NO965193L

NO965193L - Aminalkoholderivat og fremgangsmåte for fremstilling derav

Info

Publication number: NO965193L
Application number: NO965193A
Authority: NO
Inventors: Masayuki Jinbo; Jinichi Inokuchi; Hidekazu Oyamada
Original assignee: Seikagaku Kogyo Kk Seikagaku C
Priority date: 1995-12-08
Filing date: 1996-12-05
Publication date: 1997-06-09
Also published as: NO965193D0; ATE248828T1; CN1164530A; DE69629789D1; EP0782992A1; CA2192268C; KR970042525A; HU9603389D0; US5907039A; DE69629789T2; EP0782992B1; HUP9603389A2; US6335444B1; HUP9603389A3; CA2192268A1

Description

Oppfinnelsens område

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 2-acylaminoalkoholderivater som har en funksjon til å fremme eller inhibere biosyntese av glyko-

lipider og som også har antiviral-, antitumor-, metastaseinhiberings- og nervecellevekstfremmende funksjoner. Videre vedrører den foreliggende oppfinnelse nye aminoalkoholderi-

vater som er nyttige ved fremstilling av 2-acylaminoalkoholderivater.

Oppfinnelsens bakgrunn

Et 2-acylaminoalkoholderivat, 2-dekanoylamino-3-morfolino-1-fenyl-l-propanol (i det etterfølgende referert til som "PDMP"), representert ved den følgende formel:

har en aktivitet til å styre biosyntese av glykolipider, men aktiviteten er svært forskjellig blant dets fire stereo-

isomerer. Derfor utføres separasjon av dets optisk aktive isomerer ved en metode hvori dekanoylaminoacetofenon kon-

denseres med morfolin ved Mannich-reaksjon og deretter reduseres med natriumborhydrid for å oppnå PDMP som en blanding av fire stereoisomerer, spalting av diastereomerene utføres ved en krystalliseringsmetode og deretter utføres optisk spalting av de recemiske forbindelser ved en krystalliseringsmetode (J. Lipid. Res., 28:565-571 (1987), og Advances in Lipid Research, 26:183-213 (1993)).

Oppsummering av oppfinnelsen

Et formål med den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe

en fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktive substanser av PDMP som har et flertall asymmetriske sentre og dens

analoger ved anvendelse av en chiral forbindelse som utgangsmaterial ved høy effektivitet, spesielt en stereoselektiv synteseprosess som ikke krever noe komplisert optisk spaltingstrinn.

Et annet formål ved den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye aminoalkoholderivater som er nyttige for fremstilling av PDMP og dens analoger.

For å utvikle en enkel og generell stereoselektiv prosess for fremstilling av PDMP og dens analoger er det i den foreliggende oppfinnelses sammenheng utført omfattende undersøkelser og det er funnet de resultater at alle de fire stereoisomerer av PDMP eller dens analoger kan stereoselektivt syntetiseres ved etablering av syntesetrinn som omfatter stereokjemiske bearbeidingsreaksjoner ved å anvende, som hovedutgangsmaterial og asymmetrisk kilde, en N-beskyttet 2-aminopropandiol som har to asymmetriske sentre i sitt molekyl på forhånd og hvis aminogruppe er beskyttet med en beskyttelsesgruppe av uretantype som kan oppnås ved en overkommelig pris som et reagens for anvendelse i peptidsyntese, og det er også funnet nye aminoalkoholderivater som mellomprodukter av syntesetrinnene. Den foreliggende oppfinnelse er blitt gjennomført basert på disse funn.

Følgelig er disse og andre formål ved den foreliggende oppfinnelse blitt oppnådd ved en fremgangsmåte for fremstilling av et 2-acylaminoalkoholderivat som omfatter de følgende trinn:

(A) å reagere et aminopropanolderivat representert ved den følgende formel (1):

hvori

<*>representerer et asymmetrisk karbonatom,

P<1>representerer en alkylgruppe eller en aminobeskyttelsesgruppe,

R<1>representerer en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe eller

en arylgruppe, og

Y representerer en utgående gruppe,

med et amin representert ved R<2>H, hvori R<2>er representert ved den følgende formel (I) til (VI), for å syntetisere et aminoalkoholderivat representert ved den følgende formel (2):

hvoriP<1>,R<1>ogR<2>hver har den samme betydning som dem definert i det foregående, (B) å utelate P<1>fra nevnte aminoalkoholderivat representert ved formel (2) for å syntetisere et aminoalkoholderivat representert ved den følgende formel (3):

hvoriR<1>og R<2>hver har den samme betydning som dem definert i det foregående, og (C) å reagere nevnte aminoalkoholderivat representert ved formel (3) med en karboksylsyre representert ved R13-COOH eller et reaktivt derivat derav, hvori R<11>representerer en alkyl-eller alkenylgruppe som har fra 3 til 18 karbonatomer som kan være substituert med en hydroksylgruppe, for å fremstille et 2-acylaminoalkoholderivat representert ved den følgende formel (4) :

hvoriR<1>,R2 og R<11>hver har den samme betydning som dem definert i det foregående,

hvori R<3>og R<4>er like eller forskjellige og hver representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe, en hydroksyl-lavere alkylgruppe, en lavere

alkoksyalkylgruppe, en amino-lavere alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en hydroksycykloalkylgruppe, en aralkylgruppe eller en piperazinogruppe som kan være substituert med en lavere alkylgruppe,

R<5>representerer et hydrogenatom eller minst en substituent som er like eller forskjellige og er valgt fra en hydroksylgruppe, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksylgruppe, en hydroksyl-lavere alkylgruppe, en karboksylgruppe, en (lavere alkoksyl)karbonylgruppe, en aralkylgruppe, en piperidinogruppe, en acyloksygruppe, en aminogruppe og en amino-lavere alkylgruppe,

R<6>representerer et hydrogenatom eller minst en substituent som er like eller forskjellige og er valgt fra substituentene som definert i R5,

R<7>representerer en lavere alkylengruppe som kan være avbrutt av et oksygenatom,

R<8>og R<9>er like eller forskjellige og representerer hver et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en hydroksyl-lavere alkylgruppe, ellerR<8>ogR<9>representerer sammen med et nitrogenaton hvortil de er bundet en piperidinogruppe eller en morfolinogruppe som kan være substituert med en lavere alkylgruppe,

m er et helt tall 2 til 6,

p er et helt tall 2 eller 3, og

X representerer den følgende formel (VII) eller (VIII):

hvoriR<10>representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en acylgruppe, en (lavere alkoksyl)karbonylgruppe, eller en pyridylgruppe.

Videre er disse og andre formål ved den foreliggende oppfinnelse blitt oppnådd ved hjelp av aminoalkohoIderivatene representert ved formel (2).

Dessuten er disse og andre formål ved den foreliggende oppfinnelse blitt oppnådd ved hjelp av aminoalkoholderivatene representert ved formel (3).

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

I den foreliggende oppfinnelse betyr uttrykket "lavere" i "lavere alkyl", "lavere alkoksyl" og lignende at karbon-antallet derav er fra 1 til 6.

Videre betyr uttrykket "alkylengruppe som kan være avbrutt av et oksygenatom" at minst to alkylengrupper er bundet til hverandre via minst ett oksygenatom.

PDMP og dens analoger er blitt oppdaget som glykolipid-biosyntesestyrende substanser og er interessante forbindelser som også har fysiologiske funksjoner slik som antiviral-, antitumor-, metastaseinhiberings-, nervecellevekstfremmende funksjoner og lignende. Funksjonelt har de to 2-aminoalkohol som basiskjerne og minst to asymmetriske karbonatomer i molekylet. Siden funksjoner av fire stereoisomerer oppnådd derfra er forskjellig fra hverandre, er det nødvendig å utvikle et middel eller metode for stereoselektiv syntese av disse fire isomerer ved undersøkelse av forholdet mellom struktur og funksjon av PDMP og dens analoger og utvikling av høyaktive analoger.

Som beskrevet i det foregående vedrører et aspekt av den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for stereoselektivt å syntetisere de fire stereoisomerer av PDMP og dens analoger ved anvendelse, som hovedutgangsmaterial, av et 2-aminopropan-diolderivat som har to asymmetriske karbonatomer i sitt molekyl og hvis aminogruppe er beskyttet med en beskyttelsesgruppe av uretantype. Denne fremgangsmåte er basert på de følgende nye funn.

Det vil si, den stereoselektive syntese av PDMP og dens analoger er blitt oppnådd ved 1) anvendelse av en chiral forbindelse som har to asymmetriske karbonatomer i sitt molekyl som utgangsmaterialet, 2) innføring av en utgående gruppe (en mesylgruppe eller lignende) inn i kun primær hydroksylgruppe blant primære og sekundære hydroksylgrupper, og deretter substituering av den utgående gruppe med et primært eller sekundært amin, og 3) konstruering av alle reaksjonstrinnene mens stereokjemien beholdes.

Den foreliggende oppfinnelse vil beskrives i samsvar med de etterfølgende syntesetrinn.

Ifølge fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen anvendes et optisk aktive aminipropanolderivat representert ved formel (1) som utgangsmaterialet. I formel (1) er R<1>en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe eller en arylgruppe som har fra 6 til 15 karbonatomer slik som fenyl eller lignende, foretrukket en fenylgruppe som kan være substituert med en til tre substituenter som er like eller forskjellige og er valgt fra en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksylgruppe, en hydroksylgruppe, en hydroksyl-lavere alkylgruppe og en nitrogruppe (f.eks. en fenylgruppe, en dimetoksyfenylgruppe, en di-hydroksyfenylgruppe), og mer foretrukket en fenylgruppe. Pl er en alkylgruppe som har fra 3 til 18 karbonatomer slik som en decylgruppe eller en aminobeskyttelsesgruppe (f.eks. en benzyloksykarbonylgruppe som kan være substituert med en nitrogruppe, et halogenatom, en lavere alkoksylgruppe, en (laverealkoksyl)fenylazogruppe eller en fenylazogruppe, en alkoksykarbonylgruppe inneholdende en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkylgruppe som har fra 1 til 15 karbonatomer som kan være substituert med en fluorenylgruppe eller en metylsulfonylgruppe, eller lignende). Spesifikke eksempler derav inkluderer benzyloksykarbonylgrupper som kan ha en eller flere substituenter (f.eks. en benzyloksykarbonylgruppe, en p-nitrobenzyloksykarbonylgruppe, en p-brombenzyloksykarbonyl-gruppe, en p-metoksybenzyloksykarbonylgruppe, en p-metoksy-fenylazobenzyloksykarbonylgruppe og lignende), alkoksykarbo-nylgrupper som kan ha en eller flere substituenter (f.eks. en t-butoksykarbonylgruppe, en cyklopentyloksykarbonylgruppe, en oktyloksykarbonylgruppe, en 9-fluorenylmetoksykarbonylgruppe,

Syntesetrinn:

en metylsulfonyletoksykarbonylgruppe og lignende) og amino-beskyttelsesgrupper slik som en benzensulfonylgruppe og lignende. Y representerer en utgående gruppe slik som en metansulfonyl (mesyl)gruppe, en trihalogenmetansulfonylgruppe (f.eks. en trifluormetansulfonylgruppe), en p-toluensulfonyl-gruppe, en benzensulfonylgruppe, en p-brombenzensulfonylgruppe eller lignende.

AminopropanoIderivatene representert ved formel (1) kan oppnås ved behandling av den optisk aktive N-beskyttede 2-aminopropandiol vist i syntesetrinnene i det foregående som "forbindelse (a)" med metansulfonsylklorid (Ms-Cl) eller lignende i et løsningsmiddel (f.eks. pyridin eller lignende), eller i et vannfritt løsningsmiddel (f.eks. diklormetan eiler lignende) i nærvær av pyridin ved en temperatur i området mellom en isavkjølt temperatur og romtemperatur for å bevirke metansul-fonylering (mesylering) av kun primær hydroksylgruppe av diolen (trinn 1). Forbindelsen representert ved formel (2) kan fremstilles ved behandling av produktet oppnådd i trinn 1 etter isolering, eller uten isolering i noen tilfeller, med et amin representert ved formel R<2>H i et organisk løsningsmiddel

(f.eks. etylalkohol, N,N-dimetylformamid eller lignende)

(trinn 2). I aminet representert ved formel R<2>H representerer R<2>en gruppe representert ved formel (I) til (VI) beskrevet i det foregående og i formel (I) til (VI) er antallet karbonatomer i en cyk1oa1kylgruppe eller en hydroksycykloalkylgruppe fra 3 til 8 og i en aralkylgruppe fra 6 til 20.R<2>er foretrukket en morfolinogruppe, en (lavere alkyl)aminogruppe, en (morfolino-lavere alkyl)aminogruppe, en cykloalkylaminogruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe, en pyrrolidinogruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe eller en hydroksyl-lavere alkylgruppe, en piperazinogruppe som kan være substituert med en lavere alkylgruppe, en bis(hydroksyl-lavere alkyl)aminogruppe eller en piperidinogruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe eller en hydroksyl-lavere alkylgruppe, og mer foretrukket en morfolinogruppe eller en pyrrolidinogruppe.

I trinn 3 fjernes alkylgruppen eller aminobeskyttelsesgruppen som beskytter aminogruppen ved en vanlig metode slik som kata-lytisk reduksjon, syrebehandling, basebehandling eller lignende for å oppnå forbindelsen representert ved formel (3). Deretter acyleres den således dannede aminogruppe med en karboksylsyre representert ved formel R<11>COOH eller et reaktivt derivat derav slik som et syrehalogenid eller syre-anhydrid av en karboksylsyre eller lignende for å oppnå 2-acylaminoalkoholderivatet representert ved formel (4) (trinn 4) . I den ovennevnte formel R<11>COOH er R<11>en alkyl- eller alkenylgruppe som har fra 3 til 18 karbonatomer som kan ha en hydroksylgruppe ved 2- eller 3-stillingen. Når acylgruppen (R<11->CO-) som skal innføres har 10 karbonatomer, anvendes dekanoylklorid eller dekansyreanhydrid som det ovenfor beskrevede acyleringsmiddel. Alternativt kan det tilsiktede 2-acylaminoalkoholderivat representert ved formel (4) oppnås ved å reagere forbindelsen representert ved formel (3) med en karboksylsyre (R<11>COOH) som har fra 8 til 16 karbonatomer og et kondensasjonsmiddel alminnelig anvendt i en amidobindings-reaksjon (trin 4). Eksempler på karboksylsyren inkluderer fettsyrer og hydroksylsubstituerte fettsyrer slik som oktan-syre, 2-hydroksyoktansyre, dekansyre, 2-hydroksydekansyre, dodekansyre, 2-hydroksydodekansyre, myristinsyre, 2-hydroksy-myristinsyre, palmitinsyre, 2-hydroksypalmitinsyre og lignende. Eksempler på kondensasjonsmidler inkluderer dicykloheksylkarbodiimid, vannoppløselig karbodiimid og lignende. Eksempler på det vannoppløselige karbodiimid inkluderer l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid (EDC).

Eksempler på aminoalkoholderivatene representert ved formel (2) inkluderer

(a) derivater hvori R<1>er en alkylgruppe eller en cykloalkylgruppe, eller en fenylgruppe som kan være substituert med fra en til tre substituenter som er like eller forskjellige og er valgt fra en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksylgruppe, en hydroksylgruppe, en hydroksyl-lavere alkylgruppe og en nitrogruppe, og P<1>er en

alkylgruppe som har fra 3 til 18 karbonatomer eller en aminobeskyttelsesgruppe valgt fra (i) en benzyloksykarbonylgruppe som kan være substituert med en nitrogruppe, et halogenatom, en lavere alkoksylgruppe, en (lavere alkoksyl)fenylazogruppe eller en fenylazogruppe, og (ii) en alkoksykarbonylgruppe inneholdende en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkylgruppe som kan være substituert med en fluorenylgruppe eller en metylsulfonylgruppe,

(b) derivater hvori R<1>er en alkylgruppe som har fra 6 til 15

karbonatomer, en cykloheksylgruppe eller en fenylgruppe, P<1>er en decylgruppe eller en aminobeskyttelsesgruppe valgt fra en benzyloksykarbonylgruppe, en t-butoksykarbonylgruppe og en oktyloksykarbonylgruppe, og R<2>er en aminogruppe valgt fra en morfolinogruppe, en (lavere alkyl)aminogruppe, en (morfolino-lavere alkyl)aminogruppe, en cykloalkylaminogruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe, en pyrrolidinogruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe eller en hydroksyl-lavere alkylgruppe, en piperazinogruppe som kan være sub-stiturert med en lavere alkylgruppe, en bis(hydroksyl-lavere alkyl)aminogruppe og en piperidinogruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe eller en

hydroksyl-lavere alkylgruppe,

(c) derivater hvori R<1>er en fenylgruppe, P<1>er en benzyloksykarbonylgruppe, og R<2>er en morfolinogruppe, en pyrrolidinogruppe, en hydroksypyrroiidinogruppe, en hydroksypiperidinogruppe, en N-metylpiperazinogruppe, en dietanolaminogruppe eller en hydroksycykloheksylamino-gruppe, og hvori deres konfigurasjon er (1S,2S), og (d) derivater hvori R<1>er en fenylgruppe,P<1>er en benzyloksykarbonylgruppe, og R<2>er en morfolinogruppe, en pyrrolidinogruppe, en piperidinogruppe, en cykloheksyl-aminogruppe eller en cyklopentylaminogruppe, og hvori deres konfigurasjon er (1R,2R).

Eksempler på aminoalkoholderivatene representert ved formel (3) inkluderer derivater hvori R<1>er en alkylgruppe som har fra 6-til 15 karbonatomer, en cykloheksylgruppe eller en fenylgruppe, ogR<2>er en morfolinogruppe, en (lavere alkyl) aminogruppe, en (morfolino-lavere alkyl)aminogruppe, en cykloalkylaminogruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe, en pyrrolidinogruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe eller en hydroksyl-lavere alkylgruppe, en piperazinogruppe som kan være substituert med en lavere alkylgruppe, en bis(hydroksyl-lavere alkyl)aminogruppe eller en piperidinogruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe eller en hydroksyl-lavere alkylgruppe.

I samsvar med den foreliggende oppfinnelse kan produktet av hvert fremstillingstrinn isoleres. I noen tilfeller kan det tilsiktede 2-acylaminoalkoholderivat representert ved formel (4) oppnås ved å anvende som utgangsmaterial en optisk aktiv diol som er råmaterialet av formel (1), og å utføre de ovenfor beskrevne trinnvise reaksjoner i rekkefølge uten isolering av produktet fra hvert trinn.

Syntesernetodene av N-beskyttede 2-aminopropandioler for anvendelse som råmaterial av aminoalkoholderivatet representert ved formel (1) som er utgangsmaterialet i fremgangsmåten i samsvar med den foreliggende oppfinnelse inkluderer en metode hvori et aminoketon reduseres (J. Org. Chem., 54:1866

(1989)), en metode hvori en N-(difenylmetylen)aminosyreester behandles med diisobutylaluminiumhydrid og deretter med en Grignard's reagens (J. Org. Chem., 57:5469 (1992)), en metode hvori et syreklorid av et N-beskyttet aminoaldehyd eller N-beskyttet aminosyre behandles med en organometallisk reagens (J. Am. Chem. Soc., 95:4098 (1973)), en asymmetrisk aldol-reaksjon av 2-oksazolidinon med aldehyd (J. Am. Chem. Soc, 108:6757 (1986)) (Evans metode) og en asymmetrisk aldolreak-sjon av chiral imidazolidinon og oksazolidinon med aldehyd (Heiv. Chem. Acta, 70:237 (1987)).

På den annen side kan N-beskyttede a-aminoketoner for anvendelse som råmaterial av N-beskyttede 2-aminopropandioler syntetiseres f.eks. med en metode hvori en N-beskytet a-amino syre anvendes som utgangsmaterial, og karboksylgruppen av aminosyren omdannes til et syreklorid og får deretter undergå Friedel-Crafts reaksjon med benzen (J. Am. Chem. Soc, 103:6157 (1981)) eller en metode hvori karboksylgruppen av aminosyren behandles med en alkyllitiumreagens for å omdanne den til et litiumsalt og får deretter reagere med en Grignard's reagens (J. Org. Chem., 54:1866 (1989)).

I samsvar med den foreliggende oppfinnelse kan således optisk aktive substanser av PDMP og dens analoger som har et flertall av asymmetriske sentre effektivt syntetiseres ved anvendelse av et N-beskyttet 2-aminopropanolderivat som utgangsmaterial uten at det kreves kompleks optisk spalting. Med andre ord er den foreliggende oppfinnelse markert nyttig, fordi alle de fire stereoisomerer av PDMP og dens analoger kan syntetiseres stereoselektivt. I tillegg har de nye aminoalkoholderivatene i samsvar med den foreliggende oppfinnelse et flertall asymmetriske sentre og er derfor markert nyttige som et syntese-mellomprodukt av PDMP og dens analoger.

Den foreliggende oppfinnelse illustreres nå mer detaljert gjennom de etterfølgende eksempler, men den foreliggende oppfinnelse skal ikke forstås som å være begrenset til disse. Uttrykket "MeOH", "AcOEt", "AcOH" og "DMF" som anvendt i det etterfølgende betyr henholdsvis "metanol", "etylacetat", "eddiksyre" og "N,N-dimetylformamid".

EKSEMPLER

EKSEMPEL 1

Syntese av (IS,2S)-2-benzyloksykarbonylamino-l-fenyl-1,3-propandiol-3-metansulfonylester: (IS,2S)-2-benzyloksykarbonylamino-l-fenyl-1,3-propandiol (21,2 g, 70,3 mmol) ble oppløst i pyridin (350 ml), og metansulfonylklorid (5,6 ml, 72,3 mmol) ble tilsatt dråpevis dertil på et isbad i løpet av en periode på fem minutter. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter på isbadet og deretter over natten ved romtemperatur. Etter at fullførelse av reaksjonen er bekreftet med tynnsjiktskromatografi (TLC)

(kloroform:metanol = 20:1), ble løsningsmiddelet fjernet ved avdampning, og etylacetat (500 ml) ble tilsatt dertil. Den

således oppnådde rest ble vasket med 1 N HCl (3 x 250 ml) og saltoppløsning (250 ml), og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat for å avdampe løsningsmiddelet. De således presipiterte krystaller ble vasket med en blanding av etylacetat og n-heksan (1:1) for å oppnå den tilsiktede forbindelse som hvite krystaller (25,3 g, utbytte: 95,0 %).

TLC Rf:

0,55 (CHCl3:MeOH = 20:1), 0,83 (AcOEt),

0,62 (n-heksan:AcOEt = 1:2).

tø-NMR (CDC13) 8:

7.35-7.26 (10H, m, aromatisk) , 5.30 (1H, d, J=7.81 Hz,

NH), 5.02 (2H, s, CHr-O.-CO), 4.99 (1H, d, J=3.91 Hz,

CH-OH), 4.43-4.39, 4.22-4.12 (3H, m, N-CH-CHj), 2.98

(3H, s, S03CH3)

EKSEMPEL 2

Syntese av (IS,2S)-2-benzyloksykarbonylamino-l-fenyl-1, 3-propandiol-3-metansulfonylester: (IS,2S)-2-benzyloksykarbonylamino-l-fenyl-1,3-propandiol (15,4 g, 51,0 mmol) ble oppløst i metylenklorid (150 ml), pyridin (12,1 ml, 149,6 mmol) ble tilsatt dertil og deretter ble metansulfonylklorid (4,5 ml, 58,1 mmol) tilsatt dråpevis dertil på et isbad i løpet av en periode på fem minutter. Den således fremstilte blanding ble omrørt i 30 minutter på isbadet og deretter over natten ved romtemperatur. Etter at fullføresle av reaksjonen er bekreftet med TLC (kloroform: metanol = 20:1, n-heksan:etylacetat = 1:1), ble vann (100 ml) og kloroform (50 ml) tilsatt dertil. Det resulterende organiske lag ble vasket med hver 100 ml av 1 N saltsyre, vann, en mettet natriumbikarbonatoppløsning og vann i denne rekkefølge, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter filtrert. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning, og 100 ml av en blanding av n-heksan og etylacetat (2:1) ble tilsatt dertil og fikk stå over natten. De således presipiterte krystaller ble samlet ved filtrering og vasket med en blanding av n-heksan og etylacetat (2:1) for å oppnå den tilsiktede forbindelse som hvite krystaller (16,55 g, utbytte: 85,7 %),

EKSEMPEL 3

Syntese av (IS,2S)-2-benzyloksykarbonylamino-3-morfolino-1-fenyl-l-propanol: (IS,2S)-2-benzyloksykarbonylamino-l-fenyl-l,3-propandiol-3-metansulfonylester (9,68 g, 25,5 mmol) ble oppløst i etanol (50 ml), morfolin (9,8 ml, 112,6 mmol) ble tilsatt dertil ved romtemperatur, og den oppnådde blanding ble omrørt ved 40°C i tre dager. Etter at fullførelse av reaksjonen var bekreftet med TLC (kloroform:metanol = 20:1, n-heksan:etylacetat = 1:2, etylacetat), ble løsningsmiddelet fjernet ved avdampning, og deretter ble vann (50 ml) og etylacetat (150 ml) tilsatt dertil. Det resulterende organiske lag ble vasket med en mettet natriumbikarbonatoppløsning, vann og saltoppløsning i denne rekkefølge, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter filtrert. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning og den resulterende rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (n-heksan:etylacetat = 1:2) for å oppnå den tilsiktede forbindelse som et fargeløst oljeaktig material (3,61 g, utbytte: 38,1

TLC Rf:

0,32 (CHCl3:MeOH = 20:1), 0,12 (n-heksan:AcOEt = 1:2).

<1>H-NMR (CDC13) 6:

7.38-7.26 (10H, m, aromatisk) , 5.04 (2H, s, CH20-CO),

5.00 (1H, d, J=3.41 Hz, H-l), 4ill (1H, m, H-2), 3.72

(4H, m, (CH2)20), 2.68-2v47 (6H, m, (CH2)3N)

EKSEMPEL 4

Syntese av (IR,2R)-2-benzyloksykarbonylamino-3-morfolino-1-fenyl-l-propanol: (IR,2R)-2-benzyloksykarbonylamino-l-fenyl-1,3-propandiol-3-metansulfonylester (1,21 g, 3,19 mmol) ble oppløst i N,N-dimetylformamid (6 ml), morfolin (1,11 g, 12,8 mmol) ble tilsatt dertil ved romtemperatur, og den således oppnådde blanding ble omrørt ved 40°C i 24 timer. Etter at det ble bekreftet at reaksjonen var nesten fullført med TLC (kloroformrmetanol = 20:1, n-heksan:etylacetat = 1:2, etylacetat), ble en mettet natriumbikarbonatoppløsning (70 ml) og etylacetat (100 ml) tilsatt dertil, og det resulterende organiske lag ble vasket med vann og saltoppløsning i denne rekkefølge, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter filtrert. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning og den resulterende rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (n-heksan:etylacetat = 1:2) for å oppnå den tilsiktede forbindelse som et fargeløst oljeaktig material (507,5 mg, utbytte: 43,0 %).

EKSEMPEL 5

Syntese av (IS,2S)-2-amino-3-morfolino-l-fenyl-l-propanol: (IS,2S)-2-benzyloksykarbonylamino-3-morfolino-l-fenyl-l-propanol (438,8 mg, 1,19 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml), 10 % palladiumkarbon (126,5 mg, 10,0 mol%) ble tilsatt dertil, og den således oppnådde blanding ble omrørt over natten ved romtemperatur i en hydrogenatmosfære. Etter at fullførelse av reaksjonen var bekreftet med TLC (kloroform:metanol = 9:1 og 7:3), ble palladiumkarbon fjernet ved filtrering og det resulterende filtrat ble konsentrert for å oppnå den tilsiktede forbindelse som et fargeløst oljeaktig material (275,6 mg, utbytte: 98,5 %).

TLC Rf:

0,48, 0,24 (CHCl3:MeOH = 7:3) ("tailing"),

0,68 (CHCl3:MeOH:vandig NH3= 4:l:spor).

'H-NMR (CD3OD) 6:

7.36-7.26 (5H, m, aromatisk),4.47 (1H, d,J=6.60Hz,

H-l), 3.65 (4H, m, (CH2)20), 3.21-3.14 (1H, m, H-2),

2.51-2.43, 2.32-2.24, 2.11-2.05 (6H, m, (CH2)3N)

EKSEMPEL 6

Syntese av (IS,2S)-2-amino-3-morfolino-l-fenyl-l-propanol: (IS,2S)-2-benzyloksykarbonylamino-3-morfolino-l-fenyl-l-propanol (3,82 g, 10,3 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml), ammoniumformiat (2,6 g, 41,3 mmol) og 10 % palladiumkarbon (888,5 mg, 8,09 mol%) ble tilsatt dertil, og den således oppnådde blanding ble omrørt over natten ved romtemperatur. Etter at fullførelse av reaksjonen var bekreftet med TLC (kloroform:metanol = 9:1 og 7:3), ble palladiumkarbon fjernet ved filtrering og det resulterende filtrat ble konsentrert for å oppnå den tilsiktede forbindelse som et fargeløst oljeaktig material (2,34 g, utbytte: 99,0 %).

EKSEMPEL 7

Syntese av (IS,2S)-2-dekanoylamino-3-morfolino-l-fenyl-1-propanol:

(IS, 2S)-2-amino-3-morfolino-l-fenyl-l-propanol (1,33 g,

4,0 mmol) ble oppløst i metanol (4 ml), og dekanolylklorid (0,82 ml, 4,0 mmol) ble tilsatt dertil i nærvær av trietylamin (668,0 ul, 4,8 mmol) under isavkjøling. 30 minutter senere ble det bekreftet med TLC at reaksjonen var nesten fullført (etylacetat, kloroform:metanol = 20:1, kloroform:metanol = 7:3), og deretter ble metanol (30 ml) tilsatt dertil og det hele fikk stå i 90 minutter. Etter konsentrering av reak-sjonsoppløsningen under et redusert trykk ble en mettet natriumbikarbonatoppløsning (20 ml) tilsatt dertil, og ekstraksjon ble utført med etylacetat (50 ml). Det resulterende organiske lag ble vasket med vann (20 ml) og saltopp-løsning (20 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk for å oppnå et oljeaktig material (853,5 mg). Det således oppnådde oljeaktige material ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat) for å oppnå den tilsiktede forbindelse som et fargeløst oljeaktig material (930,5 mg, utbytte: 59,6 %) .

TLC Rf:

0,62 (CHCl3:MeOH = 9:1), 0,26 (AcOEt).

tø-NMR (CDC13) 6:

7.38-7.26 (5H, m, aromatisk) , 5.87 (1H, d, J=7.26 Hz,

NH), 4.95 (1H, d, J=3.63 Hz, H-l), 4.28 (1H, m, H-2),

3.72 (4H, m, (CH2)20), 2.63-2.44 (6H, m, (CH2)3N),

2.09 (2H, m, CO-CHj-CHz), 1.50 (2H, m, CO-CHz-CHj) ,

1.24 (12H, brs, (CHjJeCHj), 0.88 (3H, t, CH3)

EKSEMPEL 8

Syntese av (IS,2S)-2-dekanoylamino-3-morfolino-l-fenyl-1-propanol:

(IS,2S)-2-amino-3-morfolino-l-fenyl-l-propanol (84,9 mg,

0,270 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (4 ml), dekansyreanhydrid (109,2 mg, 0,334 mmol) ble tilsatt dertil i nærvær av trietylamin (80,0 ul, 0,575 mmol) under isavkjøling, og den således oppnådde blanding ble omrørt i ett døgn ved romtemperatur. Etter at det er bekreftet med TLC at reaksjonen er nesten fullført (etylacetat, kloroformrmetanol = 20:1, kloroform:metanol = 7:3), ble etylacetat (30 ml) og en mettet natriumbikarbonatoppløsning (20 ml) tilsatt dertil, og det resulterende organiske lag ble vasket med vann (20 ml) og saltoppløsning (20 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under et redusert trykk for å oppnå et oljeaktig material (130,8 mg). Det således oppnådde oljeaktige material ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat) for å oppnå den tilsiktede forbindelse som et fargeløst oljeaktig material (37,2 mg, utbytte: 40,5 %).

EKSEMPEL 9

Syntese av (IS,2S)-2-dekanoylamino-3-morfolino-l-fenyl-l-propanol : (IS,2S)-2-benzyloksykarbonylamino-l-fenyl-l,3-propandiol-3-metansulfonylester (9,5 g, 25,1 mmol) ble oppløst i etanol

(50 ml) på et oljebad (40°C, morfolin (8,7 ml, 100 mmol) ble tilsatt dertil, og den således oppnådde blanding ble omrørt ved 40°C i tre døgn. Etter at det er bekreftet med TLC at

reaksjonen er nesten fullført (n-heksan:etylacetat = 1:2), ble løsningsmiddelet fjernet ved avdampning under et redusert trykk. Etylacetat (100 ml) ble tilsatt til den resulterende rest, og de således presipiterte krystaller ble fjernet ved

filtrering. Det resulterende filtrat ble vasket med en mettet natriumbikarbonatoppløsning (50 ml), vann (2 x 50 ml) og salt-oppløsning (50 ml), og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning under et redusert trykk for å oppnå et oljeaktig material (13,7 g) .

Metanol (50 ml) og 10 % palladiumkarbon (2,3 g, 8,6 mol%) ble tilsatt til det oljeaktige material, og kraftig omrørt over natten i en hydrogenatmosfære. Etter at det er bekreftet at reaksjonen er fullført med TLC (etylacetat, kloroform.-metanol = 9:1, kloroform:metanol = 7:3), ble palladiumkarbon fjernet ved filtrering og det resulterende filtrat ble konsentrert for å oppnå et oljeaktig material (9,33 g).

Det således oppnådde oljeaktige material ble oppløst i metanol (25 ml), trietylamin (4,2 ml, 30 mmol) ble tilsatt dertil, og deretter ble dekanoylklorid (5,15 ml, 25 mmol) tilsatt dråpevis dertil under isavkjøling. 30 minutter senere ble det bekreftet at reaksjonen var nesten fullført med TLC (etylacetat, kloroform:metanol = 20:1, kloroform:metanol = 7:3), og deretter ble metanol (20 ml) tilsatt dertil og det hele fikk stå i 30 minutter. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert under redusert trykk, en mettet natriumbikarbonatoppløsning (50 ml) ble tilsatt dertil, og ekstraksjon ble utført med etylacetat (150 ml). Det resulterende organiske lag ble vasket med vann (3 x 40 ml) og saltoppløsning (40 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk for å oppnå et oljeaktig material (9,73 g) . Deretter ble det oljeaktige material renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat) for å oppnå den tilsiktede forbindelse som et fargeløst oljeaktig material (4,35 g, utbytte: 4 4,6 %).

EKSEMPEL 10

Syntese av (IS, 2S, 2 ' S) -2-(2' -hydroksydekanoylami.no) -3-morfolino-l-fenyl-l-propanol og (IS,2S,2 * R)-2-(2'-hydroksy-dekanoylamino)-3-morfolino-l-fenyl-l-propanol: (IS,2S)-2-amino-3-morfolino-l-fenyl-l-propanol"(141,5 mg, 0,600 mmol) ble oppløst i metylenklorid (6 ml), 2-hydroksydekansyre (100 mg, 0,531 mmol) og N-hydroksysuksinimid

(150,8 mg, 1,131 mmol) ble tilsatt dertil, og den således oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter.

l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid

(134,0 mg, 0,699 mmol) ble tilsatt dertil på et isbad og omrørt over natten. Etter at det er bekreftet med TLC at reaksjonen er nesten fullført (etylacetat, kloroformrmetanol = 20:1), ble etylacetat (30 ml) tilsatt dertil, det resulterende organiske lag ble vasket med en 5 % sitronsyreoppløsning

(15 ml), en mettet natriumbikarbonatoppløsning (15 ml) og vann (15 ml) i denne rekkefølge og tørket over vannfritt natriumsulfat, løsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning under redusert trykk. Det således oppnådde råprodukt ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat, kloroform:metanol = 20:1), for å oppnå de tilsiktede forbindelser som fargeløse oljeaktige materialer (15,6 mg som (1S,2S,2'S) forbindelsen og 20,0 mg som (1S,2S,2'R) forbindelsen). I dette tilfelle ble absolutt konfigurasjon av de tilsiktede forbindelser identi-fisert ved utførelse av den samme syntese prosedyre ved anvendelse av (2R)-2-hydroksydekansyre som råmaterialet.

(1S,2S,2'S)-2-(2'-hydroksydekanoylamino)-3-morfolino-l-fenyl-l-propanol:

TLC Rf:

0,38 (AcOEt).

tø-NMR (CDC13) 6:

7.36-7.25 (5H, m, aromatisk) , 6.82 (1H, d, J=7.81Hz,

NH), 4.96 (1H, d, J=3.41 Hz, H-l), 4.3 (1H, m, H-2),

3.99 (1H, dd, J=3.90, 3.91 Hz, H-2'), 3.71 (4H, t,

(CH2)20), 2.64-2.49 (6H, m, (CH2)3N), 1.70-1.65 (1H,

m, CH(0H)-CH2(A)), 1.50-1.43 (lH,.^CHfOHJ-CH^B)),

1.31-1.20 (12H, in, (CiLh-CHa), 0.88 (3H, ,t, CH3)

<13>C-NMR(CDC13) 6:

174.3, 140.8, 128.4, 127.7, 126.0, 75.2, 72.0, 66.9,

59.9, 54.4, 51.0, 34.8, 31.8, 29.4, 29.2, 24.8, 22.6,

14.1

(IS,2S,2'R)-2-(2'-hydroksydekanoylamino)-3-morfolino-l-fenyl-l-propanol :

TLC Rf:

0, 20 (AcOEt) .

tø-NMR (CDC13) 6:

7.37-7.25 (5H, m, aromatisk),6.88 (1H, d, J=8.3 Hz,

NH), 5.00 (1H, d, J=3.41 Hz, H-l), 4.3 (1H, m, H-2),

4.03 (1H, dd, J=3.90, 3.42 Hz, H-2'), 3.72 (4H, t,

(CH2)20), 2.67-2.53 (6H, m, (CH2)3N), 1.66-1.61 (1H,

m, CH(OH)-CH2(A)), 1.50-1.45 (1H, m, CHfOHJ-C&fB)),

1.32-1.20 (12H, m, (CHjJsCHj), 0.88 (3H, t, CH3)

<13>C-NMR(CDC13) 6:

174.0, 140.8, 128.4, 127.7, 126.0, 75.2, 72.2, 66.9,

60.1, 54.4, 50.8, 34.8, 31.8, 29.4, 29.3, 29.2, 24.6,

22.6, 14.1

EKSEMPEL 11

Syntese av (IS,2S)-2-dekanoylamino-3-(N-metylpiperazino)-1-fenyl-l-propanol: (IS,2S)-2-benzyloksykarbonylamino-l-fenyl-l, 3-propandiol-3-metansulfonylester (1,81 g, 4,78 mmol) ble oppløst i etanol, N-metylpiperazin (1,92 g, 19,2 mmol) ble tilsatt dertil, og den således oppnådde blanding ble omrørt ved 40°C i tre døgn. Etter fullførelse av reaksjonen ble løsningsmiddelet fjernet ved avdampning under redusert trykk, en mettet natriumbikar- bonatoppløsning ble tilsatt dertil, og ekstraksjon ble utført med kloroform. Det resulterende organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert, og deretter ble løsnings-middelet fjernet ved avdampning. Deretter ble ekstraktet oppløst i metanol, 10 % palladiumkarbon ble tilsatt dertil og hydrogengass ble innført under kraftig omrøring. Etter fullførelse av reaksjonen ble palladiumkarbon fjernet ved filtrering, løsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning under redusert trykk, metanol ble tilsatt til den resulterende rest, og dekanoylklorid ble ytterligere tilsatt dertil på et isbad i nærvær av trietylamin. Etter fullførelse av reaksjonen ble løsningsmiddelet fjernet ved avdampning under redusert trykk, en mettet natriumbikarbonatoppløsning ble tilsatt dertil, og ekstraksjon ble utført med kloroform. Det således oppnådde organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert, og løsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning. Ekstraktet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (kloro-formtmetanol = 9:1) for å oppnå den tilsiktede forbindelse som et fargeløst oljeaktig material (10,0 g).

^-NMR (CDC13) 6:

7.37-7.25 (5H, m, aromatisk) , 5.91 (1H, d, J=7.3 Hz,

NH), 4.95 (1H, d, J=3.4 Hz, H-l), 4.29 (1H, m, H-2),

2.78-2.36 (10H, m, H-3,-H-2', H-3', H-4', H-5'), 2.32

(3H, t, N-CH3), 2.30-2.27 (1H, m, COCH^A)), 2.11-2.08 (1H, m, COCHjfB)), 1.63-1.60 (1H, m,

CO-CHj-CH^A)),1.53-1.48(1H, m, CO-CHj-CH^B) ) ,1.25

(12H, brs, (CH2)6CH3), 0.88 (3H, t, CH3)

EKSEMPEL 12

Syntese av (IS,2S)-2-dekanoylamino-3-((2S)-2-hydroksymetyl-pyrrolidino)-1-fenyl-l-propanol: Den tilsiktede forbindelse (89,6 mg) ble fremstilt som et fargeløst oljeaktig material på samme måte som i eksempel 11, med unntak av at (2S)-2-hydroksymetylpyrrolidin ble anvendt i stedet for N-metylpiperazin.

tø-NMR (CDCI3) S:

7.35- 7.23 (5H, m, aromatisk), 6 .13 (1H, d, J=6.3 Hz,

NH), 4.99 (1H, d, J=3.4 Hz, H-l), 4.14 (1H, m, H-2),

3.71-3.67 (1H, m, H-6'A), 3.57-3.53 (1H, m, H-6'B),

3.29-3.24 (1H, m, H-5'A), 3.14-3.09 (1H, m, H-3A),

2.83-2.78 (1H, m, H-3B), 2.76 (1H, m, H-2'), 2.38-2.32 (1H, m, H-5'B), 2.14-2.03 (2H, m, C0CH2), 1.92-1.83 (1H, m, H-3'A), 1.80-1.73 (2H, m, H-4'), 1.70-1.62 (1H, m, H-3'B), 1.50-1.43 (2H, m, CO-CH2-CH2),

1.22 (12H, brs, (CHj^CHa), 0.88 (3H, t, CH3)

<13>C-NMR(CDC13) 6:

174.1, 141.1, 128.3, 127.5, 125.7, 75.6, 66.4, 63.6,

57.6, 56.1, 54.1, 36.7, 31.8, 29.4, 29.3, 29.2, 29.0,

27.0, 25.6, 23.9, 22.6, 14.1

EKSEMPEL 13

Syntese av (IS,2S)-2-dekanoylamino-3-(3-hydroksypyrrolidino)-1-fenyl-l-propanol: Den tilsiktede forbindelse (en blanding som har et diastereo-merforhold på 1:1, 88,3 mg) ble fremstilt som en fargeløst oljeaktig material på samme måte som i eksempel 11, med unntak av at 3-hydroksypyrrolidin ble anvendt i stedet for N-metylpiperazin.

^-NMR (CDC13) 6:

7.36- 7.24 (5H, m, aromatisk) , 5.91 (0.5H, d, J=7.3 Hz,

NH), 5.88 (0.5H, d, J=7.3 Hz, NH), 5.0 (1H, H-l),

4.40 (1H, m, H-3'), 4.23 (1H, m, H-2), 3.06-3.01 (1H,

m, H-5'A), 3.00-2.70 (3H, m, H-3, H-2'A), 2.67-2.63

(1H, m, H-2'B), 2.54-2.45 (1H, m, H-5'B), 2.21-2.12

(1H, m, H-4'A), 2.11-2.00 (2H, m, COCHj), 1.79^-1.74

(1H, m, H-4'B), 1.50-1.44 (2H, m, CO-CHz-CHj), 1.22

(12H, brs, (CH2)6CH3), 0.88 (3H, t, CH3)

<n>C-NMR(CDCl3) 6:

173.6, 141.0, 140.9, 128.3, 127.5, 127.4, 125.9,

75.3, 75.1, 71.1, 71.0, 63.7, 57.6, 53.6, 53.5, 52,6,

36.7, 34.7, 31.8, 29.4, 29.3, 29.2, 29.0, 25.6, 22.6, 14.0

EKSEMPEL 14

Syntese av (IS,2S)-2-dekanoylamino-3-pyrrolidino-l-fenyl-l-propanol : Den tilsiktede forbindelse (92,2 mg) ble fremstilt som et fargeløst oljeaktig material på samme måte som i eksempel 11, med unntak av at pyrrolidin ble anvendt i stedet for N-metylpiperazin.

tø-NMR (CDC13) 6:

7.36-7.23 (5H, m, aromatisk) , 5.91 (1H, d, J=7.8 Hz,

NH), 5.05 (1H, d, J=3.4 Hz, H-l), 4.26 (1H, rn, H-2),

2.86 (2H, d, J=5.4 Hz, H-3), 2.70 (,4H, m, H-2', H-5'), 2.07 (2H, m, COCH2), 1.81 (4H, m, H-3', H-4'),

1.47 (2H, m, CO-CHz-CHj), 1.3-1.1 (12H, m, (CJDsCHj),

0.88 (3H, t, CH3)

<l3>C-NMR(CDCl3) 6:

173.5, 141.0, 128.2, 127.4, 125.9, 75.4, 57.9, 55.2,

52.3, 36.7, 31.8, 29.3, 29.2, 29.0, 25.6, 23.6, 22.6,

14.0

EKSEMPEL 15

Syntese av (IS,2S)-2-dekanoylamino-3-(3-hydroksymetyl-piperidino)-1-fenyl-l-propanol: Den tilsiktede forbindelse (en blanding som har et diastero-metforhold på 1:1, 246,5 mg) ble fremstilt som et fargeløst oljeaktig material på samme måte som i eksempel 11, med unntak av at 3-hydroksymetylpiperidin ble anvendt i stedet for N-metylpiperazin.

tø-NMR (CDClj) 6:

7.36-7.24 (5H, m, aromatisk) , 5.96 (0.5H, d, J=7.8 Hz,

NH), 5.94 (0.5H, d, J=7.8 Hz, NH), 4.96 (0.5H, d,

J=3.4 Hz, H-l), 4.94 (0.5H, d, J=3.4 Hz, H-l),

4.33-4.26 (1H, m, H-2),-3.59-3.51 (1H, m), 3.50-3.42

(1H, m), 3.00-2.83 (2H,. m), 2.59 (1H, dd, H-3A), 2.48

(1H, dd, H-3B), 2.3-2.0 (2H, m), 2.07 (2H, m, COCH2),

1.9-1.5 (4H, m), 1.48 (2H, m, CO-CHj-CHj), 1.4-1.1

(12H, m, (CH2)6CH3), 1.10-1.00 (1H, m), 0.88 (3H, t,

CH3)

EKSEMPEL 16

Syntese av (IS,2S)-3-cykloheksylamino-21-dekanoylamino-l-fenyl-l-propanol: Den tilsiktede forbindelse (40,6 mg) ble fremstilt som et fargeløst oljeaktig material på samme måte som i eksempel 11, med unntak av at cykioheksylamin ble anvendt i stedet for N-metylpiperazin.

tø-NMR (CDC13) 6:

7.4-7.2 (5H, m, aromatisk) , 6.64 (1H, d, J=7.3 Hz, NH), 5.14 (1H, d, J=2.5 Hz, H-l), 4.37 (1H, m, H-2), 3.34 (1H, dd, J=4.9, 12.7 Hz, H-3A), 3.13 (1H, dd, J=5.4, 16.3 Hz, H-3B), 2.77 (1H, m, (CH2)2CHNH),.2.2-2.0 (4H, m), 1.76 (2H, d, J=12.7 Hz), 1.63 (l.H,

d, J=10.7 Hz), 1.5-1.0 (19H, m), 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz, CH3)

<13>C-NMR(CDC13) 6:

173.7, 141.1, 128.3, 127.3, 125.5, 75.9, 57.0, 53.2,

49.1, 36.8, 33.2, 33.0, 31.8, 29.4, 29.3, 29.2, 29.0,

25.8, 25.7, 24.8, 22.6, 14.1

EKSEMPEL 17

Syntese av (IS,2S)-2-dekanoylamino-3-(4-(hydroksycykloheksyl-amino)-1-fenyl-l-propanol: Den tilsiktede forbindelse (12,0 mg) ble fremstilt som et fargeløst oljeaktig material på samme måte som i eksempel 11, med unntak av at 4-hydroksycykloheksylamin ble anvendt i stedet for N-metylpiperazin.

tø-NMR (CDC13) 6:

7.4-7.2 (5H, m, aromatisk) , 6.36 (1H, d, J=6 .8 Hz,

NH), 5.13 (1H, d, J=2.0 Hz, H-l), 4.31 (1H, m, H-2),

3.61 (1H, m, CH2CHOH)), 3.34 (1H, dd, J=4.4, 12.7 Hz,

H-3A), 3.06 (1H, dd, J=4.9, 12.7 Hz, H-3B), 2.73 (1H,

m, CH2CHNH), 2.2-1.9 (6H, m), 1.5-1.0 (18H, m), 0.88

(3H, t, J=6.8 Hz, CH3)

EKSEMPEL 18

Syntese av (IS,2S)-2-dekanoylamino-3-(2-N-morfolino)etylamino-1-fenyl-l-propanol: Den tilsiktede forbindelse (91,7 mg) ble fremstilt som et fargeløst oljeaktig material på samme måte som i eksempel 11, med unntak av at 2-(N-morfolino)etylamin ble anvendt i stedet for N-metylpiperazin.

^-NMR (CDClj) 6:

7.4-7.2 (5H, m, aromatisk),6 .02 (1H, d, J=7.3 Hz,

NH), 4.64 (1H, d, J=2.4 Hz, H-l), 4.28 (1H, m, H-2),

3.80 (1H, dd, J=9.8, 14.2 Hz), 3.68 (4H, t, J=4.4 Hz,

CH2-0-CH2), 3.50 (2H, m)T3.30 (1H, dd, J=5.9, 14.2

Hz), 2.7-2.5 (2H, m), 2.48 (4H, t, J=4.4 Hz,

CH2NCH2), 2.4-2.3 (2H, m), 2.00 (2H, ra, COCH2), 1.65

(2H, m), 1.5-1.0 (14H, m, (CJkhCHj), 0.88 (3H, t,

J=6.8 Hz, CH3)

EKSEMPEL 19

Syntese av (IS,2S)-2-(2-hydroksy-n-oktanoylamino)-3-morfolino-l-f enyl-l-propanol : (IS, 2S)-2-amino-3-morfolino-l-fenyl-l-propanol ble fremstilt på samme måte som i eksempel 11, med unntak av at morfolin ble anvendt i stedet for N-metylpiperazin. Den oppnådde forbindelse (99,2 mg, 0,42 mmol) ble oppløst i metylenklorid, 2-hydroksy-n-oktansyre (80.0 mg, 0,50 mmol) og N-hydroksysuksinimid (102,1 mg, 0,42 mmol) ble tilsatt dertil ved romtemperatur, og deretter ble l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbo-diimidhydroklorid (118,1 mg, 0,62 mmol) tilsatt dertil under isavkjøling og ytterligere omrørt. Etter fullførelse av reaksjonen ble kloroform tilsatt dertil og det resulterende organiske lag ble vasket med en 5 % sitronsyreoppløsning, en mettet natriumbikarbonatoppløsning og vann i denne rekkefølge, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter filtrert. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning, og den resulterende rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat) for å oppnå den tilsiktede forbindelse som et fargeløs oljeaktig material som en av dens diastereomerer (15,4 mg), så vel som den andre diastereomer (16,9 mg).

(En diastereomer)

TLC Rf:

0,2 (AcOEt).

<1>H-NMR (CDC13) 6:

7.37-7.26 (5H, m, aromatisk) , 6.75 (1H, d, J=7 .3 Hz,

NH), 5.00 (1H, d, J=3.4 Hz, H-l), 4.3 (1H, m, H-2),

4.02, 4.01, 4.00, 3.99 (1H, dd, CO-CH-OH), 3.74,

3.73, 3.72 (4H, t, CH2OCH2) , 2.69-2.52 (6H, m,

CH2N(CH2)2), 1.72-1.66 (1H, m, CHfOHJCH^A) ), 1.51- 1.43 (1H, m, CH(0H)CH2(B)), 1.30-1.20 (8H, m,

(CH2)«CH3) , 0.87 (3H, t, CH3)

<13>C-NMR(CDClj) 5:

174.1, 140.8, 128.4, 127.7, 126.0, 75.3, 72.0, 66.9,

60.0, 54.5, 51.1, 34.9, 31.6, 29.0, 24.7, 22.5, 14.0

(Den andre diastereomer)

TLC Rf:

0,1 (AcOEt).

^-NMR (CDClj) 6:

7.37-7.26 (5H, m, aromatisk) , 6.85 (1H, d, J=7.8 Hz,

NH), 5.01 (1H, d, J=3.4 Hz, H-l), 4.3 (1H, m, H-2),

4.06, 4.05, 4.04, 4.03 (1H, dd, CO-CH-OH), 3.74,

3.73, 3.72 (4H, t, CH2OCH2), 2.68-2.51 (6H, m,

CH2N(CH2)2), 1 . 68-1.64 (lH,.m, CH(OH)CHa(A) ) , 1.51-1.46 (1H, m, CH(OH)CH2(B) ), 1.30-1.20 (8H, m,

(CH2)«CH3), 0.88 (3H, t, CH3)

<13>C-NMR(CDC13) 6:

173.9, 140.8, 128.4, 127.7, 126.0, 75.2, 72.2, 66.9,

60.1, 54.4, 50.8, 34.8,- 31.6, 29.0, 24.5, 22.5, 14.0

EKSEMPEL 20

Syntese av (IR,2S)-2-dekanoylamino-3-(4-hydroksypiperidino)-1-fenyl-l-propanol: Den tilsiktede forbindelse (204,2 mg) ble fremstilt som hvitt faststoff på samme måte som i eksempel 11, med unntak av at (IR,2S)-2-benzyloksykarbonylamino-l-fenyl-l,3-propandiol-3-metansulfonylester ble anvendt i stedet for (lS,2S)-2-benzyloksykarbonylamino-l-fenyl-1,3-propandiol-3-metansul-fonylester, og 4-hydroksypiperidin ble anvendt i stedet for N-metylpiperazin.

TLC Rf:

0,24 (CHCl3:MeOH:AcOH = 9:1:1).

<*>H-NMR (CDClj) 6:

7.37-7.26 (5H, m, aromatisk),6.29 (1H, d, J=4.3 Hz,

NH), 4.83 (1H, d, J=5.0 Hz, H-l), 4.25 (1H, m, H-2),

3.76 (1H, m, H-4'), 2.90-2.78 (2H, br, H-2'A), 2.70-2.56 (2H, m, H-3), 2.38-2.35 (2H, br, H-2'B), 2.01-1.91 (2H, br, H-3'A), 2.16-2.10 (2H, m, COCH2), 1.67-1.57 (4H, m, H-3'B, COCHjCHj), 1.24 (12H, brs,

(CIDsCHa), 0.88 (3H, t, CH3)

MS (FAB):

405 (M + H)<+>

EKSEMPEL 21

Syntese av (IS,2R)-2-dekanoylamino-3-(4-hydroksypiperidino)-1-fenyl-l-propanol: Den tilsiktede forbindelse (160,5 mg) ble fremstilt som et fargeløst oljeaktig material på samme måte som i eksempel 20, med unntak av at (IS,2R)-2-benzyloksykarbonylamino-l-fenyl-1,3-propandiol-3-metansulfonylester ble anvendt i stedet for (IR, 2S)-2-benzyloksykarbonylamino-l-fenyl-l,3-propandiol-3-metansulfonylester.

■'•H-NMR (CDCI3) 6:

Overensstemmende med dataene i eksempel 20.

EKSEMPEL 22

Syntese av (IR,2R)-2-dekanoylamino-3-(4-hydroksypiperidino)-1-fenyl-l-propanol: Den tilsiktede forbindelse (184,2 mg) ble fremstilt som et fargeløst oljeaktig material på samme måte som i eksempel 20, med unntak av at (IR,2R)-2-benzyloksykarbonylamino-l-fenyl-1,3-propandiol-3-metansulfonylester ble anvendt i stedet for (IR, 2S)-2-benzyloksykarbonylamino-l-fenyl-1,3-propandiol-3-metansulfonylester.

TLC Rf:

0,20 (CHCl3:MeOH:AcOH = 9:1:1).

<l>H-NMR (CDClj) 6:

7.37- 7.23 (5H, m, aromatisk) , 6.77 (1H, d, J=7.6 Hz,

NH), 4.95 (1H, d, J=3.6 Hz, H-l), 4.41 (1H, m, H-2),

3.78 (1H, m, H-4'), 3.06-3.03 (2H, br, H-2'A), 2.86

(2H, m, H-3), 2.80-2.70 (2H, br, H-2'B), 2.10-2.00

(4H, m, H-3'A, COCH2), 1.76 (2H, m, H-3'B), 1.45 (2H,

m, COCHzCH,), 1.24 (12H,~brs, (CH^CHj), 0.88 (3H, t,

CH3)

<13>C-NMR(CDCl3) S:

174.8, 141.0, 128.8, 128.1, 126.4, 74.5, 65.1, 58.2,

51.2, 50.9, 50.7, 36.9, 32.6, 32.3, 29.9, 29.8, 29.7,

29.6, 26.0, 23.0, 14.6

MS (FAB):

405 (M + H) +

EKSEMPEL 23

Syntese av (IR,2S)-2-dekanoylamino-3-dietylamino-l-fenyl-l-propanol : Den tilsiktede forbindelse (L-erytroforbindelse) ble fremstilt på samme måte som i eksempel 11, med unntak av at (lR,2S)-2-benzyloksykarbonylamino-1-fenyl-1,3-propandiol-3-metansul-fonylester ble anvendt i stedet for (IS,2S)-2-benzyloksykar-bonylamino-l-fenyl-1,3-propandiol-3-metansulfonylester, og ietylamin ble anvendt i stedet for N-metylpiperazin.

TLC Rf:

0,59 (CHCl3:MeOH:AcOH = 9:1:1), 0,32 (CHC13:MeOH:AcOH =

95:5:10) .

'H-NMR (CDCI3) 6:

7.38- 7.23 (5H, m, aromatisk), 5.87 (1H, d, J=4.0 Hz,

NH), 4.75 (1H, d, J=6.3 Hz, H-l), 4.17 (1H, m, H-2),

2.97-2.50 (6H, m, CH2N(CH2)Z), 2.04 (2H, m, COCH2),

1.45 (2H, COCH2CH2), 1.24 (12H, brs, (CHjJs<C>Hj), 1.05

(6H, brt, N(CH2CH3)2), 0.88 (3H, t, (CH2)6CH3)

MS (FAB):

377 (M + H)<*>

EKSEMPEL 24

Syntese av (IS,2R)-2-dekanoylamino-3-dietylamino-l-fenyl-l-propanol: Den tilsiktede forbindelse (D-erytroforbindelse) ble fremstilt på samme måte som i eksempel 11, med unntak av at (lS,2R)-2-benzyloksykarbonylamino-l-fenyl-1,3-propandiol-3-metansul-fonylester ble anvendt i stedet for (IS,2S)-2-benzyloksykar-bonylamino-l-fenyl-1,3-propandiol-3-metansulfonylester, og dietylamin ble anvendt i stedet for N-metylpiperazin.

<X>H-NMR (CDC13) 6:

Overensstemmende med dataene i eksempel 23.

EKSEMPEL 25

Syntese av (IR,2S)-2-heksanoylamino-3-(4-hydroksypiperidino)-1-fenyl-l-propanol: Den tilsiktede forbindelse (250,5 mg) ble fremstilt som hvitt faststoff på samme måte som i eksempel 20, med unntak av at heksanoylklorid ble anvendt i stedet for dekanoylklorid.

^-NMR (CDCI3) 6:

7.36-7.26 (5H, m, aromatisk) , 5 . 95 (1H, d, J=4 . 3 Hz,

NH), 4.80 (1H, d, J=5.0 Hz, H-l), 4.22 (1H, m, H-2),

3.72 (1H, m, H-4'), 2.90-2.78 (2H, br, H-2'A),

2.70-2.56 (2H, m, H-3), 2.38-2.35 (2H, br, H-2'B),

2.01-1.91 (2H, br, H-3'A), 2.16-2.10 (2H, m, COCH2) ,

1.67-1.57 (4H, m, H-3'B, COCHzCHj), 1.24 (4H, brs,

(CH2)2CH3), 0.88 (3H, t, CH3)

EKSEMPEL 26

Syntese av (IR,2S)-2-oktanoylamino-3-(4-hydroksypiperidino)-1-fenyl-l-propanol: Den tilsiktede forbindelse (230,2 mg) ble fremstilt som hvitt faststoff på samme måte som i eksempel 20, med unntak av at oktanoylklorid ble anvendt i stedet for dekanoylklorid.

tø-NMR (CDCI3) 6:

7.36-7.26 (5H, m, aromatisk) , 6.09 (1H, d, J=4.3 Hz,

NH), 4.80 (1H, d, J=5.0 Hz, H-l), 4.21 (1H, m, H-2),

3.70 (1H, m, H-4'), 2.90-2.78 (2H, br, H-2'A), 2.70-2.56 (2H, m, H-3), 2.38-2.35 (2H, br, H-2'B), 2.01-1.91 (2H, br, H-3'A), 2.16-2.10 (2H, m, COCH2) , 1.67-1.57 (4H, m, H-3'B, COCHjCHj), 1.24 (8H, brs,

(CHj^CHj), 0.88 (3H, t, CH3)

EKSEMPEL 27

Syntese av (IR,2S)-2-dodekanoylamino-3-(4-hydroksypiperidino)-1-fenyl-l-propanol: Den tilsiktede forbindelse (265,0 mg) ble fremstilt som hvitt faststoff på samme måte som i eksempel 20, med unntak av at dodekanoylklorid ble anvendt i stedet for dekanoylklorid.<1>H-NMR (CDCI3) 6: 7.36-7.26 (5H, m, aromatisk),5.97 (1H, d, J=4.3 Hz,

NH), 4.80 (1H, d, J=5.0 Hz, H-l), 4.22 (1H, m, H-2),

3.72 (1H, m, H-4'), 2.90-2.78 (2H, br, H-2'A), 2.70-2.56 (2H, m, H-3), 2.38-2.35 (2H, br, H-2'B), 2.01-1.91 (2H, br, H-3'A), 2.16-2.10 (2H, m, COCH2), 1.67-1.57 (4H, m, H-3'B, COCHjCJ^), 1.24 (16H, brs,

(CH2)8CH3), 0.88 (3H, t, CH3)

EKSEMPLER 28 TIL 30

De følgende stereoisomerer ble fremstilt på samme måte som i eksempler 25 til 27. Utbyttemengdene var som følger. Eksempel 28: (IS,2R)-2-heksanoylamino-3-(4-hydroksypiperidino)-1-fenyl-l-propanol, utbyttemengde: 245,0 mg.

Eksempel 2 9: (IS,2R)-2-oktanoylamino-3-(4-hydroksypiperidino)-1-fenyl-l-propanol, utbyttemengde: 233,5 mg.

Eksempel 30: (IS, 2R)-2-dodekanoylamino-3-(4-hydroksypiperidino)-1-fenyl-l-propanol, utbyttemengde: 215,0 mg.

EKSEMPEL 31

Syntese av (IR,2R)-2-benzyloksykarbonylamino-3-pyrrolidino-l-fenyl-l-propanol: (IR,2R)-2-benzyloksykarbonylamino-l-fenyl-1,3-propandiol-3-metansulfonylester (1,52 g, 4,01 mmol) ble oppløst i DMF

(8 ml), pyrrolidin (1,14 g, 16,03 mmol) ble tilsatt dertil, og den således oppnådde blanding ble omrørt ved 40 til 50°C i 18 timer. Etylacetat (100 ml) ble tilsatt dertil, og det resulterende organiske lag ble vasket med en mettet natrium-bikarbonatoppløsning (70 ml), vann (70 ml) og saltoppløsning (70 ml) i denne rekkefølge og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning under redusert trykk, og det således oppnådde råprodukt ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (kloroform:metanol = 20:1) for å oppnå den tilsiktede forbindelse som et fargeløst oljeaktig material (1,21 g, utbytte: 85,5 %).

TLC Rf:

0,20 (CHCl3:MeOH = 20:1), 0,20 (AcOEt).

^-NMR (CDC13) 6:

7.39-7.24 (10H, m, aromatisk), 5.06-5.02 (2H, m,

CH2-0-CO), 4.99 (1H, d, J=3.91 Hz, H-l), 4.07 (1H, m,

H-2), 2.9-2.6 (6H, m, (CH2)3N), 1.83-1.74 (4H, m, H-3', H-4')

<13>C-NMR(CDC13) 6:

156.0, 140.8, 136.5, 128.4, 128.2, 128.0, 127.8,

127.4, 126.1, 75.7, 66.6, 58.1, 55.2, 53.4, 23.6

EKSEMPEL 32

Syntese av (IR,2R)-2-benzyloksykarbonylamino-3-cyklopentyl-amino-l-fenyl-l-propanol: (IR,2R)-2-benzyloksykarbonylamino-l-fenyl-l,3-propandiol-3-metansulfonylester (1,21 g, 3,19 mmol) ble oppløst i DMF

(6 ml), cyklopentylamin (1,09 g, 12,8 mmol) ble tilsatt dertil, og den således oppnådde blanding ble omrørt ved 40 til 50°C i 32 timer. Videre ble cyklopentylamin (0,51 g,

5,99 mmol) tilsatt dertil, og den oppnådde blanding ble omrørt over natten ved 40 til 50°C. Etter at det er bekreftet med TLC (etylacetat) at reaksjonen er nesten fullført ble reak-sjonsoppløsningen blandet med etylacetat (100 ml) og det resulterende organiske lag ble vasket med en mettet natrium-bikarbonatoppløsning (70 ml), vann (70 ml) og saltoppløsning (70 ml) i denne rekkefølge og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning under redusert trykk, og det således oppnådde råprodukt ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (kloroformrmetanol = 20:1) for å oppnå den tilsiktede forbindelse som et fargeløst oljeaktig material (534,4 mg, utbytte: 45,7 %).

TLC Rf:

0,17 (CHCl3:MeOH = 20:1), 0,10 (AcOEt).

tø-NMR (CDC13) 6:

7.35-7.23 (10H, m, aromatisk), 5.34 (1H, d, CONH),

5.08 (1H, s, H-l), 4.98 (2H, m, CH2-6-CO), 3.94 (1H,

m, H-2), 3.24 (1H, m, H-3A), 3.08 (1H, m, H-2'), 2.85

(1H, dd, J=2.93, 12.21 Hz, H-3B), 2.04-1.93, 1.87-1.79, 1.73-1.55, 1.51^1.30 (8H, m, H-3', H-4', H-5',

H-6')

<13>C-NMR(CDC13) 6:

160.7, 141.0, 136.4, 128.4, 128.2, 128.0, 127.8,

127.3, 125.6, 76.3, 66.6, 59.9, 54.7, 53.5, 49.9,

34.1, 33.2, 33.1, 32.7, 23.8, 23.6, 23.4

EKSEMPEL 33

Syntese av (IR,2R)-2-benzyloksykarbonylamino-3-piperidino-l-fenyl-l-propanol: (IR, 2R)-2-benyloksykarbonylamino-l-fenyl-l,3-propandiol-3-metansulfonylester (1,21 g, 3,19 mmol) ble oppløst i DMF

(6 ml), piperidin (1,09 g, 12,8 mmol) ble tilsatt dertil, og den således oppnådde blanding ble omrørt ved 40 til 50°C i 24 timer. Etter at det er bekreftet ved TLC (etylacetat, kloroform:metanol = 20:1) at reaksjonen er nesten fullført ble etylacetat (100 ml) tilsatt dertil, og det resulterende organiske lag ble vasket med en mettet natriumbikarbonatopp-løsning (70 ml), vann (70 ml) og saltoppløsning (70 ml) i denne rekkefølge, og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning under redusert trykk, og det således oppnådde råprodukt ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat) for å oppnå den tilsiktede forbindelse som et fargeløst oljeaktig material (795,4 mg, utbytte: 68,0 %).

TLC Rf:

0,20 (CHCl3:MeOH = 20:1), 0,17 AcOEt).

tø-NMR (CDClj) 6:

7.36-7.25 (10H, m, aromatisk) , 5.04 (2H, s, CH2-0-CO),

5.01 (1H, d, J=3.42 Hz,. H-l), 4.94 (1H, d, J=7.33 Hz,

NH), 4.15 (1H, m, H-2), 2.64-2.45 (6H, m, (CH2)3N) ,

1.68-1.54 (4H, m, H-3', H-5'), 1.5-1.4 (2H, m, H-4')

<13>C-NMR(CDC13) 6:

155.9, 140.8, 136.4, 128.5, 128.3, 128.1, 127.9,

127.4, 126.3, 75.7, 66.7, 60.5, 55.8, 51.7, 26.1,

23.9

EKSEMPEL 34

Syntese av (IR,2R)-2-benzyloksykarbonylamino-3-cykloheksyl-amino-1-fenyl-l-propanol: (IR,2R)-2-benzyloksykarbonylamino-l-fenyl-1,3-propandiol-3-metansulfonylester (1,21 g, 3,19 mmol) ble oppløst i DMF

(6 ml), cykloheksylamin (1,29 g, 13,0 mmol) ble tilsatt dertil, og den således oppnådde blanding ble omrørt ved 40 til 50°C i to døgn. Videre ble cykloheksylamin (0,62 g, 6,25 mmol) tilsatt dertil, og den oppnådde blanding ble omrørt over natten ved 40 til 50°C Etter at det er bekreftet med TLC

(etylacetat, kloroform:metanol = 20:1) at reaksjonen er nesten fullført ble etylacetat (100 ml) tilsatt dertil, og det resulterende organiske lag ble vasket med en mettet natriumbikarbo-natoppløsning (70 ml), vann (70 ml) og saltoppløsning (70 ml)

i denne rekkefølge, og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning under redusert trykk, og det således oppnådde råprodukt ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat) for å oppnå den tilsiktede forbindelse som et fargeløst oljeaktig material (750,0 mg, utbytte: 61,5 %).

TLC Rf:

0,19 (CHCl3:MeOH = 20:1), 0,12 (AcOEt.

^-NMR (CDC13) 6:

7.35-7.22 (10H, m, aromatisk), 5.32 (1H, d, J=7.32Hz,

CONH), 5.07 (1H, s, H-l), 4.98 (2H, m, CH2-0-CO),

3.94 (1H, m, H-2), 3.26 (1H, m, H-3A), 2.88 (1H, dd,

J=2.44, 12.69 Hz, H-3B), 2.44 (1H, m, H-2'), 1.95-1.86, 1.77-1.68, 1.63-1.60, 1.42-1.02 (10H, m, H-3',

H-4', H-5', H-6', H-7')

<13>C-NMR(CDC13) 6:

156.2, 141.0, 136.4, 128.4, 128.2, 128.0, 127.8,

127.3, 125.7, 76.3, 66.6, 56.8, 54.7, 49.6, 47.0,

34.7, 33.5, 33.3, 33.0, 25.9, 25.4, 25.0, 24.8, 24.7 j

EKSEMPEL 35

Syntese av (IS,2S)-2-t-butoksykarbonylamino-3-morfolino-l-fenyl-l-propanol: (IS,2S)-2-t-butoksykarbonylamino-l-fenyl-1,3-propandiol ble mesylert på samme måte som i eksempel 1 og en morfolinsubsti-tusjonsreaksjon ble utført på samme måte som i eksempel 3 for å oppnå den tilsiktede forbindelse som et fargeløst oljeaktig material (utbytte: 63 %).

TLC Rf:

0,36 (CHCl3:MeOH = 20:1) .

<1>H-NMR (CDClj) 6:

7.38-7.26 (5H, m, aromatisk), 4.98 (1H, d, J=3.91Hz,

H-l), 4.05 (1H, m, H-2)., 3.74 (4H, m, (CH2)20), 2.64-2.59 (5H, m, H-2', H-6', H-3A), 2.46 (1H, dd, J=4.89,

13.19 Hz, H-3B), 1.38 (9H, s, (CH3)3)

EKSEMPEL 36

Syntese av (IS,2S)-2-dekanoylamino-3-morfolino-l-fenyl-l-propanol ved anvendelse av (IS,2S)-2-t-butoksykarbonylamino-3-morfolino-l-fenyl-l-propanol som råmaterial: (IS, 2S)-2-t-butoksykarbonylamino-3-morfolino-l-fenyl-l-propanol (49,9 mg, 0,149 mmol) ble oppløst i metylenklorid

(1 ml), og trifluoreddiksyre (1 ml) ble tilsatt dertil under isavkjøling. 30 minutter senere ble fullførelse av reaksjonen bekreftet med TLC (kloroform:metanol = 9:1), eter (3 ml) ble tilsatt dertil og løsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning under redusert trykk. Det således oppnådde fargeløse oljeaktige material ble acylert på samme måte som i eksempel 7 for å oppnå den tilsiktede forbindelse som et fargeløst oljeaktig material (48,8 mg, utbytte: 82,2 %).

EKSEMPEL 37

Syntese av (IS,2S)-2-benzyloksykarbonylamino-3-(N-metyl-piperazino)-1-fenyl-l-propanol: (IS, 2S)-2-benzyloksykarbonylamino-l-fenyl-l,3-propandiol-3-metansulfonylester (1,81 g, 4,78 mmol) ble oppløst i etanol (40 ml), natriumjodid (712,8 mg, 4,75 mmol) og N-metylpiperazin (1,92 g, 19,2 mmol) ble tilsatt dertil, og den således oppnådde blanding ble omrørt ved 50°C i fem døgn. Etter at det er bekreftet med TLC (kloroform:metanol =9:1) at reaksjonen er nesten fullført ble løsningsmiddelet fjernet ved avdampning, vann (50 ml) og etylacetat (100 ml) ble tilsatt dertil, og det resulterende organiske lag ble vasket med vann og saltoppløsning i denne rekkefølge, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter filtrert. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning, og den resulterende rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (kloroform:metanol = 20:1) for å oppnå den tilsiktede forbindelse som et fargeløst oljeaktig material (242,2 mg, utbytte: 13,2 %).

TLC Rf:

0,38 (CHCl3:MeOH = 9:1).

<X>H-NMR (CDClj) 6:

7.36-7.26 (10H, m, aromatisk) , 5.04 (2H, s, CH2-0-CO),

5.00 (1H, d, J=3.41 Hz, H-l), 4.97 (1H, d, NH), 4.12

(1H, m, H-2), 2.70-2.49 (10H, m, (CH2)3N, (CH2)2N),

2.28 (3H, s, CH3-N)

<l3>C-NMR(CDCl3) S:

156.0, 140.7, 136.4, 128.5, 128.3, 128.1, 127.9,

127.5, 126.2, 75.3, 66.8, 59.6, 55.1, 54.1, 52.1,

45.9

EKSEMPEL 38

Syntese av (IS,2S)-2-benzyloksykarbonylamino-3-((2S)-2-hydroksymetylpyrrolidino)-1-fenyl-l-propanol: (2S)-2-hydroksymetylpyrrolidin (323,3 mg, 3,20 mmol) ble oppløst i etanol (12 ml), og den oppnådde blanding ble tilsatt dråpevis til en metylenkloridoppløsning (3 ml) av (lS,2S)-2-benzyloksykarbonylamino-1-fenyl-1,3-propandiol-3-p-brombenzen-sulfonylester (782 mg, 1,50 mmol). To døgn etter omrøring ved 45°C ble nesten fullførelse av reaksjonen bekreftet med TLC (kloroform:metanol = 9:1, etylacetat:2-propanol = 2:1), løsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning, og den resulterende rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat:2-propanol = 7:3) for å oppnå den tilsiktede forbindelse som et fargeløst oljeaktig material (79,5 mg, utbytte: 13,8 %),

TLC Rf:

0,25 (CHCl3:MeOH = 9:1), 0,39 (AcOEt:(CH3) 2CHOH = 2:1).

^-NMR (CDC13) 6:

7.51-7.23 (10H, m, aromatisk) , 5.32 (1H, br, NH), 4.99

(3H, m, H-l, CH2-0-CO), 3.93 (1H, m, H-2), 3.67,

3.66, 3.64, 3.63 (1H, dd, CH^AJ-OH), 3.51 (1H, dd,

J=4.40, 11.23 Hz, CH2(B)-OH), 3.28-3.23 (1H, m, H-5'A), 3.08 (1H, dd, J=5.86, 13.19 Hz, H-3A), 2.81

(1H, dd, J=2.93, 13.18 Hz, H-3B), 2.71 (1H, m, H-2'),

2.34-2.28 (1H, m, H-5'B), 1.90-1.59 (4H, m, H-3', H-4')

<13>C-NMR(CDC13) 6:

156.5, 141.0, 136.5, 128.4, 128.3, 128.0, 127.8,

127.5, 125.8, 75.4, 66,6, 66.4, 63.7, 58.0, 56.2,

55.4, 27.0, 23.8

EKSEMPEL 39

Syntese av (IS,2S)-2-benzyloksykarbonylamino-3-(3-hydroksy-pyrrolidino)-1-fenyl-l-propanol: (IS,2S)-2-benzyloksykarbonylamino-l-fenyl-1,3-propandiol-3-metansulfonylester (2,60 g, 6,86 mmol) ble oppløst i etanol

(20 ml), 3-hydroksypyrrolidin (1,19 g, 13,68 mmol) ble tilsatt dertil, og den således oppnådde blanding ble omrørt ved 45°C i fem døgn. Etter at det er bekreftet med TLC (kloroform:metanol = 9:1) at reaksjonen er nesten fullført ble løsnings-middelet fjernet ved avdampning, og den resulterende rest ble

renset ved silikagelkolonnekromatografi (kloroformrmetanol = 9:1, etylacetat:metanol = 9:1) for å oppnå den tilsiktede forbindelse som et fargeløst oljeaktig material (527,1 mg, utbytte: 20,8 %) .

TLC Rf:

0,25 (CHCl3:MeOH = 9:1), 0,35 (AcOEt:MeOH = 4:1). <1>H-NMR (CDC13) 6: 7.41-7.24 (10H, m, aromatisk), 5.26 (0.7H, d, J=7.82 Hz, NH, som stammer fra en diastereomer), 5.20

(0.3H, d, NH, som stammer fra den andre diastereomer), 5.00 (3H, s, H-l, CH2-0-CO), 4.34 (0.7H, m, H-3', som stammer fra en diastereomer), 4.28 (0.3H, m, H-3<1>, som stammer fra den andre diastereomer), 4.02 (1H, m, H-2), 3.04-2.99, 2.89-2.42 (6H, m, (CH2)3N), 2.20-2.07 (1H, m, H-4<*>A), 1.80-1.68 (1H, m, H-4'B)

<13>C-NMR(CDC13) 6:

156.5, 141.2, 141.1, 136.7, 128.8, 128.6, 128.3,

128.2, 127.8, 126.4, 75.4, 75.2, 71.3, 67.0, 64.0,

58.0, 54.2, 54.1, 53.8, 34.9

EKSEMPEL 40

Syntese av (IS,2S)-2-benzyloksykarbonylamino-3-pyrrolidino-l-fenyl-l-propanol: (IS,2S)-2-benzyloksykarbonylamino-l-fenyl-l,3-propandiol-3-metansulfonylester (1,21 g, 3,19 mmol) ble oppløst i DMF

(6 ml), pyrrolidin (0,91 g, 12,8 mmol) ble tilsatt dertil, og den oppnådde blanding ble omrørt ved 40°C i 24 timer. Etylacetat (100 ml) ble tilsatt dertil, og det resulterende organiske lag ble vasket med en mettet natriumbikarbonat-oppløsning (70 ml), vann (70 ml) og saltoppløsning (70 ml) i denne rekkefølge, og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning under redusert trykk, og det således oppnådde råprodukt ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (kloroform:metanol = 20:1) for å oppnå den tilsiktede forbindelse som et fargeløst oljeaktig material (983,1 mg, utbytte: 87,0 %).

TLC Rf:

0,20 (CHCl3:MeOH = 20:1), 0,20 (AcOEt).

<1>H-NMR (CDC13) 6:

Overensstemmende med dataene i eksempel 31.

<13>C-NMR (CDCI3) 6:

Overensstemmende med dataene i eksempel 31.

EKSEMPEL 41

Syntese av (IS,2S)-2-benzyloksykarbonylamino-3-(3-hydroksy-metylpiperidino)-1-fenyl-l-propanol: (IS, 2S) -2-benzyloksykarbonylamino-l-fenyl-l,3-propandiol-3-metansulfonylester (2,43 g, 6,41 mmol) ble oppløst i etanol (20 ml), 3-hydroksymetylpiperidin (1,47 g, 12,78 mmol) ble tilsatt dertil, og den således oppnådde blanding ble omrørt ved 45°C i fem døgn. Etter at det er bekreftet ved TLC (kloroform:metanol =9:1) at reaksjonen er nesten fullført ble løsningsmiddelet fjernet ved avdampning, og den resulterende rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (kloroform:metanol = 20:1, etylacetat:metanol = 20:1) for å oppnå den tilsiktede forbindelse som et fargeløst oljeaktig material (293,3 mg, utbytte: 11,5 %).

TLC Rf:

0,42 (CHCl3:MeOH = 9:1), 0,16 (AcOEt:MeOH = 20:1). <1>H-NMR (CDCI3) 6: 7.35-7.26 (10H, m, aromatisk), 5.03 (2H, s, CH2-0-CO), 4.994 (0.5H, d, J=7.81 Hz, H-l, som stammer fra en diastereomer), 4.986 (0.5H, d, J=8.30 Hz, H-l,

som stammer fra den andre diastereomer), 4.15-4.09

(1H, m, H-2), 3.56-3.45 (2H, m, CHj-OH), 3.00-2.91,

2.75, 2.25-2.00 (4H, m, H-2', H-6'), 2.65-2.59 (1H,

m, H-3A), 2.49-2.45 (1H, m, H-3B), 1.82 (1H, m, H-

3'), 1.75-1.65, 1.63-1.53, 1.09-1.04 (4H, m, H-4', H-5')

<13>C-NMR(CDC13) 6:

156.2, 156.1, 140.7, 136.4, 128.5, 128.3, 128.1,

127.9, 127.5, 126.2, 75.4, 75.3, 66.7, 65.7, 65.6,

60.4, 60.3, 60.2, 58.2, 57.5, 55.7, 55.1, 52.0, 38.8,

38.7, 26.6, 24.7, 14.2

EKSEMPEL 42

Syntese av (IS,2S)-2-benzyloksykarbonylamino-3-(4-hydroksy-piperidino) -1-fenyl-l-propanol: (IS,2S)-2-benzyloksykarbonylamino-l-fenyl-1,3-propandiol-3-metansulfonylester (273,6 mg, 0,722 mmol) ble oppløst i etanol (3 ml), natriumjodid (119,2 mg, 0,795 mmol) og 4-hydroksypiperidin (171,5 mg, 1,70 mmol) ble tilsatt dertil, og den således oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i fire døgn. Etter at det er bekreftet med TLC (kloroform:metanol = 9:1) at reaksjonen nesten er fullført ble 4-hydroksypiperidin (157,0 mg, 1,55 mmol) tilsatt dertil, og den oppnådde blanding ble omrørt ved 45°C i to døgn. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning, og den resulterende rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (kloroform:metanol = 20:1) for å oppnå den tilsiktede forbindelse som et fargeløst oljeaktig material (112,6 mg, utbytte: 40,6 %).

TLC Rf:

0,24 (CHCl3:MeOH =9:1).

<L>H-NMR (CDClj) 6:

7.36-7.25 (10H, m, aromatisk) , 5.03 (3H, m, CH2-0-CO,

NH), 5.00 (1H, d, J=2.93 Hz, H-l), 4.11 (1H, m, H-2),

3.71 (1H, m, H-4'), 2.91, 2.82, 2.64, 2.48, 2.32 (6H,

m, (CH2)3N), 1.89 (2H, m, H-3'A, H-5'A), 1.64-1.56

(2H, m, H-3'B, H-5'B)

<13>C-NMR(CDC13) 6:

156.1, 140.7, 136.4, 128.5, 128.3, 128.1, 127.9,

127.5, 126.2, 75.4, 66.9, 66.8, 66.7, 59.5, 52.2,

51.9, 34.4

EKSEMPEL 43

Syntese av (IS,2R)-2-benzyloksykarbonylamino-3-(4-hydroksy-piperidino) -1-fenyl-l-propanol: (IS,2R)-2-benzyloksykarbonylamino-l-fenyl-l,3-propandiol-3-metansulfonylester (270,0 mg, 0,712 mmol) ble oppløst i etanol (3 ml), 4-hydroksypiperidin (287,8 mg, 2,85 mmol) ble tilsatt dertil, og den således oppnådde blanding ble omrørt ved 45°C i to døgn. Etter at det er bekreftet med TLC (kloroform:metanol = 9:1) at reaksjonen nesten er fullført ble løsningsmiddelet fjernet ved avdampning, og den resulterende rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (kloroform:metanol = 20:1) for å oppnå den tilsiktede forbindelse som et fargeløst oljeaktig material (170,9 mg, utbytte: 62,5

TLC Rf:

0,24 (CHCl3:MeOH = 9:1).

EKSEMPEL 44

Syntese av (IR,2S)-2-benzyloksykarbonylamino-3-(4-hydroksy-piperidino) -1-fenyl-l-propanol: (IR,2S)-2-benzyloksykarbonylamino-l-fenyl-1,3-propandiol-3-metansulfonylester (273,6 mg, 0,722 mmol) ble oppløst i etanol (3 ml), 4-hydroksypiperidin (291,7 mg, 2,89 mmol) ble tilsatt dertil, og den således oppnådde blanding ble omrørt ved 45°C i to døgn. Etter at det er bekreftet med TLC (kloroform:metanol =9:1) at reaksjonen nesten er fullført ble løsningsmiddelet fjernet ved avdampning, og den resulterende rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (kloroform:metanol = 20:1) for å oppnå den tilsiktede forbindelse som et fargeløst oljeaktig material (184,3 mg, utbytte: 66,5 %).

TLC Rf:

0,24 (CHCl3:MeOH = 9:1) .

EKSEMPEL 45

Syntese av (IR,2R)-2-benzyloksykarbonylamino-3-(4-hydroksy-piperidino) -1-fenyl-l-propanol: . (IR,2R)-2-benzyloksykarbonylamino-l-fenyl-l,3-propandiol-3-metansulfonylester (295,6 mg, 0,780 mmol) ble oppløst i etanol (3 ml), 4-hydroksypiperidin (315,1 mg, 3,12 mmol) ble tilsatt dertil, og den således oppnådde blanding ble omrørt ved 45° i to døgn. Etter at det er bekreftet med TLC (kloroform:metanol =9:1) at reaksjonen nesten er fullført ble løsningsmiddelet fjernet ved avdampning, og den resulterende rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (kloroform:metanol = 20:1) for å oppnå den tilsiktede forbindelse som et fargeløst oljeaktig material (179,7 mg, utbytte: 60,0 %).

TLC Rf:

0,24 (CHCl3:MeOH = 9:1).

'H-NMR (CDClj) 6:

7.36-7.25 (10H, m, aromatisk) , 5.03 (3H, m, CH2-0-CO,

NH), 5.00 (1H, d, J=2.93 Hz, H-l), 4.11 (1H, m, H-2),

3.71 (1H, m, H-4'), 2.91, 2.82, 2.64, 2.48, 2.32 (6H,

m, (CH2)3N), 1.89 (2H, m, H-3'A, H-5'A), 1.64-1.56

(2H, m, H-3'B, H-5'B)

<13>C-NMR(CDC13) 6:

156.1, 140.7, 136.4, 128.5, 128.3, 128.1, 127.9,

127.5, 126.2, 75.4, 66.9, 66.8, 66.7, 59.5, 52.2,

51.9, 34.4

EKSEMPEL 46

Syntese av (IS,2S)-2-benzyloksykarbonylamino-3-dietanolamino-1-fenyl-l-propanol: (IS,2S)-2-benzyloksykarbonylamino-l-fenyl-1, 3-propandiol-3-metansulfonylester (1,50 g, 3,96 mmol) ble oppløst i etanol (30 ml), dietanolamin (1,69 g, 16,1 mmol) ble tilsatt dertil, og den således oppnådde blanding ble omrørt ved 45°C i fem døgn. Etter at det er bekreftet med TLC (kloroform:metanol = 9:1) at reaksjonen nesten er fullført ble løsningsmiddelet fjernet ved avdampning, og den resulterende rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (kloroform:metanol = 9:1) for å oppnå den tilsiktede forbindelse som et fargeløst oljeaktig material (81,1 mg, utbytte: 5,3 %).

TLC Rf:

0,38 (CHCl3:MeOH = 9:1).

<l>H-NMR (CDC13) 6:

7.31-7.21 (10H, m, aromatisk) , 5.48 (1H, d, J=8.79 Hz,

NH), 5.04 (1H, d, J=2.44, H-l), 4.95 (2H, m,

CH2-0-CO), 3.89 (1H, m, H-20), 3.64-3.54 (4H, m,

N(CH2-CH2-OH)2) , 2.79, 2.71-2.53 (6H, m, (CH2)3N)

<13>C-NMR(CDC13) 6:

156.9, 141.5, 136.4, 128.4, 128.3, 128.0, 127.8,

127.4, 125.9, 72.6, 66.7, 59.9, 57.5, 57.3, 55.5

EKSEMPEL 47

Syntese av (IS,2S)-2-benzyloksykarbonylamino-3-(4-hydroksy-cykloheksylamino)-1-fenyl-l-propanol: (IS, 2S)-2-benzyloksykarbonylamino-l-fenyl-1,3-propandiol-3-metansulfonylester (1,21 g, 3,19 mmol) ble oppløst i DMF

(6 ml), trans-4-aminocykloheksanol (1,47 g, 12,76 mmol) ble tilsatt dertil, og den således oppnådde blanding ble omrørt ved 50°C i tre døgn. Etter at det er bekreftet med TLC (kloroform-.metanol = 9:1) at reaksjonen nesten er fullført ble etylacetat (100 ml) tilsatt dertil, og det resulterende organiske lag ble vasket med en mettet natriumbikarbonatopp-løsning (70 ml), vann (70 ml) og saltoppløsning (70 ml) i denne rekkefølge, og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning under redusert trykk, det således oppnådde råprodukt ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (kloroform:metanol = 9:1) for å oppnå den tilsiktede forbindelse som hvite krystaller (571,5 mg, utbytte 45,0 %).

TLC Rf:

0,18 (CHCl3:MeOH = 4:1), 0,16 AcOEt:MeOH = 4:1).

<l>H-NMR (CDCI3) 6:

7.34-7.23 (10H, m, aromatisk),5.33 (1H, d, NH), 5.07

(1H, s, H-l), 4.98 (2H, m, CH2-0-CO), 3.96 (1H, m, H-2), 3.60 (1H, m, H-4'), 3.25 (1H, m, H-3A), 2.89 (1H,

m, H-3B), 2.48 (1H, m, H-l'), 1.97 (4H, m, H-2'A, H-3'A, H-5'A, H-6'A), 1.33-1.14 (4H, m, H-2'B, H-3'B,

H-5'B, H-6'B)

<13>C-NMR(CDC13) 6:

156.2, 140.8, 136.3, 128.5, 128.3, 128.1, 127.8,

127.4, 125.6, 75.8, 70.0, 66.7, 56.2, 54.7, 49.7,

33.7, 30.9, 30.7

EKSEMPEL 48

Syntese av (IS,2S)-2-oktyloksykarbonylamino-3-morfolino-l-fenyl-l-propanol: (IS, 2S)-2-amino-3-morfolino-l-fenyl-l-propanol (627,7 mg, 2,66 mmol) ble oppløst i metanol (10 ml), trietylamin (0,518 ml, 3,723 mmol) ble tilsatt dertil ved romtemperatur, klormaursyre-n-oktylester (0,625 ml, 3,192 mmol) ble ytterligere tilsatt dertil på et isbad, og den således oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Etter fullførelse av reaksjonen ble metanol (5 ml) tilsatt dertil, den oppnådde blanding ble omrørt i 20 minutter, og deretter ble løsnings-middelet fjernet ved avdampning under redusert trykk. Etylacetat (100 ml) ble tilsatt dertil, og det således oppnådde organiske lag ble vasket med hver 70 ml av en mettet natrium-bikarbonatoppløsning, vann og saltoppløsning i denne rekke-følge. Det resulterende organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og deretter filtrert, og løsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning under redusert trykk. Det således oppnådde råprodukt ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (n-heksan:etylacetat = 1:2) for å oppnå den tilsiktede forbindelse som et fargeløst oljeaktig material (814,5 mg, utbytte: 78,1 %).

TLC Rf:

0,21 (n-heksan:AcOEt = 1:2), 0,32 (CHCl3:MeOH = 20:1), 0,36 (AcOEt).

<t>ø-NMR (CDC13) 6:

7.38-7.26 (5H, m, aromatisk) , 4.99 (IH, d, J=3.42 Hz,

H-l), 4.08 (1H, m, H-2), 3.98 (2H, m, COOCH2), 3.73

(4H, m, (CH2)20), 2.66-2.45 (6H, m, CH2N(CH2)2), 1.54

(2H, m, COOCH2CH2), 1.27 (10H, m, (CH^CHa), 0.88 (3H,

t, CH2CH3)

<13>C-NMR(CDC13) 6:

156.5, 140.7, 128.3, 127.6, 126.2, 75.4, 66.9, 65.3,

60.1, 54.4, 52.0, 31.7, 29.2, 29.0, 28.9, 25.7, 22.6,

14.0

EKSEMPEL 49

Syntese av (IR,2R)-2-oktyloksykarbonylamino-3-pyrrolidino-l-fenyl-l-propanol: (IR,2R)-2-amino-3-pyrrolidino-l-fenyl-l-propanol (250,2 mg, 1,11 mmol) ble oppløst i metanol (5 ml), trietylamin

(0,186 ml, 1,337 mmol) ble tilsatt dertil ved romtemperatur, og klormaursyre-n-oktylester (0,240 ml, 1,226 mmol) ble tilsatt dertil på et isbad, og den således oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur. 90 minutter senere ble trietylamin (0,186 ml, 1,337 mmol) og klormaursyre-n-oktylester (0,240 ml, 1,226 mmol) tilsatt dertil, og den således oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur. 20 timer senere ble løsningsmiddelet fjernet ved avdampning under redusert trykk, etylacetat (100 ml) ble tilsatt dertil, og det således oppnådde organiske lag ble vasket med hver 70 ml av en mettet natriumbikarbonatoppløsning, vann og saltoppløsning i denne rekkefølge, tørket over vannfritt natriumsulfat, og deretter filtrert. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning under redusert trykk, og det således oppnådde råprodukt ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (kloroform:metanol=20:1)

for å oppnå den tilsiktede forbindelse som et fargeløst oljeaktig material (99,5 mg, utbytte: 23,8 %).

TLC Rf:

0,28 (AcOEt:MeOH = 4:1), 0,30 (CHCl3:MeOH = 9:1).

^-NMR (CDC13) S:

7.36-7.24 (5H, m, aromatisk),5.05 (1H, d, J=2.93 Hz,

H-l), 4.9 (1H, d,NH), 4.04 (1H, m, H-2), 3.96 (2H,

m, COOCH2), 2.91-2.68 (6H, m, CH2N(CH2)2), 1.80 (4H,

m, H-3', H-4'), 1.52 (2H, m, COOCHzCHj), 1.26 (10H,

m, (CiLhCH-j), 0.88 (3H, t, CH2CHj)

<13>C-NMR(CDC13) 6:

156.4, 140.9, 128.2, 127.3, 126.1, 75.6, 65.1, 58.1,

55.2, 53.3, 31.7, 29.1, 28.9, 25.7, 23.6, 22.6, 14.0

EKSEMPEL 50

Syntese av (IR,2R)-2-decylamino-3-pyrrolidino-l-fenyl-l-propanol: (IR, 2R)-2-dekanoylamino-3-pyrrolidino-l-fenyl-l-propanol (181,8 mg, 0,486 mmol) ble oppløst i metylenklorid (5 ml), litiumaluminiumhydrid (153,0 mg, 4,032 mmol) ble tilsatt dertil ved romtemperatur, og den således oppnådde blanding ble kokt under tilbakeløp ved 35 til 40°C i to og en halv time. Saltsyre (IN, 15 ml) ble tilsatt dertil på et isbad og den oppnådde blanding ble omrørt i 30 minutter. Videre ble en mettet natriumbikarbonatoppløsning (70 ml) og kloroform

(100 ml) tilsatt dertil, og det således oppnådde organiske lag ble vasket med hver 70 ml av vann og saltoppløsning i denne rekkefølge, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter filtrert. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning under redusert trykk, og det således oppnådde råprodukt ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (kloroform:metanol = 20:1, etylacetat:metanol = 2:1) for å oppnå den tilsiktede forbindelse som et fargeløst oljeaktig material (121,2 mg, utbytte: 69,3 %) .

TLC Rf:

0,39 (CHCl3:MeOH = 9:1), 0,19 (AcOEt:MeOH = 2:1).

lH- NMR (CDC13) 6:

7.37-7.22 (5H, m, aromatisk) , 4.68 (1H, d, J=3.90 Hz,

H-l), 2.99 (1H, m, H-2), 2.63-2.42 (8H, m, CH2N(CH2)2,

NHCHj), 1.77 (4H, m, H-3', H-4'), 1.41-1.24 (16H, m,

(CH2)8CH3), 0.88 (3H, t, CH3)

<13>C-NMR(CDC13) 6:

143.1, 128.1, 127.0, 126.2, 73.9, 61.2, 57.6, 54.5,

48.5, 31.9, 30.2, 29.7, 29.6, 29.4, 29.3, 27.1, 23.6,

22.7, 14.1

EKSEMPEL 51

Syntese av (IS,2S)-2-benzyloksykarbonylamino-3-morfolino-1-cykloheksyl-l-propanol: (IS,2S)-2-benzyloksykarbonylamino-l-cykloheksyl-l, 3-propandiol-3-metansulfonylester (369,0 mg, 0,958 mmol) ble oppløst i en blanding av metylenklorid og metanol (2:1, 5 ml), morfolin (0,25 ml, 2,88 mmol) ble tilsatt dertil ved romtemperatur, og den således oppnådde blanding ble omrørt ved 40°C. 20 timer senere ble morfolin (0,083 ml, 0,958 mmol) videre tilsatt dertil, og den oppnådde blanding ble omrørt ved 40°C i to døgn. Etter at det er bekreftet med TLC (n-heksan:etylacetat = 1:2) at reaksjonen er fullført ble løsningsmiddelet fjernet ved avdampning under redusert trykk, en mettet natriumbikarbonatoppløsning (20 ml) ble tilsatt dertil, og ekstraksjon ble utført med kloroform (3 x 30 ml). Det resulterende organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter filtrert. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning under redusert trykk og den resulterende rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (n-heksan:etylacetat = 1:2) for å oppnå den tilsiktede forbindelse som et fargeløst oljeaktig material (61,1 mg, utbytte: 17,0 %) .

TLC Rf:

0,36 (CHCl3:MeOH = 20:1), 0,18 (n-heksan:AcOEt = 1:2). 'H-NMR (CDCI3) 6: 7.39-7.26 (5H, m, aromatisk) , 5.11 (2H, m, CH20-CO),

4.98 (1H, br, NH), 3.85 (1H, m, H-2), 3.67 (4H, m,

(CH2)20), 3.44 (1H, m, H-l), 2.67-2.48 (6H, m,

(CH2)3N), 1.86, 1.75, 1.66, 1.53, 1.38, 1.29-1.11

(11H, m)

<13>C-NMR(CDC13) 6:

155.8, 136.4, 128.5, 128.2, 128.0, 127.9, 79.6, 67.0,

66.8, 66.3, 60.9, 54.2, 47.9, 40.6, 29.5, 27.1, 26.4,

26.0, 25.8

EKSEMPEL 52

Syntese av (IS,2S)-2-dekanoylamino-3-morfolino-cykloheksyl-1-propanol: (IS, 2S)-2-benzyloksykarbonylamino-3-morfolino-l-cykloheksyl-l-propanol (62,9 mg, 0,167 mmol) ble oppløst i metanol (2 ml), 10 % palladiumkarbon (17,5 mg, 9,83 mol%) ble tilsatt dertil, og den således oppnådde blanding ble omrørt over natten i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur. Etter at det er bekreftet med TLC (kloroform:metanol = 9:1, n-heksan:etylacetat =1:3) at reaksjonen er fullført ble palladiumkarbon fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert for å oppnå et oljeaktig material (45,0 mg). Det oljeaktige material ble oppløst i metanol (1 ml), trietylamin (34,8 ul, 0,250 mmol) ble tilsatt dertil, og dekanoylklorid (41,0 ul, 0,200 mmol) ble tilsatt dråpevis dertil under isavkjøling. To timer senere ble fullførelse av reaksjonen bekreftet med TLC (etylacetat, etylacetat:metanol = 20:1), og deretter ble metanol (5 ml) tilsatt dertil og det hele fikk stå i 20 minutter. Den oppnådde reaksjonsoppløsning ble konsentrert under redusert trykk, og deretter renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat:metanol = 40:1) for å oppnå den tilsiktede forbindelse som et fargeløst oljeaktig material (25,3 mg, utbytte: 38,3 %).

TLC Rf:

0,32 (CHCl3:MeOH = 20:1), 0,28 (toluen:aceton = 3:1).

•H-NMR (CDC13) 6:

5.63 (1H, d, J=8.30 Hz, NH), 4.13 (1H, m, H-2), 3.69

(4H, m, (CH2)20), 3.44 (1H, m, H-l), 2.66-2.49 (6H,

m, (CH2)3N), 2.20-2.14 (2H, m, CO-CH3), 1.88-1.56,

1.34-1.11 (25H, m), 0.88 (3H, t, CH3)

<13>C-NMR(CDC13) 6:

172.7, 77.6, 66.9, 60.6, 54.3, 46.5, 40.9, 36.9,

31.8, 29.5, 29.4, 29.3, 26.4, 26.1, 25.8, 22.6, 14.1

EKSEMPEL 53

Syntese av (2S,3S)-2-benzyloksykarbonylamino-l-morfolino-3-oktadekanol: (2S,3S)-2-benzyloksykarbonylamino-l,3-oktadekandiol-l-metansulfonylester (514,4 mg, 1,003 mmol) ble oppløst i en blanding av metylenklorid og metanol (2:1, 5 ml), morfolin (348 ul, 4,00 mmol) ble tilsatt dertil ved romtemperatur, og den således oppnådde blanding ble omrørt ved 40°C. Tre døgn senere ble morfolin (100 ul, 1,15 mmol) ytterligere tilsatt dertil, og den oppnådde blanding ble omrørt ved 40°C i tre døgn. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning under redusert trykk, en mettet natriumbikarbonatoppløsning (20 ml) ble tilsatt dertil, og ekstraksjon ble utført med kloroform (30 ml). Det resulterende organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter filtrert. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning under redusert trykk og den resulterende rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (n-heksan:etylacetat = 1:3) for å oppnå den tilsiktede forbindelse som et fargeløst oljeaktig material (50,7 mg, utbytte: 10,1 %).

TLC Rf:

0,35 (n-heksan:AcOEt = 1:3).

^-NMR (CDClj) S:

7.39-7.26 (5H, m, aromatisk),5.11 (2H, m, CH20-CO),

4.99 (1H, br, NH), 4.46-4.11 (1H, m, H-4A), 3.68 (6H,

m, (CH2)20, H-4B, OH), 3.38 (1H, m, H-3), 2.66-2.54

(6H, m, (CH2)3N), 1.50, 1.25 (26H, m, (CHjJuCHj), 0.88

(3H, t, CH3)

EKSEMPEL 54

Syntese av (2S,3S)-2-dekanoylamino-l-morfolino-3-oktadekanol: (2S,3S)-2-benzyloksykarbonylamino-l-morfolino-3-oktadekanol (59,2 mg, 0,117 mmol) ble oppløst i en blanding av metylenklorid og metanol (1:1, 2 ml), 10 % palladiumkarbon (21,3 mg, 17,0 mmol%) ble tilsatt dertil, og den således oppnådde blanding ble omrørt i en hydrogenatmosfære. Tre timer senere ble palladiumkarbon fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert for å oppnå hvite krystaller (39,7 mg). De hvite krystallene (39,7 mg, 0,107 mmol) ble oppløst i en blanding av metylenklorid og metanol (1:1, 2 ml), trietylamin (39,0 ul, 0,280 mmol) ble tilsatt dertil, dekanoylklorid (48,0 ul, 0,234 mmol) ble tilsatt dråpevis dertil under isavkjøling, og den således oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning under redusert trykk, og den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat:metanol = 40:1) for å oppnå den tilsiktede forbindelse som et fargeløst oljeaktig material (13,9 mg, utbytte: 22,6 %).

TLC Rf:

0,44 (CHCl3:MeOH = 20:1), 0,36 (AcOEt:MeOH = 40:1).

'H-NMR (CDC13) 6:

5.80 (1H, d, J=6.84 Hz, NH), 3.95 (1H, m, H-2), 3.69

(4H, m, (CH2)20), 3.58 (1H, m, H-3), 2.55 (6H, m,

(CH2)3N), 2.19 (2H, m, CO-C02), 1.62, 1.41, 1.25 (42H,

m), 0.88 (6H, m, CH3)

<13>C-NMR(CDC13) 6:

173.5, 74.9, 66.8, 60.I754.0, 50.4, 36.8, 34.0,

31.9, 31.8, 29.7, 29.6, 29.4, 29.3, 29.2, 25.8, 22.7,

14.1

EKSEMPEL 55

Syntese av (2S,3S)-2-benzyloksykarbonylamino-l-morfolino-3-tridekanol: (2S,3S)-2-benzyloksykarbonylamino-1,3-tridekandiol-l-metan-sulfonylester (556,2 rag, 1,256 mmol) ble oppløst i en blanding av tetrahydrofuran og etanol (1:1, 4 ml), morfolin (330 ul, 3,79 mmol) ble tilsatt dertil ved romtemperatur, og den således oppnådde blanding ble omrørt ved 40°C. Tre døgn senere ble morfolin (165 ul, 1,90 mmol) ytterligere tilsatt dertil og den oppnådde blanding ble omrørt ved 40°C i tre døgn. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning under redusert trykk, en mettet natriumbikarbonatoppløsning (20 ml) ble tilsatt dertil, og ekstraksjon ble utført med kloroform

(3 x 30 ml). Det resulterende organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter filtrert. Løsnings-middelet ble fjernet ved avdampning under redusert trykk og den resulterende rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (n-heksan:etylacetat = 1:2) for å oppnå den tilsiktede forbindelse som et fargeløst oljeaktig material (27,1 mg, utbytte: 5,0 %).

TLC Rf:

0,29 (CHCl3:MeOH = 20:1=, 0,28 (n-heksan:AcOEt = 1:2).

'H-NMJR (CDCI3) 6:

7.39-7.25 (5H, m, aromatisk), 5 .11 (2H, m, CH20-C0),

4.95 (1H, br, NH), 4.47-4.16 (1H, m, H-4A), 3.85-3.62

(6H, m, (CH2)zO, H-4B, OH), 3.41 (1H, m, H-3), 2.63-2.41 (6H, m, (CH2)3N), 1.52-1.42, 1.26 (16H, m,

(CH2)8CH3), 0.88 (3H, t, CH3)

EKSEMPEL 56

Syntese av (2S,3S)-2-dekanoylamino-l-morfolino-3-tridekanol: (2S,3S)-2-benzyloksykarbonylamino-l-morfolino-3-tridekanol (25,0 mg, 57,6 umol) ble oppløst i metanol (1 ml), 10 % palladiumkarbon (16,5 mg, 26,9 mol%) ble tilsatt dertil, og den således oppnådde blanding ble omrørt i en hydrogenatmosfære. To timer senere ble palladiumkarbon fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert for å oppnå hvite krystaller (18,4 mg). De hvite krystallene (17,3 mg, 57,6 umol) ble oppløst i metanol (0,5 ml), trietylamin (20,0 ul, 0,143 mmol) ble tilsatt dertil, og dekanoylklorid (24,0 ul, 0,117 mmol) ble tilsatt dråpevis dertil under isavkjøling. En time senere ble metanol tilsatt dertil og det hele fikk stå i 15 timer, løsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning under redusert trykk, og den oppnådde rest ble deretter renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat) for å oppnå den tilsiktede forbindelse som et fargeløst oljeaktig material (10,4 mg, utbytte: 39,8 %).

TLC Rf:

0,41 (CHCl3:MeOH = 20:1), 0,29 (AcOEt:MeOH = 40:1). ^-NMR (CDC13) 6: 5.80 (1H, d, J=6.34 Hz, NH), 3.95 (1H, m, H-2), 3.69

(4H, m, (CH2)20), 3.58 (1H, m, H-3), 2.60-2.55 (6H,

m, (CH2)3N), 2.19 (2H, m, CO-C02), 1.62, 1.41, 1.26

(32H, m), 0.88 (6H, m, CH3)

<13>C-NMR(CDC13) 6:

173.5, 74.9, 66.8, 60.1, 54.0, 50.4, 36.8, 34.0,

31.9, 31.8, 29.7, 29.6, 29.5, 29.3, 25.8, 22.7, 14.1

EKSEMPEL 57

Syntese av (2S,3S)-2-benzyloksykarbonylamino-l-morfolino-3-nonanol: (2S,3S)-2-benzyloksykarbonylamino-l,3-nonandiol-l-metan-sulfonylester (715,7 mg, 1,850 mmol) ble oppløst i en blanding av metylklorid og metanol (2:1, 10 ml), morfolin (480 ul, 5,51 mmol) ble tilsatt dertil ved romtemperatur, og den således oppnådde blanding ble omrørt ved 40°C. To dager senere ble ytterligere morfolin (160 pl, 1,84 mmol) tilsatt dertil, og den oppnådde blanding ble omrørt ved 4 0°C i to døgn. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning under redusert trykk, en mettet natriumbikarbonatoppløsning (20 ml) ble tilsatt dertil, og ekstraksjon ble utført med kloroform (3 x 30 ml). Det resulterende organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter filtrert. Løsnings-middelet ble fjernet ved avdampning under redusert trykk og den resulterende rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (n-heksan:etylacetat = 1:2) for å oppnå den tilsiktede forbindelse som et fargeløst oljeaktig material (76,1 mg, utbytte: 10,9

TLC Rf:

0,53 (CHCl3:MeOH = 20:1), 0,29 (n-heksan:AcOEt = 1:2).

EKSEMPEL 58

Syntese av (2S,3S)-2-dekanoylamino-l-morfolino-3-nonanol: (2S,3S)-2-benzyloksykarbonylamino-l-morfolino-3-nonanol (68,1 mg, 0,180 mmol) ble oppløst i metanol (2 ml), 10 % palladiumkarbon (36,8 mg, 19,2 mol%) ble tilsatt dertil, og den således oppnådde blanding ble omrørt i en hydrogenatmosfære. 15 timer senere ble palladiumkarbon fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert for å oppnå et fargeløst oljeaktig material (55,9 mg). Det fargeløse oljeaktige material (43,9 mg, 0,180 mmol) ble oppløst i metanol (1 ml), trietylamin (37,6 ul, 0,270 mmol) ble tilsatt dertil, dekanoylklorid (48,0 ul, 0,234 mmol) ble tilsatt dråpevis dertil under isavkjøling, og den således oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning under redusert trykk, og den oppnådde rest ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat :metanol = 20:1) for å oppnå den tilsiktede forbindelse som et fargeløst oljeaktig material (6,0 mg, utbytte: 8,4 %) . TLC Rf: 0,42 (CHCl3:MeOH = 20:1), 0,44 (AcOEt:MeOH = 20:1).

<t>ø-NMR (CDC13) 6:

5.80 (1H, d, J=6.35 Hz, NH), 3:95 (1H, m, H-2), 3.69

(4H, m, (CH2)20), 3.59 (1H, m, H-3), 2.55 (6H, ra,

(CH2)3N), 2.19 (2H, ra, CO-C02), 1.62, 1.41, 1.29,

1.28, 1.26 (24H, m), 0.88 (6H, ra, CH3)

<13>C-NMR(CDC13) 6:

173.5, 74.9, 66.9, 60.1, 54.0, 50.4, 36.8, 34.0,

31.8, 29.5, 29.4, 29.3, 25.8, 25.7, 22.6, 14.1

Mens forbindelsen er blitt beskrevet detaljert og med referanse til spesifikke utførelsesformer derav,, vil det være åpenbart for en fagmann innen området at forskjellige endringer og modifikasjoner kan utføres deri uten å avvike fra tanken og rammen av oppfinnelsen.

Denne søknad er basert på søknad nr. Hei 7-345080 innlevert i Japan, hvis innhold er innlemmet heri ved referanse.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et 2-acylaminoalkoholderivat, karakterisert ved at den omfatter de følgende trinn:(A) å reagere et aminopropanolderivat representert ved den følgende formel (1):

hvori <*> representerer et asymmetrisk karbonatom, P <1> representerer en alkylgruppe eller en aminobeskyttelses gruppe, R <1> representerer en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe eller en arylgruppe, og Y representerer en utgående gruppe, med et amin representert ved R <2> H, hvori R <2> er representert ved den følgende formel (I) til (VI), for å syntetisere et aminoalkoholderivat representert ved den følgende formel (2):

hvori P <1> , R <1> og R <2> hver har den samme betydning som dem definert i det foregående,(B) å utelate P <1> fra nevnte aminoalkoholderivat representert ved formel (2) for å syntetisere et aminoalkoholderivat representert ved den følgende formel (3):

hvori R <1> og R <2> hver har den samme betydning som dem definert i det foregående, og(C) å reagere nevnte aminoalkoholderivat representert ved formel (3) med en karboksylsyre representert ved R <11> COOH eller et reaktivt derivat derav, hvori R <11> representerer en alkyl-eller alkenylgruppe som har fra 3 til 18 karbonatomer som kan være substituert med en hydroksylgruppe, for å fremstille et 2-acylaminoalkoholderivat representert ved den følgende formel (4) :

hvori R <1> , R <2> og R <11> hver har den samme betydning som dem definert i det foregående,

hvori R <3> og R <4> er like eller forskjellige og hver representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe, en hydroksyl-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksyalkylgruppe, en amino-lavere alkylgruppe, en cykloalkylgruppe, en hydroksycykloalkylgruppe, en aralkylgruppe eller en piperazinogruppe som kan være substituert med en lavere alkylgruppe, R <5> representerer et hydrogenatom eller minst en substituent som er like eller forskjellige og er valgt fra en hydroksylgruppe, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksylgruppe, en hydroksyl-lavere alkylgruppe, en karboksylgruppe, en (lavere alkoksyl)karbonylgruppe, en aralkylgruppe, en piperidinogruppe, en acyloksygruppe, en aminogruppe og en amino-lavere alkylgruppe, R6 representerer et hydrogenatom eller minst en substituent som er like eller forskjellige og er valgt fra substituentene som definert for R <5> , R7 representerer en lavere alkylengruppe som kan være avbrutt av et oksygenatom, R <8> ogR<9> er like eller forskjellige og representerer hver et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en hydroksyl-lavere alkylgruppe, eller R <8> og R <9> representerer sammen med et nitrogenaton hvortil de er bundet en piperidinogruppe eller en morfolinogruppe som kan være substituert med en lavere alkylgruppe, m er et helt tall 2 til 6, p er et helt tall 2 eller 3, og X representerer den følgende formel (VII) eller (VIII):

hvori R <10> representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en acylgruppe, en (lavere alkoksyl)karbonylgruppe, eller en pyridylgruppe.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at R <1> i formel (!) er en alkylgruppe eller en cykloalkylgruppe, eller en fenylgruppe som kan være substituert med fra en til tre substituenter som er like eller forskjellige og er valgt fra en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksylgruppe, en hydroksylgruppe, en hydroksyl-lavere alkylgruppe og en nitrogruppe, og P <1> i formel (1) er en alkylgruppe som har fra 3 til 18 karbonatomer eller en aminobeskyttelsesgruppe valgt fra (i) en benzyloksykarbonylgruppe som kan være substituert med en nitrogruppe, et halogenatom, en lavere alkoksylgruppe, en (lavere alkoksyl)fenylazogruppe eller en fenylazogruppe og (ii) en alkoksykarbonylgruppe inneholdende en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkylgruppe som kan være substituert med en fluorenylgruppe eller en metylsulfonylgruppe.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at R <1> i formel (1) er en fenylgruppe, en dimetoksyfenylgruppe eller en dihydroksyfenyl-gruppe, og R <2> er en morfolinogruppe.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at R <1> i formel (1) er en alkylgruppe som har fra 6 til 15 karbonatomer, en cykloheksylgruppe eller en fenylgruppe, og R <2> er en (lavere alkyl)-aminogruppe, en (morfolino-lavere alkyl)aminogruppe, en cykloalkylaminogruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe, en pyrrolidinogruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe eller en hydroksyl-lavere alkylgruppe, en piperazinogruppe som kan være substituert med en lavere alkylgruppe, en bis(hydroksyl-lavere alkyl)aminogruppe eller en piperidinogruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe eller en hydroksyl-lavere alkylgruppe.

5. Aminoalkoholderivat, karakterisert ved at det representeres ved den følgende formel (2):

hvori <*> representerer et asymmetrisk karbonatom og P <1> ",R<1> og R <2> hver har betydningen angitt i krav 1.

6. Aminoalkoholderivat som angitt i krav 5, karakterisert ved at R <1> er en alkylgruppe eller en cykloalkylgruppe, eller en fenylgruppe som kan være substituert med fra en til tre substituenter som er like eller forskjellige og er valgt fra en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksylgruppe, en hydroksylgruppe, en hydroksyl-lavere alkylgruppe og en nitrogruppe, og P <1> er en alkylgruppe som har fra 3 til 18 karbonatomer eller en aminobeskyttelsesgruppe valgt fra (i) en benzyloksykarbonylgruppe som kan være substituert med en nitrogruppe, et halogenatom, en lavere alkoksylgruppe, en (lavere alkoksyl)fenylazogruppe eller en fenylazogruppe, og (ii) en alkoksykarbonylgruppe som har en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkylgruppe som kan være substituert med en fluorenylgruppe eller en metylsulfonylgruppe.

7. Aminoalkoholderivat som angitt i krav 5, karakterisert ved at R <1> er en alkylgruppe som har fra 6 til 15 karbonatomer, en cykloheksylgruppe eller en fenylgruppe, P <1> er en decylgruppe eller en aminobeskyttelsesgruppe valgt fra en benzyloksykarbonylgruppe, en t-butoksykarbonylgruppe og en oktyloksykarbonylgruppe, og R <2> er en aminogruppe valgt fra en morfolinogruppe, en (lavere alkyl)aminogruppe, en (morfolino-lavere alkyl)aminogruppe, en cykloalkylaminogruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe, en pyrrolidinogruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe eller en hydroksyl-lavere alkylgruppe, en piperazinogruppe som kan være substituert med en lavere alkylgruppe, en bis(hydroksyl-lavere alkyl)aminogruppe eller en piperidinogruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe eller en hydroksyl-lavere alkylgruppe.

8. Aminoalkoholderivat som angitt i krav 5, karakterisert ved at R <1> er en fenylgruppe, P <1> er en benzyloksykarbonylgruppe, og R <2> er en morfolinogruppe, en pyrrolidinogruppe, en hydroksy-pyrrolidinogruppe, en hydroksypiperidinogruppe, en N-metylpiperazinogruppe, en dietanolaminogruppe eller en hydroksy-cykloheksylaminogruppe, og hvori dets konfigurasjon er (1S,2S).

9. Aminoalkoholderivat som angitt i krav 5, karakterisert ved at R <1> er en fenylgruppe, P <1> er en benzyloksykarbonylgruppe, og R <2> er en morfolinogruppe, en pyrrolidinogruppe, en piperidinogruppe, en cykloheksylaminogruppé eller en cyklopentylaminogruppe, og hvori dets konfigurasjon er (1R,2R).

10. Fremgangsmåte for fremstilling av aminoalkoholderivatet som angitt i ett eller flere av kravene 5-9, karakterisert ved at den omfatter de følgende trinn:(A) å reagere et aminopropanolderivat representert ved den følgende formel (1):

hvori <*> representerer et asymmetrisk karbonatom, P <1> representerer en alkylgruppe eller en aminobeskyttelses gruppe, R <1> representerer en alkylgruppe, en cykloalkylgruppe eller en arylgruppe, og Y representerer en utgående gruppe, med et amin representert ved R <2> H, hvori R <2> har den samme betydning som angitt i krav 1, for å oppnå et aminoalkoholderivat representert ved den følgende formel (2):

hvori P <1> ,R<1> og R <2> hver har den samme betydning som angitt i det foregående.

11. Aminoalkoholderivat, karakterisert ved at det representeres ved den følgende formel (3):

hvori <*> representerer et asymmetrisk karbonatom, ogR<1> ogR<2> har den samme betydning som dem angitt i krav 1.

12. Aminoalkoholderivat som angitt i krav 11, karakterisert ved at R <1> er en alkylgruppe som har fra 6 til 15 karbonatomer, en cykloheksylgruppe eller en fenylgruppe, og R<2> er en morfolinogruppe, en (lavere alkyl)aminogruppe, en (morfolino-lavere alkyl)aminogruppe, en cykloalkylaminogruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe, en pyrrolidinogruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe eller en hydroksyl-lavere alkylgruppe, en piperazinogruppe som kan være substituert med en lavere alkylgruppe, en bis(hydroksyl-lavere alkyl)aminogruppe eller en piperidinogruppe som kan være substituert med en hydroksylgruppe eller en hydroksyl-lavere alkylgruppe.