JP2008521861A

JP2008521861A - 環付加ピペラジン−２−オン誘導体の製造方法及び前記方法の中間体

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Publication number: JP2008521861A
Application number: JP2007543838A
Authority: JP
Inventors: アディルデュラン; ギュンターリンツ
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 2004-12-02
Filing date: 2005-11-29
Publication date: 2008-06-26
Anticipated expiration: 2025-11-29
Also published as: HK1158199A1; EA012624B1; AU2005311308A1; TWI362391B; DK2436685T3; ZA200703368B; DK1819706T3; US20070213528A1; EP1819706A1; CL2013002895A1; US20060122393A1; UY29233A1; US20070213531A1; JP5164574B2; HUE027689T2; PL1819706T3; CA2588857A1; ME01470B; KR20120136414A; AR053100A1

Abstract

本発明は、下記一般式(I)の環付加ピペラジン-2-オン誘導体の製造方法に関する。
【化１】

（式中、R¹〜R⁵、A₁及びA₂は、特許請求の範囲及び明細書の定義どおりである。）本発明は、特に7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン誘導体の製造に関する。
【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明

本発明は、下記一般式(I)の縮合ピペラジン-2-オン誘導体の製造方法、特に7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン誘導体の製造方法に関する。

（式中、基R¹〜R⁵は、特許請求の範囲及び本明細書で与えられる意味を有する。）

〔発明の背景〕
プテリジノン誘導体は、抗増殖活性を有する活性物質として先行技術から公知である。WO 03/020722は、腫瘍疾患の治療のためのジヒドロプテリジノン誘導体の使用及びその調製方法について開示している。
式(I)の7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン誘導体は、これら活性物質の合成の中間生成物として重要である。現在まで、この誘導体は、下記式(II)のニトロ化合物の還元を含む方法で調製されていが、この方法は強く着色された生成物の混合物をもたらし、面倒な仕上げプロセスと精製プロセスを必要とする。
WO 96/36597は、バナジウム化合物を添加した貴金属触媒を用いたニトロ化合物の接触水素化について述べているが、最終生成物としてラクタムではなく遊離アミンを開示している。
本発明の目的は、式(I)の化合物、特に7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン誘導体の改良された製造方法を提供することである。

〔発明の詳細な説明〕
本発明は、以下に述べる式(I)の化合物の合成方法によって、上記問題を解決する。
従って、本発明は、下記一般式(I)：

（式中、
R¹は、塩素、フッ素、臭素、メタンスルホニル、エタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、パラ-トルエンスルホニル、CH₃S(=O)-及びフェニルS(=O)-から成る群より選択される基を表し、
R²は、水素又はC₁-C₃-アルキルを表し、
R³は、水素或いは任意に置換されていてもよいC₁-C₁₂-アルキル、C₂-C₁₂-アルケニル、C₂-C₁₂-アルキニル及びC₆-C₁₄-アリールから成る群より選択される基、或いは任意に置換及び／又は架橋されていてもよいC₃-C₁₂-シクロアルキル、C₃-C₁₂-シクロアルケニル、C₇-C₁₂-ポリシクロアルキル、C₇-C₁₂-ポリシクロアルケニル、C₅-C₁₂-スピロシクロアルキル及び飽和若しくは不飽和C₃-C₁₂-ヘテロシクロアルキル（1〜2個のヘテロ原子を含む）から成る群より選択される基を表し、
R⁴、R⁵は、同一又は異なってよく、水素又は任意に置換されていてもよいC₁-C₆-アルキルを表し、或いは
R⁴とR⁵が一緒に2-員〜5-員アルキルブリッジ（1〜2個のヘテロ原子を含んでよい）を表し、或いは
R⁴とR³又はR⁵とR³が一緒に飽和若しくは不飽和C₃-C₄-アルキルブリッジ（任意に1個のヘテロ原子を含んでよい）を表し、
かつ
A₁及びA₂は、同一又は異なってよく、-CH=又は-N=、好ましくは-N=を表す）
の化合物の製造方法であって、下記式(II)

（式中、
R¹〜R⁵及びA₁、A₂は、上記意味を有し、かつ
R⁶は、C₁-C₄-アルキルを表す）
の化合物を、
a)水素化触媒の存在下で水素によって水素化し、及び
b)銅、鉄又はバナジウム化合物を添加する
（ここで、前記工程a)及びb)は、同時又は連続的に行ってもよい）
方法に関する。

好ましい方法では、式(II)の化合物の水素化を、水素化触媒と、銅、鉄又はバナジウム化合物の存在下で直接行って式(I)の化合物を形成する。
特に好ましい方法では、第１水素化工程a)の後に、まず下記式(III)

の中間生成物を得、任意にこの中間生成物を単離してもよく、
その後さらに水素化触媒と、銅、鉄又はバナジウム化合物の存在下で前記中間生成物を還元して、下記式(I)の化合物を形成する。

また、水素化触媒が、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、白金、パラジウム及びニッケル、好ましくは白金、パラジウム及びラネーニッケルから成る群より選択される方法が好ましい。白金が特に好ましい。白金は、金属の状態で使用でき、或いは例えば活性炭、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、硫酸バリウム、二酸化チタン、酸化マグネシウム、酸化鉄、酸化鉛、硫酸鉛又は炭酸鉛などの担体上の酸化白金として酸化状態で、また任意にイオウ又は鉛でさらにドープされた状態で使用してもよい。好ましい担体物質は、活性炭、二酸化ケイ素又は酸化アルミニウムである。

好ましい銅化合物は、銅が酸化状態I又はIIをとる化合物、例えば銅のハロゲン化物、例えばCuCl、CuCl₂、CuBr、CuBr₂、CuIなど又はCuSO₄である。好ましい鉄化合物は、鉄が酸化状態II又はIIIをとる化合物、例えば鉄のハロゲン化物、例えばFeCl₂、FeCl₃、FeBr₂、FeBr₃、FeF₂など又は他の鉄化合物、例えばFeSO₄、FePO₄又はFe(acac)₂などである。

好ましいバナジウム化合物は、バナジウムが酸化状態0、II、III、IV又はVをとる化合物、例えば無機若しくは有機化合物又は錯体、例えばV₂O₃、V₂O₅、V₂O₄、Na₄VO₄、NaVO₃、NH₄VO₃、VOCl₂、VOCl₃、VOSO₄、VCl₂、VCl₃、バナジウムオキソビス(1-フェニル-1,3-ブタンジオナート)、バナジウムオキソトリイソプロポキシド、バナジウム(III)アセチルアセトナート[V(acac)₃]又はバナジウム(IV)オキシアセチルアセトナート[VO(acac)₂]である。バナジウム(IV)オキシアセチルアセトナート[VO(acac)₂]が特に好ましい。

水素化の開始のとき直接又は式(III)の中間体生成後のどちらでも好みに応じて、銅、鉄又はバナジウム化合物を使用しうる。
また、添加する水素化触媒の量が、使用する式(II)の化合物の量に対して0.1〜10wt.-％である方法が好ましい。
また、使用する銅、鉄又はバナジウム化合物の量が、使用する式(II)の化合物の量に対して、0.01〜10wt.-％である方法が好ましい。

また、双極性の非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド又はスルホラン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、ブタン及びペンタンの種々の異性アルコール；エーテル、例えばジエチルエーテル、メチル-tert.-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン又はジメトキシエタン；エステル、例えば酢酸エチル、2-プロピルアセテート又は1-ブチルアセテート；ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン又はメチルイソブチルケトン；カルボン酸、例えば酢酸；無極性溶媒、例えばトルエン、キシレン、シクロヘキサン又はメチルシクロヘキサン、並びにアセトニトリル、塩化メチレン及び水から成る群より選択される溶媒中で反応を行う方法が好ましい。
混合物として溶媒を用いてもよい。

また、反応温度が0℃〜150℃、好ましくは20℃〜100℃である方法が好ましい。
また、水素圧が1バール〜100バールである方法が好ましい。
本発明は、さらに下記式(III)の化合物に関する。

（式中、R¹〜R⁵は、上記意味を有しうる。）
式(III)の好ましい化合物は、式中、A₁とA₂が同一で、かつ-N=を表す場合の化合物である。
通常の方法、例えば抽出精製工程又は沈殿及び結晶化法で反応を処理する。

本発明の化合物は、個々の光学異性体、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体の混合物の形態、互変異性体の形態、並びに遊離塩基又は対応する酸付加塩、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸、又は有機酸、例えばシュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸若しくはメタンスルホン酸との酸付加塩の形態で存在しうる。

アルキル基(他の基の一部であるアルキル基を含む)の例は、1〜12個の炭素原子、好ましくは1〜6個、特に好ましくは1〜4個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル及びドデシルである。特に断らない限り、上記名称プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル及びドデシルは、すべての可能な異性形を包含する。例えば、用語プロピルは、２つの異性基、n-プロピルとイソ-プロピルを含み、用語ブチルは、n-ブチル、イソ-ブチル、sec.ブチル及びtert.-ブチルを含み、用語ペンチルは、イソペンチル、ネオペンチル等を包含する。

上記アルキル基中、1個以上の水素原子は、任意に他の基と置き換わっていてもよい。例えば、これらアルキル基は、フッ素で置換されていてもよい。アルキル基のすべての水素原子を置き換えることも可能である。

アルキルブリッジの例は、特に断らない限り、2〜5個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基、例えば、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、イソ-ブチル、sec.ブチル及びtert.-ブチル等のブリッジである。特に好ましくは、エチレン、プロピレン及びブチレンブリッジである。上記アルキルブリッジ中、1〜2個のC原子が、任意に、酸素、窒素又はイオウから選択される1個以上のヘテロ原子と置き換わっていてもよい。

アルケニル基(他の基の一部であるアルケニル基を含む)の例は、それらが少なくとも1つの二重結合を有することを条件として、2〜12個の炭素原子、好ましくは2〜6個の炭素原子、特に好ましくは2〜3個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキレン基である。例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル等が挙げられる。特に断らない限り、上記名称プロペニル、ブテニル等は、すべての可能な異性形を包含する。例えば、用語ブテニルは、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル及び1-エチル-1-エテニルを包含する。

上記アルケニル基中、特に断らない限り、1個以上の水素原子が、任意に他の基と置き換わっていてもよい。例えば、これらアルキル基は、ハロゲン原子であるフッ素で置換されていてもよい。アルケニル基のすべての水素原子を置き換えることも可能である。

アルキニル基(他の基の一部であるアルキニル基を含む)の例は、それらが少なくとも1つの三重結合を有することを条件として、2〜12個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキニル基、例えばエチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等、好ましくはエチニル又はプロピニルである。
上記アルキニル基中、特に断らない限り、1個以上の水素原子が、任意に他の基と置き換わっていてもよい。例えば、これらアルキル基はフルオロ置換されていてもよい。アルキニル基のすべての水素原子を置き換えることも可能である。

用語アリールは、6〜14個の炭素原子、好ましくは6又は10個の炭素原子を有する芳香環系、好ましくはフェニルを表し、特に断らない限り、例えば1個以上の以下の置換基を有しうる：OH、NO₂、CN、OMe、-OCHF₂、-OCF₃、ハロゲン、好ましくはフッ素若しくは塩素、C₁-C₁₀-アルキル、好ましくはC₁-C₅-アルキル、好ましくはC₁-C₃-アルキル、特に好ましくはメチル若しくはエチル、-O-C₁-C₃-アルキル、好ましくは-O-メチル若しくは-O-エチル、-COOH、-COO-C₁-C₄-アルキル、好ましくは-O-メチル若しくは-O-エチル、-CONH₂。

シクロアルキル基の例は、3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、さらに、上記各シクロアルキル基は、任意に1個以上の置換基、例えば、OH、NO₂、CN、OMe、-OCHF₂、-OCF₃又はハロゲン、好ましくはフッ素若しくは塩素、C₁-C₁₀-アルキル、好ましくはC₁-C₅-アルキル、好ましくはC₁-C₃-アルキル、特に好ましくはメチル若しくはエチル、-O-C₁-C₃-アルキル、好ましくは-O-メチル若しくは-O-エチル、-COOH、-COO-C₁-C₄-アルキル、好ましくは-COO-メチル若しくは-COO-エチル又は-CONH₂をもっていてもよい。シクロアルキル基の特に好ましい置換基は、=O、OH、メチル又はFである。

シクロアルケニル基の例は、少なくとも1個の二重結合を有する、3〜12個の炭素原子のシクロアルキル基、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキシニル又はシクロヘプテニル、好ましくはシクロプロペニル、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルであり、さらに、上記各シクロアルケニル基は、任意に1個以上の置換基をもっていてもよい。
“=O”は、二重結合で連結されている酸素原子を表す。

ヘテロシクロアルキル基の例は、定義で特に述べない限り、ヘテロ原子として窒素、酸素又はイオウを含みうる3-員〜12-員、好ましくは5-員、6-員又は7-員の飽和若しくは不飽和ヘテロ環、例えばテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラノン、γ-ブチロラクトン、α-ピラン、γ-ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ジヒドロチオフェン、チオラン、ジチオラン、ピロリン、ピロリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、テトラゾール、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、テトラジン、モルフォリン、チオモルフォリン、ジアゼパン、オキサジン、テトラヒドロ-オキサジニル、イソチアゾール及びピラゾリジン、好ましくはモルフォリン、ピロリジン、ピペリジン又はピペラジンであり、さらに該ヘテロ環は、任意に置換基、例えばC₁-C₄-アルキル、好ましくはメチル、エチル又はプロピルをもっていてもよい。

ポリシクロアルキル基の例は、任意に置換されていてもよいニ-、三-、四-又は五環式シクロアルキル基、例えばピナン、2,2,2-オクタン、2,2,1-ヘプタン又はアダマンタンである。ポリシクロアルケニル基の例は、任意に架橋及び／又は置換されていてもよい、8-員のニ-、三-、四-又は五環式シクロアルケニル基、好ましくはビシクロアルケニル又はトリシクロアルケニル基であり、それらが少なくとも1個の二重結合を含む場合、例えば、ノルボルネンである。

スピロアルキル基の例は、任意に置換されていてもよいスピロ環式C₅-C₁₂アルキル基である。
ハロゲンは、一般的にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、特に好ましくは塩素を表す。

置換基R¹は、塩素、フッ素、臭素、メタンスルホニル、エタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル及びパラ-トルエンスルホニルから成る群より選択される基、好ましくは塩素を表しうる。
置換基R²は、水素又はC₁-C₃-アルキル、好ましくは水素を表しうる。

置換基R³は、水素、
又は任意に置換されていてもよいC₁-C₁₂-アルキル、C₂-C₁₂-アルケニル、C₂-C₁₂-アルキニル、及びC₆-C₁₄-アリールから成る群より選択される基、好ましくはフェニル、
又は任意に置換及び／又は架橋されていてもよいC₃-C₁₂-シクロアルキル、好ましくはシクロペンチル、C₃-C₁₂-シクロアルケニル、C₇-C₁₂-ポリシクロアルキル、C₇-C₁₂-ポリシクロアルケニル、C₅-C₁₂-スピロシクロアルキル及び飽和若しくは不飽和C₃-C₁₂-ヘテロシクロアルキル(1〜2個のヘテロ原子を含む)から成る群より選択される基を表しうる。

置換基R⁴、R⁵は、同一又は異なってよく、水素、
又は任意に置換されていてもよいC₁-C₆-アルキルを表し、
或いはR⁴とR⁵が一緒に2-員〜5-員アルキルブリッジ(1〜2個のヘテロ原子を含みうる)を表し、
或いはR⁴とR³又はR⁵とR³が一緒に飽和若しくは不飽和C₃-C₄-アルキルブリッジ(任意に1個のヘテロ原子を含んでよい)を表す。
A₁及びA₂は、同一又は異なってよく、-CH=又は-N=、好ましくは-N=を表す。
R⁶は、C₁-C₄-アルキル、好ましくはメチル又はエチルを表しうる。

式(II)の化合物は、文献公知の方法、例えばWO 03/020722に記載されている合成と同様の方法に従って調製される。
一般式(I)の化合物は、とりわけ、以下の合成例と同様に調製される。しかし、これら合成例は、本発明を説明するための例としてのみ意図したものであり、その内容に本発明を限定するものではない。下記スキーム(1)に一般的な合成法を示す。

(7R)-2-クロロ-8-シクロペンチル-7-エチル-5-ヒドロキシ-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オンの合成

30g(84.2mmol)の化合物1を300mlのテトラヒドロフランに溶かし、3gのPt/C(5％)を加える。反応混合物を35℃及び4バールの水素圧で5時間水素化する。触媒をろ別し、約30mlのテトラヒドロフランで洗浄する。ろ液を減圧下エバポレーションにより濃縮する。黄色固体として25.6gの生成物2が得られる。
¹H-NMR (400 MHZ) (DMSO_d6 ): δ 11.05 (bs 1H); 7.85 (s 1H); 4.47-4.45 (dd 1H); 4.16-4.08 (t 1H); 1.95-1.67 (m 10H); 0.80-0.73 (t 3H)。

(7R)-2-クロロ-8-シクロペンチル-7-エチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オンの合成

5.22g(17.6mmol)の化合物2を55mlのテトラヒドロフランに溶かす。520mgのPt-C(5％)及び250mgのバナジウム(IV)オキシアセチルアセトナートを加える。反応混合物を20℃及び4バールの水素圧で6時間水素化する。触媒をろ別し、約15mlのテトラヒドロフランで洗浄する。ろ液を減圧下エバポレーションによって濃縮する。
黄色粉末として5.0gの生成物3が得られる。
¹H-NMR (400 MHz) (DMSO_d6): δ 11.82 (bs 1H); 7.57 (s 1H); 4.24-4.21 (dd 1H); 4.17-4.08 (m 1H); 1.97-1.48 (m 10H); 0.80-0.77 (t 3H)。

(7R)-2-クロロ-8-シクロペンチル-7-エチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オンの合成
テトラヒドロフラン中700g(1.96mol)の化合物1の溶液に70gのPt/C(5％)を加える。反応混合物を35℃及び4バールの水素圧で、水素の摂取が止むまで2.5時間水素化する。オートクレーブを開けて、35gのバナジウム(IV)オキシアセチルアセトナートを加える。混合物を35℃及び4バールの水素圧でさらに2.5時間水素化する。これをろ過し、残留物をテトラヒドロフランで洗浄する。ろ液を減圧下エバポレーションによって濃縮する。残留物を2.75Lのアセトンに溶かし、等量の脱塩水を添加して沈殿させる。固体を吸引ろ過し、アセトン/水の混合物(1:1)、次いでtert.-ブチルメチルエーテルで洗浄する。乾燥後、551gの生成物3が得られる。

(7R)-2-クロロ-8-シクロペンチル-7-エチル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オンの合成
30g(84mmol)の化合物1を300mlのテトラヒドロフランに溶かす。3gのPt/C(5％)と1.5gのバナジウム(IV)オキシアセチルアセトナートを加える。反応混合物を35℃及び4バールの水素圧で、反応が完了するまで24時間水素化する。これをろ過し、残留物をテトラヒドロフランで洗浄する。ろ液を減圧下エバポレーションによって濃縮する。残留物を118mlのアセトンに溶かし、等量の脱塩水を添加して沈殿させる。固体を吸引ろ過し、アセトン/水の混合物(1:1)、次いでtert.-ブチルメチルエーテルで洗浄する。乾燥後、18gの生成物3が得られる。

(7R)-2-クロロ-7-エチル-8-イソプロピル-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オンの合成

10g(316mmol)の化合物4を800mlのテトラヒドロフランと200mlのイソプロパノールに溶かす。10gのPt/C(5％)と5gのバナジウム(IV)オキシアセチルアセトナートを加える。反応混合物を35℃及び4バールの水素圧で、反応が完了するまで24時間水素化する。これをろ過し、結晶化が起こるまでろ液をエバポレートする。150mlのイソプロパノールを加え、完全に溶けるまで懸濁液を70〜80℃に加熱する。600mlの脱塩水の添加後、生成物が結晶化する。これを吸引ろ過して脱塩水で洗浄する。乾燥後、68gの生成物5が得られる。
¹H-NMR (400 MHz) (DMSO_d6): δ 10.81 (bs 1H); 7.56 (s 1H); 4.37-4.24 (m 2H); 1.89-1.65 (m 2H); 1.34-1.31 (m 6H); 0.80-0.73 (t 3H)。

Claims

下記一般式(I)：

（式中、
R¹は、塩素、フッ素、臭素、メタンスルホニル、エタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、パラ-トルエンスルホニル、CH₃S(=O)-及びフェニルS(=O)-から成る群より選択される基を表し、
R²は、水素又はC₁-C₃-アルキルを表し、
R³は、水素或いは任意に置換されていてもよいC₁-C₁₂-アルキル、C₂-C₁₂-アルケニル、C₂-C₁₂-アルキニル及びC₆-C₁₄-アリールから成る群より選択される基、
或いは任意に置換及び／又は架橋されていてもよいC₃-C₁₂-シクロアルキル、C₃-C₁₂-シクロアルケニル、C₇-C₁₂-ポリシクロアルキル、C₇-C₁₂-ポリシクロアルケニル、C₅-C₁₂-スピロシクロアルキル及び飽和若しくは不飽和C₃-C₁₂-ヘテロシクロアルキル（1〜2個のヘテロ原子を含む）から成る群より選択される基を表し、
R⁴、R⁵は、同一又は異なってよく、水素又は任意に置換されていてもよいC₁-C₆-アルキルを表し、或いは
R⁴とR⁵が一緒に2-員〜5-員アルキルブリッジ（1〜2個のヘテロ原子を含んでよい）を表し、或いは
R⁴とR³又はR⁵とR³が一緒に飽和若しくは不飽和C₃-C₄-アルキルブリッジ（任意に1個のヘテロ原子を含んでよい）を表し、
かつ
A₁及びA₂は、同一又は異なってよく、-CH=又は-N=を表す）
の化合物の製造方法であって、下記式(II)

（式中、
R¹〜R⁵、A₁及びA₂は、請求項１で与えた意味を有し、かつ
R⁶は、C₁-C₄-アルキルを表す）
の化合物を、
a)水素化触媒の存在下で水素によって水素化し、及び
b)銅、鉄又はバナジウム化合物を添加する
（ここで、前記工程a)及びb)は、同時又は連続的に行ってもよい）
ことを特徴とする方法。
前記工程b)において、銅化合物を添加することを特徴とする請求項１に記載の方法。
前記工程b)において、鉄化合物を添加することを特徴とする請求項１に記載の方法。
前記工程b)において、バナジウム化合物を添加することを特徴とする請求項１に記載の方法。
前記工程a)とb)を連続的に行うことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
前記第１工程a)の後に、まず下記式(III)：

の中間生成物を得、この生成物を任意に単離してもよく、
引き続き工程b)の後に、式(I)の化合物を得ることを特徴とする請求項５に記載の方法。
前記工程a)とb)を同時に行うことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
前記水素化触媒が、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、白金、パラジウム及びニッケルから成る群より選択されることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
添加する前記水素化触媒の量が、使用する式(II)の化合物の量に対して、0.1〜10wt.-％であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
添加する銅、鉄又はバナジウム化合物の量が、使用する式(II)の化合物の量に対して、0.01〜10wt.-％であることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
双極性の非プロトン性溶媒、アルコール、エーテル、エステル、カルボン酸、無極性溶媒、アセトニトリル、塩化メチレン及び水から成る群より選択される溶媒又は溶媒混合物中で反応を行うことを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
反応温度が、0℃〜150℃であることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
水素圧が、1バール〜100バールであることを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
下記式(III)の化合物。

（式中、R¹〜R⁵は、請求項１で定義したとおりの意味を有する。）
下記一般式(I)：

（式中、
R¹〜R⁵、A₁及びA₂は、請求項１で定義したとおりの意味を有する）
の化合物の製造方法であって、
下記式(III)：

（式中、
R¹〜R⁵及びA₁、A₂は、請求項１で定義したとおりの意味を有する）
の化合物を、水素化触媒と、銅、鉄又はバナジウム化合物の存在下で水素によって水素化することを特徴とする方法。