[go: up one dir, main page]

JP2008506669A - 神経変性疾患の処置に適するピペリジン、ピペラジンもしくはモルホリンの二量体化合物またはそれらの７−員同族体 - Google Patents

神経変性疾患の処置に適するピペリジン、ピペラジンもしくはモルホリンの二量体化合物またはそれらの７−員同族体 Download PDF

Info

Publication number
JP2008506669A
JP2008506669A JP2007520836A JP2007520836A JP2008506669A JP 2008506669 A JP2008506669 A JP 2008506669A JP 2007520836 A JP2007520836 A JP 2007520836A JP 2007520836 A JP2007520836 A JP 2007520836A JP 2008506669 A JP2008506669 A JP 2008506669A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
halo
alkyloxy
het
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2007520836A
Other languages
English (en)
Inventor
シク，ミロスラブ
デイールス，ガストン・スタニスラス・マルセラ
バン・ロメン，ガイ・ロザリア・ユージーン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Priority claimed from PCT/EP2005/053345 external-priority patent/WO2006008259A1/en
Publication of JP2008506669A publication Critical patent/JP2008506669A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

【化１】
Figure 2008506669

式（Ｉ’’）、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態。

Description

ニューロトロフィン類、例えば神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来成長因子（ＢＤＮＦ）、神経栄養因子３（ＮＴ３）および神経栄養因子４（ＮＴ４）はニューロンの生存、異化、成長およびアポプトシスに介在する。それらは２種の構造的に無関係の細胞表面受容体であるトロポミオシン関連キナーゼ（Ｔｒｋ）受容体およびｐ７５ニューロトロフィン受容体（ｐ７５ＮＴＲ）に結合する（非特許文献１）。これらの２種のタイプの受容体を活性化することにより、ニューロトロフィン類は正および負の生存信号の両方に介在する。ＮＧＦは高い親和力でＴｒｋＡに結合し、ＢＤＮＦはＴｒｋＢに関する高い親和力を有し、ＮＴ−３は優先的にＴｒｋＣに結合する。Ｔｒｋ受容体に対するニューロトロフィン類の結合は神経栄養活性のために必要である。ＴＮＦ受容体上科の一員であるｐ７５ＮＴＲは記載された最初のニューロトロフィン受容体である。それは全てのニューロトロフィン類に同様な親和力で結合する。ｐ７５ＮＴＲは最初はＴｒｋＡ活性の正の調節剤として記載された。それらの共−発現はＴｒｋＡ受容体に関するＮＧＦ親和力、ＮＧＦ−介在ＴｒｋＡ活性化および配位子特異性の増加をもたらす。ｐ７５ＮＴＲはまたそれ自体の上でも信号を送りそして種々の細胞タイプにおける細胞死滅を促進させうる（非特許文献２）。
ニューロトロフィン類および可能な治療関連性
ニューロトロフィン類は特異的なそして時には重複するニューロン集団の生存、異化および機能維持の調節における確立した役割を有する。胚発達および成熟中のニューロトロフィン類のこれらの役割の他に、ニューロトロフィン類がニューロン形成工程に関与するという次第に増えつつある証明がある。これらの研究は数種の可能な治療用途を示唆している。ニューロトロフィン類が種々の神経変性疾病、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側策硬化症（ＡＬＳ）、発作および末梢神経障害、のインビトロおよびインビボモデルにおいてある種のニューロン集団を保護しそして救済しうることが示された（非特許文献３、非特許文献４）。さらに、最近の数年間における蓄積しつつある証明は、ＣＮＳの主要疾患、例えば発作、アルツハイマー、ＡＬＳ、癲癇、脊椎損傷（ＳＣＩ）、多発性硬化症（ＭＳ）、運動ニューロン疾病（ＭＮＤ）および他の神経変性疾病、のあるものにおいて起きるニューロン死滅においてｐ７５ＮＴＲが重要な役割を演ずることを示しており（非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９）そして最近になってのみＮＧＦが疼痛において、特に手術後の術後疼痛において、重要な役割を演ずることが見出された（非特許文献１０）。これらの理由のために、ニューロトロフィン類の活性を増加させるかまたはニューロトロフィン類と同様な効果を有する小分子が非常に興味がもたれている（非特許文献１１、非特許文献１２）。
実験証明
ひよこの胚脊椎神経節（ＤＲＧ）から由来する末梢ニューロンが神経栄養因子および神経栄養活性を有する他の分子のインビトロ同定用に広く使用されている。ひよこのＤＲＧニューロンの生存は異なる神経栄養因子、例えば神経成長因子（ＮＧＦ）（非特許文献１３）脳由来神経栄養因子（非特許文献１４）および睫毛神経栄養因子（ＣＮＴＦ）（非特許文献１５）、により支援されうる。神経栄養活性を有する小分子、例えばＫ−２５２ａおよびＣＥＰ−１３４７、もＤＲＧニューロンの生存を支援する（非特許文献１６、非特許文献１７）。胚日数８−１０において鶏の胚から分離されたＤＲＧニューロンの初代培養が多くの研究室においてニューロトロフィン類の生物検定法として成功裡に使用されてきた。この検定法はＤＲＧニューロンに対する化合物の生存効果を測定しそしてそれは蛍光計カルセイン（Ｃａｌｃｅｉｎ）−ＡＭ測定に基づく（非特許文献１８）。ニューロンの機能的応答を生存率の量的測定値として指令するこの検定法は偽陽性がほとんどないという利点を有しうる。鶏のＤＲＧニューロンの初代培養を用いるＨＴＳ作戦は神経栄養活性（ニューロン生存性）を有する化合物の同定をもたらした。同定された最も有効な化合物は「対称性化合物」の系統に属する。
Ｋａｐｌａｎ Ｄ．Ｒ．ａｎｄ Ｍｉｌｌｅｒ Ｆ．Ｄ．（２０００） Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ １０， ３８１−３９１ Ｃｏｕｌｓｏｎ Ｅ．Ｊ．，Ｒｅｉｄ Ｋ．，ａｎｄ Ｂａｒｔｌｅｔｔ Ｐ．Ｆ．（１９９９）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ２０， ２９−４４ Ｃｈａｏ Ｍ．Ｖ．（２００３）Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ４，２９９−３０９ Ｄａｗｂａｒｎ Ｄ．ａｎｄ Ａｌｌｅｎ Ｓ．Ｊ．（２００３）Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ＆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ２９，２１１−２３０ Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２０，９０９６−９１０３ Ｏｈ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ８５３， １７４−１８５ Ｌｏｗｒｙ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６４，１１−１７ Ｓｅｄｅｌ ｅｔ ａｌ．（１９９９） Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １１，３９０４−３９１２ Ｄｏｗｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ５３， １６７６−１６８２ Ｚａｈｎ ｅｔ ａｌ．２００４，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｉｎ ５（３）；１５７−１６３ Ｍａｓｓａ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １９，１０７−１１１ Ｓａｒａｇｏｖｉ ａｎｄ Ｂｕｒｇｅｓｓ （１９９９） Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ ９， ７３７−７５１ Ｌｅｖｉ−Ｍｏｎｔａｌｃｉｎｉ Ｒ．ａｎｄ Ａｎｇｅｌｅｔｔｉ Ｐ．Ｕ． （１９６８）Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ４８， ５３４−５６９ Ｂａｒｄｅ Ｙ．Ａ．ｅｔ ａｌ．（１９８２）ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ １， ５４９−５５３ Ｂａｒｂｉｎ Ｇ．ｅｔ ａｌ．（１９８４）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４３， １４６８−１４７８ Ｂｏｒａｓｉｏ Ｇ．Ｄ．（１９９０）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ １０８，２０７−２１２ Ｂｏｒａｓｉｏ Ｇ．Ｄ．（１９９８）Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ９， １４３５−１４３９ Ｈｅ Ｗ．ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １０，３２４５−３２５５
本発明は、式（Ｉ）
Figure 2008506669
［式中、
ｎは０、１または２を表し、
ｍは０、１、２または３を表し、
ＺはＣ、ＮまたはＯを表し、特にＺはＣＨ２を表し、
−Ｘ−はＣ２−４アルキニル、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−１２アルキルを表すかまたはＸは式
Figure 2008506669
の２価基を表し、
ここで、−Ｘ１−はＣ１−１２アルキル、フェニルまたは
Figure 2008506669
よりなる群から選択される２価基を表し、
−Ｘ２−はＣ１−１２アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、フェニルまたは式
Figure 2008506669
の２価基を表し、
−Ｘ３−はフェニルまたは
Figure 2008506669
よりなる群から選択される２価基を表し、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−カルボニル−、Ａｒ１−カルボニル−、Ｈｅｔ１、Ａｒ２またはＨｅｔ２もしくはＡｒ３で置換されたＣ１−４アルキル−カルボニル−を表すか、或いは
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合される窒素原子と一緒になってピリミジニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キナゾリニル、キノリニルまたはベンズチアゾリルから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合によりカルボニル、Ａｒ５、アミノ、モノ−もしくはジ−置換された（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−、ヒドロキシ、ハロ、ポリハロＣ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−およびフェニルよりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は独立してヒドロキシまたはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
Ｈｅｔ１はピリジニル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ１は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ａｒ４、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−およびハロで置換されたＣ１−４アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２はチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリルまたはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ２は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｈｅｔ４、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−およびハロで置換されたＣ１−４アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３はチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ４はチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ４は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル−およびＣ１−４アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３は各々独立して場合によりハロ、アミノ、Ｈｅｔ３、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−または１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、特にＡｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３は各々独立して場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ａｒ４は場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−または１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ａｒ５は場合によりＣ１−４アルキルオキシ−またはＣ３−６シクロアルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表す］
の化合物、それらのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異
性体形態に関する。
ここで以上で使用されている用語；
−オキソまたはカルボニルは、それが結合される炭素原子と共にカルボニル部分を形成する（＝Ｏ）をさし、
−ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表し、
−Ｃ１−４アルキルは、炭素数１〜４の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルエチルなどを定義し、
−Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１−４アルキルおよび炭素数６のそれらの高級同族体、例えばヘキシル、１，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチルなどを包含することを意味し、−Ｃ１−４アルキルオキシは、１〜４個の炭素原子および１個の酸素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、１−メチルエチルオキシ、２−メチルプロピルオキシなどを定義する。
以上の定義および以下で述べられる複素環はそれらの全ての可能な異性体形態を包含することを意味し、例えばトリアゾリルは１，２，４−トリアゾリルおよび１，３，４−トリアゾリルを包含し、オキサジアゾリルは１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルを包含し、チアジアゾリルは１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルおよび１，３，４−チアジアゾリルを包含する。
さらに、以上の定義および以下で述べられる複素環は適宜いずれかの環炭素またはヘテロ原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合されうる。それ故、例えば、複素環がイミダゾリルである場合には、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルおよび５−イミダゾリルであることができ、それがチアゾリルである場合には、それは２−チアゾリル、４−チアゾリルおよび５−チアゾリルであることができ、それがベンゾチアゾリルである場合には、それは２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリルおよび７−ベンゾチアゾリルであることができる。
以上で述べられた製薬学的に許容可能な付加塩は、式（Ｉ）の化合物が生成しうる治療的に活性な無毒の酸付加塩形態を含んでなることを意味する。後者は簡便には塩基形態をそのような適当な酸で処理することにより得られうる。適当な酸は、例えば、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および同様な酸、または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸（すなわち、ブタンジオン酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および同様な酸を含んでなる。
以上で述べられた製薬学的に許容可能な付加塩は、式（Ｉ）の化合物が生成しうる治療的に活性な無毒の塩基付加塩形態を含んでなることを意味する。そのような塩基付加塩形態の例は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩、並びに製薬学的に許容可能なアミン、例えば、アンモニア、アルキルアミン類、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン、アミノ酸、例えばアルギニン、リシンとの塩である。
逆に、該塩形態は適当な塩基または酸を用いる処理により遊離酸または塩基形態に転化させることができる。
以上で使用される用語である付加塩は式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩類が生成しうる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は例えば水和物、アルコレート類などである。
以上で使用される用語である立体化学的異性体形態は、式（Ｉ）の化合物が有しうる可能な異なる異性体並びに配座形態を定義する。別に述べられるかまたは示されない限り、化合物の化学的表示は全ての可能な立体化学的および配座異性体形態の混合物を示し、該混合物は基本分子構造の全てのジアステレオマー類、エナンチオマー類および／または配座異性体を含有する。式（Ｉ）の化合物の全ての立体化学的異性体形態が、純粋形態または互いの混合物状の両方とも、本発明の範囲内に包括されることが意図される。
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意味する。
本発明の化合物の特別な群は、下記の限定の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物よりなる：
−Ｘ−がＣ２−４アルキニル、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−１２アルキルを表すかまたはＸが式
Figure 2008506669
の２価基を表し、
ここで、−Ｘ１−がＣ１−１２アルキル、フェニルまたは
Figure 2008506669
よりなる群から選択される２価基を表し、
−Ｘ２−がＣ１−１２アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、フェニルまたは式
Figure 2008506669
の２価基を表し、
−Ｘ３−がフェニルまたは
Figure 2008506669
よりなる群から選択される２価基を表し、
ｎが１を表し、
ｍが０、１または２を表し、特にｍが０を表し、
Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ａｒ１−カルボニル、Ｈｅｔ１、Ａｒ２または場合によりＨｅｔ２もしくはＡｒ３で置換されていてもよいＣ１−４アルキルカルボニルを表すか、或いは
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合される窒素原子と一緒になってインドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはオキソジアゾリルから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、カルボニル、Ａｒ５およびハロよりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、特にＲ１およびＲ２がそれらが結合される窒素原子と一緒になってインドリニル、ベンズイミダゾリル、またはベンズチアゾリルから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−およびフェニルよりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１がピリジニル、インドリニル、インドリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルまたはベンズイソキサゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ１は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ａｒ４、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、該Ｃ１−４アルキルオキシ−は場合によりハロで置換されていてもよく、特にＨｅｔ１がピリジニル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ１は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ａｒ４、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−およびハロで置換されたＣ１−４アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２がチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３が各々独立して場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−または１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、特にＡｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３が各々独立して場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、特にＡｒ１が場合によりハロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、Ａｒ２が場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−またはＨｅｔ３−Ｃ１−４アルキル−カルボニル−で置換されていてもよいフェニルを表し、特にＡｒ２がハロで置換されたフェニルを表し、そしてＡｒ３が場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ａｒ４が場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−または１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ａｒ５が場合によりＣ１−４アルキルオキシ−またはＣ３−６シクロアルキルオキシ−で
置換されていてもよいフェニルを表す。
化合物の興味ある群は、式（Ｉ’）
Figure 2008506669
［式中、
ｎは１または２を表し、
ｍは０、１、２または３を表し、
−Ｘ−はＣ２−４アルキニル、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−１２アルキルを表すかまたはＸは式
Figure 2008506669
の２価基を表し、
ここで、−Ｘ１−はＣ１−１２アルキル、フェニルまたは
Figure 2008506669
よりなる群から選択される２価基を表し、
−Ｘ２−はＣ１−１２アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、フェニルまたは式
Figure 2008506669
の２価基を表し、
−Ｘ３−はフェニルまたは
Figure 2008506669
よりなる群から選択される２価基を表し、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−カルボニル−、Ａｒ１−カルボニル−、Ｈｅｔ１、Ａｒ２またはＨｅｔ２もしくはＡｒ３で置換されたＣ１−４アルキル−カルボニル−を表すか、或いは
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合される窒素原子と一緒になってピリミジニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キナゾリニル、キノリニルまたはベンズチアゾリルから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合によりカルボニル、Ａｒ５、アミノ、モノ−もしくはジ−置換された（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−、ヒドロキシ、ハロ、ポリハロＣ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−およびフェニルよりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は独立してヒドロキシまたはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
Ｈｅｔ１はピリジニル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ１は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ａｒ４、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−およびハロで置換されたＣ１−４アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２はチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリルまたはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ２は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｈｅｔ４、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−およびハロで置換されたＣ１−４アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３はチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、
Ｈｅｔ４はチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ４は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル−およびＣ１−４アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３は各々独立して場合によりハロ、アミノ、Ｈｅｔ３、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−または１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、特にＡｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３は各々独立して場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ａｒ４は場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−または１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ａｒ５は場合によりＣ１−４アルキルオキシ−またはＣ３−６シクロアルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表す］
の化合物、それらのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態である。
下記の限定の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ’）の化合物も興味がある：
ｎが１を表し、
ｍが０を表し、
Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ａｒ１−カルボニル、Ｈｅｔ１、Ａｒ２または場合によりＨｅｔ２もしくはＡｒ３で置換されていてもよいＣ１−４アルキルカルボニルを表すか、或いは
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合される窒素原子と一緒になってインドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはオキソジアゾリルから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ａｒ５およびハロよりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１がピリジニル、インドリニル、インドリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルまたはベンズイソキサゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ１は場合によりハロ、Ａｒ４、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、該Ｃ１−４アルキルオキシ−は場合によりハロで置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２がチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３が各々独立して場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−または１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ａｒ４が場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−または１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ａｒ５が場合によりＣ１−４アルキルオキシ−またはＣ３−６シクロアルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表す。
式（Ｉ）の化合物の別の群は、下記の限定の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物よりなる：
ｎが１を表し、
ｍが０を表し、
ＺがＣＨ２を表し、
Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ａｒ１−カルボニル、Ｈｅｔ１、Ａｒ２または場合によりＨｅｔ２もしくはＡｒ３で置換されていてもよいＣ１−４アルキルカルボニルを表すか、或いは
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合される窒素原子と一緒になってインドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはオキソジアゾリルから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ａｒ５およびハロよりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１がピリジニル、インドリニル、インドリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルまたはベンズイソキサゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ１は場合によりハロ、Ａｒ４、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、該Ｃ１−４アルキルオキシ−は場合によりハロで置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２がチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、
Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３が各々独立して場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−または１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ａｒ４が場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−または１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ａｒ５が場合によりＣ１−４アルキルオキシ−またはＣ３−６シクロアルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表す。
本発明に従う化合物の別の興味ある群は、下記の限定の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物である：
ｎが１を表し、
ｍが０を表し、
ＺがＣを表し、特に式（Ｉ）の化合物に関してはＣＨ２を表し、
Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ａｒ１−カルボニル−、Ｈｅｔ１、Ａｒ２またはＨｅｔ２もしくはＡｒ３で置換されたＣ１−４アルキル−カルボニル−を表すか、或いは
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合される窒素原子と一緒になってインドリル、インドリニル、またはベンズイミダゾリルから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合によりカルボニル、ヒドロキシまたはハロよりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１がピリジニル、インドリニル、ベンズチアゾリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ１は場合によりハロ、Ａｒ４、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−およびハロで置換されたＣ１−４アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２がチオフェニルを表し、
Ａｒ１が場合によりハロまたはＣ１−４アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ａｒ２が場合によりハロまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ａｒ３が場合によりハロまたはＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、或いは
Ａｒ４が場合によりＣ１−４アルキル−で置換されていてもよいフェニルを表す。
ｍが０を表し、
ＺがＣまたはＮ、特にＣ、より特に式（Ｉ）の化合物に関してはＣＨ２を表し、
ｎが１を表し、
−Ｘ−がＣ２−４アルキニル、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−１２アルキルを表すかまたは−Ｘ−が以上で定義された式（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の２価基を表し、
ここで、−Ｘ１−がＣ１−１２アルキルまたは以上で式（Ｉ）の化合物に関して定義された（ｄ）もしくは（ｅ）から選択される２価基を表し、
−Ｘ２−がＣ１−１２アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、フェニルまたは以上で式（Ｉ）の化合物に関して定義された式（ｇ）の２価基を表し、
−Ｘ３−がフェニルまたは以上で式（Ｉ）の化合物に関して定義された（ｇ）、（ｈ）および（ｉ）から選択される２価基を表し、
Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルを表すか、或いはＲ１およびＲ２
がそれらが結合される窒素原子と一緒になってインドリル、インドリニルまたはベンズイミダゾリルから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合によりカルボニル、ヒドロキシまたはハロよりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１がピリジニル、インドリニルまたはベンズチアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ１が場合によりハロ、Ａｒ４またはポリハロＣ１−４アルキルオキシ−で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２がチオフェニルを表し、
Ａｒ１が場合によりハロまたはＣ１−４アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ａｒ２が場合によりハロまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいフェニルを表し、
Ａｒ３が場合によりハロまたはＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、或いは
Ａｒ４が場合によりＣ１−４アルキル−で置換されていてもよいフェニルを表す、
式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物も興味ある。
従って、式（Ｉ’’）
Figure 2008506669
［式中、
−Ｘ−はＣ２−４アルキニル、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−１２アルキルを表すかまたはＸは式
Figure 2008506669
の２価基を表し、
ここで、−Ｘ１−はＣ１−１２アルキル、フェニルまたは
Figure 2008506669
よりなる群から選択される２価基を表し、
−Ｘ２−はＣ１−１２アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、フェニルまたは式
Figure 2008506669
の２価基を表し、
−Ｘ３−はフェニルまたは
Figure 2008506669
よりなる群から選択される２価基を表し、
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−カルボニル−、Ａｒ１−カルボニル−、Ｈｅｔ１、Ａｒ２またはＨｅｔ２もしくはＡｒ３で置換されたＣ１−４アルキル−カルボニル−を表すか、或いは
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合される窒素原子と一緒になってインドリニル、ベンズイミダゾリル、またはベンズチアゾリルから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−およびフェニルよりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１はピリジニル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ１は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ａｒ４、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−およびハロで置換されたＣ１−４アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２はチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、
Ａｒ１は場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ａｒ２は場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、特にＡｒ２はハロで置換されたフェニルを表し、
Ａｒ３は場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ａｒ４は場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表す］
の化合物、それらのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態を提供することが本発明の目的である。
別の態様では本発明の化合物はｎが１を表し、ｍが０を表し、ＺがＣ、特にＣＨ２、を表し、そしてＮＲ１Ｒ２置換基がピペリジン環のＮ−原子に対してパラ位置にある式（Ｉ）の化合物よりなる。該ＮＲ１Ｒ２置換基は好ましくは場合によりハロもしくはフェニルで置換されていてもよいベンズチアゾリルよりなるかまたはＲ１およびＲ２が各々独立して水素、Ｈｅｔ１、Ａｒ２、Ｃ１−４アルキルもしくはＡｒ１−カルボニル−を表し、そして特にＲ１およびＲ２のいずれかが水素、Ｃ１−４アルキルもしくはメチルフェニルカルボニルを表しそしてＲ１もしくはＲ２がそれぞれピリジニルもしくはベンズチアゾリル
を表す。
さらに別の態様では本発明の化合物は以下の式（Ａ）−（Ｏ）に従う化合物から選択される：
Figure 2008506669
本発明の二量体化合物は、有機化学技術の専門家により普通に使用されており且つ例えば“Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｓｔｒｅｉｔｗｅｉｓｅｒ ａｎｄ Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ−Ｍａｃｍｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．−ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ−Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載された数種の標準的な合成方法のいずれかにより製造することができる。
一般的に、ＸがＣ２−４アルキニルまたは場合により置換されていてもよいＣ１−１２アルキルを表す化合物に関しては、例えば“Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｓｔｒｅｉｔｗｅｉｓｅｒ ａｎｄ Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ−Ｍａｃｍｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．−ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ −Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅ７４２−ｓｅｃｔｉｏｎ２４．６に記載されたように、塩基性反応条件下での適当な第二級アミン（ｉ）とアルキルハライドとの間の求核性置換により、二量体化合物が得られる（スキーム１）。
Figure 2008506669
［式中、ｍ、Ｚ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義される］
Ｘが式（ａ）の２価基を表す化合物に関しては、例えば“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ−Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．−ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ−Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅ８０２−ｓｅｃｔｉｏｎ６−１７に記載されたように、当該技術の既知の条件下で適当な第二級アミンを一般式（ｉｉ）のイソシアネートと反応させることにより、式（Ｉｉｉ）のウレア誘導体が製造される。
Figure 2008506669
［式中、ｍ、Ｚ、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義される］
Ｘが式（ｂ）の２価基を表す化合物に関しては、例えば“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ−Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．−ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ−Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅ３７０−ｓｅｃｔｉｏｎ０−５４に記載されたように、当該技術の既知の条件下で適当な第二級アミンを一般式（ｉｉｉ）のアシルハライドと反応させることにより、式（Ｉｉｉｉ）のア
ミド誘導体が製造される。或いは、例えば“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ−Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．−ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ−Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅ３７１−ｓｅｃｔｉｏｎ０−５５に記載されたように、当該技術の既知の条件下での一般式（ｉｖ）のビス無水物を用いる適当な第二級アミンのアシル化により、または例えば“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ−Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．−ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ−Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅ３７５−ｓｅｃｔｉｏｎ０−５７に記載されたように、当該技術の既知の条件下での一般式（ｖ）のエステルを用いる適当な第二級アミンのアシル化により、式（Ｉｉｉｉ）のアミド誘導体が得られる。
Figure 2008506669
［式中、Ｘ１は式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義されそしてＲ’はＲｉｉＲｉｉｉＮ−を表す］
別の変法では、試薬、すなわちカップリング試薬、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ヘキサフルオロ燐酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）またはヘキサフルオロ燐酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、の存在下における適当な第二級アミンとカルボン酸（ｘｖｉｉｉ）との反応により式（ｖ’）の活性エステル中間体が得られ（スキーム３参照）、それが第一段階においてカルボン酸を活性化された形態で転化させる。この反応は好ましくは別のヒドロキシルアミン添加剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または７−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）の存在下で行われ、このようにして得られたカルボキサミド基の脱水を防止する。
Figure 2008506669
［式中、ｍ、Ｚ、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義され、Ｒ’はＣ１−４アルキル、好ましくはエチル、を表し、そしてここでハロはハロゲン、例えばＣｌ、ＢｒおよびＩ、を表す］
最後に、Ｘが式（ｃ）の２価基を表す式（Ｉｉｖ）のスルホンアミド誘導体は一般的に、例えば“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ−Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．−ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ−Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅ４４５−ｓｅｃｔｉｏｎ０−１１９に記載されたように、当該技術で既知の条件下での適当な第二級アミンおよびスルホンハライド、好ましくは一般式（ｖｉ）のスルホニルクロリド、の間の求核性置換により、製造される。
Figure 2008506669
［式中、ｍ、Ｚ、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義されそしてここでハロはハロゲン、例えばＣｌ、ＢｒおよびＩ、好ましくはＣｌ、を表す］
以上で使用される適当な第二級アミン類は市販されているかまたは特別な態様ではピペリジン環のＮ−原子が保護基、例えばメチルオキシカルボニル、ベンジルまたはトリアルキルシリル基、により遮蔽されている４−ピペリドンまたは４−アミノ−ピペリジンから出発して製造される。
Ｒ１またはＲ２がチアゾリルまたはベンズチアゾリルを表す式Ｉの化合物に関しては、第二級アミン類は反応スキーム５に従い製造される。第一段階において、式（ｖｉｉ）のアミノピペリジンが当該技術で既知の条件下での式（ｖｉｉｉ）のイソチオシアネートとの反応により式（ｉｘ）の中間体に転化される（上記スキーム２参照）。Ｒｉｉが水素を表す中間体に関しては、適当な反応−不活性有機溶媒、例えば、低級アルカノール、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノールなど、の中での式（ｉｘ）のチオウレア誘導体と適当なアルキルハライド（ｘ）との反応による（ｉｘ）の脱硫環化反応により、式（Ｉ）の化合物が引き続き製造される。Ｒｉｉが場合により置換されていてもよいフェニルを表す式（ｉｘ）の中間体に関しては、例えば水性臭化水素酸溶液中で臭素を使用する、脱硫環化反応は当該技術で既知である工程に従い行われる。
引き続きこのようにして得られたそれぞれ式（ｘｉ）および（ｘｉ’）の中間体内の保護基を除去して、本発明の二量体化合物の合成において中間体として使用される適当な第二級アミン類を与える。（ｘｉ、ｘｉ’）内の保護基Ｐの除去は一般的に当該技術で既知の工程に従い、例えば、アルカリ性または酸性水性媒体中での加水分解により、行うことができる。
Figure 2008506669
［式中、ハロはハロゲン、例えばＣｌ、ＢｒおよびＩ、を表し、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物
に関する通りに定義され、Ｒｉｉは水素または場合により置換されていてもよいフェニル置換基を表し、ＲｉｉｉおよびＲｉｖは各々独立してヒドロキシ、ハロ、Ａｒ４、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−またはハロで置換されたＣ１−４アルキルオキシ−を表し、ここでＡｒ４は式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義される］
或いは、式（ｘｉｖ）の中間体を生成するための一般式（ｘｉｉｉ）のアミンを用いるピペリドン（ｘｉｉ）からの還元的アミノ化により、適当な第二級アミン類が製造される。当該技術で既知の条件（上記参照）下におけるアルキルハライド（ｘｖ）またはアシルハライド（ｘｖｉ）を用いる第二級アミンのその後の置換がそれぞれ式（ｘｖｉｉ）および（ｘｖｉｉ’）の中間体を与える。このようにして得られた中間体内の保護基のその後の除去が本発明の二量体化合物の合成において中間体として使用される適当な第二級アミン類を与える。
或いは、式（ｘｉｖ）の中間体は当該技術で既知の条件下における式（ｖｉｉｉ）のイソチオシアネートとの反応により式（ｉｘ）のチオウレア誘導体に転化される（上記スキーム５参照）。その後の脱硫環化（上記参照）および脱保護（上記参照）が適当な第二級アミン類を与える。
Figure 2008506669
［式中、ハロはハロゲン、例えばＣｌ、ＢｒおよびＩ、を表し、Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義され、Ｒｉｉは水素または場合により置換されていてもよいフェニル置換基を表し、Ｒｖはヒドロキシ、ハロ、Ａｒ４、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−またはハロで置換されたＣ１−４アルキルオキシ−を表し、ここでＡｒ４は式（Ｉ）の化合物に関する通りに定義される］
上記合成方法のいずれかを用いる式（Ｉ）の化合物の合成用の別の例は以下の実験部分
に示される。
必要であるかまたは所望される場合には、下記のさらなる段階のいずれか１つもしくはそれ以上をいずれかの順序で行うことができる：
（ｉ）残存する１個もしくは複数の保護基を除去する、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその保護された形態を式（Ｉ）の別の化合物またはその保護された形態に転化すること、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物またはその保護された形態を式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物またはその保護された形態に転化すること、
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物またはその保護された形態を式（Ｉ）の化合物またはその保護された形態に転化すること、
（ｖ）式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物またはその保護された形態を式（Ｉ）の化合物の別のＮ−オキシド、製薬学的に許容可能な塩、第四級アミンもしくは溶媒和物またはその保護された形態に転化すること。
上記方法において中間体化合物の官能基を必要に応じて保護基により遮蔽する必要がありうることは当業者により認識されるであろう。
保護することが所望される官能基はヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸を包含する。ヒドロキシ用に適する保護基はトリアルキルシリル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、ベンジルおよびテトラヒドロピラニルを包含する。アミノ用に適する保護基はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを包含する。カルボン酸用に適する保護基はＣ（１−６）アルキルまたはベンジルエステル類を包含する。
官能基の保護および脱保護は反応段階の前または後に行うことができる。
保護基の使用は‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｊ Ｗ Ｆ ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ （１９７３）、および‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ Ｗ Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ Ｇ Ｍ Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）に完全に記載されている。
さらに、式（Ｉ）の化合物中のＮ−原子は適当な溶媒、例えば２−プロパノン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド、中でＣＨ３−Ｉを用いる当該技術で既知の方法によりメチル化することもできる。
式（Ｉ）の化合物を官能基変換の当該技術で既知の工程に従い互いに転化させることもでき、それらの数例は以上に記載されている。
３価窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術で既知の工程に従い、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転化することもできる。該Ｎ−オキシド化反応は一般的に、式（Ｉ）の出発物質を３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジンとまたは適当な有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより、行われる。適当な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウム、を含んでなり、適当な有機過酸化物はペルオキシ酸類、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸類、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド類、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシド、を含んでなりうる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルカノール類、例えばエタノールなど、炭化水素類、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体形態は当該技術で既知の工程の適用により得られうる。ジアステレオマー類は物理的方法、例えば選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーなど、により分離することができる。
本発明における式（Ｉ）の化合物のあるものおよび中間体のあるものは非対称性炭素原子を含有しうる。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体形態は当該技術で既知の工程の適用により得られうる。例えば、ジアステレオマー類は物理的方法、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーおよび同様な方法により分離することができる。エナンチオマー類はラセミ性混合物から、最初に該ラセミ性混合物を適当な分解剤、例えば、キラル酸、を用いてジアステレオマー塩または化合物の混合物に転化し、次にジアステレオマー塩または化合物の該混合物を、例えば、選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび同様な方法により物理的に分離し、そして最後に該分離されたジアステレオマー塩または化合物を対応するエナンチオマー類に転化することにより得られうる。介在する反応が立体特異的に起きる限り、純粋な立体化学的異性体形態は適当な中間体および出発物質の純粋な立体化学的異性体形態からも得られうる。
式（Ｉ）の化合物および中間体のエナンチオマー形態を分離する別の方法は液体クロマトグラフィー、特にキラル静止相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。
上記の反応工程において使用される中間体および出発物質のあるものは既知の化合物でありそして市販されているかまたは当該技術で既知の工程に従い製造することができる。
本発明の化合物は薬理学的性質を有するため、それらは有用である。従って、それらは特に疼痛、特に手術後疼痛およびニューロン死滅に関連する病理学、例えば、発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側策硬化症、ピック病、前頭側頭骨認知症、進行性核麻痺、皮質基底変性、脳血管性認知症、多発系統萎縮、銀親和性認知症、および他のタウオパシーを処置するための薬品として使用することができる。神経変性プロセス（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｐｒｏｃｅｓｓ）に関連する別の症状は例えば、年令−関連性斑状変性、ナルコレプシー、運動ニューロン疾病、プリオン疾病、外傷性神経損傷および回復、並びに多発性硬化症である。
以下の実験の部に記載されているように、ｐ７５介在ニューロン死滅に対する本化合物の神経栄養活性はインビトロで、内部基準として神経栄養ＮＧＦを用いるひよこのＤＲＧニューロンに対する化合物の生存効果を測定する検定法において、示された。この検定法は蛍光計カルセイン−ＡＭ測定に基づきそしてニューロンの機能的応答を生存率の量的測定値として指令する。
従って、本発明は治療における使用のための式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬学的に許容可能なＮ−オキシド類、付加塩、第四級アミン類および立体化学的異性体形態を提供する。より特に、神経変性介在疾患の処置または予防における。式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬学的に許容可能なＮ−オキシド類、付加塩、第四級アミン類および立体化学的異性体形態は以下で本発明に従う化合物と称することができる。
本発明に従う化合物の用途の点では、神経変性疾患、例えば発作、アルツハイマー病、ＡＬＳ、癲癇、ＳＣＩ、ＭＳ、ＭＮＤおよび上記のような他の神経変性疾病に罹っている動物、例えば、人間を包含する哺乳動物の処置方法が提供され、それは有効量の本発明に従う化合物を投与することを含んでなる。該方法は人間を包含する温血動物に対する有効量の本発明に従う化合物の全身的または局所的投与を含んでなる。
それ故、薬品としての使用のための本発明に従う化合物を提供することが本発明の目的である。特に、ニューロン死滅に関連する病理学、例えば発作、アルツハイマー病、ＡＬＳ、癲癇、ＳＣＩ、ＭＳ、ＭＮＤおよび上記のような他の神経変性疾病を処置するための薬品の製造における本発明に従う化合物を使用すること。
さらに別の面では、本発明は上記の神経変性疾患または徴候のいずれかを処置するための薬品の製造における本発明に従う化合物の使用を提供する。
治療効果を得るために必要な、ここでは活性成分とも称する、本発明に従う化合物の量は、もちろん、特定の化合物、投与方式、受容体の年令および状態、並びに処置する特定の疾患または疾病に応じて変動するであろう。適する１日服用量は０．００１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇの体重、特に０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの体重であろう。処置方法は１日当たり１〜４回の間の摂取の処方で活性成分を投与することも包含しうる。
活性成分を単独で投与することも可能であるが、それを製薬学的組成物として存在させることが好ましい。従って、本発明は本発明に従う化合物を、製薬学的に許容可能な担体または希釈剤と一緒に含んでなる製薬学的組成物をさらに提供する。担体または希釈剤は組成物の他の成分と相容性であり且つその受容体にとって有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。
本発明の製薬学的組成物は薬学技術において既知のいずれかの方法により、例えばＧｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，特にＰａｒｔ８参照：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ）に記載されたような方法を用いて製造することができる。活性成分としての、塩基形態または付加塩形態の、特定の化合物の治療的に有効な量が製薬学的に許容可能な担体と緊密に一緒にされ、その担体は投与のために所望される調合形態によって広範囲の形態をとりうる。これらの製薬学的組成物は望ましくは、全身的投与、例えば経口、皮下、もしくは非経口投与、または局所投与、例えば吸入剤、鼻噴霧剤、点眼剤によるものもしくはクリーム剤、ゲル剤、シャンプー剤などによるものに適する単位薬用量形態である。例えば、組成物を経口薬用量形態で製造する際には、一般的な製薬学的媒体、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤の如き経口液体調合物の場合には水、グリコール類、油類、アルコール類など、または粉剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には固体担体、例えば澱粉類、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができる。投与の際の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口薬用量形態であり、その場合にはもちろん固体の製薬学的担体が使用される。非経口組成物に関しては、担体は一般的に少なくとも大部分が殺菌水であるが、例えば溶解を助けるための如き他の成分を含むことができる。例えば、担体が食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注射液剤を製造することができる。注射懸濁剤を製造することもでき、その場合には適当な液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。皮下投与に適する組成物においては、担体は場合により浸透促進剤および／または適当な湿潤剤を、場合により少割合のいずれかの性質の適当な添加剤と組み合わせて、含んでなってもよく、その添加剤は皮膚に対して有意な有害な影響を引き起こさない。該添加剤は皮膚への投与を促進させおよび／または所望する組成物の製造を助けうる。これらの組成物は種々の方法で、例えば経皮パッチ剤として、滴下剤としてまたは軟膏剤として、投与することができる。局所適用のための適切な組成物としては、薬品を局所的に投与するために一般的に使用されている全ての組成物、例えばクリーム剤、ゲル剤、塗布剤、シャンプー剤、チンキ剤、ペースト剤、軟膏剤、膏薬剤、粉剤など、が挙げられる。該組成物の適用は、例えば噴射剤、例えば窒素、二酸化炭素、フレオン、を用いるもしくは噴射剤を用いないエーロゾル剤、例えばポンプ噴霧剤、滴下剤、ローション剤、または半固体、例えばスワブにより適用できる濃稠化された組成物によることもできる。特に、半固体、例えば膏薬剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤などが簡便に使用することができる。
投与の容易さおよび薬用量の均一さのために上記の製薬学的組成物を薬用量単位形態に調合することが特に有利である。この明細書および特許請求の範囲で使用される薬用量単位形態は、各々の単位が必要な製薬学的担体と組み合わされて所望する治療効果を生ずるように計算された予め決められた量の活性成分を含有する単位薬用量として適する物理的に別個の単位をさす。そのような薬用量単位形態の例は、錠剤（刻み目付きもしくは糖衣錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット剤、ウエファー剤、注射液剤もしくは懸濁剤、小匙１杯分、大匙１杯分など、並びにそれらの分離した複数分である。
製薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解性および／または安定性を増加するために、α−、β−もしくはγ−シクロ−デキストリン類またはそれらの誘導体を使用することが有利でありうる。共−溶媒、例えばアルコール類、も製薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解性および／または安定性を改良しうる。水性組成物の調合物中では、当該化合物の付加塩類がそれらの増加した水安定性のために明らかにさらに良く適する。
実験の部
以下で、用語「ＲＴ」は室温を意味し、「ＭＩＫ」は４−メチル−２−ペンタノンを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味する。
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
Figure 2008506669
１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（０．１モル）、３−ピリジナミン（０．１２５モル）および４−メチルベンゼンスルホン酸（触媒量）のトルエン（１５０ｍｌ）中混合物を５時間にわたり水分離器を用いて撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣（油）をＤＩＰＥ中に溶解させ、濾過しそして濾液の溶媒を蒸発させて、２７ｇの中間体（１）を生成した。
Figure 2008506669
中間体（１）（０．１モル）をエタノール（５０ｍｌ）中で撹拌した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．１モル）を加えそして反応混合物を５０℃に暖めた。完了時に、溶媒を蒸発させた。油状残渣を１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍｌ）中で撹拌し、次に濾過した。濾液をＮＨ４ＯＨでアルカリ性とし、次にトルエンで抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥで洗浄し、次に真空中で乾燥して、１４ｇの中間体（２）；融点±１３０℃を生成した。
Figure 2008506669
中間体（２）（０．４モル）およびＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン（１．６モル）のベンゼン（２４００ｍｌ）中混合物を５−Ｌ反応フラスコ中で撹拌した。４−メトキシベンゾイルクロリド（０．８モル）のベンゼン（１０００ｍｌ）中溶液を滴下した（発熱温度が上昇する）。反応混合物を静かに還流温度に暖め、次に一晩にわたり撹拌しそして還流した。混合物を冷却し、濾過しそして濾液を蒸発させた。残渣をＭＩＫ中に溶解させた。この溶液を希釈ＮａＯＨ溶液で（２回）、次に水で（２回）洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を部分的に蒸発させた。濃縮物（±５００ｍｌ）を酸性水で３回抽出した。酸性水層をＣＨＣｌ３で１回抽出した。ＣＨＣｌ３層を酸性水で３回抽出した。全ての酸性水層を一緒にし、次にＤＩＰＥで１回洗浄した。水層を希釈ＮａＯＨ溶液でアルカリ性とした。水層をＣＨＣｌ３で２回抽出した。分離した有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ３ＯＨから結晶化させ、濾別しそして乾燥して、２２ｇの中間体（３）を生成した。
Figure 2008506669
中間体（３）（０．１８モル）のメタノール（５００ｍｌ）中混合物を触媒として活性炭上パラジウム（１０％）（１０ｇ）を用いて水素化した。水素（１当量）の吸収後に、触媒を濾別しそして濾液を蒸発させて、６２ｇの中間体（４）を生成した。
実施例Ａ２
Figure 2008506669
臭素（０．３モル）を４−［［［（４−フルオロフェニル）アミノ］チオキソメチル］メチルアミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチルエステル「１０４６０５−２２−３」（０．３モル）のテトラクロロメタン（６００ｍｌ）中混合物に滴下した。反応混合物を１時間にわたり室温において撹拌し、次にそれを還流温度に加熱した。反応混合物を３時間にわたり撹拌しそして還流した（ＨＢｒ気体発生）。混合物を冷却した。溶媒（ＣＣｌ４）を傾斜させて、１０１ｇの中間体（５）を生成した（定量的収率；さらなる精製なしに次の反応段階で使用された）。
Figure 2008506669
中間体（５）（０．３モル）の臭化水素酸水溶液（４８％）（８００ｍｌ）中混合物を６時間にわたり撹拌しそして還流し、次に週末にわたり室温において貯蔵した。溶媒を蒸発させた。残渣を沸騰している２−プロパノール中で撹拌し、冷却しそして生じた沈殿を濾別しそして乾燥した。固体を水（６００ｍｌ）中に溶解させ、５０％ＮａＯＨでアルカリ性とし、次にジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤１：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９８／２、次に溶離剤２：ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ８５／１０／５）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、３１ｇ（３９％）の中間体（６）を生成した。
実施例Ａ３
Figure 2008506669
４−（メチルアミノ）−１−ピペリジンカルボン酸エチルエステル［７３７３３−６９−４］（０．２モル）、２−（クロロメチル）ベンゾチアゾール［３７８５９−４３−１］（０．２２モル）および炭酸ナトリウム（０．４モル）のＤＭＦ（４００ｍｌ）中混合物を一晩にわたり６６℃において撹拌し、次に反応混合物を氷水中に注ぎそしてジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾別しそして溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９９／１）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。得られた残渣を２−プロパノールから結晶化させそして生じた沈殿を集めて、３２．５ｇ（４８．７％）の中間体（７）；融点１０１．９℃を生成した。
Figure 2008506669
中間体（７）（０．０５モル）および水酸化カリウム（０．５モル）の２−プロパノール（３５０ｍｌ）中混合物を５時間にわたり撹拌しそして還流しそして次に溶媒を蒸発させた。水を残渣に加えそして生じた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾別しそして溶媒を蒸発させた。得られた残渣を２−プロパノール中に溶解させそしてＨＣｌ／２−プロパノールで酸性化しそして次に生じた塩酸塩（１：２）を集めて、６．６ｇ（３８．４％）の中間体（８）；融点２０５．０℃を生成した。
実施例Ａ４
Figure 2008506669
４−［（アミノチオキソメチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチルエステル［２９４６２２−５７−４］（０．１モル）および２−ブロモ−１−（３−メチルフェニル）エタノン［５１０１２−６４−７］（０．１１モル）のエタノール（３００ｍｌ）中混合物を一晩にわたり撹拌しそして還流した。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥで洗浄して、４２．６ｇの中間体（９）を生成した（定量的収率；さらなる精製なしに次の段階で使用された）。
Figure 2008506669
中間体（９）（０．１モル）の臭化水素酸（４８％）（２００ｍｌ）中混合物を３０分間にわたり撹拌しそして還流し、次に放冷しそして撹拌しながら結晶化させた。沈殿を濾別し、２−プロパノン／ＤＩＰＥで洗浄し、濾別しそして乾燥して、３３ｇの中間体（１０）；融点２５８℃を生成した。
実施例Ａ５
Figure 2008506669
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解させた４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンアミン（０．１４１モル）を４−イソチオシアナト−１−ピペリジンカルボン酸エチルエステル［７３７３３−７０−７］（０．１５モル）のＴＨＦ（２００ｍｌ）中溶液に滴下しそして混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。沈殿を濾別しそして乾燥して、５１．６ｇ（９３．５％）の中間体（１１）；融点１３３．２℃を生成した。
Figure 2008506669
臭素（０．０５モル）を５０℃において中間体（１１）（０．０５モル）の臭化水素酸水溶液（４８％）（１５０ｍｌ）中混合物に（ゆっくり）滴下した。混合物を還流まで暖めそして６時間にわたり撹拌しそして還流した。混合物を撹拌しながら冷却しそして結晶化させた。沈殿を濾別しそして乾燥した。濾液を蒸発させ、水中に加え、ＮＨ４ＯＨでアルカリ性としそしてジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、濾別しそして蒸発させた。残渣を２−プロパノン中に溶解させそして２−プロパノール中で塩酸塩（１：２）に転化させて、１．８ｇ（９．２％）の中間体（１２）；融点２５９℃を生成した。
実施例Ａ６
Figure 2008506669
ヒドラジン一水和物（０．１モル）を４−イソチオシアナト−１−ピペリジンカルボン酸エチルエステル［７３７３３−７０−７］（０．０５モル）のＴＨＦ（２００ｍｌ）中混合物に滴下しそして反応混合物を一晩にわたり室温において撹拌し、次に混合物を３０分間にわたり撹拌しそして還流した。冷却後に、生じた沈殿を濾別しそして乾燥して、８．８ｇ（７１．９％）の中間体（１３）を生成した。
Figure 2008506669
中間体（１３）（０．１モル）およびベンズアルデヒド（０．１モル）のエタノール（２００ｍｌ）中混合物を一晩にわたり撹拌しそして還流しそして次に溶媒を蒸発させて、３３．５ｇ（１００％）の中間体（１４）を生成した。
Figure 2008506669
中間体（１４）（０．１モル）および塩化鉄水和物（１：６）（０．３６モル）の水（３００ｍｌ）中混合物を週末にわたり撹拌しそして還流しそして溶媒を蒸発させた。残渣を１０％Ｋ２ＣＯ３溶液で中和しそして生じた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾別しそして溶媒を蒸発させて、２８．６ｇ（８６％）の中間体（１５）を生成した。
Figure 2008506669
中間体（１５）（０．０２５５モル）の臭化水素酸（４８％）（１００ｍｌ）中混合物を３０分間にわたり撹拌しそして還流しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＮＨ４ＯＨを用いて遊離塩基に転化しそしてジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾別しそして溶媒を蒸発させて、６ｇ（９０．２％）の中間体（１６）を生成した。
実施例Ａ７
Figure 2008506669
１−イソチオシアナト−２−メチルベンゼン（０．１８５モル）のＤＩＰＥ（１００ｍｌ）中溶液を４−（メチルアミノ）−１−ピペリジンカルボン酸エチルエステル［７３７３３−６９−４］（０．１８５モル）のＤＩＰＥ（２００ｍｌ）中溶液に滴下した。反応混合物を３時間にわたり撹拌した。生じた沈殿を濾別しそして乾燥して、５３．６ｇ（８６．５％）の中間体（１７）を生成した。
Figure 2008506669
臭素（０．１６５モル）を６０℃において撹拌されている中間体（１７）（０．１６モル）の臭化水素酸（４８％）（２７２ｍｌ）に滴下した。反応混合物を還流温度に加熱し、次に一晩にわたり撹拌しそして還流した。溶媒を蒸発させた。残渣を５０％ＮａＯＨで処理しそしてジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ ９５／５）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させて、３０ｇの生成物を生成した。遊離塩基の一部（４．０ｇ）を２−プロパノン中に溶解させそしてＨＣｌ／２−プロパノールを用いて塩酸塩（１：２）に転化させた。沈殿を濾別しそして乾燥して、２．５ｇの中間体（１８）；融点２９５．５℃を生成した。
実施例Ａ８
Figure 2008506669
Ｎ−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−３−ピリジンアミン［６３２６０−３４−４］（０．２モル）およびＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン（０．８モル）のベンゼン（１２００ｍｌ）中混合物を室温において撹拌した。４−メチルベンゾイルクロリド（０．４モル）のベンゼン（５００ｍｌ）中溶液を滴下し（わずかな発熱反応）そして生じた反応混合物を還流温度にゆっくり加熱した。混合物を１２時間にわたり撹拌しそして還流し、次に冷却し、濾過しそして濾液を蒸発させた。残渣をＣＨＣｌ３中に溶解させた。有機溶液を１０％ＮａＯＨ水溶液で３回、水で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＨＣｌ溶液１／４の中に溶解させ、次に短時間にわたり撹拌した。酸性混合物をＣＨＣｌ３で１回洗浄した。ＣＨＣｌ３層を酸性水で３回抽出した。水層を一緒にし、ＤＩＰＥで１回洗浄し、２０％ＮａＯＨ水溶液でアルカリ性とした。この混合物をＣＨＣｌ３で３回抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させて、６１ｇの生成物を生成した。この生成物の一部（４ｇ）を２−プロパノールから再結晶化させ、濾別しそして乾燥して、３ｇの中間体（１９）；融点１４７．２℃を生成した。
Figure 2008506669
中間体（１９）（０．１６モル）のメタノール（５００ｍｌ）中混合物を触媒として活性上パラジウム（１０％）（５ｇ）を用いて水素化した。水素（１当量）の吸収後に、触媒を濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣の一部（５ｇ）を２−プロパノン／ＤＩＰＥ １／１０から結晶化させ、濾別しそして乾燥して、４ｇの中間体（２０）；融点１３７．２℃を生成した。
実施例Ａ９
Figure 2008506669
４−［（アミノチオキソメチル）アミノ］−１−ピペリジンカルボン酸エチルエステル［２９４６２２−５７−４］（０．１モル）の臭化水素酸（４８％）（２００ｍｌ）中混合物を２時間にわたり撹拌しそして還流した。混合物を室温に放冷しそして結晶化が起きた。沈殿を濾別し、ＤＩＰＥで洗浄しそして乾燥して、１５．１ｇ（４７％）の中間体（２１）を生成した。
Figure 2008506669
中間体（２１）（０．０５モル）のエタノール（２００ｍｌ）中懸濁液を還流温度に加熱した。還流時に、３−ブロモ−２−オキソ−プロパン酸エチルエステル（０．０５モル）を滴下した（完全な溶解が生じた）。反応混合物を一晩にわたり撹拌しそして還流した。混合物を撹拌しながら室温に放冷した。結晶化が起きそして沈殿を濾別しそして乾燥して、１７．６ｇ（８４．４％）の中間体（２２）；融点２３６．５℃を生成した。
Ｂ．化合物の製造
実施例Ｂ１
中間体（４）（０．００６６モル）、１，４−ジクロロ−２−ブチン（０．００３３モル）および炭酸ナトリウム（０．６８ｇ）のＭＩＫ（２０ｍｌ）中混合物を一晩にわたり１００℃において撹拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）で洗浄し、そして有機溶媒を蒸発させた。残渣をクロマシル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ）シリカゲル（２００ｇ、１００Å、５μｍ）上のＨＰＬＣ（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９０／１０）／ＣＨ３ＯＨ）により精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．９４ｇの生成物を生成した。この生成物を乾燥して、０．４９２ｇの化合物１を生成した。
実施例Ｂ２
Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピペリジニル−２−ベンゾチアゾールアミン（０．０００５モル）および１，４−ジイソシアナトブタン（０．５当量）のジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物を一晩にわたり室温において撹拌した。所望する化合物を単離しそしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：１００／０から９０／１０へのＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ勾配）により精製した。最も純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．０６２ｇの化合物２を生成した。
実施例Ｂ３
５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピペリジニル−２−ベンゾチアゾールアミン（０．０１モル）およびＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン（０．０１２モル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中混合物を０℃において撹拌した。オクタンジオイルジクロリド（０．００５モル）を滴下しそして混合物を室温に自然に暖めた。撹拌を一晩にわたり続けた。水を加えそしてこの混合物をジクロロメタンで抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で撹拌し、濾別しそして乾燥して、１．６７ｇ（５０％）の化合物３を生成した。
実施例Ｂ４
１，３−ジヒドロ−１−メチル−３−（４−ピペリジニル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（０．０００５モル）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液をＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン（０．０００６モル）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液と混合した。この混合物を４，４’−オキシビスベンゼンスルホニルクロリド（０．０００２５モル）のＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液で滴々処理しそして生じた反応混合物を一晩にわたり大気条件下で撹拌した。所望する化合物を単離しそしてクロマシル球状非誘導化シリカゲル（５５ｇ、６０Å、５μｍ；溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９／１）／ＣＨ３ＯＨ）上の高性能液体クロマトグラフィーにより精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０．１４０ｇの化合物４を生成した。
表Ｆ−１は上記実施例の１つに従い製造された化合物を列挙する。
Figure 2008506669
Figure 2008506669
Figure 2008506669
化合物同定
化合物を逆相ＨＰＬＣ上の勾配溶離システムを用いるＬＣ／ＭＳにより同定した。化合物はそれらの特異的な保持時間およびそれらのプロトン化された分子イオンＭＨ＋ピークにより同定される。ＨＰＬＣ勾配は４０℃に設定されたカラムヒーターを有するウォーターズ・アリアンス（Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ）ＨＴ２７９０システムにより与えられた。カラムからの流れは、ウォータ−ズ９９６光ダイオード列（ＰＤＡ）検知器並びに正および負のイオン化方式で操作される電子噴霧イオン化源を有するウォーターズ−マイクロマス（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＺＱ質量分光計に分離された。逆相ＨＰＬＣは１．６ｍｌ／分の流速を有するエクステラ（Ｘｔｅｒｒａ）ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）上で行われた。３つの移動相（移動相Ａ ９５％の２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％のアセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を使用して１００％Ａから６．５分間での５０％Ｂおよび５０％Ｃへの、１分間での１００％Ｂへの、１分間にわたる１００％Ｂ、および１．５分間にわたる１００％Ａでの再平衡の勾配条件を実施した。１０μＬの注入容量が使用された。質量スペクトルは、０．１秒間の滞在時間を用いて１秒間に１００から１０００に走査することにより得られた。毛管針電圧は３ｋＶでありそして源温度は１４０℃に保たれた。窒素が噴霧気体として使用された。コーン電圧は正のイオン化方式に関しては１０Ｖでありそして負のイオン化方式に関しては２０Ｖであった。データ取得は、ウォーターズ−マイクロマス・マスリンクス（ＭａｓｓＬｙｎｘ）−オープンリンクス（Ｏｐｅｎｌｙｎｘ）データシステムを用いて行われた。
Figure 2008506669
Ｃ．薬理学的実施例
実施例Ｃ．１：ニューロン生存率検定法
鶏の背根神経節ニューロンの初代培養
背根神経節を白色レグホーンひよこの胚から胚日数１０においてこれまでに記載された通りにして切除した（Ｓｋａｐｅｒ Ｓ．Ｄ． ａｎｄ Ｖａｒｏｎ Ｓ．（１９８６）Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３８９，３９−４６）。神経節を０．６％グルコースおよび０．０８％トリプシンが補充されたＨＢＳＳ緩衝液中での穏やかな粉砕によりトリプシン処理しそして解離させた。培養プラスチックへの特異的結合により非−ニューロン細胞を除去するために、神経節細胞懸濁液を２．５×１０５個の細胞／ｍｌに希釈しそして組織培養プラスチック皿上に１００ｍｍの皿当たり１０ｍｌの割合で接種した。２時間の予備平板培養後に、結合されなかったニューロンを集めそして１０％ＦＣＳを含有する基本イーグル培地中に再懸濁させた。細胞塊を除去するために、細胞懸濁液をナイロンメッシュ（５０μＭ）孔直径の中に通した。ニューロン−富裕化細胞懸濁液を５×１０４個の細胞／ｍｌの割合でポリ−Ｌ−オルニチン（１００μｇ／ｍｌ）およびラミニン（１μｇ／ｍｌ）コーティングされたマルチウエル９６平板の中で平板培養した。化合物をジメチルスルホキシド中に溶解させそして貯蔵物として−２０℃に保った。ＮＧＦおよび化合物を培養培地の中で希釈しそして平板培養直後の細胞に加えた。試験培地中のジメチルスルホキシドの最終濃度は０．１％であった。２日間のインキュベーション後に、ニューロン生存率をカルセイン−ＡＭで評価した。
カルセイン−ＡＭを使用するニューロン生存率検定
カルセイン−ＡＭを使用するニューロン生存率検定はこれまでに記載された通りにして行われた（Ｂｏｚｙｃｚｋｏ−Ｃｏｙｅｎ Ｄ．，ＭｃＫｅｎｎａ Ｂ．Ｗ．，Ｃｏｎｎｏｒｓ Ｔ．Ｊ．，ａｎｄ Ｎｅｆｆ Ｎ．Ｔ．（１９３３）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ ５０，２０５−２１６）。検定のため
に、カルセイン−ＡＭをＰＢＳ中で最終濃度（１μＭ）に希釈した。各実験用に、カルセイン−ＡＭのアリコート（２０℃において貯蔵されたＤＭＳＯ中の１ｍｇ／ｍｌ）を使用直前に解凍した。培地をウエルから除去しそしてカルセイン−ＡＭ溶液で交換した。検定平板を１時間にわたり３７℃において湿ったＣＯ２インキュベーター中でインキュベートした。インキュベーション後に、シトフルオル（Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ）ＩＩの中で４８５ｎｍの励起波長および５３０ｎｍの発光波長において読み取りが行われた。各平板は神経栄養因子が加えられていない対照ウエル（０％生存率）および１０ｎ／ｍｌのＮＧＦを有するウエル（１００％生存率）を含んでいた。
試験しようとする薬品を貯蔵物溶液から採取しそして−１０−５Ｍ〜３．１０−９Ｍの範囲にわたる最終濃度で試験した。このようにして得られた服用量応答曲線から、ｐＩＣ５０値が計算されそして以下の通りに点数化された；点数１＝＜６のｐＩＣ５０値、点数２＝６〜８の範囲内のｐＩＣ５０値、点数３＝＞８のｐＩＣ５０値。このようにして得られた結果の一部が以下の表にまとめられている。
Figure 2008506669
Ｄ．組成物実施例
以下の調合物は本発明に従う動物および人間患者に対する全身的または局所的投与に適する代表的な製薬学的組成物を例示する。これらの実施例全体で使用される「活性成分」（Ａ．Ｉ．）は式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な付加塩に関する。
実施例Ｄ．１：フィルムコーティングされた錠剤
錠剤芯の製造
Ａ．Ｉ．（１００ｇ）、ラクトース（５７０ｇ）および澱粉（２００ｇ）の混合物を良く混合しそしてその後にドデシル硫酸ナトリウム（５ｇ）およびポリビニルピロリドン（
１０ｇ）の約２００ｍｌの水中溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥しそして再びふるいにかけた。次に微結晶性セルロース（１００ｇ）および水素化された植物油（１５ｇ）を加えた。全体を良く混合しそして錠剤に圧縮して、それぞれが１０ｍｇの活性成分を含有する１０，０００個の錠剤を与えた。
コーティング
メチルセルロース（１０ｇ）の変性エタノール（７５ｍｌ）中溶液にエチルセルロース（５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中溶液を加えた。次にＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）および１，２，３−プロパントリオール（２．５ｍｌ）を加えた。ポリエチレングリコール（１０ｇ）を溶融しそしてジクロロメタン（７５ｍｌ）中に溶解させた。後者の溶液を前者に加えそして次にオクタデカン酸マグネシウム（２．５ｇ）、ポリビニル−ピロリドン（５ｇ）および濃色懸濁液（３０ｍｌ）を加えそして全体を均質化した。コーティング装置中で錠剤芯をこのようにして得られた混合物でコーティングした。

Claims (12)

  1. 式
    Figure 2008506669
     ［式中、
    ｎは１または２を表し、
    ｍは０、１、２または３を表し、
    ＺはＣ、ＮまたはＯを表し、
    −Ｘ−はＣ２−４アルキニル、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−１２アルキルを表すかまたはＸは式
    Figure 2008506669
     の２価基を表し、
    ここで、−Ｘ１−はＣ１−１２アルキル、フェニルまたは
    Figure 2008506669
     よりなる群から選択される２価基を表し、
    −Ｘ２−はＣ１−１２アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、フェニルまたは式
    Figure 2008506669
     の２価基を表し、
    −Ｘ３−はフェニルまたは
    Figure 2008506669
     よりなる群から選択される２価基を表し、
    Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−カルボニル−、Ａｒ１−カルボニル−、Ｈｅｔ１、Ａｒ２またはＨｅｔ２もしくはＡｒ３で置換されたＣ１−４アルキル−カルボニル−を表すか、或いは
    Ｒ１およびＲ２はそれらが結合される窒素原子と一緒になってピリミジニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キナゾリニル、キノリニルまたはベンズチアゾリルから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合によりカルボニル、Ａｒ５、アミノ、モノ−もしくはジ−置換された（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−、ヒドロキシ、ハロ、ポリハロＣ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−およびフェニルよりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ３は独立してヒドロキシまたはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
    Ｈｅｔ１はピリジニル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ１は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ａｒ４、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−およびハロで置換されたＣ１−４アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｈｅｔ２はチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリルまたはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ２は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｈｅｔ４、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−およびハロで置換されたＣ１−４アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｈｅｔ３はチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、
    Ｈｅｔ４はチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ４は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル−およびＣ１−４アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３は各々独立して場合によりハロ、アミノ、Ｈｅｔ３、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−または１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、特にＡｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３は各々独立して場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、
    Ａｒ４は場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−または１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
    Ａｒ５は場合によりＣ１−４アルキルオキシ−またはＣ３−６シクロアルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表す］
    を有する化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態。
  2. ｎが１を表し、
    ｍが０、１または２を表し、特にｍが０を表し、
    Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ａｒ１−カルボニル、Ｈｅｔ１、Ａｒ２または場合によりＨｅｔ２もしくはＡｒ３で置換されていてもよいＣ１−４アルキルカルボニルを表すか、或いは
    Ｒ１およびＲ２がそれらが結合される窒素原子と一緒になってインドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはオキソジアゾリルから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ａｒ５およびハロよりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｈｅｔ１がピリジニル、インドリニル、インドリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルまたはベンズイソキサゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ１は場合によりハロ、Ａｒ４、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、該Ｃ１−４アルキルオキシ−は場合によりハロで置換されていてもよく、
    Ｈｅｔ２がチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、
    Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３が各々独立して場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−または１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
    Ａｒ４が場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−または１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
    Ａｒ５が場合によりＣ１−４アルキルオキシ−またはＣ３−６シクロアルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表す、
    請求項１に記載の化合物。
  3. ｎが１または２を表し、
    ｍが０、１、２または３を表し、
    ＺがＣＨ２を表し、
    −Ｘ−がＣ２−４アルキニル、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−１２アルキルを表すかまたはＸが式
    Figure 2008506669
     の２価基を表し、
    ここで、−Ｘ１−がＣ１−１２アルキル、フェニルまたは
    Figure 2008506669
     よりなる群から選択される２価基を表し、
    −Ｘ２−がＣ１−１２アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、フェニルまたは式
    Figure 2008506669
     の２価基を表し、
    −Ｘ３−がフェニルまたは
    Figure 2008506669
     よりなる群から選択される２価基を表し、
    Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−カルボニル−、Ａｒ１−カルボニル−、Ｈｅｔ１、Ａｒ２またはＨｅｔ２もしくはＡｒ３で置換されたＣ１−４アルキル−カルボニル−を表すか、或いは
    Ｒ１およびＲ２がそれらが結合される窒素原子と一緒になってピリミジニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キナゾリニル、キノリニルまたはベンズチアゾリルから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合によりカルボニル、Ａｒ５、アミノ、モノ−もしくはジ−置換された（Ｃ１−４アルキル）−アミノ−、ヒドロキシ、ハロ、ポリハロＣ１−４アルキルオキシ−、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−およびフェニルよりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ３が独立してヒドロキシまたはＣ１−４アルキルオキシ−を表し、
    Ｈｅｔ１がピリジニル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ１は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ａｒ４、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−およびハロで置換されたＣ１−４アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｈｅｔ２がチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリルまたはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ２は場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｈｅｔ４、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルオキシ−およびハロで置換されたＣ１−４アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｈｅｔ３がチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、
    Ｈｅｔ４がチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ４が場合によりヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキル−およびＣ１−４アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３が各々独立して場合によりハロ、アミノ、Ｈｅｔ３、Ｃ１−４アルキルカルボニル−、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−または１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、特にＡｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３が各々独立して場合によりハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、
    Ａｒ４が場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−または１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
    Ａｒ５が場合によりＣ１−４アルキルオキシ−またはＣ３−６シクロアルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表す、
    請求項１に記載の化合物。
  4. ｎが１を表し、
    ｍが０を表し、
    ＺがＣＨ２を表し、
    Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ａｒ１−カルボニル、Ｈｅｔ１、Ａｒ２または場合によりＨｅｔ２もしくはＡｒ３で置換されていてもよいＣ１−４アルキルカルボニルを表すか、或いは
    Ｒ１およびＲ２がそれらが結合される窒素原子と一緒になってインドリル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソキサゾリルまたはオキソジアゾリルから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、カルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ａｒ５およびハロよりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｈｅｔ１がピリジニル、インドリニル、インドリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルまたはベンズイソキサゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ１は場合によりハロ、Ａｒ４、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、該Ｃ１−４アルキルオキシ−は場合によりハロで置換されていてもよく、
    Ｈｅｔ２がチオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、
    Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３が各々独立して場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−または１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
    Ａｒ４が場合によりハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ−または１、２もしくは３個のハロ置換基で置換されたＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、
    Ａｒ５が場合によりＣ１−４アルキルオキシ−またはＣ３−６シクロアルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表す、
    請求項１に記載の化合物。
  5. ｎが１を表し、
    ｍが０を表し、
    ＺがＣＨ２を表し、
    Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ａｒ１−カルボニル−、Ｈｅｔ１、Ａｒ２またはＨｅｔ２もしくはＡｒ３で置換されたＣ１−４アルキル−カルボニル−を表すか、或いは
    Ｒ１およびＲ２がそれらが結合される窒素原子と一緒になってインドリル、インドリニル、またはベンズイミダゾリルから選択される複素環を形成し、ここで該複素環が場合によりカルボニル、ヒドロキシまたはハロよりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｈｅｔ１がピリジニル、インドリニル、ベンズチアゾリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ１は場合によりハロ、Ａｒ４、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル−およびハロで置換されたＣ１−４アルキルオキシ−よりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｈｅｔ２がチオフェニルを表し、
    Ａｒ１が場合によりハロまたはＣ１−４アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、
    Ａｒ２が場合によりハロまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいフェニルを表し、
    Ａｒ３が場合によりハロまたはＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し
    、或いは
    Ａｒ４が場合によりＣ１−４アルキル−で置換されていてもよいフェニルを表す、
    請求項１に記載の化合物。
  6. ｍが０を表し、
    ＺがＣＨ２を表し、
    ｎが１を表し、
    −Ｘ−がＣ２−４アルキニル、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−１２アルキルを表すかまたは−Ｘ−が以上で定義された式（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の２価基を表し、
    ここで、−Ｘ１−がＣ１−１２アルキルまたは以上で式（Ｉ）の化合物に関して定義された（ｄ）もしくは（ｅ）から選択される２価基を表し、
    −Ｘ２−がＣ１−１２アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、フェニルまたは以上で式（Ｉ）の化合物に関して定義された式（ｇ）の２価基を表し、
    −Ｘ３−がフェニルまたは以上で式（Ｉ）の化合物に関して定義された（ｇ）、（ｈ）および（ｉ）から選択される２価基を表し、
    Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素、Ｃ１−４アルキルを表すか、或いはＲ１およびＲ２がそれらが結合される窒素原子と一緒になってインドリル、インドリニルまたはベンズイミダゾリルから選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合によりカルボニル、ヒドロキシまたはハロよりなる群から選択される１個または可能な場合には２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｈｅｔ１がピリジニル、インドリニルまたはベンズチアゾリルから選択される複素環を表し、ここで該Ｈｅｔ１が場合によりハロ、Ａｒ４またはポリハロＣ１−４アルキルオキシ−で置換されていてもよく、
    Ｈｅｔ２がチオフェニルを表し、
    Ａｒ１が場合によりハロまたはＣ１−４アルキルオキシ−で置換されていてもよいフェニルを表し、
    Ａｒ２が場合によりハロまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいフェニルを表し、
    Ａｒ３が場合によりハロまたはＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表し、或いは
    Ａｒ４が場合によりＣ１−４アルキル−で置換されていてもよいフェニルを表す、
    請求項１または２に記載の化合物。
  7. Ａｒ２がハロで置換されたフェニルを表す、請求項１または４のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 化合物が以下の式（Ａ）−（Ｏ）：
    Figure 2008506669
     を有する化合物から選択される請求項１に記載の化合物。
  9. 製薬学的に許容可能な担体、および、活性成分としての、治療的に有効な量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
  10. 製薬学的に許容可能な担体を治療的に有効な量の請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物と緊密に混合することを特徴とする請求項４で定義された製薬学的組成物の製造方法。
  11. 薬品としての使用のための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 疼痛、特に手術後疼痛およびニューロン死滅に関連する病理学、例えば、発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側策硬化症、ピック病、前頭側
    頭骨認知症、進行性核麻痺、皮質基底変性、脳血管性認知症、多発系統萎縮、銀親和性認知症、他のタウオパシー（ｔａｕｏｐａｔｈｉｅｓ）、並びに神経変性プロセスに関連する別の症状、例えば、年令−関連性斑状変性、ナルコレプシー、運動ニューロン疾病、プリオン疾病、外傷性神経損傷および回復、並びに多発性硬化症を処置するための薬品の製造における請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
JP2007520836A 2004-07-16 2005-07-13 神経変性疾患の処置に適するピペリジン、ピペラジンもしくはモルホリンの二量体化合物またはそれらの７−員同族体 Withdrawn JP2008506669A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58844604P 2004-07-16 2004-07-16
EP04103413 2004-07-16
PCT/EP2005/053345 WO2006008259A1 (en) 2004-07-16 2005-07-13 Dimeric compounds of piperidine, piperazine or morpholine or their 7-membered analogs suitabale for the treatment of neurodegenerative disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2008506669A true JP2008506669A (ja) 2008-03-06

Family

ID=39243746

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007520836A Withdrawn JP2008506669A (ja) 2004-07-16 2005-07-13 神経変性疾患の処置に適するピペリジン、ピペラジンもしくはモルホリンの二量体化合物またはそれらの７−員同族体

Country Status (4)

Country Link
JP (1) JP2008506669A (ja)
EA (1) EA200700140A1 (ja)
IL (1) IL180703A0 (ja)
MX (1) MX2007000615A (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008516986A (ja) * 2004-10-18 2008-05-22 アムジエン・インコーポレーテツド チアジアゾール化合物及び使用方法
JP2013512255A (ja) * 2009-11-25 2013-04-11 サイトメティックス、インコーポレイテッド アラキドン酸類縁体、及びそれによる鎮痛治療
JP2016505051A (ja) * 2013-01-23 2016-02-18 ノバルティス アーゲー そのチアジアゾール類似体およびｓｍｎ欠損に関連する状態を処置するための方法
JP2017529369A (ja) * 2014-09-26 2017-10-05 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ １−アルキル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル化合物及びｓｇｒｍモジュレーターとしての使用

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008516986A (ja) * 2004-10-18 2008-05-22 アムジエン・インコーポレーテツド チアジアゾール化合物及び使用方法
JP4931823B2 (ja) * 2004-10-18 2012-05-16 アムジエン・インコーポレーテツド チアジアゾール化合物及び使用方法
JP2013512255A (ja) * 2009-11-25 2013-04-11 サイトメティックス、インコーポレイテッド アラキドン酸類縁体、及びそれによる鎮痛治療
JP2016505051A (ja) * 2013-01-23 2016-02-18 ノバルティス アーゲー そのチアジアゾール類似体およびｓｍｎ欠損に関連する状態を処置するための方法
JP2017529369A (ja) * 2014-09-26 2017-10-05 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ １−アルキル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル化合物及びｓｇｒｍモジュレーターとしての使用

Also Published As

Publication number Publication date
IL180703A0 (en) 2007-06-03
EA200700140A1 (ru) 2007-08-31
MX2007000615A (es) 2007-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7863450B2 (en) Compounds comprising an oxazoline or thiazoline moiety, processes for making them, and their uses
DE69901934T2 (de) 4-(2-keto-1-benzimidazolinyl)piperidin derivate als orl1-rezeptor agoniste
ES2616084T3 (es) Compuestos de pirazol como inhibidores del receptor sigma
DE602004006431T2 (de) Derivate von n-äheteroaryl(piperidin-2-yl)methylübenzamid, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung in therapeutika
AU2004281214B2 (en) Derivatives of N-``phenyl(piperidine-2-yl) methyl benzamide, preparation method thereof and applications of same in therapeutics
EP3166939B1 (en) Therapeutic compounds and methods of use thereof
CA2314008A1 (en) 2-benzimidazolylamine compounds as orl1-receptor agonists
CN107949384A (zh) 毒蕈碱激动剂
NZ566862A (en) Diarylamine-containing compounds and compositions, and their use as modulators of C-kit receptors
JP2006502180A (ja) ５−ｈｔ４レセプターモジュレーターとしてのｎ−置換されたピペリジニル−イミダゾピリジン化合物
AU2003284984A1 (en) Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
JP2008510768A (ja) シグマ受容体阻害剤
EP2606033A1 (de) Substituierte cyclische carboxamid- und harnstoff-derivate als liganden des vanilloid-rezeptors
JP5501983B2 (ja) オキシカルバモイル化合物およびその使用
WO2015037716A1 (ja) 含窒素飽和複素環化合物
DE69903319T2 (de) Fkbp inhibitoren
CN101808990A (zh) 作为趋化因子受体活性调节剂的哌啶衍生物
DE69510802T2 (de) N-[2-(pyrrolidinyl-1)-1-phenylethyl] acetamide als kappa rezeptor agonisten
JP2008506669A (ja) 神経変性疾患の処置に適するピペリジン、ピペラジンもしくはモルホリンの二量体化合物またはそれらの７−員同族体
EP2060563A1 (en) Cyclic aminoalkylcarboxamide derivative
US20080015225A1 (en) Dimeric Piperidine Derivatives
US20070299109A1 (en) Dimeric Compounds Of Piperidine, Piperazine Or Morpholine Or Their 7-Membered Analogs Suitable For The Treatment Of Neurodegenerative Disorders
JP7200258B2 (ja) デュアルの５－ｈｔ２ａおよび５－ｈｔ６受容体アンタゴニストとしての新しいインドールおよびベンゾイミダゾール誘導体
JP2008506670A (ja) 二量体ピペリジン誘導体
HK1106224A (en) Dimeric compounds of piperidine, piperazine or morpholine or their 7- membered analogs suitable for the treatment of neurodegenerative disorders

Legal Events

Date Code Title Description
RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20080202

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20080703

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20090609