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JP2008143908A - 関連性障害の予防および処置に有用な、５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターのモジュレーターとしてのジアリールおよびアリールへテロアリールウレア誘導体 - Google Patents

関連性障害の予防および処置に有用な、５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターのモジュレーターとしてのジアリールおよびアリールへテロアリールウレア誘導体 Download PDF

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JP2008143908A
JP2008143908A JP2008003748A JP2008003748A JP2008143908A JP 2008143908 A JP2008143908 A JP 2008143908A JP 2008003748 A JP2008003748 A JP 2008003748A JP 2008003748 A JP2008003748 A JP 2008003748A JP 2008143908 A JP2008143908 A JP 2008143908A
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JP
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phenyl
methyl
sleep
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pyrazol
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JP2008003748A
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Bradley Teegarden
ティーガーデン ブラッドリー
Honnappa Jayakumar
ジャヤクマール ホンナパ
Hongmei Li
ホンメイ リ
Sonja Strah-Pleynet
ストラ−プレネ ソニア
Peter Ian Dosa
イアン ドサ ピーター
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Arena Pharmaceuticals Inc
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Arena Pharmaceuticals Inc
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Abstract

【課題】５−ＨＴ２Ａセロトニンレセプターの活性を調整する特定のジアリールおよびア
リールへテロアリールウレア誘導体およびそれらの薬学的組成物を提供すること。
【解決手段】式（Ｉ）に示されるようなジアリールウレア誘導体およびアリールヘテロア
リールウレア誘導体またはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物：
Figure 2008143908

であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ７、Ｒ８
、ＱおよびＸは、本明細書中に記載されるとおりである化合物、を提供する。
【選択図】なし

Description

（発明の分野）
本発明は、５−ＨＴ２Ａセロトニンレセプターの活性を調整する式（Ｉ）の特定のジア
リールおよびアリールへテロアリールウレア誘導体およびそれらの薬学的組成物に関する
。化合物およびそれらの組成物は、血小板凝集、冠状動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血
発作、アンギナ、脳卒中、心房性細動の予防または処置、血餅形成、喘息またはそれらの
症状、精神障害または症状、行動障害、薬物誘発性精神病、興奮性精神病、ジルドラツレ
ット症候群、躁病、器質精神病またはＮＯＳ精神病、精神病性障害、精神病、急性の精神
分裂症、慢性精神分裂症、ＮＯＳ精神分裂症および関連障害、および睡眠障害、睡眠障害
、糖尿病関連障害などの危険の減少に有用な方法に関する。
本発明はさらに、ハロペリドールのようなドーパミンＤ２レセプターと組み合わせて別
個または共に投与される、５−ＨＴ２Ａセロトニンレセプターにより媒介される障害の予
防または処置の方法に関する。
（発明の背景）
（Ｇタンパク質共役レセプター）
Ｇタンパク質共役レセプターは、共通の構造モチーフを有する。これらのすべてのレセ
プターは、７個のα螺旋を形成する２２〜２４個の疎水性アミノ酸からなる７個の配列を
有し、各々は膜に広がっている。膜貫通螺旋は、膜の細胞外側の第４および第５の膜貫通
螺旋の間にさらに大きなループを有するアミノ酸の鎖によって結合する。別のさらに大き
なループは、親水性アミノ酸から主に構成され、膜の細胞内側で第５および第６の膜貫通
螺旋に結合する。レセプターのカルボキシ末端は、細胞外空間中のアミノ末端を有して細
胞内にある。第５および第６の螺旋に結合するループおよびカルボキシ末端はＧタンパク
質と相互作用していると考えられる。現在は、Ｇｑ、Ｇｓ、ＧｉおよびＧｏが同定された
Ｇタンパク質である。Ｇタンパク質共役レセプターの一般的な構造は図１に示される。
生理学的条件のもとで、Ｇタンパク質共役レセプターは、２つの異なる状態または構造
間の平衡状態：「不活性」状態および「活性」状態で細胞膜中に存在する。図２に模式的
に示されるように、不活性状態のレセプターは細胞内伝達経路に接続して生物学的応答を
作り出すことができない。レセプター構造の活性状態への変化は、伝達経路への接続を可
能にし、生物学的応答を作り出す。
レセプターは、内因性リガンドまたは外因性アゴニストリガンドによって活性状態で安
定化されてもよい。近年の発見、例えば、排他的に限定されないが、レセプターのアミノ
酸配列へ改変は、活性状態の構造を安定化するためのリガンド以外の手段を提供する。こ
れらの手段は、そのレセプターに結合するリガンドの効果を刺激することによって、その
レセプターを活性状態にて有効に安定化する。このようなリガンドに依存しない手段によ
る安定化は、「構成的なレセプター活性化」と呼ばれる。
（セロトニンレセプター）
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）のためのレセプターは、Ｇタン
パク質共役レセプターの重要な種類である。セロトニンは、学習および記憶、睡眠、温度
調節、気分、運動活性、痛み、性挙動および攻撃的挙動、食欲、神経変性調節、および生
物学的リズムに関連するプロセスにおいて役割を果たすと考えられる。驚くべきことでは
ないが、セロトニンは、病態生理学状況（例えば、不安、鬱病、強迫症、精神分裂症、自
殺、自閉症、片頭痛、嘔吐、アルコール中毒および神経変性の障害）との関連がある。セ
ロトニンレセプターに焦点をあてる抗精神病の処置方法に関して、この種の治療は、通常
、２つの種類（「定型」および「非定型」）に分けることができる。両方とも抗精神病効
果を有するが、定型方法は、付随する運動関連の副作用（錐体外路性症候群、例えば、唇
鳴らし（ｌｉｐ−ｓｍａｃｋｉｎｇ）、舌を出し入れすること（ｔｏｎｇｕｅ ｄａｒｔ
ｉｎｇ）、歩行性の運動（ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ ｍｏｖｅｍｅｎｔ））を含む。このよう
な副作用は、他のレセプター、例えば、黒質線状体の経路のヒトドーパミンＤ２レセプタ
ーと相互作用する化合物と関連していると考えられる。それゆえに、非定型処理が好まし
い。ハロペリドールは定型抗精神病薬と考えられ、クロザピンは非定型抗精神病薬と考え
られる。
セロトニンレセプターは、７つのサブファミリー（５−ＨＴ１〜５−ＨＴ７と称される
）に分割されている。これらのサブファミリーはさらにサブタイプに分けられる。例えば
、５−ＨＴ２サブファミリーは、３個のレセプターサブタイプ：５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ
２Ｂ、および５−ＨＴ２Ｃに分けられる。ヒト５−ＨＴ２Ｃレセプターは１９８７年に最
初に単離されクローン化され、ヒト５−ＨＴ２Ａレセプターは１９９０年に最初に単離さ
れクローン化された。これらの２つのレセプターは、幻覚剤の作用点であると思われる。
さらに、５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃレセプターに対するアンタゴニストは、うつ、
不安、精神病および摂食障害の処置において有用であると考えられている。
特許文献１は、全ヒト５−ＨＴ１Ｃレセプター（現在５−ＨＴ２Ｃレセプターとして知
られている）をコードする機能性ｃＤＮＡクローンの単離、特性決定、および発現を記載
する。特許文献２および特許文献３は、全ヒト５−ＨＴ２Ａレセプターをコードする機能
性ｃＤＮＡクローンの単離、特性決定、および発現を記載する。
ラット５−ＨＴ２Ａおよびラット５−ＨＴ２Ｃレセプターの内因性形態の突然変異は、
これらのレセプターの構成的な活性化を導くことが報告されている（５−ＨＴ２Ａ：非特
許文献１，以下「Ｃａｓｅｙ」；５−ＨＴ２Ｃ：非特許文献２，以下「Ｈｅｒｒｉｃｋ−
Ｄａｖｉｓ １」；そして非特許文献３，以下「Ｈｅｒｒｉｃｋ−Ｄａｖｉｓ−２」）。
Ｃａｓｅｙは、構成的な活性化に導かれることが報告されている、ラット５−ＨＴ２Ａレ
セプターの３２２位でのシステイン残基のリジンへの変異（Ｃ３２２Ｋ）、グルタミンへ
の変異（Ｃ３２２Ｑ）、およびアルギニンへの変異（Ｃ３２２Ｒ）を記載する。Ｈｅｒｒ
ｉｃｋ−Ｄａｖｉｓ １およびＨｅｒｒｉｃｋ−Ｄａｖｉｓ ２は、構成的な活性化に導
かれることが報告されている、ラット５−ＨＴ２Ｃレセプターの３１２位でのセリン残基
のフェニルアラニンへの変異（Ｓ３１２Ｆ）およびリジンへの変異（Ｓ３１２Ｋ）を記載
する。
米国特許第４，９８５，３５２号明細書 米国特許第５，６６１，０２４号明細書 米国特許第６，５４１，２０９号明細書 Ｃａｓｅｙ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．（１９９６） Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，２２：６９９．１０ Ｈｅｒｒｉｃｋ−Ｄａｖｉｓ，Ｋ．，ａｎｄ Ｔｅｉｔｌｅｒ，Ｍ．（１９９６）Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，２２：６９９．１８ Ｈｅｒｒｉｃｋ−Ｄａｖｉｓ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６９（３）：１１３８
（発明の要旨）
本発明の１つの局面は、式（Ｉ）に示されるような特定のジアリールウレア誘導体およ
びアリールヘテロアリールウレア誘導体またはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物ま
たは溶媒和物を包含する：
Figure 2008143908
〔式中：
（ｉ）Ｒ１は、各々独立してＣ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケ
ニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２
〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ
１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ
、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、カル
ボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアル
キル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲ
ン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニ
ル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、複素環式、ヒドロキ
シル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルからなる群から選択される、Ｒ９、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５で各々必要に応じて置換された
アリールもしくはヘテロアリールであるか、または２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１
、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５はそれらが結合する原子と一緒になって、各々
必要に応じてＦ、Ｃｌ、またはＢｒで置換されたＣ５〜７シクロアルキル基またはヘテロ
環式基を形成し；そして前記Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニ
ル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、ヘ
テロ環、およびフェニルは各々、必要に応じてＣ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、
Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボ
キサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルス
ルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウ
レイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜
６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２
〜８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアル
キル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６
ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオールおよびニトロからなる群から独立して選択さ
れる１〜５個の置換基で置換され；
（ｉｉ）Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルお
よびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され；
（ｉｉｉ）Ｒ３は、Ｈ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカ
ルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１〜
６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２
〜８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群か
ら選択され；そしてＣ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１
〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル
基は各々、必要に応じてＣ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、
Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキル
アミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスル
ホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４ア
ルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カル
ボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボ
キサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロア
ルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒ
ドロキシル、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１〜５個の
置換基で置換されることができ；
（ｉｖ）Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、
Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ア
ルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６
アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１
〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カル
ボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボ
キサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ
１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホ
ニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミ
ドからなる群から選択され；
（ｖ）Ｒ５は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜
６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニ
ル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキ
ルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６ア
ルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサ
ミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミ
ド、Ｃ２〜８−ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜
６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル
、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドか
らなる群から選択され；前記Ｃ１〜６アルコキシ基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシル
オキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、アミノ、Ｃ１〜
６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２
〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ
１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ
、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シク
ロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、
Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスル
ホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群か
ら独立して選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換され得、前記アミノおよびフ
ェニル置換基は、各々必要に応じてハロゲンおよびカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシからな
る群から選択される１〜５個のさらなる置換基で置換され；
（ｖｉ）Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、各々独立してＨ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜
６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜
６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ
１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ
１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ
、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シク
ロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、
ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスル
フィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル
、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され；
（ｖｉｉ）Ｒ７およびＲ８は独立してＨまたはＣ１〜８アルキルであり；
（ｖｉｉｉ）ＸはＯまたはＳであり；そして
（ｉｘ）Ｑは、必要に応じてＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シ
アノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群から選択される１〜４個
の置換基で置換されたＣ１〜３アルキレンであり；またはＱは結合である〕。
本発明の１つの局面は、本発明の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学
的組成物を包含する。
本発明の１つの局面は、５ＨＴ２Ａセロトニンレセプターと本願明細書中に記載される
実施形態のいずれかにかかる化合物または薬学的組成物とを接触させることによる、５Ｈ
Ｔ２Ａセロトニンレセプターの活性を調整するための方法を包含する。
本発明の１つの局面は、個体における血小板凝集を予防または処置するための方法を包
含し、この方法は、治療有効量の本願明細書中に記載される実施形態のいずれかにかかる
化合物または薬学的組成物を、上記予防または処置を必要とする個体に投与する工程を包
含する。
本発明の１つの局面は、個体において冠状動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、ア
ンギナ、脳卒中、心房性細動からなる群から選択される徴候を予防または処置するための
方法を包含し、この方法は、治療有効量の本願明細書中に記載される実施形態のいずれか
にかかる化合物または薬学的組成物を、上記予防または処置を必要とする個体に投与する
工程を包含する。
本発明の１つの局面は、血管形成術または冠状動脈バイパス手術を受けた個体における
血餅形成の危険性を低下させる予防または処置のための方法を包含し、この方法は、治療
有効量の本願明細書中に記載される実施形態のいずれかにかかる化合物または薬学的組成
物を、上記予防または処置を必要とする個体に投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、心房性細動を罹患する個体の血餅形成の危険性を低下させる予
防または処置のための方法を包含し、この方法は、治療有効量の本願明細書中に記載され
る実施形態のいずれかにかかる化合物または薬学的組成物を、上記予防または処置を必要
とする個体に投与する工程を包含する。
本発明の１つの局面は、個体における喘息を予防または処置するための方法を包含し、
この方法は、治療有効量の本願明細書中に記載される実施形態のいずれかにかかる化合物
または薬学的組成物を、上記予防または処置を必要とする個体に投与する工程を包含する
。
本発明の１つの局面は、個体における喘息の症状を予防または処置するための方法を包
含し、この方法は、治療有効量の本願明細書中に記載される実施形態のいずれかにかかる
化合物または薬学的組成物を、上記予防または処置を必要とする個体に投与する工程を包
含する。
本発明の１つの局面は、個体における精神障害またはそれらの症状を予防または処置す
るための方法を包含し、この方法は、治療有効量の本願明細書中に記載される実施形態の
いずれかにかかる化合物または薬学的組成物を、上記予防または処置を必要とする個体に
投与する工程を包含する。いくつかの実施形態では、個体は、認知症を発症していない高
齢の個体である。
本発明の１つの局面は、痴呆を罹患する個体における精神障害またはそれらの症状を予
防または処置するための方法を包含し、この方法は、治療有効量の本願明細書中に記載さ
れる実施形態のいずれかにかかる化合物または薬学的組成物を、上記予防または処置を必
要とする個体に投与する工程を包含する。いくつかの実施形態では、痴呆は、神経系の変
性疾患に起因する。いくつかの実施形態では、痴呆は、アルツハイマー病、レヴィー小体
病、パーキンソン病またはハンチントン病である。いくつかの実施形態では、痴呆は、血
管に影響を及ぼす疾患に起因する。いくつかの実施形態では、痴呆は、脳卒中または多発
脳梗塞性痴呆症に起因する。
本発明の１つの局面は、行動障害、薬物誘発性精神病、興奮性精神病、ジルドラツレッ
ト症候群、躁病、器質精神病またはＮＯＳ精神病、精神病性障害、精神病、急性の精神分
裂症、慢性精神分裂症、ＮＯＳ精神分裂症からなる群から選択される徴候の少なくとも１
つに苦しむ個体を予防または処置するための方法を包含し、この方法は、治療有効量のド
ーパミンＤ２レセプターアンタゴニストおよび本願明細書中に記載される実施形態のいず
れかにかかる化合物または薬学的組成物を、上記予防または処置を必要とする個体に投与
する工程を包含する。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニス
トは、ハロペリドールである。
本発明の１つの局面は、幼児自閉症、ハンチントン舞踏病、または化学療法または化学
療法の抗体からの嘔気および嘔吐をもつ個体を予防または処置するための方法を包含し、
この方法は、治療有効量のドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストおよび本願明細書中
に記載される実施形態のいずれかにかかる化合物または薬学的組成物を、上記予防または
処置を必要とする個体に投与する工程を包含する。いくつかの実施形態では、ドーパミン
Ｄ２レセプターアンタゴニストは、ハロペリドールである。
本発明の１つの局面は、個体における精神分裂症を予防または処置するための方法を包
含し、この方法は、治療有効量のドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストおよび本願明
細書中に記載される実施形態のいずれかにかかる化合物または薬学的組成物を、上記予防
または処置を必要とする個体に投与する工程を包含する。いくつかの実施形態では、ドー
パミンＤ２レセプターアンタゴニストは、ハロペリドールである。
本発明の１つの局面は、精神分裂症に苦しむ個体へのハロペリドールの投与によって誘
発される精神分裂症の負の症状を軽減する予防または処置のための方法を包含し、この方
法は、治療有効量の本願明細書中に記載される実施形態のいずれかにかかる化合物または
薬学的組成物を、上記予防または処置を必要とする個体に投与する工程を包含する。いく
つかの実施形態では、ハロペリドールおよび化合物または薬学的組成物は、別々の剤形に
おいて投与される。いくつかの実施形態では、ハロペリドールおよび化合物または薬学的
組成物は、単一の剤形において投与される。
本発明の１つの局面は、個体における睡眠障害を予防または処置するための方法を包含
し、この方法は、治療有効量の本願明細書中に記載される実施形態のいずれかにかかる化
合物または薬学的組成物を、上記予防または処置を必要とする個体に投与する工程を包含
する。いくつかの実施形態では、睡眠障害は断片化された睡眠構造を含む。いくつかの実
施形態では、有効量の本願明細書中に記載される本願明細書中に記載される実施形態のい
ずれかにかかる化合物または本願明細書中に記載される薬学的組成物は、睡眠の定着（ｓ
ｌｅｅｐ ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）を促進する。いくつかの実施形態では、有効量
の本願明細書中に記載される本願明細書中に記載される実施形態のいずれかにかかる化合
物または本願明細書中に記載される薬学的組成物は、δ力を増やす。
いくつかの実施形態では、睡眠障害は睡眠不全である。いくつかの実施形態では、睡眠
不全は、精神生理性不眠症、睡眠状態誤認、特発性不眠症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、
中枢性睡眠無呼吸症候群、中枢性肺胞低換気症候群、周期性四肢運動障害、下肢静止不能
症候群、不適切睡眠衛生、環境性睡眠障害、高度不眠症、適応睡眠障害、不十分睡眠症候
群、限度設定睡眠障害、入眠時随伴障害、夜間摂食症候群、催眠剤依存性睡眠障害、刺激
剤依存性睡眠障害、アルコール依存性睡眠障害、毒物因性睡眠障害、時差帯域移動症候群
（ジェット時差症候群）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒障害、睡眠相遅延症候群
、睡眠相前進症候群および非２４時間型睡眠覚醒障害からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、睡眠障害は錯眠である。いくつかの実施形態では、錯眠は、
錯乱覚醒、夢遊症および夜驚症、律動性運動障害、睡眠跳起症、寝言および夜間脚痙攣か
らなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、睡眠障害は医学的疾患または精神医学的疾患と関連する。い
くつかの実施形態では、医学的障害または精神障害は、精神病、気分障害、不安障害、恐
慌性障害、アルコール中毒、脳変性障害、痴呆、振戦麻痺、致死性家族性不眠症、睡眠関
連性癲癇、睡眠時電気的てんかん重積、睡眠関連の頭痛、睡眠病、夜間心臓虚血、慢性閉
塞性肺疾患、睡眠関連性喘息、睡眠関連性胃食道逆流、消化性潰瘍疾患、結合組織炎症候
群、変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛症および術後睡眠障害からなる群から選
択される。
本発明の１つの局面は、個体における糖尿病関連障害を予防または処置するための方法
を包含し、この方法は、治療有効量の本願明細書中に記載される実施形態のいずれかにか
かる化合物または薬学的組成物を、上記予防または処置を必要とする個体に投与する工程
を包含する。
いくつかの実施形態では、糖尿病関連障害は、糖尿病性末梢神経障害である。
いくつかの実施形態では、糖尿病関連障害は、糖尿病性腎症である。
いくつかの実施形態では、糖尿病関連障害は、糖尿病性網膜症である。
本発明の１つの局面は、本願明細書中に記載される実施形態のいずれかにかかる化合物
と薬学的に受容可能なキャリアとを混合する工程を包含する、組成物を調製するためのプ
ロセスを包含する。
本発明の１つの局面は、５ＨＴ２Ａにより媒介される障害の予防または処置において使
用するための医薬を製造するための化合物の使用である。
本発明の１つの実施形態は、５ＨＴ２Ａにより媒介される障害の予防または処置におい
て使用するための医薬を製造するための化合物の使用であり、この５ＨＴ２Ａにより媒介
される障害は、血小板凝集である。
本発明の１つの実施形態は、５ＨＴ２Ａにより媒介される障害の予防または処置におい
て使用するための医薬を製造するための化合物の使用であり、この５ＨＴ２Ａにより媒介
される障害は、冠状動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、アンギナ、脳卒中、および
心房性細動からなる群から選択される。
本発明の１つの実施形態は、５ＨＴ２Ａにより媒介される障害の予防または処置におい
て使用するための医薬を製造するための化合物の使用であり、この５ＨＴ２Ａにより媒介
される障害は、血管形成術または冠状動脈バイパス手術を受けた個体の血餅形成である。
本発明の１つの実施形態は、５ＨＴ２Ａにより媒介される障害の予防または処置におい
て使用するための医薬を製造するための化合物の使用であり、この５ＨＴ２Ａにより媒介
される障害は、心房性細動を罹患する個体の血餅形成である。
本発明の１つの実施形態は、５ＨＴ２Ａにより媒介される障害の予防または処置におい
て使用するための医薬を製造するための化合物の使用であり、この５ＨＴ２Ａにより媒介
される障害は、喘息である。
本発明の１つの実施形態は、５ＨＴ２Ａにより媒介される障害の予防または処置におい
て使用するための医薬を製造するための化合物の使用であり、この５ＨＴ２Ａにより媒介
される障害は、喘息の症状である。
本発明の１つの実施形態は、５ＨＴ２Ａにより媒介される障害の予防または処置におい
て使用するための医薬を製造するための化合物の使用であり、この５ＨＴ２Ａにより媒介
される障害は、精神障害またはそれらの症状である。いくつかの実施形態では、個体は、
認知症を発症していない高齢の個体である。
本発明の１つの実施形態は、５ＨＴ２Ａにより媒介される障害の予防または処置におい
て使用するための医薬を製造するための化合物の使用であり、この５ＨＴ２Ａにより媒介
される障害は、痴呆を罹患する個体における精神障害またはその症状である。いくつかの
実施形態では、痴呆は、神経系の変性疾患に起因する。いくつかの実施形態では、痴呆は
、アルツハイマー病、レヴィー小体病、パーキンソン病またはハンチントン病である。い
くつかの実施形態では、痴呆は、血管に影響を及ぼす疾患に起因する。いくつかの実施形
態では、痴呆は、脳卒中または多発脳梗塞性痴呆症に起因する。
本発明の１つの実施形態は、ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストをさらに含む、
５ＨＴ２Ａにより媒介される障害の予防または処置において使用するための医薬を製造す
るための化合物の使用であり、この５ＨＴ２Ａにより媒介される障害は、行動障害、薬物
誘発性精神病、興奮性精神病、ジルドラツレット症候群、躁病、器質精神病またはＮＯＳ
精神病、精神病性障害、精神病、急性の精神分裂症、慢性精神分裂症、およびＮＯＳ精神
分裂症からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２レセプター
アンタゴニストは、ハロペリドールである。
本発明の１つの実施形態は、ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストをさらに含む、
５ＨＴ２Ａにより媒介される障害の予防または処置において使用するための医薬を製造す
るための化合物の使用であり、この５ＨＴ２Ａにより媒介される障害は、幼児自閉症、ハ
ンチントン舞踏病、または化学療法もしくは化学療法抗体からの嘔気および嘔吐である。
いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストは、ハロペリドール
である。
本発明の１つの実施形態は、５ＨＴ２Ａにより媒介される障害の予防または処置におい
て使用するための医薬を製造するための化合物の使用であり、この５ＨＴ２Ａにより媒介
される障害は、精神分裂症である。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２レセプター
アンタゴニストは、ハロペリドールである。
本発明の１つの実施形態は、５ＨＴ２Ａにより媒介される障害の予防または処置におい
て使用するための医薬を製造するための化合物の使用であり、この５ＨＴ２Ａにより媒介
される障害は、ハロペリドールの投与によって誘発される精神分裂症の負の症状である。
本発明の１つの実施形態は、ハロペリドールおよび化合物または薬学的組成物が別々の
剤形において投与される、５ＨＴ２Ａにより媒介される障害の予防または処置において使
用するための医薬を製造するための化合物の使用である。
本発明の１つの実施形態は、ハロペリドールおよび化合物または薬学的組成物が単一の
剤形において投与される、５ＨＴ２Ａにより媒介される障害の予防または処置において使
用するための医薬を製造するための化合物の使用である。
本発明の１つの局面は、治療によりヒトまたは動物体の処置方法において使用するため
の本願明細書中に記載される実施形態のいずれかにかかる化合物である。
本発明の１つの局面は、治療によりヒトまたは動物体における、本明細書中に記載され
るような、５ＨＴ２Ａにより媒介される障害の予防方法または処置方法において使用する
ための本願明細書中に記載される実施形態のいずれかにかかる化合物である。
本発明の１つの局面は、治療によるヒトまたは動物体において、本願明細書中に記載さ
れるような睡眠障害の予防方法または処置方法において使用するための本願明細書中に記
載される実施形態のいずれかにかかる化合物である。
本発明の１つの局面は、治療によりヒトまたは動物体における血小板凝集の予防方法ま
たは処置方法において使用するための本願明細書中に記載される実施形態のいずれかにか
かる化合物である。
より具体的には、本発明は、例えば、以下の手段を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）
Figure 2008143908
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物であって、
ここで：
（ｉ）Ｒ１は、各々独立してＣ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケ
ニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２
〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ
１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ
、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、カル
ボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアル
キル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲ
ン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニ
ル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヘテロ環、ヒドロキ
シル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルからなる群から選択される、各々必
要に応じてＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５で置換された
アリールまたはヘテロアリールであるか、または２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５はそれらが結合する原子と一緒になって、各々必
要に応じてＦ、Ｃｌ、またはＢｒで置換されたＣ５〜７シクロアルキル基またはヘテロ環
式基を形成し；そしてこのＣ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル
、
Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、ヘテロ
環、およびフェニルは各々必要に応じて、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２
〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサ
ミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフ
ィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイ
ル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−
アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８
ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル
、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロ
アルキルチオ、ヒドロキシル、チオールおよびニトロからなる群から独立して選択される
１〜５個の置換基で置換され；
（ｉｉ）Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルお
よびＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され；
（ｉｉｉ）Ｒ３は、Ｈ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカ
ルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１〜
６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２
〜８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群か
ら選択され；そしてこのＣ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、
Ｃ
１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ３〜７シクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニ
ル基の各々は必要に応じて、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニ
ル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアル
キルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキル
スルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜
４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、
カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカ
ルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハ
ロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ
、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１〜５
個の置換基で置換されることができ；
（ｉｖ）Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、
Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ア
ルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６
アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１
〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カル
ボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボ
キサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ
１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホ
ニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミ
ドからなる群から選択され；
（ｖ）Ｒ５は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜
６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニ
ル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキ
ルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６ア
ルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサ
ミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミ
ド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６
ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、
Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドから
なる群から選択され；ここで、このＣ１〜６アルコキシ基は必要に応じて、独立してＣ１
〜
５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８
アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４アル
キルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４
アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４
アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキ
シ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、
Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、
Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロお
よびフェニルからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換され、このアミノおよび
フ
ェニル置換基は各々必要に応じて、ハロゲンおよびカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシからな
る群から選択される１〜５個のさらなる置換基で置換され；
（ｖｉ）Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜
６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜
６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ
１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ
１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ
、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シク
ロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、
ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスル
フィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル
、チオール、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から選択され；
（ｖｉｉ）Ｒ７およびＲ８は独立してＨまたはＣ１〜８アルキルであり；
（ｖｉｉｉ）ＸはＯまたはＳであり；そして
（ｉｘ）Ｑは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜
３ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群から選択される１〜４個の置換基で必
要に応じて置換されたＣ１〜３アルキレンであるか；またはＱは結合である、
化合物。
（項目２）
Ｒ１が、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルス
ルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アル
キルイミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ
３〜７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヘ
テロ環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群から各々独立して選択される
、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５で各々必要に応じて置
換されたフェニルまたはナフチルであるか、または２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１
、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５はそれらが結合する原子と一緒になって、各々
必要に応じてＦで置換されたＣ５〜７シクロアルキル基またはヘテロ環式基を形成し；こ
こで、このＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルイミノ、およびヘテロ環は各々必要に応
じ
て、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホ
ニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキサミド、
シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロア
ルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換
される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１が、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６ア
ルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、シアノ、ハロゲン
、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヘテロ環、ヒドロキシル、ニトロ、
およびフェニルからなる群から各々独立して選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２
、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５で各々必要に応じて置換されたフェニルまたはナフチル
であるか、または２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およ
びＲ１５はそれらが結合する原子と一緒になって、各々必要に応じてＦで置換されたＣ５
〜７シクロアルキル基またはヘテロ環式基を形成し；ここで、このＣ１〜６アルキル、Ｃ
１
〜６アルキルイミノ、およびヘテロ環は各々必要に応じて、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、
Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルからなる群か
ら独立して選択される１〜５個の置換基で置換される、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ
）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ、（３
−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ３、シアノ、−
Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モル
ホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ヒドロキシル、ニトロ、および
フェニルからなる群から各々独立して選択される、各々必要に応じてＲ９、Ｒ１０、Ｒ１
１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５で各々必要に応じて置換されたフェニルまた
はナフチルである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１が、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、および−
ＣＦ３からなる群から各々独立して選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３
、Ｒ１４、およびＲ１５で各々必要に応じて置換されたフェニルまたはナフチルである、
項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１が、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６ア
ルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、シアノ、ハロゲン
、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヘテロ環、ヒドロキシル、ニトロ、
およびフェニルからなる群から各々独立して選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２
およびＲ１３で各々必要に応じて置換されたヘテロアリールであるか、または２つの隣接
するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５はそれらが結合する
原子と一緒になって、各々必要に応じてＦで置換されたＣ５〜７シクロアルキル基または
ヘテロ環式基を形成し；そしてこのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルイミノ、および
ヘ
テロ環は、各々必要に応じて、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ
２〜８ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１〜５
個の置換基で置換される、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１が、各々独立して−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−
アミノ、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ３
、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、４−メチル−ピペラジン−１
−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ヒドロキシル、ニ
トロ、およびフェニルからなる群から選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２および
Ｒ１３で必要に応じて置換されたヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ１が、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、および−
ＣＦ３からなる群から各々独立して選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ
１３で必要に応じて置換されたヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ２がＨまたはＣ１〜６アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ２が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ
Ｈ２ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される、請
求項１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ２が−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２である、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ２がＨである、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ３がＨまたはハロゲンである、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択される、
項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ４がＨまたは−ＣＦ３である、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ５が、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ
、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、およびヒドロキシル
からなる群から選択され、このＣ１〜６アルコキシ基が、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミ
ノ
、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド
、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、およびフェニルからなる群から独立して選択される１
〜５個の置換基で必要に応じて置換されることができ、このアミノ置換基およびフェニル
置
換基が各々必要に応じて、ハロゲンおよびカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシからなる群から
選択される１〜５個のさらなる置換基で置換される、項目１に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ５が、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、およびヒドロキシルからなる群
から選択され、このＣ１〜６アルコキシ基が、アミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カル
ボ
キシ、およびフェニルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で必要に応じ
て置換されることができ、このアミノおよびフェニルが各々必要に応じて、ハロゲンおよ
び
カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシからなる群から選択される１〜５個のさらなる置換基で置
換される、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ５が、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、ヒドロキ
シル、ベンジルオキシ、４−クロロ−ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、２−ジメチル
アミノ−エトキシ、３−ジメチルアミノ−プロポキシ、カルボキシメトキシ、および２−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシからなる群から選択される、項目１に
記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃが各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アル
キル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、シアノ、ハロゲン
、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、およびニトロからな
る群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃが各々独立して、−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−Ｎ（Ｃ
Ｈ３）２、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、およびニトロか
らなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃがすべて−Ｈである、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ７が−Ｈである、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ８が−Ｈである、項目１に記載の化合物。
（項目２５）
ＸがＯである、項目１に記載の化合物。
（項目２６）
ＸがＳである、項目１に記載の化合物。
（項目２７）
Ｑが−Ｃ（Ｏ）−である、項目１に記載の化合物。
（項目２８）
Ｑが−ＣＨ２−である、項目１に記載の化合物。
（項目２９）
Ｑが結合である、項目１に記載の化合物。
（項目３０）
式（ＩＩａ）
Figure 2008143908
である、項目１に記載の化合物であって、
ここで：
Ｒ１は、各々独立してＣ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミ
ノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、シ
アノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヘテロ環、ヒドロキ
シル、ニトロ、およびフェニルからなる群から選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１
２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５で必要に応じて置換されたフェニルまたはナフチルで
あるか、または２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、および
Ｒ１５はそれらが結合する原子と一緒になって、各々必要に応じてＦで置換されたＣ５〜
７シクロアルキル基またはヘテロ環式基を形成し；ここでこのＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜
６
アルキルイミノ、およびヘテロ環は各々必要に応じて、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１
〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルからなる群から独
立して選択される１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ２はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３はＨまたはハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、およびヒドロキシルからなる
群から選択され；このＣ１〜６アルコキシ基は必要に応じて、アミノ、Ｃ２〜８ジアルキ
ル
アミノ、カルボキシ、およびフェニルからなる群から独立して選択される１〜５個のさら
なる置換基で置換されることができ、このアミノおよびフェニルは、各々必要に応じて、
ハ
ロゲンおよびカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシからなる群から選択される１〜５個のさらな
る置換基で置換され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ア
ルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、シアノ、ハロゲ
ン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、およびニトロから
なる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は両方ともＨであり；
ＸはＯであり；そして
Ｑは結合である、
化合物。
（項目３１）
式（ＩＩａ）
Figure 2008143908
である、項目１に記載の化合物であって、
ここで：
Ｒ１は、各々独立して−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２
、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル
−アミノ、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ
３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、４−メチル−ピペラジン−
１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ヒドロキシル、
ニトロ、およびフェニルからなる群から選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ
１３、Ｒ１４、およびＲ１５で必要に応じて置換されたフェニルまたはナフチルであり；
Ｒ２は−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ３は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであり；
Ｒ４は、−Ｈ、または−ＣＦ３であり；
Ｒ５は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、ヒドロ
キシル、ベンジルオキシ、４−クロロ−ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、２−ジメチ
ルアミノ−エトキシ、３−ジメチルアミノ−プロポキシ、カルボキシメトキシ、および２
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシからなる群から選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは各々独立して、−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−Ｎ（
ＣＨ３）２、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、およびニトロ
からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は両方とも−Ｈであり；
ＸはＯであり；そして
Ｑは結合である、
化合物。
（項目３２）
式（ＩＩａ）
Figure 2008143908
である、項目１に記載の化合物であって、
ここで：
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ、（
３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ３、シアノ、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モ
ルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およ
びフェニルからなる群から各々独立して選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およ
びＲ１３で必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ２は−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ３は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであり；
Ｒ４は、−Ｈ、または−ＣＦ３であり
Ｒ５は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、ヒドロ
キシル、ベンジルオキシ、４−クロロ−ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、２−ジメチ
ルアミノ−エトキシ、３−ジメチルアミノ−プロポキシ、カルボキシメトキシ、および２
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシからなる群から選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは各々独立して、−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−Ｎ（
ＣＨ３）２、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、およびニトロ
からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は両方とも−Ｈであり；
ＸはＯであり；そして
Ｑは結合である、
化合物。
（項目３３）
式（ＩＩａ）
Figure 2008143908
である、項目１に記載の化合物であって、
ここで：
Ｒ１は、各々独立して−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２
、−Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ヒドロキ
シル、およびニトロからなる群から選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ
１３で必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ２は−ＣＨ３であり；
Ｒ３は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであり；
Ｒ４は−Ｈであり；
Ｒ５は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、ヒドロ
キシル、ベンジルオキシ、４−クロロ−ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、２−ジメチ
ルアミノ−エトキシ、３−ジメチルアミノ−プロポキシ、カルボキシメトキシ、および２
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシからなる群から選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、各々−Ｈであり；
Ｒ７およびＲ８は両方とも−Ｈであり；
ＸはＯであり；そして
Ｑは結合である、
化合物。
（項目３４）
項目１に記載の化合物であって、この化合物が、以下：
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（４−ブロモ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［３−（４−ブロモ−２
−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−ナフタレン−２−イル−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（３−ニトロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−ウレア；
１−（３−アセチル−フェニル）−３−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラ
ゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（３−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（３−シアノ−フェニル）−ウレア；
１−ビフェニル−２−イル−３−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール
−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−ナフタレン−１−イル−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラ
ゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−ウレア；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキ
シ−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［３−（４−フルオロ−２−メチル−２
Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−ウレア；
１−［３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキ
シ−フェニル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレア；
１−（３−アセチル−フェニル）−３−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラ
ゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−ウレア；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［３−（４−フルオロ−２−メチル−２
Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−
３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−
３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−
３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−
３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２−メチル−５−トリフ
ルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル−ウレア；
１−（３−クロロ−フェニル）−３−［３−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−
３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−ウレア；
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール
−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−ウレア；
１−［３−（４−クロロ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メ
トキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［３−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラ
ゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−ウレア；
１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（２−イソプロピル−２Ｈ
−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−ウレア；
１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［３−（２−イソプロ
ピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メ
トキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メ
トキシ−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メ
トキシ−フェニル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メ
トキシ−フェニル］−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メ
トキシ−フェニル］−３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
；
１−［３−（４−クロロ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メ
トキシ−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−クロロ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メ
トキシ−フェニル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（４−クロロ−２−イソプ
ロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−ウレア；
１−［３−（４−クロロ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メ
トキシ−フェニル］−３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキ
シ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−イソプロ
ポキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−イソプロ
ポキシ−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［４−ベンジルオキシ−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［４−ベンジルオキシ−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４−ク
ロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４−ク
ロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フェネチ
ルオキシ−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フェネチ
ルオキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−エトキシ
−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−エトキシ
−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ジ
メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ジ
メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−チオウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−ウレア；
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラ
ゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−ナフタレン−１−イル−ウレア；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−（４−ブロモ−フェニル）−３−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾ
ール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−ウレア；
１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［３−（４−クロロ−２
−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−ウレア；
１−（３−クロロ−フェニル）−３−［３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラ
ゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−ウレア；
１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［３−（４−フルオロ
−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−ウレア；
１−（４−ブロモ−フェニル）−３−［３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラ
ゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−ウレア；
１−［３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキ
シ−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオウレア；
１−［３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキ
シ−フェニル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ウレア；
１−（３−アセチル−フェニル）−３−［３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピ
ラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−ウレア；
１−［３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキ
シ−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；および
１−［３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキ
シ−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
からなる群から選択される、化合物。
（項目３５）
項目１に記載の化合物であって、この化合物が、以下：
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（３−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−［３−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−フェニル］−ウレア；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−ウレア；
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール
−３−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−ウレア；
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−ウレア；
１−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−トリフルオロメトキシ
−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−［４−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニ
ル］−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキ
シ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（４−クロロ−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−［４−クロロ−２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−フェニ
ル］−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−トリフル
オロメトキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（３−シアノ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（３−ニトロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−｛４−クロロ−２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−ア
ミノ］−フェニル｝−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−｛４−クロロ−２−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−
アミノ］−フェニル｝−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−トリフル
オロメトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−（３−アセチル−フェニル）−３−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）
−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ジ
メチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；
｛２−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［３−（４−
クロロ−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−酢酸；
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−ヒドロキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−ピ
ラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキ
シ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキ
シ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３
−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ジ
メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレ
ア；
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（３−ジメチルイルアミノ−プロ
ポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；
１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾー
ル−３−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−
（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ジ
メチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−［４−
（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル
）−フェニル］−ウレア；
１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾー
ル−３−イル）−フェニル］−３−ｐ−トリル−ウレア；
１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾー
ル−３−イル）−フェニル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ジ
メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレ
ア；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ジ
メチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウ
レア；
１−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３
−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；
１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（３−ジメチルアミノ−プ
ロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；
１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキ
シ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；
１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾー
ル−３−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾー
ル−３−イル）−フェニル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾー
ル−３−イル）−フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ウレア；
１−（２−クロロ−フェニル）−３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３
−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（２−メチルアミノ−エトキシ）
−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；
１−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール
−３−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−（３−アセチル−フェニル）−３−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３
−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；
１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−［４−
（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）
−フェニル］−ウレア；
１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾー
ル−３−イル）−フェニル］−３−フェニル−ウレア；
１−［４−（２−ジメチルアミノ−エトオキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾー
ル−３−イル）−フェニル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−ウレア；
（２−｛２−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［３−
（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−エチル）−カルバミド
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ジ
メチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウ
レア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ジ
メチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−３−（２−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ジ
メチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−フェニル］−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］
−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア；
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−メチルオキシ−３−（２Ｈ−ピラ
ゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；および
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア
からなる群から選択される、化合物。
（項目３６）
項目１に記載の化合物であって、この化合物が、以下：
１−ベンゾイル−３−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル
）−４−メトキシ−フェニル］−ウレア；および
１−ベンジル−３−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）
−４−メトキシ−フェニル］−ウレア
からなる群から選択される、化合物。
（項目３７）
項目１に記載の化合物であって、この化合物が、以下：
１−ベンゾイル−３−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル
）−４−メトキシ−フェニル］−ウレア；
１−ベンジル−３−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）
−４−メトキシ−フェニル］−ウレア；および
１−（４−クロロ−ベンジル）−３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３
−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア
からなる群から選択される、化合物。
（項目３８）
項目１に記載の化合物であって、この化合物が、以下：
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−
（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；
１−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（４−フルオロ−２−メチル−２
Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ
）−３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウ
レア；
１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［４−（２−ジメチルアミノ−
エトキシ）−３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニ
ル］−ウレア；
１−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（４−フルオロ−２−メチル−２
Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェ
ニル）−ウレア；
１−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−３−［４−（２−ジメチルアミノ−
エトキシ）−３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニ
ル］−ウレア；
１−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（４−フルオロ−２−メチル−２
Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェ
ニル）−ウレア；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ジ
メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ジ
メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［３−（４−クロロ−２−メチ
ル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル
］−ウレア；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ジ
メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニ
ル）−ウレア；
１−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−３−［３−（４−クロロ−２−メチ
ル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル
］−ウレア；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ジ
メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニ
ル）−ウレア；
１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［４−（２−ジメチルアミノ−
エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；
１−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール
−３−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ウレア
；
１−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−３−［４−（２−ジメチルアミノ−
エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；
１−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール
−３−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−ウレア
；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ジ
メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル
）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ジ
メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニ
ル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ジ
メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル
）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ジ
メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニ
ル）−ウレア；
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３
−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア；
１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（４−フルオロ−２−メチル−
２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア
；
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキ
シ）−３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−
ウレア；
１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［４−（３−ジメチルアミノ−
プロポキシ）−３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェ
ニル］−ウレア；
１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（４−フルオロ−２−メチル−
２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フ
ェニル）−ウレア；
１−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−３−［４−（３−ジメチルアミノ−
プロポキシ）−３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェ
ニル］−ウレア；
１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（４−フルオロ−２−メチル−
２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フ
ェニル）−ウレア；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ジ
メチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［３−（４−クロロ−２−メチ
ル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニ
ル］−ウレア；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ジ
メチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェ
ニル）−ウレア；
１−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−３−［３−（４−クロロ−２−メチ
ル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニ
ル］−ウレア；
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ジ
メチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェ
ニル）−ウレア；
１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［４−（３−ジメチルアミノ−
プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア
；
１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾー
ル−３−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ウレ
ア；
１−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−３−［４−（３−ジメチルアミノ−
プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア
；
１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾー
ル−３−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−ウレ
ア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ジ
メチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ジ
メチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニ
ル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ジ
メチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェ
ニル）−ウレア；
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ジ
メチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニ
ル）−ウレア；および
１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ジ
メチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェ
ニル）−ウレア
からなる群から選択される、化合物。
（項目３９）
項目１〜３８のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含む、
薬学的組成物。
（項目４０）
項目１〜３８のいずれか１項に記載の化合物と５ＨＴ２Ａセロトニンレセプターとを接
触させることによって、この５ＨＴ２Ａセロトニンレセプターの活性を調整するための方
法
。
（項目４１）
個体における血小板凝集を予防または処置するための方法であって、この方法は、治療有
効
量の項目１〜３８のいずれか１項に記載の化合物をそれを必要とするこの個体に投与する
工程を包含する、方法。
（項目４２）
個体における冠状動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、アンギナ、脳卒中、心房性細
動からなる群から選択される徴候を予防または処置するための方法であって、この方法は
、
治療有効量の項目１〜３８のいずれか１項に記載の化合物をそれを必要とするこの個体に
投与する工程を包含する、方法。
（項目４３）
血管形成術または冠状動脈バイパス手術を受けた個体における血餅形成の危険性を低下さ
せる予防または処置のための方法であって、この方法は、治療有効量の項目１〜３８のい
ずれか１項に記載の化合物をそれを必要とするこの個体に投与する工程を包含する、方法
。
（項目４４）
心房性細動を罹患する個体における血餅形成の危険性を低下させる予防または処置のため
の方法であって、この方法は、治療有効量の項目１〜３８のいずれか１項に記載の化合物
をそれを必要とする個体に投与する工程を包含する、方法。
（項目４５）
個体における睡眠障害を予防または処置するための方法であって、この方法は、治療有効
量
の項目１〜３８のいずれか１項に記載の化合物をそれを必要とする個体に投与する工程
を包含する、方法。
（項目４６）
上記睡眠障害が断片的な睡眠構築を含む、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
上記治療有効量の項目１〜３８のいずれか１項に記載の化合物が睡眠の定着を促進する
、項目４５に記載の方法。
（項目４８）
上記治療有効量の項目１〜３８のいずれか１項に記載の化合物がδ力を増やす、項目
４５に記載の方法。
（項目４９）
上記睡眠障害が睡眠不全である、項目４５に記載の方法。
（項目５０）
上記睡眠不全が、精神生理性不眠症、睡眠状態誤認、特発性不眠症、閉塞性睡眠時無呼吸
症候群、中枢性睡眠無呼吸症候群、中枢性肺胞低換気症候群、周期性四肢運動障害、下肢
静止不能症候群、不適切睡眠衛生、環境性睡眠障害、高度不眠症、適応睡眠障害、不十分
睡眠症候群、限度設定睡眠障害、入眠時随伴障害、夜間摂食症候群、催眠剤依存性睡眠障
害、刺激剤依存性睡眠障害、アルコール依存性睡眠障害、毒物因性睡眠障害、時差帯域移
動症候群（ジェット時差症候群）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠−覚醒障害、睡眠相
遅延症候群、睡眠相前進症候群および非２４時間型睡眠覚醒障害からなる群から選択され
る、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
上記睡眠障害が錯眠である、項目４５に記載の方法。
（項目５２）
上記錯眠が、錯乱覚醒、夢遊症および夜驚症、律動性運動障害、睡眠跳起症、寝言および
夜間脚痙攣からなる群から選択される、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
上記睡眠障害が医学的障害または精神医学的障害と関連する、項目４５に記載の方法。
（項目５４）
項目１〜３８のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを混合す
る工程を包含する、組成物を調製するためのプロセス。
（項目５５）
５ＨＴ２Ａにより媒介される障害の予防または処置において使用するための医薬を製造す
るための、項目１〜３８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目５６）
上記５ＨＴ２Ａにより媒介される障害は血小板凝集である、項目５５に記載の使用。
（項目５７）
上記５ＨＴ２Ａにより媒介される障害は、冠状動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、
アンギナ、脳卒中、および心房性細動からなる群から選択される、項目５５に記載の使
用。
（項目５８）
上記５ＨＴ２Ａにより媒介される障害は、血管形成術または冠状動脈バイパス手術を受け
た個体における血餅形成である、項目５５に記載の使用。
（項目５９）
上記５ＨＴ２Ａにより媒介される障害は、心房性細動を罹患する個体の血餅形成である、
項目５５に記載の使用。
（項目６０）
治療によってヒトまたは動物体を処置する方法において使用するための、項目１〜３８
のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６１）
治療によってヒトまたは動物体における５ＨＴ２Ａにより媒介される障害を予防または処
置するための方法において使用するための、項目１〜３８のいずれか１項に記載の化合
物。
（項目６２）
治療によってヒトまたは動物体における睡眠障害を予防または処置するための方法におい
て使用するための、項目１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６３）
治療によってヒトまたは動物体における糖尿病関連障害を予防または処置するための方法
において使用するための、項目１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６４）
治療によってヒトまたは動物体における血小板凝集を予防または処置するための方法にお
いて使用するための、項目１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
本願は、２個の米国仮特許出願番号第６０／４８９，５７２号（２００３年７月２２日
出願）；そして第６０／５０３，５８６号（２００３年９月１６日出願）に関し、これら
は両方ともその全体を参考として組み込まれる。
本願明細書中に開示される本発明のこれらおよび他の局面は、この特許の開示が進むに
つれてさらに詳細に記載される。
本発明により、５−ＨＴ２Ａセロトニンレセプターの活性を調整する特定のジアリール
およびアリールへテロアリールウレア誘導体およびそれらの薬学的組成物が提供される。
この化合物およびそれらの組成物は、血小板凝集、冠状動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚
血発作、アンギナ、脳卒中、心房性細動の予防または処置、血餅形成、喘息またはそれら
の症状、精神障害または症状、行動障害、薬物誘発性精神病、興奮性精神病、ジルドラツ
レット症候群、躁病、器質精神病またはＮＯＳ精神病、精神病性障害、精神病、急性の精
神分裂症、慢性精神分裂症、ＮＯＳ精神分裂症および関連障害、および睡眠障害、睡眠障
害、糖尿病関連障害などの危険の減少に有用である。
以下の図面では、太字は、対応する内因性レセプターに対して、非内因性の構成的に活
性化されるレセプターにおける変異の位置を示す。
（定義）
レセプターを軸に展開する科学文献は、レセプターに対する種々の効果を有するリガン
ドを称するために多くの用語を採用している。明確化および統一のために、以下の定義を
本特許出願全体で使用する。
アゴニストは、レセプター（例えば、５−ＨＴ２Ａレセプター）と相互作用し、活性化
し、そのレセプターに特徴的な生理学的応答または薬理学的応答を開始する、部分を意味
する。例えば、部分がレセプターに結合する際に細胞内応答を活性化するか、または、膜
に対するＧＴＰ結合が高められる。
本願明細書中に使用されるアミノ酸の省略語が表Ｉに記載される：
Figure 2008143908
用語アンタゴニストは、アゴニスト（例えば、内因性リガンド）と同じ部位でレセプタ
ーに競合的に結合するが、レセプターの活性形態によって開始される細胞内応答を活性化
せず、それによって、アゴニストまたは部分的アゴニストによる細胞内応答を阻害可能で
ある、部分を意味することが意図される。アンタゴニストは、アゴニストまたは部分的ア
ゴニストの非存在下でベースライン細胞内応答を減らさない。
（化学基、部分または基：）
用語「Ｃ１〜６アシル」は、カルボニルに結合したＣ１〜６アルキル基を示し、アルキ
ルの定義は本願明細書中に記載されるのと同じ定義を有し；いくつかの例としては、限定
されないが、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブタノイル、ｉｓｏ−ブタノイル、ｓｅｃ−
ブタノイル、ｔ−ブタノイル（すなわち、ピバロイル）、ペンタノイルなどが挙げられる
。
用語「Ｃ１〜６アシルオキシ」は、酸素原子に結合したアシル基を示し、アシルは本願
明細書中に記載されるのと同じ定義を有し；いくつかの例としては、限定されないが、ア
セチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、イソ−ブタノイルオキシ、ｓｅ
ｃ−ブタノイルオキシ、ｔ−ブタノイルオキシなどが挙げられる。
用語「Ｃ２〜６アルケニル」は、２〜６個の炭素を含有し、少なくとも１つの炭素−炭
素二重結合が存在する基を示し、いくつかの実施形態は、２〜４個の炭素を含有し、いく
つかの実施形態は２〜３個の炭素を含有し、いくつかの実施形態は２個の炭素を含有する
。Ｅ異性体およびＺ異性体の両方が用語「アルケニル」に包含される。さらに、用語「ア
ルケニル」は、ジアルケニルおよびトリアルケニルを含む。それ故に、１つより多い二重
結合が存在する場合、それらの結合は、すべてＥであっても、すべてＺであっても、また
はＥおよびＺの混合物であってもよい。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、２−
ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキ
セニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキサニル、２，４−ヘキサジエニルな
どが挙げられる。
用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、本明細書中で使用される場合、酸素原子に直接結合し
た本願明細書中に定義されるようなアルキル基を示す。例としては、メトキシ、エトキシ
、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキ
シ、ｓｅｃ−ブトキシなどが挙げられる。
用語「Ｃ１〜８アルキル」は、１〜８個の炭素を含有する直鎖または分岐の炭素基を示
し、いくつかの実施形態は１〜６個の炭素を含有し、いくつかの実施形態は１〜４個の炭
素を含有し、いくつかの実施形態は１〜３個の炭素を含有し、いくつかの実施形態は１ま
たは２個の炭素を含有する。アルキルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔ−
ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、１−メチルブ
チル［すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］、２−メチルブチル［すなわち
、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。
用語「Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド（Ｃ１〜６ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ
）」または「Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド（Ｃ１〜６ａｌｋｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉ
ｄｅ）」は、アミド基の窒素に結合し、アルキルは本願明細書中に見出されるものと同じ
定義を有する１個のＣ１〜６アルキル基を示す。Ｃ１〜６アルキルカルボキサミドは、以
下によって表され得る：
Figure 2008143908
２ アルキル
例としては、限定されないが、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド
、Ｎ−ｎ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−ｉｓｏ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−ブ
チルカルボキサミド、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｉｓｏ−ブチルカルボキ
サミド、Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドなどが挙げられる 用語「Ｃ１〜３アルキレン」
は、Ｃ１〜３の二価の直鎖炭素基を示す。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜３アルキレン
は、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などを指す。いく
つかの実施形態では、Ｃ１〜３アルキレンは、−ＣＨ−、−ＣＨＣＨ２−、−ＣＨＣＨ２
ＣＨ２−などを指し、これらの例は、一般的に、可変の構成要素または請求項に記載の構
成要素「Ｑ」に関する。
用語「Ｃ１〜６アルキルイミノ」は、−Ｃ（＝ＮＨ）−基の炭素に直接結合したＣ１〜
６アルキル基を示し、アルキルの定義は本願明細書中に記載されるのと同じ定義を有し；
いくつかの例としては、限定されないが、１−イミノ−エチル［すなわち、−Ｃ（＝ＮＨ
）ＣＨ３］、１−イミノ−プロピル［すなわち、−Ｃ（＝ＮＨ）ＣＨ２ＣＨ３］、１−イ
ミノ−２−メチル−プロピル［すなわち、−Ｃ（＝ＮＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２］などが挙げ
られる。
用語「Ｃ１〜６アルキルスルフィニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）−のスルホキシド基に結合
したＣ１〜６アルキル基を示し、アルキル基は本願明細書中に記載されるのと同じ定義を
有する。例としては、限定されないが、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−
プロピルスルフィニル、ｉｓｏ−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｓｅ
ｃ−ブチルスルフィニル、ｉｓｏ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィニルなどが
挙げられる。
用語「Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド」は、Ｃ１〜６アルキルが本願明細書中に記載
されるのと同じ定義を有する、以下
Figure 2008143908
の基を指す。
用語「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）２−のスルホン基に結合した
Ｃ１〜６アルキル基を示し、アルキル基は本願明細書中に記載されるのと同じ定義を有す
る。例としては、限定されないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピル
スルホニル、ｉｓｏ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスル
ホニル、ｉｓｏ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニルなどが挙げられる。
用語「Ｃ１〜６アルキルチオ」は、式：−Ｓ−のスルフィドに結合したＣ１〜６アルキ
ル基を示し、アルキル基は本願明細書中に記載されるのと同じ定義を有する。例としては
、限定されないが、メチルスルファニル（すなわち、ＣＨ３Ｓ−）、エチルスルファニル
、ｎ−プロピルスルファニル、ｉｓｏ−プロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル
、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、ｉｓｏ−ブチルスルファニル、ｔ−ブチルスルファニル
などが挙げられる。
用語「Ｃ１〜６アルキルチオカルボキサミド」は、Ｃ１〜４アルキルが本願明細書中に
記載されるのと同じ定義を有する、下式
Figure 2008143908
のチオアミドを指す。
用語「Ｃ１〜６アルキルチオウレイル」は、式：−ＮＣ（Ｓ）Ｎ−の基を示し、窒素の
１つまたは両方が、同じまたは異なるＣ１〜６アルキル基で置換されており、アルキルは
本願明細書中に記載されるのと同じ定義を有する。アルキルチオウレイルの例としては、
限定されないが、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｓ）ＮＣＨ３−、（ＣＨ３）２
Ｎ（Ｓ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｓ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ（Ｓ）ＮＣＨ３−、ＣＨ
３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｓ）ＮＣＨ３−などが挙げられる。
用語「Ｃ１〜６アルキルウレイル」は、式：−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−の基を示し、窒素の１つ
または両方が、同じまたは異なるＣ１〜６アルキル基で置換されており、アルキルは本願
明細書中に記載されるのと同じ定義を有する。アルキルウレイルの例としては、限定され
ないが、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ
）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−、ＣＨ３
ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−などが挙げられる。
用語「Ｃ２〜６アルキニル」は、２〜６個の炭素および少なくとも１つの炭素−炭素三
重結合を含有する基を示し、いくつかの実施形態は２〜４個の炭素を含有し、いくつかの
実施形態は２〜３個の炭素を含有し、いくつかの実施形態は２個の炭素を含有する。アル
キニルの例としては、限定されないが、エテニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１
−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペン
チニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキ
シニル、５−ヘキシニルなどが挙げられる。用語「アルキニル」は、ジインおよびトリイ
ンを含む。
用語「アミノ」は、基−ＮＨ２を示す。
用語「Ｃ１〜６アルキルアミノ」は、アミノ基に結合し、アルキル基が本願明細書中に
記載されるのと同じ意味を有する１個のアルキル基を示す。いくつかの例としては、限定
されないが、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉｓｏ−プロピルアミ
ノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｉｓｏ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミ
ノなどが挙げられる。いくつかの実施形態は、「Ｃ１〜２アルキルアミノ」である。
用語「アリール」は、６〜１０個の環炭素を含有する芳香族環基を示す。例としては、
フェニルおよびナフチルが挙げられる。
用語「アリールアルキル」は、アリール基でさらに置換されたＣ１〜Ｃ４アルキレン（
例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−）を定義する。「アリールアルキル」の例として
は、ベンジル、フェネチレンなどが挙げられる。
用語「アリールカルボキサミド」は、アミド基の窒素に結合し、アリールが本願明細書
中に見出されるのと同じ定義を有する、１個のアリール基を示す。例はＮ−フェニルカル
ボキサミドである。
用語「アリールウレイル」は、窒素の１つがアリールで置換された基−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−
を示す。
用語「ベンジル」は、基−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５を示す。
用語「カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ」は、カルボン酸のＣ１〜６アルキルエステルを
指し、アルキル基は本願明細書中に定義されるとおりである。例としては、限定されない
が、カルボメトキシ、カルボエトキシ、カルボプロポキシ、カルボイソプロポキシ、カル
ボブトキシ、カルボ−ｓｅｃ−ブトキシ、カルボ−ｉｓｏ−ブトキシ、カルボ−ｔ−ブト
キシ、カルボ−ｎ−ペントキシ、カルボ−ｉｓｏ−ペントキシ、カルボ−ｔ−ペントキシ
、カルボ−ｎｅｏ−ペントキシ、カルボ−ｎ−ヘキシルオキシなどが挙げられる。
用語「カルボキサミド」は、基−ＣＯＮＨ２を指す。
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、基−ＣＯ２Ｈを指し；さらに、カルボ
ン酸基を指す。
用語「シアノ」は、基−ＣＮを指す。
用語「Ｃ４〜７シクロアルケニル」は、４〜７個の環炭素および少なくとも１つの二重
結合を含有する非芳香族環基を示し；いくつかの実施形態は、４〜６個の炭素を含有し；
いくつかの実施形態は、４〜５個の炭素を含有し；いくつかの実施形態は、４個の炭素を
含有する。例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンテニル、シクロ
ヘキセニルなどが挙げられる。
用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、３〜７個の炭素を含有する飽和環基を示し；いく
つかの実施形態は３〜６個の炭素を含有し；いくつかの実施形態は３〜５個の炭素を含有
し；いくつかの実施形態は５〜７個の炭素を含有し；いくつかの実施形態は３〜４個の炭
素を含有する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペ
ニル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
用語「Ｃ２〜８ジアルキルアミノ」は、同じまたは異なるＣ１〜４アルキル基２個で置
換されたアミノを示し、アルキル基は本願明細書中に記載されるのと同じ定義を有する。
いくつかの例としては、限定されないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、
エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルイソプロピルアミノなどが挙げ
られる。いくつかの実施形態は「Ｃ２〜４ジアルキルアミノ」である。
用語「Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド」または「Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミ
ド」は、アミド基に結合した、同じまたは異なる２個のアルキル基を示し、アルキル基は
本願明細書中に記載されるのと同じ定義を有する。Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミドは
、以下の基によって表され得る：
Figure 2008143908
式中、Ｃ１〜４は、本願明細書中に記載されるのと同じ定義を有する。ジアルキルカルボ
キサミドの例としては、限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−メチル
−Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−イソ
プロピルカルボキサミドなどが挙げられる。
用語「Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド」は、以下に示される基の１つを指す：

Figure 2008143908
式中、Ｃ１〜４は本願明細書中に記載されるのと同じ定義を有し、例えば、限定されない
が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルなどが挙げられる。
用語「Ｃ２〜８ジアルキルチオカルボキサミド（Ｃ２〜８ｄｉａｌｋｙｌｔｈｉｏｃａ
ｒｂｏｘａｍｉｄｏ）」または「Ｃ２〜８ジアルキルチオカルボキサミド（Ｃ２〜８ｄｉ
ａｌｋｙｌｔｈｉｏｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）」は、チオアミド基に結合した、同じまた
は異なる２個のアルキル基を示し、アルキルは本願明細書中に記載されるのと同じ定義を
有する。Ｃ２〜８ジアルキルチオカルボキサミド（Ｃ２〜８ｄｉａｌｋｙｌｔｈｉｏｃａ
ｒｂｏｘａｍｉｄｏ）またはＣ２〜８ジアルキルチオカルボキサミド（Ｃ２〜８ｄｉａｌ
ｋｙｌｔｈｉｏｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）は、以下の基によって表され得る：

Figure 2008143908
ジアルキルチオカルボキサミドの例としては、限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカ
ルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルチオカルボキサミドなどが挙げられる。
用語「エチニレン」は、以下に表されるような炭素−炭素三重結合を指す：
Figure 2008143908
用語「ホルミル」は、基−ＣＨＯを指す。
用語「Ｃ１〜６ハロアルコキシ」は、酸素原子に直接結合した、本願明細書中に定義さ
れるようなハロアルキルを示す。例としては、限定されないが、ジフルオロメトキシ、ト
リフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなど
が挙げられる。用語「Ｃ１〜６ハロアルキル」は、アルキルが１個のハロゲンで置換〜完
全に置換されている本願明細書中に定義されるようなＣ１〜６アルキル基を示し、完全に
置換されたＣ１〜６ハロアルキルは、式ＣｎＬ２ｎ＋１によって表すことができ、ここで
、Ｌはハロゲンであり、「ｎ」は１、２、３または４であり；１個より多いハロゲンが存
在する場合、それらのハロゲンは同じであっても異なっていてもよく、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒお
よびＩからなる群から選択され、好ましくはＦである。Ｃ１〜６ハロアルキル基の例とし
ては、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロ
ロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルなどが挙
げられる。
用語「Ｃ１〜６ハロアルキルカルボキサミド」は、アルキルが１個のハロゲンで置換〜
式ＣｎＬ２ｎ＋１によって表すことができる完全に置換されている、本願明細書中に定義
されるようなアルキルカルボキサミド基を示し、ここで、Ｌはハロゲンであり、「ｎ」は
１、２、３または４である。１個より多いハロゲンが存在する場合、それらのハロゲンは
同じであっても異なっていてもよく、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択され、
好ましくはＦである。
用語「Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）−のスルホキシド基に
結合したハロアルキル基を示し、ハロアルキル基は本願明細書中に記載されるのと同じ定
義を有する。例としては、限定されないが、トリフルオロメチルスルフィニル、２，２，
２−トリフルオロエチルスルフィニル、２，２−ジフルオロエチルスルフィニルなどが挙
げられる。
用語「Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）２−のスルホン基に結合
したハロアルキル基を示し、ハロアルキルは本願明細書中に記載されるのと同じ定義を有
する。例としては、限定されないが、トリフルオロメチルスルホニル、２，２，２−トリ
フルオロエチルスルホニル、２，２−ジフルオロエチルスルホニルなどが挙げられる。
用語「Ｃ１〜６ハロアルキルチオ」は、硫黄に直接結合したハロアルキル基を示し、ハ
ロアルキル基は本願明細書中に記載されるのと同じ意味を有する。例としては、限定され
ないが、トリフルオロメチルチオ（すなわち、ＣＦ３Ｓ−、また、トリフルオロメチルス
ルファニルとも称される）、１，１−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロ
エチルチオなどが挙げられる。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、またはヨード
基を示す。
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環炭素が、限定されないが、Ｏ、Ｓおよ
びＮからなる群から選択されるヘテロ原子で交換された、１個の環、２個の縮合環、また
は３個の縮合環であってもよい芳香族環系を示し、ここで、Ｎは、必要に応じて、Ｈ、Ｃ
１〜４アシルまたはＣ１〜４アルキルで置換されることができる。ヘテロアリール基の例
としては、限定されないが、ピリジル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピ
リミジニル、トリアジニル、キノリン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどが挙げられる。いくつ
かの実施形態では、ヘテロアリール原子はＯ、Ｓ、ＮＨであり、例としては、限定されな
いが、ピロール、インドールなどが挙げられる。他の例としては、限定されないが、表２
、表３中のものなどが挙げられる。
用語「複素環式」は、１個、２個または３個の環炭素が、限定されないが、Ｏ、Ｓおよ
びＮからなる群から選択されるヘテロ原子で交換された、非芳香族炭素環（すなわち、本
願明細書中で定義されるようなＣ３〜７シクロアルキルまたはＣ４〜７シクロアルケニル
）を示し、ここで、Ｎは、必要に応じて、Ｈ、Ｃ１〜４アシルまたはＣ１〜４アルキルで
置換されることができ、環炭素原子は、必要に応じて、オキソまたはチオオキソで置換さ
れ、カルボニル基またはチオカルボニル基を形成することができる。複素環式基は、３−
、４−、５−、６−または７−員環である。複素環式基の例としては、限定されないが、
アジリジン−１−イル、アジリジン−２−イル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２
−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、モルホ
リン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル
、ピロリジン−３−イル、［１，３］−ジオキソラン−２−イルなどが挙げられる。
用語「複素環式カルボキサミド」は、環窒素がカルボニルに直接結合しアミドを形成す
る、本願明細書中に定義されるような環窒素を有する複素環式基を示す。例としては、限
定されないが、

Figure 2008143908
などが挙げられる。
用語「複素環式スルホニル」は、環窒素が−ＳＯ２−基に直接結合しスルホンアミドを
形成する、本願明細書中に定義されるような環窒素を有する複素環式基を示す。例として
は、限定されないが、
Figure 2008143908
などが挙げられる。
用語「ヒドロキシル」は基−ＯＨを指す。
用語「ヒドロキシルアミノ」は基−ＮＨＯＨを指す。
用語「ニトロ」は基−ＮＯ２を指す。
用語「Ｃ４〜７オキソ−シクロアルキル」は、環炭素の１つがカルボニルで交換された
、本願明細書中に定義されるようなＣ４〜７シクロアルキルを指す。Ｃ４〜７オキソ−シ
クロアルキルの例としては、限定されないが、２−オキソ−シクロブチル、３−オキソ−
シクロブチル、３−オキソ−シクロペンチル、４−オキソ−シクロヘキシルなどが挙げら
れ、各々以下の構造によって表される：
Figure 2008143908
用語「ペルフルオロアルキル」は式−ＣｎＦ２ｎ＋１の基を示し；異なる言い方をする
と、ペルフルオロアルキルは、アルキルがフッ素原子で完全に置換された本願明細書中に
定義されるようなアルキルであり、それゆえ、ハロアルキルのサブセットとみなされる。
ペルフルオロアルキルの例としては、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ
（ＣＦ３）２、ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ（ＣＦ３）２、ＣＦ（ＣＦ３）Ｃ
Ｆ２ＣＦ３などが挙げられる。
用語「フェノキシ」は、基Ｃ６Ｈ５Ｏ−を指す。
用語「フェニル」は、基Ｃ６Ｈ５−を指す。
用語「スルホン酸」は、基−ＳＯ３Ｈを指す。
用語「チオール」は、基−ＳＨを指す。
コドンは、ホスフェート基に結合しているヌクレオシド［アデノシン（Ａ）、グアノシ
ン（Ｇ）、シチジン（Ｃ）、ウリジン（Ｕ）およびチミジン（Ｔ）］を一般的には含み、
かつ翻訳された場合にはアミノ酸をコードする、３個のヌクレオチドのグループ分け（ま
たはヌクレオチド等価物）を意味する。
組成物は、少なくとも２つの化合物または２つの成分を含む物質を意味し；例えば、限
定することなく、薬学的組成物は、本発明の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含
む組成物である。
化合物の効力は、レセプター結合アフィニティーとは対照的に、化合物がレセプターの
機能性を阻害または刺激する能力の測定値を意味する。
構成的に活性されるレセプターは、構成的なレセプター活性化を受けるレセプターを意
味する。
構成的なレセプター活性化は、内因性リガンドまたはそれらの化学的等価物との結合以
外の手段で活性状態でレセプターが安定化することを意味する。
接触（ＣＯＮＴＡＣＴ）または接触させる（ＣＯＮＴＡＣＴＩＮＧ）は、インビトロ系
またはインビボ系のいずれにおいてであろうと、所定の部分が一緒にされることを意味す
る。従って、５−ＨＴ２Ａレセプターと本発明の化合物とを「接触させる」ことは、本発
明の化合物を５−ＨＴ２Ａレセプターを有する個体、好ましくはヒトに投与すること、お
よび、例えば、本発明の化合物を５−ＨＴ２Ａレセプターを含有する細胞調製物またはさ
らに精製した調製物を含有するサンプルに導入することを含む。
内因性は、哺乳動物が天然に産生する物質を意味する。例えば、限定されないが、用語
「レセプター」に関して、内因性とは、哺乳動物（例えば、限定されないがヒト）または
ウイルスによって天然に産生されるものを意味する。
対照的に、非内因性との用語は、この文脈において、哺乳動物（例えば、限定されない
がヒト）またはウイルスによって天然に産生されないものを意味する。例えば、限定され
ないが、内因性形態で構成的に活性ではないが操作された場合には構成的に活性になるレ
セプターは、最も好ましくは、「非内因性の、構成的に活性化されたレセプター」と本明
細書中で称される。「インビボ」系および「インビトロ」系の両方を記載するために両方
の用語を使用することができる。例えば、限定されないが、スクリーニングアプローチに
おいて、内因性または非内因性のレセプターは、インビトロスクリーニング系を参照して
もよい。さらなる例として、限定されないが、哺乳動物のゲノムが非内因性の構成的に活
性化されたレセプターを含むように操作された場合、インビボ系を用いた候補化合物のス
クリーニングが実行可能である。
「予防または処置の必要な」とは、本明細書中で使用される場合、介護者（例えば、ヒ
トの場合には医師、看護士、ナース・プラクティショナーなど；非ヒト哺乳動物を含む動
物の場合には獣医師）によってなされる、個体または動物が予防または処置の必要とする
か、または予防または処置から利益を受けるとの判断を指す。この判断は、介護者の経験
の領域にあるが、その個体または動物が、本発明の化合物によって処置可能な疾患、状態
または障害の結果として病気であるかまたは将来病気になるという知識を含む、種々の因
子に基づいてなされる。概して、「予防の必要な」は、個体が将来病気になるという、介
護者によってなされる判断を指す。この文脈において、本発明の化合物は、防御的または
予防的な様式で使用される。しかし、「処置の必要な」は、個体がすでに病気であるとい
う介護者の判断を指し、それゆえに、本発明の化合物は、その疾患、状態または障害を緩
和し、阻害し、または改善するために使用される。
個体は、本明細書中で使用される場合、哺乳動物、好ましくは、マウス、ラット、他の
げっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好まし
くはヒトを含む、任意の動物を指す。
阻害する（ＩＮＨＩＢＩＴ）または阻害する（ＩＮＨＩＢＩＴＩＮＧ）は、用語「応答
」との関係において、化合物の存在下ではその化合物の非存在下と比較して応答が減少ま
たは防がれることを意味する。
逆アゴニストは、レセプターの内因性形態またはレセプターの構成的に活性化された形
態に結合し、アゴニストまたは部分的アゴニストの非存在下で観察される活性の正常な基
礎レベルより下に、レセプターの活性形態によって開始されるベースライン細胞内応答を
阻害するか、または膜へのＧＴＰ結合を減少させる、部分を意味する。好ましくは、ベー
スライン細胞内応答は、逆アゴニストの存在によって、逆アゴニストの非存在下でのベー
スライン応答と比較して少なくとも３０％、さらに好ましくは少なくとも５０％、最も好
ましくは少なくとも７５％阻害される。
リガンドは、内因性の天然に存在するレセプターに特異的な内因性の天然に存在する分
子を意味する。
本明細書中で使用される場合、用語「調整する（ＭＯＤＵＬＡＴＥ）」または「調整す
る（ＭＯＤＵＬＡＴＩＮＧ）」は、特定の活性、機能または分子の量、質、応答または効
果を増加または減少させることを指すことを意味する。
薬学的組成物は、限定されないが、式（Ｉ）の塩、溶媒和物および水和物を含む少なく
とも１つの活性成分を含む組成物を意味し；この組成物は、哺乳動物（例えば、限定され
ないがヒト）における特定の効果的な結果についての観察を受けやすい。当業者は、活性
成分が、熟練者の必要性に基づく所望の効果的な結果を有するか否かを決定するために適
切な技術を理解し、認識する。
治療的に有効な量は、本明細書中で使用される場合、研究者、獣医師、医師または他の
臨床者によって探索される組織、系、動物、個体またはヒトにおいて生物学的または医学
的応答を誘発し、以下の１つ以上を含む、活性な化合物または薬剤の量を指す：
（１）疾患を予防すること；例えば、疾患、状態または障害にかかる傾向があり得るが
その疾患の病態も症状もまだ経験してもおらず、示してもいない個体において、その疾患
、状態および／または障害を予防すること、
（２）疾患を阻害すること；例えば、疾患、状態または障害の病態または症状を経験し
ているかまたは示している個体において、その疾患、状態または障害を阻害すること（す
なわち、病態および／または症状のさらなる進行を阻止すること）、および
（３）疾患を改善すること；例えば、疾患、状態または障害の病態または症状を経験し
ているかまたは示している個体における疾患、状態または障害を改善すること（すなわち
、病態または症状を反転させること）。
（本発明の化合物：）
本発明の１つの局面は、式（Ｉ）によって示されるような特定のジアリールウレア誘導
体およびアリールヘテロアリールウレア誘導体、またはそれらの薬学的に受容可能な塩、
水和物もしくは溶媒和物を包含する：
Figure 2008143908
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、およ
びＱは本願明細書中に記載されるのと同じ定義を有する（前出および後出）。
本発明のいくつかの実施形態は、以下の式において示されるような特定のジアリールウ
レア誘導体およびアリールヘテロアリールウレア誘導体、またはそれらの薬学的に受容可
能な塩、水和物もしくは溶媒和物を包含する：
Figure 2008143908
式中：
（ｉ）Ｒ１は、各々独立してＣ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケ
ニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２
〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ
１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ
、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ
、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキル
カルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキ
シ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキル
スルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシ
およびフェニルからなる群から選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ
１４、およびＲ１５で各々必要に応じて置換されたアリールもしくはヘテロアリールであ
るか、または２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ
１５はそれらが結合する原子と一緒になって、各々必要に応じてＦ、Ｃｌ、またはＢｒで
置換されたＣ５〜７シクロアルキル基もしくは複素環式基を形成し；そして前記Ｃ２〜６
アルケニル基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルキニル基、およびフェニル基は各々、
必要に応じてＣ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ア
ルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、
Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルス
ルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキ
ルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド
、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、
ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスル
フィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル
、チオールおよびニトロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され
得；
（ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルおよび
Ｃ３〜７シクロアルキルからなる群から選択され；
（ｉｉｉ）Ｒ３は、Ｈ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカ
ルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、カルボ−Ｃ１〜
６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２
〜８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群か
ら選択され；そしてＣ２〜６アルケニル基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルキニル基
、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド基、Ｃ３〜７シクロアルキル基、ヘテロアリール基お
よびフェニル基は各々、必要に応じてＣ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシルオキシ、Ｃ２〜６
アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜
８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４
アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル
、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アル
コキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ２〜６ジア
ルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ
１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアル
キルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミドからなる群から独立して選択され
る１〜５個の置換基で置換されることができ；
（ｉｖ）Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、
Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６ア
ルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６
アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１
〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カル
ボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボ
キサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ
１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホ
ニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミ
ドからなる群から選択され；
（ｖ）Ｒ５は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜
６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニ
ル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキ
ルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６ア
ルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサ
ミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミ
ド、Ｃ２〜８−ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜
６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル
、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドか
らなる群から選択され；前記Ｃ１〜６アルコキシ基は、Ｃ１〜５アシル、Ｃ１〜５アシル
オキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜６アルキ
ルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜４アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アル
キニル、Ｃ１〜４アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ア
ルキルスルホニル、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルウレイル、アミノ、カルボ
−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキ
ル、Ｃ２〜６ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４
ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、
Ｃ１〜４ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群から独立し
て選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換され得、上記フェニルは、必要に応じ
て１〜５個のハロゲン原子で置換され；
（ｖｉ）Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ
１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アル
キニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ア
ルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜
６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボ
キサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキ
サミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１
〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニ
ル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミド
からなる群から選択され；
（ｖｉｉ）Ｒ７およびＲ８は独立してＨまたはＣ１〜８アルキルであり；
（ｖｉｉｉ）ＸはＯまたはＳであり；そして
（ｉｘ）Ｑは、必要に応じてＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シ
アノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソからなる群から選択される１〜４個
の置換基で置換されたＣ１〜３アルキレンであり；またはＱは結合である。
別個の実施形態の内容において明確化のために記載される本発明の特定の特徴は、１個
の実施形態と組み合わせて提供されてもよいことが認識される。逆に、１個の実施形態の
内容において簡略化のために記載される本発明の種々の特徴は、別個にまたは任意の適切
な副次的組み合わせにおいて提供されてもよい。
本明細書中で使用される場合、「置換」は、化学基の少なくとも１つの水素原子が非水
素置換基または基によって交換されることを示し、非水素置換基または基は、一価または
二価であることができる。置換基または基が二価である場合、この基が別の置換基または
基でさらに置換されることが理解される。本願明細書中で記載される化学基が「置換」さ
れる場合、全価数まで置換されてもよく；例えば、メチル基は１、２または３個の置換基
で置換されることができ、メチレン基は、１または２個の置換基で置換されることができ
、フェニル基は、１、２、３、４、または５個の置換基で置換されることができ、ナフチ
ル基は、１、２、３、４、５、６、または７個の置換基で置換されることができる。同様
に、「１つ以上の置換基で置換」は、１つの置換基〜その基に物理的に許される全置換基
の数までの置換を指す。さらに、基が１個の基よりも多い基で置換される場合、それらは
同じであることもでき、異なっていることもできる。
本発明の化合物はさらに、互変異性形態、例えば、ケト−エノール互変異性体などを含
み得る。互変異性形態は、適切な置換によって１つの形態に平衡または立体化学的にロッ
クすることができる。種々の互変異性形態は、本発明の化合物の範囲内であることが理解
される。
本発明の化合物はさらに、中間体および／または最終化合物中に存在する原子のすべて
の同位体を含むことができる。同位体は、同じ原子数を有するが異なる質量数を有する原
子を含む。例えば、水素の同位体としては、重水素および三重水素が挙げられる。
本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を有してもよく、それゆえに、エナンチオマ
ーおよび／またはジアステレオマーとして存在することができることが理解され、認識さ
れる。本発明は、すべてのこのようなエナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの
混合物（限定されないが、ラセミ体を含む）まで拡張され、包含することが理解される。
それ故に、本発明のいくつかの実施形態は、Ｒエナンチオマーである本発明の化合物に関
する。さらに、本発明のいくつかの実施形態は、Ｓエナンチオマーである本発明の化合物
に関する。１個より多いキラル中心が存在する実施例では、本発明のいくつかの実施形態
は、ＲＳエナンチオマーまたはＳＲエナンチオマーである化合物を含む。さらなる実施形
態では、本発明の化合物は、ＲＲエナンチオマーまたはＳＳエナンチオマーである。本発
明の化合物が、他に言及されない限り、すべての個々のエナンチオマーおよびそれらの混
合物を表すことが意図されることが理解される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、各々独立してＣ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキ
シ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカ
ルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキ
ルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキ
ルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６ア
ルキルイミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、
Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスル
ホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロ
アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、
複素環式、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルからなる群から
選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５で各々必要
に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；そして前記Ｃ２〜６アルケニ
ル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキ
ルイミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、複素環式、およびフェニルは各々、必要に応じて
Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ
１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アル
キルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ
１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ
２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ
、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、Ｃ
１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ
１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオールお
よびニトロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換される。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ１が、各々独立してＣ１〜６アシル、Ｃ１〜６アル
コキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルア
ミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコ
キシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１
〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、複素環式、ヒドロキシル、ニトロ、および
フェニルからなる群から選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、
およびＲ１５で各々必要に応じて置換されたフェニルもしくははナフチルであるか、また
は２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５はそれ
らが結合する原子と一緒になって、各々必要に応じてＦで置換されたＣ５〜７シクロアル
キル基または複素環式基を形成し；そして前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルイミ
ノ、および複素環式は、各々必要に応じてＣ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜
６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８
−ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ
１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立
して選択される１〜５個の置換基で置換される、化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ１が、各々独立してＣ１〜６アシル、Ｃ１〜６アル
コキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルア
ミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコ
キシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１
〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、複素環式、ヒドロキシル、ニトロ、および
フェニルからなる群から選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびで置換された
必要に応じてフェニルであるか、または２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、
Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５はそれらが結合する原子と一緒になって、各々必要に応じ
てＦで置換されたＣ５〜７シクロアルキル基または複素環式基を形成し；そして前記Ｃ１
〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルイミノ、および複素環式は、各々必要に応じてＣ１〜６
アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノ
、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８−ジアルキルアミノ、カルボキサミド、シアノ、Ｃ
３〜７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、お
よびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換される、化
合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ１が、各々独立してＣ１〜６アシル、Ｃ１〜６アル
コキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミ
ノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハ
ロアルキル、複素環式、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群から選択され
る、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５で各々必要に応じて
置換されたフェニルもしくはナフチルであるか、または２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ
１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５はそれらが結合する原子と一緒になって、
各々必要に応じてＦで置換されたＣ５〜７シクロアルキル基または複素環式基を形成し；
そして前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルイミノ、および複素環式は、各々必要に
応じてＣ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ
、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換される
、化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ１が、各々独立してＣ１〜６アシル、Ｃ１〜６アル
コキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミ
ノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハ
ロアルキル、複素環式、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群から選択され
る、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３で各々必要に応じて置換されたフェニル
であるか、または２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれらが
結合する原子と一緒になって、各々必要に応じてＦで置換されたＣ５〜７シクロアルキル
基または複素環式基を形成し；そして前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルイミノ、
および複素環式は、各々必要に応じてＣ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミ
ノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される
１〜５個の置換基で置換される、化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ１が、各々独立して−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３
、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、（２−ジ
メチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ［すなわち、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（
ＣＨ３）２］、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ［すなわち、−Ｎ（
ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ３、シアノ、−Ｆ
、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モルホ
リン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフ
ェニルからなる群から選択される、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、お
よびＲ１５で各々必要に応じて置換されたフェニルまたはナフチルである、化合物に関す
る。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ１が、各々独立して−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３
、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、（２−ジ
メチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ［すなわち、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（
ＣＨ３）２］、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ［すなわち、−Ｎ（
ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２］、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ３、シアノ、−Ｆ
、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モルホ
リン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフ
ェニルからなる群から選択される、各々必要に応じてＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およ
びＲ１３、Ｒ１４で置換されたフェニルである、化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ１が、各々独立して−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、シアノ
、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、および−ＣＦ３からなる群から選択される、各々
必要に応じてＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５で置換され
たフェニルまたはナフチルである、化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ１が、各々独立して−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、シアノ
、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、および−ＣＦ３からなる群から選択される、各々
必要に応じてＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３で置換されたフェニルである化
合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ１がフェニルであり、以下に示される式によって表
すことができる化合物に関する：
Figure 2008143908
式中、上式の各々の変数は、本願明細書中に記載されるのと同じ意味を有する（前出およ
び後出）。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は両方−Ｈであり、Ｑは結合であり
、ＸはＯである。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ１がフェニルであり、以下に示される式（Ｉａ）に
よって表すことができる化合物に関する：
Figure 2008143908
式中：
Ｒ９〜Ｒ１３の置換基は、各々独立してＨ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ
１〜
６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ１〜６アルキル
ス
ルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６
アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−
Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロ
アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群
から選択されるか、または２つの隣接する置換基はフェニルと一緒になって
、必要に応じて１〜２個の酸素原子で置換されたＣ５〜７シクロアルキル基を形
成し；そして前記Ｃ１〜６アルキルおよびフェニル基は各々、必要に応じてＣ１〜６アル
コキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１
〜６ハロアルキル、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から独立して選択される１〜５
個の置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ア
ルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ニトロお
よびフェニルからなる群から独立して選択されるＲ９〜Ｒ１３置換基で必要に応じて置換
されたフェニルであり；前記フェニルは、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、シア
ノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびニトロからなる群
から独立して選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されるフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アル
キル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ニトロおよ
びフェニルからなる群から独立して選択されるＲ９〜Ｒ１３置換基で必要に応じて置換さ
れたフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ
（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ
３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、シアノ
、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＯＣＦ２ＣＦ３、
ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３
、ニトロおよびフェニルからなる群から独立して選択されるＲ９〜Ｒ１３置換基で必要に
応じて置換されるフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ
（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、（２−ジメチルアミノ−エチ
ル）−メチル−アミノ、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ、−Ｃ（＝
ＮＯＨ）ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、４−メチル−
ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ヒ
ドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群から独立して選択されるＲ９〜Ｒ１３置
換基で必要に応じて置換されるフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、シアノ
、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ニトロおよびフェニルからなる群から
独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３置換基で必要に応じて置
換されるフェニルである。
本発明のいくつかの実施形態は、各々独立してＣ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ
、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミドＣ１〜６ア
ルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、
Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、
カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１
〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から
選択される、各々必要に応じてＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、および
Ｒ１５で置換されたナフチルであり；前記Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ
１〜６アルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロア
ルキル、ヒドロキシルおよびニトロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基
で置換される化合物に関する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ア
ルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびニト
ロからなる群から独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４お
よびＲ１５置換基で必要に応じて置換されるナフチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ
（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ
３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、シアノ
、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＯＣＦ２
ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ
Ｈ２ＣＦ３およびニトロからなる群から独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１
２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５置換基で必要に応じて置換されるナフチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ
（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ
３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、シアノ
、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＯＣＦ２
ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ
Ｈ２ＣＦ３およびニトロからなる群から独立して選択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１
２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５置換基で必要に応じて置換されるナフチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＯＣＨ３、−ＣＨ３、シアノ
、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３およびニトロからなる群から独立して選
択されるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５置換基で必要に応
じて置換されるナフチルである。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ１が、各々独立してＣ１〜６アシル、Ｃ１〜６アル
コキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミ
ノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハ
ロアルキル、ヘテロ環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群から選択され
る、各々必要に応じてＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３で置換されたヘテロア
リールであるか、または２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４
、およびＲ１５はそれらが結合する原子と一緒になって、各々必要に応じてＦで置換され
たＣ５〜７シクロアルキル基またはヘテロ環式基を形成し；そして前記Ｃ１〜６アルキル
、Ｃ１〜６アルキルイミノ、およびヘテロ環は、各々必要に応じて、Ｃ１〜６アルキル、
アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルから
なる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換される化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ１が、各々独立して−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３
、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、（２−ジ
メチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル
−アミノ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−Ｃ
Ｆ３、４−メチル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリ
ジン−１−イル、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルからなる群から選択される、必
要に応じてＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３で置換されたヘテロアリールであ
る化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ１が、各々独立して−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、シアノ
、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、および−ＣＦ３からなる群から選択される、必要
に応じてＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３で置換されたヘテロアリールである
化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ１が、各々独立してでＣ１〜６アシル、Ｃ１〜６ア
シルオキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド
、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキル
スルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアル
キルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハ
ロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、ニトロおよび
フェニルからなる群から選択される、各々必要に応じてＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２お
よびＲ１３で置換されたヘテロアリールであるか、または２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５はそれらが結合する原子と一緒になって
Ｃ５〜７シクロアルキル基またはヘテロ環式基を形成し；そして前記Ｃ１〜６アルキルお
よびフェニル基は、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン
、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシルおよびニトロからなる
群から独立して選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換されることができる化合
物に関する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１が、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ア
ルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ニトロお
よびフェニルからなる群から選択される、必要に応じてＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２お
よびＲ１３で置換されたヘテロアリールであり；前記フェニルが、Ｃ１〜６アルコキシ、
Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル
およびニトロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換さ
れることができる。
いくつかの実施形態では、Ｒ１が、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ア
ルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ニトロお
よびフェニルからなる群から独立して選択される、必要に応じてＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、
Ｒ１２およびＲ１３で置換されたヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ
（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ
３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、シアノ
、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦＨ２、−ＯＣＦ２
ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ
Ｈ２ＣＦ３、ニトロおよびフェニルからなる群から独立して選択される、必要に応じてＲ
９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３で置換されたヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、シアノ
、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ニトロおよびフェニルからなる群から
選択される、必要に応じてＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３で置換されたヘテ
ロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、独立してＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ニトロ
およびフェニルからなる群から選択される、必要に応じてＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２
およびＲ１３で置換されたヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、芳香族環中に５個の原子を有するヘテロアリールで
あり、これらの例は、以下の式によって表される：
Figure 2008143908
ここで、５員環ヘテロアリールは、環の任意の利用可能な位置に結合し、例えば、イミダ
ゾリル環は、環窒素の１つに結合することができ（すなわち、イミダゾール−１−イル基
）るか、または環炭素の１つに結合することができる（すなわち、イミダゾール−２−イ
ル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イル基）。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は６員環ヘテロアリールであり、例えば、表３に示され
るような６員環ヘテロアリールである：
Figure 2008143908
ここで、ヘテロアリール基は、任意の環炭素に結合する。いくつかの実施形態では、Ｒ１
は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択され
る。いくつかの実施形態では、Ｒ１はピリジニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はヘテロアリールであり、例えば、限定されないが、表
２および表３に示されるものが挙げられ、必要に応じてＣ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシル
オキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキ
ルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６ア
ルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６ア
ルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ
−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキ
ル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン
、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル
、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオー
ル、ニトロ、フェノキシおよびフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置
換され；前記Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニルおよびフェニ
ル基は、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコ
キシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１
〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホ
ニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルア
ミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カ
ルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキサミド、ハロ
ゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィ
ニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チ
オールおよびニトロからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で必要に応じて
置換することができる。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ２がＨまたはＣ１〜６アルキルである化合物に関す
る。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ２がＣ１〜６アルキルである化合物に関する。いく
つかの実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３からなる
群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）
２である。
本発明のいくつかの実施形態は、以下の式（Ｉｂ）および（Ｉｃ）によって表すことが
できる：
Figure 2008143908
式（Ｉｂ）および（Ｉｃ）中の各変数は、本願明細書中で記載されるのと同じ意味を有
する（前出および後出）。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ２がＨである化合物に関する。Ｒ２がＨである場合
、互変異性体が可能である。ピラゾールが種々の互変異性形態で存在可能であることが理
解され、認識される。２個の可能な互変異性体が以下に示される：
Figure 2008143908
互変異性形態がさらに、各々表される互変異性体について対応する名称を有することが
できることもさらに理解され、例えば、式（Ｉｄ）および式（Ｉｄ’）は、各々一般的な
化学名１Ｈ−ピラゾール−３−イルおよび２Ｈ−ピラゾール−３−イルによって表すこと
ができる。それゆえに、本発明は、すべての互変異性体および種々の命名法による名称を
含む。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ２がＣ２〜６アルケニルである化合物に関する。い
くつかの実施形態では、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ２がＣ２〜６アルキニルである化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ２がＣ３〜７シクロアルキルである化合物に関する
。いくつかの実施形態では、Ｒ２はシクロプロピルである。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル
、Ｃ１〜６アルキルカルボキサミド、Ｃ２〜６アルキニル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキ
シ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロ
アリールまたはフェニルからなる群から選択され；前記Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６ア
ルキル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロアリールおよびフェニル基は各々、必要に応じて、
Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜４ア
ルコキシ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロア
ルコキシおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換
することができる。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２
〜６アルキニル、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロ
アルキル、ハロゲン、ヘテロアリールまたはフェニルからなる群から選択され；前記Ｃ２
〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニルおよびフェニル基は各々、必要
に応じて、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２
〜６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群から
独立して選択される１〜５個の置換基で置換することができる。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、カルボ
キシ、シアノ、シクロプロピル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、チオフェン−２−イル、チオフェ
ン−３−イル、フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、２−メトキシフェニル、３−
メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、４−フルオロフェ
ニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから
なる群から選択される。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ３がＨまたはハロゲンである化合物に関する。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。
本発明のいくつかの実施形態は、以下に示されるような式（Ｉｅ）の化合物に関する：
Figure 2008143908
式（Ｉｅ）中の各変数は、本願明細書中で記載されるのと同じ意味を有する（前出およ
び後出）。
本発明のいくつかの実施形態は、以下に示されるような式（Ｉｆ）の化合物に関する：
Figure 2008143908
式（Ｉｆ）中の各変数は、本願明細書中で記載されるのと同じ意味を有する（前出およ
び後出）。
本発明のいくつかの実施形態は、以下に示されるような式（Ｉｇ）の化合物に関する：
Figure 2008143908
式（Ｉｇ）中の各変数は、本願明細書中で記載されるのと同じ意味を有する（前出およ
び後出）。
本発明のいくつかの実施形態は、以下に示されるような式（Ｉｈ）の化合物に関する：
Figure 2008143908
式（Ｉｈ）中の各変数は、本願明細書中で記載されるのと同じ意味を有する（前出およ
び後出）。
本発明のいくつかの実施形態は、以下に示されるような式（Ｉｉ）の化合物に関する：
Figure 2008143908
式（Ｉｉ）中の各変数は、本願明細書中で記載されるのと同じ意味を有する（前出およ
び後出）。
本発明のいくつかの実施形態は、以下に示されるような式（Ｉｊ）の化合物に関する：
Figure 2008143908
式（Ｉｊ）中の各変数は、本願明細書中で記載されるのと同じ意味を有する（前出およ
び後出）。
本発明のいくつかの実施形態は、以下に示されるような式（Ｉｋ）の化合物に関する：
Figure 2008143908
式（Ｉｋ）中の各変数は、本願明細書中で記載されるのと同じ意味を有する（前出およ
び後出）。
本発明のいくつかの実施形態は、以下に示されるような式（Ｉｋ’）の化合物に関する
：
Figure 2008143908
式（Ｉｋ’）中の各変数は、本願明細書中で記載されるのと同じ意味を有する（前出お
よび後出）。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ４がＨ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアル
キルからなる群から選択される化合物に関する。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）
２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３からなる群か
ら選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈまたは−ＣＦ３からなる群から選択される。
本発明のいくつかの実施形態は、以下に示されるような式（Ｉｍ）および（Ｉｎ）によ
って表すことができる：
Figure 2008143908
式（Ｉｍ）および（Ｉｎ）中の各変数は、本願明細書中で記載されるのと同じ意味を有
する（前出および後出）。
本発明のいくつかの実施形態は、以下に示されるような式（Ｉｏ）および（Ｉｏ’）の
化合物に関する：
Figure 2008143908
式（Ｉｏ）および（Ｉｏ’）中の各変数は、本願明細書中で記載されるのと同じ意味を
有する（前出および後出）。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ
、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハ
ロアルコキシおよびヒドロキシルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルコキシ基は
、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、アミノ、カルボ−Ｃ１
〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、およびフェニルか
らなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換することができ、
前記アミノおよびフェニルは、ハロゲンおよびカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシからなる群
から選択される１〜５個のさらなる置換基で必要に応じて各々置換される化合物に関する
。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ５は、Ｃ１〜６アルコキシまたはヒドロキシルであ
り、前記Ｃ１〜６アルコキシ基は、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２
〜８ジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、Ｃ１〜４アルキルスルホニル、Ｃ１〜４
アルキルチオ、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ
１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜４ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜４ハロアル
キルチオ、ヒドロキシルおよびフェニルからなる群から独立して選択される１〜５個の置
換基で置換することができ、前記フェニルは、１〜５個のハロゲン原子で必要に応じて置
換される化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ５が、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキ
シ、およびヒドロキシルからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルコキシ基は、アミノ
、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボキシ、およびフェニルからなる群から独立して選択
される１〜５個の置換基で必要に応じて置換することができ、前記アミノおよびフェニル
は、各々ハロゲンおよびカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシからなる群から選択される１〜５
個のさらなる置換基で置換される化合物に関する。
いくつかの実施形態では、Ｒ５はＣ１〜６アルコキシまたはヒドロキシルであり、前記
Ｃ１〜６アルコキシ基は、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジア
ルキルアミノ、アミノ、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ヒドロキシルおよびフェニルからなる
群から独立して選択される１〜５個の置換基で必要に応じて置換することができ、前記フ
ェニルは、１〜５個のハロゲン原子で必要に応じて置換される。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ５が、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（
ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、４−クロロ−ベンジルオキシ
、フェネチルオキシ、２−ジメチルアミノ−エトキシ［すなわち、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（
ＣＨ３）２］、３−ジメチルアミノ−プロポキシ［すなわち、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ
（ＣＨ３）２］、カルボキシメトキシ［すなわち、−ＯＣＨＣ（Ｏ）ＯＨ］、および２−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ［すなわち、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（
Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３］からなる群から選択される化合物に関する。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３
）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ヒドロキシル、−ＯＣＨ
２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ
２ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ
２ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、
−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ
Ｆ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦＨ２、−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、
−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５−ｏ−Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５−ｍ−Ｃｌおよび−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ
５−ｐ−Ｃｌからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３
）２、ヒドロキシル、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＯＣＨ
２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５および−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５−ｐ−Ｃｌからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は−ＯＣＨ３である。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ６が、Ｈ、Ｃ１〜６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜６
−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、ハロゲンおよびヒドロキシルから
なる群から選択される化合物に関する。
いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨである。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃが、各々独立してＨ、
Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジ
アルキルアミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、
ヒドロキシル、およびニトロからなる群から選択される化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃが、各々独立してＨ、
−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３
、ヒドロキシル、およびニトロからなる群から選択される化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃが、各々独立してＨ、
Ｃ１〜６アルコキシ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シ
アノ、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群から選択される化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃがすべてＨである化合
物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ５がＣ１〜６アルコキシであり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、
およびＲ６ｃがすべてＨである化合物に関する。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は−ＯＣＨ３である。
本発明のいくつかの実施形態は、以下の式（Ｉｐ）によって表すことができる：
Figure 2008143908
式（Ｉｐ）中の各変数は、本願明細書中で記載されるのと同じ意味を有する（前出および
後出）。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は式（Ｉｐ）を有し、Ｑは結合である
。
本発明のいくつかの実施形態は、以下の式（Ｉｑ）によって表すことができる：
Figure 2008143908
式（Ｉｑ）中の各変数は、本願明細書中で記載されるのと同じ意味を有する（前出および
後出）。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は式（Ｉｑ）を有し、Ｑは結合である
。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ７がＨまたはＣ１〜８アルキルである化合物に関す
る。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）
２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
３からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ７はＨである。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ８がＨまたはＣ１〜８アルキルである化合物に関す
る。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）
２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
３からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ８はＨである。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｒ７およびＲ８がＨである化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、以下に示されるような式（Ｉｒ）の化合物に関する：
Figure 2008143908
式（Ｉｒ）中の各変数は、本願明細書中で記載されるのと同じ意味を有する（前出およ
び後出）。
本発明のいくつかの実施形態は、以下に示されるような式（Ｉｓ）の化合物に関する：
Figure 2008143908
式（Ｉｓ）中の各変数は、本願明細書中で記載されるのと同じ意味を有する（前出およ
び後出）。
本発明のいくつかの実施形態は、ＸがＯ（すなわち、酸素）である化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、ＸがＳ（すなわち、硫黄）である化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｑが、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハ
ロゲンおよびオキソで必要に応じて置換されたＣ１〜３アルキレンである化合物に関する
。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｑが、オキソで必要に応じて置換されたＣ１〜３アル
キレンである化合物に関する。本願明細書中で使用される場合、オキソは二重結合酸素を
指す。いくつかの実施形態では、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−（すなわち、カルボニル）である。
いくつかの実施形態では、Ｑは−ＣＨ２−である。
本発明のいくつかの実施形態は、Ｑが結合である化合物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、以下に示されるような式（Ｉｔ）の化合物に関する：
Figure 2008143908
式（Ｉｔ）中の各変数は、本願明細書中で記載されるのと同じ意味を有する（前出およ
び後出）。
本発明のいくつかの実施形態は、以下に示されるような式（Ｉｕ）の化合物に関する：
Figure 2008143908
式（Ｉｕ）中の各変数は、本願明細書中で記載されるのと同じ意味を有する（前出およ
び後出）。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はフェニルであり、以下に示されるような式（Ｉｖ）に
よって表すことができる：
Figure 2008143908
式（Ｉｖ）中の各変数は、本願明細書中で記載されるのと同じ意味を有する（前出およ
び後出）。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は両方ともＨである。いくつかの実
施形態では、ＸはＯ（すなわち、酸素）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はフェニルであり、以下に示されるような式（Ｉｗ）に
よって表すことができる：
Figure 2008143908
式（Ｉｗ）中の各変数は、本願明細書中で記載されるのと同じ意味を有する（前出およ
び後出）。いくつかの実施形態では、Ｒ７およびＲ８は両方ともＨである。いくつかの実
施形態では、ＸはＯ（すなわち、酸素）である。
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物に関する：
Figure 2008143908
式中：
Ｒ１は、各々独立してＣ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミ
ノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルイミノ、シ
アノ、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヘテロ環、ヒドロキ
シル、ニトロ、およびフェニルからなる群から選択される、各々必要に応じてＲ９、Ｒ１
０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５で置換されたフェニルまたはナフチ
ルであるか、または２つの隣接するＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、お
よびＲ１５はそれらが結合する原子と一緒になって、各々必要に応じてＦで置換されたＣ
５〜７シクロアルキル基またはヘテロ環式基を形成し；そして前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ
１〜６アルキルイミノ、およびヘテロ環は、各々必要に応じてＣ１〜６アルキル、アミノ
、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８−ジアルキルアミノ、およびヒドロキシルからなる
群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ２はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３はＨまたはハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、およびヒドロキシルからなる
群から選択され、前記Ｃ１〜６アルコキシ基は、アミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カ
ルボキシ、およびフェニルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で必要に
応じて置換されることができ、前記アミノおよびフェニルは、各々必要に応じてハロゲン
およびカルボ−Ｃ１〜６−アルコキシからなる群から選択される１〜５個のさらなる置換
基で置換され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、各々独立してＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ア
ルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、シアノ、ハロゲ
ン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシル、およびニトロから
なる群から選択され、
Ｒ７およびＲ８は両方ともＨであり；
ＸはＯであり；そして
Ｑは結合である。
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物に関する：
Figure 2008143908
式中：
Ｒ１が、各々独立して−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２
、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル
−アミノ、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ
３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、４−メチル−ピペラジン−
１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ヒドロキシル、
ニトロ、およびフェニルからなる群から選択される、各々必要に応じてＲ９、Ｒ１０、Ｒ
１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５で置換されたフェニルまたはナフチルであ
り；
Ｒ２が−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり；
Ｒ４がＨまたは−ＣＦ３であり； Ｒ５が、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ
（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、４−クロロ−ベンジルオキ
シ、フェネチルオキシ、２−ジメチルアミノ−エトキシ、３−ジメチルアミノ−プロポキ
シ、カルボキシメトキシ、および２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシか
らなる群から選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃが、各々独立して−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−Ｎ（
ＣＨ３）２、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、およびニトロ
からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８が両方Ｈであり；
ＸがＯであり；そして
Ｑが結合である。
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物に関する：
Figure 2008143908
式中：
Ｒ１は、各々独立して−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２
、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル
−アミノ、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＣＨ
３、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、４−メチル−ピペラジン−
１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペリジン−１−イル、ヒドロキシル、
ニトロ、およびフェニルからなる群から選択される、必要に応じてＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１
、Ｒ１２およびＲ１３で置換されたフェニルであり；
Ｒ２は−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ３は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであり；
Ｒ４は、−Ｈ、または−ＣＦ３であり
Ｒ５は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、ヒドロ
キシル、ベンジルオキシ、４−クロロ−ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、２−ジメチ
ルアミノ−エトキシ、３−ジメチルアミノ−プロポキシ、カルボキシメトキシ、および２
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシからなる群から選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、各々独立して−Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−Ｎ（
ＣＨ３）２、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、ヒドロキシル、およびニトロ
からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は両方ともＨであり；
ＸはＯであり；そして
Ｑは結合である。
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物に関する：
Figure 2008143908
式中：
Ｒ１は、各々独立して−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２
、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ
３、−ＣＦ３、ヒドロキシル、およびニトロからなる群から選択される、必要に応じてＲ
９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３で置換されたフェニルであり；
Ｒ２は−ＣＨ３であり；
Ｒ３は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであり；
Ｒ４は−Ｈであり；
Ｒ５は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、ヒドロ
キシル、ベンジルオキシ、４−クロロ−ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、２−ジメチ
ルアミノ−エトキシ、３−ジメチルアミノ−プロポキシ、カルボキシメトキシ、および２
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシからなる群から選択され；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、およびＲ６ｃは、各々−Ｈであり；
Ｒ７およびＲ８は両方ともＨであり；
ＸはＯであり；そして
Ｑは結合である。
本発明のいくつかの実施形態としては、以下に示されるような表Ａに例示される化合物
が挙げられる：
Figure 2008143908
Figure 2008143908
Figure 2008143908
Figure 2008143908
Figure 2008143908
Figure 2008143908
Figure 2008143908
Figure 2008143908
Figure 2008143908
Figure 2008143908
Figure 2008143908
Figure 2008143908
Figure 2008143908
Figure 2008143908
Figure 2008143908
Figure 2008143908
Figure 2008143908
Figure 2008143908
Figure 2008143908
Figure 2008143908
Figure 2008143908
Figure 2008143908
Figure 2008143908
Figure 2008143908
Figure 2008143908
Figure 2008143908
Figure 2008143908
Figure 2008143908
Figure 2008143908
Figure 2008143908
Figure 2008143908
Figure 2008143908
Figure 2008143908
さらに、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）および関連する式）は、すべてのそれらの
薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、特にそれらの水和物を包含する。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、図１７〜２１および図２９〜３３の一般的な合成スキー
ムおよび当業者によって使用される公開された文献の手順に従って調製されてもよい。例
示的な試薬およびこれらの反応のための手順は、以下の実施例において表される。保護お
よび脱保護は、従来技術において一般に公知の手順によって行われてもよい（例えば、Ｇ
ｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕ
ｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、１９９９
［Ｗｉｌｅｙ］；本願明細書中でその全体が参考として組み込まれる）。
本発明はさらに、本発明の特定の化合物において構造的非対象性の結果として生じる、
ジアステレオマーおよび光学異性体（例えば、本発明のラセミ混合物を含むエナンチオマ
ーの混合物、および個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー）を包含する。個々の
異性体の分離または個々の異性体の選択的な合成は、従来技術分野における熟練者に周知
の種々の方法を適用することによって達成される。
（構成的に活性なヒト５ＨＴ２Ａ）
便宜上、非内因性の構成的に活性なヒト５−ＨＴ２Ａに関する配列情報および識別子は
、表４に記載される：
Figure 2008143908
（徴候および予防および／または処置の方法）
本願明細書において開示される５−ＨＴ２Ａレセプター活性のモジュレーターのための
上述の有益な用途に加えて、本願明細書において開示される化合物は、いくつかのさらな
る疾患および障害の処置、およびそれらの症状の軽減のために有用であると考えられてい
る。限定されるものではないが、これらは、以下を含む：
（１ 抗血小板療法（５−ＨＴ２Ａにより媒介される血小板凝集）：）
抗血小板剤（抗血小板物質）は、種々の状態のために処方される。例えば、冠状動脈疾
患において、抗血小板剤は、発症している閉塞性血餅（例えば冠状動脈血栓症）の危険に
さらされている患者の心筋梗塞または脳卒中を予防するのを助けるために用いられる。
心筋梗塞（心臓発作）において、心筋は、冠状血管における遮蔽の結果として、酸素の
豊富な血液を十分に受けられない。抗血小板剤が進行中または発作の直後（好ましくは３
０分以
内）に摂取される場合、抗血小板剤は心臓への損害を減らすことができる。
一過性脳虚血発作（「ＴＩＡ」または「ミニ脳卒中」）は、動脈を通る血流が減少した
（通常は、血餅が妨害した）ために脳への酸素の流れが短時間中断することである。抗血
小板剤は、ＴＩＡを予防するのに効果的であることがわかっている。
アンギナは、酸素の豊富な血液が心臓のいくつかの部分に不十分である（乏血）ことに
より生じる一時的およびしばしば繰り返される胸部痛、圧痛または不快感である。アンギ
ナ患者において、抗血小板療法は、アンギナの影響および心筋梗塞の危険度を減らすこと
ができる。
脳卒中は、通常は、血餅による脳血管の妨害のために、脳が酸素の豊富な血液を十分に
受けない現象である。高リスク患者において、定期的に抗血小板物質を摂取することは、
第１または第２の脳卒中で生じる血餅の形成を防ぐことがわかっている。
血管形成術は、血餅によって妨げられる動脈を開くために使用するカテーテルに基づく
技術である。ステント術が動脈を開いていておくためにこの手技の直後に行われるのであ
るにせよそうでないにせよ、抗血小板物質は、この手技の後にさらなる血餅が形成する危
険性を低下させることができる。
冠状バイパス手術は、動脈または静脈を体内のどこか他の場所からとり、閉塞状態の冠
状動脈に移植し、閉塞部位の周りに血液をコース変更し、新しく取り付けた血管を通す外
科的手技である。手技の後、抗血小板物質は、第２の血餅の危険性を低下させることがで
きる。
心房性細動は、持続する不規則な心臓のリズム（不整脈）の最も一般的な種類である。
心房性細動は、毎年、約２００万人のアメリカ人に影響を及ぼす。心房性細動において、
心房（心臓の上側の室）は、通常は収縮するよりも震えを生じる電気信号を点火する。そ
の結果、異常に速く、非常に不規則な鼓動になる。心房性細動のエピソードの後に与
えられる場合、抗血小板物質は、心臓中に形成する血餅の形成および脳への移動（塞栓症
）の危険性を低下させることができる。
５−ＨＴ２Ａレセプターは、血管の平滑筋で発現し、活性血小板によって分泌される５
−ＨＴは、血管収縮および血餅中のさらなる血小板の活性化を生じる。５−ＨＴ２Ａ逆ア
ゴニストが血小板凝集を阻害し、抗血小板療法としての潜在的な処置であるという証拠が
ある（Ｓａｔｉｍｕｒａ，Ｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｒｄｉｏｌ ２００２ Ｊ
ａｎ．２５（１）：２８−３２；そしてＷｉｌｓｏｎ，Ｈ．Ｃ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｒｏ
ｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ １９９１ Ｓｅｐ ２；６６（３）：３５５−６０）。
本願明細書中で開示される５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストは、例えば、限定されないが、上
で記載される徴候における血小板の凝集の血管収縮産物を拮抗させるために抗血小板療法
を必要とする患者に対する微小循環の有益な改良を提供する。従って、いくつかの実施形
態
では、本発明は、本願明細書中で開示される５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物をそ
れらを必要とする患者に投与する工程を包含する、患者において血小板凝集を減らすため
の方法を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、本願明細書中で開示される５−Ｈ
Ｔ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を処置の必要な患者に投与する工程を包含する、患者に
おいて冠状動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、アンギナ、発作、心房性細動、また
は上述の任意の症状を処置するための方法を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、本願明細書中で開示される５−ＨＴ２Ａ逆アゴニス
トを含む組成物を危険が存在するときに患者に投与する工程を包含する、血管形成術また
は冠状動脈バイパス手術における患者、または心房性細動で苦しむ患者における、血餅形
成の危険性を低下させるための方法を提供する。
（２．喘息）
５−ＨＴ（５−ヒドロキシトリプタミン）が急性喘息の病態生理学において役割を果た
すことが示唆された（Ｃａｚｚｏｌａ，Ｍ．およびＭａｔｅｒａ，Ｍ．Ｇ．，ＴＩＰＳ，
２０００，２１，１３；そしてＤｅ Ｂｉｅ，Ｊ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ
Ｊ．Ｐｈａｒｍ，１９９８，１２４，８５７−８６４）。本願明細書において開示される
本発明の化合物は、喘息の処置、およびそれらの症状の処置において有用である。従って
、いくつかの実施形態では、本発明は、本願明細書中で開示される５−ＨＴ２Ａ逆アゴニ
ストを含む組成物を患者に投与する工程を包含する、処置を必要とする患者において喘息
を処置するための方法を提供する。さらなる実施形態では、本願明細書中で開示される５
−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を患者に投与する工程を包含する、前記処置を必要
とする患者において喘息の症状を処置するための方法が提供される。
（３．精神障害）
精神障害は、敵意、極度の興奮、鼓動制御ができなくなること、緊張および非協調性を
含む
ある範囲の症状を有するよく認識された行動の症候群である（Ｃｏｈｅｎ−Ｍａｎｓｆｉ
ｅｌｄ Ｊ，ａｎｄ Ｂｉｌｌｉｇ，Ｎ．，（１９８６），Ａｇｉｔａｔｅｄ Ｂｅｈａ
ｖｉｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｅｌｄｅｒｌｙ．Ｉ．Ａ． Ｃｏｎｃｅｐｔｕａｌ Ｒｅｖ
ｉｅｗ．Ｊ Ａｍ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｓｏｃ ３４（１０）：７１１−７２１）。
精神障害は、年輩者において一般的に生じ、神経系の変性疾患であり、脳における多重
性脳
卒中が痴呆を誘発可能な血管に影響を及ぼす疾患（例えば、脳卒中または多発脳梗塞性痴
呆
症）による、痴呆（例えばアルツハイマー病、レビー小体病、パーキンソン病、ハ
ンチントン病）と関連する。アルツハイマー病は、すべての痴呆の約５０〜７０％を説明
する（Ｋｏｓｓ Ｅ，ｅｔ ａｌ．，（１９９７），Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｐａｔｔｅｒ
ｎｓ ｏｆ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｐ
ａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｃｏｈｅｎ−Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ Ａｇｉｔａｔｉ
ｏｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ．Ｔｈｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏ
ｐｅｒａｔｉｖｅ Ｓｔｕｄｙ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓ Ａｓｓｏｃ Ｄｉｓｏｒ
ｄ １１（ｓｕｐｐｌ ２）：Ｓ４５−Ｓ５０）。
６５歳以上の約５％および８０歳以上の２０％までが痴呆によって影響を受け；これら
の患者の中で、ほぼ半分が行動障害（例えば精神障害、放浪および激しい爆発）を示す。
精神障害性挙動はさらに、認知症を発症していない高齢者において、痴呆以外の精神障
害をもつ
患者によって明らかにすることができる。
精神障害は、しばしば、抗精神病の薬物（例えば、療養所および他の援助された介護所
にお
いてハロペリドール）で処置される。脳内で５−ＨＴ２Ａレセプターで作用する薬剤が患
者における精神障害を減らすという新しい証拠が存在する（Ｋａｔｓｚ，Ｉ．Ｒ．，ｅｔ
ａ
ｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９９９ Ｆｅｂ．，６０（２）：１０７
−１１５；そしてＳｔｒｅｅｔ，Ｊ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｇｅｎ Ｐｓｙｃ
ｈｉａｔｒｙ ２０００ Ｏｃｔ．，５７（１０）：９６８−９７６を参照）。
本願明細書中で開示される本発明の化合物は、精神障害およびそれらの症状を処置する
ため
に有用である。従って、いくつかの実施形態では、本発明は、本願明細書中で開示される
５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を患者に投与する工程を包含する、このような処
置を必要とする患者における同様を処置するための方法を提供する。いくつかの実施形態
では、精神障害は、痴呆以外の精神障害に起因する。いくつかの実施形態では、本発明は
、本
願明細書中で開示される５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を患者に投与する工程を
包含する、痴呆に苦しむ患者における同様またはそれらの症状を処置するための方法を提
供する。このような方法のいくつかの実施形態では、痴呆は、神経系の変性疾患、例えば
、限定されないが、アルツハイマー病、レビー小体病、パーキンソン病およびハン
チントン病、または血管に影響を及ぼす疾患（限定されないが、脳卒中および多発脳梗塞
性
痴呆症を含む）に起因する痴呆に起因する。いくつかの実施形態では、本願明細書中で開
示される５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを含む組成物を患者に投与する工程を包含する、この
ような処置が必要な患者において精神障害またはそれらの症状を処置するための方法が提
供さ
れ、ここで、患者は認知症を発症していない高齢患者である。
（４．精神分裂症および他の障害の処置におけるハロペリドールに対するアドオン治療
法：）
精神分裂症は、未知の起源の精神病障害であり、成人期の初めにおいて最初に通常は現
れ、多くの特徴（精神病性症状、進行、位相性発現および社会的行動の領域および到達す
る最も高いレベルより下の専門の能力の悪化）によって明らかにされる。特徴的な精神障
害は、思案内容の障害（多数の、断片化された、首尾一貫しない、信じがたいまたは単に
妄想
性の迫害の内容または考え）、および（関係性の損失、想像力の飛行、不可解なまでの矛
盾）、および知覚の障害（幻覚）、感情の障害（表面的または不十分な感情）、自己認識
の障害、意図および衝動の障害、人間関係の障害、および最終的な精神障害（例えば緊張
病）である。他の症状もまたこの障害に関連する。（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｔａｔｉｓｔ
ｉｃａｌ ａｎｄ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｈａｎｄｂｏｏｋを参照）。
ハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ）は、強力なドーパミンＤ２レセプターアゴニストであ
る。ハロペリドールは、急性の精神分裂症の症状に対して広く処方され、精神分裂症の陽
症状に非常に効果的である。しかしながら、Ｈａｌｄｏｌは、精神分裂症の陰性症状には
効果的でなく、陰性症状および認識機能不全を誘発する場合がある。本発明のいくつかの
症状に従って、Ｈａｌｄｏｌと同時に５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを加えることは、陽性症
状に対する効果を失うことなく、陰性症状に対する誘発効果を減らすかまたは完全になく
し、患者の次の精神分裂症の事象に対する再発を延長する、さらに少ない量のＨａｌｄｏ
ｌを使用する可能性を含む利点を与える。
ハロペリドールは、種々の行動障害、薬物誘発性精神病、興奮性精神病、ジルドラツレ
ット
症候群、躁病、精神病（器質精神病またはＮＯＳ精神病）、精神病性障害、精神病、精
神分裂症（急性精神分裂症、慢性精神分裂症、ＮＯＳ精神分裂症）の処置のために使用さ
れる。さらなる使用としては、化学療法および化学療法の抗体からの幼児自閉症、ハンチ
ントン舞踏病および悪心および嘔吐の処置における使用が挙げられる。ハロペリドールと
共に本願明細書中で開示される５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストの投与することは、これらの徴
候における利点を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストおよび
本願明細書中で開示される５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを患者に投与する工程を包含する、
行動障害、薬物誘発性精神病、興奮性精神病、ジルドラツレット症候群、躁病、精神病（
器
質精神病またはＮＯＳ精神病）、精神病性障害、精神病、精神分裂症（急性精神分裂症、
慢性精神分裂症、ＮＯＳ精神分裂症）を処置するための方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ハロペリドールおよび本願明細書中で開示される
５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを患者に投与する工程を包含する、行動障害、薬物誘発性精神
病、
興奮性精神病、ジルドラツレット症候群、躁病、精神病（器質精神病またはＮＯＳ精神
病）、精神病性障害、精神病、精神分裂症（急性精神分裂症、慢性精神分裂症、ＮＯＳ精
神分裂症）を処置するための方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストおよび
本願明細書中で開示される５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを患者に投与する工程を包含する、
化学療法および化学療法の抗体からの幼児自閉症、ハンチントン舞踏病および悪心および
嘔吐を処置するための方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ハロペリドールおよび本願明細書中で開示される
５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを患者に投与する工程を包含する、化学療法および化学療法の
抗体からの幼児自閉症、ハンチントン舞踏病および悪心および嘔吐を処置するための方法
を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストおよび本
願明細書中で開示される５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを患者に投与する工程を包含する、前
記処置を必要とする患者の精神分裂症を処置するための方法を提供する。好ましくは、ド
ーパミンＤ２レセプターアンタゴニストはハロペリドールである。
ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストの投与は、５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストと組み
合わせることもでき、または異なる時間で投与することもできる。当業者は、有害なハロ
ペリドール効果の最も効果的な減少または排除のための適切な投薬方法を容易に決定する
ことができる。いくつかの実施形態では、ハロペリドールおよび５−ＨＴ２Ａ逆アゴニス
トは、単一の投薬形態で投与され、他の実施形態では、それらは別個の投薬形態で投与さ
れる。
本発明はさらに、本願明細書中で開示される５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストを患者に投与す
る工程を包含する、精神分裂病を患う患者にハロペリドールを投与することによって誘発
される精神分裂病の陰性症状を軽減する方法を提供する。
（５．睡眠障害）
Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｌｅｅｐ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ’ｓ ２００２ Ｓｌｅｅｐ
Ｉｎ Ａｍｅｒｉｃａ Ｐｏｌｌにおいて、調査した患者の半分より多く（５８％）が１
週につき少なくとも２〜３夜の不眠症の１つ以上の症状を経験していることが報告される
。さらに、約１０分の３（３５％）が、毎夜またはほとんどの夜に不眠症のような症状を
経験している。
正常な睡眠サイクルおよび睡眠構築は、種々の器質的な原因および環境的な影響によっ
て破壊される場合がある。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ
ｏｆ Ｓｌｅｅｐ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓによれば、８０を超える認識される睡眠障害が
存在する。これらの中で、本発明の化合物は、例えば、以下の睡眠障害の任意の１つ以上
に有効である（ＩＣＳＤ−Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｌｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ
Ｓｌｅｅｐ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｃｏｄｉｎｇ Ｍ
ａｎｕａｌ．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｔｅｅｒｉｎｇ
Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｌｅｅｐ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ａｓｓｏ
ｃｉａｔｉｏｎ，１９９０）：
Ａ．睡眠不全
ａ．内因性睡眠障害：
精神生理性不眠症、睡眠状態誤認、特発性不眠症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、中枢性
睡眠無呼吸症候群、中枢性肺胞低換気症候群、周期性四肢運動障害、下肢静止不能症候群
、および内因性睡眠障害ＮＯＳ。
ｂ．外因性睡眠障害：
不適切睡眠衛生、環境性睡眠障害、高度不眠症、適応睡眠障害、不十分睡眠症候群、限
度設定睡眠障害、入眠時随伴障害、夜間摂食症候群、催眠剤依存性睡眠障害、刺激剤依存
性睡眠障害、アルコール依存性睡眠障害、毒物因性睡眠障害、および外因性睡眠障害ＮＯ
Ｓ。
ｃ．２４時間周期のリズム睡眠障害：
時差帯域移動症候群（ジェット時差症候群）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠−覚醒
障害、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群および非２４時間型睡眠覚醒障害および２４
時間周期のリズム睡眠障害ＮＯＳ。
Ｂ．錯眠
ａ．覚醒障害：
錯乱覚醒、夢遊症および夜驚症。
ｂ．睡眠−覚醒移行障害：
律動性運動障害、睡眠跳起症、寝言および夜間脚痙攣。
Ｃ．医学的／精神的障害に関連する睡眠障害
ａ．精神障害に関連する
精神病、気分障害、不安障害、パニック障害およびアルコール中毒症。
ｂ．神経疾患に関連する：
脳変性障害、痴呆、パーキンソニズム、致命的な家族性不眠症、睡眠関連の癲癇、睡眠
時電気的てんかん重積、睡眠関連の頭痛。
ｃ．他の医学的な障害と関連する：
眠り病、夜間の心臓乏血、慢性閉塞性肺疾患、睡眠関連の喘息、睡眠関連の胃食道逆流
、消化性潰瘍疾患、結合組織炎症候群、変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛およ
び術後睡眠障害
断眠の効果は、過剰な昼間睡魔を超える。慢性不眠症は、ストレス、懸念、うつおよび
医学的な疾患を高めることが報告された（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏ
ｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｒｔ， Ｌｕｎｇ， ａｎｄ Ｂｌｏｏ
ｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， Ｉｎｓｏｍｎｉａ Ｆａｃｔｓ Ｓｈｅｅｔ， Ｏｃｔ．
１９９５）。予備的な証拠は、睡眠の重要な損失を与える睡眠障害を有することが、免疫
抑制、心臓不整脈、心血管合併症、例えば、高血圧、心臓不整脈、脳卒中および心筋梗塞
の増加、グルコース耐性、肥満の増加および代謝性症候群の増加に関与し得ることを示唆
する。本発明の化合物は、睡眠の室を高めることによってこれらの合併症を防ぐかまたは
軽減するのに有用である。
大部分の睡眠障害のための最も一般的な種類の医薬はベンゾジアゼピンであるが、ベン
ゾジアゼピンの副作用プロフィールは、昼間鎮静、運動協調性の低下および認知障害を含
む。さらに、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ Ｃｏｎｓ
ｅｎｓｕｓ ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｓｌｅｅｐｉｎｇ Ｐｉｌｌｓ ａｎｄ Ｉ
ｎｓｏｍｎｉａ ｉｎ １９８４は、薬物乱用、依存、禁断症状および反跳不眠症を高め
ることが懸念されるため、このような鎮静剤による催眠状態の４〜６週間を超えての使用
をやめさせるガイドラインを開発した。それゆえに、これらの従来使用されるものよりも
効果的で、および／または副作用が少ない、不眠症を処置するための薬物を有することが
望ましい。加えて、ベンゾジアゼピンが睡眠を誘発するために使用されるが、睡眠を維持
し、睡眠を統合し、または徐波睡眠の維持にはほとんど〜全く効果がない。それゆえに、
睡眠維持障害は、現在は十分には処置されていない。
同様の作用機構を有する薬剤を用いる臨床試験により、本発明の化合物は、正常で健康
な志願者および睡眠障害および気分障害を有する患者における客観的および主観的な睡眠
パラメーターに対して顕著な向上を示す［Ｓｈａｒｐｌｅｙ ＡＬ， ｅｔ ａｌ．Ｓｌ
ｏｗ Ｗａｖｅ Ｓｌｅｅｐ ｉｎ Ｈｕｍａｎｓ： Ｒｏｌｅ ｏｆ ＳＨＴａＡ ａ
ｎｄ ５ＨＴ２ｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ． Ｎｅｗｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １
９９４， Ｖｏｌ．３３ （３／４）：４６７−７ １ ； Ｗｉｎｏｋｕｒ Ａ， ｅ
ｔ ａｌ． Ａｃｕｔｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆＭｉｒｔａｚａｐｉｎｅ ｏｎ Ｓｌｅ
ｅｐ Ｃｏｎｔｉｎｕｉｔｙ ａｎｄ Ｓｌｅｅｐ Ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ ｉｎ
Ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ Ｐａｔｉｅｎｔｓ： Ａ Ｐｉｌｏｔ Ｓｔｕｄｙ． Ｓｏｃ ｏ
ｆＢｉｏｌ Ｐｓｙｃｈ， ２０００， Ｖｏｌ． ４８：７５−７８； ａｎｄ Ｌａ
ｎｄｏｌｔ ＨＰ， ｅｔ ａｌ． Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ−２ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａ
ｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｌｅｅｐ： Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ａｎｔａ
ｇｏｎｉｓｔ ｏｎ ＥＥＧ Ｐｏｗｅｒ Ｓｐｅｃｔｒａ． Ｎｅｗｏｐｓｙｃｈｏｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １９９９， ＶｏＬ ２ １ （３）：４５５−６６］。
いくつかの睡眠障害は、他の状態と組み合わせて発見され、従って、これらの状態は、
式（Ｉ）の化合物によって処置することができる。例えば、限定されないが、気分障害に
苦しむ患者は、典型的に、式（Ｉ）の化合物によって処置することができる睡眠障害に苦
しむ。２つ以上のすでに存在するかまたは潜在的な状態を処置する、本発明におけるよう
な１個の薬剤を有することは、コスト的に有効であり、よりよいコンプライアンスを導き
、２つ以上の薬剤を摂取するよりも副作用が小さくなる。
本発明の目的は、睡眠障害の治療において使用するための治療薬剤を提供することであ
る。本発明の別の目的は、状態の１つが睡眠障害である２つ以上の状態の処置において有
用な１つの薬剤を提供することである。本願明細書中に記載される本発明の化合物は、単
独で使用されてもよいし、温和な睡眠誘発剤（例えば、抗ヒスタミン剤）と組み合わせて
使用されてもよい。
（睡眠構築：）
睡眠は、２つの生理的状態を備えている：非急速眼球運動（ＮＲＥＭ）睡眠および急速
眼球運動（ＲＥＭ）睡眠。ＮＲＥＭ睡眠は、より深い睡眠を示しているより遅いパターン
を有する４つの段階（各々は、次第に遅くなる脳波パターンによって特徴づけられる）を
含む。いわゆるデルタ睡眠（ＮＲＥＭ睡眠の第３段階および第４段階）は、最も深く、最
も爽快な種類の睡眠である。多くの睡眠障害をもつ患者は、適切に第３段階および第４段
階の元気を回復させる睡眠を成し遂げることができない。臨床用語において、患者の睡眠
パターンが断片化していると記載されることは、患者が、第１段階および第２段階（半覚
醒）の繰り返しで多くの時間を過ごしており、覚醒しており、深い睡眠は非常に少ない時
間であることを意味する。本願明細書中で使用される場合、用語「断片化された睡眠構築
」は
、個体（例えば、睡眠障害の患者）が、その睡眠時間の大多数でＮＲＥＭ睡眠の第１段階
および第２段階を過ごし、限定された外的刺激によって覚醒状態を容易に生じ得る軽い睡
眠時間を過ごすことを意味する。結果として、その結果、個体は、睡眠期間の全体にわた
って頻繁な覚醒によって中断される浅い眠りの頻繁な期間を繰り返す。多くの睡眠障害は
、断片化された睡眠構築によって特徴づけられる。例えば、睡眠について文句を言う多く
の高
齢患者は、深い爽快な睡眠（ＮＲＥＭ第３段階および第４段階）を長期間成し遂げるのが
困難で、その代わりに大部分の睡眠時間をＮＲＥＭ睡眠第１段階および第２段階に費やす
。
断片化された睡眠構築とは対照的に、本願明細書において使われる場合、用語「睡眠統合
」は
、ＮＲＥＭ睡眠期間、特に第３段階および第４段階およびそれらの睡眠期間の長さが増加
する状態を意味する一方、覚醒の数および時間が減少することを意味する。本質的には、
睡眠障害患者の構築は、夜の睡眠時間の増加および覚醒時間の減少、および遅い脳波の睡
眠（第３段階および第４段階）により多くの時間を費やし、第１段階および第２段階のサ
イクルが減少する睡眠状態に統合される。記載の本発明の化合物は、前に断片化された睡
眠を
有する患者がより長い、より一致した時間間隔でδ波睡眠を達成することができるため、
睡眠パターンを統合するのに効果的である。
睡眠が第１段階から後期段階に移動するにつれて、心拍数および血圧は下がり、代謝速
度およびグルコース消費は低下し、筋肉は弛緩する。通常の睡眠構築において、ＮＲＥＭ
睡眠は、全睡眠時間の約７５％を形成し；第１段階は全睡眠時間の５から１０％、第２段
階は約４５〜５０％、第３段階は約１２％、第４段階は１３から１５％を占める。睡眠開
始約９０分後に、ＮＲＥＭ睡眠は夜の第１のＲＥＭ睡眠エピソードまでの道を与える。Ｒ
ＥＭは全睡眠時間の約２５％を形成する。ＮＲＥＭ睡眠とは対照的に、ＲＥＭ睡眠は高い
鼓動、呼吸および血圧および起きている状態においてみられるのと同様の他の生理的パタ
ーンによって特徴づけられる。それ故、ＲＥＭ睡眠は、「逆睡眠」として知られる。睡眠
の開始はＮＲＥＭ睡眠の間に起こり、健康な成人で１０〜２０分かかる。ＮＲＥＭ睡眠の
４つの段階はＲＥＭ段階とともに１つの完全な睡眠サイクルを形成し、このサイクルは睡
眠が持続する間繰り返され、通常は４回または５回繰り返される。睡眠のサイクル性は
、規則的であり、信頼性が高く；ＲＥＭ時間は夜の間、約９０分ごとに起こる。しかし、
第１のＲＥＭ期間は最も短い傾向があり、しばしば１０分未満しか続かず、一方、もっと
も遅いＲＥＭ期間は４０分まで続く場合がある。年をとるにつれて、睡眠構築および睡眠
の質を与える睡眠構築が変化するため、入眠までの時間がかかるようになり、睡眠の全時
間が減少する。ＮＲＥＭ（特に第３段階および第４段階）およびＲＥＭ睡眠の両方が減少
する。しかし、第１段階のＮＲＥＭ睡眠（最も軽い睡眠）は、年齢とともに増加する。
本願明細書中で開示されるように、本発明の化合物はさらに、δ力を高める能力を有す
る（図２８を参照）。本願明細書中で開示されるように、用語「δ力」は、ＮＲＥＭ睡眠
の間の０．５〜３．５Ｈｚの範囲におけるＥＥＧ活性の期間の尺度を意味し、より深い
、より爽快な睡眠の尺度であると思われる。δ力は、Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｓと呼ばれる理論
上のプロセスの尺度であると仮定され、所与の睡眠時間の間に個体が経験する睡眠の
量に逆比例して関連すると考えられる。睡眠は、ホメオスタシス機構によって制御され；
それゆえに、睡眠が少なくなるほど、睡眠への衝動が大きくなる。Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｓが
覚醒時間の間に構築され、δ力の睡眠中に最も効果的に放出されると考えられている。δ
力は、睡眠時間前のＰｒｏｃｅｓｓ Ｓの大きさの尺度である。起きている時間が長いほ
ど、Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｓが大きくなるか、または睡眠への衝動が大きくなり、ＮＲＥＭ睡
眠中のδ力が大きくなる。しかし、睡眠障害をもつ個体は、デルタ波睡眠を達成し維持す
ることが困難であり、睡眠中に放出する能力が制限され、Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｓの構築が大
きくなる。前臨床的および臨床的に試験される５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストは、δ力での断
眠を模倣し、５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストで処置される睡眠障害により、より深くより爽快
な睡眠を成し遂げることが可能なことを示唆する。このような同じ効果は、現在市場に出
された薬物療法では観察されていない。加えて、睡眠のための現在市場に出された
薬物療法は、二日酔いまたはＧＡＢＡレセプターに関連する中毒のような副作用を有する
。５−ＨＴ２Ａ逆アゴニストはＧＡＢＡレセプターを標的としないため、これらの副作用
は無関係である。
（睡眠障害の主観的および客観的な決定：）
睡眠の開始、時間または質（例えば、強壮的な睡眠ではない、または元気を回復させる
睡眠である）が不十分であるかまたは改良されているかを決定するために多くの方法が存
在する。１つの方法は、患者の主観的な決定であり、例えば、起きたときに眠い感覚があ
るか、または元気を回復した感覚があるかである。他の方法は、別の睡眠中による患者の
観察、例えば、患者がどれほど長く眠りに落ちているか、夜の間覚醒するまで何時間かか
るか、眠っている間どれほど動いているか、などを含む。別の方法は、睡眠ポリグラフを
用いた睡眠状態の客観的に測定することである。睡眠ポリグラフは、睡眠中の複数の電気
生理パラメータのモニタリングであり、一般的にＥＥＧ活性の測定、電気眼球運動活性
および電気筋運動記録活性の測定、および他の測定を含む。これらの結果は、観察と
ともに、睡眠刺激潜伏性（入眠までに必要とする時間）だけでなく、睡眠連続（睡眠およ
び覚醒の総合的なバランス）および睡眠の質の指標であり得る睡眠統合（デルタ波または
元気を回復させる睡眠における所要時間のパーセント）を測定することができる。
睡眠ポリグラフで測定されることができる５つの異なった睡眠段階がある：急速眼球運
動（ＲＥＭ）睡眠および非急速眼球運動（ＮＲＥＭ）睡眠の４つの段階（第１、２、３お
よび４段階）。第１段階のＮＲＥＭ睡眠は、覚醒から睡眠への過渡期であり、健康な成人
において睡眠の約５％の時間を占める。第２段階のＮＲＥＭ睡眠は、特徴的なＥＥＧ波形
（睡眠紡錘波およびＫ複合波）によって特徴づけられ、睡眠に費やす時間の約５０％を占
める。第３段階および第４段階のＮＲＥＭ睡眠は（まとめて徐波睡眠およびデルタ波睡眠
として知られる）は、最も深いレベルの睡眠であり、睡眠時間の約１０〜２０％を占める
。ＲＥＭ睡眠は、この間に大多数の鮮明な夢が生じ、睡眠全体の約２０〜２５％を占める
。
これらの睡眠段階は、夜全体にわたって、特有の時間的組織化を有する。ＮＲＥＭ第３
段階および第４段階は、最初は夜の３分の１〜半分を占め、断眠に応答して期間が増加す
る傾向がある。ＲＥＭ睡眠は、夜の間に周期的に起こる。ＮＲＥＭ睡眠は８０〜１００分
ごとに交替する。ＲＥＭ睡眠時間は、朝になるにつれて持続時間が増加する。ヒトの睡眠
は、さらに寿命全体で特徴的に変化する。幼児期および思春期の大量の徐波睡眠を有する
相対的に安定している状態の後、睡眠持続性および深さは、成人年齢の範囲にわたって悪
化していく。この悪化は、覚醒および第１段階の睡眠の増加および第３段階および第４段
階の減少によって反映される。
それに加えて、本発明の化合物は、過剰な昼間睡魔（例えばナルコレプシー）によって
特徴づけられる睡眠障害の処置のために有効であり得る。セロトニン５ＨＴ２Ａレセプタ
ーでの逆アゴニストは、過剰な昼間睡魔を減らし得る夜の睡眠の質を高める。
従って、本発明の別の局面は、睡眠障害の処置のための本発明の化合物の治療的使用に
関する。本発明の化合物は、セロトニン５ＨＴ２Ａレセプターでの強力な逆アゴニストで
あり、以下の１つ以上を促進することによって睡眠障害の処置において有効である：ＲＥ
Ｍ睡眠に影響を与えることなく、入眠までの期間（睡眠導入の尺度）を減らすこと、夜間
覚醒
の数を減らすこと、デルタ波睡眠の時間量（睡眠の質の向上および睡眠統合の基準）を延
ばすこと
。それに加えて、本発明の化合物は、単一療法としてまたは睡眠導入剤、例えば、限定さ
れないが、抗ヒスタミン薬と組み合わせて有効である。
（６．糖尿病関連の病理学）
高血糖が糖尿病性末梢神経疾患（ＤＰＮ）、糖尿病性腎症（ＤＮ）および糖尿病性網
膜症（ＤＲ）のような糖尿病合併症の病理学の主な理由であるが、糖尿病患者においてセ
ロ
トニン濃度が血漿で増加することは、疾患の進行において役割を果たすと考えられている
（Ｐｉｅｔｒａｓｚｅｋ， Ｍ．Ｈ．， ｅｔ ａｌ． Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓ
． １ ９９２， ６６（６）， ７６５−７４； ａｎｄ Ａｎｄｒｚｅｊ ｅｗｓｋ
ａ− Ｂｕｃｚｋｏ Ｊ， ｅｔ ａｌ．， Ｋｌｉｎ Ｏｃｚｎａ．１９９６；９８（
２），１０１−４）。セロトニンは、血管痙攣および血小板凝集の増加において役割を果
たすと考えられている。微小血管血流を改良することは、糖尿病合併症に有益であり得る
。
ＣａｍｅｒｏｎおよびＣｏｔｔｅｒ、Ｎａｕｎｙｎ Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ Ａ
ｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２００３ Ｊｕｎ； ３６７（６）：６０７−１４によ
る最近の研究は、リタンセリンおよびサルポグレレートを含む、５Ｈ２Ａアンタゴニスト
の実験的薬物ＡＴ−１０１５および他の非特異的５Ｈ２Ａアンタゴニストを使用している
。
これらの試験から、すべての３つの薬物が、糖尿病ラットにおいて１９．８％の坐骨の運
動伝導欠損の顕著な相関関係（８２．６〜９９．７％）を有し得ることがわかった。同様
に、坐骨の神経内膜血流および伏在の感覚伝導速度の４４．７％および１４．９％の減少
が完全に逆転した。
別個の患者の試験では、糖尿病性腎症の発症または進行の予防についてサログレレー
トが評価された（Ｔａｋａｈａｓｈｉ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ．， Ｄｉａｂｅｔｅｓ
Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ． ２００２ Ｎｏｖ； ５８（２）： １２３−９）。
２４時間の処置トライアルでは、サルポグレレートは、尿アルブミン排泄物のレベルを顕
著に下げた。
（７．緑内障）
５−ＨＴ２レセプターアンタゴニストの局所眼投与は、サルの眼内圧（ＩＯＰ）を減少
させ（Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｃｕｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １ ：１３
７−１４７ （１９８５））、ヒトのＩＯＰを減少させ（Ｍａｓｔｒｏｐａｓｑｕａ ｅ
ｔ ａｌ．， Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｓｃａｎｄ Ｓｕｐｐｌ ２２４ ：
２４−２５ （１９９７））、これらは、緑内障と関連する眼の高血圧の処置において同
様の化合物（例えば、５−ＨＴ２Ａ逆アゴニスト）の有用性を示す。５−ＨＴ２Ａレセプ
ターアンタゴニストケタンセリン（Ｍａｓｔｒｏｐａｓｑｕａ、前出）およびサルポグレ
レート（Ｔａｋｅｎａｋａ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ
Ｖｉｓ Ｓｃｉ ３６：Ｓ７３４ （１９９５））は、緑内障の患者において顕著にＩ
ＯＰを下げることが示された。
（本発明の代表的な方法：）
本発明の１つの局面は、５ＨＴ２Ａセロトニンレセプターと本願明細書中に記載される
実施形態のいずれかにかかる化合物または薬学的組成物とを接触させることによる、５Ｈ
Ｔ２Ａセロトニンレセプターの活性を調整するための方法を包含する。
本発明の１つの局面は、治療有効量の本願明細書中に記載される実施形態のいずれかに
かかる化合物または薬学的組成物をそれを必要とする個体に投与する工程を包含する、個
体における血小板凝集を予防または処置するための方法を包含する。
本発明の１つの局面は、治療有効量の本願明細書中に記載される実施形態のいずれかに
かかる化合物または薬学的組成物をそれを必要とする個体に投与する工程を包含する、個
体において冠状動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、アンギナ、脳卒中、心房性細動
からなる群から選択される徴候を予防または処置するための方法を包含する。
本発明の１つの局面は、治療有効量の本願明細書中に記載される実施形態のいずれかに
かかる化合物または薬学的組成物をそれを必要とする個体に投与する工程を包含する、血
管形成術または冠状動脈バイパス手術を受けた個体における血餅形成の危険性を低下させ
る予防または処置のための方法を包含する。
本発明の１つの局面は、治療有効量の本願明細書中に記載される実施形態のいずれかに
かかる化合物または薬学的組成物をそれを必要とする個体に投与する工程を包含する、心
房性細動を罹患する個体の血餅形成の危険性を低下させる予防または処置のための方法を
包含する。
本発明の１つの局面は、治療有効量の本願明細書中に記載される実施形態のいずれかに
かかる化合物または薬学的組成物をそれを必要とする個体に投与する工程を包含する、個
体における喘息を予防または処置するための方法を包含する。
本発明の１つの局面は、治療有効量の本願明細書中に記載される実施形態のいずれかに
かかる化合物または薬学的組成物をそれを必要とする個体に投与する工程を包含する、個
体における喘息の症状を予防または処置するための方法を包含する。
本発明の１つの局面は、治療有効量の本願明細書中に記載される実施形態のいずれかに
かかる化合物または薬学的組成物をそれを必要とする個体に投与する工程を包含する、個
体における精神障害またはそれらの症状を予防または処置するための方法を包含する。い
くつ
かの実施形態では、個体は、認知症を発症していない高齢の個体である。
本発明の１つの局面は、治療有効量の本願明細書中に記載される実施形態のいずれかに
かかる化合物または薬学的組成物をそれを必要とする個体に投与する工程を包含する、痴
呆を罹患する個体における精神障害またはそれらの症状を予防または処置するための方法
を包
含する。いくつかの実施形態では、痴呆は、神経系の変性疾患に起因する。いくつかの実
施形態では、痴呆は、アルツハイマー病、レヴィー小体病、パーキンソン病またはハ
ンチントン病である。いくつかの実施形態では、痴呆は、血管に影響を及ぼす疾患に起因
する。いくつかの実施形態では、痴呆は、脳卒中または多発脳梗塞性痴呆症に起因する。
本発明の１つの局面は、治療有効量のドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストおよび
本願明細書中に記載される実施形態のいずれかにかかる化合物または薬学的組成物をそれ
を必要とする個体に投与する工程を包含する、行動障害、薬物誘発性精神病、興奮性精神
病、
ジルドラツレット症候群、躁病、器質精神病またはＮＯＳ精神病、精神病性障害、精神
病、急性の精神分裂症、慢性精神分裂症、ＮＯＳ精神分裂症からなる群から選択される徴
候の少なくとも１つに苦しむ個体を予防または処置するための方法を包含する。いくつか
の実施形態では、ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストは、ハロペリドールである。
本発明の１つの局面は、治療有効量のドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストおよび
本願明細書中に記載される実施形態のいずれかにかかる化合物または薬学的組成物をそれ
を必要とする個体に投与する工程を包含する、幼児自閉症、ハンチントン舞踏病、または
化学療法または化学療法の抗体からの嘔気および嘔吐をもつ個体を予防または処置するた
めの方法を包含する。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニス
トは、ハロペリドールである。
本発明の１つの局面は、治療有効量のドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストおよび
本願明細書中に記載される実施形態のいずれかにかかる化合物または薬学的組成物をそれ
を必要とする個体に投与する工程を包含する、個体における精神分裂症を予防または処置
するための方法を包含する。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２レセプターアンタ
ゴニストは、ハロペリドールである。
本発明の１つの局面は、治療有効量の本願明細書中に記載される実施形態のいずれかに
かかる化合物または薬学的組成物をそれを必要とする個体に投与する工程を包含する、精
神分裂症に苦しむ個体へのハロペリドールの投与によって誘発される精神分裂症の負の症
状を軽減する予防または処置のための方法を包含する。いくつかの実施形態では、ハロペ
リドールおよび化合物または薬学的組成物は、別々の剤形において投与される。いくつか
の実施形態では、ハロペリドールおよび化合物または薬学的組成物は、単一の剤形におい
て投与される。
本発明の１つの局面は、治療有効量の本願明細書中に記載される実施形態のいずれかに
かかる化合物または薬学的組成物をそれを必要とする個体に投与する工程を包含する、個
体における睡眠障害を予防または処置するための方法を包含する。
いくつかの実施形態では、睡眠障害は睡眠不全である。いくつかの実施形態では、睡眠
不全は、精神生理性不眠症、睡眠状態誤認、特発性不眠症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、
中枢性睡眠無呼吸症候群、中枢性肺胞低換気症候群、周期性四肢運動障害、下肢静止不能
症候群、不適切睡眠衛生、環境性睡眠障害、高度不眠症、適応睡眠障害、不十分睡眠症候
群、限度設定睡眠障害、入眠時随伴障害、夜間摂食症候群、催眠剤依存性睡眠障害、刺激
剤依存性睡眠障害、アルコール依存性睡眠障害、毒物因性睡眠障害、時差帯域移動症候群
（ジェット時差症候群）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠−覚醒障害、睡眠相遅延症候
群、睡眠相前進症候群および非２４時間型睡眠覚醒障害からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、睡眠障害は錯眠である。いくつかの実施形態では、錯眠は、
錯乱覚醒、夢遊症および夜驚症、律動性運動障害、睡眠跳起症、寝言および夜間脚痙攣か
らなる群から選択される。いくつかの実施形態では、睡眠障害は、過剰な日中睡眠、例え
ばナルコレプシーによって特徴付けられる。
いくつかの実施形態では、睡眠障害は医学的疾患または精神医学的疾患と関連する。い
くつかの実施形態では、睡眠障害は、医学的障害または精神障害を伴う。いくつかの実施
形態では、医学的障害または精神障害は、精神病、気分障害、不安障害、恐慌症、アルコ
ール中毒、脳変性障害、痴呆、パーキンソニズム、致命的な家族性不眠症、睡眠関連の癲
癇、睡眠時電気的てんかん重積、睡眠関連の頭痛、眠り病、夜間の心臓乏血、慢性閉塞
性肺疾患、睡眠関連の喘息、睡眠関連の胃食道逆流、消化性潰瘍疾患、結合組織炎症候群
、変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋痛および術後睡眠障害からなる群から選択さ
れる。
本発明の１つの局面は、治療有効量の本願明細書中に記載される実施形態のいずれかにか
かる化合物または薬学的組成物をそれを必要とする個体に投与する工程を包含する、個体
における糖尿病関連障害を予防または処置するための方法を包含する。
いくつかの実施形態では、糖尿病関連障害は、糖尿病性末梢神経疾患である。
いくつかの実施形態では、糖尿病関連障害は、糖尿病性腎症である。
いくつかの実施形態では、糖尿病関連障害は、糖尿病性網膜症である。
本発明の１つの局面は、緑内障または異常な眼内圧を有する眼の他の疾患を予防または
処置するための方法を包含する。
本発明の１つの局面は、本願明細書中に記載される実施形態のいずれかにかかる化合物
と薬学的に受容可能なキャリアとを混合する工程を包含する、組成物を調製するためのプ
ロセスを包含する。
本発明の１つの局面は、５ＨＴ２Ａにより媒介される障害の予防または処置において使
用するための医薬を製造するための化合物の使用である。
本発明の１つの実施形態は、５ＨＴ２Ａにより媒介される障害が血小板凝集である、５
ＨＴ２Ａにより媒介される障害の予防または処置において使用するための医薬を製造する
ための化合物の使用である。
本発明の１つの実施形態は、５ＨＴ２Ａにより媒介される障害が、冠状動脈疾患、心筋
梗塞、一過性脳虚血発作、アンギナ、脳卒中、および心房性細動からなる群から選択され
る、５ＨＴ２Ａにより媒介される障害の予防または処置において使用するための医薬を製
造するための化合物の使用である。
本発明の１つの実施形態は、５ＨＴ２Ａにより媒介される障害が、血管形成術または冠
状動脈バイパス手術を受けた個体の血餅形成である、５ＨＴ２Ａにより媒介される障害の
予防または処置において使用するための医薬を製造するための化合物の使用である。
本発明の１つの実施形態は、５ＨＴ２Ａにより媒介される障害が心房性細動を罹患する
個体の血餅形成である、５ＨＴ２Ａにより媒介される障害の予防または処置において使用
するための医薬を製造するための化合物の使用である。
本発明の１つの実施形態は、５ＨＴ２Ａにより媒介される障害が喘息である、５ＨＴ２
Ａにより媒介される障害の予防または処置において使用するための医薬を製造するための
化合物の使用である。
本発明の１つの実施形態は、５ＨＴ２Ａにより媒介される障害が喘息の症状である、５
ＨＴ２Ａにより媒介される障害の予防または処置において使用するための医薬を製造する
ための化合物の使用である。
本発明の１つの実施形態は、５ＨＴ２Ａにより媒介される障害が精神障害またはそれら
の症
状である、５ＨＴ２Ａにより媒介される障害の予防または処置において使用するための医
薬を製造するための化合物の使用である。いくつかの実施形態では、個体は、認知的にイ
ンタクトな初老の個体である。
本発明の１つの実施形態は、５ＨＴ２Ａにより媒介される障害が痴呆を罹患する個体に
おける精神障害またはそれらの症状である、５ＨＴ２Ａにより媒介される障害の予防また
は処
置において使用するための医薬を製造するための化合物の使用である。いくつかの実施形
態では、痴呆は、神経系の変性疾患に起因する。いくつかの実施形態では、痴呆は、アル
ツハイマー病、レヴィー小体病、パーキンソン病またはハンチントン病である。いく
つかの実施形態では、痴呆は、血管に影響を及ぼす疾患に起因する。いくつかの実施形態
では、痴呆は、脳卒中または多発脳梗塞性痴呆症に起因する。
本発明の１つの実施形態は、５ＨＴ２Ａにより媒介される障害が行動障害、薬物誘発性
精神
病、興奮性精神病、ジルドラツレット症候群、躁病、器質精神病またはＮＯＳ精神病、
精神病性障害、精神病、急性の精神分裂症、慢性精神分裂症、ＮＯＳ精神分裂症からなる
群から選択される、５ＨＴ２Ａにより媒介される障害の予防または処置において使用する
ための医薬を製造するための化合物の使用である。いくつかの実施形態では、ドーパミン
Ｄ２レセプターアンタゴニストは、ハロペリドールである。
本発明の１つの実施形態は、５ＨＴ２Ａにより媒介される障害が幼児自閉症、ハンチン
トン舞踏病、または化学療法または化学療法の抗体からの嘔気および嘔吐である、５ＨＴ
２Ａにより媒介される障害の予防または処置において使用するための医薬を製造するため
の化合物の使用である。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニ
ストは、ハロペリドールである。
本発明の１つの実施形態は、５ＨＴ２Ａにより媒介される障害が精神分裂症である、５
ＨＴ２Ａにより媒介される障害の予防または処置において使用するための医薬を製造する
ための化合物の使用である。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２レセプターアンタ
ゴニストは、ハロペリドールである。
本発明の１つの実施形態は、５ＨＴ２Ａにより媒介される障害がハロペリドールの投与
によって誘発される精神分裂症の負の症状である、５ＨＴ２Ａにより媒介される障害の予
防または処置において使用するための医薬を製造するための化合物の使用である。
本発明の１つの実施形態は、ハロペリドールおよび化合物または薬学的組成物が別々の
剤形において投与される、５ＨＴ２Ａにより媒介される障害の予防または処置において使
用するための医薬を製造するための化合物の使用である。
本発明の１つの実施形態は、ハロペリドールおよび化合物または薬学的組成物が単一の
剤形において投与される、５ＨＴ２Ａにより媒介される障害の予防または処置において使
用するための医薬を製造するための化合物の使用である。
本発明の１つの局面は、治療によるヒトまたは動物体の処置方法において使用するため
の本願明細書中に記載される実施形態のいずれかにかかる化合物である。
本発明の１つの局面は、治療によるヒトまたは動物体における５ＨＴ２Ａにより媒介さ
れる障害の処置方法において使用するための本願明細書中に記載される実施形態のいずれ
かにかかる化合物である。
本発明の１つの局面は、治療によるヒトまたは動物体において、本願明細書中に記載さ
れるような睡眠障害の処置方法において使用するための本願明細書中に記載される実施形
態のいずれかにかかる化合物である。
本発明の１つの局面は、治療によるヒトまたは動物体における血小板凝集の処置方法に
おいて使用するための本願明細書中に記載される実施形態のいずれかにかかる化合物であ
る。
（薬学的組成物）
本発明のさらなる局面は、本願明細書中に記載されるような１つ以上の化合物と１つ以
上の薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物に関する。いくつかの実施形態は
、本発明の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物に関する。
本発明のいくつかの実施形態は、本願明細書中に開示される実施形態の化合物のいずれ
かに従う少なくとも１つの化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを混合する工程を包含
する、薬学的組成物を製造する方法を含む。
処方物は、典型的には、活性化合物と液体とを均一に混合することによって、または固
体キャリアに均一に分割することによって、または必要な比率においてその両方によって
、および必要な場合、得られた混合物を所望の形状に成形することによって、任意の適切
な方法によって調製されてもよい。
従来の賦形剤、例えば、結着剤、充填剤、受容可能な湿潤剤、成形潤滑剤および崩壊剤
が、内服のための錠剤およびカプセルにおいて使われてもよい。内服のための液体製剤が
、溶液、エマルジョン、水性または油性懸濁液およびシロップの形態であってもよい。あ
るいは、経口調製物は、使用前に水または他の適切な液状ビヒクルによって再構成される
ことができる乾燥粉末の形であってもよい。追加の添加物（例えば懸濁剤または乳化剤）
、非水溶溶媒（食用油を含む）、防腐剤および調味料および着色剤が液体製剤に加えられ
てもよい。非経口の剤型は、本発明の化合物を適切な液状ビヒクルに溶かすことによって
調製されてもよく、適当なバイアルまたはアンプルを満たし、封止する前に溶液を殺菌濾
過してもよい。これらは、投薬形態を調製するための当該技術分野で周知の多くの適切な
方法のいくつかの例である。
本発明の化合物は、当該技術分野で周知の多くの技術を用いて薬学的組成物に処方化す
ることができる。適切な薬学的に受容可能なキャリアは、本願明細書中で述べられる以外
に、当該技術分野で公知であり；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ
ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２
０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｋｉｎｓ，（Ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｇｅｎｎａｒｏ，
Ａ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．）を参照。
予防または処置のために、本発明の化合物が、代替的な用途において、原材料または純
粋な化学物質として投与されることが可能であるが、薬学的に受容可能なキャリアをさら
に含む薬学的処方物または組成物として化合物または活性成分が存在することが好ましい
。
本発明はさらに、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または誘導体と
、１つ以上のそれらの薬学的に受容可能なキャリアおよび／または予防成分とを含む薬学
的処方物を提供する。キャリアは、処方物の他の成分と適合性であり、それらの受容者に
対してあまり有害ではないという意味で「受容可能で」なければならない。
薬学的処方物としては、経口の、直腸の、鼻の、局所（頬および舌下を含む）、膣のま
たは非経口の（筋肉内、皮下、および、静脈内を含む）投与のために適したもの、または
吸入による投与、吸入法または経皮パッチに適した形態におけるものが挙げられる。経皮
パッチは、薬物の分解を最小限にしつつ、効果的な様式で吸収するための薬物を存在させ
るために、薬物を制御された速度で分配する。典型的には、経皮パッチは、非浸透性の支
持体層、単一の感圧接着剤および剥離ライナーを有する取り外し可能な保護膜を含む
。当業者は、熟練者の必要性に基づいて所望の有効な経皮パッチを製造するための適切な
技術を理解し、認識する。
本発明の化合物は、従来のアジュバント、キャリアまたは希釈剤と共に、薬学的処方物
およびとれらの投薬形態に配置され、このような形態で、すべて経口使用のために、固体
（例えば、錠剤または充填されたカプセル）または液体（溶液、懸濁液、エマルジョン、
エリキシル、ゲルまたはこれらが充填されたカプセル）として、直腸投与のために坐薬の
形態で；または非経口使用（皮下を含む）のための滅菌の注射可能な溶液の形態で使用さ
れてもよい。このような薬学的組成物およびそれらの単位投薬形態は、さらなる活性化合
物または原理の存在下または非存在下で、従来の成分を従来の比率で含んでもよく、この
ような単位投薬形態は、使用される毎日の意図された投薬範囲に相応した任意の適切な有
効量の活性成分を含有してもよい。
経口投与のために、薬学的組成物は、錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形態であっ
てもよい。薬学的組成物は、好ましくは、特定量の活性成分を含有する投薬単位の形態で
製造される。このような投薬単位の例は、従来の添加物（例えばラクトース、マンニトー
ル、トウモロコシ澱粉またはジャガイモ澱粉）；結合剤（例えば結晶性セルロース、セ
ルロース誘導体、アカシア、トウモロコシ澱粉またはゼラチン）；崩壊剤（例えばトウモ
ロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉またはナトリウムカルボキシメチルセルロース）；そして潤
滑剤（例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム）を有する、カプセル、錠剤、粉末
、顆粒または懸濁液である。活性成分はさらに、組成物として注射されることによって投
与されてもよく、例えば、食塩水、デキストロースまたは水は、適切な薬学的に受容可能
なキャリアとして使用されてもよい。
本発明の化合物またはそれらの溶媒和物または生理学的に機能性の誘導体は、薬学的組
成物において活性成分として、特に、５−ＨＴ２Ａレセプターモジュレーターとして使用
することができる。用語「活性成分」は、「薬学的組成物」の内容物を定義し、薬学的利
益を与えないものとして一般的に認識される「不活性成分」と対照的に、主要な薬理効果
を提供する薬学的組成物の成分を意味する。
本発明の化合物を用いる場合の用量は、広範囲な制限内で変動させることができ、医師
にとって通常のものであり、知られており、各々の個々の症例における個体の状態によっ
て調整される。用量は、例えば、処置される病気の性質および重篤性、患者の状態、使用
される化合物に依存するか、または急性または慢性疾患状態が処置されるかまたは予防が
行われるか否か、またはさらなる活性成分が本発明の化合物に加えて投与されるか否かに
依存する。本発明の代表的な用量としては、限定されないが、約０．００１ｍｇ〜約５０
００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約
０．００１〜約５００ｍｇ、約０．００１〜約２５０ｍｇ、約０．００１〜約１００ｍｇ
、約０．００１〜約５０ｍｇ、約０．００１〜約２５ｍｇが挙げられる。複数回の用量が
１日あたりに投与され、特に相対的に多い量が必要であると考えられる場合、例えば、２
、３、または４回投与される。個体に依存して、および患者の医師または介護者から適切
であると考えられる場合、本願明細書中に記載される投薬量から上方修正または下方修正
する必要がある場合がある。
処置における使用のために必要な活性成分、またはそれらの活性塩または誘導体の量は
、選択される特定の塩とともにだけではなく、投与経路、処置される状態の性質、患者の
年齢および状態とともに変動し、究極的には、付き添いの医師または臨床医の裁量である
。概して、当業者は、モデル系（概して動物モデル）において得られたインビボデータを
別の系（例えばヒト）に外挿する方法を理解する。いくつかの状況において、これらの外
挿は、別の（例えば哺乳動物、好ましくはヒト）と比較した、単に動物モデルの重量に基
づく場合があるが、よりしばしば、これらの外挿は単に重量には基づかず、むしろ種々の
因子を組み込む。代表的な因子としては、患者の種類、年齢、体重、性別、食事および医
学的状態、疾患の重篤度、投与経路、使用される特定の化合物の薬理学的考慮、例えば、
活性、効力、薬動力学プロフィールおよび毒物学プロフィール、薬物送達系が使用される
か否か、急性または慢性疾患状態が処置されるか否か、または予防が行われるか否か、ま
たはさらなる活性成分が本発明の化合物に加えておよび薬物の組み合わせの一部分として
投与されるかが挙げられる。本発明の化合物および／または組成物を用いて疾患状態を処
置するための投薬法は、上に引用されるような種々の因子に従って選択される。従って、
使用される実際の投薬法は広範囲に変動してもよく、それゆえに、好ましい投薬法から逸
脱してもよく、当業者は、これらの典型的な範囲の外側の投薬および投薬法を試験するこ
とができ、適切な場合、本発明の方法において使用してもよいことが認識される。
所望の投薬は、簡便に、単回投薬または適切な間隔で何回かにわけて、例えば、１日に
２回、３回、４回またはそれ以上の投与回数で投与されてもよい。それらの分割された投
薬は別個の大まかに間隔をあけた投与にさらに分割されてもよい。１日の投薬量は分割さ
れてもよく、適切であると考えられるため特に比較的大量に投与される場合、いくつかに
、例えば、２、３または４回の部分投与が行われる。適切な場合、個体の挙動に依存して
、示される１日の投薬量を上方修正または下方修正する必要がある場合がある。
本発明の化合物は、多種多様な経口および非経口の剤形において投与可能である。以下
の剤形が、活性成分として、本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に受容可能な
塩を含んでもよいことは、当業者にとって明らかである。
本発明の化合物から薬学的組成物を調製するために、適切な薬学的に受容可能なキャリ
アの選択は、固体、液体または両方の混合物のいずれかであることができる。固体形態の
調製物としては、粉末、錠剤、ピル、カプセル、サシェ、坐薬、および分散可能な顆粒が
挙げられる。固体キャリアは、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤
、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料として作用し得る１つ以上の基質であるこ
とができる。
粉末において、キャリアは、微細に分割された活性成分を有する混合物における微粉固
体である。
錠剤において、活性成分は、適切な比率の必要な結合能を有するキャリアを混ぜ合わせ
られ、所望の形状およびサイズに圧縮される。
粉および錠剤は、種々の割合の活性化合物を含有してもよい。粉末または錠剤中の代表
的な量は、活性化合物０．５〜約９０％を含有してもよい；しかし、熟練者は、この範囲
を超える量が必要な場合を知っている。粉末および錠剤のための適切なキャリアは、炭酸
マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン
、スターチ、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルメチルセル
ロ
ースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。用語「調製」は、カプセルを提
供するキャリアとしてカプセル化材料を用いた活性化合物の処方化を含むことが意図され
、ここで、活性成分は、キャリアの存在下または非存在下で、キャリアに取り囲まれ、そ
れらと会合する。同様に、サシェおよびロゼンジが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、ピ
ル、サシェおよびロゼンジが、経口投与のために適切な固体形態として使用可能である。
坐薬を調製するために、低融点ワックスをまず溶融し、活性成分を撹拌することによっ
てその中に均一に分散させる。融解した均一な混合物は、その後、便利な大きさを設定さ
れた型に注入され、冷却され、凝固する。
膣内投与に適した処方物は、本活性成分に加えて、適切であると当該技術分野で知られ
たキャリアを含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ペースト、泡沫または噴霧体
として存在してもよい。
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液、例えば水または水プロピレン
グリコール溶液が挙げられる。例えば、注射剤液状製剤は、ポリエチレングリコール水溶
液の溶液として処方化することができる。注射可能な調製物、例えば、滅菌の注射可能な
水溶液または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知の技
術に従って処方化されてもよい。滅菌の注射可能な調製物はさらに、非毒性の非
経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌の注射可能な溶液または懸濁液、例えば、
１，３−ブタンジオールの溶液であってもよい。使用され得る受容可能なビヒクルおよび
溶媒は、水、リンゲル液および等張食塩液である。それに加えて、滅菌の固化油が、溶媒
または懸濁媒体として簡便に使用される。この目的のために、任意の穏やかな不揮発性油
が、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含んで使用されてもよい。それに加えて、
脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射可能な調製物における使用を見出されている。
本発明に従う化合物は、このように非経口投与（例えば注射、例えば、ボーラス注射ま
たは持続的な点滴による）のために処方化されてもよく、アンプル、予め満たされた注射
器、少量の注入または防腐剤を添加された複数投与用コンテナにおける単位投薬形態で存
在してもよい。薬学的組成物は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、ま
たはエマルションこのような形態でなされてもよく、処方化剤（例えば、懸濁剤、安定化
剤、および／または分散剤）を含有してもよい。または、活性成分は、例えば、適切なビ
ヒクル（例えば、滅菌の、発熱性物質を含まない水）を用いて使用前に再構築するために
、滅菌固体の無菌単離または溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態であってもよ
い。
経口使用のために適切な水性処方物は、活性成分を水に溶解または懸濁させ、適切な着
色剤、香味剤、安定化剤および増粘剤を所望な場合に添加することによって調製すること
ができる。
経口使用のために適切な水性処方物は、粘性物質、例えば天然または合成ゴム、樹脂、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他のよく知られた懸
濁剤と共に、微細な活性成分を水に分散させることによって調製することができる。
使用前に短時間で経口投与のための液体形態の調製物に変換されることが意図される固
体形態の調製物も含まれる。このような液体状態としては、溶液、懸濁液、エマルジョン
が挙げられる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定化剤、バッ
ファー、人工甘味料および天然甘味料、分散剤、増粘剤、溶解剤などを含有してもよい。
表皮に対する局所投与のために、本発明による化合物は、軟膏、クリームまたはローシ
ョン剤として、または経皮パッチとして処方化されてもよい。
軟膏およびクリームは、たとえば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤の添加ととも
に水性または油性ベースを用いて処方化されてもよい。ローションは、水性または油性ベ
ースを用いて処方されてもよく、概して、さらに１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、
沈澱防止剤、増粘剤または着色剤を含有する。
口中の局所投与に適している処方物としては、風味をつけたベース（通常は、ショ糖お
よびアカシアまたはトラガカント）中の活性薬剤を含むロゼンジ；不活性ベース（例えば
、ゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシア）中に活性成分を含むパステル
；そして適切な液体キャリア中に活性成分を含むうがい薬が挙げられる。
溶液または懸濁液は、従来の手段、例えば、スポイト、ピペットまたはスプレーを用い
て鼻腔に直接適用される。処方物は、１回または複数回の投薬形態において提供されても
よい。スポイトまたはピペットの後者の場合には、適切な所定の体積の溶液または懸濁液
を患者に投与することによって達成されてもよい。スプレーの場合には、例えば、スプレ
ーポンプを霧状にするアトマイザを用いて達成されてもよい。
気道に対する投与はまた、エアロゾル処方物を用いて達成されてもよく、ここで、活性
成分は、適切な噴霧剤を用いて加圧パック中に提供されてもよい。本発明の化合物または
それらを含む薬学的組成物がエアロゾル（例えば、鼻用エアロゾル）として、または吸入
によって投与される場合、例えば、スプレー、噴霧器、ポンプ噴霧器、吸入装置、定量噴
霧式吸入器または乾燥粉末吸入器を用いて行うことができる。エアロゾルとして
の本発明の化合物を投与するための薬学的形態は、当業者に周知のプロセスによって調製
することができる。それらの調製のために、例えば、本発明の化合物の水中の溶液または
分散液、水／アルコール混合物または適切な食塩水溶液は、従来の添加剤（例えばベンジ
ルアルコール）または他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティーを増加させるための
吸収促進剤、安定化剤、分散剤および他の剤、および適切な場合、従来の噴霧剤、例えば
、二酸化炭素、ＣＦＣ、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン
またはジクロロテトラフルオロエタンなどを用いて使用することができる。エアロゾルは
さらに、簡便に、レシチンのような界面活性剤を含有してもよい。薬剤の投薬は、計量さ
れたバルブの供給によって制御されてもよい。
気道に対する投与のために意図される処方物（鼻腔内処方物を含む）では、化合物は、
一般的に、小さな粒径、例えば、１０ミクロン以下のオーダー粒径のを有する。このよう
な粒径は、当該技術分野で公知の手段、例えば、微粉化によって得られてもよい。所望な
場合、活性成分の持続性放出を与えるように適した処方物が使用されてもよい。
または、活性成分は乾燥粉末の形態、例えば、適切な粉末ベース（例えば、ラクトース
、澱粉、澱粉誘導体（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロ
リドン（ＰＶＰ）））中の化合物の粉末混合物の形態で提供されてもよい。簡便には、粉
末キャリアは、鼻腔中でゲルを形成する。粉末処方物は、単位投薬形態、例えば、例えば
、ゼラチンカプセルまたはカートリッジまたは吸入器を用いて投与され得るブリスターパ
ックの形態で存在してもよい。
薬学的調製物は、好ましくは単位投薬形態である。このような形態は、調製物は、適切
な量の活性成分を含有する単位投薬量に分けられる。単位投薬形態は、パッケージ化調製
物、別個の量の調製物を含有するパッケージ、例えば、パッケージ化錠剤、カプセル、お
よびバイアルまたはアンプル中の粉末であることができる。さらに、単位投薬形態は、カ
プセル、錠剤、サシェ、またはロゼンジであることができ、またはパッケージ化形態中の
適切な数のこれらの任意のものであることができる。
経口投与のための錠剤またはカプセルおよび静脈内投与のための液体は、好ましい組成
物である。
本発明にかかる化合物は、必要に応じて、無機酸および有機酸を含む薬学的に受容可能
な非毒性の酸から調製される薬学的に受容可能な酸付加塩を含む薬学的に受容可能な塩と
して存在してもよい。代表例としては、限定されないが、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安
息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フ
マル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、
マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、シュウ酸、パ
モ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸など、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ，６６，２（１９７７）（その全体が本願明細書中に参考として組み込まれる）に
列挙される薬学的に受容可能な塩が挙げられる。
酸付加塩は、化合物合成の直接生成物として得られてもよい。代替法では、遊離塩基は
、適切な酸を含有する適切な溶媒に溶解し、溶媒を蒸発させるかまたは塩と溶媒とを分離
することによって塩を単離してもよい。本発明の化合物は、当業者に公知の方法を用いて
標準的な低分子量の溶媒との溶媒和物を形成してもよい。
本発明の化合物は「プロドラッグ」に変換することができる。用語「プロドラッグ」は
、当該技術分野で公知の特定の化学基で修飾され、個体に投与される場合、これらの基が
生態変換を受け親化合物を与える化合物を指す。プロドラッグは、本発明の化合物の性質
を改変または除去するような一時的な様式で使用される１つ以上の特定の非毒性保護基を
含有する本発明の化合物として見ることができる。１つの一般的な局面では、「プロドラ
ッグ」アプローチは、経口吸収を容易にするために使用される。完全な議論は、Ｔ． Ｈ
ｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， “Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅ
ｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．
Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ； ａｎｄ ｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌ
ｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．
Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔ
ｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７（これらの両方はその全体
が本明細書中に参考として組み込まれる）中に与えられる。
本発明のいくつかの実施形態は、本願明細書中に開示される実施形態の任意の化合物の
少なくとも１つの化合物を、本願明細書中に記載されるような少なくとも１つの既知の薬
学的薬剤と薬学的に受容可能なキャリアとともに混合する工程を包含する、「併用療法」
のための薬学的組成物を製造する方法を含む。
５−ＨＴ２Ａレセプターモジュレーターが薬学的組成物中の活性成分として使用される
場合、単にヒトにおいてのみの使用が意図されるだけでなく、他の非ヒト哺乳動物におい
ての使用も意図される。実際に、動物の保健における最近の進歩により、家畜動物（例え
ば、ネコおよびイヌ）および他の家畜動物（例えば、ウシ、ニワトリ、魚など）における
５−ＨＴ２Ａにより媒介される疾患または障害を処置するための活性薬剤（例えば、５−
ＨＴ２Ａレセプターモジュレーター）の使用のための考察が与えられている。当業者は、
この種の設定において、この種の化合物の有用性を理解することを容易にしたと思われる
。
（他の有用性）
本発明の別の目的は、組織サンプル、例えば、ヒトにおける５−ＨＴ２Ａレセプターを
局在化および定量するための、および放射能標識された化合物の結合を阻害することによ
って５−ＨＴ２Ａレセプターリガンドを同定するための、インビトロおよびインビボの両
方での放射能イメージングおよびアッセイにおいて有用な、放射能標識された本発明の化
合物に関する。本発明のさらなる目的は、このような放射能標識された化合物を含む新規
な５−ＨＴ２Ａレセプターアッセイを開発することである。
本発明は、本発明の同位元素敵に標識された化合物を包含する。「同位元素的に」また
は、「放射性同位元素で標識された」化合物は、本願明細書中で開示される化合物と同一
であるが、１つ以上の原子が、天然に典型的に見出される（すなわち、天然に生じる）原
子数または質量数とは異なる原子数または質量数を有する原子によって交換または置換さ
れている。本発明の化合物に取り入れられてもよい適切な放射性核種としては、限定され
ないが、２Ｈ（重水素としてＤとも記載される）、３Ｈ（三重水素としてＴとも記載さ
れる）、１１Ｃ１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３
５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２
５Ｉおよび１３１Ｉが挙げられる。本発明の放射能標識された化合物に取り入れられる放
射性核種は、放射能標識された化合物の特定の適用に依存する。例えば、インビボで５−
ＨＴ２Ａレセプター標識および競争アッセイのために、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５
Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓが一般的には最も有用である。放射能イメージング適用のためには
、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒまた
は７７Ｂｒが一般的に最も有用である。
「放射能標識」または「標識された化合物」は、少なくとも放射性核種が取り込まれた
１つの式（Ｉ）の化合物であると理解され；いくつかの実施形態では、放射能核種は、３
Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓおよび８２Ｂｒからなる群から選択される。特定の同位元
素的に標識された本発明の化合物は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおい
て有用である。いくつかの実施形態では、放射能核種３Ｈおよび／または１４Ｃ同位体は
これらの試験において有用である。さらに、さらに重い同位体（例えば、二重水素（すな
わち、２Ｈ））での置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療的利点を与える
場合があり（例えば、インビボでの半減期の増加または必要な用量の減少）、いくつかの
環境において好ましい場合がある。同位元素的に標識された本発明の化合物は、一般的に
、非同位元素的に標識された試薬を同位体的に標識された試薬で置換することによって、
上述のスキームおよび後述の実施例において開示される手順に類似した以下の手順によっ
て調製することができる。有用な他の合成方法は後で議論される。さらに、本発明の化合
物において表されるすべての原子は、このような原子の最も一般的に生じる同位体または
よりまれな放射性同位体または非放射性同位体のいずれかであることができることが理解
されるべきである。
有機化合物に放射性同位体を組み込むための合成方法は、本発明の化合物に適用可能で
あり、当該技術分野で周知である。これらの合成方法は、例えば、三重水素を標的分子に
組み込む方法は、以下のようになる：
Ａ．三重水素ガスを用いた触媒的還元−この手順は、通常は、高度に特異的な活性を有
する生成物を生成し、ハロゲン化または不飽和前駆体を必要とする。
Ｂ．ホウ化水素ナトリウム［３Ｈ］を用いた還元−この手順は比較的安価であり、還元
可能な官能基、例えば、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなどを含有する前駆体
を必要とする。
Ｃ．水素化リチウムアルミニウム［３Ｈ］を用いた還元−この手順は、ほぼ理論的な特
定の活性で生成物を与える。さらに、還元可能な官能基、例えば、アルデヒド、ケトン、
ラクトン、エステルなどを含有する前駆体を必要とする。
Ｄ．三重水素ガス暴露標識−この手順は、適切な触媒の存在下で交換可能なプロトンを
含有する前駆体を三重水素ガスに暴露する工程を包含する。
Ｅ．ヨウ化メチル［３Ｈ］を用いたＮ−メチル化−この手順は、通常は、適切な前駆体
を高い特異的な活性をもつヨウ化メチル［３Ｈ］で処理することによってＯ−メチルまた
はＮ−メチル［３Ｈ］生成物を調製するために使用される。この方法は、概して、高い選
択的な活性を可能にし、例えば、約７０〜９０−Ｃｉ／ｍｍｏｌである。
活性レベルの１２５Ｉを標的分子に組み込むための合成方法としては、以下の方法が挙
げられる：
Ａ．サンドマイヤーおよび類似の反応−この手順は、アリールまたはヘテロアリールア
ミンをジアゾニウム塩、例えば、テトラフルオロボレート塩に変換し、Ｎａ１２５Ｉを用
いて１２５Ｉ標識された化合物を得る。代表的な手順は、Ｚｈｕ， Ｄ．−Ｇ． ａｎｄ
ｃｏ−ｗｏｒｋｅｒｓ ｉｎ Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２００２， ６７， ９
４３−９４８によって報告された。
Ｂ．フェノールのオルト１２５Ｉヨウ素化−この手順は、Ｃｏｌｌｉｅｒ， Ｔ． Ｌ
． ａｎｄ ｃｏ−ｗｏｒｋｅｒｓ ｉｎ Ｊ． Ｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｄ Ｒａｄ
ｉｏｐｈａｒｍ． １９９９， ４２， Ｓ２６４−Ｓ２６６に報告されるように、フェ
ノールのオルト位での１２５Ｉの組み込みを可能にする。
Ｃ．１２５Ｉとのアリールおよびヘテロアリールブロミド交換−この方法は、一般的に
は２工程プロセスである。第１の工程は、例えば、Ｐｄ触媒反応［すなわち、Ｐｄ（Ｐｈ
３Ｐ）４］を用いるか、またはトリアルキルスズハライドまたはヘキサアルキルジスズ［
例えば、（ＣＨ３）３ＳｎＳｎ（ＣＨ３）３］の存在下でアリールまたはヘテロアリール
リチウムを介して、アリールまたはヘテロアリールブロミドを対応するトリアルキルスズ
中間体に変換する。代表的な手順は、Ｂａｓ， Ｍ．−Ｄ． ａｎｄ ｃｏ−ｗｏｒｋｅ
ｒｓ ｉｎ Ｊ． Ｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｄ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ． ２００１，
４４， Ｓ２８０−Ｓ２８２によって報告された。
式（Ｉ）の放射能標識された５−ＨＴ２Ａレセプター化合物は、化合物を評価／同定す
るためのスクリーニングアッセイにおいて使用することができる。一般的な用語では、新
規に合成または同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、５−ＨＴ２Ａレセプター
に対する「式（Ｉ）の放射能標識された化合物」の結合を減らす能力について評価するこ
とができる。従って、試験化合物が、５−ＨＴ２Ａレセプターに対する結合について「式
（Ｉ）の放射能標識された化合物」と競争する能力は、その結合アフィニティーと直接相
関する。
本発明の標識された化合物は５−ＨＴ２Ａレセプターに結合する。１つの実施形態では
、標識された化合物は、約５００μＭ未満のＩＣ５０を有し、別の実施形態では、約１０
０μＭ未満のＩＣ５０を有し、なお別の実施形態では、約１０μＭ未満のＩＣ５０を有し
、なお別の実施形態では、約１μＭ未満のＩＣ５０を有し、さらになお別の実施形態では
、標識されたインヒビターは約０．１μＭ未満のＩＣ５０を有する。
開示されたレセプターおよび方法の他の使用は、とくに、本開示の総括に基づいて、当
業者に明らかになる。
理解されるように、本発明の方法の工程は、任意の特定の数または任意の特定の順序で
行われる必要はない。本発明のさらなる目的、利点、および新規な特徴は、それらの以下
の実施例の実施に基づいて当業者に明らかになり、これらは例示であることが意図され、
限定的であることは意図されない。
（実施例１：本発明の化合物の合成）
本発明の化合物のための例示の合成は、図１７〜２１および図２９〜３４に示され、記
号は本開示全体で使用される場合同じ定義を有する。
本発明の化合物およびそれらの合成は、以下の実施例によってさらに説明される。以下
の実施例は、これらの実施例の特定に本発明を限定することなく、本発明をさらに定義す
るために提供される。本願明細書中に記載される化合物（上記および下記）は、ＣＳ Ｃ
ｈｅｍ Ｄｒａｗ Ｕｌｔｒａ Ｖｅｒｓｉｏｎ ７．０．１、ＡｕｔｏＮｏｍ ｖｅｒ
ｓｉｏｎ ２．２に従って命名される。特定の例では、慣用名が使用され、これらの一
般名は当業者によって認識されるものであると理解される。
化学：プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、４核自動交換可能なプロー
ブおよびｚ−勾配を取り付けたＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｖｘ−４００またはＱＮ
Ｐ（４核プローブ）またはＢＢＩ（ブロードバンドインバース）およびｚ−勾配を取り付
けたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ−４００で記録された。化学シフトは、リファレンスと
して使用される残りの溶媒シグナルを用いた１００万分の１部（ｐｐｍ）で与えられる。
ＮＭＲの省略語は以下のように使用される：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝
四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝幅広いピーク。マイクロ波照射は、Ｅｍｙｒｓ Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を用いて行われた。薄層クロマ
トグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０ Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）で行われ、分取薄
層クロマトグラフィー（分取ＴＬＣ）は、ＰＫ６Ｆ シリカゲル６０Ａ １ｍｍプ
レート（Ｗｈａｔｍａｎ）で行われ、カラムクロマトグラフィーは、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ
６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）を用いたシリカゲルカラムで行われた
。蒸発は、Ｂｕｃｈｉロータリーエバポレーターで減圧中で行われた。セライト５４５（
登録商標）は、パラジウムろ過の間に使用された。
ＬＣＭＳスペック：（１）ＰＣ：ＨＰＬＣ−ポンプ：ＬＣ−１０ＡＤ ＶＰ，Ｓｈｉｍ
ａｄｚｕ Ｉｎｃ．；ＨＰＬＣシステムコントローラ：ＳＣＬ−１０Ａ ＶＰ，Ｓｈｉｍ
ａｄｚｕ Ｉｎｃ．；ＵＶ−検出器：ＳＰＤ−１０Ａ ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｉｎｃ
．；オートサンプラー ＣＴＣ ＨＴＳ，ＰＡＬ，Ｌｅａｐ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；マ
ススペクトロメーター：ターボイオンスプレー源を備えるＡＰＩ １５０ＥＸ，ＡＢ／Ｍ
ＤＳ Ｓｃｉｅｘ；ソフトウェア：Ａｎａｌｙｓｔ １．２。（２）Ｍａｃ：ＨＰＬＣ−
ポンプ：ＬＣ−８Ａ ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｉｎｃ．；ＨＰＬＣシステムコントロー
ラ：ＳＣＬ−１０Ａ ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｉｎｃ．ＵＶ−検出器：ＳＰＤ−１０Ａ
ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｉｎｃ．；オートサンプラー：２１５液体ハンドラー，Ｇｉ
ｌｓｏｎ Ｉｎｃ；マススペクトロメーター：ターボイオンスプレー源を備えるＡＰＩ
１５０ＥＸ，ＡＢ／ＭＤＳ Ｓｃｉｅｘ ソフトウェア：Ｍａｓｓｃｈｒｏｍ １．５．
２。
（実施例１．１：中間体３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル
）−４−メトキシ−フェニルアミンの調製）
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）
−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．７９９ｇ，５．７６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｓ
ｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ（５．３０６ｇ，２３．０５ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加し、この
混合物を還流で２時間攪拌し、ＥｔＯＨを減圧下で除去した。得られた固体をＥｔＯＡｃ
に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、混合物を一晩攪拌した。白色沈殿をセ
ライトを通してろ別し、水相をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。あわせた有機相
を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗反応混合物をＳｉＯ２カラムクロマ
トグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／３次いで１／１）によって精製し、
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニ
ルアミン（１．４３０ｇ，５．０７ｍｍｏｌ，８８％）を白色固体として得た：
Figure 2008143908
中間体４−ブロモ−５−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ
−ピラゾールを以下の様式で調製した：
Ａ．２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−ボロン酸：Ｎ−メチルピラゾール（２５ｍＬ
，
０．３ｍｏｌ）をＴＨＦ５００ｍＬに溶解した。次いで、ドライアイス／イソプロパノー
ル浴中
で溶液を−７８℃まで冷却した。溶液が−７８℃に到達したら、ｎ−ＢｕＬｉ（１４０ｍ
Ｌ，０．４０ｍｏｌ）をカニューレで滴下した。反応混合物を−７８℃で１．５時間攪拌
した。次いで、ホウ酸トリイソプロピル（２８０ｍＬ，１．２ｍｏｌ）を上の混合物にカ
ニューレを介して添加した。一晩攪拌しながら、反応温度を−７８℃から０℃まで徐々に
上げた。混合物のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで６に調整した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水性残
渣をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。固体をろ過し、２−メチル−２Ｈ−ピラ
ゾール−３−ボロン酸１０８ｇ（１００％）を黄色固体として得た。（最終生成物は約６
０
％の無機塩を含有する）。
Ｂ．トリフルオロ−メタンスルホン酸 ２−メトキシ−５−ニトロ−フェニルエステル
：ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）およびピリジン（２０ｍＬ）の混合物中の２−メトキシ−５−
ニトロフェノール（５．０９２ｇ，３０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、無水トリフルオロ
メタンスルホン酸（１６．４７８ｇ，９．８ｍＬ，２．０当量）を０℃で滴下した。混合
物を室温まで加
温し、２時間攪拌した。ピリジンのほとんどを減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希
釈し、１Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄し、次いで水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽
出した。あわせた有機相を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させ
た。粗反応混合物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
＝１／３次いで１／２）によって精製し、トリフラート化化合物トリフルオロメタンスル
ホン酸
２−メトキシ−５−ニトロ−フェニルエステル（８．９４３ｇ，３０ｍｍｏｌ，１００
％）を黄色固体として得た：
Figure 2008143908
Ｃ．５−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール：
工程Ｂからのトリフルオロ−メタンスルホン酸 ２−メトキシ−５−ニトロ−フェニルエ
ステル（２．５６１ｇ，８．５０ｍｍｏｌ）、工程Ａからの２−メチル−２Ｈ−ピラゾー
ル−３−ボロン酸（４．２８３ｇ，３４．０１ｍｍｏｌ，４．０当量）およびＮａ２ＣＯ
３
（１０．８１６ｇ，１０２．０４ｍｍｏｌ，１２．０当量）をＴＨＦ（２００ｍＬ）およ
びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の混合物に溶解した。得られた混合物をＮ２で５分間脱気した後
、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．４８６ｇ，０．４２ｍｍｏｌ，０．０５当量）を添加した。
さらに５分間脱気した後、Ａｒ下７０℃で一晩攪拌した。反応が終了したら、ＴＨＦを減
圧下で除去し、水相をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。あわせた有機相を無水
ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗反応混合物をＳｉＯ２カラムクロマトグラ
フィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）によって精製し、化合物５−（２−メ
トキシ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．７９９ｇ，７．
７１ｍｍｏｌ，９１％）を白色固体として得た：
Figure 2008143908
Ｄ．４−ブロモ−５−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール：５−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ
ール（１．７８７ｇ，７．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）攪拌溶液に、ＤＭＦ（５
ｍＬ）中のＮＢＳ（１．５１５ｇ，８．４３ｍｍｏｌ，１．１当量）を０℃で滴下した。
０℃で３時間攪拌した後、ＴＬＣは反応が終了したことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（
３００ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）および食塩水で洗浄した。ＥｔＯＡｃ相を無
水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗反応混合物をＳｉＯ２カラムクロマトグ
ラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／３次いで１／１）によって精製し、生成
物４−ブロモ−５−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール（２．２１４ｇ，７．０９ｍｍｏｌ，９３％）を淡黄色固体として得た：
Figure 2008143908
（実施例１．２：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル
）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル
）−ウレア（化合物９）の調製）
ウレア合成（一般的手順）：３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−４−メトキシ−フェニルアミン（０．０３４ｇ，０．１２ｍｏｌ，実施例１．１
）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）攪拌溶液に、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェ
ニルイソシアネート（０．０２９ｇ，２０．０μＬ，０．１３ｍｍｏｌ，１．０５当量）
を室温で添加した。白色固体が沈殿し、ろ過し、冷ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、化合物９（
０．０３７ｇ，０．０７４ｍｍｏｌ，６０％）を白色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．３：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル
）−４−メトキシ−フェニル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア（化合物２）
の調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミン（２．９６５ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の４−
フルオロフェニルイソシアネート（１．６０１ｇ，１．３１ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ，１
．１当量）で実施例１．２に記載されるのと同じ様式で処理し、化合物２（３．７５５ｇ
，８．９４ｍｍｏｌ，８５％）を白色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．４：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル
）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ウレア（化合物
３）の調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メチルオキシ−
フェニルアミン（０．０３１ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２
，４−ジクロロフェニルイソシアネート（０．０２１ｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１．０当量
）で実施例１．２に記載されるのと同じ様式で処理し、化合物３（０．０３６ｇ，０．０
７６ｍｍｏｌ，６９％）を白色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．５：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル
）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ウレア（化合物４）
の調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミン（０．０３１ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の４−メ
トキシフェニルイソシアネート（０．０１６ｇ，１４．２μＬ，０．１１ｍｍｏｌ，１．
０当量）で実施例１．２に記載されるのと同じ様式で処理し、化合物４（０．０３７ｇ，
０．０８６ｍｍｏｌ，７８ ％）を白色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．６：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル
）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−ブロモ−フェニル）−ウレア（化合物５）の
調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミン（０．０３２ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の４−ブ
ロモフェニルイソシアネート（０．０２２ｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１．０当量）で実施例
１．２に記載されるのと同じ様式で処理し、化合物５（０．０４０ｇ，０．０８ｍｍｏｌ
，７５％）を白色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．７：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル
）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル
）−ウレア（化合物６）の調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミン（０．０３５ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の４−ク
ロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（０．０２７ｇ，０．１２ｍ
ｍｏｌ，１．０当量）で実施例１．２に記載されるのと同じ様式で処理し、化合物６（０
．０５１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ，８１％）を白色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．８：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル
）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ウレア（化合
物７）の調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミン（０．０３２ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の３，５
−ジフルオロフェニルイソシアネート（０．０１８ｇ，１４μＬ，０．１１ｍｍｏｌ，１
．０当量）で実施例１．２に記載されるのと同じ様式で処理し、化合物７（０．０３８ｇ
，０．０９ｍｍｏｌ，７７％）を白色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．９：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル
）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア（化合
物８）の調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミン（０．０２７ｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２，
４−ジフルオロフェニルイソシアネート（０．０１５ｇ；１１．５μＬ，０．０９５ｍｍ
ｏｌ，１．０当量）で実施例１．２に記載されるのと同じ様式で処理し、化合物８（０．
０３０ｇ，０．０６９ｍｍｏｌ，７１％）を白色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．１０：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３−クロロ−フェニル）−ウレア（化合物２０
）の調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミン（０．０１５ｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）攪拌溶液に
、３−クロロフェニルイソシアネート（０．００８ｇ，７μＬ，０．０５４ｍｏｌ，１．
０５当量）を添加した。ＴＬＣが出発物質の消費を示した後、分取薄層クロマトグラフィ
ー（ＴＬＣ）（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）によって単離し、化合物２０（
０．０２０ｇ，０．０４７ｍｍｏｌ，９２％）を固体フィルム状物として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．１１：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３−シアノ−フェニル）−ウレア（化合物２１
）の調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミン（０．０３７ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の３−シ
アノフェニルイソシアネート（０．０２０ｇ，０．１４ｍｏｌ，１．０５当量）で実施例
１．１０に記載されるのと同様の様式で処理し、化合物２１（０．０３２ｇ，０．０８ｍ
ｍｏｌ，５８％）を白色粉末として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．１２：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア（化
合物１０）の調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミン（０．０３５ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の３，４
−ジフルオロフェニルイソシアネート（０．０２１ｇ，１６．０μＬ，０．１３ｍｍｏｌ
，１．０５当量）で実施例１．２に記載されるのと同様の様式で処理し、化合物１０（０
．０２１ｇ，０．０４７ｍｍｏｌ，３８％）を白色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．１３：１−ビフェニル−２−イル−３−［３−（４−ブロモ−２−メチル
−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−ウレア（化合物２２）の
調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミン（０．０３６ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の２−ビ
フェニルイルイソシアネート（０．０２７ｇ，２４．０μＬ，０．１４ｍｍｏｌ，１．０
５当量）で実施例１．１０に記載されるのと同様の様式で処理し、化合物２２（０．０３
１ｇ，０．０６ｍｍｏｌ，５１％）を白色粉末として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．１４：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
（化合物１１）の調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミン（０．０３５ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のα，α
，α−トリフルオロ−ｍ−トリルイソシアネート（０．０２５ｇ，１８．０μＬ，０．１
３ｍｍｏｌ，１．０５当量）で実施例１．２に記載されるのと同様の様式で処理し、化合
物１１（０．０３８ｇ，０．０８０ｍｍｏｌ，６５％）を白色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．１５：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
（化合物１２）の調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミン（０．０３５ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のα，α
，α−トリフルオロ−ｐ−トリルイソシアネート（０．０２４ｇ，１９．０μＬ，０．１
３ｍｍｏｌ，１．０５当量）で実施例１．２に記載されるのと同様の様式で処理し、化合
物１２（０．０４８ｇ，０．１０２ｍｍｏｌ，８３％）を白色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．１６：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア（化合物１）
の調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミン（０．２６０ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４−ク
ロロフェニルイソシアネート（０．１４４ｇ，０．９２ｍｍｏｌ，１．０当量）で実施例
１．２に記載されるのと同様の様式で処理し、化合物１（０．３４０ｇ，０．７８ｍｍｏ
ｌ，８４％）を白色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．１７：１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［３
−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル
］−ウレア（化合物１３）の調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミン（０．０３７ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の３，５
−ビス（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（０．０３６ｇ，２４．０μＬ，
０．１４ｍｍｏｌ，１．０５当量）で実施例１．２に記載されるのと同様の様式で処理し
、化合物１３（０．０３０ｇ，０．０６ｍｍｏｌ，４３％）を白色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．１８：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−イソプロピル−フェニル）−ウレア（化合
物２３）の調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミン（０．０３５ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の４−イ
ソプロピルフェニルイソシアネート（０．０２２ｇ，２１．０μＬ，０．１３ｍｍｏｌ，
１．０５当量）で実施例１．１０に記載されるのと同様の様式で処理し、化合物２３（０
．０２８ｇ，０．０６ｍｍｏｌ，５０％）を固体フィルム状物として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．１９：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−メトキシ−フェニル］−３−ナフタレン−２−イル−ウレア（化合物１４）の
調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミン（０．０３５ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の２−ナ
フチルイソシアネート（０．０２３ｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１．０５当量）で実施例１．
２に記載されるのと同様の様式で処理し、化合物１４（０．０４０ｇ，０．０９ｍｍｏｌ
，７０％）を白色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．２０：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−メトキシ−フェニル］−３−ナフタレン−１−イル−ウレア（化合物２４）の
調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミン（０．０３６ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の１−ナ
フチルイソシアネート（０．０２３ｇ，０．１４ｍｍｏｌ，１．０５当量）で実施例１．
１０に記載されるのと同様の様式で処理し、化合物２４（０．０３９ｇ，０．０９ｍｍｏ
ｌ，６８％）を白色粉末として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．２１：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−チオウレア（化合物
７１）の調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミン（０．０３７ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の４−ク
ロロフェニルイソチオシアネート（０．０２４ｇ，０．１４ｍｍｏｌ，１．０５当量）で
実施例１．１０に記載されるのと同様の様式で処理し、化合物７１（０．０４８ｇ，０．
１０ｍｍｏｌ，８０％）を固体フィルム状物として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．２２：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３−ニトロ−フェニル）−ウレア（化合物１５
））
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミン（０．０３６ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の３−ニ
トロフェニルイソシアネート（０．０２３ｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１．０５当量）で実施
例１．２に記載されるのと同様の様式で処理し、化合物１５（０．０４０ｇ，０．０９ｍ
ｍｏｌ，７０％）を黄色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．２３：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−ウレ
ア（化合物１６）の調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミン（０．０３７ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の４−フ
ルオロ−３−ニトロフェニルイソシアネート（０．０２５ｇ，０．１４ｍｍｏｌ，１．０
５当量）で実施例１．２に記載されるのと同様の様式で処理し、化合物１６（０．０４２
ｇ，０．０９ｍｍｏｌ，６９％）を黄色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．２４：１−（３−アセチル−フェニル）−３−［３−（４−ブロモ−２−
メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−ウレア（化合物１
７）の調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミン（０．０３１ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の３−ア
セチルフェニルイソシアネート（０．０１９ｇ，１５．８μＬ，０．１１ｍｍｏｌ，１．
０５当量）で実施例１．２に記載されるのと同様の様式で処理し、化合物１７（０．０３
８ｇ，０．０９ｍｍｏｌ，７９％）を白色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．２５：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−ウレア（化合物７
２）の調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミン（０．０３２ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の３−メ
トキシフェニルイソシアネート（０．０１８ｇ，１６．０μＬ，０．１４ｍｍｏｌ，１．
０５当量）で実施例１．１０に記載されるのと同様の様式で処理し、化合物７２（０．０
４７ｇ，０．１１ｍｍｏｌ，９４％）を固体フィルム状物として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．２６：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレア（化合物１
８）の調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミン（０．０３３ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の３−フ
ルオロフェニルイソシアネート（０．０１７ｇ，１４．３μＬ，０．１２ｍｍｏｌ，１．
０５当量）で実施例１．２に記載されるのと同様の様式で処理し、化合物１８（０．０４
０ｇ，０．０９ｍｍｏｌ，８２％）を白色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．２７：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレア（化合物２
５）の調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミン（０．０３４ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の２−フ
ルオロフェニルイソシアネート（０．０１８ｇ，１４．４μＬ，０．１２ｍｍｏｌ，１．
０５当量）で実施例１．１０に記載されるのと同様の様式で処理し、化合物２５（０．０
４５ｇ，０．１１ｍｍｏｌ，９１％）を固体フィルム状物として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．２８：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレ
ア（化合物１９）の調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミン（０．０３２ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の４−（
トリフルオロメトキシ）フェニルイソシアネート（０．０２５ｇ，１８．４μＬ，０．１
２ｍｍｏｌ，１．０５当量）で実施例１．２に記載されるのと同様の様式で処理し、化合
物 １９（０．０３２ｇ，０．０７ｍｍｏｌ，５８％）を白色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．２９：１−ベンゾイル−３−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピ
ラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−ウレア（化合物７３）の調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミン（０．０３３ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のベンゾ
イルイソシアネート（０．０２０ｇ，０．１２ｍｍｏｌ，１．０５当量）で実施例１．２
に記載されるのと同様の様式で処理し、化合物７３（０．０３６ｇ，０．０８ｍｍｏｌ，
７２％）を白色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．３０：１−ベンジル−３−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラ
ゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−ウレア（化合物７４）の調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミン（０．０３４ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のベンジ
ルイソシアネート（０．０１７ｇ，１６．０μＬ，０．１３ｍｍｏｌ，１．０５当量）で
実施例１．１０に記載されるのと同様の様式で処理し、化合物７４（０．０３１ｇ，０．
０８ｍｍｏｌ，６２％）を固体フィルム状物として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．３１：中間体３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−エトキシ−フェニルアミンの調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−エトキシ−フェ
ニルアミンを、ＥｔＯＨ中の４−ブロモ−５−（２−エトキシ−５−ニトロ−フェニル）
−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏを用いて実施例１．１に記載さ
れるのと同様の様式で調製した［０．２２５ｇ，０．７６ｍｍｏｌ，２−（２−メチル−
２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ニトロ−フェノールから３工程で８１％］。
Figure 2008143908
中間体４−ブロモ−５−（２−エトキシ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ
−ピラゾールを以下の様式で調製した：
Ａ．２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ニトロ−フェノール：メ
チルヒドラジン（１．１０６ｇ，１．３ｍＬ，２３．５ｍｍｏｌ，４．０当量）に、シリ
ンジポンプを介して７０℃でＤＭＳＯ中の４−ニトロクロモン（１．１５９ｇ／４０ｍＬ
，５．８８ｍｍｏｌ，１．０当量）を滴下し、粗反応混合物をＨＰＬＣによって単離し、
２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ニトロ−フェノール（０．５６
７ｇ，２．５９ｍｍｏｌ，４４％）を白色固体として得た。
Figure 2008143908
Ｂ．５−（２−エトキシ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（
一般的なアルキル化手順）：
ＤＭＦ／ＴＨＦ（１ｍＬ／５ｍＬ）の混合物中の２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール
−３−イル）−４−ニトロ−フェノール（０．２０６ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液
に、ＮａＨ（６０％，０．０８２ｇ，１．８８ｍｍｏｌ，２．０当量）を０℃で添加した
。３０分攪拌し、ヨードエタン（０．４４４ｇ，０．２３ｍＬ，３．０当量）を添加し、
混合物を７０℃まで加温し、出発物質が消費されるまで攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌで反応
を停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽
出した。あわせた有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。
粗反応混合物を精製せずに臭素化した。
Figure 2008143908
Ｃ．４−ブロモ−５−（２−エトキシ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール：５−（２−エトキシ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ
ールの粗反応混合物を、実施例１．１の工程Ｄに記載されるのと同様の様式でＤＭＦ中の
ＮＢＳで処理し、臭素化化合物４−ブロモ−５−（２−エトキシ−５−ニトロ−フェニル
）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを得た。本実施例中の上述のようにアニリンに直接還
元した。
Figure 2008143908
（実施例１．３２：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−エトキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア（化合物６７
）の調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−エトキシ−フェ
ニルアミン（０．０４０ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中で４−クロ
ロフェニルイソシアネート（０．０２３ｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１．１当量）で実施例１
．２に記載されるのと同様の様式で処理し、化合物６７（０．０３４ｇ，０．０８ｍｍｏ
ｌ，５６％）を白色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．３３：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−エトキシ−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア（化合物６
８）の調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−エトキシ−フェ
ニルアミン（０．０３９ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中で４−フル
オロフェニルイソシアネート（０．０２０ｇ，１６．６μＬ，０．１４ｍｍｏｌ，１．１
当量）で実施例１．２に記載されるのと同様の様式で処理し、化合物６８（０．０３４ｇ
，０．０８ｍｍｏｌ，５９％）を白色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．３４：中間体３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−イソプロポキシ−フェニルアミンの調製）
４−ブロモ−５−（２−イソプロポキシ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ
−ピラゾールの粗反応混合物（以下に記載されるような）を、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏの存
在下で実施例１．１に記載されるのと同様の様式で還元し、３−（４−ブロモ−２−メチ
ル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−イソプロポキシ−フェニルアミン（０．０４３
ｇ，０．１４ｍｍｏｌ，３工程で５０％）を得た。
Figure 2008143908
中間体４−ブロモ−５−（２−イソプロポキシ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル
−１Ｈ−ピラゾールを以下の様式で調製した：
Ａ．５−（２−イソプロポキシ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ
ール：２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ニトロ−フェノール（０
．０６１ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０７
７ｇ，０．５６ｍｍｏｌ，２．０当量）を室温で添加し、３０分間攪拌し、臭化イソプロ
ピル（１１０μＬ，０．１４６ｇ，１．１６ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。出発物
質が完全に消費されるまで混合物を５０℃で攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し
、水で洗浄し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。あわせた有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。
Figure 2008143908
Ｂ．４−ブロモ−５−（２−イソプロポキシ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−
１Ｈ−ピラゾール：５−（２−イソプロポキシ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−
１Ｈ−ピラゾールの粗反応混合物を実施例１．１の工程Ｄに記載されるのと同様の様式で
臭素化し、４−ブロモ−５−（２−イソプロポキシ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾールを得た。
Figure 2008143908
（実施例１．３５：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−イソプロポキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア（化合
物５９）の調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−イソプロポキシ
−フェニルアミン（０．０２４ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の
４−クロロフェニルイソシアネート（０．０１４ｇ，０．０９ｍｍｏｌ，１．１当量）で
実施例１．１０に記載されるのと同様の様式で処理し、化合物５９（０．０３４ｇ，０．
０７ｍｍｏｌ，９１％）を白色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．３６：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−イソプロポキシ−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア（化
合物６０）の調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−イソプロポキシ
−フェニルアミン（０．０２７ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の
４−フルオロフェニルイソシアネート（０．０１３ｇ，１１．０μＬ，０．１０ｍｍｏｌ
，１．１当量）で実施例１．２に記載されるのと同様の様式で処理し、化合物６０（０．
０１５ｇ，０．０３ｍｍｏｌ，３８％）を白色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．３７：４−ベンジルオキシ−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラ
ゾール−３−イル）−フェニルアミンの調製）
５−（２−ベンジルオキシ−５−ニトロ−フェニル）−４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ
−ピラゾールの反応混合物を、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏの存在下で実施例１．１に記載され
るのと同様の様式で還元し、４−ベンジルオキシ−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ
−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミン（０．０７９ｇ，０．２２ｍｍｏｌ，３工程
で３９％）を得た。
Figure 2008143908
中間体５−（２−ベンジルオキシ−５−ニトロ−フェニル）−４−ブロモ−１−メチル
−１Ｈ−ピラゾールを以下の様式で調製した：
Ａ．５−（２−ベンジルオキシ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ
ール：２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ニトロ−フェノール（０
．１２４ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ／ＴＨＦ（２ｍＬ／４ｍＬ）の混合物中のＮ
ａＨ（０．０４９ｇ，１．１３ｍｍｏｌ．，２．０当量）および臭化ベンジル（０．２９
７ｇ，０．２１ｍＬ，１．７０ｍｍｏｌ，３．０当量）で実施例１．３１の工程Ｂに記載
されるのと同様の様式で処理し、５−（２−ベンジルオキシ−５−ニトロ−フェニル）−
１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを得た。
Figure 2008143908
Ｂ．５−（２−ベンジルオキシ−５−ニトロ−フェニル）−４−ブロモ−１−メチル−
１Ｈ−ピラゾール：５−（２−ベンジルオキシ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−
１Ｈ−ピラゾールの粗反応混合物をＮＢＳ（０．１１３ｇ，０．６３ｍｍｏｌ，１．１当
量）で実施例１．１の工程Ｄに記載されるのと同様の様式で処理し、５−（２−ベンジル
オキシ−５−ニトロ−フェニル）−４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを得た。
Figure 2008143908
（実施例１．３８：１−［４−ベンジルオキシ−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ
−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア（化合
物６１）の調製）
４−ベンジルオキシ−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）
−フェニルアミン（０．０２３ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の
４−クロロフェニルイソシアネート（０．０１６ｇ，０．１０ｍｍｏｌ，１．１当量）で
実施例１．２に記載されるのと同様の様式で処理し、化合物６１（０．０１９ｇ，０．０
４ｍｍｏｌ，４２％）を白色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．３９：１−［４−ベンジルオキシ−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ
−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア（化
合物６２）の調製）
４−ベンジルオキシ−３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）
−フェニルアミン（０．０３１ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の
４−フルオロフェニルイソシアネート（０．０１３ｇ，１１．０μＬ，０．１０ｍｍｏｌ
，１．１当量）で実施例１．２に記載されるのと同様の様式で処理し、化合物６２（０．
０１１ｇ，０．０２ｍｍｏｌ，２６％）を白色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．４０：中間体３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニルアミンの調製）
４−ブロモ−５−［２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−５−ニトロ−フェニル］−
１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの粗反応混合物（以下に記載されるような）を、ＥｔＯＨ
（５ｍＬ）中のＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（０．３７８ｇ，１．６４ｍｍｏｌ，４．０当量）
で実施例１．１に記載されるのと同様の様式で処理し、アニリン３−（４−ブロモ−２−
メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニ
ルアミン（０．１１４ｇ，０．２９ｍｍｏｌ，２工程で７１％）を得た。
Figure 2008143908
中間体４−ブロモ−５−［２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−５−ニトロ−フェニ
ル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを以下の様式で調製した：
Ａ．５−［２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−５−ニトロ−フェニル］−１−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール：２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ニトロ
−フェノール（０．１４３ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ／ＴＨＦ（０．９ｍＬ／２
．５ｍＬ）の混合物中のＮａＨ（０．０５７ｇ，１．３０ｍｍｏｌ，２．０当量）および
４−クロロベンジルブロミド（０．３３２ｇ，１．９６ｍｍｏｌ，３．０当量）で実施例
１．３１の工程Ｂに記載されるのと同様の様式で処理し、５−［２−（４−クロロ−ベン
ジルオキシ）−５−ニトロ−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．１４２ｇ
，０．４１ｍｍｏｌ，６３％）を油状物として得た。
Figure 2008143908
Ｂ．４−ブロモ−５−［２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−５−ニトロ−フェニル
］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール：５−［２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−５−
ニトロ−フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを、ＮＢＳ（０．０８２ｇ，０．４
５ｍｍｏｌ，１．０５当量）で実施例１．１の工程Ｄに記載されるのと同様の様式で処理
し、４−ブロモ−５−［２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−５−ニトロ−フェニル］
−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを得た。
Figure 2008143908
（実施例１．４１：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル
）−ウレア（化合物６３）の調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４−クロロ−
ベンジルオキシ）−フェニルアミン（０．０２９ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ
２（１ｍＬ）中の４−クロロフェニルイソシアネート（０．０１４ｇ，０．０９ｍｍｏｌ
，１．２当量）で実施例１．２に記載されるのと同様の様式で処理し、化合物６３（０．
０２７ｇ，０．０５ｍｍｏｌ，６５％）を白色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．４２：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニ
ル）−ウレア（化合物６４）の調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（４−クロロ−
ベンジルオキシ）−フェニルアミン（０．０３２ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ
２（１ｍＬ）中の４−フルオロフェニルイソシアネート（０．０１４ｇ，１１．１μＬ，
０．１０ｍｍｏｌ，１．２当量）で実施例１．２に記載されるのと同様の様式で処理し、
化合物６４（０．０２３ｇ，０．０４ｍｍｏｌ，５４％）を白色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．４３：中間体３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−フェネチルオキシ−フェニルアミンの調製）
４−ブロモ−１−メチル−５−（５−ニトロ−２−フェネチルオキシ−フェニル）−１
Ｈ−ピラゾールの粗反応混合物（以下に記載されるような）を、ＥｔＯＨ中のＳｎＣｌ２
・２Ｈ２Ｏ（０．３８７ｇ，１．６８ｍｍｏｌ，４．０当量）で実施例１．１に記載され
るのと同様の様式で還元し、アニリン３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール
−３−イル）−４−フェネチルオキシ−フェニルアミン（０．１２４ｇ，０．３３ｍｍｏ
ｌ，２工程で８０％）を油状物として得た。
Figure 2008143908
中間体４−ブロモ−１−メチル−５−（５−ニトロ−２−フェネチルオキシ−フェニル
）−１Ｈ−ピラゾールを以下の様式で調製した：
Ａ．１−メチル−５−（５−ニトロ−２−フェネチルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール：２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ニトロ−フェノール（
０．１２５ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ／ＴＨＦ（０．９ｍＬ／２．５ｍＬ）の混
合物中のＮａＨ（０．０４９ｇ，１．１４ｍｍｏｌ，２．０当量）および（２−ブロモエ
チル）ベンゼン（０．３２３ｇ，０．２４ｍＬ，１．７１ｍｍｏｌ，３．０当量）で実施
例１．３１の工程Ｂに記載されるのと同様の様式で処理し、１−メチル−５−（５−ニト
ロ−２−フェネチルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１３７ｇ，０．４２ｍ
ｍｏｌ，７４％）を油状物として得た。
Figure 2008143908
Ｂ．４−ブロモ−１−メチル−５−（５−ニトロ−２−フェネチルオキシ−フェニル）
−１Ｈ−ピラゾール：１−メチル−５−（５−ニトロ−２−フェネチルオキシ−フェニル
）−１Ｈ−ピラゾール（０．１３７ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ
ＢＳ（０．０８４ｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１．０５当量）で実施例１．１の工程Ｄに記載
されるのと同様の様式で処理し、４−ブロモ−１−メチル−５−（５−ニトロ−２−フェ
ネチルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。
Figure 2008143908
（実施例１．４４：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−フェネチルオキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア（化
合物６６）の調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フェネチルオキ
シ−フェニルアミン（０．０２８ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中
の４−クロロフェニルイソシアネート（０．０１４ｇ，０．０９ｍｍｏｌ，１．２当量）
で実施例１．１０に記載されるのと同様の様式で処理し、化合物６６（０．０２５ｇ，０
．０５ｍｍｏｌ，６６％）を固体フィルム状物として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．４５：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−フェネチルオキシ−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア（
化合物６５）の調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フェネチルオキ
シ−フェニルアミン（０．０２９ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中
の４−フルオロフェニルイソシアネート（０．０１３ｇ，１１．０μＬ，０．０９ｍｍｏ
ｌ，１．２当量）で実施例１．１０に記載されるのと同様の様式で処理し、化合物６５（
０．０３０ｇ，０．０６ｍｍｏｌ，７４％）を固体フィルム状物として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．４６：中間体３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニルアミンの調製）
｛２−［２−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ニトロ
−フェノキシ］−エチル｝−ジメチル−アミン（０．１２８ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を、
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（０．３１９ｇ，１．３９ｍｍｏｌ，４
．０当量）で実施例１．１に記載されるのと同様の様式で処理し、３−（４−ブロモ−２
−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フ
ェニルアミン（０．０６７ｇ，０．２０ｍｍｏｌ，５６％）を油状物として得た。
Figure 2008143908
中間体｛２−［２−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−
ニトロ−フェノキシ］−エチル｝−ジメチル−アミンを以下の様式で調製した：
Ａ．ジメチル−｛２−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ニト
ロ−フェノキシ］−エチル｝−アミン：２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル
）−４−ニトロ−フェノール（０．３４４ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ／ＴＨＦ（
２ｍＬ／１０ｍＬ）の混合物中のＮａＨ（０．２５２ｇ，６．２９ｍｍｏｌ，４．０当量
）および２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド塩酸塩（０．４５８ｇ，３．１４ｍｍｏ
ｌ，２．０当量）で実施例１．３１の工程Ｂに記載されるのと同様の様式で処理し、ジメ
チル−｛２−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ニトロ−フェノ
キシ］−エチル｝−アミン（０．２８０ｇ，０．９６ｍｍｏｌ，６２％）を黄色固体とし
て得た。
Figure 2008143908
Ｂ．｛２−［２−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ニ
トロ−フェノキシ］−エチル｝−ジメチル−アミン：
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のジメチル−｛２−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾー
ル−３−イル）−４−ニトロ−フェノキシ］−エチル｝−アミン（０．２３９ｇ，０．８
２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍＬ）中のＢｒ２（４７μＬ，０．１４５ｇ，０
．９１ｍｍｏｌ，１．１当量）に０℃で滴下し、混合物をこの温度で３時間攪拌した。さ
らなるＢｒ２（４０μＬ）を添加し、出発物質の残りを消費させるために、混合物をさら
に２時間攪拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３によって反応を停止させ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗
浄し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。あわせた有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾
燥し、ろ過し、蒸発させた。粗反応混合物をＨＰＬＣによって精製し、｛２−［２−（４
−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ニトロ−フェノキシ］−エ
チル｝−ジメチル−アミン（０．１２８ｇ，０．３５ｍｍｏｌ，４２％）を得た。
Figure 2008143908
（実施例１．４７：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニ
ル）−ウレア（化合物６９）の調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ジメチル
アミノ−エトキシ）−フェニルアミン（０．０３３ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ
２（２．０ｍＬ）攪拌溶液に、４−クロロフェニルイソシアネート（０．０１７ｇ，０．
１１ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加した。反応終了後に溶媒を除去し、ＨＰＬＣによって
精製した。純粋なフラクションを集め、ＣＨ３ＣＮを減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯ
Ａｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中性にし、ＥｔＯＡｃ相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ
４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。化合物６９を収率８５％で得た。
Figure 2008143908
（実施例１．４８：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェ
ニル）−ウレア（化合物７０）の調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−ジメチル
アミノ−エトキシ）−フェニルアミン（０．０３４ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃ
ｌ２（２ｍＬ）中の４−フルオロフェニルイソシアネート（０．０１５ｇ，１２．５μＬ
，０．１１ｍｍｏｌ，１．１当量）で処理し、実施例１．４７に記載されるのと同様の様
式で処理し、化合物７０（０．０２０ｇ，０．０４ｍｍｏｌ，４２％）を得た。
Figure 2008143908
（実施例１．４９：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア（化合物５
８）の調製）
ＣＨ２Ｃｌ２（１．１７０ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）中の化合物１（実施例１．１６を参
照）に、無水ＡｌＣｌ３（１．４３２ｇ，１０．７４ｍｍｏｌ，４．０当量）を０℃でゆ
っくりと添加し、還流下で一晩攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３で反応を停止させた。
混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、あわせた有機相を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で
乾燥し、ろ過し、蒸発させた。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン＝１／３〜１／１）で最初に精製し、化合物５８を含有する主要なフラクショ
ンをＨＰＬＣによって精製した。純粋なフラクションを飽和ＮａＨＣＯ３で中性にし、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。ＭｇＳＯ４をろ過し、溶媒を減圧下で除
去し、化合物５８を白色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．５０：中間体４−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−フェニルアミンの調製）
５−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２．
１１ｇ，９．０６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（８．
３４１ｇ，３６．２２ｍｍｏｌ，４．０当量）で実施例１．１に記載されるのと同様の様
式で処理し、４−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニ
ルアミン（１．５９２ｇ，７．８３ｍｍｏｌ，８７％）を油状物として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．５１：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２−
メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア（化合物７５）の調製）
４−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミン（
０．２９１ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４−クロロフェニル
イソシアネート（０．２４７ｇ，１．５７ｍｍｏｌ，１．１当量）で実施例１．２に記載
されるのと同様の様式で処理し、化合物７５（０．４１５ｇ，１．１６ｍｍｏｌ，８１％
）を白色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．５２：中間体３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−メトキシ−フェニルアミンの調製）
４−クロロ−５−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール（２．２７ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、７５℃
に加熱した。次いで、加熱した溶液を塩化Ｓｎ（ＩＩ）二水和物（９．６ｇ，４２．５ｍ
ｍｏｌ）で処理し、７５℃で攪拌した。３時間後、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって反応が
終了していることがわかった。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ
）および１Ｎ ＮａＯＨで希釈し、ｐＨが約６または７になるまで反応物を中性にした。
次いで、混合物をセライトを介してろ過した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×
５０ｍＬ）で抽出した。有機層をあわせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下
で除去した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，ＳｉＯ２
，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配溶出液）によって精製し、３−（４−クロロ−２−メチル−
２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニルアミン１．７３ｇ（８６％）を
淡褐色固体として得た。
Figure 2008143908
中間体４−クロロ−５−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ
−ピラゾールを以下の様式で調製した：
５−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２．
３７ｇ，１０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解した。次いで、溶液を８０
℃に加熱した。Ｎ−クロロスクシンイミド（１．４９ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）をアルゴン
ガス下８０℃で加熱した。連続して攪拌して２時間後、反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳで確
認し、不完全であることがわかった。ＮＣＳ（０．５ｇ，３．７ｍｍｏｌ）のさらなるア
リコートを添加し、反応が終了するまで１．５時間放置した。攪拌しながら、水（２００
ｍＬ）を一度に添加し、生成物を溶液から析出させた。析出が終了した後、固体を含有す
るフラスコを氷水浴で１０分間冷却した。次いで、固体を減圧下でろ過し、水ですすぎ、
４−クロロ−５−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾ
ール２．４ｇ（８９％）を得た。この物質を精製することなく次の工程で使用した。
Figure 2008143908
（実施例１．５３：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア（化合物２
８）の調製）
３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミン（２０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解し
、４−フルオロフェニルイソシアネートで処理し、化合物２８が白色固体としてすぐに析
出し始めた。反応物を室温で３時間攪拌した。次いで、固体を含有するフラスコを氷水浴
で２０分間冷却した。固体を減圧下でろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ、化合物２８を１７
．７ｍｇ（２６％）得た。
Figure 2008143908
（実施例１．５４：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレア（化合物３
６）の調製）
３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミンを、３−フルオロフェニルイソシアネートで実施例１．５３に記載されるのと
同様の様式で処理し、化合物３６を０．５ｍｇ（１％）得た。
Figure 2008143908
（実施例１．５５：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア（化
合物２９）の調製）
３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミンを、２，４−ジフルオロフェニルイソシアネートで実施例１．５３に記載され
るのと同様の様式で処理し、化合物２９を２６．７ｍｇ（３６％）得た。
Figure 2008143908
（実施例１．５６：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−ウレア（化合物３
０）の調製）
３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミンを、３−メトキシフェニルイソシアネートで実施例１．５３に記載されるのと
同様の様式で処理し、化合物３０を７．５ｍｇ（２７％）得た。（注：化合物３０は析出
しなかった。それゆえに、ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去し、残渣をＤＭＳＯ５ｍＬに溶解
し、分取ＨＰＬＣによって精製した）：
Figure 2008143908
（実施例１．５７：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレ
ア（化合物３４）の調製）
３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミンを、２−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネートで実施例１．５３に記
載されるのと同様の様式で処理し、化合物３４を１．５ｍｇ（３％）得た：
Figure 2008143908
（実施例１．５８：１−（３−アセチル−フェニル）−３−［３−（４−クロロ−２−
メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−ウレア（化合物３
５）の調製）
３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミンを、３−アセチルフェニルイソシアネートで実施例１．５３に記載されるのと
同様の様式で処理し、化合物３５を３．７ｍｇ（６％）得た。（注：化合物３５は析出し
なかった。それゆえに、ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去し、残渣をＤＭＳＯ５ｍＬに溶解し
、分取ＨＰＬＣによって精製した）：
Figure 2008143908
（実施例１．５９：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル−ウレア（化合物２６）
の調製）
３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミンを、４−クロロフェニルイソシアネートで実施例１．５３に記載されるのと同
様の様式で処理し、化合物２６を１２ｍｇ（３０％）得た：
Figure 2008143908
（実施例１．６０：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−イソプロピル）−フェニル）−ウレア（化
合物７６）の調製）
３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミンを、４−イソプロピルフェニルイソシアネートで実施例１．５３に記載される
のと同様の様式で処理し、化合物７６を１．３ｍｇ（２％）得た（注：化合物７６は析出
しなかった。それゆえに、ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去し、残渣をＤＭＳＯ５ｍＬに溶解
し、分取ＨＰＬＣによって精製した）：
Figure 2008143908
（実施例１．６１：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ウレア（化合
物７７）の調製）
３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミンを、２，４−ジクロロフェニルイソシアネートで実施例１．５３に記載される
のと同様の様式で処理し、化合物７７を１６．４ｍｇ（２４％）得た（注：化合物７７は
析出しなかった。それゆえに、ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去し、残渣をＤＭＳＯ５ｍＬに
溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製した）：
Figure 2008143908
（実施例１．６２：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−メトキシ−フェニル］−３−ナフタレン−１−イル−ウレア（化合物７８）の
調製）
３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミンを、１−ナフチルイソシアネートで実施例１．５３に記載されるのと同様の様
式で処理し、化合物７８を２１．１ｍｇ（６０％）得た：
Figure 2008143908
（実施例１．６３：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−ウレア（化合物７９）の調製）
３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミンを、４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートで実施例１
．５３に記載されるのと同様の様式で処理し、化合物７９を４．４ｍｇ（８％）得た（注
：化合物７９は析出しなかった。それゆえに、ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去し、残渣をＤ
ＭＳＯ５ｍＬに溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製した）：
Figure 2008143908
（実施例１．６４：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア
（化合物８０）の調製）
３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミンを、４−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートで実施例１．５３に記載
されるのと同様の様式で処理し、化合物８０を８ｍｇ（１５％）得た（注：化合物８０は
析出しなかった。それゆえに、ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去し、残渣をＤＭＳＯ５ｍＬに
溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製した）：
Figure 2008143908
（実施例１．６５：１−（４−ブロモ−フェニル）−３−［３−（４−クロロ−２−メ
チル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−ウレア（化合物８１
）の調製）
３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミンを、４−ブロモフェニルイソシアネートで実施例１．５３に記載されるのと同
様の様式で処理し、化合物８１を２．３ｍｇ（６％）得た：
Figure 2008143908
（実施例１．６６：１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［３
−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル
］−ウレア（化合物８２）の調製）
３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミンを、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネートで実施例１
．５３に記載されるのと同様の様式で処理し、化合物８２を２１．５ｍｇ（３２％）得た
：
Figure 2008143908
（実施例１．６７：中間体３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−４−メトキシ−フェニルアミンの調製）
３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フ
ェニルアミンの調製において、以下に示されるように２つの還元方法を使用した：
還元方法Ａ：ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（２−メトキシ−５−ニト
ロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２０５ｍｇ，０．８１７ｍｍｏｌ）を
塩化Ｓｎ（ＩＩ）二水和物（６２６．３ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で１
２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、１０％ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を添加した。
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ
）で抽出し、有機相をあわせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した
。残渣をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製し、３−（４−フルオ
ロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニルアミン８５ｍ
ｇ（４７％）を淡褐色油状物として得た。
Figure 2008143908
還元方法Ｂ：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−５−（２−メトキシ−５−ニト
ロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１０９ｍｇ，０．４３４ｍｍｏｌ）を
Ｐｄ−Ｃ（１０ｗｔ．％，Ｄｅｇｕｓｓａ）で処理し、Ｈ２風船を用いてスラリーを介し
て泡立たせた。反応混合物をセライトを介してろ過し、溶媒を減圧下で除去し、３−（４
−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニルアミ
ン９３ｍｇ（９７％）を淡褐色油状物として得た。
Figure 2008143908
還元方法ＡおよびＢにおいて使用される中間体４−フルオロ−５−（２−メトキシ−５
−ニトロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを、以下の様式で調製した：
５−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３０
０．０ｍｇ，１２９ｍｍｏｌ）を、ポリプロピレン２０ｍＬシンチレーションバイアル中
でＡＣＮ（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（９１３．９ｍ
ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴンで脱気し、８０℃で６時間加熱した
。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ５０ｍＬおよび３Ｎ ＨＣｌ ３０ｍＬに溶
解した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をあわ
せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマ
トグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳｉＯ２，ヘキサン（０．０１％ＴＥＡ）／ＥｔＯＡｃ
勾配溶出液）で精製し、４−フルオロ−５−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール１０８ｍｇ（３３％）を白色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．６８：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（４−フルオロ−２−
メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−ウレア（化合物２
７）の調製）
３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フ
ェニルアミン（４９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２３ｍＬに溶解し、４−クロ
ロフェニルイソシアネート（４０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌し
た。溶媒を減圧下で除去し、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製し
、化合物２７を白色固体として得た（４１ｍｇ，収率４９％）：
Figure 2008143908
（実施例１．６９：１−［３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア（化合物
３１）の調製）
３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フ
ェニルアミン（４５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２３ｍＬに溶解し、４−フル
オロフェニルイソシアネート（２８μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌
した。目的の化合物を溶液から析出させ、ろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、化合物３１
を白色固体として得た（５６ｍｇ，収率７７％）：
Figure 2008143908
（実施例１．７０：１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［３−（４−フルオ
ロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−ウレア（
化合物３２）の調製）
３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フ
ェニルアミンを、３，４−ジフルオロフェニルイソシアネートで実施例１．６９に記載さ
れるのと同様の様式で処理し、化合物３２を２７ｍｇ（収率６３％）で得た：
Figure 2008143908
（実施例１．７１：１−［３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレア（化合物
３３）の調製）
３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フ
ェニルアミンを、３−フルオロフェニルイソシアネートで実施例１．６８に記載されるの
と同様の様式で処理し、化合物３３を１５ｍｇ（収率５５％）で得た：
Figure 2008143908
（実施例１．７２：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［３−（４−フルオ
ロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−ウレア（
化合物３７）の調製）
３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フ
ェニルアミンを、２，４−ジフルオロフェニルイソシアネートで実施例１．６８に記載さ
れるのと同様の様式で処理し、化合物３７を２１ｍｇ（収率５８％）で得た：
Figure 2008143908
（実施例１．７３：１−（３−クロロ−フェニル）−３−［３−（４−フルオロ−２−
メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−ウレア（化合物８
３）の調製）
３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フ
ェニルアミンを、３−クロロフェニルイソシアネートで実施例１．６８に記載されるのと
同様の様式で処理した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃ勾配溶出液）によるさらなる精製が必要であり、化合物８３を１０ｍｇ（収率２７％）
得た：
Figure 2008143908
（実施例１．７４：１−（４−ブロモ−フェニル）−３−［３−（４−フルオロ−２−
メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−ウレア（化合物８
５）の調製）
３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フ
ェニルアミンを、４−ブロモフェニルイソシアネートで実施例１．６８に記載されるのと
同様の様式で処理し、化合物８５を２７ｍｇ（収率６０％）得た：
Figure 2008143908
（実施例１．７５：１−［３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオ
ウレア（化合物８６）の調製）
３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フ
ェニルアミンを、４−トリフルオロメチルフェニルチオイソシアネートで実施例１．６９
に記載されるのと同様の様式で処理した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇ
ｅ ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配溶出液）によるさらなる精製が必要であり、化
合物８６を３８ｍｇ（収率６８％）得た：
Figure 2008143908
（実施例１．７６：１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［
３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニル］−ウレア（化合物８４）の調製）
３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フ
ェニルアミンを、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートで実施例
１．６８に記載されるのと同様の様式で処理し、化合物８４を１５ｍｇ（収率２９％）得
た：
Figure 2008143908
（実施例１．７７：１−［３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−ウレア（化合物
８７）の調製）
３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フ
ェニルアミンを、４−メトキシフェニルイソシアネートで実施例１．６８に記載されるの
と同様の様式で処理した。さらに、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、化合物８７を１８ｍｇ
（収率２９％）得た：
Figure 2008143908
（実施例１．７８：１−（３−アセチル−フェニル）−３−［３−（４−フルオロ−２
−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−ウレア（化合物
８８）の調製）
３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フ
ェニルアミンを、３−アセチルフェニルイソシアネートで実施例１．６８に記載されるの
と同様の様式で処理した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯ
Ａｃ勾配溶出液）によるさらなる精製が必要であり、化合物８８を３６ｍｇ（収率５３％
）得た：
Figure 2008143908
（実施例１．７９：１−［３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレ
ア（化合物８９）の調製）
３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フ
ェニルアミンを、４−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートで実施例１．６９に記
載されるのと同様の様式で処理し、化合物８９を２４ｍｇ（収率４９％）得た：
Figure 2008143908
（実施例１．８０：１−［３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレ
ア（化合物９０）の調製）
３−（４−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フ
ェニルアミンを、３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートで実施例１．６９に記
載されるのと同様の様式で処理し、化合物９０を３７ｍｇ（収率４８％）得た：
Figure 2008143908
（実施例１．８１：中間体３−（４−ブロモ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−
３−イル）−４−メトキシ−フェニルアミンの調製）
４−ブロモ−１−イソプロピル−５−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−１Ｈ
−ピラゾール（０．５０ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液に、Ｓ
ｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．３ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を５５℃で一
晩加熱した。エタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に取り、１０％Ｎａ
ＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、淡黄色固体を
得た。粗物質をＢｉｏｔａｇｅシリカクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，３／
１）を介して精製し、３−（４−ブロモ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−メトキシ−フェニルアミン（０．３８ｇ，８５％）の淡黄色固体を得た。
Figure 2008143908
中間体４−ブロモ−１−イソプロピル−５−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）
−１Ｈ−ピラゾールを以下の様式で調製した：
Ａ．１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール：ピラゾール（５０．０ｇ，７３５．３ｍｍ
ｏｌ）の水酸化ナトリウム水溶液（１２３．５ｇＮａＯＨ／水２００ｍＬ）に、臭化イソ
プロピル（１８０．０ｇ，１４７０．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を還流で６〜
７日間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。あわ
せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で揮発物を除去し、淡黄色油状物を得て、こ
れをクーゲロールを介して１４０℃１０Ｔｏｒｒで蒸留し、１−イソプロピル−１Ｈ−ピ
ラゾールを無色油状物（４３ｇ，５３％）として得た。
Figure 2008143908
Ｂ．２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−ボロン酸：ｎ−ＢｕＬｉ（１７．４６
ｇ
，１１０ｍＬ，２７３ｍＭ，ヘキサン中）を、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（２
５．０ｇ，２２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に−７８℃で３０分かけてゆっくりと添加した
。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌した。冷却したトリイソプロポキシボロネート（１
７
０．０ｇ，９０９ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレを介して４５分かけてゆっくりと添加し
た。反応混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ，１７０ｍ
Ｌ）を用いてｐＨ６〜７に調整した。乾固するまで溶媒を蒸発させ、得られた残渣を１：
１酢酸エチル：ジクロロメタンで磨砕し、懸濁物をろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、２
−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−ボロン酸を無色固体（２０．０ｇ，５８％）と
し
て得た。
Figure 2008143908
Ｃ．１−イソプロピル−５−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾ
ール：トリフルオロ−メタンスルホン酸２−メトキシ−５−ニトロ−フェニルエステル（
４．１ｇ，１３．６ｍｍｏｌ；調製については実施例１．１、工程Ｂを参照）、２−イソ
プロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−ボロン酸（５．２ｇ，３４．１ｍｍｏｌ）、および無
水
Ｃｓ２ＣＯ３（１７．７ｇ，５４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ中の混合物に、アルゴン下で、
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．７９ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１６
時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトを介してろ過し、乾燥するまで蒸発させた
。残渣を酢酸エチルに取り、溶液を水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発さ
せて、粗生成物を褐色固体として得た。粗物質をＢｉｏｔａｇｅシリカクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，３／１）を介して精製し、無色固体の１−イソプロピル−５
−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１．８８ｇ，５２％）
を得た。
Figure 2008143908
Ｄ．４−ブロモ−１−イソプロピル−５−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−
１Ｈ−ピラゾール：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−イソプロピル−５−（２−メトキシ−５
−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）の攪拌した氷
冷溶液に、ＮＢＳ（０．７５ｇ，４．２２ｍｍｏｌ）を１０分間かけてゆっくりと添加し
た。反応混合物を室温まで加温し、２時間攪拌した。反応物を激しく攪拌しながら氷水混
合物にそそぎ、白色固体を形成し、これをろ過し、ＤＭＦを含まなくなるまで氷水で洗浄
した。固体を減圧下で乾燥し、無色固体の４−ブロモ−１−イソプロピル−５−（２−メ
トキシ−５−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１．２５ｇ，９６％）を得た。
Figure 2008143908
（実施例１．８２：中間体３−（４−クロロ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−
３−イル）−４−メトキシ−フェニルアミンの調製）
エタノール（５．０ｍＬ）中の４−クロロ−１−イソプロピル−５−（２−メトキシ−
５−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１８ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に
、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（０．５６ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５５℃で
一晩加熱した。エタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に取り、１０％Ｎ
ａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、淡黄色固体
を得た。粗物質をＢｉｏｔａｇｅシリカクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，３
／１）を介して精製し、淡黄色固体の３−（４−クロロ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラ
ゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニルアミン（０．１１６ｇ，７５％）を得た。
Figure 2008143908
中間体４−クロロ−１−イソプロピル−５−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）
−１Ｈ−ピラゾールを以下の様式で調製した：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の実施例１．８１の工程Ｃからの１−イソプロピル−５−（２−
メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）
の攪拌した氷冷溶液に、ＮＣＳ（０．５６ｇ，４．２２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加
した。反応混合物を室温まで加温し、５５℃で６時間攪拌した。反応混合物を冷却し、激
しく攪拌しながら氷水混合物にそそぎ、白色固体を得て、これをろ過し、ＤＭＦを含まな
くなるまで氷水で洗浄した。固体を減圧下で乾燥し、４−クロロ−１−イソプロピル−５
−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１．１ｇ，９７％）を
得た。
Figure 2008143908
（実施例１．８３：中間体３−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−
４−メトキシ−フェニルアミンの調製）
エタノール（５．０ｍＬ）中の実施例１．８１の工程Ｃからの１−イソプロピル−５−
（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（０．５７ｇ，２．１８ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．９７ｇ，８．７４ｍｍｏｌ）を添加し、
混合物を５５℃で一晩攪拌した。エタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）
に取り、１０％ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発さ
せて、淡黄色固体を得た。粗物質をＢｉｏｔａｇｅシリカクロマトグラフィー（ヘキサン
／ＥｔＯＡｃ，３／１）を介して精製し、淡黄色固体の３−（２−イソプロピル−２Ｈ−
ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニルアミン（０．４６５ｇ，９４％）を得
た。
Figure 2008143908
（実施例１．８４：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［３−（２−イソプロピル−
２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−ウレア（化合物４３）の調
製）
３−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニルア
ミン（０．１ｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、４−クロロフェニルイソ
シアネート（０．０７３３ｇ，０．４７６ｍｍｏｌ）を添加し、一晩攪拌した。得られた
沈殿をろ過し、塩化メチレン／ヘキサン（１：１）で洗浄し、減圧下で乾燥して、化合物
４３（０．０５０ｇ，３０％）を無色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．８５：１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（２−イソプロピル
−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−ウレア（化合物４４）の
調製）
３−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニルア
ミン（０．１ｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、４−フルオロフェニルイ
ソシアネート（０．０６５２ｇ，０．４７６ｍｍｏｌ）を添加し、一晩攪拌した。得られ
た沈殿をろ過し、塩化メチレン／ヘキサン（１：１）で洗浄し、減圧下で乾燥して、化合
物４４（０．０５０ｇ，３０％）を無色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．８６：１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［３−（２−イソプ
ロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−ウレア（化合物４
６）の調製）
３−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニルア
ミン（０．１ｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、３，４−ジフルオロフェ
ニルイソシアネート（０．０６７ｇ，０．４７６ｍｍｏｌ）を添加し、一晩攪拌した。得
られた沈殿をろ過し、塩化メチレン／ヘキサン（１：１）で洗浄し、減圧下で乾燥して、
化合物４６（０．０７８ｇ，４２％）を無色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．８７：１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（２−
イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−ウレア（化
合物４７）の調製）
３−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニルア
ミン（０．１ｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、３−クロロ−４−フルオ
ロフェニルイソシアネート（０．０７５ｇ，０．４７６ｍｍｏｌ）を添加し、一晩攪拌し
た。得られた沈殿をろ過し、塩化メチレン／ヘキサン（１：１）で洗浄し、減圧下で乾燥
して、化合物４７（０．０９０ｇ，５２％）を無色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．８８：１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［
３−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−
ウレア（化合物４８）の調製）
３−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニルア
ミン（０．１ｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、２−クロロ−４−トリフ
ルオロメチルフェニルイソシアネート（０．１０６ｇ，０．４７６ｍｍｏｌ）を添加し、
一晩攪拌した。得られた沈殿をろ過し、塩化メチレン／ヘキサン（１：１）で洗浄し、減
圧下で乾燥して、化合物４８（０．１０９ｇ，５６％）を無色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．８９：１−［３−（４−ブロモ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−
３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア（化合
物４９）の調製）
３−（４−ブロモ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニルアミン（０．０８ｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、４−クロ
ロフェニルイソシアネート（０．０４１ｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）を添加し、一晩攪拌し
た。得られた沈殿をろ過し、塩化メチレン／ヘキサン（１：１）で洗浄し、減圧下で乾燥
して、化合物４９（０．０５２ｇ，４２％）を無色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．９０：１−［３−（４−ブロモ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−
３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア（化
合物５０）の調製）
３−（４−ブロモ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニルアミン（０．０８ｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、４−フル
オロフェニルイソシアネート（０．０３６ｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）を添加し、一晩攪拌
した。得られた沈殿をろ過し、塩化メチレン／ヘキサン（１：１）で洗浄し、減圧下で乾
燥して、化合物５０（０．０３７ｇ，３２％）を無色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．９１：１−［３−（４−ブロモ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−
３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレ
ア（化合物５１）の調製）
３−（４−ブロモ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニルアミン（０．０８ｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、３，４−
ジフルオロフェニルイソシアネート（０．０４１ｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）を添加し、一
晩攪拌した。得られた沈殿をろ過し、塩化メチレン／ヘキサン（１：１）で洗浄し、減圧
下で乾燥して、化合物５１（０．０９６ｇ，８０％）を無色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．９２：１−［３−（４−ブロモ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−
３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）
−ウレア（化合物５２）の調製）
３−（４−ブロモ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニルアミン（０．０８ｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、３−クロ
ロ−４−フルオロフェニルイソシアネート（０．０４５ｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）を添加
し、一晩攪拌した。得られた沈殿をろ過し、塩化メチレン／ヘキサン（１：１）で洗浄し
、減圧下で乾燥して、化合物５２（０．０６７ｇ，５４％）を無色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．９３：１−［３−（４−ブロモ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−
３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−
フェニル）−ウレア（化合物５３）の調製）
３−（４−ブロモ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニルアミン（０．０８ｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、３−クロ
ロ−４−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネート（０．０５９ｇ，０．２６３ｍｍ
ｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌した。得られた沈殿をろ過し、塩化メチレン／ヘキサン
（１：１）で洗浄し、減圧下で乾燥して、化合物５３（０．１ｇ，７３％）を無色固体と
して得た。
Figure 2008143908
（実施例１．９４：１−［３−（４−クロロ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−
３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア（化合
物４５）の調製）
３−（４−クロロ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニルアミン（０．１ｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、４−クロロ
−フェニルイソシアネート（０．０７３ｇ，０．４７６ｍｍｏｌ）を添加し、一晩攪拌し
た。得られた沈殿をろ過し、塩化メチレン／ヘキサン（１：１）で洗浄し、減圧下で乾燥
して、化合物４５（０．０９７ｇ，５４％）を無色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．９５：１−［３−（４−クロロ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−
３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウレア（化
合物５４）の調製）
３−（４−クロロ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニルアミン（０．１ｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、４−フルオ
ロ−フェニルイソシアネート（０．０６５ｇ，０．４７６ｍｍｏｌ）を添加し、一晩攪拌
した。得られた沈殿をろ過し、塩化メチレン／ヘキサン（１：１）で洗浄し、減圧下で乾
燥して、化合物５４（０．０５５ｇ，３３％）を無色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．９６：１−［３−（４−クロロ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−
３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレ
ア（化合物５５）の調製）
３−（４−クロロ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニルアミン（０．１ｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、３，４−ジ
フルオロ−フェニルイソシアネート（０．０７５ｇ，０．４７６ｍｍｏｌ）を添加し、一
晩攪拌した。得られた沈殿をろ過し、塩化メチレン／ヘキサン（１：１）で洗浄し、減圧
下で乾燥して、化合物５５（０．０６２ｇ，３５％）を無色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．９７：１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［３−（４−
クロロ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］
−ウレア（化合物５６）の調製）
３−（４−クロロ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニルアミン（０．１ｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、３−クロロ
−４−フルオロ−フェニルイソシアネート（０．０８２ｇ，０．４７６ｍｍｏｌ）を添加
し、一晩攪拌した。得られた沈殿をろ過し、塩化メチレン／ヘキサン（１：１）で洗浄し
、減圧下で乾燥して、化合物５６（０．０５２ｇ，２８％）を無色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．９８：１−［３−（４−クロロ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−
３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−
フェニル）−ウレア（化合物５７）の調製）
３−（４−クロロ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニルアミン（０．１ｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、２−クロロ
−４−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネート（０．１０７ｇ，０．４７６ｍｍｏ
ｌ）を添加し、一晩攪拌した。得られた沈殿をろ過し、塩化メチレン／ヘキサン（１：１
）で洗浄し、減圧下で乾燥して、化合物５７（０．０８５ｇ，４０％）を無色固体とし
て得た。
Figure 2008143908
（実施例１．９９：中間体３−（４−ブロモ−２−メチル−５−トリフルオロメチル−
２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニルアミンの調製）
４−ブロモ−５−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−３−トリフ
ルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（０．０８ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．７
ｍＬ）攪拌溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（０．１８ｇ，０．８０ｍｍｏｌ，４．０当量
）を添加し、混合物を還流で２時間攪拌した後、減圧下でＥｔＯＨを除去した。得られた
固体をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨを添加してｐＨを６に調整した。混合物を一
晩攪拌し、セライトを介してろ過した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。
あわせた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、３−（４−ブロモ−２
−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フ
ェニルアミン（０．０６ｇ，０．１７ｍｍｏｌ，２工程後の収率９９％）を白色固体とし
て得た：
Figure 2008143908
中間体４−ブロモ−５−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−３−
トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾールを以下の様式で調製した：
Ａ．オーブンで乾燥した丸底フラスコ中で２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ
−ピラゾール−３−ボロン酸：１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール
（
１．００ｇ，６．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、アセトン／ドライアイ
ス浴中
で−７８℃まで冷却した。攪拌した溶液に２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン（３
．１９６ｍＬ，７．９９ｍｍｏｌ）を滴下し、その後、トリイソプロピルボレート（５．
０１ｇ，２６．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温まで加温し、３時間攪拌した。
１Ｎ ＨＣｌ溶液を用いて反応混合物をｐＨ６に調整し、減圧下でＴＨＦを除去した。水
相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。あわせた有機相を食塩水で洗浄し、無水
ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ
−ピラゾール−３−ボロン酸（１．１２ｇ，５．８０ｍｍｏｌ，収率８７％）を白色固体
と
して得た：
Figure 2008143908
Ｂ．５−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−３−トリフルオロメ
チル−１Ｈ−ピラゾール：トリフルオロ−メタンスルホン酸２−メトキシ−５−ニトロ−
フェニルエステル（０．１０ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−トリフルオロメ
チル−２Ｈ−ピラゾール−３−ホウ酸（０．１０ｇ，０．５２ｍｍｏｌ，１．５当量）お
よびＮａ２ＣＯ３（０．０４ｇ，０．４１ｍｍｏｌ，１．２当量）を、アルゴンを流した
丸底フラスコ中でＤＭＥ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）の混合物に溶解した。混
合物をアルゴンで５分間脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４ｇ，０．０３ｍｍｏｌ，
０．０１当量）を添加した。反応混合物をアルゴン下でさらに５分間脱気し、７０℃で一
晩攪拌した。反応が終了したら、ＤＭＥを減圧下で除去し、粗反応混合物をＳｉＯ２カラ
ムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５％〜３０％）によって精製し
た。逆相Ｃ−１８ＨＰＬＣによって最終的な精製を達成し、５−（２−メトキシ−５−ニ
トロ−フェニル）−１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（０．０５
ｇ，０．１７ｍｍｏｌ，収率４９％）を得た：
Figure 2008143908
Ｃ．４−ブロモ−５−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−３−ト
リフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール：ＤＭＦ（１／３ｍＬ）中のＮＢＳ（０．０３ｇ，
０．１８ｍｍｏｌ，１．１当量）を、５−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−１
−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（０．０５ｇ，０．１７ｍｍｏｌ
）の攪拌したＤＭＦ（２／３ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。反応混合物を０℃で４時間攪
拌し、ＴＬＣは生成物がないことを示した。さらに１当量のＮＢＳを添加し、反応混合物
を７０℃で一晩攪拌した。第２および第３の当量のＮＢＳを添加し、１日後に、反応が終
了した。ＤＭＦを減圧下で除去し、粗混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、食塩水
（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発さ
せて、部分的に精製された生成物４−ブロモ−５−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニ
ル）−１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（０．０８ｇ）を淡黄色
固体として得た：
Figure 2008143908
（実施例１．１００：中間体３−（４−クロロ−２−メチル−５−トリフルオロメチル
−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニルアミンの調製）
４−クロロ−５−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−３−トリフ
ルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（０．１１ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．０
ｍＬ）攪拌溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（０．３０ｇ，１．３１ｍｍｏｌ，４．０当量
）を添加し、混合物を還流で２時間攪拌し、ＥｔＯＨを減圧下で除去した。得られた固体
をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨを添加してｐＨを６に調整した。混合物を一晩攪
拌し、セライトを介してろ過した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。あわ
せた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、３−（４−クロロ−２−メ
チル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニ
ルアミン（０．０６７ｇ，０．２２ｍｍｏｌ，２工程後に収率６６％）を白色固体として
得た：
Figure 2008143908
中間体４−クロロ−５−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−３−
トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾールを以下の様式で調製した：
ＤＭＦ（２／３ｍＬ）に溶解したＮＣＳ（０．０５ｇ，０．３７ｍｍｏｌ，１．１当量
）を、ＤＭＦ（１ １／３ｍＬ）中の５−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−１
−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（０．１ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）
の攪拌溶液に０℃で滴下した（実施例１．９９を参照）。反応混合物を０℃で攪拌し、Ｔ
ＬＣは生成物がないことを示した。さらに１当量のＮＣＳを添加し、反応混合物を８０℃
で一晩攪拌し、反応が終了した。ＤＭＦを減圧下で除去し、粗混合物をＥｔＯＡｃ（５０
ｍＬ）で希釈し、食塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ相を無水ＭｇＳＯ４で
乾燥し、ろ過し、蒸発させて、部分的に精製された生成物４−クロロ−５−（２−メトキ
シ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール
（０．１３ｇ）を淡黄色固体として得た：
Figure 2008143908
（実施例１．１０１：中間体４−メトキシ−３−（２−メチル−５−トリフルオロメチ
ル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミンの調製）
ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（０．１５ｇ，０．６６ｍｍｏｌ，４．０当量）を、５−（２−
メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラ
ゾール（０．０５ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の攪拌ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）溶液に添加した
（実施例１．９９を参照）。混合物を還流で４時間攪拌し、ＥｔＯＨを減圧下で除去した
。得られた固体をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨを添加してｐＨを６に調整した。
混合物を一晩攪拌し、セライトを介してろ過した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で
抽出した。あわせた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、４−メトキ
シ−３−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェ
ニルアミン（０．０４ｇ，０．１５ｍｍｏｌ，収率９７％）を得た：
Figure 2008143908
実施例１．１０２：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−５−トリフルオロメチル−
２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニ
ル）−ウレア（化合物３８）
化合物３８のためのウレア合成（一般的な例えば、１．１０３〜１．１０６）：アニリ
ン３−（４−ブロモ−２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−メトキシ−フェニルアミン（０．０３ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の攪拌ＣＨ２Ｃ
ｌ２（１ｍＬ）溶液に、４−クロロフェニルイソシアネート（０．０１ｇ，０．０８ｍｍ
ｏｌ，１．０当量）を室温で添加した。白色固体が析出し、ろ過し、冷ＣＨ２Ｃｌ２で洗
浄し、化合物３８（０．０２ｇ，０．０４ｍｍｏｌ，収率５０％）を白色固体として得た
：
Figure 2008143908
（実施例１．１０３：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−５−トリフルオロメチル
−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−フルオロ−フ
ェニル）−ウレア（化合物３９））
３−（４−ブロモ−２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−メトキシ−フェニルアミン（０．０３ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ
２（２．０ｍＬ）中の４−フルオロフェニルイソシアネート（０．０１ｇ，８．９９μＬ
，０．０８ｍｍｏｌ，１．１当量）で実施例１．１０２に記載されるのと同様の様式で処
理し、化合物３９（０．０３ｇ，０．０５ｍｍｏｌ，収率６４％）を白色固体として得た
：
Figure 2008143908
（実施例１．１０４：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−５−トリフルオロメチル
−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−フルオロ−フ
ェニル）−ウレア（化合物４０））
３−（４−クロロ−２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−メトキシ−フェニルアミン（０．０３ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ
２（４．０ｍＬ）中の４−フルオロフェニルイソシアネート（０．０２ｇ，１４．６μＬ
，０．１３ｍｍｏｌ，１．２当量）で実施例１．１０２に記載されるのと同様の様式で処
理した。生成物を逆相Ｃ−１８ＨＰＬＣを介してさらに精製し、化合物４０（０．０３ｇ
，０．０７ｍｍｏｌ，収率６３％）を白色固体として得た：
Figure 2008143908
（実施例１．１０５：１−｛３−（４−クロロ−２−メチル−５−トリフルオロメチル
−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェ
ニル）−ウレア（化合物４１））
３−（４−クロロ−２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−メトキシ−フェニルアミン（０．０３ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ
２（４．０ｍＬ）中の４−クロロフェニルイソシアネート（０．０２ｇ，０．１３ｍｍｏ
ｌ，１．２当量）で実施例１．１０２に記載されるのと同様の様式で処理した。生成物を
逆相Ｃ−１８ＨＰＬＣを介してさらに精製し、化合物４１（０．０３ｇ，０．０６ｍｍｏ
ｌ，収率５６％）を白色固体として得た：
Figure 2008143908
（実施例１．１０６：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２
−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレ
ア（化合物４２））
４−メトキシ−３−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−フェニルアミン（０．０２ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍ
Ｌ）中の４−クロロフェニルイソシアネート（０．０１ｇ，１０．４５μＬ，０．０９３
ｍｍｏｌ，１．２当量）で実施例１．１０２に記載されるのと同様の様式で処理した。生
成物を逆相Ｃ−１８ＨＰＬＣを介してさらに精製し、化合物４２（０．０３ｇ，０．０７
ｍｍｏｌ，収率８８％）を白色固体として得た：
Figure 2008143908
（実施例１．１０７：中間体１−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−オキソ−４Ｈ
−クロメン−６−イル）−ウレアの調製）
工程１：６−アミノ−クロメン−４−オンの調製
メタノール／酢酸エチル（１００ｍＬ／２０ｍＬ）中の６−ニトロクロモン（２．０ｇ
，１０．５ｍｍｏｌ）溶液に、アルゴンを流しつつ、５％Ｐｄ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａ−ｗ
ｅｔ，０．５ｇ）触媒を添加した。攪拌しながら、ＬＣＭＳおよびＴＬＣが出発物質がな
いことを示すまで（２時間）水素ガスをスラリーを通して泡立たせた。残ったパラジウム
触媒をセライトを介してろ別し、固体をメタノールで洗浄した。あわせたろ液および洗浄
液を蒸発させて、６−アミノ−クロメン−４−オン（１．５８ｇ，９４％）を淡黄色固体
として得た。
Figure 2008143908
工程２：１−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イ
ル）−ウレアの調製
トルエン（２００ｍＬ）中で攪拌し、８０℃に加熱した６−アミノクロモン（３．０ｇ
，１８．６ｍｍｏｌ）のスラリーに、４−クロロフェニルイソシアネート（３．２ｇ，２
０．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間還流させた。反応混合物を冷却し、沈殿を
ろ過し、メタノールで洗浄した。残渣を減圧下で乾燥して、１−（４−クロロ−フェニル
）−３−（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６−イル）−ウレアの黄色粉末（５．８ｇ，９
９％）を得た。
Figure 2008143908
（実施例１．１０８：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−ヒドロキシ−３−（
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア（化合物１１９）の調
製）
メチルヒドラジン（１．４６ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）の冷却し攪拌したピリジン溶液に
、ピリジン中の１−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−オキソ−４Ｈ−クロメン−６
−イル）−ウレア（２．５ｇ，７．９ｍｍｏｌ）のスラリーを１０分間かけて添加した。
反応混合物をこの温度でさらに２時間放置し、室温までゆっくりと加温した。６時間後、
反応混合物は透明になった。反応物をこの温度で１８時間攪拌し、ピリジンを蒸発させた
。暗色の残渣をＤＭＳＯに溶解し、Ｖａｒｉａｎ分取ＨＰＬＣシステムを用いて精製した
（２つの位置異性体が分離された）。化合物１１９を含有するフラクションを減圧下で乾
燥し、１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−ヒドロキシ−３−（２−メチル−２Ｈ
−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレアの無色粉末（１．７８ｇ，４７％）を得
た。
Figure 2008143908
（実施例１．１０９：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−ヒドロキシ−３−（
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア（化合物１５４）の調
製）
メチルヒドラジン（１．４６ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）の冷却し攪拌したピリジン溶液に
、ピリジン中の化合物１１９（２．５ｇ，７．９ｍｍｏｌ）のスラリーを１０分間かけて
添加した。反応混合物をこの温度でさらに２時間放置し、室温までゆっくりと加温した。
６時間後、反応混合物は透明になった。反応物をこの温度で１８時間攪拌した。次いで、
ピリジンを蒸発させた。暗色の残渣をＤＭＳＯに溶解し、６０ｍＬ／分の流速およびλ＝
２４０でＶａｒｉａｎ分取ＨＰＬＣシステムを用いて精製した。位置異性体が分離された
。化合物１５４を含有するフラクションを減圧下で乾燥して、１−（４−クロロ−フェニ
ル）−３−［４−ヒドロキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェ
ニル］−ウレアのオフホワイト色固体（０．３ｇ，１２％）を得た：
Figure 2008143908
（実施例１．１１０：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア（化合物
１２１）の調製）
化合物１１９（０．２２ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の攪拌し冷却したＤＭＦ（２．０ｍＬ
）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．１６８，１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｌ
ＣＭＳが出発物質がないことを示すまで（２．５時間）反応物を攪拌した。反応混合物を
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびＮａＨＣＯ３を含有する氷で冷却した水に注ぎ、得られた固体をろ
過し、氷で冷却した水で洗浄し、減圧下で乾燥して、１−［３−（４−クロロ−２−メチ
ル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−
フェニル−ウレア（０．１４ｇ，５８％）のオフホワイト色固体を得た。
Figure 2008143908
（実施例１．１１１：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フ
ェニル）−ウレア（化合物１２８）の調製）
化合物１１９、１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−ヒドロキシ−３−（２−メ
チル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア（０．１ｇ，０．２９２３ｍ
ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２９１ｇ，１．１０７８ｍｍｏｌ）および３−
ジメチルアミノプロパノール（０．１１４ｇ，１．０９９ｍｍｏｌ）の攪拌し冷却したＴ
ＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．２２４ｇ，１．
１０４ｍｍｏｌ）を１０分間かけてゆっくりと添加した。反応混合物を室温まで加温し、
この温度で４時間攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、シロップ状物をＤＭＳＯに溶解し、分取
ＨＰＬＣを用いて流速６０ｍＬ／分およびλ＝２４０で精製した。生成物を含有するフラ
クションを蒸発させた。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ中の１
％メタノール〜ＤＣＭ中の１５％メタノール）を用いて桃色残渣を第２の精製にかけた。
生成物を含有するフラクションを蒸発させて、無色固体を得た。メタノール中のこの固体
の冷却した溶液を、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．０４４ｇ，０．３２１５ｍｍｏｌ）
のメタノール溶液に添加した。反応混合物を６０分間攪拌した。次いで、メタノールを蒸
発させ、残渣をシリカを用いて、溶出液としてＤＣＭ中の１５％メタノールを用いて精製
した。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、減圧下で乾燥して、１−［３−（４−
クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ジメチルアミノ−プロ
ポキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア（０．０１５ｇ，１２％
）のオフホワイト色固体を得た。
Figure 2008143908
（実施例１．１１２：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−３−（３，４−ジフル
オロ−フェニル）−ウレア（化合物１４８）の調製）
化合物１３６（０．０３ｇ，０．０６９８ｍｍｏｌ）の冷却し攪拌したメタノール溶液
に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．０１４ｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応
混合物をこの温度で１０分間攪拌し、周囲温度まで加温した。メタノールを蒸発させ、
残渣を１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として用いたシリカで精
製した。生成物を含有するフラクションを減圧下で蒸発させ、１−［３−（４−ブロモ−
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）
−フェニル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア（０．０１４ｇ，４０％
）をオフホワイト色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．１１３：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−３−（２−クロロ−フ
ェニル）−ウレア（化合物１４９）の調製）
化合物１４０（０．０４ｇ，０．０９３６ｍｍｏｌ）の冷却し攪拌したメタノール溶液
に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．０１８ｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応
混合物をこの温度で１０分間攪拌し、周囲温度まで加温した。メタノールを蒸発させ、残
渣を１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として用いたシリカで精製
した。生成物を含有するフラクションを減圧下で蒸発させ、１−［３−（４−ブロモ−２
−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−
フェニル］−３−（２−クロロ−フェニル）−ウレア（０．０２ｇ，４２％）をオフホワ
イト色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．１１４：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−３−（２−フルオロ−
フェニル）−ウレア（化合物１５０）の調製）
化合物１３８（０．０４ｇ，０．０９７２ｍｍｏｌ）の冷却し攪拌したメタノール溶液
に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．０１９ｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応
混合物をこの温度で１０分間攪拌し、周囲温度まで加温した。メタノールを蒸発させ、残
渣を１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として用いたシリカで精製
した。生成物を含有するフラクションを減圧下で蒸発させ、１−［３−（４−ブロモ−２
−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−
フェニル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレア（０．０２ｇ，４２％）をオフホ
ワイト色固体として得た。
Figure 2008143908
（実施例１．１１５：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア
（化合物１０３）の調製）
ｌ−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ
−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア（化合物８，１．４４ｇ
，３．３０ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解した。氷水浴中で温度を０
℃に冷却しながら、溶液を攪拌した。さらに１０分間攪拌した後、ＡｌＣｌ３（１．７６
ｇ，１３．２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物をさらに２０分攪拌した後、温
度を８０℃に上げた。１時間後、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによって反応が終了しているこ
とが示された。ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）および１０％酒石酸カリウムナトリウム（２
×５０ｍＬ）で処理した。この処理中に、アルミニウムは溶液から除去された。有機層を
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＨＰＬＣによって精製
し、化合物１０３を１．４３ｇ（１００％）得た。
Figure 2008143908
（実施例１．１１６：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−（２，４−ジフルオ
ロ−フェニル）−ウレア（化合物１２３）の調製）
化合物１０３（７３．７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した
。ＰＰｈ３（１７３ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）および２−ジメチルアミノエタノール（６
５．５μＬ，０．６３ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、反応物を室温で攪拌した。５分間
攪拌した後、ＤＩＡＤ（１２７μＬ，０．６４ｍｍｏｌ）を反応物に滴下した。３０分後
にＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによって反応が終了していることがわかった。次いで、溶媒を
減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ，ＳｉＯ２，
ジクロロメタン／メタノール勾配溶出液）によって２回、ＨＰＬＣによって２回精製し、
化合物１２３ ２６．４ｍｇ（３１％）を淡褐色油状物として得た：
Figure 2008143908
（実施例１．１１７：（２−｛２−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３
−イル）−４−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−
エチル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１４７）の調製）
化合物１４７を、Ｎ−Ｂｏｃ−アミノエタノールおよびＤＥＡＤを用いて実施例１．１
１６に記載されるのと同様の様式で調製し、化合物１４７を２５ｍｇ（３９％）得た。
Figure 2008143908
（実施例１．１１８：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア（化合物
５８）の調製）
化合物１（１．５６ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し
た。氷水浴中で温度を０℃に冷却しながら溶液を攪拌した。さらに１０分間攪拌した後、
ＡｌＣｌ３（１．９１ｇ，１４．３２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物をさらに
２０分攪拌した後、温度を８０℃まで上げた。１時間後、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによっ
て反応が終了していることが示された。ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）および１０％酒石酸
カリウムナトリウム（２×５０ｍＬ）で処理した。この処理中に、アルミニウムは溶液か
ら除去された。次に、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した
。残渣をＨＰＬＣによって精製し、化合物５８（４０２ｍｇ，２７％）を得た：
Figure 2008143908
（実施例１．１１９：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３
−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３−クロロ−フェニル）−ウレア（化合物
９１）の調製）
３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミン（３０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、３−クロロフェニルイソシアネート（１
７μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）で実施例１．５３に記載されるのと同様の様式で処理し、化
合物９１を２５ｍｇ（４６％）得た：
Figure 2008143908
（実施例１．１２０：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア（
化合物９２）の調製）
３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミン（３０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、３，４−ジフルオロフェニルイソシアネ
ート（１７μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）で実施例１．５３に記載されるのと同様の様式で処
理し、化合物９２を１８．６ｍｇ（３４％）得た：
Figure 2008143908
（実施例１．１２１：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ウレア（
化合物９３）の調製）
３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミン（３０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、３，４−ジフルオロフェニルイソシアネ
ート（１７μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）で実施例１．５３に記載されるのと同様の様式で処
理し、化合物９３を２４．６ｍｇ（４４％）得た。
Figure 2008143908
（実施例１．１２２：１−ベンゾイル−３−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−
ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−ウレア（化合物９５）の調製）
３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミン（２０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を、ベンジルイソシアネート（１４ｍｇ，０
．０９ｍｍｏｌ）で実施例１．５３に記載されるのと同様の様式で処理し、化合物９５を
１０ｍｇ（３１％）得た：
Figure 2008143908
（実施例１．１２３：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレア（化合物
９７）の調製）
３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミン（２０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を、２−フルオロフェニル イソシアネート
（１０μＬ，０．０９ｍｍｏｌ）で実施例１．５３に記載されるのと同様の様式で処理し
、化合物９７を８．０ｍｇ（２６％）得た：
Figure 2008143908
（実施例１．１２４：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３−シアノ−フェニル）−ウレア（化合物１
０９）の調製）
３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミン（５５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、３−シアノフェニルイソシアネート（３
７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）で実施例１．５３に記載されるのと同様の様式で処理し、化
合物１０９を５７ｍｇ（６５％）得た：
Figure 2008143908
（実施例１．１２５：１−ベンジル−３−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピ
ラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−ウレア（化合物１０５）の調製）
３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミン（５９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、ベンジルイソシアネート（３４μＬ，０
．２８ｍｍｏｌ）で実施例１．５３に記載されるのと同様の様式で処理し、化合物１０５
を４２．７ｍｇ（４６．１％）得た：
Figure 2008143908
（実施例１．１２６：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（３−ニトロ−フェニル）−ウレア（化合物１
１０）の調製）
３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミン（３６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を、３−ニトロフェニルイソシアネート（２
８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）で実施例１．５３に記載されるのと同様の様式で処理し、化
合物１１０を８．７ｍｇ（１５％）得た：
Figure 2008143908
（実施例１．１２７：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル
］−ウレア（化合物９４）の調製）
化合物１７（３０．２ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，実施例１．２４を参照）をエタノール
（５ｍＬ）に溶解した。ホウ化水素ナトリウム（３．１ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）をアル
ゴンガス下で添加した。反応物を一晩攪拌し、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによって反応が終
了したことがわかった。混合物を１Ｎ塩酸溶液（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２×１５
ｍＬ）で処理した。有機層をあわせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒
を減圧下で除去した。次いで、残渣をＨＰＬＣで精製して、化合物９４を１９．４ｍｇ（
６３％）得た：
Figure 2008143908
（実施例１．１２８：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−［３−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−フ
ェニル］−ウレア（化合物９６）の調製）
化合物１７（５４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，実施例１．２４を参照）をエタノール（１
０ｍＬ）に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（１７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をアル
ゴンガス下で添加した。次いで、溶液のｐＨを１Ｎ塩酸溶液でｐＨ＝４に調整した。反応
物を室温で一晩攪拌し、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによって反応が終了したことがわかった
。エタノールを減圧下で除去した。次いで、残渣をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）および食
塩水（２０ｍＬ）で処理した。有機層をあわせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を
減圧下で除去した。次いで、残渣をＨＰＬＣで精製して、化合物９６を８．８ｍｇ（１６
％）得た：
Figure 2008143908
（実施例１．１２９：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−
ウレア（化合物１０７）の調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミン（６６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１．５ｍＬ）に溶解した
。別のフラスコで、４−ニトロフェニルクロロホルメートをジクロロエタン（３ｍＬ）に
溶解し、ヒートガンを用いて４−ニトロフェニルクロロホルメートが完全に溶解するまで
溶液を加熱した。２つの溶液を触媒量の
ピリジンとあわせ、室温で攪拌した。溶液中でカルバメートが生成したら、「ストラトス
フィア（Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ）」スカベンジャーを添加した。混合物をすばやく
攪拌し、２時間後にろ過した。次いで、２−アミノ−５−クロロフェノールをピリジン（
１ｍＬ）に溶解し、反応物に添加した。攪拌５時間後、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによって
反応が終了したことがわかった。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨＰＬＣで精製して、化
合物１０７を３６．５ｍｇ（３５％）得た：
Figure 2008143908
（実施例１．１３０：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオ
キソール−５−イル）−ウレア（化合物１１５）の調製）
３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェ
ニルアミン（６３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を、実施例１．１２９に記載されるのと同様
の様式で５−アミノ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソールにカップリング
し、化合物１１５を３２ｍｇ（３０％）得た：
Figure 2008143908
（実施例１．１３１：中間体４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチ
ル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミンの調製）
工程１：Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−
フェニル］−アセトアミドの調製
無水１，２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）中のＮ−［４−メトキシ−３−（２−メチル
−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミド（２．０ｇ，８．１５ｍｍ
ｏｌ）の混合物を氷浴中で０℃に冷却し、１０分間攪拌した。無水塩化アルミニウム（４
．３５ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２０分攪拌し、次いで、油
浴に移し、８０℃で１時間攪拌した。酢酸エチルを添加し、酒石酸カリウムナトリウム（
１０％）で２回洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し
て粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣを介して生成した。対応するフラクションを集め
、凍結乾燥して、Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−フェニル］−アセトアミドを白色固体として７０．０％の収率で得た。
Figure 2008143908
工程２：Ｎ−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピ
ラゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミドの調製
Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル
］−アセトアミド（０．８５ｇ，３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、トリフ
ェニルホスフィン（２．９１ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）および２−ジメチルアミノエタノー
ル（１．１１ｍＬ，１１．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ジイソプロピルアゾジカルボ
キシレート（ＤＩＡＤ）（２．１５ｍＬ，１１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を
室温で２時間攪拌し、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製した。対応
するフラクションを集め、１Ｎ ＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃで４回抽出して、Ｎ−［
４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−フェニル］−アセトアミドを無色ワックス状固体として収率５１．２％で得た。
Figure 2008143908
工程３：４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾー
ル−３−イル）−フェニルアミンの調製
化合物Ｎ−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラ
ゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミド（０．５０ｇ，１，７ｍｍｏｌ）をエタ
ノール（２５ｍＬ）に溶解し、水８ｍＬ中の水酸化ナトリウム（１．５ｇ，ペレット）を
添加し、反応混合物を８０℃で一晩攪拌し、濃縮した。水および食塩水を添加し、ＥｔＯ
Ａｃで４回抽出した。有機層をあわせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去
して、４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−
３−イル）−フェニルアミンを淡褐色油状物として収率８７．５％で得た。
Figure 2008143908
（実施例１．１３２：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（２−ジメチルアミ
ノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレ
ア（化合物１２７）の調製）
４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−フェニルアミン（２６．０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶
液を４−クロロフェニル−イソシアネート（１３．３μＬ，０．１０５ｍｍｏｌ）で処理
し、反応混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮して、油状残渣を得て、これを、フラッシュク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配溶出液）によって精製し、化
合物１２７を白色固体として収率６９．８％で得た。
Figure 2008143908
（実施例１．１３３：１−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチ
ル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−ウ
レア（化合物１４２）の調製）
４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−フェニルアミン（２６．０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を、４−フルオロフェニルイ
ソシアネート（１１．８μＬ，０．１０５ｍｍｏｌ）で実施例１．２に記載されるのと同
様の様式で処理し、化合物１４２を白色固体として収率６６．４％で得た。
Figure 2008143908
（実施例１．１３４：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（２−ジメ
チルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル
］−ウレア（化合物１４１）の調製）
４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−フェニルアミン（２６．０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を、２，４−ジフルオロフェ
ニルイソシアネート（１２．４μＬ，０．１０５ｍｍｏｌ）で実施例１．２に記載される
のと同様の様式で処理し、化合物１４１を白色固体として収率７３．３％で得た。
Figure 2008143908
（実施例１．１３５：１−（３−アセチル−フェニル）−３−［４−（２−ジメチルア
ミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウ
レア（化合物１４３）の調製）
４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−フェニルアミン（２６．０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を、３−アセチルフェニルイ
ソシアネート（１６．９μＬ，０．１０５ｍｍｏｌ）で実施例１．２に記載されるのと同
様の様式で処理し、化合物１４３を無色ワックス状固体として収率６４．３％で得た。
Figure 2008143908
（実施例１．１３６：１−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチ
ル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−ウ
レア（化合物１４６）の調製）
４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−フェニルアミン（２６．０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を、３−メトキシフェニルイ
ソシアネート（１３．８μＬ，０．１０５ｍｍｏｌ）で実施例１．２に記載されるのと同
様の様式で処理し、化合物１４６を無色ワックス状固体として収率７１．１％で得た。
Figure 2008143908
（実施例１．１３７：１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５
−イル）−３−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピ
ラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア（化合物１４４）の調製）
４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−フェニルアミン（２６．０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶
液に、ピリジン（２４．３μＬ，０．３ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルクロロホル
メート（２０．２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。５
−アミノ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール（１１．６μＬ，０．１ｍ
ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４８時間攪拌し、濃縮して油状残渣を得て、これ
をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配溶出液）によ
る精製に供し、化合物１４４をオフホワイト色の固体として収率１４．０％で得た。
Figure 2008143908
（実施例１．１３８：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア
（化合物１２０）の調製）
無水１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の１−［３−（４−クロロ−２−メチル−
２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ
−フェニル）ウレア（化合物７７，実施例１．６１）（０．２７０ｇ，０．６９ｍｍｏｌ
）の混合物を氷浴で０℃に冷却し、１０分間攪拌した。無水塩化アルミニウム（０．３６
８ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、油浴に移し、
８０℃で１時間攪拌した。酢酸エチルを添加し、カリウムナトリウム酒石酸（１０％）で
２回洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成
物を得て、これをＨＰＬＣを介してさらに精製した。対応するフラクションを集め、凍結
乾燥し、化合物１２０を白色固体として７５．０％収率で得た。
Figure 2008143908
（実施例１．１３９：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル）−４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ
−フェニル）−ウレア（化合物１３２）の調製）
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキ
シ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ウレア（上を参照）（０．０３
５ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（０．０
７１ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）および２−ジメチルアミノエタノール（２７．１μＬ，０．
２７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）
（５２．３μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、濃
縮して粗生成物を得て、これをＨＰＬＣを介してさらに精製した。対応するフラクション
を集め、１Ｎ ＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。フラッシュクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配溶出液）による第２の精製によって、化合物
１３２をオフホワイト色固体として収率４５．９％で得た。
Figure 2008143908
（実施例１．１４０：１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−３−（２，４−ジフル
オロ−フェニル）−ウレア（化合物１３３）の調製）
１−［３−（４−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ヒドロキ
シ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）ウレア（上を参照）（０．０３
５ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（０．０
７１ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）および３−ジメチルアミノプロパノール（３１．６μＬ，０
．２７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ
）（５２．３μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、
濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣを介して精製した。対応するフラクション
を集め、１Ｎ ＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。フラッシュクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ２，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配溶出液）による第２の精製によって、化
合物１３３をオフホワイト色固体として収率２５．４％で得た。
Figure 2008143908
（実施例１．１４１：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレ
ア（化合物１０８）の調製）
工程Ａ：（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−カルバミド酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステルの調製
３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（３．８４ｇ，１５ｍｍｏｌ）の
ジオキサン（１５ｍＬ）溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（４．９１ｇ，
２２．５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を８０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去
し、油状残渣を得て、これをヘキサンで磨砕した。沈殿をろ過によって集め、（３−ブロ
モ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを
白色固体として収率６１．０％で得た。
Figure 2008143908
工程Ｂ：［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−トリフルオロメト
キシ−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
２５ｍＬ丸底フラスコに、（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−カ
ルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３０．０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、１−メチ
ルピラゾール−５−ホウ酸（３９２．９ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１
３７．８ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）をアルゴン
雰囲気下で入れた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７５．１ｍｇ，
０．０６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴンで再びパージした。反応混合物を
８０
℃で一晩加熱し、室温まで冷却した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加し、食塩水および水
で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して残渣を得
て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配溶出液
）によって精製し、［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−トリフル
オロメトキシ−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをオフホワイト色固
体として収率３６．５％で得た。
Figure 2008143908
工程Ｃ：［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−トリフルオロメト
キシ−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フ
ェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３５．６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ
）を０℃で添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希
釈し、食塩水および水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過
し、濃縮して、黄色油状残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，
ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配溶出液）によって精製し、［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾ
ール−３−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステルを白色固体として収率８９．２％で得た。
Figure 2008143908
工程Ｄ：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−
トリフルオロ−メトキシ−フェニル］−３−（４−クロロ−フェニル）−ウレア（化合物
１０８）の調製
［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フ
ェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１．８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）
の塩化メチレン（０．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加し、反応
混合物を室温で２０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、３−（４−ブロモ−２−メチ
ル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミントリフ
ルオロアセテートを無色油状物として定量的な収率で得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（％）＝３
３６（Ｍ＋Ｈ ７９Ｂｒ，１００），３３８（Ｍ＋Ｈ ８１Ｂｒ，９５）。この化合物を
塩化メチレン（０．８ｍＬ）に溶解し、ｐＨ＝７〜８になるまでＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミンで処理した。４−クロロフェニルイソシアネート（８．５ｍｇ，０．０５５
ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮して残渣を得て、これをフラ
ッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配溶出液）によって精製
し、化合物１０８を白色固体として収率６２．０％で得た。
Figure 2008143908
（実施例１．１４２：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル
）−ウレア（化合物１１３）の調製）
［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フ
ェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１．８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）
の塩化メチレン（０．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加し、反応
混合物を室温で２０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、３−（４−ブロモ−２−メチ
ル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミントリフ
ルオロアセテートを無色油状物として定量的な収率で得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（％）＝３
３６（Ｍ＋Ｈ ７９Ｂｒ，１００），３３８（Ｍ＋Ｈ ８１Ｂｒ，９５）。この化合物を
塩化メチレン（０．８ｍＬ）に溶解し、ｐＨ＝７〜８になるまでＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミンで処理した。２，４−ジフルオロフェニルイソシアネート（８．５ｍｇ，０
．０５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮して残渣を得て、こ
れをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配溶出液）によ
って精製し、化合物１１３を白色固体として収率４６．３％で得た。
Figure 2008143908
（実施例１．１４３：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（３−ジメ
チルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニ
ル］−ウレア（化合物１２４）の調製）
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３
−イル）−フェニルアミン（２１．４ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍ
Ｌ）溶液に、２，４−ジフルオロフェニルイソシアネート（０．１０μＬ，０．０８４ｍ
ｍｏｌ）を添加し、２時間攪拌した。得られた物質を固相抽出（ＳＣＸ，１グラムカート
リッジ）によって精製し、メタノール（３０ｍＬ）で溶出した後、メタノール中の２Ｍ
ＮＨ３（３０ｍＬ）で溶出した。ＮＨ３を含有するフラクションを減圧下で乾燥し、化合
物１２４を無色固体として得た（３０．２ｍｇ，７３％）。
Figure 2008143908
（実施例１．１４４：１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メ
チル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−
ウレア（化合物１３８）の調製）
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３
−イル）−フェニルアミン（６０．６ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍ
Ｌ）溶液に、２−フルオロフェニルイソシアネート（０．２７μＬ，０．２４０ｍｍｏｌ
）を添加し、２時間攪拌した。得られた物質を固相抽出（ＳＣＸ，１グラムカートリッジ
）によって精製し、メタノール（３０ｍＬ）で溶出した後、メタノール中の２Ｍ ＮＨ３
（３０ｍＬ）で溶出した。ＮＨ３を含有するフラクションを減圧下で乾燥し、化合物１３
８を無色固体として得た（８５．５ｍｇ，９１％）。
Figure 2008143908
（実施例１．１４５：１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メ
チル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−トリフルオロメチル−フ
ェニル）−ウレア（化合物１３７）の調製）
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３
−イル）−フェニルアミン（４５．８ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍ
Ｌ）溶液に、４−（トリフルオロメチル）フェニルイソシアネート（０．２８μＬ，０．
１９６ｍｍｏｌ）を添加し、２時間攪拌した。得られた物質を固相抽出（ＳＣＸ，１グラ
ムカートリッジ）によって精製し、メタノール（３０ｍＬ）で溶出した後、メタノール中
の２Ｍ ＮＨ３（３０ｍＬ）で溶出した。ＮＨ３を含有するフラクションを減圧下で乾燥
し、化合物１３７を無色固体として得た（２５．１ｍｇ，３３％）。
Figure 2008143908
（実施例１．１４６：１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メ
チル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（２−フルオロ−５−メチル−
フェニル）−ウレア（化合物１３９）の調製）
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３
−イル）−フェニルアミン（４３．９ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍ
Ｌ）溶液に、２−フルオロ−５−メチルフェニルイソシアネート（０．２３μＬ，０．１
７６ｍｍｏｌ）を添加し、２時間攪拌した。得られた物質を固相抽出（ＳＣＸ，１グラム
カートリッジ）によって精製し、メタノール（３０ｍＬ）で溶出した後、メタノール中の
２Ｍ ＮＨ３（３０ｍＬ）で溶出した。ＮＨ３を含有するフラクションを減圧下で乾燥し
、化合物１３９を無色固体として得た（５３．２ｍｇ，７８％）。
Figure 2008143908
（実施例１．１４７：１−（２−クロロ−フェニル）−３−［４−（３−ジメチルアミ
ノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウ
レア（化合物１４０）の調製）
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３
−イル）−フェニルアミン（５１．４ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍ
Ｌ）溶液に、２−クロロフェニルイソシアネート（０．２５μＬ，０．２０７ｍｍｏｌ）
を添加し、２時間攪拌した。得られた物質を固相抽出（ＳＣＸ，１グラムカートリッジ）
によって精製し、メタノール（３０ｍＬ）で溶出した後、メタノール中の２Ｍ ＮＨ３（
３０ｍＬ）で溶出した。ＮＨ３を含有するフラクションを減圧下で乾燥し、化合物１４０
を無色固体として得た（７６．５ｍｇ，９５％）。
Figure 2008143908
（実施例１．１４８：１−（３−クロロ−フェニル）−３−［４−（３−ジメチルアミ
ノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウ
レア（化合物１３４）の調製）
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３
−イル）−フェニルアミン（４７．４ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍ
Ｌ）溶液に、３−クロロフェニルイソシアネート（０．２４μＬ，０．１９７ｍｍｏｌ）
を添加し、２時間攪拌した。得られた物質を固相抽出（ＳＣＸ，１グラムカートリッジ）
によって精製し、メタノール（３０ｍＬ）で溶出した後、メタノール中の２Ｍ ＮＨ３（
３０ｍＬ）で溶出した。ＮＨ３を含有するフラクションを減圧下で乾燥し、化合物１３４
を無色固体として得た（３１．０ｍｇ，４２％）。
Figure 2008143908
（実施例１．１４９：１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メ
チル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−
ウレア（化合物１３１）の調製）
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３
−イル）−フェニルアミン（３８．３ｍｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍ
Ｌ）溶液に、４−メトキシフェニルイソシアネート（０．２１μＬ，０．１６２ｍｍｏｌ
）を添加し、２時間攪拌した。得られた物質を固相抽出（ＳＣＸ，１グラムカートリッジ
）によって精製し、メタノール（３０ｍＬ）で溶出した後、メタノール中の２Ｍ ＮＨ３
（３０ｍＬ）で溶出した。ＮＨ３を含有するフラクションを減圧下で乾燥し、化合物１３
１を無色固体として得た（５３．１ｍｇ，９０％）。
Figure 2008143908
（実施例１．１５０：１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メ
チル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−ｐ−トリル−ウレア（化合物１
３０）の調製）
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３
−イル）−フェニルアミン（４５．９ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍ
Ｌ）溶液に、４−メチルフェニルイソシアネート（０，２４μＬ，０．１９１ｍｍｏｌ）
を添加し、２時間攪拌した。得られた物質を固相抽出（ＳＣＸ，１グラムカートリッジ）
によって精製し、メタノール（３０ｍＬ）で溶出した後、メタノール中の２Ｍ ＮＨ３（
３０ｍＬ）で溶出した。ＮＨ３を含有するフラクションを減圧下で乾燥し、化合物１３０
を無色固体として得た（６１．８ｍｇ，９１％）。
Figure 2008143908
（実施例１．１５１：１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［４−（３
−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−
フェニル］−ウレア（化合物１３５）の調製）
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３
−イル）−フェニルアミン（５７．３ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍ
Ｌ）溶液に、３−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアネート（０．３０μＬ，０．２
４１ｍｍｏｌ）を添加し、２時間攪拌した。得られた物質を固相抽出（ＳＣＸ，１グラム
カートリッジ）によって精製し、メタノール（３０ｍＬ）で溶出した後、メタノール中の
２Ｍ ＮＨ３（３０ｍＬ）で溶出した。ＮＨ３を含有するフラクションを減圧下で乾燥し
、化合物１３５を無色固体として得た（６６．２ｍｇ，７１％）。
Figure 2008143908
（実施例１．１５２：１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（３−ジメ
チルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニ
ル］−ウレア（化合物１３６）の調製）
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３
−イル）−フェニルアミン（６１．１ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍ
Ｌ）溶液に、３，４−ジフルオロフェニルイソシアネート（０．３０μＬ，０．２５６ｍ
ｍｏｌ）を添加し、２時間攪拌した。得られた物質を固相抽出（ＳＣＸ，１グラムカート
リッジ）によって精製し、メタノール（３０ｍＬ）で溶出した後、メタノール中の２Ｍ
ＮＨ３（３０ｍＬ）で溶出した。ＮＨ３を含有するフラクションを減圧下で乾燥し、化合
物１３６を無色固体として得た（５３．３ｍｇ，５６％）。
Figure 2008143908
（実施例１．１５３：１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メ
チル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−フェニル−ウレア（化合物１４
５）の調製）
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３
−イル）−フェニルアミン（４５．６ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍ
Ｌ）溶液に、フェニルイソシアネート（０．２０μＬ，０．１８４ｍｍｏｌ）を添加し、
２時間攪拌した。得られた物質を固相抽出（ＳＣＸ，１グラムカートリッジ）によって精
製し、メタノール（３０ｍＬ）で溶出した後、メタノール中の２Ｍ ＮＨ３（３０ｍＬ）
で溶出した。ＮＨ３を含有するフラクションを減圧下で乾燥し、化合物１４５を無色固体
として得た（４５．３ｍｇ，６９％）。
Figure 2008143908
（実施例１．１５４：１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メ
チル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−
ウレア（化合物１２５）の調製）
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３
−イル）−フェニルアミン（２４．６ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍ
Ｌ）溶液に、４−フルオロフェニルイソシアネート（０．１２μＬ，０．１０７ｍｍｏｌ
）を添加し、２時間攪拌した。得られた物質を固相抽出（ＳＣＸ，１グラムカートリッジ
）によって精製し、メタノール（３０ｍＬ）で溶出した後、メタノール中の２Ｍ ＮＨ３
（３０ｍＬ）で溶出した。ＮＨ３を含有するフラクションを減圧下で乾燥し、化合物１２
５を無色固体として得た（２７．０ｍｇ，７３％）。
Figure 2008143908
（実施例１．１５５：１−（４−クロロ−ベンジル）−３−［４−（３−ジメチルアミ
ノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウ
レア（化合物１２６）の調製）
４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３
−イル）−フェニルアミン（２０．５ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍ
Ｌ）溶液に、４−クロロベンジルイソシアネート（０．１７μＬ，０．１２８ｍｍｏｌ）
を添加し、一晩攪拌した。得られた物質を固相抽出（ＳＣＸ，１グラムカートリッジ）に
よって精製し、メタノール（３０ｍＬ）で溶出した後、メタノール中の２Ｍ ＮＨ３（３
０ｍＬ）で溶出した。ＮＨ３を含有するフラクションを減圧下で乾燥し、化合物１２６を
わずかに黄色の油状物として得た（２９．８ｍｇ，９０％）。
Figure 2008143908
（実施例１．１５６：１−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５
−イル）−３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−
ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレア（化合物１２９）の調製）
４−ニトロフェニルクロロホルメート（５５．１ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）の１，２
−ジクロロエタン（７ｍＬ）およびピリジン（２２μＬ，０．２７２ｍｍｏｌ）溶液に、
５−アミノ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール（２８μＬ，０．２４１
ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌した。ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ ＰＬ−ＤＥＴＡ樹
脂をスパテラ１杯添加し、さらに１時間攪拌を続けた。得られた混合物をろ過し（１，２
−ジクロロエタン３ｍＬで洗浄し）４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２
−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミン（４９．７ｍｇ，０．１８１
ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに入れ、一晩攪拌を続けた。得られた物質をＨＰＬＣで精
製した。生成物を減圧下で乾燥して、化合物１２９を白色固体として得た（２９．０ｍｇ
，３４％）。
Figure 2008143908
（実施例１．１５７：ジメチル−｛３−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−４−ニトロ−フェノキシ］−プロピル｝−アミンの調製）
ジメチル−｛３−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−ニトロ−
フェノキシ］−プロピル｝−アミンを、２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル
）−４−ニトロ−フェノール（４．０６４ｇ）から実施例１．１３９に記載されるのと同
様の様式を用いて合成した。黄色油状物（３．１４７ｇ，５６％）。
Figure 2008143908
（実施例１．１５８：Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−
３−イル）−フェニル］−アセトアミドの調製）
Ｎ−［４−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］
−アセトアミド（２．５７ｇ，１０．４８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（７５ｍ
Ｌ）中の懸濁液に、ＢＢｒ３（１０ｍＬ，１０６ｍｍｏｌ）を添加し、３時間攪拌した。
不均一な懸濁液を還流させ１５分間加熱し、室温まで冷却した。メタノールをゆっくり添
加することによって反応を停止させた。得られた物質をＨＰＬＣによって精製した。生成
物を減圧下で乾燥し、Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３
−イル）−フェニル］−アセトアミドを白色固体として得た（５０８ｍｇ，２１％）。
Figure 2008143908
（実施例１．１５９：Ｎ−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メ
チル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミドの調製）
Ｎ−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾー
ル−３−イル）−フェニル］−アセトアミドを、Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−（２−メチ
ル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アセトアミド（４８９ｍｇ）から実施
例１．１３９に記載されるのと同様の様式を用いて合成した。無色油状物（３７５．１ｍ
ｇ，５６％）。
Figure 2008143908
（実施例１．１６０：４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−
２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミンの調製）
方法１：ジメチル−｛３−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−
ニトロ−フェノキシ］−プロピル｝−アミン（１．４０４７ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）およ
び５％Ｐｄ／Ｃ（１１４ｍｇ）を、１ａｔｍの水素下、メタノール（５０ｍＬ）中で７５
分間攪拌した。懸濁液をセライトを介してろ過し、減圧下で乾燥して、４−（３−ジメチ
ルアミノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル
アミンを橙色油状物として得た（１．２７ｇ，１００％）。
方法２．Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）中の４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−３−（
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミン（３７５ｍｇ，１．１８ｍ
ｍｏｌ）および５０％ＮａＯＨを、メタノール（２０ｍＬ）中で一晩還流させた。得られ
た物質をＨＰＬＣによって精製し、橙色油状物を得た（２３０．２ｍｇ，７１％）。
Figure 2008143908
（実施例１．１６１：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ウレア（
化合物１１６）の調製）
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−４−メトキシ−フェニルアミン（３４．９ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）に、４−
（ジメチルアミノ）フェニルイソシアネート（２１ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）を添加し
、２日間攪拌した。得られた物質をＨＰＬＣによって精製した。生成物を減圧下で乾燥し
、化合物１１６をワックス状固体として得た（１３．５ｍｇ，２５％）。
Figure 2008143908
（実施例１．１６２：１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（３−ジメチルアミ
ノ−プロポキシ）−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウ
レア（化合物１２２）の調製）
化合物１２２を、化合物１１９（７９．２ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）から実施例１．
１３９に記載されるのと同様の様式を用いて合成した。白色固体（１９．６ｍｇ，２０％
）。
Figure 2008143908
（実施例１．１６３：１−［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−３−（４−クロロ−フ
ェニル）−ウレア（化合物１１７）の調製）
化合物１１７を、化合物５８（６５．１ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）から実施例１．１
３９に記載されるのと同様の様式を用いて合成した。白色固体（４１．８ｍｇ，５３％）
。
Figure 2008143908
（実施例１．１６４：｛２−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル
）−４−［３−（４−クロロ−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−酢酸（化合物１
１８）の調製）
｛２−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［３−（４−
クロロ−フェニル）−ウレイド］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステルを、化合物５８（
１２５．５ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）から実施例１．１３９に記載されるのと同様の様
式を用いて合成した。得られた物質をＨＰＬＣによって精製した。生成物を減圧下で乾燥
して、エチルエステルを不純物を含む褐色固体として得た（９９．９ｍｇ）。
エチルエステルのメタノール（１ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ（１ｍ
Ｌ）中の１Ｍ ＬｉＯＨを添加した。３０分後、得られた物質をＨＰＬＣによって精製し
た。生成物を減圧下で乾燥して、化合物１１８を白色固体として得た（５４．０ｍｇ，２
工程で３８％）。
Figure 2008143908
（実施例１．１６５：１−［３−（４−ブロモ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−
メトキシ−フェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア（化合物１５２
）の調製）
工程１：３−ジエチルアミノ−１−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−プロ
ペノンの調製
６−ニトロクロモン（６．６４ｇ，３４．７８ｍｍｏｌ）を、５５℃に加温することに
よってピリジン（５５ｍＬ）に溶解した。ジエチルアミン（３．０５ｇ，４１．７３ｍｍ
ｏｌ）を窒素下、５５℃で攪拌しながら滴下し、混合物を４０分間攪拌した［ＬＣＭＳは
、生成物に完全に変換したことを示した、ピーク２６５（Ｍ＋Ｈ）］。得られた混合物を
室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、生成物を黄色固体として得た（８．９４ｇ，９
７％）。
Figure 2008143908
工程２：３−ジエチルアミノ−１−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−プロペ
ノンの調製
３−ジエチルアミノ−１−（２−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−プロペノン（
６．５ｇ，２４．６ｍｍｏｌｅ）のアセトン（２００ｍＬ）攪拌溶液に、炭酸カリウム（
６．８ｇ，４９．２ｍｍｏｌｅ）を添加した。３０分後、硫酸ジメチル（３．７３ｇ，２
９．５ｍｍｏｌｅ）を反応混合物に添加し、周囲温度で２０時間攪拌した。スラリーをろ
別し、ろ液を蒸発させて黄色固体を得た。粗生成物をヘキサン〜ヘキサン中の３０％酢酸
エチルを溶出液として用いてシリカ（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。生成物を含有するフ
ラクションを減圧下で蒸発させて、淡黄色固体を得た（５．２ｇ，７６％）。
Figure 2008143908
工程３：１−（５−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−ジエチルアミノ−プロペ
ノンの調製
アルゴンでパージした３−ジエチルアミノ−１−（２−メトキシ−５−ニトロ−フェニ
ル）
−プロペノン（０．６ｇ，２．１６ｍｍｏｌｅ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、５％
Ｐｄ−Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａ，０．２５ｇ）を添加した。次いで、ＬＣＭＳおよびＴＬＣが
生成物への完全転換を示すまで、混合物を通して水素ガスを泡立たせた（３０分間）。ス
ラリーをセライトを介してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて、黄色固体（０．４５ｇ，
８４％）を得た。
Figure 2008143908
工程４：１−［３−（３−ジエチルアミノ−アクリロイル）−４−メトキシ−フェニル
］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレアの調製
１−（５−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−３−ジエチルアミノ−プロペノン（１
．７８ｇ，７．１８ｍｍｏｌｅ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液に、２，４−ジフルオ
ロフェニルイソシアネート（１．３４ｇ，８．６２ｍｍｏｌｅ）の塩化メチレン（１０ｍ
Ｌ）溶液を１０分間かけて添加した。反応混合物を、周囲温度で１８時間攪拌した。溶媒
を蒸発させ、得られた固体をＤＣＭ〜ＤＣＭ中の３０％酢酸エチルを溶出液として用いて
シリカ（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。生成物を含有するフラクションを減圧下で蒸発さ
せて、黄色固体（２．７ｇ，９６％）を得た。
Figure 2008143908
工程５：１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２Ｈ−
ピラゾール−３−イル）−フェニル］−ウレアの調製
１−［３−（３−ジエチルアミノ−アクリロイル）−４−メトキシ−フェニル］−３−
（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレア（１．５ｇ，３．７２ｍｍｏｌｅ）のメタノ
ール／酢酸（５０ｍＬ／２．０ｍＬ）混合物溶液に、ヒドラジン（０．８２ｇ，３７．２
２ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応混合物を５５℃で２０時間還流させた。メタノール／酢
酸を反応混合物から蒸発させ、固体をエーテル／メタノールを用いて磨砕した。固体をろ
過し、エーテルで洗浄した。次に、固体を減圧下で乾燥し、無色固体（１．０ｇ，７６％
）を得た。
Figure 2008143908
工程６：１−［３−（４−ブロモ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−メトキシ−フ
ェニル］−３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ウレアの調製
１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−メトキシ−３−（２Ｈ−ピラゾー
ル−３−イル）−フェニル］−ウレア（０．６ｇ，１．７４ｍｍｏｌｅ）の冷却し攪拌し
たＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．３７ｇ，２．０９ｍｍｏ
ｌｅ）を１５分かけて添加した。反応混合物を周囲温度までゆっくりと加温し、さらに２
時間攪拌した。反応混合物を十分に攪拌したＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を含有する氷
水にそそいだ。得られた固体をろ過し、氷水（５０ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下で乾
燥し、オフホワイト色固体（０．６８ｇ，９２％）を得た。
Figure 2008143908
（実施例２）
（Ａ．構成的に活性な５−ＨＴ２ＣレセプターｃＤＮＡの構築）
１．内因性ヒト５−ＨＴ２Ｃ
内因性ヒト５−ＨＴ２ＣレセプターをコードするｃＤＮＡを、ＲＴ−ＰＣＲによってヒ
ト脳ポリ−Ａ＋ＲＮＡから得た。５’および３’プライマーは、５’および３’非翻訳領
域に由来し、以下の配列を含有していた：
Figure 2008143908
ＰＣＲは、ＴａｑＰｌｕｓＴＭ精密ポリメラーゼ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）またはｒＴ
ｔｈＴＭポリメラーゼ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）のいずれかと、製造業者によって提
供されるバッファー系（各プライマー０．２５μＭ、および各４ヌクレオチド０．２ｍＭ
）を用いて行われた。サイクル条件は、９４℃×１分、５７℃×１分および７２℃×２分
の３０サイクルであった。１．５ｋｂのＰＣＲフラグメントは、Ｘｈｏ ＩおよびＸｂａ
Ｉで消化され、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔのＳａｌ Ｉ−Ｘｂａ Ｉ部位にサブクローニ
ングされた。
得られたｃＤＮＡクローンは、完全に配列決定され、公開された配列に対応すること
がわかった。
２．ＡＰ−１ ｃＤＮＡ
ヒト５−ＨＴ２Ｃレセプターの第３細胞内ループ中にＳ３１０Ｋ突然変異を含有するｃ
ＤＮＡ（ＡＰ−１ ｃＤＮＡ）を、アミノ酸３１０―を含有するＳｔｙ Ｉ制限酵素フラ
グメ
ントと所望の突然変異をコードする合成二本鎖オリゴヌクレオチドとを置換することによ
って構築した。使用されるセンス鎖配列は以下の配列を有していた：
Figure 2008143908
および使用されるアンチセンス鎖配列は以下の配列を有していた：
Figure 2008143908
（Ｂ．構成的に活性な５−ＨＴ２Ａレセプター ｃＤＮＡの構築）
１．ヒト５−ＨＴ２Ａ（Ｃ３２２Ｋ；ＡＰ−２）
Ｓｐｈ Ｉ制限酵素部位を用いることによって、アミノ酸３２２を含む、第３細胞内ル
ープ中に点変異Ｃ３２２Ｋを含有するｃＤＮＡを構築した。ＰＣＲ手順のために、Ｃ３２
２Ｋ突然変異を含有するプライマー：
Figure 2008143908
を、３’非翻訳領域配列番号６からのプライマーに沿って使用した。
Figure 2008143908
得られたＰＣＲフラグメントを、Ｔ４ポリメラーゼ平滑末端化Ｓｐｈ Ｉ部位によって
野生型
５−ＨＴ２Ａ ｃＤＮＡの３’末端を交換するために使用した。製造業者によって提供さ
れるバッファーシステムおよび１０％ＤＭＳＯ、各プライマー０．２５ｍＭ、各４ヌクレ
オチド０．５ｍＭと一緒にｐｆｕポリメラーゼ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を用いてＰＣＲ
を行った。サイクル条件は、９４℃×１分、６０℃×１分、および７２℃および１分の２
５サイクルであった。
２．ＡＰ−３ ｃＤＮＡ
対応するヒト５−ＨＴ２Ａ ｃＤＮＡによって置換される細胞内ループ３（ＩＣ３）ま
たはＩＣ３および細胞質内テールを有するヒト５−ＨＴ２Ａ ｃＤＮＡをＰＣＲに基づく
突然変異生成を用いて構築した。
（ａ）ＩＣ３ループの交換
ヒト５−ＨＴ２Ａ ｃＤＮＡのＩＣ３ループを、最初に、対応するヒト５−ＨＴ２Ｃ
ｃＤＮＡと交換した。２個の別個のＰＣＲ手順を行い、５−ＨＴ２Ａの膜貫通６（ＴＭ６
）に５−ＨＴ２Ｃ ＩＣ３ループを融合する２つのフラグメント（フラグメントＡおよび
フラグメントＢ）を作成した。５−ＨＴ２Ｃ ＩＣ３および５−ＨＴ２Ａ ＴＭ６の最初
の
１３ｂｐを含有する２３７ｂｐ ＰＣＲフラグメント（フラグメントＡ）を、以下のプラ
イマーを用いて増幅した：
Figure 2008143908
使用されるテンプレートは、ヒト５−ＨＴ２Ｃ ｃＤＮＡであった。
５−ＨＴ２ＣからのＩＣ３のＣ末端１３ｂｐおよびＴＭ６の始めで開始する５−ＨＴ２
ＡのＣ末端を含有する５２９ｂｐ ＰＣＲフラグメント（フラグメントＢ）を以下のプラ
イマーを用いて増幅した：
Figure 2008143908
使用されるテンプレートは、ヒト５−ＨＴ２Ａ ｃＤＮＡであった。
配列番号７および配列番号１０をプライマーとして有するフラグメントＡおよびフラグ
メントＢを共テンプレートとして用いて第２ラウンドのＰＣＲを行った（配列番号６およ
び１０の配列は同じであることを注記する）。得られた７４０ｂｐ ＰＣＲフラグメント
（フラグメントＣ）は、ヒト５−ＨＴ２Ａの細胞質内テールの末端を介してＴＭ６に融合
したヒト５−ＨＴ２ｃのＩＣ３ループを含有していた。製造業者によって提供されるバッ
ファーシステムおよび１０％ＤＭＳＯ、各プライマー０．２５ｍＭ、各４ヌクレオチド０
．５ｍＭと一緒にｐｆｕＴＭポリメラーゼ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を用いてＰＣＲを行
った。サイクル条件は、９４℃×１分、５７℃（第１ラウンドのＰＣＲ）または６０℃（
第２ラウンドのＰＣＲ）×１分、および７２℃×１分（第１ラウンドのＰＣＲ）または９
０秒（第２ラウンドのＰＣＲ）の２５サイクルであった。
ヒト５−ＨＴ２ＡＴＭ５と５−ＨＴ２ＣのＩＣ３ループとの間に融合ジャンクションを
含有するＰＣＲフラグメントを作成するために、４プライマーを使用した。ヒト５−ＨＴ
２Ａから誘導される２つの外部プライマーは、以下の配列を有していた：
Figure 2008143908
使用される他のプライマーは、配列番号６であった（上述の配列番号６および１１につ
いての注を参照）。使用される第１の内部プライマーは、５−ＨＴ２ＣのＩＣ３の最初の
１３ｂｐの後に５−ＨＴ２ＡのＴＭ５から誘導される末端２３ｂｐを含有するアンチセン
ス鎖であった：
Figure 2008143908
第２の内部プライマーは、５−ＨＴ２ＡのＴＭ５に由来する末端１４ｂｐの後に５
−ＨＴ２ＣのＩＣ３に由来する最初の２４ｂｐを含有するセンス鎖であった：
Figure 2008143908
１×ｐｆｕバッファー、１０％ＤＭＳＯ、各４ヌクレオチド０．５ｍＭ、各外部プライ
マー（配列番号１０および１１）０．２５ｍＭ、各内部プライマー（配列番号１２および
１３）０．０６ｍＭ、およびｐｆｕポリメラーゼ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）１．９単位を
含有する５０ｍＬ反応体積中で、内因性ヒト５−ＨＴ２Ａおよび共テンプレートフラグメ
ントＣを用いてＰＣＲを行った。サイクル条件は、９４℃×１分、５２℃×１分、および
７２℃×２分および１０秒の２５サイクルであった。次いで、１．３ｋｂのＰＣＲ産物を
ゲル精製し、Ｐｓｔ ＩおよびＥｃｏＲ Ｉで消化した。得られた１ｋｂのＰｓｔ Ｉ−
ＥｃｏＲ Ｉフラグメントを使用して、内因性ヒト５−ＨＴ２Ａ配列中の対応するフラグ
メントを置換し、５−ＨＴ２ＣのＩＣ３ループをコードする変異５−ＨＴ２Ａ配列を作成
した。
（ｂ）細胞質内テールの交換
５−ＨＴ２Ａの細胞質内テールを５−ＨＴ２Ｃの細胞質内テールと交換するために、内
因性ヒト５−ＨＴ２ＡのＴＭ７のＣ末端２２ｂｐの後に内因性ヒト５−ＨＴ２Ｃの細胞質
内テールの最初の２１ｂｐを含有するセンスプライマーを用いてＰＣＲを行った：
Figure 2008143908
アンチセンスプライマーは、内因性ヒト５−ＨＴ２Ｃの３’未翻訳領域に由来した：
Figure 2008143908
得られたＰＣＲフラグメント（フラグメントＤ）は、内因性ヒト５−ＨＴ２Ｃの細胞質
内テールに融合したヒト５−ＨＴ２ＡＴＭ７の最後の２２ｂｐを含有していた。フラグメ
ントＤを用いて第２のラウンドのＰＣＲを行い、共テンプレートは、Ａｃｃ Ｉを用いて
あらかじめ消化し、所望でない増幅を防いだ内因性ヒト５−ＨＴ２Ａであった。使用され
るアンチセンスプライマーは配列番号１５であり（配列番号１５および２の配列は同じで
ある）、使用されるセンスプライマーは内因性ヒト５−ＨＴ２Ａに由来した：
Figure 2008143908
ＰＣＲ条件は、第１ラウンドのＰＣＲについては、アニーリング温度が４８℃であり、
伸長時間が９０秒である以外は、実施例２のセクションＢ２（ａ）に記載されるとおりで
あった。得られた７１０ｂｐのＰＣＲ産物をＡｐａ ＩおよびＸｂａ Ｉを用いて消化し
、これを使用して（ａ）内因性ヒト５−ＨＴ２Ａまたは（ｂ）２Ｃ ＩＣ３を有する５−
ＨＴ２Ａのいず
れかの対応するＡｐａ Ｉ−Ｘｂａ Ｉフラグメントを置換し、（ａ）内因性ヒ
ト５−ＨＴ２Ｃ細胞質内テールを有する内因性ヒト５−ＨＴ２Ａおよび（ｂ）ＡＰ−３を
各々作成した。
４．ＡＰ−４ ｃＤＮＡ
この変異体を、ＡＰ−１ ｃＤＮＡの対応する領域によって、ＴＭ５の中央のＰｒｏ
２４６の直後のアミノ酸２４７からＴＭ６の中央のＰｒｏ３３８の直前のアミノ酸３３７
までの内因性ヒト５−ＨＴ２Ａの領域の交換によって作成した。簡便のために、ＴＭ５の
接合部は「２Ａ−２Ｃ接合部」と称し、ＴＭ６の接合部は「２Ｃ−２Ａ接合部」と称する
。
所望のハイブリッド接合部を含有する３個のＰＣＲフラグメントを作成した。ＴＭ５中
の２Ａ−２Ｃ接合部を含有する５６１ｂｐの５’フラグメントを、内因性ヒト５−ＨＴ２
Ａをテンプレートとして、配列番号１１をセンスプライマーとして用いてＰＣＲによって
作成し、アンチセンスプライマーは、５−ＨＴ２Ａ配列の２０ｂｐが後に続く５−ＨＴ２
Ｃの１３ｂｐに由来した：
Figure 2008143908
３２３ｂｐの中央のフラグメントは、２Ａ−２Ｃ接合部および２Ｃ−２Ａ接合部からの
５−ＨＴ２Ａ配列の１３ｂｐに隣接する、ＴＭ５の中央からＴＭ６の中央までに由来する
内因性ヒト５−ＨＴ２Ｃ配列を含有する。この中央のフラグメントは、ＡＰ
−１ ｃＤＮＡをテンプレートとして、２Ａ−２Ｃ接合部を介して５−ＨＴ２Ａの１３ｂ
ｐおよび５−ＨＴ２Ｃ配列の２０ｂｐを含有し、以下の配列：
Figure 2008143908
を有するセンスプライマーならびに２Ｃ−２Ａ接合部を介して５−ＨＴ２Ａの１３ｂｐお
よ
び５−ＨＴ２Ｃ配列の２０ｂｐを含有し、以下の配列：
Figure 2008143908
を有するアンチセンスプライマーを用いることによって作成した。
２Ｃ−２Ａ接合部を含有する４８７ｂｐの３’フラグメントを、内因性ヒト５−ＨＴ２
Ａをテンプレートとして、２Ｃ−２Ａ接合部から以下の配列：
Figure 2008143908
（配列番号２０）
を有するセンスプライマーを用いたＰＣＲによって作成し、アンチセンスプライマーは配
列番号６であった（上述の配列番号６および１０の注を参照）。
２個の第２のラウンドのＰＣＲ反応を、別個に行い、５’および中央のフラグメント結
合し（５’Ｍ ＰＣＲ）、中央および３’フラグメントを結合した（Ｍ３’ ＰＣＲ）。
使用される５’Ｍ ＰＣＲ共テンプレートは、上述のような５’および中央ＰＣＲフラグ
メントであり、センスプライマーは配列番号１１であり、アンチセンスプライマーは配列
番号１９であった。５’Ｍ ＰＣＲ手順の結果、８５７ｂｐのＰＣＲフラグメントを生じ
た。
Ｍ３’ ＰＣＲは、上述の中央およびＭ３’ ＰＣＲフラグメントを共テンプレートと
して、配列番号１８をセンスプライマーとして、配列番号６（上述の配列番号６および１
０の注を参照）をアンチセンスプライマーとして使用し、７８４ｂｐの増幅産物を得た。
第２ラウンドのＰＣＲからの８５７ｂｐおよび７８４ｂｐフラグメントを共テンプレート
として、配列番号１１および配列番号６（上述の配列番号６および１０の注を参照）を各
々センスおよびアンチセンスプライマーとして用いて最終ラウンドのＰＣＲを行った。最
終ラウンドのＰＣＲからの１．３２ｋｂの増幅産物をＰｓｔ ＩおよびＥｃｏ ＲＩで消
化した。次いで、得られた１ｋｂのＰｓｔ Ｉ−Ｅｃｏ ＲＩフラグメントを使用して、
内因性ヒト５−ＨＴ２Ａの対応するフラグメントを交換して、５−ＨＴ２Ｃを有する変異
５−ＨＴ２Ａ：Ｓ３１０Ｋ／ＩＣ３を作成した。ＡＰ３のＡｐａ Ｉ−Ｘｂａフラグメン
トを使用して、５−ＨＴ２Ｃを有する変異５−ＨＴ２Ａ：Ｓ３１０Ｋ／ＩＣ３中の対応す
るフラグメントを交換し、ＡＰ４を作成した。
（実施例３）
（レセプター発現：）
（Ａ．ｐＣＭＶ）
種々の発現ベクターが当業者にとって入手可能であるが、本願明細書中で議論される内
因性および非内因性レセプターの両方を利用する目的のために、使用されるベクターはｐ
ＣＭＶであることが最も好ましい。このベクターは、Ｂｕｄａｐｅｓｔ Ｔｒｅａｔｙ
ｆ
ｏｒ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ
Ｄｅｐｏｓｉｔ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｐｕｒｐｏｓ
ｅ ｏｆ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅの規定のもとで、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙ
ｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）に１９９８年１０月１３日に
受託された（１０８０１ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｂｌｖｄ．， Ｍａｎａｓｓａｓ，
ＶＡ ２０１１０−２２０９ ＵＳＡ）。ＡＴＣＣによってＤＮＡが試験され、生存可能
であることが決定された。ＡＴＣＣは、以下の受託番号を割り当てた。ｐＣＭＶ：ＡＴＣ
Ｃ ＃２０３３５１。図８を参照。
Ｂ．トランスフェクション手順
一般的なアッセイ（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ；実施例４）およびアンタゴニスト結合アッ
セイ（メスエルジン（ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）；実施例１５）のために、ＣＯＳ−７ま
たは２９３Ｔ細胞のトランスフェクションを以下のプロトコルを用いて達成した。
１日目に、１５０ｍｍプレートあたり５×１０６ＣＯＳ−７細胞または１×１０７２９
３Ｔ細胞をプレートから取り出した。２日目に、２個の反応管を調製した（各管について
１プレートあたり以下の比率に従う）：管Ａは、２０μｇＤＮＡ（例えば、ｐＣＭＶベク
ター；ｐＣＭＶベクター ＡＰ−１ ｃＤＮＡなど）を１．２ｍＬの血清を含まないＤＭ
ＥＭ（Ｉｒｖｉｎｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ）に混合することによ
って調製し；管Ｂは、１２０μＬのリポフェクタミン（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）を１．２ｍ
Ｌの血清を含まないＤＭＥＭに混合することによって調製した。次いで、管ＡおよびＢを
反転（数回）させることによって混合し、室温で３０〜４５分間インキュベートした。混
合物を「トランスフェクション混合物」と称する。接種したＣＯＳ−７細胞を１×ＰＢＳ
で洗浄し、１０ｍＬの血清を含まないＤＭＥＭを添加した。２．４ｍＬのトランスフェク
ション混合物を細胞に添加し、３７℃／５％ＣＯ２で４時間インキュベートした。トラン
スフェクション混合物を吸引によって除去し、ＤＭＥＭ／１０％胎仔ウシ血清２５ｍＬを
添加した。次いで、細胞を３７℃／５％ＣＯ２でインキュベートした。インキュベート７
２時間後、細胞を収穫し、分析に使用した。
（実施例４）
（ＧＴＰ膜結合シンチレーション近接アッセイ）
構成的な活性化を測定するための［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を用いる利点を以下に示す
：（ａ）［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合は、すべてのＧタンパク質共役型レセプターに一般的
に適用可能であり；そして（ｂ）［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合は、膜表面に近
位であり、細胞内カスケードに影響を与える分子をピックアップすることが少ないと思わ
れる。このアッセイは、Ｇタンパク質共役型レセプターが関連レセプターを
発現する膜に対する［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を刺激する能力を利用する。それゆえに、
アッセイは、開示されたセロトニンレセプターで化合物を直接的にスクリーニングするた
めに使用されてもよい。
図９は、例えば、ＣＯＳ細胞中で発現される内因性ヒト５−ＨＴ２Ｃレセプターを発現
する膜に対する［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの結合をモニタリングするためのシンチレーション
近接アッセイの使用を示す。簡単にいうと、このアッセイのための好ましいプロトコルは
、このアッセイが、０．３ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳおよび１２．５μｇの膜タンパク質
および１μＭのＧＤＰと一緒に、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）結合バッファー中
で３
０分インキュベートすることである。次いで、コムギ麦芽凝集素ビーズ（２５μＬ；Ａ
ｍｅｒｓｈａｍ）を添加し、混合物を室温でさらに３０分インキュベートした。次いで、
管を室温で１５００×ｇで５分間遠心分離し、シンチレーションカウンターで計測した。
図９に示されるように、セロトニン（内因性リガンドが５−ＨＴ２Ｃレセプターを活性化
するため）は、濃度依存様式で膜に対する［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を刺激した。刺激さ
れた結合は、３０μＭのミアンセリンによって完全に阻害され、化合物は古典的な５−Ｈ
Ｔ２Ｃアンタゴニストとみなされるが、これは５−ＨＴ２Ｃ逆アゴニストとしても知られ
ている。
このアッセイが膜に対する［３５Ｓ］ＧＴＰγＳのアゴニストにより誘発された結合を
測定し、レセプターの構成的な活性を測定するために通常使用することができるが、小麦
麦芽凝集素ビーズの現在のコストは高額である場合がある。よりコストが高くないが等
しく適用できる代替法も、大規模なスクリーニングの要求を満たす。フラッシュプレー
トおよびＷａｌｌａｃＴＭシンチストリップは、高スループット［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結
合アッセイをフォーマットするために用いられてもよい。この技術は、同時に［３５Ｓ］
ＧＴＰγＳ
結合を介する有効性をモニタリングしながら、レセプターに対する三重水素化リガンドの
結合をモニター可能にする。この技術は、ＷａｌｌａｃＴＭベータカウンタ
ーが三重水素および３５Ｓ−標識されたプローブの両方を分析するためのエネルギーウイ
ンドウを切り替えることができるため可能である。
また、このアッセイは、レセプター活性化の結果生じる膜活性化事象の他の種類を検出
するために使用されてもよい。例えば、このアッセイは、種々のレセプター（Ｇタンパク
質共役型レセプターおよびチロシンキナーゼレセプターを含む）の３２Ｐリ
ン酸化をモニタリングするために使用されてもよい。この膜がウェルの底まで遠心分離さ
れる場合、結合した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳおよび３２Ｐ−リン酸化レセプターは、ウェル
上にコーティングされたシンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）を活性化する。Ｓｃｉ
ｎｔｉ（登録商標）片（ＷａｌｌａｃＴＭ）の使用がこの原理を示す。加えて、このアッ
セイが、
放射性同位元素で標識されたリガンドを用いてレセプターに結合しているリガンドを測定
するために使用されてもよい。同様の様式で、放射性同位元素で標識された結合したリガ
ンド、はウェルの底まで遠心分離され、シンチラントを活性化する。［３５Ｓ］ＧＴＰγ
Ｓアッセイは、レセプターの従来の第２のメッセンジャーアッセイにおいて得られる結果
とパラレルな結果となる。
図１０に示されるように、セロトニンは、内因性ヒト５−ＨＴ２Ｃレセプターに対する
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの結合を刺激する一方、ミアンセリンはこの応答を阻害する；それ
ゆえに、ミアンセリンは内因性ヒト５−ＨＴ２Ｃレセプターを発現する膜に対する［３５
Ｓ］ＧＴＰγＳの基礎的な構成的な結合を阻害することによって部分的な逆アゴニストと
して作用する。予想されるように、ＧＤＰ非存在下では、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを交換す
るためのＧＤＰが存在しないため、アゴニスト応答が存在しない。このアッセイ系はネイ
ティブ５−ＨＴ２Ｃレセプターの応答を示すだけではなく、他のレセプターの構成的な活
性化も測定する。
図１１Ａおよび１１Ｂは、コントロールベクターのみを発現する２９３Ｔ細胞から調製
された膜に対する［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの高められた結合を示し、ネイティブヒト５−Ｈ
Ｔ２ＣレセプターまたはＡＰ−１レセプターが観察された（データは示されない）。この
アッセイにおいて使用される全タンパク質濃度は、各々のレセプターについての［３５Ｓ
］ＧＴＰγＳ総結合量に影響を与える。ＣＭＶトランスフェクトされたものおよび構成的
に活性な変異レセプターとの間のｃ．ｐ．ｍ．の差異は、図１１に示されるように、１０
μｇ／ウェルタンパク質濃度で約１０００ｃ．ｐ．ｍ．から７５μｇ／ウェルタンパク質
濃度で約６〜８０００ｃ．ｐ．ｍ．に増加する。
ＡＰ−１レセプターは、最も高いレベルの構成的な活性化を示し、その次が野生型レセ
プターであり、これもまた基礎のものよりも高められた［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を示し
た。５ＨＴ刺激非存在下で内因性ヒト５−ＨＴ２Ｃレセプターが細胞内ＩＰ３を蓄積する
能力と整合しており（図６）、これもまた内因性ヒト５−ＨＴ２Ｃレセプターが高い天然
基礎活性を有すると主張している公開済データと一致している。それゆえに、ＡＰ−１レ
セプターは、構成的な活性が膜界面で近位の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合事象によって測定
され得ることを示す。
（実施例５）
（セロトニンレセプターアゴニスト／アンタゴニスト競合結合アッセイ）
２０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび１０ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）中で均一化し、４９，
０００×ｇで１５分間遠心分離して、トランスフェクトしたＣＯＳ−７細胞（実施例３を
参照）から膜を調製した。ペレットを２０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび０．１ｍＭのＥＤＴＡ
（ｐＨ７．４）に再懸濁し、ポリトロンホモジナイザー（Ｂｒｉｎｋｍａｎ）を用いて５
０００ｒｐｍで１０秒均質化し、４９，０００×ｇで１５分間遠心分離した。最終的なペ
レットを２０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび１０ｍＭのＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４）中に再懸濁し
、ポリトロンホモジナイザー（Ｂｒｉｎｋｍａｎ）を用いて５０００ｒｐｍで１０秒均質
化した。
９６ウェルプレート中の２００μＬ体積の３組でアッセイを行った。アッセイバッファ
ー（２０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび１０ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）を使用して膜、３
Ｈ−ＬＳＤ、３Ｈ−メスレルギン、セロトニン（ＬＳＤ結合について非特異的に定義する
ために使用される）およびミアンセリン（メスレルギン結合について非特異的に定義する
ために使用される）を希釈した。最終的なアッセイ濃度は、１ｎＭの３Ｈ−ＬＳＤまたは
１ｎＭの３Ｈ−メスレルギン、５０μｇの膜タンパク質および１００μｍのセロトニンま
たはミアンセリンからなっていた。ＬＳＤアッセイは、３７℃で１時間インキュベートし
、一方、メスレルギンアッセイは室温で１時間インキュベートした。Ｓｋａｔｒｏｎ細胞
収穫器を用いて氷冷結合バッファーを用いてＷａｌｌａｃ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ Ｔｙｐ
ｅ Ｂ上での迅速なろ過によってアッセイを終了させた。放射能は、Ｗａｌｌａｃ
１２０５ ＢｅｔａＰｌａｔｅカウンターによって決定した。
（実施例６）
（細胞内ＩＰ３蓄積アッセイ：）
ＩＰ３蓄積アッセイのために、実施例３に記載されるプロトコルとは異なるトランスフ
ェクションプロトコルを使用した。以下の実施例では、１〜３日目に使用されるプロトコ
ルは、図１２および１４および図１３および図１５で作成されたデータとはわずかに異な
っており；４日目のプロトコルはすべて同じ条件であった。
（Ａ．ＣＯＳ−７および２９３細胞）
１日目に、ＣＯＳ−７細胞または２９３細胞を、各々通常は１×１０５細胞／ウェルま
たは２×１０５細胞／ウェルで２４ウェルプレートに接種した。２日目に、最初に０．２
５μｇのＤＮＡ（実施例３を参照）を５０μＬの血清を含まないＤＭＥＭ／ウェルに混合
し、次いで、２μＬのリポフェクタミンを５０μＬの血清を含まないＤＭＥＭ／ウェルに
混合することによって細胞をトランスフェクトした。溶液（「トランスフェクション培地
」）を穏やかに混合し、室温で１５〜３０分インキュベートした。細胞を０．５ｍＬのＰ
ＢＳで洗浄し、次いで４００μＬの血清を含まない培地をトランスフェクション培地と混
合し、
細胞に添加した。次いで、細胞を３７℃／５％ＣＯ２で３〜４時間インキュベートした。
次いで、トランスフェクション培地を除去し、１ｍＬ／ウェルのレギュラー増殖培地と交
換した。３日目に、培地を除去し、細胞を５ｍＬのＰＢＳで洗浄し、吸引した。次いで２
ｍＬの
トリプシン（０．０５％）を１プレートあたり添加した。２０〜３０秒後に、加温した２
９３培地をプレートに添加し、細胞を穏やかに再懸濁させ、細胞を計数した。次いで、全
５５，０００の細胞を滅菌ポリ−Ｄ−リシン処理された９６ウェルマイクロタイタープレ
ートに添加し、細胞をインキュベーター中で６時間かけてインキュベートして接着させた
。
次いで、培地を吸引し、０．１ｍＬのイノシトールを含まない／血清を含まない培地（Ｇ
ＩＢＣＯ ＢＲＬ）を、０．２５μＣｉの３Ｈ−ｍｙｏ−イノシトール／ウェルを有する
各ウェルに添加し、細胞を３７℃／５％ＣＯ２で１６〜１８時間一晩インキュベートした
。プロトコルＡ。
（Ｂ．２９３細胞）
１日目に、１５０ｍｍプレートあたり１３×１０６の２９３細胞を採取した。２日目に
、血清ＯｐｔｉｍｅｍＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）２ｍＬをプ
レートあたり添加し、６０μＬのリポフェクタミンおよび１６μｇのｃＤＮＡを添加した
。リポフェクタミンはＯｐｔｉｍｅｍＩに添加し、ｃＤＮＡの添加前にウェルを十分に混
合しなければならないことに注意。リポフェクタミンおよびｃＤＮＡの間の複合体が形成
している間、培地を注意深く吸引し、細胞を穏やかに５ｍＬのＯｐｔｉｍｅｍＩ培地で洗
浄し、注意深く吸引する。次いで１２ｍＬのＯｐｔｉｍｅｍＩを各プレートに添加し、２
ｍＬの
トランスフェクション溶液を添加し、３７℃／５％ＣＯ２インキュベーターで５時間イン
キュベートした。次いで、プレートを注意深く吸引し、２５ｍＬの完全培地（Ｃｏｍｐｌ
ｅｔｅ Ｍｅｄｉａ）を各プレートに添加し、次いで、使用時までインキュベートした。
３日目に、０．０５％のトリプシン２ｍＬを用いて細胞を２０〜３０秒トリプシン処理し
、
１０ｍＬの加温した培地を添加し、穏やかに磨砕して細胞を溶解させ、１３ｍＬのさらな
る加温した培地を穏やかに添加した。次いで、細胞を計数し、５５，０００細胞を９６ウ
ェルの滅菌ポリ−Ｄ−リシン処理したプレートに添加した。細胞を３７℃／５％ＣＯ２イ
ンキュベーターで６時間かけてインキュベーションし、接着させた。次いで、培地を注意
深く吸引し、１００μＬの加温したイノシトールを含まない培地および０．５μＣｉの３
Ｈ−イノシトールを各ウェルに添加し、プレートを３７℃／５％ＣＯ２インキュベーター
で１８〜２０時間インキュベートした。
４日目に、培地を注意深く吸引し、０．１ｍＬのアッセイ培地（イノシトールを含まな
い／血清を含まない培地、１０μＭのパルジリン、１０ｍＭの塩化リチウム、指定の濃度
での試験化合物を含む）を添加した。次いで、プレートを３７℃で３時間インキュベート
し、ウェルを注意深く吸引した。２００μＬの氷冷０．１Ｍギ酸を各ウェルに添加する。
次いで、プレートをさらに加工するまで−８０℃でこの時点で凍結することができる。凍
結したプレートを１時間かけて溶かし、ウェルの内容物（約２２０μＬ）を４００μＬの
洗浄したイオン交換樹脂（ＡＧ １−Ｘ８）（Ｍｕｌｔｉ Ｓｃｒｅｅｎ Ｆｉｌｔｒａ
ｔｉｏｎプレート内に含まれる）上に置き、１０分間インキュベートし、減圧下でろ過し
た
。次いで、樹脂を２００μＬの水で９回洗浄し、トリチウム化したリン酸イノシトールを
２００μ
Ｌの１Ｍギ酸アンモニウムを添加することによって収集プレートに溶出させ、さらに１０
分間インキュベートした。溶出液を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに移し、８ｍＬ
のＳｕｐｅｒＭｉｘまたはＨｉ−Ｓａｆｅシンチレーションカクテルを添加し、バイアル
をＷａｌｌａｃ １４１４シンチレーションカウンターで０．５〜１分間計測した。
図１２は、Ｃａｓｅｙにおいて記載されるような、ラットレセプターを構成的に活性化
する同じ点変異を用いて変異させたヒト５−ＨＴ２ＡレセプターからのＩＰ３産生を示す
。
図１２に表される結果は、ラットレセプターを活性化することが示された点変異がヒトレ
セプターに導入される場合、候補化合物の適切なスクリーニングを可能にするようなその
レセプターの活性化はほとんど得られず、その応答は内因性ヒト５−ＨＴ２Ａレセプター
の応答よりも中程度にだけ大きいという状態を支持する。一般的に、内因性応答の少なく
とも２倍を超える応答が好ましい。
図１３は、内因性５−ＨＴ２ＡレセプターおよびＡＰ４変異からのＩＰ３産生を比較す
る説明を提供する。図１３において示される結果は、本願明細書中に開示される新規な変
異
が使用される場合、構成的なＩＰ３蓄積の強い応答が得られる（例えば、内因性レセプタ
ーの２倍を超える）という状態を支持する。
図１４は、ＡＰ３からのＩＰ３産生の説明を提供する。図１４において説明される結果
は、本願明細書中に開示される新規な変異が使用される場合、構成的なＩＰ３蓄積の強
い応答が得られる位置を支持する。
図１５は、内因性ヒト５−ＨＴ２ＣレセプターとＡＰ−１との間のＩＰ３蓄積の棒グラ
フでの比較を提供する。内因性レセプターは、コントロールＣＭＶトランスフェクト化細
胞に対して、高レベルの天然の構成的な活性を有する（すなわち、内因性レセプターは構
成的に活性化されているように思われる）ことに注意。
（実施例７：５ＨＴ２Ａレセプターのインビトロ結合
（動物：）
動物（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット）を屠殺し、脳を素早く解剖し、−４２℃
に
維持したイソペンタンで凍結させた。水平切片をクリオスタットで調製し、−２０℃に維
持した。
（ＬＳＤ交換プロトコル：）
リゼルギン酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）は、強力な５ＨＴ２Ａレセプターおよびドーパ
ミンＤ２レセプターリガンドである。これらのレセプターのいずれかまたは両方について
の化合物の選択性の指標は、あらかじめ処理した脳切片からの放射能標識され結合したＬ
ＳＤの交換を含む。これらの研究のために、放射性同位元素で標識された１２５Ｉ−ＬＳ
Ｄ（ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．，カタログ番号Ｎ
ＥＸ−１９９）を利用し；５ＨＴ２ＡレセプターかつドーパミンＤ２レセプターアンタゴ
ニストであるスピペロン（ＲＢＩ，Ｎａｔｉｃｋ，Ｍａｓｓ．カタログ番号
ｓ−１２８）もまた
使用した。バッファーは５０ｎＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）からなっていた。
（ａ）バッファーおよび１ｎＭの１２５Ｉ−ＬＳＤ；（ｂ）バッファーおよび１ｎＭの
１２５Ｉ−ＬＳＤおよび１μＭのスピペロン；またはバッファーおよび１ｎＭの１２５Ｉ
−ＬＳＤおよび１μＭの化合物１中で脳切片を室温で３０分間インキュベートした。次い
で、切片をバッファー中４℃で２×１０分洗浄し、蒸留水で２０秒洗浄した。次いでスラ
イドを空気乾燥した。
乾燥後、切片をｘ線フィルム（Ｋｏｄａｋ Ｈｙｐｅｒｆｉｌｍ）に並べて置き、４日
間露光した。
（分析：）
図１６Ａ〜Ｃは、この研究からの代表的なオートラジオグラムのグレースケール切片を
示す。図１６Ａは、より暗いバンド（１２５Ｉ−ＬＳＤ結合から誘導される）が大脳皮質
（主に５ＨＴ２Ａレセプター）の第４の層および尾状核（主にドーパミンＤ２受容体およ
びいくつかの５ＨＴ２Ａレセプター）の両方に主に存在することを明示する。図１６Ｂか
らわかるように、スピペロン（５ＨＴ２ＡおよびドーパミンＤ２アンタゴニストである）
は、大脳皮質および尾状核の両方でこれらのレセプターから１２５Ｉ−ＬＳＤを交換する
。図１６Ｃからさらにわかるように、化合物Ｓ−１６１０、［３−（４−ブロモ−２−メ
チル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸 ４−メトキシ−フェ
ニルエステル）は、大脳皮質（５ＨＴ２Ａ）から１２５Ｉ−ＬＳＤを選択的に交換するが
、尾状核（ドーパミンＤ２）からは選択的に交換しない。
（実施例７）
（非内因性の構成的に活性化されたヒトセロトニンレセプター：ＡＰ−１に対して５−
ＨＴ２Ｃアンタゴニスト活性を有することが知られている化合物のスクリーニング）
構成的に活性な変異ヒト５ＨＴ２ＣレセプターＡＰ−１を一時的に発現するＣＯＳ７細
胞（実施例３を参照）から調製した最終濃度１２．５μｇの膜を、結合バッファー（２０
ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＭｇＣｌ２・６Ｈ２
Ｏ、０．２％のサポニンおよび０．２ｍＭのアスコルベート）、ＧＤＰ（１μＭ）および
化合物と一緒に９６ウェルプレートフォーマット中で周囲の室温で６０分間インキュベー
トした。次いで、プレートを４，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、反応混合物を吸引
し、ＷａｌｌａｃＴＭ ＭｉｃｒｏＢｅｔａプレートシンチレーションカウンターで１分
間計測した。報告された５ＨＴ２Ｃアンタゴニスト活性を有することが知られる一連の化
合物を、ＡＰ−１を用いる［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイにおいて、活性であること
を
決定した。ＩＣ５０決定をこれらの市販の化合物（ＲＢＩ，Ｎａｔｉｃｋ，Ｍａｓｓ．）
について行った。結果を表５にまとめる。各決定について、８種類の濃度の試験化合物を
３組で試験した。これらの実験におけるネガティブコントロールは、試験化合物を添加し
ないＡＰ−１レセプターからなり、ポジティブコントロールは、ＡＰ−１レセプターを発
現せずＣＭＶプロモーターを発現するＣＯＳ７細胞膜１２．５μｇ／ウェルからなってい
た。
Figure 2008143908
ＩＣ５０結果は、７個の試験された化合物がＡＰ−１レセプターでアンタゴニスト活性を
示すことを確認する。
（実施例８）
（レセプター結合アッセイ）
本願明細書において記載されている方法に加えて、試験化合物を評価するための別の手
段は、５−ＨＴ２Ａレセプターに対する結合アフィニティーを決定することによる。この
タイプのアッセイは通常、５−ＨＴ２Ａレセプターに対する放射能標識されたリガンドを
必要とする。５−ＨＴ２Ａレセプターに対する既知のリガンドおよびそれらの放射能標識
を使用せず、本発明の化合物は、放射性同位元素を用いて標識することができ、５−ＨＴ
２Ａレセプターに対する試験化合物のアフィニティーを評価するためのアッセイにおいて
使用することができる。
式（Ｉ）の放射能標識された５−ＨＴ２Ａ化合物を、化合物を同定／評価するためのス
クリーニングアッセイにおいて使用することができる。一般的な用語において、新規に合
成された、または同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、５−ＨＴ２Ａレセプタ
ーに対する「式（Ｉ）の放射能標識された化合物」の結合を減らす能力について評価する
ことができる。従って、５−ＨＴ２Ａレセプターに対する結合について「式（Ｉ）の放射
能標識された化合物」または放射能標識された５−ＨＴ２Ａリガンドと競合する能力は、
５−ＨＴ２Ａレ
セプターに対する試験化合物の結合アフィニティーと直接相関する。
（５−ＨＴ２Ａに対するレセプター結合を決定するためのアッセイプロトコル）
（Ａ．５−ＨＴ２Ａレセプター調製）
１０μｇのヒト５−ＨＴ２Ａレセプターおよび６０μＬのリポフェクタミン（１５ｃｍ
皿あたり）によって一時的にトランスフェクトされた２９３細胞（ヒト腎臓、ＡＴＣＣ）
を、培地を変更しつつ、皿中で２４時間増殖させ（密集度７５％）、Ｈｅｐｅｓ−ＥＤＴ
Ａバッファー（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ＋１０ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７．４））１０ｍＬ／
皿で除去した。次いで、細胞をＢｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ遠心分離器（ＪＡ−２５
．５０ローター）で２０分間、１７，０００ｒｐｍで遠心分離した。次いで、ペレットを
２０ｍＭのＨｅｐｅｓ＋１ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）で再懸濁させ、５０−ｍＬ Ｄ
ｏｕｎｃｅホモジナイザーを用いて均質化し、再び遠心分離した。上清を除去した後、結
合アッセイに使用するまでペレットを−８０℃で保存した。アッセイに使用される場合、
膜を氷上で２０分間溶かし、次いで、１０ｍＬのインキュベーションバッファー（２０ｍ
Ｍ
のＨｅｐｅｓ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１００ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．４）を添加した。
次いで、膜を攪拌して粗膜ペレットを再懸濁させ、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ ＰＴ−３１００
Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーで設定６で１５秒間均質化した。膜タンパク質の濃度
を、ＢＲＬ Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイを用いて決定する。
（Ｂ．結合アッセイ）
全結合について、全量で５０μＬの適切に希釈した膜（５０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌ（
ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および１ｍＭ ＥＤＴＡ；５〜５０μｇのタンパク
質を含有するアッセイバッファーで希釈）を９６ウェルポリプロピレンマイクロタイター
プレートに添加し、１００μＬのアッセイバッファーおよび５０μＬの放射能標識された
５−ＨＴ２Ａリガンドを添加した。非特異的結合のために、５０μＬのアッセイバッファ
ーを１００μＬの代わりに添加し、１０μＭの冷５−ＨＴ２Ａ５０μＬを、５０μＬの放
射能標識された５−ＨＴ２Ａリガンドを添加する前に添加した。次いで、プレートを室温
で６０から１２０分インキュベートした。Ｂｒａｎｄｅｌｌ ９６ウェルプレート収穫器
を備えるＭｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＧＦ／Ｃ Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ濾過プ
レートを介してアッセイプレートをろ過することによって結合反応を終了させた後、０．
９％ＮａＣｌを含有する５０ｍＭの冷Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ７．４）で洗浄した。次い
で、ろ過プレートの底を密閉し、５０μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ Ｓｕｐｅｒｍｉｘを各
ウェルに添加し、プレートの上面を密閉し、プレートをＴｒｉｌｕｘ ＭｉｃｒｏＢｅｔ
ａシンチレーションカウンターで計測した。化合物競合研究のために、アッセイバッファ
ー１００μＬを添加する代わりに、適切に希釈した試験化合物１００μＬをウェルに適切
に添加し、５０μＬの放射能標識された５−ＨＴ２Ａリガンドを添加した。
（Ｃ．計算）
試験化合物を最初に１および０．１μＭでアッセイし、次いで中央の用量が放射能標識
された
５−ＨＴ２Ａリガンドの結合を約５０％阻害する（すなわち、ＩＣ５０）ように選択され
た濃度範囲
でアッセイした。試験化合物の非存在下（ＢＯ）での特異的な結合は、全結合（ＢＴ）か
ら非
特異的結合（ＮＳＢ）を引いた差であり、同様に、特異的な結合（試験化合物の存在下）
（Ｂ）は、交換結合（ＢＤ）から非特異的結合（ＮＳＢ）を引いた差である。ＩＣ５０は
、阻害応答曲線（Ｂ／ＢＯ 対 試験化合物の濃度の対数−対数プロット）から決定され
る。
Ｋｉは、例えば、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｔｏｆｆ変換によって計算される：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＫＤ）
式中、［Ｌ］はアッセイに使用された放射能標識された５−ＨＴ２Ａリガンドの濃度で
あり、ＫＤは、同じ結合条件下で独立して決定された放射能標識された５−ＨＴ２Ａリガ
ンドの解離定数である。
（実施例９）
（ＩＰ３蓄積アッセイにおける本発明の化合物の活性）
本発明の特定の化合物およびＩＰ蓄積アッセイにおけるそれらの対応する活性を表６に
示す。
Figure 2008143908
＊既報告値は、少なくとも２回のトライアルの平均である。
実施例の他の大部分の化合物は、少なくとも１回試験され、これらは少なくとも約１０
μＭの５−ＨＴ２Ａ ＩＰ３蓄積アッセイにおいてＩＣ５０活性を示した。
（実施例１０）
（ラットにおける、ＤＯＩで誘発される歩行運動の低下の減少における本発明の化合物
の有
効性）
本実施例では、本発明の化合物（例えば、化合物１および化合物２６）を、これらの化
合物が新規な環境においてラットにおけるＤＯＩで誘発される歩行運動の低下を減少させ
得る
か否かを決定することによって、逆アゴニスト活性について試験した。ＤＯＩは、血液−
脳障壁を通過する強力な５ＨＴ２Ａ／２Ｃレセプターアゴニストである。
動物：
体重２００〜３００ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈａｒｌａｎ，Ｓ
ａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）をすべての試験で使用した。ラットをケージごとに３〜４匹入
れた。これらのラットは実験的試験および薬物処置に感受性である。ラットは、実験的な
操作に順応させるために試験する１〜３日前に扱われた。ラットは、試験前に一晩絶食さ
せた。
化合物：
（Ｒ）―ＤＯＩ ＨＣｌ（Ｃ１１Ｈ１６ＩＮＯ２・ＨＣｌ）をＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉ
ｃｈから得て、０．９％食塩水に溶解した。本発明の化合物をＡｒｅｎａ Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．で合成し、１００％のＰＥＧ４００に溶解した。ＤＯＩを
１ｍＬ／ｋｇの量で皮下注射し、一方、本発明の化合物を２ｍＬ／ｋｇの量で経口投与し
た。
手順：
「Ｍｏｔｏｒ Ｍｏｎｉｔｏｒ」（Ｈａｍｉｌｔｏｎ−Ｋｉｎｄｅｒ，Ｐｏｗａｙ，Ｃ
Ａ）をすべての活性測定について使用した。この装置は、赤外線の光束を用いて臀部を記
録した。
歩行運動活性試験を、午前９時〜午後４時までの光サイクル（０６３０−１８３０）で
行った。動物を試験が開始される前に試験室で３０分間順化しておいた。
ＤＯＩにより誘発される機能低下（ｈｙｐｏａｃｔｉｖｉｔｙ）に対する本発明の化合
物の効果の決定において、
それらのケージ中で、動物に最初にビヒクルまたは本発明の化合物（５０μｍｏｌ／ｋｇ
）注射した。６０分後、食塩水またはＤＯＩ（０．３ｍｇ／ｋｇ塩）を注射した。ＤＯＩ
投与１０分後、動物を活動装置において、後部の活動を１０分間測定した。
統計および結果：
結果（１０分間にわたる全臀部）を、ｔ検定によって分析した。Ｐ＜０．０５が有意で
あるとみなされた。図２２に示されるように、化合物１はラットにおいてＤＯＩにより誘
発される歩行運動の低下を減少させた。それに加えて、図２３に示されるように、化合物
２
６もまたラットにおいてＤＯＩにより誘発される歩行運動の低下を減少させた。
（実施例１１）
（サルにおけるセロトニン５−ＨＴ２Ａレセプター占有率研究）
本実施例では、本発明の化合物（化合物１）の５ＨＴ２Ａレセプター占有率を測定した
。この試験は、ＰＥＴおよび１８Ｆ−アルタンセリンを用いてアカゲザルで行われた。
放射性リガンド：
占有率試験のために使用されたＰＥＴ放射性リガンドは、１８Ｆ−アルタンセリンであ
った。１８Ｆ−アルタンセリンの放射能合成は、高い特異的な活性で達成され、インビボ
で５ＨＴ２ａレセプターを放射能標識するのに適している（Ｓｔａｌｅｙ ｅｔ ａｌ．
，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，２８：２７１−２７９（２００１）および引用された
文献を参照）。品質管理の問題（化学純度および放射能化学純度、特異的な
活性、安定性など）および放射性リガンドの適切な結合が、ＰＥＴ実験において使用する
前にラットの脳切片で確認された。
薬剤の用量および処方：
簡単にいうと、放射性医薬品を、無菌の０．９％の食塩水（ｐＨ約６〜７）に溶解した
。本発明の化合物（化合物１）を、ＰＥＴ実験の同じ日に６０％のＰＥＧ４００−４０％
の無菌の食塩水に溶解した。
ヒトにおけるセロトニン５ＨＴ２ａ占有率試験は、Ｍ１００，９０７について報告され
ている（Ｇｒｕｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ，１７：１７５−１８５（１９９７）、およびＴａｌｖｉｋ−Ｌｏｆｔｉ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｍａｃｏｌｏｇｙ，１４８：４００−４０３（２０００））。
５ＨＴ２ａレセプターの高い占有率は種々の経口投薬について報告されている（試験され
た投薬量は６〜２０ｍｇの範囲である）。例えば、＞９０％の占有率が、２０ｍｇの投薬
量で報告さ
れ（Ｔａｌｖｉｋ−Ｌｏｆｔｉ ｅｔ ａｌ．、前出）、これは約０．２８ｍｇ／ｋｇに
言い換えられる。それゆえに、Ｍ１００，９０７の０．１〜０．２ｍｇ／ｋｇの静脈内投
与は
、高いレセプター占有率を与えると予測される。化合物１の０．５ｍｇ／ｋｇの投薬量を
、こ
れらの試験において使用した。
ＰＥＴ実験：
サルは、ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ）を用いて麻酔され、０．７〜１．２５％のイソフ
ルランを使用して維持された。概して、サルは、２本の静脈線（各腕に１本）を備
えていた。１本の静脈線は放射能リガンドを投与するために用いた。その一方で、他の線
は、非放射性薬物および放射能リガンドの薬動力学のデータのための血液サンプルを採血
す
るために用いた。一般的に、スキャンの終点までに放射能リガンドが漸減するため、放射
能リガンドの投与から迅速に血液サンプルを採取した。約１ｍＬの血液を時間点ごとに採
取し（抜き取り）、血液中の放射能活性について血漿の一部分を計測した。
最初のコントロール試験は、ベースラインレセプター強度を測定するために行った。サ
ルについてのＰＥＴスキャンは、少なくとも２週間間をあけた。標識されていない薬物（
化合物１）は、８０％ＰＥＧ４００：４０％滅菌食塩水に溶解され、静脈内投与された。
ＰＥＴデータ分析：
ＰＥＴデータは、参照領域として小脳を用いて分析され、分布容積領域（ＤＶＲ）方法
を使用した。この方法はヒト以外の霊長類およびヒト研究の１８Ｆ−アルタンセリンＰＥ
Ｔデータの分析のために適用された（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎａｐｓｅ，３
０：３８０−３９２（１９９８）。
化合物１の５ＨＴ２Ａ占有率（アカゲザル実験方法）は、図２４〜２７に示される。８
時間試験および２４時間試験の結果が示される。試験化合物は、８０％ＰＥＧ４００を５
．０ｍＬ、静脈内投与された。８時間試験のために、静脈血液サンプルは、化合物１の投
与５分後で、ＰＥＴスキャンの１５分前に抜き取った。２４時間試験のために、静脈血液
サンプルは、化合物１の投与５分後で、ＰＥＴスキャンの１０分前に抜き取った。
この結果は、０．５ｍｇ／ｋｇ投与で、薬物投与８時間後に化合物１の５ＨＴ２Ａレセ
プター占有率が皮質領域で約９０％であることを示し、この領域は、高い５ＨＴ２Ａレセ
プター密度を有する領域である。この占有率は、注射２４時間後には約８０％に低下する
が、試験薬物濃度は、８時間後の血漿サンプルにおいて測定可能ではなかった。
実施例１２
ラットにおけるδ波に対する本発明の化合物およびゾルピデムの効果
本実施例では、睡眠および覚醒に対する本発明の化合物（例えば、化合物１および化合
物２６を含む）の効果を、参照薬物ゾルピデムと比較した。薬物を、光時間（不活性期間
）の中
央で投与した。
簡単にいうと、本発明の４つの化合物（化合物１（１．０ｍｇ／ｋｇ）および化合物２
６（１．４ｍｇ／ｋｇ））を、睡眠パラメーターに対する効果について試験し、ゾルピデ
ム（５．０ｍｇ／ｋｇ，Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびヒビクルコントロ
ール（８０％のＴｗｅｅｎ８０，Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）と比較した。繰
り返しの測定設計を使用し、ここで、各ラットは、強制経口投与により７回の別個の投薬
を受けた。１回目および７回目の投薬はビヒクルであり、２回目〜６回目の投薬は試験化
合物であり、ゾルピデムは並行して与えた。ラットが記録装置につながれた状態ですべて
の投薬が投与されるため、６０％ＣＯ２／４０％Ｏ２ガスが、強制経口投与の間、軽い鎮
静のために使用された。ラットは手順の後６０秒以内に完全に回収された。投薬は最低３
日間間隔を空けた。睡眠の定着（ｓｌｅｅｐ ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）についての
本化合物の効果を試験するために、ラットの通常の不活動期間の中央で投薬を行った（光
をつけて６時間後）。投薬は典型的には、２４時間表
記で１３：１５および１３：４５の間に行った。すべての投薬溶液は、投薬の日に新しく
作った。各投薬の後、翌日に光を消すまで動物を連続して記録した（３０時間まで
）。
動物の記録および外科的手技：
動物は、１２／１２の光／暗２サイクル（午前７時００分に光をつける）のもとで温度
制御された記
録室中にいれ、食物および水は適宜摂取した。室温（２４＋２℃）、湿度（５０＋２０％
の相対湿度）および光条件はコンピュータを用いて連続的にモニタリングした。薬物は上
述のように強制経口投与し、投薬は最低３日間間隔を空けた。動物はＮＩＨガイドライン
に従
って毎日検査された。
８匹の雄Ｗｉｓｔａｒラット（３００＋２５ｇ；Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，Ｗｉｌ
ｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）を連続脳波計（ＥＥＧ）および筋電計（ＥＭＧ）記録のための長
期記録インプラントを用いて調製した。イソフルラン麻酔（１〜４％）を
して、柔毛を頭蓋骨の表面から剃り、皮膚をベタジンおよびアルコールによって
消毒した。背面の正中線に沿って切断し、側頭筋が収縮し、頭蓋骨を焼灼し、２％の過
酸化水素水によって完全に洗浄した。ステンレス鋼ネジ（＃０００）を頭蓋骨に挿入し、
硬膜外電極とした。ＥＥＧ電極を、ブレグマから＋２．０ｍｍ ＡＰおよび２．０ｍｍの
ＭＬならびに−６．０ｍｍのＡＰおよび３．０ｍｍのＭＬで両側に配置した。多糸のねじ
れたステンレス鋼ワイヤ電極は、ＥＭＧの記録のために、頚筋で両側に縫合された。Ｅ
ＭＧおよびＥＥＧ電極は、歯のアクリルで頭蓋骨に添付された先頭のプラグコネク
タにはんだ付けした。切開を縫合（絹４−０）によって閉じ、抗生物質を局所的に
投与した。手術後、痛みを筋肉内投与される持続性の鎮痛剤（ブプレノルフィン）によっ
て緩和した。手術後、各々の動物を、きれいなケージに置き、回復するまで観察
された。動物は、試験の前に最低１週間、手術後の回復をさせた。
睡眠記録のために、動物を、Ｎｅｕｒｏｄａｔａモデル１５データ収集システム（Ｇｒ
ａｓｓ−Ｔｅｌｅｆａｃｔｏｒ，Ｗｅｓｔ Ｗａｒｗｉｃｋ，ＲＩ）に、ケーブルおよび
カウンターの交換子を経て接続した。動物を、実験開始前に少なくとも４８時間、環境
順化させ、損傷したケーブルを交換する以外は、実験期間の全体にわたって連続的に記録
装置に接続した。増幅されたＥＥＧおよびＥＭＧ信号をデジタル化し、ＳｌｅｅｐＳｉｇ
ｎソフトウェア（Ｋｉｓｓｅｉ Ｃｏｍｔｅｃ、
Ｉｒｖｉｎｅ ＣＡ）を使用してコンピュータに保存した。
データ分析：
ＥＥＧおよびＥＭＧデータは、覚醒（Ｗ）、ＲＥＭＳ、ＮＲＥＭＳについて１０秒間隔
で
視覚的に記録された。記録されたデータを分析し、３０分ごとに各々の状態にかかる時
間として表された。睡眠期間長および各々の状態のための期間の数は、１時間ごとに算出
した。「期間」は、所与の状態の２つの連続的な期間の最小値からなっていた。ＮＲＥ
ＭＳの範囲内のＥＥＧδ波（０．５〜３．５Ｈｚ）をさらに、１時間ごとに分析した。
ＮＲＥＭＳの間のＥＥＧスペクトルは、加工せずにすべての事象について高速フーリエ変
換アルゴリズムを用いてオフラインで得た。δ波は、δ波が最も低くなる時
間である、２３：００〜１：００の間にＮＲＥＭＳにおける平均δ波について正規化した
。
繰り返し測定値ＡＮＯＶＡを用いてデータを分析した。光期間および暗期間のデータを
別個に分析した。各ラット内の処置効果および各ラット内の処置効果による時間の両方を
分析した。２つの比較を行ったため、Ｐ＜０．０２５の最小値が事後の分析のために必要
であった。統計的な有意性がＡＮＯＶＡから見出された場合は、ｔ検定はすべての化合物
をビヒクル
と比較し、試験化合物をゾルピデムと比較して行った。
結果：
３匹のラットについて、７条件の完全な投薬プロトコルを終了した。残りの５動物は、
７条件のうち３〜６しか終了しなかった（主にインプラントの損失が原因）。しかし、す
べて
の投薬条件は最小で５匹のラットで試験した。
効果の持続時間は各試験化合物で変動したが、δ波は、ビヒクルと比較した場合、すべ
ての試験化合物について投薬後初期に有意に増加した（ｐ＜０．０５）（図２８を参照）
。いくつかの条件では、すべての化合物についてＮＲＥＭＳの長さが増加し、一方、覚醒
数およびＮＲＥＭＳの長さはビヒクルと比較して減少するという傾向、統計的有意性が存
在した。
覚醒の長さ、ＲＥＭＳの長さおよび数、または各状態の全経過時間には有意な効果は観察
されなかった。
これらの結果は、本発明の化合物が、ラットの睡眠が天然には断片化される概日の睡眠
周期の時間中に、ラ
ットにおける睡眠の定着を促進することを示す。この結論は、すべての化合物が、覚醒数
お
よびＮＲＥＭＳの数を減らしつつ、ＮＲＥＭＳの長さを長くする傾向によって支持される
。睡眠の定着が促進される場合、ＮＲＥＭＳ中のδ波はその間に増加し、このことは、こ
れらの化合物が「より深い」睡眠および睡眠の定着を促進することができることを示す。
従
って、本発明の化合物は、睡眠障害のための有効な処置であり得る。
処置の間の有意な差は覚醒（図２８および２９）、ＮＲＥＭＳ睡眠（図３０および図３
１）、またはＲＥＭＳ睡眠（図３２および３３）についてはみられなかった。しかし、Ｎ
ＲＥＭＳ中のδ力は、薬物条件およびビヒクルコントロール（図３４および３５）間で有
意な差があった。化合物１および化合物２６は、投薬の第２の時間後（１５：００）、有
意にδ力を増加させた。
覚醒の長さまたは数のいずれも有意な効果はなかった（図３６および３７）。しかし、
ＮＲＥＭＳおよびＲＥＭＳの長さにおいて有意な差がみられた。化合物１は、ＮＲＥＭＳ
の長さを第２の時間中に有意に増加させた（図３８）。ＮＲＥＭＳの数は有意差を示さな
かった（図３９）。ＲＥＭＳ長さは、第４の時間中に化合物１および化合物２６によって
有意に増加した（図４０）。ＲＥＭＳの数は有意差を示さなかった（図４１）。
当業者は、本願明細書において記載される実施例に対するさまざまな改変、付加、
置換およびバリエーションが本発明の精神から逸脱することなく、なされ得、従って、本
発明の範囲内であるとみなされると認識する。上記で参照される全ての文書（印刷された
刊行物および仮特許出願および通常の特許出願を含むがこれに限らない）は、それらの全
体
が本願明細書に援用される。
図１は、Ｇタンパク質共役レセプターの一般的な構造を示し、数字が、膜貫通らせん、細胞内ループ、および細胞外ループに対して割り当てられている。 図２は、典型的なＧタンパク質共役レセプターについての活性状態および不活性状態および第２のメッセンジャー伝達経路に対する活性状態の関連を模式的に示す。 図３ａは、内因性ヒト５−ＨＴ２Ａレセプターの核酸配列（配列番号２１）を提供する。 図３ｂは、内因性ヒト５−ＨＴ２Ａレセプターの対応するアミノ酸配列（配列番号２２）を提供する。 図４ａは、内因性ヒト５−ＨＴ２Ｃレセプターの核酸配列（配列番号２３）を提供する。 図４ｂは、内因性ヒト５−ＨＴ２Ｃレセプターの対応するアミノ酸配列（配列番号２４）を提供する。 図５ａは、ヒト５−ＨＴ２Ｃレセプターの構成的に活性な形態の核酸配列（「ＡＰ−１ ｃＤＮＡ」−配列番号２５）を提供する。 図５ｂは、ＡＰ−１ ｃＤＮＡの対応するアミノ酸配列（「ＡＰ−１」−配列番号２６）を提供する。 図６ａは、ヒト５−ＨＴ２Ａレセプターの構成的に活性な形態の核酸配列を提供し、ここで、内因性ヒト５−ＨＴ２ＡレセプターのＩＣ３部分および細胞質内テール部分は、ヒト５−ＨＴ２ＣレセプターのＩＣ３部分および細胞質内テール部分で置換されている（「ＡＰ−３ ｃＤＮＡ」−配列番号２７）。 図６ｂは、ＡＰ−３ ｃＤＮＡの対応するアミノ酸配列（「ＡＰ−３」−配列番号２８）を提供する。図６ｃは、ＡＰ−３の模式図を提供し、ここで、点線は、ヒト５−ＨＴ２Ｃレセプターから得られる部分を表す。 図７ａは、ヒト５−ＨＴ２Ａレセプターの構成的に活性な形態の核酸配列を提供し、ここで、（１）内因性ヒト５−ＨＴ２ＡレセプターのＴＭ５のプロリンとＴＭ６のプロリンとの間の領域は、ヒト５−ＨＴ２Ｃレセプターの対応する領域（Ｓ３１０Ｋ点変異を含む）で置換されており；そして（２）内因性ヒト５−ＨＴ２Ａレセプターの細胞質内テール部分は、内因性ヒト５−ＨＴ２Ｃレセプターの細胞質内テール部分で置換されている（「ＡＰ−４ ｃＤＮＡ」−配列番号２９）。 図７ｂは、ＡＰ−４ ｃＤＮＡの対応するアミノ酸配列（「ＡＰ−４」−配列番号３０）を提供する。図７ｃは、変異した図７ｂの５−ＨＴ２Ａレセプターの模式図を提供し、ここで、点線は、ヒト５−ＨＴ２Ｃレセプターから得られた部分を表す。 図８は、本発明で使用される好ましいベクターｐＣＭＶの模式図である。 図９は、（１）内因性ヒト５−ＨＴ２Ｃレセプターを発現するＣＯＳ細胞から調製した膜に対する（３５Ｓ）ＧＴＰγＳ結合がセロトニンに応答して高められ、（２）コムギ麦芽凝集素シンチレーション近接ビーズを用いてミアンセリンによって阻害されることを示す図である。（３５Ｓ）ＧＴＰγＳの濃度は、０．３ｎＭで一定に保持され、ＧＤＰの濃度は１μＭに保持された。膜タンパク質の濃度は１２．５μｇであった。 図１０は、２９３Ｔ細胞においてＡＰ−１レセプターを発現する膜に対する（３５Ｓ）ＧＴＰγＳ結合がセロトニンによって刺激され、ＷａｌｌａｃＴＭシンチストリップ（ｓｃｉｎｔｉｓｔｒｉｐ）において３０μＭミアンセリンによって阻害されることを示す図である。 図１１は、（Ａ）セロトニン非存在下、および（Ｂ）１０μＭのセロトニン存在下で、コントロールベクター（ｐＣＭＶ）単独でトランスフェクトされた細胞と比較した場合の、内因性ヒト５−ＨＴ２ＣレセプターおよびＡＰ−１レセプターを用いてトランスフェクトされた２９３Ｔ細胞から調製された膜における（３５Ｓ）ＧＴＰγＳ結合に対するタンパク質濃度の効果を示す図である。放射能標識された（３５Ｓ）ＧＴＰγＳ濃度は０．３ｎＭで一定に保持され、ＧＤＰ濃度は１μＭで一定に保持された。アッセイは、ＷａｌｌａｃＴＭシンチストリップ上で９６ウェルフォーマットで行われた。 図１２は、内因性ヒト５−ＨＴ２ＡレセプターとＡＰ−２（このレセプターの変異形態）と間でのイノシトールトリスホスフェート（「ＩＰ３」）産生の棒グラフでの比較を提供する。 図１３は、内因性ヒト５−ＨＴ２ＡレセプターとＡＰ−４（このレセプターの変異形態）と間でのイノシトールトリスホスフェート（「ＩＰ３」）産生の棒グラフでの比較を提供する。 図１４は、内因性ヒト５−ＨＴ２ＡレセプターとＡＰ−３（このレセプターの変異形態）と間でのイノシトールトリスホスフェート（「ＩＰ３」）産生の棒グラフでの比較を提供する。 図１５は、内因性ヒト５−ＨＴ２ＡレセプターとＡＰ−１と間でのイノシトールトリスホスフェート（「ＩＰＳ」）産生の棒グラフでの比較を提供する。 図１６Ａ、１６Ｂ、および１６Ｃは、スピペロンおよび本願発明者によって同定された初期リード化合物（本願明細書中で、Ｓ−１６１０と称され、以下の名称を有する化合物：［３−（４−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸４−メトキシ−フェニルエステル）による、脳セクションからの１ ２５Ｉ−ＬＳＤの移動を示す代表的なオートラジオグラムのグレースケール再現を示す。 図１７は、本発明の中間体化合物を調製するための一般的な合成スキームを示す。図１７は、ピラゾールホウ酸とアリールトリフラートと間での一般的なカップリング法を示し、トリフラートがハロゲン化物（例えば、Ｉ、Ｂｒ、またはＣｌ）である場合にも同様のカップリング方法を使用可能であることが理解される。 図１８は、本発明の中間体化合物を調製するための一般的な合成スキームを示す。 図１９は、本発明の化合物の調製に有用な中間体化合物を調製するための一般的な合成スキームを示す。 図２０は、本発明の化合物の調製に有用な中間体化合物を調製するための一般的な合成スキームを示す。 図２１は、本発明の化合物を調製するための一般的な合成スキームを示す。図２１は、前の図に記載されるようなフェニルアミンとイソシアネートまたはチオイソシアネートとの間で各々ウレアおよびチオウレアを与える、一般的なカップリング法を示す。 図２２は、ラットにおけるＤＯＩにより誘発される運動低下に対する化合物１の効果を示す。 図２３は、ラットにおけるＤＯＩにより誘発される運動低下に対する化合物２６の効果を示す。 図２４は、サルにおける５ＨＴ２Ａ占有率研究の実験的デザインを示す。 図２５は、ベースラインＰＥＴスキャンと比較した場合の、化合物１での処理８時間後または２４時間後のサルの脳のＰＥＴスキャンイメージ（長軸断面図）を示す。 図２６は、ベースラインＰＥＴスキャンと比較した場合の、化合物１での処理８時間後または２４時間後のサルの脳のＰＥＴスキャンイメージ（矢状断面図）を示す。 図２７は、サルにおける化合物１による５ＨＴ２Ａレセプターの占有率パーセントについての作表されたデータを示す。 図２８は、ゾルピデムと比較した場合の、δ力によって測定されるような、ラットにおける化合物１および化合物２６の睡眠および覚醒についての効果を示す。 図２９は、本発明の中間体化合物を調製するための一般的な合成スキームを示す。図２９は、ピラゾールホウ酸とアリールトリフラートと間での一般的なカップリング法を示し、トリフラートがハロゲン化物（例えば、Ｉ、Ｂｒ、またはＣｌ）である場合にも同様のカップリング方法を使用可能であることが理解される。 図３０は、本発明の中間体化合物を調製するための一般的な合成スキームを示す。図３０は、種々の置換クロメン−４−オンからのピラゾールの形成を示す。さらに、フェノールを修飾するためのアルキル化および「ミツノブ様」の例、およびニトロからアミンへの例示的な還元も示される。 図３１は、本発明の化合物の調製に有用な中間体化合物を調製するための一般的な合成スキームを示す。図３１は、フェノールを修飾するためのアルキル化および「ミツノブ様」の例を示す。種々のハロアルキルおよびアルコールがこれらの反応において使用可能であることが理解される。いくつかの代表的なアルコールは、２−ジメチルアミノエタノール、３−ジメチルアミノプロパノールなどである。 図３２は、本発明の化合物の調製に有用な中間体化合物を調製するための一般的な合成スキームを示す。図３２は、種々のハロゲンを本発明の化合物に導入するための一般的な方法を示す。これらのハロゲン化反応はさらに、例えば、最後の工程として合成の後期で行うことができる。 図３３は、本発明の化合物を調製するための一般的な合成スキームを示す。図３３は、前の図に記載されるようなフェニルアミンとイソシアネートまたはチオイソシアネートとの間で各々ウレアおよびチオウレアを与える、一般的なカップリング法を示す。図３３はさらに、Ｒ７およびＲ８を本発明の化合物に導入するための一般的な方法を示す。 図３４は、本発明の化合物を調製するための代替の一般的合成スキームを示す。

Claims (1)

  1. 明細書に記載の化合物。
JP2008003748A 2003-07-22 2008-01-10 関連性障害の予防および処置に有用な、５−ｈｔ２ａセロトニンレセプターのモジュレーターとしてのジアリールおよびアリールへテロアリールウレア誘導体 Withdrawn JP2008143908A (ja)

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