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JP2008545740A - クルクミンの生物学的利用率を向上させるための組成物 - Google Patents

クルクミンの生物学的利用率を向上させるための組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は，クルクミンの生物学的利用率を向上させるためおよびクルクミンの生物活性を増大させるため，主成分としてＡｒ−ターメロールを有する，ターメリックの精油を含むクルクミンの組成物に関する。
本発明の組成物は精油成分それ自体が生物活性があり（例えば，参照Ｙｕｅ，Ａ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２００２，９：４８１−８４；Ｊａｙａｐｒａｋａｓｈａ，Ｇ．Ｋ．ｅｔ ａｌ，Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．，２００２，５７：８２８−３５）およびこのようにクルクミンの生物活性を相乗的に向上すると期待される付加的な利点を有する。

Description

本発明は，クルクミンの生物学的利用率を向上させるためおよびクルクミンの生物活性を増大させるため，主成分としてＡｒ−ターメロールを有する，ターメリックの精油を含むクルクミンの組成物に関する。向上した生物学的利用率を，ボランティアによる人体実験により実証した。
Figure 2008545740
クルクミン［１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオンはターメリックの主な黄色色素であり，一般的に使用されるスパイスであり，薬用植物Ｃｕｒｃｕｍａ ｌｏｎｇａ Ｌｉｎｎの根茎に由来する。インド亜大陸および東南アジアでは，ターメリックは炎症，皮膚創傷，および腫瘍の治療剤として伝統的に使用されてきた。クルクミンの臨床活性はまだ確認されていない。
しかしながら，前臨床の動物モデルでは，クルクミンは癌の化学的予防，抗腫瘍性，および抗炎症性特性を示している（総説，参照，Ｋｅｌｌｏｆｆ，Ｇ．Ｉ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９６，２６５：５４−７１）。クルクミンは，ヒトの疾患の家族性腫瘍性ポリープの遺伝モデルである，ラットにおいて（Ｒａｏ，Ｃ．Ｖ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９５，５５：２５９−６６；Ｋａｗａｍｏｒｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９９，５９：５９７−６０１），および複合腫瘍形成（Ｍｉｎ／＋）マウスにおいて（Ｍａｈｍｏｏｄ，Ｎ．Ｎ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０００，３１：９２１−２７），発癌物質誘導腸管前癌性障害および悪性腫瘍の形成を防ぐ能力があるとされる。
クルクミンはヒドロキシラジカル，スーパーオキシドアニオンおよび一重項酸素などの酸素種のスカベンジャーとして機能し（Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．，１９９４，３１１：２４９−５５；Ｔｏｎｎｅｓｅｎ，Ｈ．Ｈ．ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９２，８７：７９−８７；Ｒｅｄｄｙ，Ａ．Ｃ．Ｐ．ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９４，１３７：１−８），脂質の過酸化反応を防止する（Ｄｏｎａｔｕｓ，Ｉ．Ａ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９０，３９：１８６９−７５；Ｓｈａｒｍａ，Ｓ．Ｃ．ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９７２，２１：１２１０−１４）。クルクミンは成長，分化および悪性形質転換に関する細胞内シグナル誘導経路において多数の重要な要素を抑制する。
シグナル伝達事象の間に，プロテインキナーゼ（Ｈｕａｎｇ，Ｔ．Ｓ．ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９１，８８：５２９２−９６），ｃ−Ｊｕｎ／ＡＰ−１活性化（Ｈｕａｎｇ，Ｔ．Ｓ．ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｕｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９１，８８：５２９２−９６），プロスタグランジン生合成（Ｈｕａｎｇ，Ｍ−Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｉｎ Ｌ．Ｗ．Ｂａｔｔｅｎｂｅｒｇ（ｅｄ．）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，１９９２，ｐｐ３７５−９１）および酵素シクロオキシゲナーゼ−２の活性および発現（Ｈｕａｎｇ，Ｍ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９１，５１：８１３−１９；Ｚｈａｎｇ，Ｆ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，１９９９，２０：４４５−５１）はクルクミンによって阻害される。この最後の特性はおそらくＮＦ−κＢ誘導キナーゼ／ＩＫＫα／βシグナル伝達複合体のレベルで転写因子ＮＦ−κＢの活性化を阻止するクルクミンの能力によってもたらされる（Ｐｌｕｍｍｅｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９９，１８：６０１３−２０）。
クルクミンは，直接シクロオキシゲナーゼ−２を阻害し，その産生に関与する遺伝子の転写も阻害する。シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）は，アラキドン酸から複数のプロスタグランジン（ＰＧｓ）の合成を触媒する。ＣＯＸにはアイソフォームが２つあり，ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２と呼ばれる。ＣＯＸ−１は大抵の組織中で構成的に発現しており，ハウスキーピング機能に関与すると考えられている（Ｆｕｎｋ，Ｃ．Ｄ．ｅｔ ａｌ，ＦＡＳＥＢ．Ｊ．，１９９１，５−２３０４−１２）。一方，ＣＯＸ−２は大抵通常の組織中では検出できないが，癌遺伝子，増殖因子，発現物質および発癌プロモーターによって誘導される（Ｓｕｂｂａｒａｍｉａｈ，Ｋ．ｅｔ ａｌ，１９９６，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９６，５６：４４２４−２９；ＤｕＢｏｉｓ，Ｒ．Ｎ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９４，９３：４９３−９８；Ｋｅｌｌｅｙ，Ｄ．Ｊ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，１９９７，１８：７９５−９９）。ＣＯＸ−２活性と発癌との間には，関連のあるいくつかの機構が存在する。
クルクミンは，非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ），抗炎症性および癌化学的予防特性をも有するが，その単なる代替物ではない。これはＣＯＸがシクロオキシゲナーゼおよびペルオキシダーゼ活性を有する二機能酵素であるからである。ＰＧ合成にとって重要であるということを除いて，ペルオキシダーゼ機能は前発癌物質の活性化の原因になる。したがって，ＮＳＡＩＤＳがＣＯＸのペルオキシダーゼ機能を阻害しそこなうと抗癌剤としての効果が制限されることになりかねない。その一方，クルクミンはＣＯＸ−２のレベルを下方制御し，それによって酵素のシクロオキシゲナーゼおよびペルオキシダーゼ活性の両方を減少させる。
クルクミンは，アラキドン酸代謝を直接調節することによって，炎症および発癌のＣＯＸおよびＬＯＸ（リポオキシゲナーゼ）経路の両方を阻止する少ない薬剤の中の一つである。マウスの表皮炎でのアラキドン酸の代謝および作用に対してのクルクミンの効果を評価するための研究では，クルクミンの局所適用がマウスにおいてアラキドン酸誘導の耳の炎症を阻害することが分かった（Ｈｕａｎｇ，Ｍ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９８８，４８：５９４１−４６；１９９１，５１：８１３−１９）。クルクミン（１０μＭ）は，アラキドン酸の５−及び８−ヒドロキシエイコサテトラエン酸への変換をそれぞれ６０％および５１％阻害し（ＬＯＸ経路），そしてＰＧＥ２，ＰＧＦ２ａおよびＰＤＧ２への代謝をそれぞれ７０％，６４％および７３％阻害する（ＣＯＸ経路）。
別の研究では，ラットへの０．２％クルクミンの食餌投与はアゾキシメタン誘導結腸癌発症を阻害し，結腸及び腫瘍のホスホリパーゼＡ２，ホスホリパーゼＣγ１およびＰＧＥ２レベルを減少した（Ｒａｏ，Ｃ．Ｖ．ｅｔａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９５，５５：２５９−６６）。この研究では，食餌のクルクミンは結腸粘膜および腫瘍において，ＣＯＸシステムを介してＰＧＥ２，ＰＧＦ２ａ，ＰＧＤ２，６−ケト−ＰＧＦ２ａおよびトロンボキサンＢ２を形成するための酵素活性も減少させ，ＬＯＸ経路を介して５（Ｓ）−，８（Ｓ）−，１２（Ｓ）−，および１５（Ｓ）−ヒドロキシエイコサテトラエン酸の産生をも阻害する。
有益な生物活性の優れた盛装にも関わらず，動物およびヒトにおいてクルクミンの生物学的利用率は低いままである。げっ歯類において，クルクミンは経口投与後の全身の生物学的利用率は低い（Ｉｒｅｓｏｎ，Ｃ．Ｒ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００１，４１：１０５８−６４）．これは，吸収が不良および代謝が速いことに関係するかもしれない。結腸癌患者において標準ターメリック抽出物の最近のパイロット研究の結果からわかるように，クルクミンの生物学的利用率は，ヒトにおいても低いかもしれない（Ｓｈａｒｍａ，Ｒ．Ａ．ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００１，７：１８３４−１９００）。
間接的な証拠では，クルクミンは腸管内で代謝されるということが示唆されている。生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）のラットおよびマウスにおいて（Ｐａｎ，Ｍ．Ｈ．ｅｔ ａｌ，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌ．Ｄｉｓｐｏｓ．，１９９９，２７：４８６−９４；Ａｓａｉ，Ａ．，ｅｔ ａｌ，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２０００，６７：２７８５−９３），ヒトおよびラットの肝細胞の懸濁液中において（Ｉｒｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｉｏｃ．ｃｉｔ）ならびにヒトおよびラットの腸内において（Ｉｒｅｓｏｎ，Ｃ．Ｒ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｂｉｏｍａｒｋ．Ｐｒｅｖ．，２００２，１１：１０５−１１），クルクミンは，クルクミングルクロニドおよびクルクミン硫酸塩への代謝Ｏ−抱合，ならびにテトラヒドロクルクミン，ヘキサヒドロクルクミンおよびヘキサヒドロクルクミノールへの生体還元を受ける。クルクミンの代謝抱合および還元はラットの腸組織よりもヒトで多かった。
クルクミンの代謝動態において，腸管が重要な役割を果たしているということが示唆されてきた。このことは［３Ｈ］標識されたクルクミンを逆転性ラット消化管嚢（ｉｎｖｅｒｔｅｄ ｒａｔ ｇｕｔ ｓａｃｓ）と一緒に培養した実験に主に基づかれている（Ｒａｖｉｎｄｒａｎａｔｈ，Ｖ．ａｎｄ Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒａ，Ｎ．，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，１９８１，２０：２５１−５７）。このことはヒトおよびラットからの腸画分で最近確認された。抱合加水分解酵素を用いた組織抽出物の処理の前後で存在するクルクミン量差を分析することによって判断されるように，腸粘膜は，ラットからの肝臓及び腎組織と同様に，クルクミンをグルクロン酸化および硫酸化することができる（Ａｓａｉ ｅｔ ａｌ，ｌｏｃ ｃｉｔ）。このように，消化管代謝が実質的に生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）でクルクミンから生じる全代謝性産出の一因となる。ヒトの腸画分において，活性硫酸またはグルクロン酸との抱合は，ラット組織中よりも，いっそう多く起こるが，ヒトの肝組織内での抱合はあまり多くない（Ｉｒｅｓｏｎ，Ｃ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｂｉｏｍａｒｋ．Ｐｒｅｖ．，２００２，１１：１０５−１１）。
経口投与されたクルクミンは生物学的利用率が低く，血中濃度が低いだけ又は測定できないけれども（Ｐｅｒｋｉｎｓ，Ｓ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｂｉｏｍａｒｋ．Ｐｒｅｖ．，２００２，１１：５３５−４０），この投与経路は化学的に誘導される皮膚癌および肝癌発症を阻害する（Ｌｉｍｔｒａｋｕｌ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．，１９９７，１１６：１９７−２０３；Ｃｈｉａｎｇ，Ｓ．Ｅ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０００，２１：３３１−３５）。クルクミンの経口投与は放射線誘導乳腺腫瘍および下垂体腫瘍の発症も阻害する（Ｉｎａｎｏ，Ｈ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０００，２１：１８３５−４１；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒｅｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．，２００２，５２：２１２−２３；ｉｂｉｄ，２００２，５３：７３５−４３）。同様に，結腸直腸でのクルクミンレベルを評価する研究において，一日量３．６ｇのクルクミンは，消化管外ではクルクミンの分布はがわずかで，結腸直腸内において薬学的に有効なレベルに達する（Ｇａｒｃｅａ，Ｇ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｂｉｏｍａｒｋ．Ｐｒｅｖ．，２００５，１４：１２０−２５）。Ｅａｒｌｉｅｒ Ｓｈｏｂｈａら（Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ．，１９９８，６４：３５３−５６）はクルクミンと一緒にピぺリンを投与することがクルクミンの生物学的利用率を向上させることを見つけた。しかしながら，向上レベルはわずかなだけであり，ピペリンで補完したときでさえ，クルクミンは３時間後には検出できなかった。
Ｋｅｌｌｏｆｆ，Ｇ．Ｉ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９６，２６５：５４−７１ Ｒａｏ，Ｃ．Ｖ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９５，５５：２５９−６６ Ｋａｗａｍｏｒｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９９，５９：５９７−６０１ Ｍａｈｍｏｏｄ，Ｎ．Ｎ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０００，３１：９２１−２７ Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓ．，１９９４，３１１：２４９−５５ Ｔｏｎｎｅｓｅｎ，Ｈ．Ｈ．ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９２，８７：７９−８７ Ｒｅｄｄｙ，Ａ．Ｃ．Ｐ．ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９９４，１３７：１−８ Ｄｏｎａｔｕｓ，Ｉ．Ａ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９０，３９：１８６９−７５ Ｓｈａｒｍａ，Ｓ．Ｃ．ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９７２，２１：１２１０−１４ Ｈｕａｎｇ，Ｔ．Ｓ．ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９１，８８：５２９２−９６ Ｈｕａｎｇ，Ｔ．Ｓ．ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｕｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９１，８８：５２９２−９６ Ｈｕａｎｇ，Ｍ−Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｉｎ Ｌ．Ｗ．Ｂａｔｔｅｎｂｅｒｇ（ｅｄ．）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，１９９２，ｐｐ３７５−９１ Ｈｕａｎｇ，Ｍ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９１，５１：８１３−１９ Ｚｈａｎｇ，Ｆ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，１９９９，２０：４４５−５１ Ｐｌｕｍｍｅｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９９，１８：６０１３−２０ Ｆｕｎｋ，Ｃ．Ｄ．ｅｔ ａｌ，ＦＡＳＥＢ．Ｊ．，１９９１，５−２３０４−１２ Ｓｕｂｂａｒａｍｉａｈ，Ｋ．ｅｔ ａｌ，１９９６，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９６，５６：４４２４−２９ ＤｕＢｏｉｓ，Ｒ．Ｎ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９４，９３：４９３−９８ Ｋｅｌｌｅｙ，Ｄ．Ｊ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，１９９７，１８：７９５−９９ Ｈｕａｎｇ，Ｍ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９８８，４８：５９４１−４６；１９９１，５１：８１３−１９ Ｒａｏ，Ｃ．Ｖ．ｅｔａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９９５，５５：２５９−６６ Ｉｒｅｓｏｎ，Ｃ．Ｒ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００１，４１：１０５８−６４ Ｓｈａｒｍａ，Ｒ．Ａ．ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００１，７：１８３４−１９００ Ｐａｎ，Ｍ．Ｈ．ｅｔ ａｌ，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌ．Ｄｉｓｐｏｓ．，１９９９，２７：４８６−９４；Ａｓａｉ，Ａ．，ｅｔ ａｌ，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２０００，６７：２７８５−９３ Ｉｒｅｓｏｎ，Ｃ．Ｒ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｂｉｏｍａｒｋ．Ｐｒｅｖ．，２００２，１１：１０５−１１ Ｒａｖｉｎｄｒａｎａｔｈ，Ｖ．ａｎｄ Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒａ，Ｎ．，Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，１９８１，２０：２５１−５７ Ｐｅｒｋｉｎｓ，Ｓ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｂｉｏｍａｒｋ．Ｐｒｅｖ．，２００２，１１：５３５−４０ Ｌｉｍｔｒａｋｕｌ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．，１９９７，１１６：１９７−２０３ Ｃｈｉａｎｇ，Ｓ．Ｅ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０００，２１：３３１−３５ Ｉｎａｎｏ，Ｈ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０００，２１：１８３５−４１ Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒｅｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．，２００２，５２：２１２−２３ ｉｂｉｄ，２００２，５３：７３５−４３ Ｇａｒｃｅａ，Ｇ．ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｂｉｏｍａｒｋ．Ｐｒｅｖ．，２００５，１４：１２０−２５ Ｅａｒｌｉｅｒ Ｓｈｏｂｈａ．ｅｔ ａｌ，Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ．，１９９８，６４：３５３−５６
このように，ヒト被験者へのクルクミンの投与から十分な効果を得るために，生物学的利用率を向上させるための手段を探索する必要がある。本発明はこの方向においての成果である。
ターメリックの精油をクルクミンに添加すると，クルクミンの生物学的利用率は顕著に向上することが分かった。したがって，適切な割合でターメロン（ｔｕｒｍｅｒｏｎｅ）（ターメリック精油の主成分）と混合したクルクミンの組成物を提供する。
本発明は，ターメリックから分離されたクルクミノイド類と，ターメリックから得られた揮発性油を適量混ぜることによって，クルクミンの生物学的利用率を向上させる生産物に関する。この目的のために，ターメリックの揮発性油を，精油を分離するための蒸気蒸留という従来の方法によって分離し，この方法は当技術分野でよく知られている。クルクミンを溶媒抽出によって脱油ターメリックから分離する。この目的のための適切な溶媒は，アセトン，ヘキサン，エチルアセテート，ジクロロエタン，クロロホルムなどを含む。抽出は適度な温度（４０−５５℃）で適宜行われ，その溶媒は３０−６０％の固形物を含む濃縮物を産出するために部分的に除去される。この溶液はクルクミンの結晶を得るために冷却され，クルクミンの結晶は濾過または遠心などのいずれかの適切な方法によって分離される。この生産物を分析すると，９５％のクルクミンを含んでいた。クルクミンとその揮発性油は均一の生産物を得るために混合（ｍｉｘ）および調合（ｂｌｅｎｄ）される。クルクミンと油の比率は３：１〜９９：１間で変化してよく，好ましくは比率８５：１５である。さらに好ましい比率は９５：５である。その混合物（ｂｌｅｎｄ）５００ｍｇを含むゼラチンカプセルを調製した。精油不含のクルクミンカプセルを同様に調製した。
年齢が２５〜４５才の９人の健常なヒトボランティアを本研究のために選んだ。ボランティアに，クルクミンおよび本発明の組成物を投与量５０ｍｇ／体重ｋｇでカプセルで与えた。ボランティアに最初にクルクミンを飲むように忠告した。血液サンプルを０時間および１時間または３０分の間隔で８時間定期的に採取した。１週間のウオッシュアウト期間後，同じ臨床試験計画表（ｐｒｏｔｏｃｏｌ）が本発明の組成物で続けられた。全血をエチルアセテートで完全に抽出した。回収率は８０．１２〜８６．４９の範囲であった。エチルアセテート抽出物を，溶媒としてメタノールを用いるＲＯ−Ｃ１８カラム（２５×４．５ｍｍ）を備えたＨＰＬＣおよび４２０ｎｍでのＵＶ検出によって分析した。溶出流速は１ｍｌ／分であった。
本発明の組成物は９人のヒトボランティアに投与され，血液サンプルを０時間でとその後１時間または３０分間隔で８時間まで採取した。その結果，最大吸収が投与から３時間後に見られた。また，クルクミン単独を投与した場合と比較して５〜１６倍高いクルクミンレベルをもたらした。
Ｅａｒｌｉｅｒ Ｓｈｏｂｈａら（Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ．，１９９８，６４：３５３−５６）はクルクミンと一緒にピぺリンを投与することでクルクミンの生物学的利用率が向上することを観察してきた。しかしながら，向上レベルはわずかなだけで，ピペリンで補完したときでさえ，クルクミンは３時間後には検出できなかった。本発明のように，補助剤としてターメロン（ｔｕｒｍｅｒｏｎｅ）を用いると，ピーク吸収は３時間で起こり，低レベルで少なくとも８時間ずっと続いた。なお，８時間以上は測定しなかった。
代表的な結果を以下の表に示す。
Figure 2008545740
結果を図１でグラフを使って示す。クルクミンのピーク吸収は３時間でおこり，本発明の組成物の場合，８時間ずっと血液中に少量残存した。なお，8時間以降は測定を行わなかった。このデータは，重要な意義を有する。ピーク吸収で，生物学的利用率の向上は，９人の中で，５〜１６倍におよび，平均値１０．６２倍であった。
本発明の組成物は精油成分それ自体が生物活性があり（例えば，参照Ｙｕｅ，Ａ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２００２，９：４８１−８４；Ｊａｙａｐｒａｋａｓｈａ，Ｇ．Ｋ．ｅｔ ａｌ，Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．，２００２，５７：８２８−３５）およびこのようにクルクミンの生物活性を相乗的に向上すると期待される付加的な利点を有する。
本発明は，クルクミンの生物学的利用率を向上させるためおよびクルクミンの生物活性を増大させるため，主成分としてＡｒ−ターメロールを有する，ターメリックの精油を含むクルクミンの組成物に関する。
図１は，クルクミンの血中濃度の推移を示す図面に替わるグラフである。

Claims (6)

  1. ８時間までおよび８時間以上，向上したおよび維持できる生物学的利用率能を有するクルクミンの生産物を生産する方法であって，
    （a）ターメリックから得られた必須部分の品質グレード揮発性油をターメリックから革新的に分離されたクルクミノイド類と混合し，クルクミンおよび前記クルクミンの揮発性油を均一な生産物を得るために混合および調合し，前記クルクミンと油の比率が３：１〜９９：１の間で変わり，好ましくは８５：１５であり，さらに好ましくは９５：５であり，
    （b）以下の抽出方法であって，
    前記方法が必要とする補助剤としてターメロン（ｔｕｒｍｅｒｏｎｅ）を用いて，
    蒸気蒸留によってターメリックの揮発性油を分離し，
    アセトン，ヘキサン，エチルアセテート，ジクロロエタン，クロロホルムまたはそのような他の溶媒を用いることによって，脱油ターメリックからクルクミンを分離し，
    ３０−６０％の固形物を含む濃縮物を産出するために，前記溶媒を除去し，
    クルクミンの結晶を得るために固形物が多い前記濃縮溶液を冷却し，
    濾過，遠心およびそのような他の技術を通してクルクミンの結晶を分離し，
    ９５％のクルクミンを有する生産物を産出する方法。
  2. 前記生産物が結晶化濃縮物である請求項１に記載の方法。
  3. 前記生産物が防腐剤または添加剤のいずれも含まない請求項１に記載の方法。
  4. 前記生産物が粉末または溶液である請求項１に記載の生産物。
  5. いずれの段階でも，いずれの有機溶媒を使用することがなく，およびいずれの化学的処理を行うことがなくても調整される請求項１の生産物。
  6. 前記生産物の前記投与用量が，平均値１０．６２倍でクルクミンの生物学的利用率のピーク吸収および向上を示す請求項１に記載の生産物。
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