JP4614638B2 - 鎮痛剤組成物 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、フェニルプロピオン酸系解熱消炎鎮痛剤とフェノチアジン系抗ヒスタミン剤とを含有する鎮痛用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
フェニルプロピオン酸系解熱消炎鎮痛剤は、鎮痛及び抗炎症剤として広範囲に使用されている。この中でも、例えば日本国内では、例えばロキソプロフェン、イブプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン、フェノプロフェン又はプラノプロフェンは、感冒などの急性上気道炎の鎮痛にも使用されている。
【０００３】
一方、フェノチアジン系抗ヒスタミン剤としては、例えばメキタジン、プロメタジン、アリメマジン又はメトジラジンが挙げられ、感冒などの上気道炎に伴うくしゃみ、鼻汁、咳嗽の治療に使用されている。さらに、日本国内では、メキタジン又はプロメタジンは総合感冒薬にも配合されている。
【０００４】
フェニルプロピオン酸系解熱消炎鎮痛剤と抗ヒスタミン剤との公知併用例としては、
１）ロキソプロフェンとフェノチアジン系抗ヒスタミン剤であるメキタジンとの併用で鼻閉症状を有する患者の嗅覚改善に効果のあることが見出されたこと（例えば、特許文献１参照。）
２）ロキソプロフェンと、アミノアルキルエーテル系抗ヒスタミン剤のマレイン酸カルビノキサミンとの併用で、鎮痛作用が増強すること（例えば、特許文献２参照。）
３）イブプロフェンとエピナスチンとの併用により鎮痛効果が増強すること（例えば、特許文献３参照。）
が挙げられる。
【０００５】
しかし、フェニルプロピオン酸系解熱消炎鎮痛剤が、どの抗ヒスタミン剤と併用しても鎮痛作用が増強するとは言えず、例えば、特許文献２によれば、鎮痛作用が増強する場合でもその程度は抗ヒスタミン剤の種類によって著しく異なっている。
【０００６】
さらに、現在のところ、フェニルプロピオン酸系解熱消炎鎮痛剤とフェノチアジン系抗ヒスタミン剤を併用することにより、鎮痛作用が相乗的に増強したという報告はない。
【０００７】
【特許文献１】
特開2001-199882号公報（表２）
【特許文献２】
特開2000-143505号公報（表２）
【特許文献３】
特表2000-500446号公報（表４）
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、非ステロイド解熱消炎鎮痛剤と抗ヒスタミン剤を併用することにより、鎮痛作用を顕著に増強する組成物を見出すべく鋭意検討した。
【０００９】
その結果、フェニルプロピオン酸系解熱消炎鎮痛剤とフェノチアジン系抗ヒスタミン剤とを併用することにより、鎮痛作用が顕著に増強することを見出して、本発明を完成させた。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明は、
（１）１種又は２種以上のフェニルプロピオン酸系解熱消炎鎮痛剤と１種又は２種以上のフェノチアジン系抗ヒスタミン剤とを含有する鎮痛用組成物であり、
好適には、
（２）（１）において、フェニルプロピオン酸系解熱鎮痛剤がロキソプロフェン及び／又はイブプロフェンである鎮痛用組成物であり、
（３）（１）において、フェニルプロピオン酸系解熱消炎鎮痛剤がメキタジンである鎮痛用組成物であり、
（４）（１）乃至（３）から選ばれる１つの組成物においては、好適には感冒剤に用いる鎮痛用組成物である。
【００１１】
本発明において、含有される各成分は、薬理学上許容される塩として含有されていても良く、そのような塩としては、
成分が塩基性官能基を持つ場合には、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級有機スルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のようなアリールスルホン酸塩；オルニチン酸塩、グルタミン酸塩のようなアミノ酸塩；及びフマル酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸のようなカルボン酸塩を挙げることができ、
成分が酸性官能基をもつ場合には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩を挙げる事ができ、ロキソプロフェンの場合、好適にはナトリウム塩である。
【００１２】
フェノチアジン系抗ヒスタミン剤としては、例えば、メキタジン、（塩酸）プロメタジン、（酒石酸）アリメマジン又は（塩酸）メトジラジン等が挙げられる。
好適には、メキタジンが挙げられる。
【００１３】
フェニルプロピオン酸系解熱消炎鎮痛剤としては、例えば、フェニルプロピオン酸骨格を持つ解熱作用、消炎作用及び／又は鎮痛作用を持つ薬剤のことで、例えば、アルミノプロフェン、イブプロフェン、オキサプロジン、ザルトプロフェン、チアプロフェン（酸）、ナブメトン、ナプロキセン、フェノプロフェン（カルシウム）、プラノプロフェン又はフルルビプロフェン又はロキソプロフェン（ナトリウム）が挙げられ、好適には、アルミノプロフェン、イブプロフェン、チアプロフェン（酸）、フェノプロフェン（カルシウム）、プラノプロフェン又はロキソプロフェン（ナトリウム）が挙げられる。
【００１４】
本発明において、含有される各成分は、水和物又は溶媒和物として含有されていてもよく、例えばロキソプロフェンの場合ロキソプロフェンナトリウム・２水和物が挙げられる。
【００１５】
【発明の実施の形態】
メキタジン、イブプロフェン又はロキソプロフェンナトリウムは日本薬局方ＸＩＶに収載されている。
【００１６】
本発明の鎮痛薬が固形製剤の場合において含有される、フェノチアジン系抗ヒスタミン剤の重量％は通常、０．００１乃至５％であり、好適には、０．０１乃至２％であり、フェニルプロピオン酸系解熱消炎鎮痛剤の重量％は通常、０．０１乃至３０％であり、好適には、０．１乃至１０％である。
【００１７】
本発明の鎮痛薬が液剤の場合において含有される、フェノチアジン系抗ヒスタミン剤の含有量は通常、０．０１乃至１０mg/mLであり、好適には、０．１乃至５mg/mLであり、フェニルプロピオン酸系解熱消炎鎮痛剤の含有量は通常、０．１乃至１００mg/mLであり、好適には、１乃至５０mg/mLである。
【００１８】
本発明においては、上記有効成分の他、必要に応じてカフェイン類、鎮咳薬、去痰薬、ビタミン類、生薬などを本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。
【００１９】
本発明の鎮痛薬の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、液剤（シロップ剤を含む）等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
【００２０】
上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。
【００２１】
例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等をコーテイング剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として、使用することができ、
細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖又は精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、使用することができる。
【００２２】
上記各剤形において、必要に応じ、クロスポビドン等の崩壊剤；ポリソルベート等の界面活性剤；ケイ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息香酸ナトリウム等のｐＨ調節剤；香料；等を添加することもできる。
【００２３】
本発明における組成物を投与する際は、組成物のそれぞれの成分を同時に又は時間をおいて別々に投与することが出来る。
【００２４】
上記の「同時に」投与するとは、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の組成物として投与するのが好ましい。
【００２５】
また上記の「時間をおいて別々に」投与するとは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、１の成分を投与し、次いで、決められた時間後に、他の成分を投与する方法が挙げられる。
【００２６】
また、投与する組成物の成分が、合わせて３種以上ある場合には、「同時に、又は、時間を置いて別々に」投与するとは、それらの全てを同時に投与する方法、各々時間を置いて別々に投与する方法、２種以上を同時に投与し時間を置いて残りの薬剤を投与する方法、又は、２種以上を時間を置いて投与して、残りの薬剤を同時に投与する方法等を含む。
【００２７】
【実施例】
以下に、実施例等を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）錠剤
（１）成分
【００２８】
【表１】

（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製する。
（実施例２）細粒剤
（１）成分
【００２９】
【表２】

（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製する。
実施例（３）カプセル剤
（１）成分
【００３０】
【表３】

（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製した後、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製する。
実施例（４）シロップ剤
（１）成分
【００３１】
【表４】

（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製した後、褐色ガラス瓶に充てんしてシロップ剤を製する。
（試験例 1 ）鎮痛効果
（１）被験物質
被験物質は、試験当日に0.5％トラガント液で懸濁液にして用いた。被験物質の投与液量は、体重１Kgあたり2.5mLとし、対照群には同量の0.5％トラガント液を投与した。
（２）動物
Wister-Imamichi雄性ラット３〜４週齢（財団法人動物繁殖研究所より購入）を、温度２０〜２６℃、湿度３０〜７０％、照明時間７時〜１９時に制御された環境制御飼育装置（日本クレア製）内で、ステンレス製ラット飼育ゲージに６〜８匹入れ、飼料（マウス・ラット飼育用F-2、船橋農場製）および水フィルターを通した水道水を自由に摂取させて、５〜９日間の予備飼育後、試験前日より絶食（約２０時間、水は自由摂取）させる。試験当日、肉眼的に健康状態を観察し良好な動物を選別して試験に使用した。
（３）方法
▲１▼イーストによる疼痛の誘発
イースト液は、試験前日にビール酵母（イースト、シグマ化学）に生理食塩液（大塚製薬）を加えて２０％濃度に調製し、使用時まで冷蔵庫に保管した。ラットの右後肢足蹠皮下に該イースト液を０．１ｍＬ投与して炎症を誘発させる。
▲２▼疼痛閾値および群分け
起炎２、４、４．５時間後に天秤式加圧装置（Ugo Basile製）を用いて炎症足を加圧し、ラットが啼声、もがき症状を示したときの加圧値（ｇ）を測定し、疼痛閾値とする。イースト投与４．５時間後の疼痛閾値が７５〜１５０ｇのラットを選び、疼痛閾値が平均化するように群分け（１群５匹）する。
▲３▼被験物質の鎮痛作用
被験物質はイースト投与５時間後に経口ゾンデを用いて投与する。投与0.5、１および２時間にて疼痛閾値を測定する。対照群およびイースト非投与対照群も同様に疼痛閾値を測定する。
【００３２】
被験物質投与ラットの疼痛閾値が、対照群の平均疼痛閾値の２倍以上を示すラットを有効（Blaneの評価法）と判定し有効率を算出した。
【００３３】
ＥＤ₅₀（50％有効用量）は、有効率と投与量の関係から算出（Probit法）した。
（４）試験結果１
▲１▼メキタジン単剤（1.0mg/Kg）投与における有効率は０％であった。
▲２▼ロキソプロフェンナトリウム単剤（0.033、0.10、0.33、1.0、3.3mg/Kg）の有効率から算出したロキソプロフェンナトリウムのＥＤ₅₀は０．１７であった。
▲３▼メキタジン（1.0mg/Kg一定）とロキソプロフェンナトリウム（0.033、0.10、0.33、１.0、3.3mg/Kg）の各合剤における有効率から算出したロキソプロフェンナトリウムのＥＤ₅₀は０．１１であった。
【００３４】
結果をまとめたものを表５に示す。
【００３５】
【表５】

メキタジンとロキソプロフェンナトリウムを組み合わせることにより、顕著な鎮痛効果が発現した。
（５）試験結果２
▲１▼メキタジン単剤（1.0mg/Kg）投与における有効率は０％であった。
▲２▼イブプロフェン単剤（0.33、1.0、3.3、10、33mg/Kg）の有効率から算出したイブプロフェンのＥＤ₅₀は４．５であった。
▲３▼メキタジン（1.0mg/Kg一定）とイブプロフェン（0.33、1.0、3.3、10、33mg/Kg）の各合剤における有効率から算出したイブプロフェンのＥＤ₅₀は１．７であった。
【００３６】
結果をまとめたものを表６に示す。
【００３７】
【表６】

メキタジンとイブプロフェンを組み合わせることにより、顕著な鎮痛効果が発現した。
【００３８】
【発明の効果】
本発明のフェニルプロピオン酸系解熱消炎鎮痛剤とフェノチアジン系抗ヒスタミン剤とを含有する鎮痛剤組成物は、優れた鎮痛効果が発現するので有用である。

Claims (1)

1. 鎮痛作用の有効成分がロキソプロフェンナトリウムとメキタジンの組み合わせであり、ロキソプロフェンナトリウムとメキタジンを含有する鎮痛用組成物。