Ｏ中に０．１％Ｅｔ₃Ｎを含み、溶媒Ｂは、ＣＨ₃ＣＮ中に０．１％Ｅｔ₃Ｎを含んでいた；検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物２１３ＲＴ＝４．７０分、ピーク面積９８．１％

（２Ｓ，３Ｒ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２１４の調製
１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−イソシアノエタノン、ＶＩＢ０１１６６
イソシアノ酢酸メチル（９６％、工業用グレード、１．１８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）に、冷却（０℃）および撹拌しながら、（Ｓ）−（＋）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（９７％、１．５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６７ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を室温で１５時間撹拌し、濃縮した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬ、３回）、ＭｇＳＯ₄上で乾燥、ろ過後、蒸発により、粗１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−イソシアノエタノン、ＶＩＢ０１１６６を茶褐色の油（１．４７ｇ、収率７９％）として得た後、精製せずに、次の工程で使用した。

分子量：１５６．１５２；収率：７９％；茶褐色の油
¹H NMR (CDCl₃, δ): 1.85-2.50 (m, 2H, CH₂), 3.40-4.35 (m, 6H, 3xCH₂), 5.17-5.47 (m, 1H, CHF).
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：１７１．１（［ＭＨ⁺＋Ｎａ］，１００）、１５７．１（［ＭＨ］⁺，８２）、１３０．１（９５）

トランス−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）（（４Ｓ，５Ｒ）−および４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）メタノン、ＶＩＢ０１１６８
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中にＫＯＨ（０．５２６ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）を含む溶液に、冷却（０℃）および撹拌しながら、ピリジン−４−カルバルデヒド（１．１０ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）および１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−イソシアノエタノン、ＶＩＢ０１１６６（１．４７ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を０℃〜室温で２４時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させた後、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とＨ₂Ｏ（２０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬ、６回）。ＥｔＯＡｃ画分を合わせ、ブラインで２回洗浄（１０ｍＬ、２回）、ＭｇＳＯ₄上で乾燥、ろ過後、蒸発発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（フロリジル、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製した。蒸発および乾燥によって、トランス−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）（（４Ｓ，５Ｒ）−および４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）メタノン、ＶＩＢ０１１６８を黄色の油（５９０ｍｇ、１：１の割合のジアステレオ異性体の混合物、収率２４％）として得た。

分子量：２６３．２７；収率：２４％；黄色の油
¹H NMR (CDCl₃, δ): 1.89-2.46 (m, 2H, CH₂) 3.5-4.45 (m, 4H, CH₂), 4.46-4.60 (m, 1H, CH-N), 5.16-5.45 (m, 1H, CH-F), 6.12-6.25 (m, 1H, CH-O), 6.95-7.18 (m, 1H, CH=N), 7.20-7.40 (m, 2H, ArH), 8.50-8.70 (m, 2H, ArH).

（２Ｓ，３Ｒ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２１４
メタノール（８ｍＬ）中に（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）（（４Ｓ，５Ｒ）−および４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）メタノン、ＶＩＢ０１１６８（０．５９０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、３７％塩酸（６８６μＬ）を添加した。混合物を３．５時間加熱（５０℃）した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃと共に、２回にわたり共蒸発させた。ＥｔＯＡｃと共に粉砕、ろ過および乾燥して、（２Ｓ，３Ｒ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２１４を淡黄色の固体（４７４ｍｇ、１：１の割合のジアステレオ異性体の混合物、収率６８％）として得た。

分子量：３２６．２；収率：６８％；淡黄色の固体；融点（℃）：１７３．１
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.82-2.38 (m, 2H, CH₂), 2.80-4.15 (m, 4H, 2xCH₂), 4.35-4.68 (m, 1H, CH-N), 5.00-5.50 (m, 2H, CH-O & CH-F), 8.11-8.32 (m, 2H, ArH), 8.82-9.00 (m, 2H, ArH).
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２５４．２（［ＭＨ］⁺，１５）、２３７．１（２０）、１４８．１（１００）、１３７．１（７０）
ＨＰＬＣ：濃度勾配：溶媒Ｂ：溶媒Ａ＝５：９５〜１００％溶媒Ｂ、７分；溶媒Ａは、Ｈ₂Ｏ中に０．１％Ｅｔ₃Ｎを含み、溶媒Ｂは、ＣＨ₃ＣＮ中に０．１％Ｅｔ₃Ｎを含んでいた；検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物２１４ＲＴ＝４．３５分、ピーク面積９９．０％

（２Ｓ，３Ｒ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２１５の調製
１−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−イソシアノエタノン、ＢＬＥ０４１７０
イソシアノ酢酸メチル（９６％、工業用グレード、０．７９ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）に、冷却（０℃）および撹拌しながら、（Ｒ）−（−）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（１．０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１１ｍＬ、７．９６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬ、３回）、ＭｇＳＯ₄上で乾燥、ろ過後、蒸発により、粗１−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−イソシアノエタノン、ＢＬＥ０４１７０を茶褐色の油（０．９６ｇ、収率７７％）として得た後、さらには精製せずに、次の工程で使用した。

分子量：１５６．１５２；収率：７７％；茶褐色の油
¹H NMR (CDCl₃, δ): 1.85-2.50 (m, 2H, CH₂), 3.40-4.35 (m, 6H, 3xCH₂), 5.17-5.47 (m, 1H, CHF).

トランス−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）（（４Ｓ，５Ｒ）−および４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１７２
ＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）中にＫＯＨ（０．３４ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を含む溶液に、冷却（０℃）および撹拌しながら、ピリジン−４−カルバルデヒド（０．７１ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中にＢＬＥ０４１７０（０．９５ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を含む溶液を順次添加した。混合物を０℃〜室温で１５時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させた後、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とＨ₂Ｏ（２０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬ、３回）。ＥｔＯＡｃ画分を合わせ、ブラインで洗浄（５０ｍＬ）、ＭｇＳＯ₄上で乾燥、ろ過後、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（フロリジル、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製した。蒸発および乾燥によって、トランス−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）（（４Ｓ，５Ｒ）−および４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１７２を無色の油（６５３ｍｇ、１：１の割合のジアステレオ異性体の混合物、収率４１％）として得た。

分子量：２６３．２７；収率：４１％；無色の油
¹H NMR (CDCl₃, δ): 1.89-2.46 (m, 2H, CH₂) 3.5-4.45 (m, 4H, 2xCH₂), 4.46-4.60 (m, 1H, CH-N), 5.16-5.45 (m, 1H, CH-F), 6.12-6.25 (m, 1H, CH-O), 6.95-7.18 (m, 1H, CH=N), 7.20-7.40 (m, 2H, ArH), 8.50-8.70 (m, 2H, ArH).

（２Ｓ，３Ｒ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２１５
メタノール（８ｍＬ）中にトランス−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）（（４Ｓ，５Ｒ）−および４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）メタノン、ＢＬＥ０４１７２（０．６５ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、３７％塩酸（７５７μＬ）を添加した。混合物を３．５時間加熱（５０℃）した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃと共に、２回にわたり共蒸発させた。ＥｔＯＡｃと共に粉砕、ろ過および乾燥して、（２Ｓ，３Ｒ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２１５を淡黄色の固体（５４４ｍｇ、１：１の割合のジアステレオ異性体の混合物、収率６８％）として得た。

分子量：３２６．２；収率：６８％；淡黄色の固体；融点（℃）：１３４．５
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.82-2.38 (m, 2H, CH₂), 2.80-4.15 (m, 4H, CH₂), 4.35-4.68 (m, 1H, CH-N), 5.00-5.50 (m, 2H, CH-O & CHF), 8.11-8.32 (m, 2H, ArH), 8.82-9.00 (m, 2H, ArH).

Ｎ−（（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ホルムアミド塩酸塩、化合物２１６の調製
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、化合物１９（０．２００ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。Ｄｏｗｅｘ５０ＷＸ８−２００（０．５ｍＬ、あらかじめ、０．５ＭＨＣｌ溶液、次いで、水にて洗浄）を室温にて添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌し、冷却後、ろ去した。ＭｅＯＨを蒸発させ、残滓を乾燥させ、１５０ｍｇのペースト状生成物（１５０ｍｇ、収率６１．０％）を得た。遊離の塩基を混合物ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５の最少量に溶解し、エーテル中に０．４ＭＨＣｌを含む溶液（１．３ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を＋４℃にて添加した。溶媒を蒸発させた後、生成物をジエチルエーテルで沈殿させ、ろ過および乾燥によって、Ｎ−（（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ホルムアミド塩酸塩、化合物２１６をベージュ色の固体（１００ｍｇ、収率４１．０％）として得た。

分子量：２９９．７５；収率：４１．０％；ベージュ色の固体；融点（℃）：２０３．１
Ｒ_f：０．３５（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝９０：１０）、遊離の塩基
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.87-2.00 (m, 4H, 2xCH₂), 3.41-3.46 (m, 2H, CH₂-N), 3.62-3.66 (m, 2H, CH₂-N), 5.18 (d, 1H, J=3.6 Hz, CH-N), 5.40 (d, 1H, J=3.8 Hz, CH-O), 7.99 (s, 1H, CH=O), 8.16 (d, 2H, J=5.8 Hz, ArH), 8.81 (d, 2H, J=5.5 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 25.0, 27.0, 47.5, 48.3, 55.6, 72.4, 126.6 (2xC), 142.1 (2xC), 163.4, 164.1, 168.5.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２６４．１（［ＭＨ］⁺，１０）、１４８．０（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物２１６ＲＴ＝１．３０分、ピーク面積９８．０％

Ｎ−（（±）−トレオ−２−アセトキシ−２−ピリジン−４−イル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−エチル）−ホルムアミド塩酸塩、化合物２１７の調製
Ｎ−（（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ホルムアミド塩酸塩、化合物２１６（０．２２０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（２８０μＬ、２ｍｍｏｌ）と共にＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）に、０℃にて溶解した。次いで、無水酢酸（１６０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残滓を減圧下で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）によって、ペースト状生成物（１００ｍｇ、収率４１．０％）を得た。得られた生成物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ₂Ｏ中にＨＣｌを含む溶液（０．４Ｍ、１ｍＬ）を０℃にて添加した。揮発分を蒸発させ、酢酸Ｎ−（（±）−トレオ−２−アセトキシ−２−ピリジン−４−イル−１−（ピロリジン−１−カルボニル）−エチル）−ホルムアミド塩酸塩、化合物２１７を白色の固体（１１０ｍｇ、収率４０％）として得た。

分子量：３４１．７９；収率：４０．０％；白色の固体；融点（℃）：１７３．９
Ｒ_f：０．２５（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９０：１０、遊離の塩基）
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.80-2.00 (m, 4H, 2xCH₂), 2.19 (s, 3H, CH₃) 3.29-3.64 (m, 4H, 2xCH₂-N), 5.34 (s, 1H, N-CH), 6.44 (s, 1H, O-CH), 8.01 (s, 1H, CHO), 8.16 (s, 2H, ArH), 8.85 (s, 2H, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 20.5, 25.0, 27.0, 47.6, 47.7, 53.9, 73.4, 126.7 (2xC), 142.8 (2xC), 144.3, 163.3, 166.9, 170.9.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３０６．１（［ＭＨ］⁺，１０）、２６１．１（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物２１７ＲＴ＝０．９０分、ピーク面積９７．０％

（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩、化合物２１８の調製
（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２（２．９０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）をＥｔ₃Ｎ（４．３ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）と共にＣＨ₂Ｃｌ₂（２５０ｍＬ）に、０℃にて溶解した。ＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．４５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合物を室温で１５時間撹拌した。ブライン（５０ｍＬ）を添加し、生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。ＭｇＳＯ₄上で乾燥およびろ過後、ＣＨ₂Ｃｌ₂を蒸発させ、残滓を減圧下で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）によって、（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＴＴＡ０８１００をベージュ色の固体（２．００ｇ、収率６４％）として得た。ＴＴＡ０８１００のサンプル（５５ｍｇ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍＬ）およびＥｔ₂Ｏ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ₂Ｏ中にＨＣｌを含む溶液（０．１Ｍ、２ｍＬ）を０℃にて添加した。揮発分を蒸発させ、（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩、化合物２１８を白色の固体（５０ｍｇ、収率５２％）として得た。

分子量：３７１．８６；収率：５２．０％；白色の固体；融点（℃）：１４１．２
Ｒ_f：０．３０（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９０：１０、遊離の塩基）
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.33 (s, 9H, 3xCH₃) 1.91-2.00 (m, 4H, 2xCH₂), 3.44-3.49 (m, 2H, CH₂), 3.60-3.64 (m, 2H, CH₂-N), 4.78 (s, 1H, N-CH), 5.38 (s, 1H, O-CH), 8.16 (s, 2H, ArH), 8.83 (s, 2H, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 25.0, 27.1, 28.5 (3xC), 47.5, 48.0, 58.3, 72.8, 81.0, 126.7 (2xC), 142.0 (2xC), 157.3, 164.6, 169.5.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３３６．１（［ＭＨ］⁺，２０）、２１９．１（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物２１８ＲＴ＝３．８分、ピーク面積９８．０％

（±）−エリトロ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２１９の調製
（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩、ＶＩＢ０１０８０
磁気撹拌子を備えた５００ｍＬの丸底フラスコ中で、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５０ｍＬ）中に（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２（３．２５ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（４．６９ｍＬ、３３．７３ｍｍｏｌ）を０℃で注射器を介して添加した。ＣＨ₂Ｃｌ₂（７５ｍＬ）中に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．７６ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）を含む溶液を０℃で滴下ロートから滴下した。反応混合物を０℃で２時間、次いで、室温で一晩放置した。ブライン（１３０ｍＬ）を添加し、溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し（７５ｍＬ、３回）、ＭｇＳＯ₄上で乾燥、ろ過後、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）によって精製した。合わせた画分を蒸発により乾燥させ、（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩、ＶＩＢ０１０８０を黄色の固体（２．７９ｇ、収率７９％）として得た。

分子量：３３５．４；収率：７９％；黄色の固体；融点（℃）：１６０．５
Ｒ_f：０．３１（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）
¹H-NMR (CDCl₃, δ: 1.26 (s, 9H, 3xCH₃), 1.71-2.00 (m, 4H, 2xCH₂), 3.25-3.60 (m, 4H, 2xCH₂N), 4.61 (dd, 1H, J=9.8 Hz, J=2.6 Hz, N-CH), 4.96 (s, 1H, OH), 5.08 (d, 1H, J=2.6 Hz, NH), 5.47 (d, 1H, J=9.8 Hz, O-CH), 7.35 (d, 2H, J=5.7 Hz, ArH), 8.58 (d, 2H, J=5.4 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CDCl₃, δ): 24.0 (2xC), 25.9 (2xC), 28.1 (3xC), 46.1, 46.7, 56.1, 60.4, 72.8, 80.2, 121.4 (2xC), 148.7, 149.5 (2xC), 155.6, 169.4.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３３６．１（［ＭＨ］⁺，４５）、２８０（１８）、２１９（１００）；１４８（３８）

（±）−１，３−ジオキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＴＴＡ０８１２０
磁気撹拌子を備えた５００ｍＬの丸底フラスコ中で、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３２０ｍＬ）中に（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＶＩＢ０１０８０（３．９２ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、窒素雰囲気下、デス−マーチンペルヨージナン（４．９６ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。反応混合物とＣＨ₂Ｃｌ₂とを室温で０．５時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）、１Ｍチオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）の混合物で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥、ろ過後、蒸発させた。ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）を添加し、沈殿物をろ去した。ろ液を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＡｃ＝４：６）によって精製した。合わせた画分を蒸発により乾燥させ、（±）−１，３−ジオキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＴＴＡ０８１２０を白色の固体（３．０ｇ、収率７７％）として得た。

分子量：３３３．３８；収率：７７％；白色の固体；融点（℃）：１２５．４
Ｒ_f：０．２５（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＡｃ＝４：６）
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.36 (s, 9H, 3xCH₃), 1.86-2.00 (m, 4H, 2xCH₂), 3.47-3.71 (m, 4H, 2xCH₂N), 5.62 (d, 1H, J=7.4 Hz, N-CH), 6.07 (d, 1H, J=7.4 Hz, NH), 7.80 (dd, 2H, J=4.6 Hz, J=1.3 Hz, ArH), 8.80 (dd, 2H, J=4.5 Hz, J=1.5 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CDCl₃, δ): 24.0, 26.0, 28.1 (3xC), 46.8, 47.0, 61.0, 80.9, 121.5 (2xC), 141.4, 150.8 (2xC), 155.1, 163.8, 194.3.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３３４．１（［ＭＨ］⁺，１０）、１７３．１（３０）、１２９．１（１００）

（±）−エリトロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＴＴＡ０８１２４Ｐ
磁気撹拌子を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に（±）−１，３−ジオキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＴＴＡ０８１２０（２．２８ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、窒素雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウム（２８５ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した後、４℃にて冷却した。２ＭＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）を添加し、ＭｅＯＨを３０℃にて蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加し、有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥、ろ過後、蒸発させて、ＴＴＡ０８１２４の粗化合物（３００ＭＨｚにおける¹ＨＮＭＲにより推定されたエリトロ：トレオの割合＝８０：２０）（２．１ｇ、収率９２％）を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ中で再結晶し、ろ過および乾燥によって、（±）−エリトロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＴＴＡ０８１２４Ｐを白色の固体（１．３０ｇ、３００ＭＨｚにおける¹ＨＮＭＲ分析により推定されたエリトロ：トレオの割合＝９６：４、収率５７％）として得た。

分子量：３３５．４０；収率：５７％；白色の固体；融点（℃）：１７０．３
Ｒ_f：０．４５（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝８５：１５）
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.43 (s, 9H, 3xCH₃), 1.64-1.83 (m, 4H, 2xCH₂), 2.88-2.96 (m, 1H, CH₂N), 3.23-3.29 (m, 1H, CH₂N), 3.34-3.43 (m, 1H, CH₂N), 3.56-3.63 (m, 1H, CH₂N), 4.66 (dd, 1H, J=8.9 Hz, J=3.7 Hz, N-CH), 4.91 (dd, 1H, J=8.4 Hz, J=3.4 Hz, O-CH), 5.42 (d, 1H, J=8.8 Hz, OH), 5.75 (d, 1H, J=8.8 Hz, NH), 7.30 (d, 2H, J=5.9 Hz, ArH), 8.57 (d, 2H, J=5.8 Hz, ArH). Ratio erythro:threo=96:4.
¹³C-NMR (CDCl₃, δ): 24.0, 25.7, 28.1 (3xC), 45.7, 46.8, 55.2, 74.5, 80.5, 120.9 (2xC), 149.6, 149.8 (2xC), 155.4, 168.8.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３３６．１（［ＭＨ］⁺，１０）、２８０．１（２０）、１１０．０（１００）

（±）−エリトロ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２１９
磁気撹拌子を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に（±）−エリトロ−３−ヒドロキシ−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＴＴＡ０８１２４Ｐ（１．１５ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、３７％ＨＣｌ（３ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。反応混合物を室温で０．４時間、４５℃で撹拌した後、ＭｅＯＨを４５℃にて蒸発させて、乾燥後、白色の固体、ＴＴＡ０８１３６（３００ＭＨｚにおける¹ＨＮＭＲ分析により推定されたエリトロ：トレオの割合＝９６：４）を得た。ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲＡ−４００（Ｃｌ^-）（１０ｇ）を水（１０ｍＬ、２回）、０．５ＮＮａＯＨ（２０ｍＬ、３回）、水（１０ｍＬ、２回）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ、３回）で順次洗浄した。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中にＴＴＡ０８１３６を含む溶液を洗浄したＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲＡ−４００と共に、室温で５分間撹拌した。ろ過後、ＭｅＯＨを蒸発させ、遊離の塩基をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨＣｌ₃：ＥｔＯＨ９５°＝８６：１４）によって精製して、ＴＴＡ０８１３６Ａをベージュ色の固体（４４５ｍｇ、収率５５％）として得た（３００ＭＨｚにおける¹ＨＮＭＲおよびＨＰＬＣで、トレオ異性体は検出されなかった）。ＴＴＡ０８１３６Ａ（１９３ｍｇ）を酢酸エチル（５ｍＬ）中で、イソプロパノールに０．１ＮＨＣｌを含む溶液（１７ｍＬ）と共に、室温にて撹拌した。溶媒を３３℃にて蒸発させ、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加することによって、塩を沈殿させて、ろ過および乾燥後、ほぼ定量的に、（±）−エリトロ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２１９を白色の固体として得た（３００ＭＨｚにおける¹ＨＮＭＲおよびＨＰＬＣで、トレオ異性体は検出されなかった）。

分子量：３０８．２０；収率：５５％；白色の固体；融点（℃）：１５４．１
Ｒ_f：０．１８（ＣＨＣｌ₃：ＥｔＯＨ９５°＝８６：１４、遊離の塩基）
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.94-2.04 (m, 4H, 2xCH₂), 3.45-3.56 (m, 2H, CH₂N), 3.66-3.78 (m, 2H, CH₂N), 4.71 (d, 1H, J=5.2 Hz N-CH), 5.50 (d, 1H, J=5.1 Hz, O-CH), 8.12 (d, 2H, J=5.6 Hz, ArH), 8.92 (d, 2H, J=5.4 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 25.0, 27.0, 47.8, 58.4, 70.0, 127.2 (2xC), 143.1 (2xC), 159.8, 164.8.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２３６．１（［ＭＨ］⁺，１０）、２１９．１（５５）、１１０．０（１００）

（−）−（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２０、および（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２１の調製
鏡像異性体の分析用分離：
化合物２１９の１ｍｇ／ｍＬ溶液２０μＬをＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤに注入した：流速＝１ｍＬ／分、温度＝２５℃、移動相：ヘキサン：エタノール＝８：２、２２０ｎｍにおけるＵＶおよび旋光計による検出、Ｒｔ（−）＝１６．２６分、Ｒｔ（＋）＝１９．０２分、ｋ（−）＝４．３８、ｋ（＋）＝５．３０、α＝１．２１および分離度Ｒｓ＝１．９０。

準調製用分離をＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ（２５０×１０ｍｍ）上で行なった：
（±）−エリトロ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２１９のラセミ体の４０ｍｇ／ｍＬ溶液を調製し、この溶液１００μＬをＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ上に、４分毎に注入した。流速＝５ｍＬ／分、移動相：ヘキサン：エタノール＝１：１、２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出。連続的に、５６回注入した。２種の主たる画分をＵＶ上で同定し、２個の異なるフラスコに採集した。溶媒を減圧下、３０℃にて除去した。得られた固体を５０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、次いで、０．４５μｍのミリポア社製の膜でろ過した。ＣＨ₂Ｃｌ₂を蒸発させた後、固体を５０ｍＬのメタノールに溶解し、次いで、ろ過した。化合物２０３および化合物２０４に関して報告した手順にしたがって、塩を再生した。

化合物の鏡像異性体としての純度を再生した塩をＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ上に分析用に注入することによって調べた。
（−）−（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２０

分子量：３０８．２０；１３３ｍｇ得られた；白色の固体；融点（℃）：高い吸湿性
Ｒ_f：０．１８（ＣＨＣｌ₃：ＥｔＯＨ９５°＝８６：１４、遊離の塩基）
２２０ｎｍにおけるＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ）により測定した鏡像体過剰率＝９９．１％
α²⁵ _D＝−６．４（ＭｅＯＨ、ｃ＝１）
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.94-2.03 (m, 4H, 2xCH₂), 3.45-3.55 (m, 2H, CH₂-N), 3.63-3.76 (m, 2H, CH₂-N), 4.68 (d, 1H, J=5.1 Hz, N-CH), 5.48 (d, 1H, J=5.5 Hz, O-CH), 8.08 (d, 2H, J=6.4 Hz, ArH), 8.90 (d, 2H, J=6.6 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 23.4, 25.4, 46.2, 56.7, 68.4, 125.7 (2xC), 141.3 (2xC), 158.5, 163.2.
（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２１

分子量：３０８．２０；１４０ｍｇ得られた；白色の固体；融点（℃）：高い吸湿性
Ｒ_f：０．１８（ＣＨＣｌ₃：ＥｔＯＨ９５°＝８６：１４、遊離の塩基）
２２０ｎｍにおけるＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ）により測定した鏡像体過剰率＝９９．１％
α²⁵ _D＝＋６．３（ＭｅＯＨ、ｃ＝１）
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.94-2.02 (m, 4H, 2xCH₂), 3.44-3.52 (m, 2H, CH₂-N), 3.64-3.74 (m, 2H, CH₂-N), 4.68 (d, 1H, J=5.2 Hz, N-CH), 5.48 (d, 1H, J=4.3 Hz, O-CH), 8.09 (d, 2H, J=6.4 Hz, ArH), 8.90 (d, 2H, J=6.1 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 23.4, 25.4, 46.2, 56.8, 68.4, 125.7 (2xC), 141.3 (2xC), 158.5, 163.2.

（±）−トレオ−３−ヒドロキシ−２−（イソプロピルアミノ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２３の調製
３ｍＬのＭｅＯＨ中に（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２（０．２０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、撹拌しながら、トリエチルアミン（１８０μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）およびアセトン（７５μＬ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下、室温で一晩撹拌し、次いで、ＡｃＯＨ（２００μＬ、３．２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ₃ＣＮ（８５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で５時間保った後、ＭｅＯＨを蒸発させ、残滓をＣＨ₂Ｃｌ₂と１Ｎ炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機層を蒸発させ、得られた残滓をカラムロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製した。ＭｅＯＨ中の塩酸によって処理して、（±）−トレオ−３−ヒドロキシ−２−（イソプロピルアミノ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２３を白色の固体（５６ｍｇ、収率２５％）として得た。

分子量：３５０．２８；収率：２５％；白色の固体；融点（℃）：１８９．８
Ｒ_f：０．２０（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１、遊離の塩基）
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.32 (d, 3H, J=6.5 Hz, CH₃), 1.40 (d, 3H, J=6.5 Hz, CH₃), 1.55-1.84 (m, 4H, 2xCH₂), 2.66-2.74 (m, 1H, CH), 3.27-3.54 (m, 4H, CH₂-N), 4.60 (d, 1H, J=7.9 Hz, N-CH), 5.38 (d, 1H, J=7.8 Hz, O-CH), 8.24 (d, 2H, J=6.3 Hz, ArH), 8.98 (d, 2H, J=6.3 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 18.7, 20.1, 24.7, 26.7, 47.7, 48.5, 52.2, 62.4, 72.5, 127.0 (2xC), 143.2 (2xC), 161.1, 164.1.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２７８．１（［ＭＨ］⁺，２５）、１７９．１（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物２２３ＲＴ＝１．３０分、ピーク面積９９．０％

（±）−２−アミノ−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２４の調製
（±）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン、ＴＴＡ０８１６０
１０ｍＬのジオキサン中に（±）−１，３−ジオキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＴＴＡ０８１２０（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、撹拌しながら、Ｅｔ₃Ｎ（１２５μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（６５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密閉した試験管中で、１１０℃で２時間撹拌し、次いで、ジオキサンを蒸発させた。得られた残滓をカラムロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝９：１〜９７：３）によって精製して、（±）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン、ＴＴＡ０８１６０を油（１００ｍｇ、収率４８％）として得た。

分子量：３４８．４０；収率：４８％；油
Ｒ_f：０．３０（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝９７：３）
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.39 (s, 9H, 3xCH₃), 1.81-1.98 (m, 4H, 2xCH₂), 3.37-3.62 (m, 4H, 2xCH₂-N), 5.44 (d, 1H, J=8.1 Hz, N-CH), 5.97 (d, 1H, J=8.1 Hz, NH), 7.37 (d, 2H, J=5.6 Hz, ArH), 8.65 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CDCl₃, δ): 24.0, 26.0, 28.2 (3xC), 46.5, 46.7, 55.8, 80.3, 123.1 (2xC), 139.7, 149.4 (2xC), 155.1, 166.4.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３４９．２（［ＭＨ］⁺，８５）、２９３．２（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、ＴＴＡ０８１６０ＲＴ＝３．９０分、ピーク面積９７．０％

（±）−２−アミノ−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２４
（±）−２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン、ＴＴＡ０８１６０（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した後、ＭｅＯＨ中に１ＭＨＣｌを含む溶液（１ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃で１０分間加熱した。ＭｅＯＨを蒸発させ、残滓を乾燥させて、粗（±）−２−アミノ−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン、ＴＴＡ０８１６４を得た。ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲＡ−４００（Ｃｌ^-）（１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ、２回）、０．５ＮＮａＯＨ（２０ｍＬ、３回）、水（１０ｍＬ、２回）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ、３回）で順次洗浄した。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中にＴＴＡ０８１６４を含む溶液を洗浄したＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲＡ−４００と共に、室温で５分間撹拌した。ろ過後、ＭｅＯＨを蒸発させ、遊離の塩基をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製した。ＭｅＯＨ中のＨＣｌで処理して、（±）−２−アミノ−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２４をベージュ色の固体（２９ｍｇ、収率３１％）として得た。

分子量：３２１．２０；収率：３１％；ベージュ色の固体；融点（℃）：２２５．２
Ｒ_f：０．３０（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１、遊離の塩基）
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.85-2.04 (m, 4H, 2xCH₂), 3.23-3.73 (m, 4H, CH₂-N), 5.58 (d, 1H, J=4.4 Hz, CH), 8.23 (d, 2H, J=5.0 Hz, ArH), 9.03 (d, 2H, J=5.0 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 24.9,26.9, 47.9, 48.0, 55.6, 128.7 (2xC), 143.8 (2xC), 145.5, 148.8, 163.8.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２４９．２（［ＭＨ］⁺，１０）、１１５．０（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物２２４ＲＴ＝０．６０分、ピーク面積９９．０％

（±）−トレオ−２−（４−ヨードベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２２５の調製
７．５ｍＬのＭｅＯＨ中に（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、撹拌しながら、トリエチルアミン（４９５μＬ、３．５６ｍｍｏｌ）および４−ヨードベンズアルデヒド（４１３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を窒素下、室温にて滴下した。混合物を窒素下で、室温で５時間撹拌した。酢酸（４６３μＬ、８．１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ₃ＣＮ（３５６ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温でさらに１５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）と１０％炭酸カリウム水溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄（２０ｍＬ、２回）、ＭｇＳＯ₄上で乾燥後、ろ過した。蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝８５：１５）によって精製して、（±）−トレオ−２−（４−ヨードベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン、ＶＩＢ０１０９６を黄色の固体（３８０ｍｇ、収率５２％）として得た。メタノール（１０ｍＬ）中に（±）−トレオ−２−（４−ヨードベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン、ＶＩＢ０１０９６（３８０ｍｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を含む溶液に、０．５Ｍ塩酸溶液（７ｍＬ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃと共に、２回にわたり共蒸発させた。ＥｔＯＡｃと共に粉砕し、ろ過および乾燥により、（±）−トレオ−２−（４−ヨードベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２２５を淡黄色の固体（３７３ｍｇ、収率４４％）として得た。

分子量：５２４．３７；収率：４４％；淡黄色の固体；融点（℃）：１９４．７
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.42-1.80 (m, 4H, 2xCH₂), 2.32-2.50 (m, 1H, CH₂), 2.96-3.12 (m, 1H, CH₂), 3.12-3.25 (m, 2H, CH₂), 4.27 (q, 2H, J=13.3 Hz, CH₂), 4.42 (d, 1H, J=7.8 Hz, HC-N), 5.31 (d, 2H, J=7.7 Hz, HC-O), 7.29 (d, 2H, J=8.1 Hz, ArH), 7.80 (dd, 2H, J=2.9 Hz, J=8.1 Hz, ArH), 8.15 (d, 2H, J=5.5 Hz, ArH), 8.91 (d, 2H, J=5.5 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 24.7, 26.5, 47.5, 48.4, 51.1, 63.7, 72.3, 96.9, 126.9 (2xC), 131.0, 133.6 (2xC), 139.5 (2xC), 143.2 (2xC), 161.1, 163.8.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：４５１．９（［ＭＨ］⁺，１００）、３６３．８（４５）、３４２．９（７０）、２１６．９（７５）、１４８．０（３０）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物２２５ＲＴ＝３．８３分、ピーク面積９８．７％

（±）−トレオ−２−（２−ヨードベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２６の調製
１０ｍＬのメタノール中に（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン、化合物２２（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、撹拌しながら、Ｅｔ₃Ｎ（４９６μＬ、３．５７ｍｍｏｌ）および１ｍｌのメタノール中の２−ヨードベンズアルデヒド（４１４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を窒素下で、室温で６時間撹拌した後、酢酸（４６４μＬ、８．１１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３５６ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で一晩撹拌した後、蒸発により、残滓を得、これをＣＨ₂Ｃｌ₂と１Ｎ水酸化カリウム水溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄、ＭｇＳＯ₄上で乾燥、ろ過した後、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製した。蒸発および乾燥後、白色の固体である、（±）−トレオ−２−（２−ヨードベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オンを得た（４１９．６ｍｇ、収率５７％）。生成物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を室温にて撹拌し、ＨＣｌ溶液（１Ｍ、７．４ｍＬ）を注射器を介して、室温で１０分間添加した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと共に粉砕した。ろ過および乾燥により、（±）−トレオ−２−（２−ヨードベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２６を白色の固体（１９５ｍｇ、収率２５％）として得た。

分子量：５２４．２２；収率：２５％；白色の固体；融点（℃）：１４８．０
Ｒ_f：０．５０（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝２０：８０、遊離の塩基）
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.33-1.80 (m, 4H, 2xCH₂), 2.12-2.25 (m, 1H, CH₂), 2.75-2.88 (m, 1H, CH₂), 3.14-3.25 (m, 1H, CH₂), 3.25-3.31 (m, 1H, CH₂), 4.14 (d, 1H, J=8.4 Hz, NH-CH), 4.37-4.52 (m, 2H, NH-CH₂) 5.10 (d, 1H, J=8.3 Hz, CH-O), 7.18 (t, 1H, J=7.6 Hz, ArH), 7.49 (d, 1H, J=7.5 Hz, ArH), 7.61 (d, 1H, J=7.7 Hz, ArH), 7.68 (d, 2H, J=5.2 Hz, ArH), 7.97 (d, J=7.9 Hz, 1H, ArH), 8.66 (d, J=4.9 Hz, 2H, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 24.7, 26.5, 47.6, 47.8, 55.3, 64.3, 72.7, 101.8, 124.4 (2xC), 130.3, 132.0, 132.5, 135.1, 141.7 (2xC), 148.2, 154.0, 164.2.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：４５１．９（［ＭＨ］⁺，１００）、３５２．９（５５）、３４２．９（３０）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物２２６ＲＴ＝３．７２分、ピーク面積９８．９５％

（±）−トレオ−２−（３−ヨードベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２７の調製
１０ｍｌのメタノール中に（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−ピリジン−４−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン、化合物２２（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、撹拌しながら、Ｅｔ₃Ｎ（４９６μＬ、３．５５ｍｍｏｌ）および１ｍｌのメタノール中の３−ヨードベンズアルデヒド（４１４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を窒素下で、室温で６時間撹拌した後、酢酸（４６４μＬ、８．１１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３５６ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で一晩撹拌し、次いで、蒸発させた後、残滓をＣＨ₂Ｃｌ₂と１Ｎ水酸化カリウム水溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄後、乾燥させた。有機層を蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製した。蒸発および乾燥後、（±）−トレオ−２−（３−ヨードベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オンを白色の固体（４３７ｍｇ、収率６０％）として得た。生成物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を室温にて撹拌し、ＨＣｌ溶液（１Ｍ、７．４ｍＬ）を室温で１０分間添加した。混合物を濃縮し、ジエチルエーテルと共に粉砕した。ろ過および乾燥により、（±）−トレオ−２−（３−ヨードベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２７を白色の固体（２０５ｍｇ、収率２６％）として得た。

分子量：５２４．２２；収率：２６％；白色の固体；融点（℃）：１４２．８
Ｒ_f：０．３０（ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂＝５：９５、遊離の塩基）
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.25-1.80 (m, 4H, 2xCH₂), 2.03-2.12 (m, 1H, CH₂), 2.80-2.92 (m, 1H, CH₂), 3.11-3.25 (m, 2H, CH₂), 4.06-4.30 (m, 3H, CH-N & N-CH₂), 5.04 (d, 1H, J=8.8 Hz, CH-OH), 7.23 (t, 1H, J=7.8 Hz, ArH), 7.51 (d, 1H, J=7.5 Hz, ArH), 7.67 (d, 2H, J=5.8 Hz, ArH), 7.80 (d, 1H, J=5.2 Hz, ArH), 7.87 (s, 1H, ArH), 8.66 (d, J=5.2 Hz, 2H, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 24.7, 26.5, 47.3, 47.7, 50.5, 64.3, 72.8, 95.3, 124.5 (2xC), 130.9, 132.0, 133.9, 140.1, 140.5, 148.3, 153.7, 164.2.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：４５１．９（［ＭＨ］⁺，１００）、３５２．９（４０）、３４２．９（５０）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物２２７ＲＴ＝３．８０分、ピーク面積９８．７％

（＋）−（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−ヨードベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２８の調製
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に（＋）−（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２０４（２０４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、撹拌しながら、Ｅｔ₃Ｎ（２０２μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）および、注射器を介してメタノール（１ｍＬ）中に３−ヨードベンズアルデヒド（１６９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を含む溶液を添加した。混合物を窒素下で、室温で５時間撹拌した。ＣＨ₃ＣＯＯＨ（１９０μＬ、３．３０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、残滓をＣＨ₂Ｃｌ₂と１Ｎ炭酸カリウム水溶液とに分配した。有機層をブラインで洗浄、ＭｇＳＯ₄上で乾燥、ろ過した後、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製した。蒸発および乾燥後、（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−ヨードベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オンを白色の固体（２４６ｍｇ）として得た。生成物をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ中にＨＣｌを含む溶液（１Ｍ、２．５ｍＬ）を注射器を介して添加した後、溶液を室温で０．６時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた固体をＥｔ₂Ｏと共に粉砕した。ろ過および乾燥により、（＋）−（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−ヨードベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２８を白色の固体（２８０ｍｇ、収率８０％）として得た。

分子量：５２４．２２；収率：８０％；白色の固体；融点（℃）：１０７．４
α²² _D＝＋１０１．９（ＭｅＯＨ、ｃ＝１．０２）
Ｒ_f：０．３０（ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂＝５：９５、遊離の塩基）
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.52-1.82 (m, 4H, 2xCH₂), 2.38-2.45 (m, 1H, CH₂), 3.01-3.09 (m, 1H, CH₂), 3.18-3.32 (m, 2H, CH₂), 4.20-4.29 (dd, 2H, J=28.1 Hz, J=13.4 Hz, NH-CH₂), 4.40 (d, 1H, J=7.9 Hz, N-CH), 5.30 (d, J=7.9 Hz, 1H, CH-O), 7.25 (t, 1H, J=5.4 Hz, ArH), 7.54 (d, 1H, J=7.1 Hz, ArH), 7.81 (d, 1H, J=7.2 Hz, ArH), 7.89 (d, 1H, J=1.3 Hz, ArH), 8.13 (d, J=5.5 Hz, 2H, ArH), 8.90 (d, J=5.3 Hz, 2H, ArH).
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：４５２．１（［ＭＨ］⁺，１００）、３５３．０（６５）、３４３．１（８０）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物２２８ＲＴ＝３．８７分、ピーク面積９７．０％

（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ヨードベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２９の調製
２．３ｍｌのＭｅＯＨ中の（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２０３（７７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ₃Ｎ（７６μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）、３−ヨードベンズアルデヒド（６４ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、ＣＨ₃ＣＯＯＨ（７８．６μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ₃ＣＮ（６０．５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を用い、化合物２２８に準じた。
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−ヨードベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）−プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２９を淡黄色の固体（７０ｍｇ、収率５３．５％）として得た。

分子量：５２４．２２；収率：５３．５％；淡黄色の固体；融点（℃）：１７９．７
Ｒ_f：０．３０（ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂＝５：９５、遊離の塩基）
¹H-NMR (CD₃OD, δ): idem to Compound 228.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：４５２．１（［ＭＨ］⁺，１００）、３５３．０（７０）、３４３．１（６０）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物２２８ＲＴ＝３．７８分、ピーク面積９９．０％

（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−モルホリノ−３−（チオフェ
ン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２３０の調製
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（チオフェン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（モルホリノ）メタノン、ＳＬＡ０９０５２Ａ
ＳＬＡ０９０５２Ａをチオフェン−３−カルバルデヒド（０．７６８ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中のＫＯＨ（０．２７３ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−モルホリノエタノンＳＬＡ０７１１８（０．７５ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。溶液を０℃で２時間撹拌した。、精査の後、残滓をカラムクロマトグラフィー（フロリジル、ＥｔＯＡｃ）によって精製した。蒸発および乾燥により、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（チオフェン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（モルホリノ）メタノン、ＳＬＡ０９０５２Ａを黄色の油（０．３２７ｇ、収率２５％）として得た。

分子量：２６６．３２；収率：２５％；黄色の油
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 3.40-4.00 (m, 8H, 4xCH₂), 4.67 (dd, 1H, J=7.3 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.29 (d, 1H, J=7.3 Hz, CH-O), 6.97 (d, 1H, J=2.2 Hz, CH=N), 7.01 (dd, 1H, J=5.0 Hz, J=1.3 Hz, CH=C), 7.28-7.40 (m, 2H, CH=C).

（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−モルホリノ−３−（チオフェ
ン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２３０
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中にトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（チオフェン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（モルホリノ）メタノン、ＳＬＡ０９０５２Ａ（０．３２７ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、３７％ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。混合物を２４時間加熱（５０℃）した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃと共に、２回にわたり共蒸発させた。ＥｔＯＡｃと共に粉砕し、ろ過および乾燥後、（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−モルホリノ−３−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２３０を淡黄色の固体（２７６ｍｇ、収率７７％）として得た。

分子量：２９２．７８；収率：７７％；淡黄色の固体；融点（℃）：２０９．１
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 2.77-2.92 (m, 2H, CH₂), 3.20-3.60 (m, 6H, 3xCH₂), 4.49 (d, 1H, J=8.7 Hz, CH-N), 4.95 (d, 1H, J=8.8 Hz, CH-O), 7.18 (d, 1H, J=4.5 Hz, CH=C), 7.44 (d, 1H, J=1.7 Hz CH=C), 7.44 (dd, 1H, J=4.5 Hz, J=1.7 Hz CH=C).

（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（ピペリジン−１−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２３１の調製
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（チオフェン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン、ＳＬＡ０９０５２Ｂ
ＳＬＡ０９０５２Ｂをチオフェン−３−カルバルデヒド（０．７７８ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）中のＫＯＨ（０．２７３ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピペリジン−１−イル）エタノンＳＬＡ０７１１６Ｂ（０．７５ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。溶液を０℃で２時間撹拌した。、精査の後、（さらなる精製なしに）、乾燥して、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（チオフェン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン、ＳＬＡ０９０５２Ｂを黄色の油（１．２９ｇ、収率９９％）として得た。

分子量：２６４．３４；収率：９９％；黄色の油
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.47-1.75 (m, 6H, 3xCH₂), 3.42-3.82 (m, 4H, 2xCH₂), 4.72 (dd, 1H, J=7.2 Hz, J=2.2 Hz, CH-N), 6.28 (d, 1H, J=7.2 Hz, CH-O), 6.96 (d, 1H, J=2.2 Hz, CH=N), 7.01 (dd, 1H, J=5.0 Hz, J=1.2 Hz, CH=C), 7.30-7.35 (m, 2H, CH=C).
¹³C-NMR (CDCl₃, δ): 24.5, 25.5, 26.5, 43.7, 46.8, 73.4, 78.0, 122.6, 125.1, 127.2, 140.5, 155.0, 166.3.

（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（ピペリジン−１−イル）−３−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２３１
メタノール（５ｍＬ）中にトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（チオフェン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン、ＳＬＡ０９０５２Ｂ（１．２９ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、３７％塩酸（５ｍＬ）を添加した。混合物を２４時間加熱（５０℃）した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃと共に、２回にわたり共蒸発させた。ＥｔＯＡｃと共に粉砕し、ろ過および乾燥後、（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−モルホリノ−３−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オン塩酸塩、化合物２３１を淡黄色の固体（１．０７ｇ、収率７５％）として得た。

分子量：２９０．８１；収率：７５％；淡黄色の固体；融点（℃）：２１０．６
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 0.82-0.97 (m, 1H, 0.5xCH₂), 1.30-1.70 (m, 5H, 2.5xCH₂), 2.75-2.91 (m, 1H, CH₂), 3.12-3.55 (m, 3H, 1.5xCH₂), 4.51 (d, 1H, J=8.4 Hz, CH-N), 4.94 (d, 1H, J=8.5 Hz, CH-O), 7.16 (d, 1H, J=4.9 Hz, CH=C), 7.44 (d, 1H, J=2.5, Hz CH=C), 7.44 (dd, 1H, J=4.5 Hz, J=3.2 Hz CH=C).

（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−モルホリノ−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２３２の調製
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（モルホリノ）メタノン、ＳＬＡ０９０５０Ａ
ＳＬＡ０９０５０Ａをピリジン−３−カルバルデヒド（０．６５ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）中のＫＯＨ（０．２７３ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−モルホリノエタノン、ＳＬＡ０７１１８（０．７５ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。溶液を０℃で２時間撹拌した。精査の後、（さらなる精製なしに）、蒸発および乾燥によって、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（モルホリノ）メタノン、ＳＬＡ０９０５０Ａを黄色の固体（０．９２ｇ、収率７２．５％）として得た。

分子量：２６１．２８；収率：７２．５％；黄色の固体
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 3.42-4.00 (m, 8H, 4xCH₂), 4.63 (dd, 1H, J=7.7 Hz, J=2.3 Hz, CH-N), 6.29 (d, 1H, J=7.7 Hz, CH-O), 7.02 (d, 1H, J=2.2 Hz, CH=N), 7.33 (m, 1H, ArH), 7.60-7.66 (m, 1H, ArH), 8.57-8.62 (m, 2H, ArH).
¹³C-NMR (CDCl₃, δ): 43.0, 46.3, 66.7, 66.8, 74.6, 79.2, 123.5, 133.4, 135.1, 147.5, 150.0, 155.0, 166.3.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２６２．１（［ＭＨ］⁺，５５）、１０８．０（１００）

（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−モルホリノ−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２３２
メタノール（１０ｍＬ）中にトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（モルホリノ）メタノン、ＳＬＡ０９０５０Ａ（０．９１１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、３７％塩酸（５ｍＬ）を添加した。混合物を２．２５時間加熱（５０℃）した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃと共に、２回にわたり共蒸発させ、粗生成物を１ＮのＫ₂ＣＯ₃溶液に溶解し、これを混合物ＣＨ₂Ｃｌ₂：ｉＰｒＯＨ＝９：１で抽出した（１００ｍＬ、６回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、ろ過および蒸発により、組成生物を得、それをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝７０：３０）によって精製した。蒸発させた後、生成物をＭｅＯＨ中にＨＣｌを含む溶液（０．５Ｍ、２９ｍＬ）に溶解し、室温で１．５時間撹拌した。生成物をＥｔＯＡｃと共に、２回にわたり共蒸発させた。ＥｔＯＡｃと共に粉砕し、ろ過および乾燥後、（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−モルホリノ−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２３２を黄色の固体（２７０ｍｇ、収率２４％）として得た。

分子量：３２４．２；収率：２４％；黄色の固体
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 3.20-3.78 (m, 8H, 4xCH₂), 4.87 (d, 1H, J=5.5 Hz, CH-N), 5.40 (d, 1H, J=5.4 Hz, CH-O), 8.20 (m, 1H, ArH), 8.77 (d, 1H, J=8.3 Hz, ArH), 8.93 (d, 1H, J=5.5 Hz, ArH), 9.03 (s, 1H, ArH).

（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジン−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２３３の調製
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピペリジン）メタノン、ＳＬＡ０９０５０Ｂ
ＳＬＡ０９０５０Ｂをピリジン−３−カルバルデヒド（０．５１２ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）中のＫＯＨ（０．２７７ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−ピペリジンエタノン、ＳＬＡ０７１１６Ｂ（０．７５ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を用いて、方法Ｄにしたがって調製した。溶液を０℃で２０時間撹拌した。精査の後、（さらなる精製なしに）、蒸発および乾燥によって、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピペリジン）メタノン、ＳＬＡ０９０５０Ｂを黄色の固体（０．９１７ｇ、収率７２％）として得た。

分子量：２５９．３０；収率：７２％；黄色の固体
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.59-1.73 (m, 6H, 3xCH₂), 3.44-3.83 (m, 4H, 2xCH₂), 4.68 (dd, 1H, J=7.6 Hz, J=2.3 Hz, CH-N), 6.30 (d, 1H, J=7.6 Hz, CH-O), 7.02 (d, 1H, J=2.2 Hz, CH=N), 7.32 (m, 1H, ArH), 7.60-7.66 (m, 1H, ArH), 8.57-8.62 (m, 2H, ArH).
¹³C-NMR (CDCl₃, δ): 24.4, 25.5, 26.4, 43.8, 46.9, 74.6, 79.5, 123.6, 133.5, 135.4, 147.5, 149.9, 154.8, 165.9.

（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジン−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２３３
メタノール（１０ｍＬ）中にトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イル）（ピペリジン）メタノン、ＳＬＡ０９０５０Ｂ（０．９１７ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、３７％塩酸（５ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃で２．２５時間加熱した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃと共に、２回にわたり共蒸発させた。ＥｔＯＡｃと共に粉砕し、ろ過および乾燥後、粗生成物を１ＮのＫ₂ＣＯ₃溶液に溶解し、生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂：ｉＰｒＯＨ＝９：１で抽出した（１００ｍＬ、６回）。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝７：３）によって精製した。（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジン−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オンを淡黄色の固体（２２３．５ｍｇ）として得た。生成物をＭｅＯＨ中にＨＣｌを含む溶液（０．５Ｍ、１８ｍＬ）に溶解し、室温で１．５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃと共に粉砕し、ろ過および乾燥後、（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジン−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２３３を黄色の固体（２０８ｍｇ、収率１８％）として得た。

分子量：３２２．２；収率：１８％；黄色の固体
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.15-1.80 (m, 6H, 4xCH₂), 3.10-3.80 (m, 4H, 2xCH₂), 4.88 (d, 1H, J=5.6 Hz, CH-N), 5.33 (d, 1H, J=5.6 Hz, CH-O), 8.19 (t, 1H, J=7.1 Hz, ArH), 8.74 (d, 1H, J=7.9 Hz, ArH), 8.93 (d, 1H, J=5.6 Hz, ArH), 9.01 (s, 1H, ArH).

（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２３４の調製
（Ｒ）−５−フェニルモルホリン−２−オン、ＥＢＥ０６１３４
ＣＨ₃ＣＮ中にブロモ酢酸フェニル（１８．５８ｍｇ、８６ｍｍｏｌ）を含む溶液に、窒素下、ＣＨ₃ＣＮ中に（Ｒ）−フェニルグリシノール（１０．１７ｇ、７４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３４ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）を含む溶液を添加した。減圧下、浴の温度を２５℃を下回る温度に保って、揮発分を除去して、油を得、これをＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で処理し、１５分間撹拌した。得られた白色の沈殿をろ過により除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、所望の生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）を使用して、シクロヘキサン中のＥｔＯＡｃの濃度を１０〜５０％［ｖ／ｖ］に段階的に変化させ単離して、蒸発後、（Ｒ）−５−フェニルモルホリン−２−オン、ＥＢＥ０６１３４を白色の固体（３．１７ｇ、収率２４％）として得た。

分子量：１７７．２；収率：２４％；白色の固体；融点（℃）：５０．３
Ｒ_f：０．３０（ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン＝５０：５０）
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.99 (s, 1H, NH), 3.89 (q, 2H, J=17.8 Hz, N-CH₂), 4.18 (dd, 1H, J=3.7 Hz, J=10.3 Hz, O-CH), 4.29 (t, 1H, J=10.5 Hz, N-CH), 4.40 (dd, 1H, J=3.7 Hz, J=10.5 Hz, O-CH), 7.30-7.45 (m, 5H, ArH).
¹³C-NMR (CDCl₃, δ): 46.8, 54.8, 72.8, 125.3 (2xC), 127.0, 127.3 (2xC), 135.9, 166.0.
［α］²² _D＝＋３０．３°（ｃ＝１．００、ＭｅＯＨ）

（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−テトラヒドロ−５−フェニル−１，３−ジ（ピリジン−４−イル）オキサゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン−８（３Ｈ）−オン、ＥＢＥ０６１３６
トルエン（７５ｍＬ）中に（Ｒ）−５−フェニルモルホリノン−２−オン、ＥＢＥ０６１３４（３．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−カルボキサルデヒド（５．４３ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を含む溶液をモレキュラーシーブ４Ａ（２５ｇ）を充填したソックスレー抽出器中で、１６時間還流した。揮発分を全て蒸発させ、所望の生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）によって、シクロヘキサン中のＥｔＯＡｃの濃度を８０〜１００％［ｖ／ｖ］に変化させ精製して、蒸発後、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−テトラヒドロ−５−フェニル−１，３−ジ（ピリジン−４−イル）オキサゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン−８（３Ｈ）−オン、ＥＢＥ０６１３６を淡黄色の固体（１．７ｇ、収率４６％）として得た。

分子量：３７３．４；収率：４６％；淡黄色の固体；融点（℃）：１５５．６
Ｒ_f：０．２０（ＥｔＯＡｃ）
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 4.10-4.17 (m, 1H, N-CH), 4.25 (dd, 1H, J=3.3 Hz, N-CH), 4.36-4.54 (m, 2H, O-CH), 5.38 (d, 1H, O-CH, J=8.2 Hz), 5.53 (s, 1H, N-CH), 7.20-7.35 (m, 8H, ArH), 7.40-7.50 (m, 1H, ArH), 8.51 (dd, 2H, J=1.4 Hz, J=4.5 Hz), 8.57 (dd, 2H, J=1.4 Hz, J=4.5 Hz, ArH).

（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２，５−ジ（ピリジン−４−イル）オキサゾリジン−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＥＢＥ０６１３８
ＣＨ₂Ｃｌ₂中に（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，８ａＲ）−テトラヒドロ−５−フェニル−１，３−ジ（ピリジン−４−イル）オキサゾロ［４，３−ｃ］［１，４］オキサジン−８（３Ｈ）−オン、ＥＢＥ０６１３６（１．７ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ピロリジン（１．９０ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を窒素下、２５℃で１６時間撹拌した。揮発分を全て蒸発させ、得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）を使用して、ＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨの濃度を０〜２０％［ｖ／ｖ］に変化させ精製して、蒸発後、（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２，５−ジ（ピリジン−４−イル）オキサゾリジン−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＥＢＥ０６１３８を白色の固体（０．６６５ｇ、収率３３％）として得た。

分子量：４４４．５；収率：３３％；白色の固体；融点（℃）：６３．６
Ｒ_f：０．２５（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝２０：８０）
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.70-1.90 (m, 4H, 2xCH₂), 2.25 (bs, 1H, OH), 2.75-2.85 (m, 1H, CH-N), 2.95-3.05 (m, 1H, N-CH), 3.50-3.60 (m, 2H, N-CH₂), 3.80-4.15 (m, 4H, 2xCH +CH₂-O), 5.10 (d, 1H, J=4.7 Hz, CH), 6.32 (s, 1H, CH), 7.18-7.32 (m, 7H, ArH), 7.45 (d, 2H, J=5.9 Hz, ArH), 8.54 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH), 8.64 (d, 2H, J=6.0 Hz).
¹³C-NMR (CDCl₃, δ): 23.9, 26.0, 46.3, 46.6, 60.3, 63.8, 65.2, 94.1, 121.1 (2xC), 123.0 (2xC), 128.0, 128.3 (2xC), 128.5 (2xC), 137.8, 147.8. MS-ESI mlz (% rel. Int.): 445.1 ([MH]⁺, 20).
ＨＰＬＣ：方法Ａ、２５４ｎｍにて検出、ＥＢＥ０６１３８ＲＴ＝３．５０分、ピーク面積９９％
［α］²² _D＝−１６．０°（ｃ＝１．００、ＣＨＣｌ₃）

（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２３４
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に（（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２，５−ジ（ピリジン−４−イル）オキサゾリジン−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＥＢＥ０６１３８（６００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、１ＮＨＣｌ溶液（６ｍＬ）を添加し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した後、蒸発により乾燥して、白色の固体（７４５ｍｇ）を得た。この粗生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）およびＮａ₂ＣＯ₃（飽和溶液）に溶解した。有機層を分離し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄した（２ｍＬ、５回）。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥、シリカゲル（６００ｍｇ）と混合した綿上でろ過後、蒸発させて、２５ｇのシリカゲルカラムに添加した。所望の生成物をＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨ濃度を０〜２０％に変化させ溶出させて、蒸発後、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オンを白色の固体（３２０ｍｇ、収率６７％）として得た。

分子量：３５５．４３；収率：６７％；白色の固体；融点（℃）：７６．４
Ｒ_f：０．３（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝２０：８０）
¹H NMR (CDCl₃, δ): 1.18-1.30 (m, 2H, CH₂), 1.30-1.48 (m, 2H, CH₂), 1.80-1.90 (m, 1H, CH₂), 2.23-2.33 (m, 1H, N-CH₂), 2.85-2.95 (m, 2H, N-CH₂), 3.00-3.12 (m, 2H, N-CH+N-CH), 3.72-3.85 (m, 3H, O-CH₂+NH), 4.58 (d, 1H, J=8.4 Hz, O-CH), 7.18-7.35 (m, 7H, ArH), 8.51 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH).
［α］²² _D＝−６８．８°（ｃ＝１．００、ＣＨＣｌ₃）
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン（１００ｍｇ）を含む溶液に、ＨＣｌ溶液（１Ｎ、１．１ｍＬ）を０℃にて添加し、溶液を１０分間撹拌して、蒸発後、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２３４を白色の固体（１２０ｍｇ、収率９９％）として得た。

分子量：４３０．４；通算収率：６６％；白色の固体；融点（℃）：３８．６
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.38-1.58 (m, 4H, CH₂), 2.12-2.22 (m, 1H, N-CH₂), 2.80-2.90 (m, 1H, N-CH₂), 3.00-3.10 (m, 2H, N-CH₂), 3.91 (dd, 1H, J=4.3 Hz, J=11.3 Hz, CH₂-O), 4.02-4.12 (m, 1H, CH₂-O), 4.55-4.65 (m, 2H, N-CH), 5.27 (d, 1H, J=8.9 Hz, 7.35-7.45 (m, 3H, ArH), 7.45-7.58 (m, 2H, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 24.5, 26.3, 47.2, 48.0, 63.5, 64.4, 67.3, 72.6, 126.7, 130.2, 131.5, 132.3, 143.3, 160.7, 163.8.

Ｎ−（（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド塩酸塩、化合物２３５
ＣＨ₂Ｃｌ₂（６ｍＬ）中に（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を含む懸濁液に、Ｅｔ₃Ｎ（３７０μＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌し、４℃にて冷却した後、ＣＨ₂Ｃｌ₂中に無水酢酸を含む溶液（６５ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を１０分間滴下した。反応混合液を室温とし、１６時間撹拌した後、水（４ｍＬ、３回）、ＮａＯＨ（０．５Ｎ）（４ｍＬ、３回）で洗浄し、蒸発させて、油状の残滓を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）を使用して、ＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨの濃度を０〜２０％に変化させ精製した。ＭｅＯＨ中の生成物を１ＮＨＣＬ溶液（４ｍＬ）で、４℃にて処理した後、揮発分を全て蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃ中のメタノールの混合物を用いて、沈殿させて、蒸発後、Ｎ−（（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド塩酸塩、化合物２３５（２０９ｍｇ、収率５２％）を得た。

分子量：３１３．７８；収率：５２％；白色の固体；融点（℃）：１８１．３
Ｒ_f：０．２０（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝２０：８０、遊離の塩基）
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.82-2.05 (m, 7H, 2xCH₂ & CH₃), 3.35-3.45 (m, 2H, CH₂), 3.50-3.65 (m, 2H, CH₂), 5.10 (d, 1H, J=3.8 Hz, N-CH), 5.39 (d, 1H, J=3.9 Hz, O-CH), 8.16 (d, 2H, J=6.2 Hz, ArH), 8.81 (d, 2H, J=6.7 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 22.1, 25.0, 27.0, 47.5, 48.2, 57.0, 72.0, 126.6 (2xC), 142.0 (2C), 142.0 (2xC), 164.4, 169.0, 173.0.

（Ｒ）−２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２３６の調製
（Ｒ）−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＥＢＥ０６１７２
Ｎ−ブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−３−（ピリジン−４−イル）アラニン（０．５００ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（３６１μＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、イソブチルクロロホルマート（２７０μＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中のピロリジン（２６７ｍｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４℃にて１５分間、２５℃にて１２時間撹拌し、ＮａＨ₂ＰＯ₄、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、蒸発により乾燥させた。得られた残滓をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）によって、ＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨの濃度を０〜１０％［ｖ／ｖ］に変化させ精製して、（Ｒ）−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＥＢＥ０６１７２を白色の固体（１４６ｍｇ、収率２４％）として得た。

分子量：３１９．４；収率：２４％；白色の固体；融点（℃）：５２．５
Ｒ_f：０．３０（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝２０：８０）
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.40 (s, 9H, (CH₃)₃), 1.65-1.90 (m, 4H, CH₂), 2.80-2.90 (m, 1H, CH), 2.90-3.00 (m, 2H, CH₂), 3.28-3.38 (m, 1H, N-CH), 3.40-3.50 (m, 2H, N-CH₂), 4.60-4.70 (m, 1H, N-CH), 5.38-5.48 (m, 1H, NH), 7.16 (d, 2H, J=4.5 Hz, ArH), 8.50 (d, 2H, J=4.5 Hz, ArH).
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３２０．２（［ＭＨ］⁺，２０）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、２５４ｎｍにて検出、ＥＢＥ０６１７２ＲＴ＝３．８２分、ピーク面積８５．０％

（Ｒ）−２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２３６の調製
ＣＨ₂Ｃｌ₂（８ｍＬ）中にＴＦＡ（２ｍＬ）を含む溶液に、（Ｒ）−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸、ＥＢＥ０６１７２（１４６ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。揮発分を蒸発させ、生成物をＭｅＯＨ中にアンバーライト−４００（ＯＨ^-型、２ｇ）を含む懸濁液で処理した。懸濁液をろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した（５ｍＬ、３回）。合わせたメタノール画分を減圧下で蒸発させ、所望の生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）を使用して、混合物ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ＝７０：３０：４を用いて、油状の残滓を単離し、これをｉＰｒＯＨ中に０．１ＮＨＣｌを含む溶液で、１０分間処理した。揮発分を蒸発させ、（Ｒ）−２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２３６を淡黄色の固体（７８ｍｇ、収率４７％）として得た。

分子量：２５５．７５；収率：４７％；淡黄色の固体；融点（℃）：１２７．５
Ｒ_f：０．３０（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ＝７０：３０：４、遊離の塩基）
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.80-2.05 (m, 4H, CH₂), 3.28-3.80 (m, 6H, CH₂, N-CH₂), 3.70 (t, 1H, J=6.7 Hz, CH-N), 8.10 (d, 2H, J=5.9 Hz, ArH), 8.88 (d, 2H, J=5.6 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 23.4, 25.4, 35.6, 46.1, 46.5, 51.1, 128.5 (2xC), 146.3 (2xC), 156.1, 165.0.

５−（（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、化合物２３７の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中にＮ−ブチルオキシカルボニル−アミノヘキサン酸（３４２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１６３μＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５分間撹拌した後、−１５℃まで冷却し、イソブチルクロロホルマート（２１１μＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。この溶液をステンレス鋼製のカニューレを介して、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２２（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−モルホリン（４８９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、１５℃にて添加した。反応混合物を絶えず撹拌しながら、−１５℃に、０．５時間、次いで、２５℃に２時間保った。溶媒を蒸発させ、残滓をＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏとに分配し、ＮａＨ₂ＰＯ₄、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）によって、ＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨの濃度を０〜１０％［ｖ／ｖ］に変化させ精製して、５−（（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、化合物２３７を白色の固体（４５５ｍｇ、収率６９％）として得た。

分子量：４４８．６；収率：６９％；白色の固体
Ｒ_f：０．２０（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：＝９０：１０）
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.05-1.15 (m, 2H, CH₂), 1.35-1.55 (m, 13H, 2xCH₂+C(CH₃)₃), 1.75-1.95 (m, 4H, 2xCH₂), 2.00-2.20 (m, 2H, O=CCH₂), 3.05 (q, 2H, J=6.7 Hz, N-CH₂), 3.20-3.35 (m, 1H, N-CH), 3.38-3.50 (m, 2H, N-CH₂), 3.65-3.75 (m, 1H, N-CH), 4.72 (bs, 1H, NH), 4.98 (dd, 1H, J=8.8 Hz, J=3.6 Hz), 5.08 (d, 1H, J=3.3 Hz, OCH), 5.23 (bs, 1H, OH), 6.50 (d, 1H, J=8.7 Hz, NH), 7.35 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH), 8.58 (d, 2H, J=4.6 Hz, J=1.4 Hz, ArH).
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：４４９．２（［ＭＨ］⁺，３０）、３４９．２（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、２５４ｎｍにて検出、化合物２３７ＲＴ＝４．０３分、ピーク面積９９．９％

６−アミノ−Ｎ−（（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）へキサンアミド、化合物２３８の調製
ＣＨ₂Ｃｌ₂（８ｍＬ）中に５−（（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、化合物２３７（８１ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃にて添加し、０℃で２時間撹拌した。揮発分を全て蒸発させて、残滓を得、これをＭｅＯＨ中にＡｍｂｅｒｌｉｔｅ−４００（ＯＨ^-）を含む懸濁液で処理した。ろ過後、ろ液を蒸発させ、生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ＝１０：５：０．４を用いて、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）によって単離して、６−アミノ−Ｎ−（（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）へキサンアミド、化合物２３８（４０ｍｇ、収率６４％）を白色の固体（４０ｍｇ、収率６４％）として得た。

分子量：４４８．６；収率：６４％；白色の固体；融点（℃）：１３４．４
Ｒ_f：０．３０（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ＯＨ＝１０：５：０．４）
¹H NMR (CDCl₃, δ): 1.12-1.30 (m, 2H, CH₂), 1.30-1.50(m, 2H, CH₂), 1.50-1.65 (m, 2H, CH₂), 1.65-1.95 (m, 4H, CH₂), 2.10-2.30 (m, 2H, CH₂), 2.55-2.70 (t, 2H, J=6.9 Hz, CH₂), 3.10-3.20 (m, 2H, CH₂), 3.28-3.50 (m, 2H, CH₂), 3.60-3.70 (m, 1H, CH), 4.95 (dd, 1H, J=5.1 Hz, J=8.4Hz, O-CH), 5.02 (d, 1H, J=5.0 Hz, OH), 7.11 Hz (d, J=8.48 Hz, 1H, ArH), 7.35 (dd, 2H, J=4.4 Hz, J=1.5 Hz, ArH), 8.55 (dd, J=1.5 Hz, J=4.6 Hz, 2H, ArH).
¹³C NMR (CDCl₃, δ): 24.0, 25.1, 25.8, 25.9, 32.5, 35.8, 41.7, 46.0, 46.9, 55.6, 72.6, 121.3 (2xC), 149.2, 149.5 (2xC), 168.9, 173.7.

（±）−エリトロ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オン二塩酸塩、化合物２３９の調製
（±）−シス−（５−メチル−５−ピリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン、ＥＢＥ０６１８０
ＭｅＯＨ中にＫＯＨ（２２３ｍｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、撹拌しながら、４−アセチルピリジン（４７８ｍｇ、３９．７ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ０４０９８（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで、濃縮した。残滓をＥｔＯＡｃとＨ₂Ｏとに分配した。有機層をブラインで洗浄、ＭｇＳＯ₄上で乾燥、ろ過後、蒸発させて、黄色の油を得、これをＥｔＯＡｃ中の２０％［ｖ／ｖ］を用いて、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）によって精製して、シス−およびトランス−（±）−（５−メチル−５−ピリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノンを得た。混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）によって、ＣＨ₂Ｃｌ₂中のＭｅＯＨ［ｖ／ｖ］の濃度を２〜５％［ｖ／ｖ］に変化させ精製して、純粋なシス−（±）−（５−メチル−５−ピリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン、ＥＢＥ０６１８０を白色の固体（１２２ｍｇ、収率５１％）として得た。

分子量：２５９．３；収率：５１％；白色の固体；融点（℃）：１４０．９
Ｒ_f：０．３０（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝８０：２０）
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.45-1.75 (m, 4H, 2xCH₂), 1.81 (s, 3H, CH₃), 2.75-2.90 (m, 1H, N-CH₂), 3.10-3.22 (m, 1H, N-CH₂), 3.30-3.40 (t, 2H, J=6.7 Hz, N-CH₂), 4.83 (d, 1H, J=1.7 Hz, NCH), 7.22 (d, 1H, J=1.4 Hz, N=CH), 7.27 (d, 2H, J=6.0 Hz, Ar), 8.57 (d, 2H, J=6.1 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CDCl₃, δ): 23.6, 26.0, 27.9, 46.0, 46.5, 77.8, 87.2, 120.2, 148.9, 149.6 (2xC), 155.6 (2xC), 165.4.

（±）−エリトロ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オン二塩酸塩、化合物２３９
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中にシス−（±）−（５−メチル−５−ピリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン、ＥＢＥ０６１８０（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を含む溶液に、１ＮＨＣｌ溶液（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。揮発分を全て蒸発させて、（±）−エリトロ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オン二塩酸塩、化合物２３９を白色の固体（５４ｍｇ、収率８７％）として得た。

分子量：３２２．２３；収率：８７％；白色の固体；融点（℃）：１４０．９
Ｒ_f：０．１（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝８０：２０、遊離の塩基）
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.85-2.05 (m, 7H, CH₃+2xCH₂), 3.35-3.65 (m, 4H, 2xNCH₂), 4.61 (s, 1H, O-CH), 8.23 (d, 2H, J=4.5 Hz, ArH), 8.89 (d, 2H, J=4.3 Hz, ArH).

（Ｓ）−２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４０の調製
（Ｓ）−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＥＢＥ０６１９０
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中にＮ−ブチルオキシカルボニル−（２Ｓ）−３−（ピリジン−４−イル）アラニン（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を含む溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（２００μＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を−１５℃で５分間撹拌し、イソブチルクロロホルマート（２４９μＬ、１．９ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物を１０分間撹拌し、ピロリジン（１．０８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加し、３時間撹拌して、２５℃まで加温した。溶媒を減圧下で除去し、残滓をＥｔＯＡｃとＮａ₂Ｈ₂ＰＯ₄、ｐＨ＝７．２とに分配した。水層を捨て、有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、ろ過後、蒸発させた。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）によって、ＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨの濃度を０〜１０％［ｖ／ｖ］に変化させ精製して、（Ｓ）−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＥＢＥ０６１９０を白色の固体（１６７ｍｇ、収率２８％）として得た。

分子量：３１９．４；収率：２８％；白色の固体；融点（℃）：１３０．０
Ｒ_f：０．３０（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.40 (s, 9H, C(CH₃)₃, 1.65-1.90 (m, 4H, CH₂), 2.80-2.95 (m, 1H, CH), 2.95-3.05 (m, 2H, CH₂), 3.30-3.45 (m, 1H, NCH), 3.45-3.55 (m, 2H, N-CH₂), 4.60-4.75 (m, 1H, N-CH), 5.42 (d, 1H, J=8.8 Hz, NH), 7.16 (dd, 2H, J=4.5 Hz, J=1.5 Hz, ArH), 8.51 (dd, 2H, J=1.5 Hz, J=4.5 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CDCl₃, δ): 24.1, 25.8, 28.3 (3xC), 39.1, 45.8, 46.5, 52.6, 79.9, 124.8 (2xC), 145.7, 149.8 (2xC), 155.0, 169.2.

（Ｓ）−２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４０
ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）中に（Ｓ）−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＥＢＥ０６１９０（１００ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＴＦＡ（４７９μＬ、６．２６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）を４℃にて添加し、反応液を２時間撹拌した。揮発分を全て蒸発させ、生成物を得、これをＭｅＯＨ中にアンバーライト−４００（ＯＨ^-型、５ｇ）を含む懸濁液で処理した。懸濁液をろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した（５ｍＬ、５回）。合わせたメタノール画分を減圧下で蒸発させ、所望の生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）によって、ＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨの濃度を０〜３０％［ｖ／ｖ］に変化させ単離して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オンを得た。生成物をＭｅＯＨに溶解し、５℃にて冷却し、ＨＣｌ溶液（０．１Ｎ）（９ｍＬ）を滴下した。揮発分を全て蒸発させ、（Ｓ）−２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４０を白色の固体（９１ｍｇ、収率９９％）として得た。

分子量：２９２．２１；収率：９９％；白色の固体；融点（℃）：１９５．９
Ｒ_f：０．１０（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９０：１０、遊離の塩基）
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.80-2.05 (m, 4H, CH₂), 3.30-3.40 (m, 5H, N-CH₂+N-CH), 3.60-3.75 (m, 1H, CH), 4.72 (t, 1H, J=7.3 Hz, CH), 8.08 (d, 2H, J=5.4 Hz, ArH), 8.87 (d, 2H, J=5.3 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 25.0, 26.9, 37.2, 47.6, 48.0, 57.2, 130.0 (2xC), 143.1 (2xC), 157.3, 166.6.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２２０．１（［ＭＨ］⁺，１０）、２０３．１（５０）

（±）−トレオ−２−アミノ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４１の調製
（±）−トランス−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＥＢＥ０６１９６
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中にＫＯＨ（１８４ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルバルデヒド（５７５ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ０４０９８（５００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を４℃にて添加した。混合物を４℃で２時間間撹拌した後、２５℃まで加温した。揮発分を全て蒸発させ、得られた生成物をブラインとＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、ろ過して、溶媒を蒸発させた後、（±）−トランス−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＥＢＥ０６１９６を淡褐色の固体（８０１ｍｇ、収率７８％）として得た。

分子量：３１０．１３；収率：７８％；淡褐色の固体
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.75-2.10 (m, 4H, 2xCH₂), 3.40-3.60 (m, 3H, 2xN-CH₂), 3.90-4.00 (m, 1H, N-CH), 4.57 (dd, 1H, J=8.0 Hz, J=2.2 Hz, N-CH), 6.31 (d, 1H, J=8.0 Hz, O-CH), 7.06 (d, 1H, J=2.2 Hz, N=CH), 7.71 (d, 1H, J=8.1 Hz, ArH), 7.84 (dd, 1H, J=1.8 Hz, J=8.1 Hz, ArH), 8.70 (d, 1H, J=1.5 Hz, ArH).

（±）−トレオ−２−アミノ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４１
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に（±）−トランス−（５−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＥＢＥ０６１９６（４００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＨＣｌ（３７％）（１０ｍＬ）を添加し、混合物を絶えず撹拌しながら、６０℃で２時間加熱した。蒸発させた後、得られた白色の固体をＭｅＯＨ中にアンバーライト−４００（ＯＨ^-型）を含む懸濁液で処理した。懸濁液をろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した（５ｍＬ、５回）。合わせたメタノール画分を減圧下で蒸発させ、乾燥させた生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）によって、ＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨの濃度を０〜８０％［ｖ／ｖ］に変化させ単離して、（±）−トレオ−２−アミノ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン（２８７ｍｇ）を得た。４℃でＭｅＯＨ（２ｍＬ）に（±）−トレオ−２−アミノ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン（２０９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を溶解し、３７％ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理した。揮発分を全て蒸発させ、（±）−トレオ−２−アミノ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４１を白色の固体（２６９ｍｇ、収率７４％）として得た。

分子量：３７６．２；収率：７４％；白色の固体；融点（℃）：１９０．０
Ｒ_f：０．３０（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９２：８、遊離の塩基）
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.40-1.70 (m, 2H, CH₂), 1.70-1.90 (m, 2H, CH₂), 2.35-2.50 (m, 1H, N-CH), 3.15-3.35 (m, 1H, N-CH₂), 3.35-3.45 (m, 2H, N-CH₂), 4.32 (d, 1H, J=8.3 Hz, N-CH), 5.11 (d, 1H, J=8.2 Hz, O-CH), 7.88 (d, 1H, J=8.3 Hz, ArH), 8.16 (d, 1H, J=8.0 Hz, ArH), 8.73 (s, 1H, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 24.8, 26.6, 47.4, 47.9, 58.7, 71.3, 121.7, 122.9 (d, 1C, J=273.2 Hz, CF₃), 137.9, 140.3, 149.0, 149.7, 165.8.

（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（チアゾリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４２の調製
（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸二塩酸塩、ＥＢＥ１００３８Ｂ
ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中にＫＯＨ（２．５７ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、撹拌しながら、０℃で４−ピリジンカルボキサルデヒド（３．８０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）およびイソシアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で３時間撹拌した後、濃縮して、中間体である、トランス−４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキシラート、ＥＢＥ１００３８Ａを淡黄色の固体として得た。

¹H NMR (CD₃OD, δ): 4.29 (dd, 1H, J=1.7 Hz, J=7.6 Hz, N-CH), 5.67 (d, 1H, J=7.6 Hz, O-CH), 7.29 (d, 1H, J=1.9 Hz, N=CH), 7.46 (d, 2H, J=4.7 Hz, ArH), 8.55 (dd, 2H, J=1.7 Hz, J=4.4 Hz, ArH).
固体であるＥＢＥ１００３８ＡをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃で５分間撹拌した後、ＨＣｌ（１２Ｎ）（１０．５ｍＬ）で処理した。反応液を６０℃で２時間加熱した後、４℃まで冷却して、沈殿を形成させ、これをろ過した。ろ液を蒸発させた後、乾燥して、（±）−エリトロ異性体を２０％含む（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸二塩酸塩、ＥＢＥ１００３８Ｂをベージュ色の固体（９ｇ、粗収率９９％）として得た。

分子量：２５５．１０；収率：９９％；ベージュ色の固体
¹H-NMR (CD₃OD,δ): 3.94 (d, 1H, J=3.9 Hz, N-CH), 4.61 (t, 1H, J=3.0 Hz, O-CH), 8.31 (d, 2H, ArH), 8.95 (m, 2H, ArH).主たるトレオ異性体についてのみ、式および¹ＨＮＭＲデータを示す。
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：１８３．１（［ＭＨ］⁺，５）

（±）−トレオ−Ｎ−ブチルオキシカルボニル−２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、ＥＢＥ１００４０
ジオキサン（４０ｍＬ）中にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（９．２８ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を含む溶液を１ＮＮａＯＨ（１４５ｍＬ）溶液中に（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸二塩酸塩、ＥＢＥ１００３８Ｂ（９．０１ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）をあらかじめ混合し、氷冷した溶液に添加した。二相性の混合物を５℃で３０分間撹拌し、３．５時間放置して室温まで加温した後、濃縮し、氷浴で冷却し、ｐＨ４〜５に酸性化し、ｎ−ブタノールで抽出した。合わせた抽出液をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、ろ過して、（±）−トレオ−Ｎ−ブチルオキシカルボニル−２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、ＥＢＥ１００４０を淡黄色の固体（３．３４ｇ、収率３３％）として得た。

分子量：２８２．２；収率：３３％；淡黄色の固体
¹H-NMR (DMSO-d6, δ): 1.24 (s, 9H, C(CH₃)₃), 4.32 (d, 1H, J=9.4 Hz, N-CH), 5.13 (s, 1H, O-CH), 6.35 (d, 1H, J=9.4 Hz, NH), 7.37 (d, 2H, J=3.8 Hz, ArH), 8.48 (d, 2H, J=3.6 Hz), 2 OH not seen.
¹³C-NMR (DMSO-d6, δ): 27.9 (3xC), 59.0, 71.3, 78.2, 121.4, 122.8, 148.9, 150.3, 151.0, 155.2, 171.6.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２８３．２（［ＭＨ］⁺，１０）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、２５４ｎｍにて検出、ＥＢＥ１００４０ＲＴ＝３．１７分、ピーク面積９５．９％

（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（チアゾリジン−３−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＥＢＥ１００４２
ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中に（±）−トレオ−Ｎ−ブチルオキシカルボニル−２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、ＥＢＥ１００４０（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、トリエチルアミン（２５３μＬ、３．５４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（３４０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびチアゾリジン（１４０μＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、放置して室温まで加温し、１６時間撹拌し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（９０ｍＬ）中に希釈した。混合物をブライン（１０ｍＬ、３回）、１ＮＮａＯＨ（１０ｍＬ、３回）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、ろ過して、粗油を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂）を使用して、ＣＨ₂Ｃｌ₂中のＭｅＯＨの濃度を３〜４％に変化させ精製した。蒸発させ、（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（チアゾリジン−３−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＥＢＥ１００４２を黄色の油（２００ｍｇ、収率３２％）として得た。

分子量：３５３．４；収率：３２％；黄色の油
Ｒ_f：０．２（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝９７：３）
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.29 (s, 9H, (CH₃)₃), 2.90-3.05 (m, 2H, S-CH₂), 3.60-3.95 (m, 2H, N-CH₂), 4.40-4.72 (m, 3H, N-CH+S-CH₂-N), 5.10-5.15 (m, 1H, OCH), 5.68 (m, 1H, NH), 7.34 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH), 8.53 (d, 2H, J=6.0 Hz, ArH), OH not seen.
¹³C-NMR (CDCl₃, δ), minor rotamer in parenthesis: 28.1 (29.2) [3xC], 31.1, (48.5) 48.7, 49.0 (49.1), (56.4) 56.7, 72.3, 80.5, 121.4 [2xC], 148.7, 149.4 [2xC], 155.5, (169.0) 169.2.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３５４．２（［ＭＨ］⁺，２０）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、２５４ｎｍにて検出、ＥＢＥ１００４２ＲＴ＝３．８７分、ピーク面積９８．１％

（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（チアゾリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４２
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（チアゾリジン−３−イル）プロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＥＢＥ１００４２（１５０ｍｇ、４２４ｍｇ）を含む溶液に、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中に１ＮＨＣｌを含む溶液を４℃にて添加した。反応混合物を放置して室温で加温し、１時間撹拌した。揮発分を全て蒸発させて、油性の残滓を得、これをＭｅＯＨに溶解し、ＥｔＯＡｃで処理して、沈殿を形成させた。揮発分を蒸発させて、（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（チアゾリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４２を淡黄色の固体（１３５ｍｇ、収率９８％）として得た。

分子量：３２６．４；収率：９８％；淡黄色の固体；融点（℃）：２１０．６
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 2.90-3.15 (m, 2H, S-CH₂), 3.55-3.90 (m, 1H, N-CH), 4.00-4.15 (m, 1H, N-CH), 4.18-4.53 (m, 1H, N-CH), 4.62-4.78 (m, 2H, N-CH₂-S), 5.38-5.49 (m, 1H, O-CH), 8.25 (d, 2H, J=5.7 Hz, 2H, ArH), 8.94 (d, 2H, J=5.7 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CDCl₃, δ), minor rotamer in parenthesis: (29.9) 31.8, 34.8, (51.1) 52.1, (57.8) 58.2, 71.0 (71.3), 126.8 [2xC], 143.2 [2xC], 161.4, (164.8) 165.2.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２５４．２（［ＭＨ］⁺，１５）

（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（インドリン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４３
ＣＨ₂Ｃｌ₂（１３ｍＬ）中にトランス−４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキシラート、ＥＢＥ１００３８Ａ（５００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＨＯＢＴ（３５２ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４９９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）およびインドリン（２９２ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、放置して室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）中に希釈し、ブライン（２５ｍＬ、３回）、１ＮＮａＯＨ（２５ｍＬ、３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、ろ過して、蒸発後、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）（１Ｈ−インドール−１−イル）メタノン、ＳＬＡ０９１８２を淡褐色の油（５３３ｍｇ、収率７０％）として得た。ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中にＳＬＡ０９１８２（５３３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を含む溶液に、３７％ＨＣｌ溶液（８８０μＬ）を添加した。反応液を５０℃で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた生成物をＭｅＯＨに溶解し、アンバーライト（ＯＨ^-型）で処理し、ろ過して、蒸発後、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーを使用して、ＣＨ₂Ｃｌ₂中のＭｅＯＨの濃度を０〜１０％に変化させ精製して、（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（インドリン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オンを得た。塩酸塩をＭｅＯＨ（３．２ｍＬ）中に１ＭＨＣｌを含む溶液で処理することによって形成して、蒸発後、（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（インドリン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４３（１４９ｍｇ、収率１６％）を白色の固体として得た。

分子量：３５６．２５；収率：１６％；白色の固体；融点（℃）：２０２．５
Ｒｆ：０．３０（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝９０：１０、遊離の塩基）
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 3.65-3.80 (m, 1H, N-CH₂), 4.15-4.28 (m, 1H, CH₂), 3.65-3.80 (m, 1H, CH₂), 4.15-4.30 (m, 1H, N-CH₂), 4.64 (d, 1H, J=5.4 Hz, N-CH), 5.45 (d, 1H, J=5.3 Hz, O-CH), 6.70 (t, 1H, J=7.4 Hz, ArH), 7.12 (dd, 2H, J=7.7 Hz, ArH), 8.07 (d, 1H, J=7.9 Hz, ArH), 8.15 (d, 2H, J=6.2 Hz, ArH), 8.79 (d, 2H, J=6.2 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 28.9, 30.8, 58.4, 71.1, 118.5, 126.1, 126.4, 126.5 (2xC), 128.4, 133.6, 142.9, 143.6 (2xC), 161.0, 164.7.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２８４．２（［ＭＨ］⁺，１０）

（±）−トレオ−２−アミノ−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４５の調製
トランス−（５−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）メタノン、ＳＬＡ０９０２２
メタノール（７０ｍＬ）中にＫＯＨ（０．３１５ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、（０℃）撹拌および冷却しながら、３，５−ジクロロピリジン−４−カルバルデヒド（０．９８９ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）エタノン、ＳＬＡ０７１７８（０．６９６ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）からなる混合物を添加した。溶液を引き続き撹拌しながら、２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残滓をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。有機層をさらなるＥｔＯＡｃ抽出液（５０ｍＬ、３回）と合わせ、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄、ＭｇＳＯ₄上で乾燥、ろ過後、蒸発させて、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（フロリジル、ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン＝８０：２０）によって精製して、蒸発させた後、トランス−（５−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）メタノン、ＳＬＡ０９０２２を淡黄色の固体（１．２６７ｇ、収率８０％）として得た。

分子量：３１２．１５；収率：８０％；淡黄色の固体
Ｒ_f：０．１５（ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン＝８０：２０）
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 4.30-4.32 (m, 3H, 1.5xCH₂), 4.77-4.83 (m, 1H, 0.5xCH₂), 4.86 (dd, 1H, J=2.2 Hz, J=8.8 Hz, CH-N), 5.84-5.88 (m, 2H, CH=CH), 6.86 (d, 1H, J=8.7 Hz, CH-O), 6.96 (d, 1H, J=2.2 Hz, O-CH=N), 8.52 (s, 2H, ArH).
¹³C-NMR (CDCl₃, δ): 52.1, 52.6, 59.2, 75.1, 123.9, 124.4, 131.5, 139.5, 147.6, 148.3, 151.0, 153.9, 164.3.

（±）−トレオ−２−アミノ−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４５
メタノール（２０ｍＬ）中にトランス−（５−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル）（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）メタノン、ＳＬＡ０９０２２（１．２６ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、撹拌しながら、３７％ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌後、濃縮して、得られた黄色の油をＥｔＯＡｃと共に、２回にわたり共蒸発させた後、ＥｔＯＡｃと共に粉砕して、ろ過および減圧乾燥によって、（±）−トレオ−２−アミノ−３−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−（２Ｈ−ピロール−１（５Ｈ）−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩を淡黄色の固体（１．１３ｇ、収率７５％）として得た。

分子量：３７５．１６；収率：７５％；淡黄色の固体；融点（℃）：１７６．５
Ｒｆ：０．１５（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝９０：１０、遊離の塩基）
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 3.30-3.32 (m, 1H, 0.5xCH₂), 3.90-3.97 (m, 1H, 0.5xCH₂), 4.25-4.37 (m, 2H, CH₂), 4.76 (d, 1H, J=10.3 Hz, N-CH), 5.60-5.65 (m, 1H,=CH), 5.70 (d, 1H, J=10.3 Hz, O-CH) 5.78-5.82 (m, 1H,=CH), 8.57 (s, 2H, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 56.6, 56.7, 57.3, 72.4, 128.0, 128.9, 136.3(2C), 145.8, 152.5(2C), 168.1.

Ｎ−（１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−２−イル）ホルムアミド塩酸塩（シス：トランス異性体混合物）、化合物２４６の調製
５ｍＬのＣＨ₃ＣＮ中にトリフェニルホスフィン（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を含む溶液に、撹拌しながら、ジエチル＝アゾジカーボネート（１２０μｌ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ₃Ｎ（５５μｌ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＮ−（（±）−トレオ−１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）ホルムアミド塩酸塩、化合物２１６（１１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を２０℃にて添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。得られた残滓をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製して、Ｎ−（１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−２−イル）ホルムアミド、ＴＴＡ０８０７４Ａ（８０ｍｇ、収率４３％）を得た。ジエチルエーテル中の０．４ＮＨＣｌ（１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）と共に、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌで処理して、蒸発および乾燥させて、Ｎ−（１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロプ−２−エン−２−イル）ホルムアミド塩酸塩（シス：トランス異性体混合物）、化合物２４６を淡黄色のペースト状生成物（６０ｍｇ、収率２８％）として得た。

分子量：２８１．７４；収率：２８％；淡黄色のペースト状生成物
Ｒ_f：０．２４（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１）
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.80-2.05 (bs, 4H, 2xCH₂), 3.25-3.45 (bs, 2H, CH₂-N), 3.55-3.70 (bs, 2H, CH₂-N), 6.87 (s, 1H, CH), 7.82 (d, 2H, J=5.0 Hz, ArH), 8.31 (s, 1H, HC=O), 8.65 (d, 2H, J=5.0 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 25.1, 26.5, 47.1, 48.9, 109.0, 125.6 (2xC), 127.7, 142.2
(2xC), 142.6, 154.9, 161.6.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２４６．１（［ＭＨ］⁺，５）、１７５．１（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物２４６ＲＴ＝１．９０分、ピーク面積９５．０％

（２Ｓ，３Ｒ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｒ）−３−（ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４７の調製
１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−イソシアノエタノン、ＶＩＢ０１１７２
イソシアノ酢酸メチル（９６％、工業用グレード、１．７ｇ、１７．２１ｍｍｏｌ）に、冷却（０℃）および撹拌しながら、（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノール（１．５ｇ、１７．２１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）をゆっくり添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮した。ブライン（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬ、３回）、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過後、蒸発させて、粗１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−イソシアノエタノン、ＶＩＢ０１１７２を黄色の固体（１．３ｇ、収率４９％）として得た。

分子量：１５４．１７；収率：４９％；黄色の固体；融点（℃）＝５５．９
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.95-2.20 (m, 2H, CH₂), 2.60-2.82 (m, 1H, OH), 3.30-3.68 (m, 4H, 2xCH₂), 4.20-4.36 (m, 2H, CH₂), 4.49-4.65 (m, 1H, CH-O).
MS-ESI m/z (% rel. Int.): 155.1 ([MH]⁺, 90).

トランス−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）（（４Ｓ，５Ｒ）−および（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）メタノン、ＶＩＢ０１１７４
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中にＫＯＨ（０．４０ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を含む溶液に、冷却（０℃）および撹拌しながら、ピリジン−４−カルバルデヒド（０．８４ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）および１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−イソシアノエタノン、ＶＩＢ０１１７２（１．１０ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させた後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ₂Ｏ（１０ｍＬ）とに分配した。水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した（５０ｍＬ、２回）。ＥｔＯＡｃ画分を合わせ、ブラインで２回洗浄（１０ｍＬ、２回）、ＭｇＳＯ₄上で乾燥、ろ過後、蒸発させた。蒸発および乾燥後、トランス−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）（（４Ｓ，５Ｒ）−および（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）メタノン、ＶＩＢ０１１７４を淡黄色の粗固体（４９０ｍｇ、１：１の割合のジアステレオ異性体の混合物、収率２６％）として得た。

分子量：２６１．２８；収率：２６％；淡黄色の固体
¹H NMR (CDCl₃, δ): 1.88-2.22 (m, 2H, CH₂), 3.50-3.80 (m, 3H, 1.5xCH₂), 3.95-4.20 (m, 1H, 0.5xCH₂), 4.40-4.65 (m, 2H, CH-N & CH-O), 4.74 (s, 1H, OH), 6.18-6.22 (m, 1H, CH-O), 7.00-7.12 (m, 1H, HC=N), 7.20-7.30 (m, 2H, ArH), 8.52-8.68 (m, 2H, ArH).
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２６２．２（［ＭＨ］⁺，４５）、２３５．２（７５）、１４８（１００）

（２Ｓ，３Ｒ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｒ）−３−（ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩）、化合物２４７
メタノール（６．５ｍＬ）中にトランス−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）（（４Ｓ，５Ｒ）−および（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）メタノン、ＶＩＢ０１１７４（０．４９ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、３７％塩酸（５７５μＬ）を添加した。混合物を２時間加熱した（５０℃）後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃと共に、２回にわたり共蒸発させた。ＥｔＯＡｃと共に粉砕し、ろ過および乾燥して、（２Ｓ，３Ｒ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｒ）−３−（ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩を淡桃色の固体（４２０ｍｇ、１：１の割合のジアステレオ異性体の混合物、収率６９％）として得た。

分子量：３２４．２；収率：６９％；淡桃色の固体；融点（℃）：１７７．０
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.88-2.22 (m, 2H, CH₂), 2.70-3.80 (m, 4H, 2xCH₂), 4.20-4.65 (m, 2H, CH-O & CH-N), 5.20-5.45 (m, 1H, CH-O), 8.10-8.25 (m, 2H, ArH), 8.80-9.00 (m, 2H, ArH), 2xOH & NH₂ not seen.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２５２．２（［ＭＨ］⁺，３７）、２３５．１（６３）、１４８．０（１００）

（−）−トレオ−２−アミノ−１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４８、および（＋）−トレオ−２−アミノ−１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４９の調製
遊離の塩基の抽出：
（２Ｓ，３Ｒ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２１４（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をＮａ₂ＣＯの溶液（１０％）１０ｍＬに溶解し、次いで、水性の混合物をＮａＣｌで飽和させた。水相を混合物ＣＨ₂Ｃｌ₂：２−ＰｒＯＨ（９：１）、１５ｍＬで５回抽出した。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、蒸発させて、化合物２１４に対応する遊離の塩基１６３ｍｇ（７０％）を得た。

鏡像異性体の分析用分離：
化合物２１４の１ｍｇ／ｍＬ溶液２０μＬをＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤに注入した：流速＝１ｍＬ／分、温度＝２５℃、移動相：ヘキサン：エタノール＝７：３、２２０ｎｍにおけるＵＶおよび旋光計による検出、第１に溶出したジアステレオ異性体化合物２４８のＲｔ１（−）＝２０．９４分、第２に溶出したジアステレオ異性体化合物のＲｔ２（＋）＝２４．７７分、ｋ１（−）＝５．９３、ｋ２（＋）＝７．２０、α＝１．２１および分離度Ｒｓ＝１．２１。ＵＶシグナルの積分から、第１のジアステレオ異性体化合物２４８が４２％であり、第２の化合物２４９が５８％である（ＵＶ応答は、２種のジアステレオ異性体で異なる）。

鏡像異性体の準調製用分離：
化合物２１４の遊離の塩基１７０ｍｇを６ｍＬのエタノールに溶解し、この溶液３０μＬをＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ上に、９分毎に注入した。流速＝２ｍＬ／分、移動相：ヘキサン：エタノール＝７：３、２２０ｎｍにおけるＵＶによる検出。連続的に、１９５回注入した。２種の主たる画分をＵＶにより同定し、２個の異なるフラスコに採集した。溶媒を減圧下、３０℃にて除去した。得られた固体を５０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、次いで、０．４５μｍのミリポア社製の膜でろ過した。ＣＨ₂Ｃｌ₂を蒸発させた後、固体を５０ｍＬのメタノールに溶解し、次いで、ろ過した。第１のジアステレオ異性体の遊離の塩基については、同一のフラスコに採集したＵＶで検知可能な不純物２種を除去するために、新たな一連の注入が必要であった。同一のクロマトグラフィーの条件で、２５ｍｇ／ｍＬ溶液１００μＬを３０回、２０分毎に注入した。化合物２４８および化合物２４９の塩を化合物２０３および化合物２０４に関して報告した手順と同一の手順にしたがって再生した。

化合物２４８および化合物２４９の再生した塩を分析用条件で注入し、化合物２４８および化合物２４９の鏡像体過剰率を求めたところ、９６％超であった。
（−）−トレオ−２−アミノ−１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４８

分子量：３２６．１９；７０ｍｇ得られた；淡黄色の固体；融点（℃）：高い吸湿性
２２０ｎｍにおけるＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ）によって測定した鏡像体過剰率＞９６％
α²⁵ _D＝−２．０（メタノール、ｃ＝１）
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.85-2.38 (m, 2H, CH₂), 2.72-4.05 (m, 4H, 2xCH₂), 4.49-4.62 (m, 1H, CH-N), 5.10-5.48 (m, 2H, CH-O & CH-F), 8.11-8.25 (m, 2H, ArH), 8.82-8.98 (m, 2H, ArH).
（＋）−トレオ−２−アミノ−１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２４９

分子量：３２６．１９；８５ｍｇ得られた；淡黄色の固体；融点（℃）：高い吸湿性
２２０ｎｍにおけるＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ）によって測定した鏡像体過剰率＞９６％
α²⁵ _D＝＋３１．７（メタノール、ｃ＝１）
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.82-2.38 (m, 2H, CH₂), 2.90-4.00 (m, 4H, 2xCH₂), 4.35-4.60 (m, 1H, CH-N), 5.00-5.48 (m, 2H, CH-O & CH-F), 8.11-8.25 (m, 2H, ArH), 8.82-9.00 (m, 2H, ArH).

（±）−トレオ−２−アミノ−Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−ピリジン−４−イル−プロパンアミド二塩酸塩、化合物２５０
トランス−Ｎ−エチル−４，５−ジヒドロ−Ｎ−メチル−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド、ＳＬＡ０９１９０
ＣＨ₂Ｃｌ₂（１２ｍＬ）中にトランス−４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸カリウム、ＥＢＥ１００３８Ａ（５０１ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＨＯＢＴ（３５２ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）およびメチルエタンアミン（２２３ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、放置して室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）中に希釈し、ブライン（２５ｍＬ、２回）、１ＮＮａＯＨ（２５ｍＬ、２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、ろ過して、蒸発させた後、トランス−Ｎ−エチル−４，５−ジヒドロ−Ｎ−メチル−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド、ＳＬＡ０９１９０を淡褐色の油（１４４ｍｇ、収率２４％）として得た。

分子量：２３３．２７；収率：２４％；淡褐色の油
¹H NMR (CDCl₃, δ): 1.15-1.30 (m, 3H, CH₃), 3.22 (s, 3H, CH₃-N), 3.40-3.80 (m, 2H, N-CH₂), 4.59 (dd, 1H, J=2.2 Hz, J=7.8 Hz, N-CH), 6.24 (d, J=7.7 Hz, OCH), 7.02 (d, 1H, J=1.0 Hz, N=CH), 7.23 (d, 2H, J=4.8 Hz, ArH), 8.61 (d, 2H, J=4.6 Hz, ArH).
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２３４．２（［ＭＨ］⁺，３０）

（±）−トレオ−２−アミノ−Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−ピリジン−４−イル−プロパンアミド二塩酸塩、化合物２５０
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中にＮ−エチル−４，５−ジヒドロ−Ｎ−メチル−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド、ＳＬＡ０９１９０（１４４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を含む溶液に、３７％ＨＣｌ（２４０μＬ）を添加した。反応溶液を５０℃で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた生成物をＭｅＯＨに溶解し、アンバーライト（ＯＨ^-型）で処理した後、ろ過して、蒸発後、残滓を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂中のＭｅＯＨの濃度を１０％に変化させた）によって精製して、２−アミノ−Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−ピリジン−４−イル−プロパンアミドを得た。この遊離の塩基をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に１ＭＨＣＬを含む溶液で処理し、塩酸塩を形成させて、蒸発後、アミノ−Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−ピリジン−４−イル−プロパンアミド二塩酸塩、化合物２５０を淡黄色の固体（８０ｍｇ、収率４４％）として得た。

分子量：２９６．１９；収率：４４％；淡黄色の固体；融点（℃）：１１４．７
Ｒ_f：０．３０（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝９０：１０、遊離の塩基）
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 0.96-1.10 (m, 3H, CH₃), 2.81 (s, 1.8H major rotamer, 0.6xCH₃), 2.88 (s, 1.2H minor rotamer, 0.4CH₃), 3.18-3.55 (m, 2H, CH₂), 4.66 (d, 0.4H minor rotamer, J=6.6 Hz, 0.4xN-CH), 4.69 (d, 0.6H major rotamer, J=6.3 Hz, 0.6xN-CH), 5.24 (d, 0.4H minor rotamer, J=6.9 Hz, 0.4xO-CH), 5.27 (d, 0.6H major rotamer, J=6.3 Hz, 0.6xO-CH), 8.08 (t, 2H, J=6.5 Hz, ArH), 8.86 (d, 2H, J=5.0 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD,δ): 12.0, (13.6), (33.4), 35.3, 44.5, (45.6), 56.1, (56.2), 71.6, (72.1), 126.2 (2xC), 144.5, 144.6, 159.6, 166.5. ()カッコ内は、微量の回転異性体。

（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２５１の調製
磁気撹拌子を備えた５０ｍＬの丸底フラスコ中で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２０３（１７５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（１７５μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、窒素雰囲気下、３，４−ジクロロベンズアルデヒド（１１２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、ＡｃＯＨ（６５μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ₃ＣＮ（５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに１５時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。有機相を飽和炭酸ナトリウム（５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）の混合物、次いで、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥、ろ過後、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、溶出液：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５）によって精製して、油（−）−（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン（１８２ｍｇ、収率８１％）を得た。この遊離の塩基（１８２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に、４℃にて溶解し、イソプロパノール中に０．１ＮＨＣｌを含む溶液（１０．２ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。３０℃にて蒸発させた後、混合物ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５を添加して、蒸発および乾燥後、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２５１を白色の固体（２０８ｍｇ、収率７８％）として得た。

分子量：４６７．２２；収率：７８％；白色の固体；融点（℃）：１９５．１
Ｒ_f：０．２２（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５、遊離の塩基）
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.55-1.77 (m, 4H, 2xCH₂), 2.46-2.53 (m, 1H, 0.5xN-CH₂), 3.20-3.30 (m, 3H, 1.5xN-CH₂), 4.25 (d, 1H, J=13.3 Hz, 0.5xN-CH₂), 4.38 (d, 1H, J=13.3 Hz, 0.5xN-CH₂), 4.52 (d, 1H, J=7.7 Hz, N-CH), 5.33 (d, 1H, J=7.7 Hz, O-CH), 7.48 (dd, 1H, J=8.3 Hz, J=1.7 Hz, ArH), 7.62 (dd, 1H, J=8.3 Hz, J=1.2 Hz, ArH), 7.74 (s, 1H, ArH), 8.15 (d, 2H, J=5.6 Hz, ArH), 8.91 (d, 2H, J=5.6 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 24.7, 26.6, 47.6, 48.2, 50.4, 64.0, 72.2, 126.8 (2xC), 131.7, 132.2, 132.3, 133.8, 133.9, 135.1, 143.5 (2xC), 160.6, 163.8.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３９４．１／３９６．１／３９８．１（［ＭＨ］⁺，６０／４５／１０）、２１９．２（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物２５１ＲＴ＝３．８３分、ピーク面積９９．５％

（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２５２の調製
（＋）−（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２０４（１７５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から出発し、化合物２５１の調製の実験例にしたがった。カラムクロマトグラフィーによる精製の後、（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン（１８７ｍｇ、収率８３％）を得た。この遊離の塩基（１８７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に、４℃にて溶解し、イソプロパノール中に０．１ＮＨＣｌを含む溶液（１０．４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。３０℃にて蒸発させた後、混合物ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５を添加して、蒸発および乾燥後、化合物２５２を白色の固体（２１２ｍｇ、収率８０％）として得た。

分子量：４６７．２２；収率：８０％；白色の固体；融点（℃）：１８７．５
Ｒ_f：０．２２（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５、遊離の塩基）
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.55-1.77 (m, 4H, 2xCH₂), 2.46-2.53 (m, 1H, 0.5xN-CH₂), 3.20-3.30 (m, 3H, 1.5xN-CH₂), 4.25 (dd, 1H, J=13.3 Hz, 0.5xN-CH₂), 4.40 (d, 1H, J=13.3 Hz, 0.5xN-CH₂), 4.52 (d, 1H, J=7.7 Hz, N-CH), 5.33 (d, 1H, J=7.4 Hz, O-CH), 7.48 (d, 1H, J=8.3 Hz, ArH), 7.62 (dd, 1H, J=8.3 Hz, J=0.8 Hz, ArH), 7.74 (s, 1H, ArH), 8.15 (d, 2H, J=5.7 Hz, ArH) 8.91 (d, 2H, J=5.7 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 24.7, 26.6, 47.6, 48.2, 50.4, 64.0, 72.3, 126.8 (2xC), 131.7, 132.2, 132.3, 133.8, 133.9, 135.1, 143.5 (2xC), 160.6, 163.8.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：３９４．１／３９６．１／３９８．１（［ＭＨ］⁺，６０／４５／１０）、２１９．２（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物２５２ＲＴ＝３．８３分、ピーク面積９９．５％

（Ｅ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−エン−１−オン塩酸塩、化合物２５３の調製
磁気撹拌子を備えた１００ｍＬの丸底フラスコ中で、ＣＨＣｌ₃（２０ｍＬ）中に３−（４−ピリジニル）アクリル酸（１．０１ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を含む溶液に、窒素雰囲気下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１１ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．５６ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４℃で１０分間撹拌した。次いで、ピロリジン（１．１１ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物を＋４℃〜室温で１５時間撹拌した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）を添加し、有機相をブライン（１００ｍＬ）、０．５ＮＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥、ろ過および蒸発させて、（Ｅ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−エン−１−オン（１．３０ｇ、収率９４％）を得た。この遊離の塩基（１．３ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に、４℃にて溶解し、イソプロパノール中に０．１ＮＨＣｌを含む溶液（７９ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を添加した。３０℃にて蒸発させた後、乾燥して、（Ｅ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−エン−１−オン塩酸塩、化合物２５３をベージュ色の固体（１．４０ｇ、収率８７％）として得た。

分子量：２３８．７１；収率：８７％；ベージュ色の固体；融点（℃）：２２９．４
Ｒ_f：０．３５（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５、遊離の塩基）
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.92-2.10 (m, 4H, 2xCH₂), 3.56 (t, 2H, J=6.7 Hz, N-CH₂), 3.80 (t, 2H, J=6.7 Hz, N-CH₂), 7.59 (d, 1H, J=15.6 Hz, CH=C), 7.68 (d, 1H, J=15.6 Hz, CH=C), 8.35 (d, 2H, J=5.7 Hz, ArH) 8.86 (d, 2H, J=5.6 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 25.2, 27.0, 47.6, 48.2, 126.7 (2xC), 131.9, 136.5, 143.1 (2xC), 154.5, 164.6.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２０３．２（［ＭＨ］⁺，１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、化合物２５３ＲＴ＝３．１８分、ピーク面積９９．５％

（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２５４の調製
トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＬＰＯ０１１９０Ｂ
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に水酸化カリウム（０．３３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、冷却（０℃）および撹拌しながら、１−メチル−２−イミダゾールカルボキサルデヒド（０．５６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および２−イソシアノ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、ＢＬＥ０４０９８（０．７０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）からなる混合物を添加した。溶液を４℃で３時間撹拌し、次いで、濃縮した。残滓をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄、ＭｇＳＯ₄上で乾燥、ろ過後、蒸発させた。濃縮により、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（フロリジル、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５〜９０：１０）によって精製し、蒸発および乾燥後、トランス−（４，５−ジヒドロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＬＰＯ０１１９０Ｂを茶褐色の油（０．３２ｇ、収率２５％）として得た。

分子量：２４８．２８；収率：２５％；茶褐色の油
Ｒ_f：０．３０（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１、遊離の塩基）
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.94-2.12 (m, 4H, 2xCH₂), 3.50 (t, 2H, J=6.5 Hz, N-CH₂), 3.69-4.13 (m, 5H, N- CH₂ ,N-CH₃), 5.68 (dd, 1H, J=7.7 Hz, J=2.3 Hz, CH-N), 6.19 (d, 1H, J=7.7 Hz, CH-O), 6.82 (d, 1H, J=2.2 Hz, CH=N), 6.94 (d, 1H, J=1.1 Hz, ArH), 7.00 (d, 1H, J=1.1 Hz, ArH).
¹³C-NMR (CDCl₃, δ): 24.2, 26.0, 32.9, 46.4, 46.7, 71.2, 72.7, 123.0, 127.9, 143.7, 153.7, 166.6.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２６７．３（［ＭＨ＋１８］⁺，１０）、１９６．２（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、ＬＰＯ０１１９０ＢＲＴ＝３．９２分、ピーク面積９９．５％

（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２５４
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中にトランス−（４，５−ジヒドロ−５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）オキサゾール−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ＬＰＯ０１１９０Ｂ（３２０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および３７％ＨＣｌ（０．４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を含む溶液を５０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ₂Ｏ＝３：１２：５（２０ｍＬ）によって、生成物を沈殿させた。溶媒を３０℃にて蒸発させて、蒸発および乾燥後、（±）−トレオ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２５４を淡黄色の固体（３０５ｍｇ、収率７６％）として得た。

分子量：３１１．２１；収率：７６％；淡黄色の固体；融点（℃）：１８３．４
Ｒ_f：０．３０（ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ＝９５：５、遊離の塩基）
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.75-1.99 (m, 4H, 2xCH₂), 2.80-2.88 (m, 1H, 0.5xN-CH₂), 3.30-3.70 (m, 3H, 1.5xN-CH₂), 3.95 (s, 3H, N-CH₃), 4.62 (d, 1H, J=8.3 Hz, N-CH), 5.51 (d, 1H, J=8.3 Hz, O-CH), 7.66 (s, 2H, ArH).
¹³C-NMR (CD₃OD, δ): 24.9, 26.9, 36.0, 47.9 (2xC), 56.2, 65.1, 121.1, 126.5, 145.1, 164.4.
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２３９．３（［ＭＨ］⁺，１０）、１３４．１（１００）
ＨＰＬＣ：方法Ａ、検出ＵＶ２５４ｎｍ、ＲＴ＝０．８分、ピーク面積９９．５％

（２Ｓ，３Ｒ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩）、化合物２５５の調製
トランス−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）（（４Ｓ，５Ｒ）−および（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）メタノン、ＳＬＡ１１０１４
メタノール（５ｍＬ）中にＫＯＨ（０．２１６ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、冷却（０℃）および撹拌しながら、１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−イソシアノエタノン、ＶＩＢ０１１６６（０．６００ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−カルバルデヒド（０．４０ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で２０時間撹拌した。減圧下で蒸発させた後、得られた残滓をＥｔＯＡｃと水とに分配した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬ、４回）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄、ＭｇＳＯ₄上で乾燥、ろ過後、蒸発させて、生成物を得、これをクロマトグラフィー（フロリジル、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５）を使用し精製した。トランス−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）（（４Ｓ，５Ｒ）−および（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）メタノン、ＳＬＡ１１０１４を黄色の固体（０．４６４ｇ、約１：１の割合のジアステレオ異性体の混合物、収率４６％）として得た。

分子量：２６３．２７；収率：４６％；黄色の固体；融点（℃）＝１７１．７
Ｒ_f：０．２５（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５）
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.85-2.45 (m, 2H, CH₂), 3.50-4.10 (m, 3H, CH₂ & N-CH), 4.25-4.65 (m, 2H, N-CH₂), 5.15-5.25 (m, 0.5H, 0.5xCHF), 5.35-5.45 (m, 0.5H, 0.5xCHF), 6.21 (d, 1H, J=7.6 Hz, O-CH), 7.04 (d, 1H, J=2.1 Hz, N=CH), 7.30-7.38 (m, 1H, ArH), 7.60-7.68 (m, 1H, ArH), 8.55-8.65 (m, 2H, ArH).
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２６４．１（［ＭＨ］⁺，１８）

（２Ｓ，３Ｒ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩）、化合物２５５
メタノール（４０ｍＬ）中にトランス−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）（（４Ｓ，５Ｒ）−および（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロ−５−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）メタノン、ＳＬＡ１１０１４（０．４５０ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を含む溶液に、３７％ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。５０℃で３時間加熱した後、混合物を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃと共に、２回にわたり共蒸発させた。ＥｔＯＡｃと共に粉砕およびろ過して、乾燥後、（２Ｓ，３Ｒ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩、化合物２５５を黄色の固体（５４０ｍｇ、約１：１の割合のジアステレオ異性体の混合物、収率９７％）として得た。

分子量：３２６．１９；収率：９７％；黄色の固体；融点（℃）：１６８．９
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.85-2.40 (m, 2H, CH₂), 3.45-4.20 (m, 4H, 2xCH₂), 4.40-4.75 (m, 1H, N-CH), 5.30-5.60 (m, 2H, O-CH & CHF), 8.15-8.25 (m, 1H, ArH), 8.70-8.80 (m, 1H, ArH), 8.90-9.10 (m, 2H, ArH).
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２５４．１（［ＭＨ］⁺，８１．３８）、２３６．２（２５）

（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）（（４Ｓ，５Ｒ）−および（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロ−５−（チオフェン−３−イル）オキサゾール−４−イル）メタノン、ＳＬＡ１１０１６
メタノール（８ｍＬ）中にＫＯＨ（０．２１６ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、冷却（０℃）および撹拌しながら、１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−イソシアノエタノン、ＶＩＢ０１１６６（０．６００ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）およびチオフェン−３−カルバルデヒド（０．３７ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で２０時間撹拌した。減圧下で蒸発させた後、得られた残滓をＥｔＯＡｃと水とに分配した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬ、４回）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄、ＭｇＳＯ₄上で乾燥、ろ過後、蒸発させて、生成物を得、これをクロマトグラフィー（フロリジル、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨの濃度勾配＝９５：５〜８５：１５）を用いて精製した。（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）（（４Ｓ，５Ｒ）−および（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロ−５−（チオフェン−３−イル）オキサゾール−４−イル）メタノン、ＳＬＡ１１０１６を黄色の固体（０．４１１ｇ、約１：１の割合のジアステレオ異性体の混合物、収率３２％）として得た。

分子量：２６８．３１；収率：３２％；黄色の固体；融点（℃）＝１３２．９
Ｒ_f：０．３５（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝８０：２０）
¹H-NMR (CDCl₃, δ): 1.80-2.45 (m, 2H, CH₂), 3.50-4.10 (m, 3H, CH-N & CH₂), 4.20-4.70 (m, 2H, CH₂), 5.15-5.45 (m, 1H, CHF), 6.18-6.25 (m, 1H, O-CH), 6.99 (d, 1H, J=2.2 Hz, N=CH), 7.00-7.15 (m, 1H, ArH), 7.28-7.35 (m, 1H, ArH), 7.32-7.40 (m, 1H, ArH).
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２６９．０（［ＭＨ］⁺，１０）

（２Ｓ，３Ｒ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩）、化合物２５６
メタノール（５０ｍＬ）中に（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）（（４Ｓ，５Ｒ）−および（４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロ−５−（チオフェン−３−イル）オキサゾール−４−イル）メタノン、ＳＬＡ１１０１６（０．４００ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を含む溶液に、３７％ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加した。５０℃で３時間加熱した後、混合物を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃと共に、２回にわたり共蒸発させた。ＥｔＯＡｃと共に粉砕およびろ過して、乾燥後、（２Ｓ，３Ｒ）−および（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−（チオフェン−３−イル）プロパン−１−オン二塩酸塩）、化合物２５６を黄色の固体（４５１ｍｇ、約１：１の割合のジアステレオ異性体の混合物、収率９１％）として得た。

分子量：３３１．２３；収率：９１％；黄色の固体；融点（℃）：２２１．６
¹H-NMR (CD₃OD, δ): 1.25-2.05 (m, 2H, CH₂), 2.10-2.50 (m, 1H, 0.5xCH₂), 3.20-3.65 (m, 3H, 1.5xCH₂), 3.90-4.10 (m, 1H, CH-N), 4.70-5.10 (m, 2H, O-CH & CHF), 6.92-6.99 (m, 1H, ArH), 7.21-7.32 (m, 2H, ArH).
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ（％ｒｅｌ．Ｉｎｔ．）：２５９．１（［ＭＨ］⁺，２５）

Claims

次式

［式中、
Ｒ₁は、Ｈまたは１個〜６個の炭素のアルキルであり、
Ｒ₂は、Ｈ、１個〜６個の炭素のアルキルであるか、Ｒ₁およびＲ₂の基が、窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または不飽和の４、５、６または７員環を形成し、前記４、５、６または７員環は、１個もしくは２個のＣＯＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）₂、ハロゲン基もしくはシアノ基でまたは１個〜６個の炭素を有する１個もしくは２個のアルキル基で置換されていてもよいか、前記環の１個もしくは２個の炭素が酸素に結合してケト基を形成し、かつ前記４、５、６または７員環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含んでいてもよい芳香族または非芳香族の５または６員環と縮合していてもよく；
Ｒ₃は、Ｈ、１個〜２０個の炭素のアルキル、３個〜６個の炭素のシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、アルキル部分が１個〜４個の炭素を有するアリール−アルキル、アルキル部分が１個〜４個の炭素を有するアリール−（ヒドロキシ）アルキル、アルキル部分が１個〜４個の炭素を有するヘテロアリール−アルキル、またはアルキル部分が１個〜４個の炭素を有するヘテロ−（ヒドロキシ）アルキルから独立に選択され、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜３個の炭素のチオキシからなる群から独立に選択される１個〜３個の基で置換されていてもよいか、Ｒ₃は、ＣＯ−Ｒ₇、ＳＯ₂Ｒ₇またはＣＯ−Ｏ−Ｒ₇であり、但し、Ｒ₇は、Ｈ、１個〜２０個の炭素のアルキル、ＮＨ₂基でもしくはアルキル基が１個〜６個の炭素を有するＮＨ−ＣＯアルキル基で置換されている、１個〜２０個の炭素のアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、アルキル部分が１個〜４個の炭素を有するアリール−アルキル、またはアルキル部分が１個〜４個の炭素を有するヘテロアリール−アルキルであり、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜３個の炭素のチオキシからなる群から独立に選択される１個〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ₄は、Ｈ、１個〜６個の炭素のアルキルまたはＣＯ−Ｒ₈であり、但し、Ｒ₈は１個〜６個の炭素のアルキルであり；
波線は、ＲまたはＳの立体配置を有する炭素に結合する結合を示し；
破線は、結合または結合が存在しないことを示し、但し、破線を含有する環は芳香族であり；
ｍ、ｎおよびｑは、０、１、２または３から独立に選択される整数であり、但し、ｍ、ｎおよびｑの和は、２または３であり；
ｓは、ゼロ（０）であるか、ＸがＮである場合には、ｓは、ゼロ（０）または１であり；
Ｗ、ＸおよびＹは、独立に、ＣＨ、ＣＲ₅、ＣＲ₆またはＮ、ＯおよびＳから独立に選択されるヘテロ原子を示し、かつ
Ｒ₅およびＲ₆は、Ｈ、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、ハロゲンで置換されている、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシ、１個〜３個の炭素のチオキシおよびフェニルから独立に選択されるか、
Ｒ₅およびＲ₆は、Ｒ₅およびＲ₆が結合する原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成し、前記炭素環は、環内に５個または６個の原子を有し、前記複素環は、環内に５個または６個の原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個〜３個のヘテロ原子とを有し；
Ｒ₅およびＲ₆が一緒になって形成する前記炭素環または複素環は、１個〜６個のＲ₉基で置換されていてもよく、但し、Ｒ₉は、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜３個の炭素のチオキシから独立に選択され、
但し、式１は、Ｒ₄がＨであり、Ｒ₁およびＲ₂が窒素と一緒になってピロリジノまたはモルホリノの環を形成し、ｍ、ｎおよびｑの和が３であり、かつＷ、ＸおよびＹのいずれもがヘテロ原子を示さない化合物を包含せず、
さらに、該式は、次式

で示される化合物を包含しない。］
で示される化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
ｍ、ｎおよびｑの和が３である、請求項１に記載の化合物。
Ｗ、ＸおよびＹの基の１つがＮである、請求項２に記載の化合物。
Ｒ₅およびＲ₆が、Ｒ₅およびＲ₆が結合する原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成する、請求項３に記載の化合物。
Ｗ、ＸおよびＹの基が、いずれもがヘテロ原子ではない、請求項２に記載の化合物。
Ｒ₅およびＲ₆が、Ｒ₅およびＲ₆が結合する原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成する、請求項５に記載の化合物。
整数ｍ、ｎおよびｑの和が２であり、かつＷ、ＸおよびＹの少なくとも１つがヘテロ原子である、請求項１に記載の化合物。
Ｗ、ＸおよびＹの１つのみがヘテロ原子を示す、請求項７に記載の化合物。
Ｗ、ＸおよびＹの基の２つのそれぞれが、独立に選択されたヘテロ原子を示す、請求項７に記載の化合物。
Ｒ₄がＨである、請求項１に記載の化合物。
両方のＲ₃基がＨである、請求項１０に記載の化合物。
一方のＲ₃基がＨであり、かつ他方のＲ₃基がＣＯ−Ｒ₇または１個から２０個の炭素のアルキルである、請求項１０に記載の化合物。
Ｒ₃が、Ｈおよび１個から１０個の炭素のアルキルから独立に選択される、請求項１０に記載の化合物。
Ｒ₄がＣＯ−Ｒ₈である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ₁およびＲ₂が窒素と一緒になって、４、５、６または７員環を形成する、請求項１に記載の化合物。
Ｒ₁およびＲ₂が窒素と一緒になって、５員環を形成する、請求項１５に記載の化合物。
Ｒ₁およびＲ₂が窒素と一緒になって、６員環を形成する、請求項１５に記載の化合物。
Ｒ₅およびＲ₆の両方が水素である、請求項１に記載の化合物。
次式

［式中、
Ｒ₁は、Ｈまたは１個〜６個の炭素のアルキルであり、
Ｒ₂は、Ｈ、１個〜６個の炭素のアルキルであるか、Ｒ₁およびＲ₂の基が、窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または不飽和の４、５、６または７員環を形成し、前記４、５、６または７員環は、１個もしくは２個のＣＯＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）₂、ハロゲン基もしくはシアノ基でまたは１個〜６個の炭素を有する１個もしくは２個のアルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ₃は、Ｈ、ＣＯ−Ｒ₇またはＣＯ−Ｏ−Ｒ₇であり、但し、Ｒ₇は、Ｈ、１個〜２０個の炭素のアルキル、３個〜６個の炭素のシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、アリール−アルキル、アリール（ヒドロキシ）アルキル、ヘテロアリール−アルキル、またはアルキル部分が１個〜４個の炭素を有するヘテロアルキル（ヒドロキシ）アルキルであり、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜３個の炭素のチオキシからなる群から独立に選択される１個〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ₄は、Ｈ、１個〜６個の炭素のアルキルまたはＣＯ−Ｒ₈であり、但し、Ｒ₈は１個〜６個の炭素のアルキルであり；
Ｒ₅およびＲ₆は、Ｈ、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜３個の炭素のチオキシから独立に選択されるか、
Ｒ₅およびＲ₆は、Ｒ₅およびＲ₆が結合する原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成し、前記炭素環は、環内に５個または６個の原子を有し、前記複素環は、環内に５個〜６個の原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個〜３個のヘテロ原子とを有し；
Ｒ₅およびＲ₆が一緒になって形成する前記炭素環または複素環は、１個〜６個のＲ₉基で置換されていてもよく、但し、Ｒ₉は、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキルおよび１個〜６個の炭素のアルコキシから独立に選択され、かつ
波線は、アルファまたはベータの立体配置の結合を示す。］
で示される化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
Ｒ₄がＨである、請求項１９に記載の化合物。
両方のＲ₃基がＨである、請求項１９に記載の化合物。
Ｒ₅およびＲ₆の両方が水素である、請求項１９に記載の化合物。
次式

を有する、請求項２２に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
Ｒ₄がＨである、請求項２３に記載の化合物。
両方のＲ₃基がＨである、請求項２３に記載の化合物。
次式

を有する、請求項２３に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
次式

を有する、請求項２３に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
次式

を有する、請求項２３に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
次式

を有する、請求項２３に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
次式

を有する、請求項２３に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
次式

を有する、請求項２３に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
次式

を有する、請求項２３に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
次式

を有する、請求項２３に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
次式

を有する、請求項２３に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
次式

を有する、請求項２３に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
次式

を有する、請求項２３に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
次式

を有する、請求項２３に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
次式

を有する、請求項１９に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
次式

を有する、請求項１９に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
次式

を有する、請求項１９に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
次式

を有する、請求項１９に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
次式

を有する、請求項１９に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
次式

を有する、請求項１９に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
次式

を有する、請求項１９に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
次式

を有する、請求項１９に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
次式

を有する、請求項４５に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
次式

を有する、請求項４５に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
次式

［式中、
Ｒ₁は、Ｈまたは１個〜６個の炭素のアルキルであり、
Ｒ₂は、１個〜６個の炭素のアルキルであるか、Ｒ₁およびＲ₂の基が、窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または不飽和の４、５、６または７員環を形成し、前記４、５、６または７員環は、１個もしくは２個のＣＯＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）₂、ハロゲン基もしくはシアノ基でまたは１個〜６個の炭素を有する１個もしくは２個のアルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ₃は、Ｈ、ＣＯ−Ｒ₇またはＣＯ−Ｏ−Ｒ₇であり、但し、Ｒ₇は、Ｈ、１個〜２０個の炭素のアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、３個〜６個の炭素のシクロアルキル、アリール−アルキル、アリール（ヒドロキシ）アルキル、ヘテロアリール−アルキル、またはアルキル部分が１個〜４個の炭素を有するヘテロアリール（ヒドロキシ）アルキルであり、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜３個の炭素のチオキシからなる群から独立に選択される１個〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ₄は、Ｈ、１個〜６個の炭素のアルキルまたはＣＯ−Ｒ₈であり、但し、Ｒ₈は１個〜６個の炭素のアルキルであり；
Ｒ₅およびＲ₆は、Ｈ、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシ、１個〜３個の炭素のチオキシおよびフェニルから独立に選択されるか、
Ｒ₅およびＲ₆は、Ｒ₅およびＲ₆が結合する原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成し、前記炭素環は、環内に５個または６個の原子を有し、前記複素環は、環内に５個〜６個の原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個〜３個のヘテロ原子とを有し；
Ｒ₅およびＲ₆が一緒になって形成する前記炭素環または複素環は、１個〜６個のＲ₉基で置換されていてもよく、但し、Ｒ₉は、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜３個の炭素のチオキシから独立に選択され、かつ
波線は、ＲまたはＳの立体配置を有する炭素に結合する結合を示し、
但し、Ｒ₄がＨであり、Ｒ₁およびＲ₂が窒素と一緒になってピロリジノまたはモルホリノの環を形成する化合物は包含されない。］
で示される化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
次式

を有する、請求項４８に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
次式

［式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ₁は、Ｈまたは１個〜６個の炭素のアルキルであり、
Ｒ₂は、Ｈ、１個〜６個の炭素のアルキルであるか、Ｒ₁およびＲ₂の基が、窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または不飽和の５または６員環を形成し、前記４、５、６または７員環は、１個もしくは２個のＣＯＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）₂、ハロゲン基もしくはシアノ基でまたは１個〜６個の炭素を有する１個もしくは２個のアルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ₃は、Ｈ、ＣＯ−Ｒ₇またはＣＯ−Ｏ−Ｒ₇であり、但し、Ｒ₇は、Ｈ、１個〜２０個の炭素のアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、アリール−アルキル、アリール（ヒドロキシ）アルキル、ヘテロアリール−アルキル、またはアルキル部分が１個〜４個の炭素を有するヘテロアリール（ヒドロキシ）アルキルであり、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜３個の炭素のチオキシからなる群から独立に選択される１個〜３個の基で置換されていてもよく；
Ｒ₄は、Ｈ、１個〜６個の炭素のアルキルまたはＣＯ−Ｒ₈であり、但し、Ｒ₈は１個〜６個の炭素のアルキルであり；
Ｒ₅およびＲ₆は、Ｈ、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜３個の炭素のチオキシから独立に選択されるか、
Ｒ₅およびＲ₆は、Ｒ₅およびＲ₆が結合する原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成し、前記炭素環は、環内に５個または６個の原子を有し、前記複素環は、環内に５個または６個の原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個〜３個のヘテロ原子とを有し；
Ｒ₅およびＲ₆が一緒になって形成する前記炭素環または複素環は、１個〜６個のＲ₉基で置換されていてもよく、但し、Ｒ₉は、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキルおよび１個〜６個の炭素のアルコキシから独立に選択され、かつ
波線は、ＲまたはＳの立体配置を有する炭素に結合する結合を示し、
但し、次式

で示される化合物は包含されない。］
で示される化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
次式

を有する、請求項５０に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
次式

を有する、請求項５１に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
次式

を有する、請求項５１に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
次式

を有する、請求項５３に記載の化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
次式

を有する、請求項５３に記載の化合物。
鎮痛効果を有する医薬組成物を用いて、そのような治療を必要とする哺乳動物を治療する方法であって、該組成物が請求項１に記載の化合物を含む方法。
鎮痛効果を有する医薬組成物を用いて、そのような治療を必要とする哺乳動物を治療するための請求項５６に記載の方法であって、該組成物が請求項３４に記載の化合物を含む方法。
鎮痛効果を有する医薬組成物を用いて、そのような治療を必要とする哺乳動物を治療するための請求項５６に記載の方法であって、該組成物が請求項３６に記載の化合物を含む方法。
免疫賦活効果を有する医薬組成物を用いて、そのような治療を必要とする哺乳動物の免疫系を賦活する方法であって、該組成物が請求項１に記載の化合物を含む方法。
免疫賦活効果を有する医薬組成物を用いて、そのような治療を必要とする哺乳動物の免疫系を賦活するための請求項５９に記載の方法であって、該組成物が請求項３５に記載の化合物を含む方法。
免疫賦活効果を有する医薬組成物を用いて、そのような治療を必要とする哺乳動物の免疫系を賦活するための請求項５９に記載の方法であって、該組成物が請求項３７に記載の化合物を含む方法。
次式

［式中、
Ｒ₁は、Ｈまたは１個〜６個の炭素のアルキルであり、
Ｒ₂は、Ｈ、１個〜６個の炭素のアルキルであるか、Ｒ₁およびＲ₂の基が、窒素と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または不飽和の４、５、６または７員環を形成し、前記４、５、６または７員環は、１個もしくは２個のＣＯＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、ＯＨ、Ｂ（ＯＨ）２、ハロゲン基もしくはシアノ基でまたは１個〜６個の炭素を有する１個もしくは２個のアルキル基で置換されていてもよいか、前記環の１個もしくは２個の炭素が酸素に結合してケト基を形成し、かつ前記４、５、６または７員環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含んでいてもよい芳香族または非芳香族の５または６員環と縮合していてもよく；
Ｒ₃は、Ｈ、１個〜２０個の炭素のアルキル、３個〜６個の炭素のシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、アルキル部分が１個〜４個の炭素を有するアリール−アルキル、アルキル部分が１個〜４個の炭素を有するアリール−（ヒドロキシ）アルキル、アルキル部分が１個〜４個の炭素を有するヘテロアリール−アルキル、またはアルキル部分が１個〜４個の炭素を有するヘテロ−（ヒドロキシ）アルキルから独立に選択され、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜３個の炭素のチオキシからなる群から独立に選択される１個〜３個の基で置換されていてもよいか、Ｒ₃は、ＣＯ−Ｒ₇、ＳＯ₂Ｒ₇またはＣＯ−Ｏ−Ｒ₇であり、但し、Ｒ₇は、Ｈ、１個〜２０個の炭素のアルキル、ＮＨ₂基でもしくはアルキル基が１個〜６個の炭素を有するＮＨ−ＣＯアルキル基で置換されている、１個〜２０個の炭素のアルキル、アリールもしくはヘテロアリール、アルキル部分が１個〜４個の炭素を有するアリール−アルキル、またはアルキル部分が１個〜４個の炭素を有するヘテロアリール−アルキルであり、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜３個の炭素のチオキシからなる群から独立に選択される１個〜３個の基で置換されていてもよく；
波線は、ＲまたはＳの立体配置を有する炭素に結合する結合を示し；
破線は、結合または結合が存在しないことを示し、但し、破線を含有する環は芳香族であり；
Ｒ₉およびＲ₁₀は、
（１）Ｒ₉は、ＮＯＲ₁₁であり、Ｒ₁₀は存在しない、
（２）Ｒ₉は、ＯＲ₁₁であり、Ｒ₁₀は、１個〜６個の炭素のアルキルである、
（３）プロピオン酸部分の炭素２と炭素３との間の破線が、結合を示す場合には、Ｒ₉は、Ｈまたは１個〜６個の炭素のアルキルであり、Ｒ₁₀は、存在しない
からなる群から選択される組合せの１つであり；
Ｒ₁₁は、Ｈ、１個〜６個の炭素のアルキルまたはＣＯ−Ｒ₁₂であり、但し、Ｒ₁₂は、１個〜６個の炭素のアルキルであり；
ｍ、ｎおよびｑは、０、１、２または３から独立に選択される整数であり、但し、ｍ、ｎおよびｑの和は、２または３であり；
ｓは、ゼロ（０）であるか、ＸがＮである場合には、ｓは、ゼロ（０）または１であり；
Ｗ、ＸおよびＹは、独立に、ＣＨ、ＣＲ₅、ＣＲ₆またはＮ、ＯおよびＳから独立に選択されるヘテロ原子を示し、かつ
Ｒ₅およびＲ₆は、Ｈ、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、ハロゲンで置換されている、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシ、１個〜３個の炭素のチオキシおよびフェニルから独立に選択されるか、
Ｒ₅およびＲ₆は、Ｒ₅およびＲ₆が結合する原子と一緒になって、炭素環または複素環を形成し、前記炭素環は、環内に５個または６個の原子を有し、前記複素環は、環内に５個または６個の原子と、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１個〜３個のヘテロ原子とを有し；
Ｒ₅およびＲ₆が一緒になって形成する前記炭素環または複素環は、１個〜６個のＲ₁₂基で置換されていてもよく、但し、Ｒ₁₂は、ハロゲン、１個〜６個の炭素のアルキル、１個〜６個の炭素のアルコキシおよび１個〜３個の炭素のチオキシから独立に選択される。］で示される化合物または該化合物の製薬的に許容される塩。
整数ｍ、ｎおよびｑの和が３である、請求項６２に記載の化合物。
Ｗ、ＸおよびＹの基の１つがＮである、請求項６２に記載の化合物。
Ｒ₁およびＲ₂の基が窒素と一緒になって、５員環を形成する、請求項６２に記載の化合物。
Ｒ₉がＮＯＲ₁₁であり、Ｒ₁₀は存在しない、請求項６２に記載の化合物。
Ｒ₉がメチルであり、Ｒ₁₀がＯＲ₁₁である、請求項６２に記載の化合物。
炭素２と炭素３との間の破線が結合を示す、請求項６２に記載の化合物。