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MXPA06002499A - Indoles sustituidos como inhibidores de poli (adp-ribosa) polimerasa (parp). - Google Patents

Indoles sustituidos como inhibidores de poli (adp-ribosa) polimerasa (parp).

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Publication number
MXPA06002499A
MXPA06002499A MXPA06002499A MXPA06002499A MXPA06002499A MX PA06002499 A MXPA06002499 A MX PA06002499A MX PA06002499 A MXPA06002499 A MX PA06002499A MX PA06002499 A MXPA06002499 A MX PA06002499A MX PA06002499 A MXPA06002499 A MX PA06002499A
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MX
Mexico
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indole
carboxaldehyde
piperazin
phenyl
alkyl
Prior art date
Application number
MXPA06002499A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul R Eastwood
Original Assignee
Aventis Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Inc filed Critical Aventis Pharma Inc
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Abstract

La presente invencion se refiere a una serie de derivados de indol sustituidos de la formula I: (ver formula (I)) en la que R, R1, R2, R3, R4, X e Y son tal como se define en la presente; esta invencion tambien se refiere a metodos para fabricar estos compuestos; los compuestos de esta invencion son inhibidores de la poli(adenosina 5'-difosfatoribosa)-polimerasa (PARP) y, por tanto, son utiles como agentes farmaceuticos, en especial en el tratamiento y/o prevencion de una diversidad de enfermedades, incluyendo enfermedades asociadas con el sistema nervioso central y trastornos cardiovasculares.

Description

INDOLES SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE POLKADP-RIBOSA) POLIMERASA (PARP) ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención La presente invención se refiere a una serie de compuestos de indol sustituidos. Más en concreto, la presente invención se refiere a una serie de nuevos derivados de indol N,2,3-sustituidos. Esta invención también se refiere a métodos para fabricar estos compuestos. Los compuestos de esta invención son inhibidores de la poli(adenosina 5'-difosfato ribosa)-polimerasa (PARP) y, por tanto, son útiles como agentes, farmacéuticos, en especial en el tratamiento y/o prevención de una diversidad de enfermedades, incluyendo enfermedades asociadas con el sistema nervioso central y trastornos cardiovasculares. Descripción de la técnica La poli(adenosina 5'-difosfato ribosa)-polimerasa [poli(ADP-ribosa)-polimerasa, PARP, EC 2.4.2.30], también conocida como poli(ADP-ribosa)-sintetasa (PARS), es una enzima nuclear unida a la cromatina de células eucariotas, presente en una cantidad de aproximadamente 2 x 105 moléculas/núcleo. El alto grado de conservación evolutiva de la PARP en organismos multicelulares puede considerarse una indicación de la importancia fisiológica de la poli(ADP-ribosil)ación. Activada por las rupturas en la cadena de ADN, la PARP transfiere unidades de ADP-ribosa desde el NAD+ a las proteínas nucleares, incluyendo las histonas y la PARP en sí misma. Esta reacción genera poli(ADP)ribosa y nicotinamida, siendo esta última un inhibidor de retroalimentación negativa de la PARP. La función del NAD+ en esta secuencia se diferencia de su función como cofactor redox en otros procesos enzimáticos. La poli(ADP-ribosa) formada de esta manera típicamente contiene en el orden de 200 unidades de ribosa que tienen conexiones lineales y ramificadas con una rama aproximadamente cada 25 unidades de ADP-ribosa. Los enlaces se establecen mediante enlaces -(1"-2')ribosil-glicós¡cos. Debido a las cargas negativas en los polímeros de la 'ADP-ribosa, las proteínas poli(ADP-ribosiladas) pierden su afinidad hacia el ADN y, por tanto, se inactivan. La poli(ADP-ribosil)ación es una modificación postraduccional inmediata y covalente, pero transitoria. La poli(ADP- ribosa) se encuentra en un estado dinámico, su síntesis rápida estando seguida de la degradación, que es catalizada por la enzima poli(ADP)-glicohidrolasa (PARG). Por tanto, la PARP y otras proteínas modificadas vuelven a su estado nativo. Para informes sobre la PARP véase: Liadet. L., "Poly(adenosine 5'-diphosphate) ribose polymerase activation as a cause of metabolic dysfunction in critica! illness"; Current Opinions Clin. Nutrition Metabolic Care, 5, 175-184 (2002). Burkle, A., "Physiology and pathophysiology of poly(ADP-ribosyl)ation"; BioEssays, 23, 795-806 (2001). Hageman, G. J. y Stierum, R. H., "Niacin, Poly(ADP-ribose) polymerse-1 and genomic stability"; Mutation Res., 475, 45-56 (2001 ). Smith, S., "The world according to PARP"; Trends Biochem Sci.. 26, 174-179 (2001 ). Tong, W.-M. et al., Poly(ADP-ribose) polymerase: a guardián ángel protecting the genome and suppressing tumorigenisis"; Biochim. Biophys. Acta, 1552, 27-37 (2001 ). En la isquemia cerebral, el influjo de calcio hacia el interior de las neuronas provoca la activación de la óxido nítrico-sintasa, conduciendo a la producción de óxido nítrico y, posteriormente, al radical peroxinitrito reactivo. El peroxinitrito provoca daños extensos en el ADN y produce la activación incontrolada de la PARP. El NAD y ATP celular se gastan con rapidez y la célula muere de una muerte necrótica debido a la pérdida de la fuente de energía celular. El ADN es dañado de forma similar por el peroxinitrito en la isquemia de miocardio y en la inflamación. Varios estudios con animales PARP -/- y con una diversidad de inhibidores apoyan la función de la PARP en la patofisiología de una serie de modelos de enfermedad. En un modelo de accidentes cerebrovasculares, por ejemplo, el tamaño del infarto en animales deficientes de PARP es 80% más pequeño, comparado con animales control PARP +/+. Véase, por ejemplo, Eliasson, M.J.L. et al., "Poly(ADP-ribose)poIymerase gene disruption renders mice resistant to cerebral ¡schemia"; Nature Med., 3, 1089 (1997). Además, muchos estudios que utilizan diversos inhibidores de PARP (p. ej. 3-aminobenzamida, GPI 6150, PJ-34 y nicotinamida) han demostrado una reducción en el volumen del infarto inducido por accidentes cerebrovasculares, y unos déficits de comportamiento reducidos en paradigmas de tratamiento posaccidentes cerebrovasculares. Véase, en general, Takahashi, K. et al., "Post-treatment with an inhibitor of poly(ADP-ribose) polymerase attenuates cerebral damage in focal ischemia"; Brain Res., 829, 46, (1999). Mokudai, T. et al., "Delayed treatment with nicotinamide (vitamin B3) improves neurological outcome and reduces infarct volume after transient focal ischemia in Wistar rats"; Stroke, 31 , 1679 (2000). Abdelkarim, G.E. et al., "Protective effects of PJ34, a novel, potent inhibitor of poly(ADP ribose) polymerase (PARP) in vitro and in vivo models of stroke"; Int. J. Mol. Med., 7, 255 (2000). Ding, Y. et al., "Long-term neuroprotective effect of ¡nhibiting poly(ADP-ribose) polymerase in rats with middle cerebral artery occlusion using a behavioral assessment"; Brain Res., 915, 210 (2001 ). Otros modelos de enfermedad en los que se ha establecido la función de la PARP usando inhibidores o la ausencia de expresión son la diabetes inducida por estreptozocina (véase , Mabley, J. G. et al., "Inhibition of poly(ADP-ribose) synthetase by gene disruption or inhibition with 5-yodo-6-amino-1 ,2-benzopyrone protects mice from multiple-low-dose-streptozotocin-induced diabetes"; Br. J. Pharmacol., 133, 909-919 (2001 ); Gale, E.A. et al., "Molecular mechanisms of beta-cell destruction in IDDM: the role of nicotinamide"; Horm. Res., 45, 39-43 (1996); y Heller, B. et al., "Inactivation of the poly(ADP-ribose) polymerase gene affects oxygen radical and nitric oxide toxicity in islet cells"; J. Biol. Chem., 270, 1 1 176-1 1180 (1995). La PARP también está implicada en la cardiomiopatía diabética, véase, Pacher, P. et al., "The role of poly(ADP-ribose) polymerase activation in the development of myocardial and endothelial dysfunction in diabetes"; Diabetes, 51 , 514-521 (2002); y en traumatismos cefálicos, véase, LaPlaca, M.C. et al., "Pharmacological inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase is neuroprotective following traumatic brain injury in rats"; J. Neurotrauma, 18, 369-376 (2001). Véase también, Verma, A., "Opportunities for neuroprotection in traumatic brain injury"; J. Head Trauma Rehabil., 15, 1149-1161 (2000). Otras enfermedades que implican la PARP incluyen isquemia de miocardio, véase, en general, Pieper, A. A. et al., "Myocardial postischemic injury is reduced by poly(ADP-ribose) polymerase-1 gene disruption"; Mol. Med., 6, 271-282 (2000). Véase también, Grupp, I.L. et al., "Protection against hypoxia reoxygenation in the absence of poly(ADP-ribose) synthetase in isolated working hearts"; J. Mol. Cell. Cardio., 31 , 297-303 (1999). Otras enfermedades incluyen encefalomielitis alérgica experimental (EAE), véase, por ejemplo, Scott, G.S. et al., "Role of poly(ADP-ribose) synthetase activation in the development of experimental allergic encephalomyelitis"; J. Neuroimmunology, 1 17, 78-86 (2001 ). También se ha reseñado que el cáncer puede ser causado por los efectos de la PARP, véase por ejemplo, Martin, N. M., "DNA repair inhibition and cáncer therapy"; J. Photochem. Photobiol. B, 63, 162-170 (2001). Por último, las enfermedades relacionadas con el envejecimiento también se han relacionado con la PARP, véase Von Zglinicki, T. et al., "Stress, DNA damage and aging - an integrative approach"; Exp. Geront, 36, 1049-1062 (2001 ). Véase también, Rosenthal, D. S. et al., "Poly(ADP-ribose) polymerase and aging"; en "The role of DNA damage and repair in aging", Gilchrist, B. A. y Bohr, V. A., eds., Elsevier Science B. V. (2001 ), pp 113-133. Todas las referencias descritas en la presente memoria se incorporan en la presente memoria como referencia en su totalidad. Por tanto, un objeto de esta invención es proporcionar una serie de derivados de indol sustituidos que son inhibidores potentes y selectivos de la PARP- . También es un objeto de esta invención proporcionar procedimientos para la preparación de los derivados de indol sustituidos, según se describe en la presente.
Es otro objeto de la presente invención proveer una serie de indol-3- carboxaldehídos nuevos que son inhibidores potentes de la enzima PARP-1 , tal como lo demuestra su actividad contra la enzima in vitro y en un ensayo de células enteras. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, de acuerdo con la práctica de la presente invención se proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno provocado por los efectos de la poli(adenosina 5'-difosfato ribosa)-po!imerasa (PARP) en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, incluyendo los enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuesto, y sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables, teniendo dicho compuesto la estructura general que aparece en la fórmula (I):. en la que R es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-4 o amino; R1 es alquilo C1-6, arilo C6-12, aril C6-12-alquilo C1-4, aril C6-12-sulfonilo o heteroarilo, y en los que dicho alquilo, arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, fluoroalquilo o fluoroalcoxi de la fórmula CnHxFy u OCnHxFy en la que n es un entero entre 1 y 4, x es un entero entre 0 y 8, y es un entero entre 1 y 9 y la suma de x e y es 2n+1 , alcoxi C1-4, tioalquilo C1-4, hidroxi, hidroxi alquilo C1-4, aciloxi C1-4, nitro, amino, alquilamino C1-4, dialquilamino C1-4, amino alquilo C1-4, alquilamino C1-4 alquilo C1-4, dialquilamino C1-4-alquilo C1-4, -CN, -C02H, -C02 alquilo C1-4, -NHCO alquilo C1-4, Venilo sustituido o no sustituido, fenoxi sustituido o no sustituido, benciloxi sustituido o no sustituido, pirrolilo sustituido o no sustituido y piridilo sustituido o no sustituido; R2 y R3 son los mismos o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente entre: hidrógeno, alquilo C1-4, dialquilamino C1-4-alquilo C1- 4, pirrolidinil alquilo C1-4, imidazolilo o heterociclo seleccionado entre morfolinilo, tiomorfolinilo, azirídíniío, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, piperazinilo, diazepanilo, diazabiciclo[2.2.1]hept 2-ilo y triazocanilo; y en ios que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, oxo, CHO y -C02 alquilo C1-4; o R2 y R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un imidazolilo o un heterociclo seleccionado entre morfolinilo, tiomorfolinilo, aziridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, piperazinilo, diazepanilo, diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ílo y triazocanilo; y en los que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, oxo, -CHO, -C02 alquilo C1-4, hidroxi alquilo C1-4, oxiranil alquilo C1-4, dihidroxi alquilo C1-4, -(CH2)aN-CO2 alquilo C1-4, hidroxilo y -(CH2)aOPO(O alquilo C1-4)2, en los que a es un entero entre 1 y 4; R4 es alquilo C1-4, fluoroalquilo o fluoroalcoxi de la fórmula CnHxFy o OCnHxFy en la que n es un entero entre 1 y 4, x es un entero entre 0 y 8, y es un entero entre 1 y 9 y la suma de x e y es 2n+1 , alcoxi C1-4 o tioalquilo C1-4; y X e Y son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente entre: CH o N. En otro aspecto de esta invención también se proporciona un método para producir una actividad neuronal no mediada por toxicidad de NMDA en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, incluyendo los enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuesto, y sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables, teniendo dicho compuesto la estructura general que aparece en la fórmula (I), según se describe en la presente. En un aspecto adicional de la presente invención se provee un compuesto, incluyendo los enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuesto y sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables, teniendo dicho compuesto la estructura general que se muestra en la fórmula (I), según se describe en la presente: Estos y diversos otros aspectos de esta invención serán evidentes a partir de la descripción detallada que aparece a continuación.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los términos, tal como se usan en la presente memoria, tienen los siguientes significados: Tal como se utiliza en la presente, la expresión "alquilo C1-6" incluye grupos metilo y etilo, y grupos propilo, butilo, pentilo y hexilo de cadena lineal o ramificada. Los grupos alquilo concretos son metilo, etilo, n-propilo, ¡sopropilo y tere-butilo. Las expresiones derivadas tales como "alcoxi C1-4", "tioalquilo C1-4", "alcoxi C1-4-alquilo C1-4", "hidroxialquilo C1-4", "alquil CI-4-carbonilo", "alcoxi C1-4-carbonil-alquilo C1-4", "alcoxi C1-4-carbonilo", "aminoalquilo C1-4", "alquilamino C1-4", "alquil C1-4-carbamoil-alquilo C1-6", "dialquil C1-4-carbamoil-alquilo C1-4", "mono o di-alquilamino C1-4-alquilo C1-4", "aminoalquíl C.1-4-carbonilo" "difenil alquilo C1-4", "fenil alquilo C1-4", "fenilcarbonil alquilo C1-4" y "fenoxi alquilo C1-4" deben interpretarse en consecuencia. Tal como se utiliza en la presente, la expresión "alquenilo C2-6" incluye grupos etenilo y propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo de cadena lineal o ramificada. De forma similar, la expresión "alquiniio C2-6" incluye grupos etinilo y propinilo, y butinilo, pentinilo y hexinilo de cadena lineal o ramificada. Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "acilo C1-4" tendrá el mismo significado que "alcanoílo C1-6", que también puede ser representado estructuralmente como "R-CO-," en el que R es un alquilo C1-3 como se define en la presente memoria. Además, "alquil C1-3-carbonilo" significa lo mismo que acilo C1-4. De forma específica, "acilo C1-4" significará formilo, acetilo o etanoílo, propanoílo, n-butanoílo, etc. Las expresiones derivadas, tales como "aciloxi C1-4" y "aciíoxialquilo C1-4" deben interpretarse en consecuencia. Tal como se usa en esta memoria, la expresión "perfluoroalquilo C1- 6" significa que todos los átomos de hidrógeno en dicho grupo alquilo se sustituyen por átomos de flúor. Los ejemplos ilustrativos incluyen grupos trifluorometilo y pentafluoroetilo, y heptafluoropropilo, nonafluorobutilo, undecafluoropentilo y tridecafluorohexilo de cadena lineal o ramificada. La expresión derivada "perfiuoroalcoxi C1 -6" debe interpretarse en consecuencia. Tal como se usa en la presente memoria, la expresión arilo C6-12" significa fenilo o naftilo sustituido o sin sustituir. Los ejemplos específicos de fenilo o naftilo sustituido incluyen o-, p-, m-tolilo, 1 ,2-, 1 ,3-, ,4-xiIilo, 1-metilnaftilo, 2-metilnaftilo, etc. "Fenilo sustituido" o "naftilo sustituido" también incluyen cualquiera de los posibles sustituyentes, como se describe a continuación en la presente o uno conocido en la técnica. La expresión derivada, "aril C6-12-sulfonilo," debe interpretarse en consecuencia. Tal como se usa en la presente memoria, la expresión "aril C6- 2-alquilo C1 -4" significa que el arilo C6-12, definido en la presente memoria, está unido además a alquilo C1-4, definido en la presente memoria. Los ejemplos representativos incluyen bencilo, feniletilo, 2-fenilpropilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo y similares. Tal como se utiliza en la presente, la expresión "heteroariio" incluye todos los radicales aromáticos conocidos que contienen heteroátomos. Los radicales heteroariio de 5 miembros representativos incluyen furanilo, tienilo o tiofenilo, pirroiilo, isopirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, y similares. Los radicales heteroariio de 6 miembros representativos incluyen radicales piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piraziniío, triazinilo y similares. Los ejemplos representativos de radicales heteroariio bicíclicos incluyen radicales benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, indazolilo, piridofuranilo, piridotienilo y similares.
Como se usa en este documento, la expresión "heterociclo" incluye todos los radicales cíclicos conocidos que contienen heteroátomos reducidos. Los radicales heterociclo de 5 miembros representativos incluyen tetrahidrofuranoilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, 2-tiazolinilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidrooxazolilo y similares. Los radicales heterociclo de 6 miembros representativos incluyen piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y similares. Otros radicales heterociclo diversos incluyen, sin limitación, aziridinilo, azepanilo, diazepanilo, diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo, y triazocanilo y similares. "Halógeno" o "halo" significa cloro, flúor, bromo y yodo. Tal como se usa en esta memoria, "paciente" significa un animal de sangre caliente, tal como por ejemplo, ratas, ratones, perros, gatos, cobayos, y primates tales como seres humanos. Tal como se emplea en esta memoria, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa un disolvente, dispersante, excipiente, adyuvante u otro material no tóxico, que se mezcla con el compuesto de la presente invención, con el fin de permitir la formación de una composición farmacéutica, es decir, una forma de dosificación que se pueda administrar al paciente. Un ejemplo de este vehículo es un aceite farmacéuticamente aceptable que se utiliza de forma típica para la administración parenteral. El término "sales farmacéuticamente aceptables", tal como se usa en la presente memoria, significa que las sales de ios compuestos de la presente invención pueden usarse en preparaciones medicinales. Sin embargo, pueden resultar útiles otras sales en la preparación de los coVnpuestos acordes con la invención, o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen sales de adición de ácido que se pueden formar, por ejemplo, mezclando una disolución del compuesto de acuerdo con la invención, con una disolución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido acético, ácido salicílico, ácido cinámico, ácido 2-fenoxibenzoico, ácido hidroxibenzoico, ácido fenilacético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido carbónico o ácido fosfórico. ' También pueden formarse sales de metales ácidas, como monohidrógeno-ortofosfato de sodio e hidrógeno-sulfato de potasio. Además, las sales formadas de esta manera pueden estar presentes como mono o disales ácidas, y pueden existir en forma sustancialmente anhidra o pueden estar hidratadas. Además, cuando los compuestos de la invención tienen un resto ácido, sus sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de metal alcalino, p. ej. sales de sodio o potasio; sales de metal alcalino-térreo, p. ej. sales de calcio o magnesio, y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, p. ej. sales de amonio cuaternario. El término "estereoisómeros" es un término general utilizado para todos los isómeros de las moléculas individuales que se diferencian sólo en la orientación de sus átomos en el espacio. De forma típica, incluye los isómeros de imagen especular que normalmente se forman debido al menos a un centro asimétrico (enantiómeros). Cuando los compuestos de acuerdo con la invención tienen dos o más centros asimétricos, pueden existir adicionalmente como diastereoisómeros, y también algunas moléculas individuales pueden existir como isómeros geométricos (cis/trans). De forma similar, ciertos compuestos de esta invención pueden existir en una mezcla de dos o más formas estructuralmente diferenciadas que están en "'equilibrio rápido, que habitualmente se conocen como tautómeros. Los ejemplos representativos de tautómeros incluyen tautómeros de ceto-enol, tautómeros de fenol-ceto, tautómeros de nitroso-oxima, tautómeros de imina-enamina, etc. Se ha de entender que todos estos isómeros y sus mezclas en cualquier proporción se incluyen dentro del alcance de la presente invención. En un sentido amplio, se contempla que el término "sustituido" incluye todos los sustituyentes permitidos de los compuestos orgánicos. En algunas de las modalidades específicas descritas en esta memoria, el término "sustituido" significa sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1 -6, alquenilo C2-6, perfluoroalquilo C1 -6, fenilo, hidroxi, -C02H, un éster, una amida, alcoxi C1-C6, tioalquilo C1 -C6, perfluoroalcoxi C1 -C6, -NH2, Cl, Br, I, F, -NH-(alquilo inferior), y - N(alquilo inferior)2. Sin embargo, en estas modalidades también se pueden usar cualesquiera otros sustituyentes adecuados conocidos por el experto en la técnica. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad del compuesto que es eficaz para tratar la enfermedad, trastorno o afección mencionado. La expresión "tejido nervioso" se refiere a los diversos componentes que constituyen el sistema nervioso, incluyendo, pero sin limitación, neuronas, células de soporte neuronales, células de la glía, células de Schwann, la vasculatura contenida dentro y que suministra a estas estructuras, el sistema nervioso central, el cerebro, el tronco encefálico, la médula espinal, la unión del sistema nervioso central con el sistema nervioso periférico, el sistema nervioso periférico y las estructuras aliadas. El término "isquemia" se refiere a una anemia de tejido localizada debida a la obstrucción del influjo de sangre arterial. La isquemia global se produce cuando cesa el flujo de sangre hacia todo el cerebro (o corazón) durante un período de tiempo. La isquemia global puede producirse como resultado de una parada cardiaca. La isquemia focal se produce cuando una porción del cerebro se ve privada de su irrigación sanguínea normal. La isquemia focal puede ser consecuencia de una oclusión tromboembólica de un vaso cerebral, traumatismo craneoencefálico, edema o tumor cerebral. Incluso si es transitoria, tanto la isquemia global como la focal pueden provocar extensas lesiones neuronales. Aunque las lesiones del tejido nervioso se producen a lo largo de las horas o incluso días después de la aparición de la isquemia, pueden desarrollarse algunas lesiones del tejido nervioso permanentes en los minutos iniciales después del cese del flujo sanguíneo hacia el cerebro. Muchas de estas lesiones se han atribuido a la toxicidad del glutamato (no hay toxicidad del glutamato en el corazón) y a las consecuencias secundarias de la repercusión de tejidos, como la' liberación de productos vasoactivos desde el endotelio dañado y la liberación de productos citotóxicos, como radicales libres y leucotrienos, por el tejido dañado. La isquemia también puede producirse también en el corazón en un infarto de miocardio y otros trastornos cardiovasculares en los que las arterias coronarias se han obstruido como resultado de la aterosclerosis, trombos o espasmos, y en los ojos en la isquemia retiniana. La expresión "lesiones del tejido neuronal como consecuencia de la isquemia y lesiones por repercusión y enfermedades neurodegenerativas" incluye la neurotoxicidad, como se observa en los accidentes cerebro vasculares y la isquemia global y focal, así como la isquemia retiniana. La expresión "enfermedades neurodegenerativas" incluye la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, y la enfermedad de Huntington. La expresión "ataque nervioso" se refiere a cualquier daño al tejido nervioso y cualquier minusvalía o muerte que resulte de ello. La causa del ataque nervioso puede ser metabólica, tóxica, neurotóxica, iatrogénica, térmica o química, e incluye, sin limitación, isquemia, hipoxia, accidentes cerebro vasculares, traumatismos, cirugía, presión, efecto de masa, hemorragia, radiación, vaso espasmos, enfermedad neurodegenerativa, infección, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), procesos de mielinación/desmielinación, epilepsia, trastornos cognitivos, anomalías del glutamato y sus efectos secundarios. El término "neuroprotector" se refiere al efecto de reducir, detener o mejorar el ataque nervioso, y proteger, reanimar o revivir tejido nervioso que ha sufrido un ataque nervioso. La expresión "evitar la neurodegeneración" incluye la capacidad de prevenir la neurodegeneración en pacientes diagnosticados con una enfermedad neurodegenerativa, o que están en riesgo de sufrir una enfermedad neurodegenerativa. La expresión también incluye prevenir una posterior neurodegeneración en pacientes que ya sufren o tienen síntomas de una enfermedad neurodegenerativa. El término "tratar" se refiere a: (i) prevenir una enfermedad, trastorno o afección para que no se produzca en un paciente que pueda estar predispuesto a la enfermedad, trastorno y/o afección, pero que aún no se le ha diagnosticado que lo padezca; (ii) inhibir la enfermedad, trastorno o afección, es decir, detener su desarrollo; y (iii) aliviar la enfermedad, trastorno o afección, es decir, provocar la regresión de la enfermedad, trastorno y/o afección. En un aspecto de esta invención se describe un método para tratar una enfermedad o trastorno provocado por los efectos de la poli(adenosina 5'-difosfato ribosa)-polimerasa (PARP) en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, incluyendo los enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuesto, y sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables, teniendo dicho compuesto la estructura general que aparece en la fórmula (I): en la que R es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-4 o amino; R1 es alquilo C1-6, arilo C6-12, aril-C6-12 alquilo C1-4, aril C6-12-sulfonilo o heteroarilo, y en los que dicho alquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, fluoroalquilo o fluoroaicoxi de la fórmula CnHxFy o OCnHxFy en la que n es un entero entre 1 y 4, x es un entero entre 0 y 8, y es un entero entre 1 y 9, y la suma de x e y es 2n+1 , alcoxi C1-4, tioalquiio C1-4, hidroxi, hidroxi alquilo C1-4, aciloxi C1-4, nitro, amino, alquilamino C1-4, dialquilamino C1-4, amino alquilo C1-4, alquilamino C1-4-alquilo C1-4, dialquiIamino-C1-4 alquilo C1-4, -CN, -C02H, -C02-alquilo C1-4, -NHCO-alquilo C1-4, fenilo sustituido o no sustituido, fenoxi sustituido o no sustituido, benciloxi sustituido o no sustituido, pirrolilo sustituido o no sustituido y piridilo sustituido o no sustituido; R2 y R3 son los mismos o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente entre: hidrógeno, alquilo C1-4, dialquilam¡no-C1-4 alquilo C1-4, pirrolidinil alquilo C1-4, imidazolilo o heterociclo seleccionado entre morfolinilo, tiomorfolinilo, aziridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, piperazinilo, diazepanilo, diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo y triazocanilo; y en los que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1 -4, oxo, -CHO y -C02-alquiIo C -4; o R2 y R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un imidazolilo o un heterociclo seleccionado entre morfolinilo, tiomorfolinilo, aziridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, piperazinilo, diazepanilo, diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo y triazocanilo; y en los que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, oxo, -CHO, -C02-alquilo C1-4, hidroxi alquilo C1-4, oxiranil alquilo C1--4, dihidroxi alquilo C1-4, -(CH2)aN-C02-alquilo C1-4, hidroxilo y -(CH2)aOPO(0-alquilo C1-4)2, en los que a es un entero entre 1 y 4; R4 es alquilo C1-4, fluoroalquilo o fluoroalcoxi de la fórmula CnHxFy o OCnHxFy en la que n es un entero entre 1 y 4, x es un entero entre 0 y 8, y es un entero entre 1 y 9 y la suma de x e y es 2n+1 , alcoxi C1-4 o tioalquilo C1-4; y X e Y son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente entre: CH o N. En una de las modalidades de este método de la invención, se describe un compuesto en el que X e Y son carbono, R es hidrógeno y R1 es fenilo. En esta modalidad, se prefiere el compuesto en el que R2 y R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un resto heterociclo. El resto heterociclo preferido se selecciona entre morfolinilo, tiomorfolinilo, aziridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, piperazinilo, diazepanilo, diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo y triazocanilo. Los compuestos específicos que son parte de la presente modalidad, sin limitación, incluyen: 1 -fenil-2-(tiomorfin-4-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(piperazin-1 -il)-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxaidehído, 5-metil-1-fenil-2-(piperazin-1-il)- H-indol-3-carboxaldehído, 2-(piper¡din-1-il)-1-fenil- H-indol-3-carboxaldehído, 2-(azepan-1 -il)-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)- -fenil-1 H-indoI-3-carboxaldehído, 2-[1 ,4]diazepan-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído, 1- fenil-2-[1 ,4,7Jtriazocan-1-il-1 H-indol-3-carboxaldehído y 2- (morfolin-4-il)-1 -fenil-1 H-indoI-3-carboxaldehído. En otro aspecto de este método de la modalidad de la invención, un compuesto en el que R1 es fenilo y está sustituido con uno o más sustituyentes se selecciona entre el grupo que consiste en: nitro, bromo, cloro, flúor, yodo, metoxi, etoxi, tiometilo, metilo, etilo, n-butilo, ferc-butilo, vinilo, hidroximetilo, -CHO, -CN, fenilo, fenoxi, dimetilamino, -NHCOCH3 y piridilo. Además, en los compuestos de esta modalidad, R2 y R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo seleccionado entre piperidinilo o piperazinilo. Los ejemplos representativos de los compuestos dentro del alcance de esta modalidad se seleccionan entre el grupo que consiste en: 2-(piperazin-1-il)-1-(3-nitrofenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(piperazin-1-il)-1-(4-metoxifenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(piperazin-1-il)-1-(4-terc-butilfenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(piperazin-1-il)-1-(4-bromofenil)-1H-indol-3-carboxaldehído, 2-(piperazin-1-il)-1-(4-clorofenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(piperazin-1-il)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(p¡peraz¡n-1-il)-1-(3-meíoxifenil)-1 H-indol-3-carboxalclehíclo, 2-(p¡peraz¡n-1-il)-1-(4-tiometilfenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(piperazin-1 -il)-1 -(3-fluorofenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(p¡perazin-1 -il)-1 -(3-metilfenil)-1 H-¡ndol-3-carboxaldehído, 1-(4-ferc-but¡lfen¡i)-2-piperazin-1-¡l-1 H-¡ndol-3-carboxaldehído, 1 -(4-íerc-butilfenil)-2-p¡peridin-1 -il-1 H-indol-3-carboxaldehído, 1-(3-form¡lfenil)-2-(p¡perazin-2-il)-1 H-indol-3-carboxaIdehído, hidrocloruro de 1-(bifenil-4-il)-2-(piperazin-1-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído, hidrocloruro de 1-(4-etilfenil)-2-(piperazin-1-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 1 -(3-bromofenil)-2-piperazin-1 -il-1 H-indol-3-carboxaldehído, 1 -(4-metil-3-n¡trofenil)-2-(piperaz¡n-1 -il)-1 H-indol-3-carboxaldehido, 1-(4-dimetilaminofenil)-2-piperazin-1-il-1 H-indol-3-carboxaldehído, 1 -(4-fenoxifenil)-2-piperazin-1 -il-1 H-indol-3-carboxaldehído, 1- (4-metilfenil)-2-(piperaz¡n-1-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído, hidrocloruro de 1-(4-fIuorofenil)-2-(piperazin-1-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 1 -(3-clorofenil-2-(piperazin-1 -il)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2- (piperazin-1-il)-1-(4-vinilfenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 1 -(3-hidroximetilfenil)-2-(piperazin-1 -il)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 1- (3-etoxifenil)-2-(piperazin-1-il)-1 H-indoi-3-carboxaldehído, hidrocloruro de 1-(4-buíilfenii)-2-(piperazin-1-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído, hidrocloruro de N-{3-[3-formil-2-(piperazin-1-il)-indol-1-il]fenil}-acetamida, 4-[3-formil-2-(piperazin-1-il)-indo!-1-il]-benzonitrilo y 2- piperazin-1 -il-1-[(4-piridin-4-il)fenil]-1 H-indol-3-carboxaldehído. En otro aspecto de esta modalidad, se describen los compuestos en los que el heterociclo está además sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: metilo, hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo, oxiranilmetilo, oxo, -(CH2)2NHC02-ferc-butilo, -C02CH3, -C02-ferc-butilo, -CHO y -(CH2)20PO(OC2H5)2. Los ejemplos representativos de compuestos dentro del alcance de esta modalidad se pueden enumerar de la siguiente manera: 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-iI]-1-fenil-1 H-indol-3-carboxalde ído, 2-(4-oxiranilmetilpiperazin-1 -il)-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído, éster íerc-butílico del ácido {2-[4-(3-formil-1-fenii-2,3-d¡hidro-1 H-¡ndol-2-il)- piperazin-1-il]-etil}-carbámico, éster metílico del ácido 4-(3-formil-1 -fenil-1 H-indol-2-il)-piperazina-2-carboxíl¡co, 2-(4-formil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-[4-(2-hidroxietil)díazepan-1-il]-1-fenil- H-indol-3-carboxaldehído, 2-(4-oxiranilmetil-[ ,4]diazepan-1 -il)-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-[4-(2,3-dihidroxipropil)-[1 ,4]diazepan-1-il]-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(5-oxo-[1 ,4]diazepam-1 -il)-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído, éster íerc-butílico del ácido 4-(3-formil-1 -fenil-1 H-indol-2-il)piperazine-1-carboxílico, hidrocloruro de 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-1-fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído, hidrocloruro de éster 2-[4-(3-formil-1 -fenil-1 H-indol-2-il)-piperazin-1-il]-etílico de éster dietílico del ácido fosfórico, hidrocloruro de 2-(3, 5-dimetilpiperazin-1-il)-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído y éster íerc-butílico del ácido 5-(3-formil~1 -fenil-1 H-indol-2il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico. En otro aspecto de este método de la modalidad de la invención, se describe un compuesto en el que R1 es feniio y está además sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: íerc-butilo, yodo, cianofenilo y íerc-butoxicarbonil-1-pirrolilo. Los compuestos específicos de esta modalidad se pueden seleccionar entre el grupo que consiste en: 1-(4-íerc-butilfenil)-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]- H-indol-3-carboxaldehído, hidrocloruro de éster dietílico del éter 2-{4-[1-(4-ferc-butilfenil)-3-formil- H-indol-2-¡l]-p¡perazin-1-il}-etí!ico del ácido fosfórico, 1 -(4-íerc-buti1fenil)-2-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-indol-3-carboxaldehído, éster íerc-butílico del ácido 4-[1-(4-ferc-butilfenil)-3-formil-1 H-indol-2-il]p¡perazina- 1-carboxílico , éster íerc-butílico del ácido 5-[1-(4-íerc-butilfenil)-3-form¡l-1 H-indol-2-il]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico, 1-(4-íerc-butil-fen¡l)-2-(2-metiI-az¡r¡din-1-¡l)-1 H-¡ndol-3-carboxaldehído, éster ferc-butílico del ácido 4-[3-formil-1-(4-yodofenil)-1H-indol-2-il]-piperazina-1- carboxílico, éster íerc-butílico del ácido 4-[1-(4'-cianobifenil-4-il)-3-formil-1 H-indol-2-il]- piperazina-1-carboxílico, y éster íerc-butílico del ácido 4-{1-[4-(íerc-butoxilcarbonil-1 H-pirrol-2-il)-fenil]-3-formil-1 H-indol-2-il}-piperazina-1 -carboxílico. Incluso en otra modalidad del método de la presente invención, se describe el compuesto de fórmula (I), en la que X es nitrógeno e Y es carbono o X es carbono e Y es nitrógeno. Los compuestos específicos de la presente modalidad, sin limitación, incluyen: 1 -fenil-2-(piperazin-1 -il)-1 ,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxaldehído, y 1 -fenil-2-(piperazin-1 -il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-3-carboxaidehído. Incluso en otra modalidad del método de la presente invención, se proveen compuestos de formula (I), en la que R2 y R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un imidazolilo. Un ejemplo de esta modalidad es 2-imidazol-1-il-1-fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído. En otra modalidad del método de la presente invención, se describe un compuesto de fórmula (I), en la que R2 es hidrógeno ó metilo, y R3 es dimetilaminoetilo, pirrolidiniletilamino y piperidinilo. Los compuestos específicos de esta modalidad se pueden seleccionar entre el grupo que consiste en: 2-(2-dimetilaminoetilamino)-1-fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-[(metilpiperid¡n-4-il)amino]-1-fenil-1 H-indol-3-carboxalderiído, 1-(4-ferc-butilfenil)-2-[(2-dimetilaminoetil)-metilamino]-1 H-indol-3-carboxaldehído, 1-(4-ferc-butilfenil)-2-(2-dimetilam¡noetilamino)-1 H-indol-3-carboxaldehído, e hidrocloruro de 1-(4-íerc-butilfenil)-2-(2-p¡rrolidin-1-il-etilamino)-1 H-indol-3-carboxaldehído.
En otra modalidad del método de la presente invención, se proveen compuestos de fórmula (I), en la que R1 es metilo, bencilo, naftilo, tienilo, piridinilo y bencensulfonilo. Los ejemplos de esta modalidad incluyen: 2-(piperaz¡n-1-il)-1-met¡l-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(piperazin-1-iI)-1-bencil-1H-indol-3-carboxaldehído, 2-(piperazin-1 -il)-1 -(1 -naftil)-1 H-indoI-3-carboxaldehído, 2-(piperazin-1-il)-1-(tien-3-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(piperazin-1-il)-1-(piridin-2-il)-1 H-¡ndol-3-carboxaldehído, 2-(piperazin-1-il)-1-(piridin-3-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído y 1 -bencensuIfonil-2-(piperazin-1 -il)-1 H-indoi-3-carboxaldehído. Finalmente, en otra modalidad del método de la presente invención, se provee un compuesto de fórmula (I), en la que R es hidroxi, metoxi o amino; R1 es fenilo, R2 y R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un piperazinilo, R4 es hidrógeno y X e Y son carbono. Los ejemplos representativos dentro del alcance de está modalidad incluyen: ácido 2-(piperazin-1 -il)-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxílico, amida del ácido 2-(piperazin-1-il)-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxílico, y éster metílico del ácido 2-(piperazin-1-il)-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxílico. En esta modalidad, las enfermedades, trastornos o afecciones específicos que pueden tratarse con los compuestos de esta invención incluyen, sin ninguna limitación: daños a los tejidos como consecuencia de daño o muerte celular debido a necrosis o apoptosis, daños o enfermedades a los tejidos, mediados por neuronas, daños al tejido neuronal como consecuencia de isquemia y lesiones por reperfusión, trastornos neurológicos y enfermedades neurodegenerativas, accidentes cerebrovasculares, trastornos cardiovasculares, degeneración macular relacionada con el envejecimiento, sida y otras enfermedades de senescencia inmunológica, artritis, aterosclerosis, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que implican senescencia replicativa, diabetes, traumatismos cefálicos, senescencia inmunológica, trastornos inflamatorios del intestino, distrofia muscular, artrosis, osteoporosis, dolor crónico, dolor agudo, dolor neuropático, ataque nervioso, lesiones de nervios periféricos, insuficiencia renal, isquemia retiniana, choque septicémico y envejecimiento. En otro aspecto de esta modalidad, las enfermedades, trastornos o afecciones específicos que pueden tratarse con los compuestos de esta invención incluyen, sin ninguna limitación: daños a los tejidos como consecuencia de daño o muerte celular debido a necrosis o apoptosis, daños o enfermedades de los tejidos mediados por neuronas, isquemia cerebral, traumatismos cefálicos, apoplejías, lesiones por reperfusión, trastornos neurológicos y enfermedades neurodegenerativas, accidentes cerebrovasculares, trastornos cardiovasculares, infarto de miocardio, isquemia de miocardio, encefalomielitis alérgica experimental (EAE), esclerosis múltiple (MS), isquemia relacionada con cirugía cardíaca, degeneración macular relacionada con el envejecimiento, artritis, aterosclerosis, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que implican senescencia replicativa, diabetes y cardiomiopatía diabética. Tal como se utiliza en la presente, isquemia relacionada con cirugía cardíaca se refiere a cualquier lesión cerebral que se produce durante cirugías a corazón abierto y otras cirugías cardíacas, en cuyo momento el paciente puede estar conectado a una máquina cardíaca y/o pulmonar. Un experto en la técnica apreciará con facilidad que las patologías y estados de enfermedad indicados expresamente en la presente no pretenden ser limitativos, sino que ¡lustran la eficacia de los compuestos de la presente invención. Por tanto, se ha de entender que los compuestos de esta invención pueden utilizarse para tratar cualquier enfermedad provocada por los efectos de la PARP. Es decir, los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora de la PARP y pueden administrarse de forma eficaz para mejorar cualquier estado de enfermedad que esté mediado en todo o en parte por la PARP. Incluso en otra modalidad de esta invención también se proporciona un método para afectar una actividad neuronal en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, incluyendo los enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuesto, y sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables, teniendo dicho compuesto la estructura general que aparece en la fórmula (I), según se describe en la presente. La actividad neuronal, como se describe en la presente, puede estar mediada o no por la toxicidad de NMDA. En este aspecto de la modalidad de esta invención, la actividad neuronal específica, sin ninguna limitación, puede enumerarse como sigue: estimulación de neuronas dañadas, estimulación de la regeneración neuronal, prevención de la neurodegeneración y tratamiento de un trastorno neurológico. En general, las neuronas dañadas son la consecuencia de una isquemia cerebral, isquemia retiniana o lesiones por reperfusión. Por tanto, los compuestos de esta invención mejoran la actividad neuronal, aliviando con ello los efectos de la isquemia. En otro aspecto de esta modalidad, los. trastornos neurológicos específicos que pueden enumerarse, sin ninguna limitación, incluyen: neuropatía periférica provocada por lesiones físicas o un estado de enfermedad, lesiones cerebrales traumáticas, lesiones físicas en la médula espinal, accidentes cerebrovasculares asociados con lesiones cerebrales y trastornos neurológicos relacionados con la neurodegeneración. Además, en esta modalidad, el trastorno neurológico específico relacionado con la neurodegeneración que puede enumerarse, sin ninguna limitación, incluye: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis lateral amiotrófica. Incluso en otra modalidad de esta invención también se proporciona un método para tratar un trastorno cardiovascular en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, incluyendo los enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuesto, y sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables, teniendo dicho compuesto la estructura general que aparece en la fórmula (I), según se describe en la presente. En esta modalidad de la presente invención, el trastorno cardiovascular específico que puede enumerarse incluye, sin ninguna limitación, enfermedad de la arteria coronaria, infarto de miocardio, angina de pecho, choque cardiogénico y lesiones de los tejidos cardiovasculares. Todas las diversas modalidades de los compuestos utilizados en los métodos de esta invención, según se describen en la presente, pueden utilizarse en el método para tratar diversos estados de enfermedad, como se describe en la presente. Como se ha indicado en la presente, los compuestos utilizados en el método de esta invención son capaces de inhibir los efectos de la PARP y, con ello, aliviar los efectos y/o trastornos debidos a la actividad de la PARP. En otra modalidad del método de esta invención, los compuestos de la presente pueden administrarse mediante uno cualquiera de los métodos conocido en la técnica. De forma específica, los compuestos de esta invención pueden administrarse mediante la vía oral, intramuscular, subcutánea, rectal, intratraqueal, intranasal, intraperitoneal o tópica. Se conocen los distintos derivados de indol utilizados en el método de la presente invención. Por ejemplo, un compuesto en el que R, R2, R3, R4 son hidrógeno, X e Y son carbono y R1 es fenilo o metilo, se describe en Becher et al., Synthesis, 530-533 (1989). Un compuesto en el que R y R4 son hidrógeno, R2 y R3 son metilo, X e Y son carbono y R1 es fenilo, se describe en la publicación internacional DE 2 707 268 (1978). Finalmente, un compuesto en el que R, R2, R3, R4 son hidrógeno, X e Y son carbono y R1 es etilo, se describe en Capperucci et al., J. Org. Chem., 60, 2254-2256 (1995). En la patente estadounidense No. 4.148.895 también se describe una serie de derivados de indol. Todas las referencias descritas en la presente se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. No obstante, varios de los compuestos de la presente invención son nuevos. Por lo tanto, en este aspecto de la invención se provee un compuesto, incluyendo los enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuestos y sus sales, solvatos y derivados farmacéuticamente aceptables, teniendo dicho compuesto la estructura general que aparece en la fórmula (I): en la que R es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-4 o amino; R1 es naftilo, fenilo sustituido, aril C6-12 alquilo C1 -4, aril C6-12-sulfonilo o heteroarilo y en los que dicho naftilo, arilo o heteroa lo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C1-6, fluoroalquilo o fluoroalcoxi de la fórmula CnHxFy o OCnHxFy en la que n es un entero entre 1 y 4, x es un entero entre 0 y 8, y es un entero entre 1 y 9 y la suma de x e y es 2n+1 , alcoxi C1-4, tioalquilo C1-4, hidroxi, hidroxi alquilo C1-4, aciloxi C1-4, nitro, amino, alquilamino C1-4, dialquilamino C1-4, amino alquilo C1-4, alquilamino C1-4-alquilo C1-4, dialquilamino C1-4-alquilo C1-4, -CN, -C02H, -C02-alqu¡lo C1-4, -NHCO-alquilo C1-4, fenilo sustituido o no sustituido, fenoxi sustituido o no sustituido, benciloxi sustituido o no sustituido, pirrolilo sustituido o no sustituido y piridilo sustituido o no sustituido; R2 y R3 son los mismos o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente entre: hidrógeno, alquilo C1-4, dialquilamino C1-4-alquilo C1-4, pirrolidinil alquilo C1-4, ¡midazolilo o heterociclo seleccionado entre morfolinilo, tiomorfolinilo, aziridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, piperazinilo, diazepanilo, diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo y triazocanilo; y en los que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1 -4, oxo, -CHO y -C02-alquilo C1 -4; o R2 y R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un imidazolilo o un heterociclo seleccionado entre morfolinilo, tiomorfolinilo, aziridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, piperazinilo, diazepanilo, diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo y triazocanilo; y en los que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, oxo, -CHO, -C02-alquiIo C1-4, hidroxialquilo C1-4, oxiranil alquilo C1-4, dihidroxi alquilo C1-4, -(CH2)aN-C02-alquilo C1-4 y -(CH2)aOPO(0-alquilo C1-4)2, en los que a es un entero entre 1 y 4; R4 es alquilo C1-4, fluoroalquilo o fluoroalcoxi de la fórmula CnHxFy o OCnHxFy en la que n es un entero entre 1 y 4, x es un entero entre 0 y 8, y es un entero entre 1 y 9 y la suma de x e y es 2n+1 , alcoxi C1-4 o tioalquilo C1-4; y X e Y son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente entre: CH o N. Algunos de los compuestos nuevos dentro del alcance de la presente invención se pueden enumerar de la siguiente manera: 2-(piperazin-1-il)-1-(3-nitrofenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(piperazin-1-il)-1-(4-metoxifenil)-1 H-¡ndol-3-carboxaldehído, 2-(piperazin-1-il)-1-(4-íerc-butilfenil)-1 H-¡ndol-3-carboxaldehído, 2-(piperazin-1-il)-1-(4-bromofenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(piperazin-1-il)-1-(4-clorofenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(piperazin-1 -il)-1 -(3-cloro-4-fluorofenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(p¡perazin-1-il)-1-(3-metoxifen¡l)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(piperazin-1-il)-1-(4-tiometilfenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(piperazin-1-il)-1-(3-fluorofenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(piperaz¡n-1-il)-1-(3-metilfenil)-1 H-¡ndol-3-carboxaldehído, 1-(4-ferc-butiífenil)-2-piperazin-1-il-1 H-indol-3-carboxaldehído, 1 -(4-terc-butilfenil)-2-piperidin-1 -il-1 H-indol-3-carboxaldehído, 1-(3-formilfenil)-2-(p¡perazin-2-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído, hidrocloruro de 1-(bifenil-4-il)-2-(piperazin-1-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído, hidrocloruro de 1-(4-etilfenil)-2-(piperazin-1-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 1-(3-bromofenil)-2-piperazin-1-il-1H-indol-3-carboxaIdehído, ' 1-(4-metil-3-n¡trofen¡I)-2-(p¡perazin-1-il)-1H-indol-3-carboxaIdehído, 1-(4-dimetilaminofenil)-2-piperazin-1-il-1H-indol-3-carboxaldehído, 1 -(4-fenox¡fenil)-2-piperaz¡n-1 -il-1 H-indol-3-carboxaldehído, 1-(4-meíilfenil)-2-(p¡peraz¡n-1-il)-1H-indoI-3-carboxaldehído, hidrocloruro de 1-(4-fluorofenil)-2-(piperazin-1-il)-1H-indol-3-carboxaldehído, 1- (3-clorofenil-2-(piperaz¡n-1-il)-1H-indol-3-carboxaldehído, 2- (piperazin-1 -il)-1 -(4-vinilfenil)-1 H-indoI-3-carboxaldehído, 1-(3-hidrox¡metilfenil)-2-(piperazin-1-il)-1H-indol-3-carboxaldehído, 1- (3-etoxifenil)-2-(piperazin-1-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído, hidrocloruro de 1-(4-butilfenil)-2-(piperazin-1-il)-1H-¡ndol-3-carboxaldehído, hidrocloruro de N-{3-[3-formil-2-(piperazin-1-il)-indol-1-il]fen¡l}-acetamida, 4-[3-formil-2-(piperazin-1 -il)-indol-1 -il]-benzonitrilo, y 2- piperazin-1-¡l-1-[(4-pir¡din-4-il)fenil]-1 H-indol-3-carboxaldehído. Los siguientes compuestos también son nuevos: 1-(4-ferc-butilfenil)-2-[4-(2-h¡droxietil)piperazin-1-il]-1 H-indol-3-carboxaldehído, hidrocloruro de éster dietílico de éster 2-{4-[1-(4-íerc-butilfenil)-3-formil-1H-indol-2 il]-piperazin-1-il}-etílico del ácido fosfórico, 1-(4-íerc-but¡lfenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol-3-carboxaldehído, éster terc-butílico del ácido 4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-formil-1 H-¡ndol-2-il]piperaz¡na' 1-carboxílico , éster terc-butílico del ácido 5-[1-(4-terc-butilfeniI)-3-formil-1H-indol-2-il]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico, 1 -(4-terc-butil-fenil)-2-(2-met¡l-aziridin-1 -il)-1 H-indol-3-carboxaldehído, éster terc-butílico del ácido 4-[3-formil-1-(4-yodofenil)-1H-¡ndol-2-il]-piperazina-1-carboxílico, éster terc-butílico del ácido 4-[1-(4'-cianobifeniI-4-il)-3-formil-1 H-indol-2-il]-piperazina-1 -carboxílico, y éster terc-butílico del ácido 4-{1-[4-(ferc-butoxilcarbonil-1 H-pirrol-2-il)-fenil]-3-formil-1 H-indol-2-il}-piperazina-1 -carboxílico.
Incluso en otro aspecto de esta modalidad, el compuesto de fórmula (I), en la que X es nitrógeno e Y es carbono o X es carbono e Y es nitrógeno, es nuevo. Los ejemplos específicos dentro del alcance de esta modalidad, sin limitación, pueden ser los enumerados como sigue: 1-fenü-2-(piperazin-1-il)-1 ,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxaldehído, 1- fenil-2-(piperaz¡n-1-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-3-carboxaldehído, 2- [1 ,4]diazepan-1-il-1-feni H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbaldehído; sal de ácido trifluoro-acético, y 2-piperazin-1-il-1-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbaldehido; sal de ácido bis-trifluoro-acético. El compuesto de fórmula (I), en la que R2 y R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un imidazolilo, es también nuevo. Un ejemplo específico de esta modalidad incluye, sin limitación, 2-imidazol-1-il-1-fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído. El compuesto de fórmula (I), en la que R2 es hidrógeno o metilo, y R3 es dimetilaminoetilo, pirrolidiniletilamino y piperidinilo, es también nuevo. Los ejemplos de compuestos dentro del alcance de esta modalidad incluyen, sin ninguna limitación, lo siguiente: 2-(2-dimetilaminoetilamino)-1-fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-[(metilpiperidin-4-il)amino]-1-fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído, 1-(4-íerc-butilfenil)-2-[(2-dimetilam¡noetil)-metilamino]-1 H-indol-3-carboxaldehído, 1- (4-íerc-butilfenil)-2-(2-dimetilaminoetilamino)-1 H-indol-3-carboxaldehído, e hidrocloruro de 1-(4-rerc-butilfenil)-2-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-1 H-indol-3-carboxaldehído. Finalmente, el compuesto de fórmula (I), en la que R1 es bencilo, naftilo, tienilo, pirídinilo y bencensulfonilo, es nuevo. Los compuestos específicos abarcados por esta modalidad incluyen, sin ninguna limitación, lo siguiente: 2- (piperazin-1-il)-1-bencil-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(piperazin-1-il)-1-(1-naftil)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(piperazin-1 -il)-1 -(tien-3-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(piperazin-1 -(piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(piperazin-1 -il)-1 -(piridin-3-il)-1 H-indol-3-carboxa¡dehído y 1 -bencensulfonil-2-(piperazin-1 -il)-1 H-indol-3-carboxaldehído. Los compuestos de esta invención pueden sintetizarse mediante cualquiera de los procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. De forma específica, varios de los materiales de partida utilizados en la preparación de los compuestos de esta invención se conocen o se pueden adquirir en el mercado. Los compuestos de esta invención y varios de los compuestos precursores también pueden prepararse mediante métodos utilizados para preparar compuestos similares, como se indica en la bibliografía, y como se describe a continuación en la presente. De modo más específico, los compuestos descritos en la presente pueden sintetizarse según los siguientes procedimientos de los esquemas 1 - 6, en los que X, Y, Z, R1 , R2, R3 y R4 son como se define en la fórmula (I), a menos que se indique lo contrario. El Esquema 1 muestra un procedimiento general para la síntesis del oxindol (II) de inicio. En general, este planteamiento es el más adecuado para estos compuestos en los que X e Y son carbono y R1 es fenilo. Según lo representado en la Etapa 1 , Esquema 1 , el intermedio de inicio, oxindol (II), se puede preparar en dos vías separadas. En un planteamiento, la fenilamina sustituida 1 se hace reaccionar con a-cloro-acetil cloruro 2 en un disolvente orgánico adecuado tal como tolueno y en presencia de una base adecuada tal como trietilamina. El derivado de acetanilida resultante 3 se cicla en la Etapa 2, Esquema 1 , bajo condiciones de arilación Friedel-Crafts para formar el oxindol (II). En general, dichas reacciones se llevan a cabo usando un ácido de Lewis tal como cloruro de aluminio en un disolvente no polar inerte tal como ,2-diclorobenceno. No obstante, también se pueden emplear distintos procedimientos modificados conocidos en la técnica para la preparación de dichos materiales. Alternativamente, como se observó en la Etapa 3, Esquema 1 , la fenilamina sustituida de inicio, 1 , se puede hacer reaccionar directamente con cloruro de oxalilo para formar un derivado de ¡satina sustituido 4. Esta reacción s¿ puede llevar a cabo en un disolvente orgánico adecuado tal como tolueno. El derivado de ¡satina resultante, 4, se convierte luego al intermedio de oxindol, (II) por reacción con hidrazina bajo condiciones básicas, típicamente en presencia de hidróxido de potasio, en un disolvente polar tal como glicol.
Esquema 1 El Esquema 2 ¡lustra un procedimiento alternativo para la preparación del intermedio de oxindol (II). Este planteamiento es nuevamente adecuado para aquellos compuestos en los que X e Y son carbono. En la Etapa 1A, Esquema 2, el derivado de ¡satina sustituido 5 se hace reaccionar con un R1-Z adecuado para formar el derivado de ¡satina N-sustituido 4 en el que Z es un grupo saliente adecuado. Esta reacción es particularmente adecuada para aquellos compuestos en los que R1 es arilo sustituido o no sustituido, como fenilo o naftilo. La reacción típicamente se lleva a cabo usando ácido aril bórico (como ácido fenil bórico para R1 = fenilo) en presencia de un catalizador tal como acetato de cobre y una base orgánica tal como trietilamina y/o piridina en un disolvente orgánico adecuado. El derivado de ¡satina 4 también se puede preparar en un modo análogo, comenzando a partir de un oxindol 6. En la Etapa 2, Esquema 2, el derivado de ¡satina 4 se convierte en el intermedio de oxindol (II) haciendo reaccionar con hidrazina tal como se describió anteriormente. Finalmente, en la Etapa 3, Esquema 2, el intermedio (II) se convierte al compuesto de la presente invención en el que R es hidrógeno, haciendo reaccionar primero con un reactivo de Vilsmeier formado por la acción de oxicloruro de fósforo con DMF y luego haciendo reaccionar con la amina deseada, R2R3NH.
Esquema 2 El Esquema 3 ilustra un procedimiento alternativo para la preparación de compuestos de la presente invención en los que X e Y son carbono y R es hidrógeno. En la Etapa 1 , Esquema 3, el oxindol sustituido 7 se hace reaccionar con un reactivo de Vilsmeier, tal como se describió anteriormente para formar 2-cloro-indol-3-carboxaldehído 5-sustituido 8. En la Etapa 2, Esquema 3, el aldehido 8 se somete a reacción de sustitución con N usando un R1Z deseado, tal como se describió anteriormente para formar el intermedio de aldehido (III). En general, dicha reacción de sustitución se lleva a cabo usando un ácido bórico, R1 B(OH)2, en presencia de un catalizador tal como acetato de cobre y una mezcla de una base orgánica tal como trietilamina y piridina en un disolvente orgánico aprótico no polar tal como diclorometano. Finalmente, en la Etapa 3, Esquema 3, el intermedio de aldehido (III) se hace reaccionar con la amina deseada, R2R3NH, para formar el compuesto (I) de la presente invención, en el que R es hidrógeno. Esquema 3 El Esquema 4 ¡lustra incluso otro planteamiento para la preparación del intermedio de oxindol (II). Este planteamiento es particularmente adecuado para la preparación de los compuestos de la presente invención en los que R1 es heteroarilo y X e Y son carbono. En la Etapa 1 , Esquema 4, el indol 5-sustituido 9 se hacer reaccionar primero con un compuesto de heteroarilo de la fórmula R1-Z en la que Z es un halógeno. Este planteamiento es especialmente adecuado para la preparación de compuestos en los que R1 es piridinilo o tienilo. Por lo tanto, de acuerdo con este procedimiento, el indol 9 se hace reaccionar bien con 3-bromopiridina, 2-bromotiofeno o 2-fluoropiridina en presencia de una base adecuada y un catalizador, dependiendo del tipo de compuesto de heteroarilo, R1-Z, empleado. Por lo tanto, por ejemplo, con 2-fluoropiridina, se utiliza hidruro de sodio como la base en DMF. Se usa terc-butóxido de sodio, tris(dibencilidenacetona)paladio, 2-(diterc-butilfosfina)bifenilo en tolueno, para acoplar 3-bromopiridina. Se usan carbonato de potasio y bromuro cuproso en MP para acoplar 2-bromotiofeno. El indol N-sustituido 10 así formado se oxida luego al oxindol II en la Etapa 2, Esquema 4. Esta última etapa de oxidación se puede llevar a cabo usando cualquiera de los procedimientos conocidos en la técnica. Típicamente, dichas oxidaciones se llevan a cabo usando N-clorosuccinimida en diclorometano a temperatura ambiente y posteriormente tratando el producto de reacción en ácido acético y ácido fosfórico para producir el oxindol (II), que luego se convierte al compuesto deseado de esta invención siguiendo cualquiera de los procedimientos anteriormente mencionados en los Esquemas 1-3. Esquema 4 El Esquema 5 ilustra otro procedimiento para la preparación de los compuestos de la presente invención en los que Y es nitrógeno. Un derivado de piridina adecuado 11 se convierte en el intermedio de oxindol (II A) en las Etapas 1 a 3, Esquema 5. Por lo tanto, en la Etapa 1 , Esquema 5, el derivado de piridina se oxida para formar piridina-N-óxido 12, que se clora con un agente de cloración adecuado en la Etapa 2, Esquema 5. La cloracíón se pueden llevar a cabo, por ejemplo, usando oxicloruro de fósforo para formar el intermedio de 2-cloro-piridina 13. En la Etapa 3, Esquema 5, el intermedio 13 se cicla bajo condiciones de reacción adecuadas para formar el intermedio de oxindol (HA), que puede además convertirse a los compuestos de la presente invención usando cualquiera de los procedimientos de los Esquemas 1 a 3 o Esquema 6, tal como se describe a continuación.
Finalmente, el Esquema 6 ilustra otro procedimiento para la preparación de los compuestos de la presente invención (I) en los que X es nitrógeno. Las Etapas 1 a 4, Esquema 6, muestran un planteamiento para convertir un derivado de piridina 14 al intermedio de oxindol 18. El oxindol 18 así formado se convierte a los compuestos de la presente invención (IB) siguiendo las Etapas 5 a 8, Esquema 6.
Esquema 6 Finalmente, incluso en otra modalidad de esta invención, se proporciona también una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto, incluyendo enantiómeros, estereoisómeros, y tautómeros de dicho compuesto y sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables, teniendo dicho compuesto la estructura general mostrada en la fórmula (I) como se describe en esta memoria. Como se describió en la presente, las composiciones farmacéuticas de esta invención presentan actividad inhibidora de PARP y, por tanto, son útiles para tratar cualquier enfermedad, trastorno o afección debido a los efectos de la PARP en un paciente. De nuevo, como se describió anteriormente, todas las modalidades preferidas de los compuestos de esta invención, como se describen en esta memoria, pueden utilizarse para preparar las composiciones farmacéuticas, según se describe en esta memoria. Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se encuentran en formas de dosificación unitaria, como comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos, gránulos, disoluciones o suspensiones parenterales estériles, pulverizados líquidos o en aerosol dosificados, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios, para la administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para la administración por inhalación o insuflación. Alternativamente, las composiciones pueden presentarse en una forma adecuada para la administración una vez semanal o una vez mensual; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, como la sal decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparación de depósito para la inyección intramuscular. Puede contemplarse un polímero erosionable que contiene el ingrediente activo. Para preparar composiciones sólidas como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, p. ej. ingredientes convencionales para formar comprimidos, tal como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, p. ej. agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o su sal farmacéuticamente aceptable. Cuando se indica que estas composiciones de preformulación son homogéneas, significa que el ingrediente activo está disperso de modo uniforme a través de la composición, de forma que la composición puede subdividirse con facilidad en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces, como comprimidos, pildoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide entonces en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente, que contienen desde 0,1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las formas de dosificación unitaria aromatizadas contienen desde 1 a 100 mg, por ejemplo 1 , 2, 5, 10, 25, 50 ó 100 mg, del ingrediente activo. Los comprimidos o pildoras de la nueva composición pueden revestirse o componerse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que permita la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o pildora puede comprender un componente de dosificación interno y uno de dosificación externo, estando éste último en forma de una envuelta sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica, "que actúa para resistir la disgregación en el estómago, y permite que el componente interno pase intacto hacia el duodeno, o sea liberado con retraso. Puede utilizarse una diversidad de materiales para estas capas o revestimientos entéricos, incluyendo dichos materiales una serie de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las que las nuevas composiciones de esta , invención pueden incorporarse para su administración por vía oral o mediante inyección incluyen disoluciones acuosas, jarabes aromatizados de forma apropiada, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes dispersantes o de suspensión adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, meíilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse mediante uno cualquiera de los métodos conocidos en la técnica. En general, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse mediante la vía oral, intramuscular, subcutánea, rectal, intratraqueal, intranasal, intraperitoneal o tópica. Las administraciones preferidas de la composición farmacéutica de esta invención son mediante la vía oral e intranasal. Cualquiera de los métodos conocidos para administrar composiciones farmacéuticas mediante vía oral o intranasal puede utilizarse para administrar la composición de esta invención. En el tratamiento de los diversos estados patológicos como se describe en la presente memoria, un nivel de dosificación adecuado es desde aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg diarios, preferiblemente desde aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg diarios, y en especial desde aproximadamente 0,05 a 20 mg/kg diarios. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces diarias. Esta invención se ilustra más a fondo mediante los siguientes ejemplos, que se proporcionan con fines ilustrativos y no limitan, de ninguna manera, el alcance de la presente invención. Ejemplos (generalidades) Las reacciones se realizan, en general, bajo una atmósfera de nitrógeno. Los disolventes se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan al vacío en un evaporador rotatorio. Los análisis de TLC se realizan en placas de gel de sílice 60 F254 de EM Science, con visualización mediante irradiación de UV. La cromatografía de resolución rápida se realiza utilizando cartuchos de gel de sílice precargados de Alltech. Los espectros de RMN de 1 H se realizan a 300 MHz en un espectrómetro Gemini 300 o Varían VXR 300, y se determinan en un disolvente deuterizado, tal como DMSO-D6 o CDCJ3, a menos que se indique lo contrario. Los valores del desplazamiento químico se indican en partes por millón (ppm) con respecto al tetrametiisilano (TMS) como patrón interno. Los LC/MS se realizan en una plataforma LCZ Micromass.
Tal como se utilizan en los ejemplos y preparaciones que aparecen a continuación, los términos y expresiones que se emplean en éstos tienen los significados indicados: "kg" se refiere a kilogramos, "g" se refiere a gramos, "mg" se refiere a miligramos, "µ ' se refiere a microgramos, "pg" se refiere a picogramos, "Ib" se refiere a libras, "oz" se refiere a onzas, "mol" se refiere a moles, "mmol" se refiere a milimoles, "Dmole" se refiere a micromoles, "nmole" se refiere a nanomoles, "L" se refiere a litros, "ml_" o "mi" se refiere a mililitros, " /L" se refiere a microlitros, "gal" se refiere a galones, "°C" se refiere a grados Celsius, "Rf " se refiere a factor de retención, "mp" o "m.p." se refiere a punto de fusión, "dec" se refiere a descomposición, "bp" o "b.p." se refiere a punto de ebullición, "mm de Hg" se refiere a presión en milímetros de mercurio, "cm" se refiere a centímetros, "nm" se refiere a nanómetros, "abs." se refiere a absoluto, "conc." se refiere a concentrado, "c" se refiere a concentración en g/mL, "THF" se refiere a tetrahidrofurano, "DMF" se refiere a dimetilformamida, "NMP" se refiere a 1-metil-2-pirrolidinona, "salmuera" se refiere a una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, "M" se refiere a molar, "mM" se refiere a milimolar, "µ?" se refiere a micromolar, "nM" se refiere a nanomolar, "N" se refiere a normal, "TLC" se refiere a cromatografía en capa fina, "HPLC" se refiere a cromatografía líquida de alto rendimiento, "HRMS" se refiere a espectro de masas de alta resolución, "L.O.D." se refiere a pérdida en secado, " Ci" se refiere a microcurios, "i.p." se refiere a ¡ntraperitonealmente, "i.v." se refiere a intravenosamente, anhid = anhidro; ac = acuoso; min = minutos; h = horas; d = días; sat. = saturado; s = singlete; d = doblete; t = triplete; q = cuadruplete; m = multiplete; dd = doblete de dobletes; bf = ancho; LC = cromatografía líquida; MS = espectrografía de masas; ESI/MS = ionización de electronebulización/espectrografía de masas; RT = tiempo de retención; M = ión molecular.
Los siguientes ejemplos describen los procedimientos utilizados para la preparación de diversos materiales de partida empleados en la preparación de los compuestos de esta invención.
PREPARAC1ÓN 1 1 -Fenil-1 H-indol-2-ona El compuesto del título se prepara de acuerdo con los procedimientos descritos en Latrell, Bartmann, Granzier DE 2 707 268 (1978) de ía siguiente manera. Se añade gota a gota una disolución de difenilamina (40 g, 237 mmol) y trietilamina (66,1 mL, 474 mmol) en tolueno (65 mL) a una disolución de cloruro de cloroacetilo (20,7 mL, 260 mmol) en tolueno (40 mL) mientras se enfría en un baño de agua con hielo. El baño frío se elimina y la mezcla de reacción se calienta a 55-65°C durante 3 h. La mezcla de reacción enfriada se diluye con tolueno (100 mL), se filtra y el filtrado se concentra para producir 2-cloro-N,N-difenilacetamida (24.4 g, 42% rendimiento) como un sólido marrón claro. RMN (CDCI3) 7,56-7,19 (10H, m), 4,01 (2H, s). Se añade cloruro de aluminio (8,0 g, 60 mmol) en dos porciones a una disolución de la amida anterior (5,0 g, 20,4 mmol) en 1 ,2-diclorobenceno (10 mL). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 30 min, se enfría levemente, se vierte en hielo (100 g) y los sólidos resultantes se recogen por filtración y se lavan con pentano. El sólido beis resultante se disuelve en acetato de etilo, se seca, se filtra y se concentra para producir 1 -fenil-1 H-indol-2-ona (2,53 g, 60% rendimiento) como un sólido beis. RMN 7,57 (2H, t), 7,41 (3H, m), 7,32 (1 H, d), 7,2 (1 H, t), 7,09 (1 H, t), 6,79 (1 H, d); 3,73 (2H, d).
PREPARACIÓN 2 2-Cloro-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído El compuesto del título se puede sintetizar de acuerdo con los procedimientos descritos en Andreani, A.; Bonazzi, D. et al. J. ed. Chem. 20, 1344-1346, 1977; Latrell, Bartmann, Granzier DE 2 707 268 (1978) o de acuerdo con los procedimientos expuestos a continuación. Se añade lentamente oxicloruro de fósforo (50 mL, 538 mmol) a una disolución de DMF (50 mL) en diclorometano (50 mL), manteniendo la temperatura a 5°C. Después de 30 min, se añade una disolución de 1 -fenil-1 H-indol-2-ona (25 g, 120 mmol) y piridína (25 mL, 309 mmol) en cloroformo (125 mL) y la reacción se agita a 48 h a temperatura ambiente. La reacción se vierte en agua con hielo (600 mL) y la capa acuosa se separa y extrae con cloroformo (3 x 200 mL). La capa y los extractos orgánicos combinados se secan, filtran y concentran. El residuo sólido se cristaliza a partir de etanol para producir 2-cloro-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído (12,0 g, 39,25% rendimiento) como un sólido anaranjado. RMN (CDCI3) 10,21 (1 H, s), 8,37 (1 H, d), 7,60 (3H, m), 7,41 (2H, m), 7,38 (1 H, t), 7,28 (1 H, m), 7,10 (1 H, d). Se obtiene una segunda cosecha (7,5 g, 24,5% rendimiento) por concentración del filtrado y cromatografía del residuo eluyendo con diclorometano. PREPARACIÓN 3 1-Fenil-1 H-indol-2,3-diona El compuesto del título se prepara siguiendo los procedimientos de Bryant, N.M., III et al. Syn Commun, 23, 1617-25 (1993) de la siguiente manera. Se añade lentamente una disolución de difenilamina (26,6 g, 157 mmol) en tolueno (65 mL) a una disolución de cloruro de oxalilo (14,8 mL, 170 mmol) en tolueno (35 mL) mientras se enfría en un baño de agua- con hielo para mantener la temperatura por debajo de los 40°C. La suspensión marrón resultante se calienta a 55-65°C durante 1 h. PRECAUCIÓN: Ocurre una evolución vigorosa de gas de cloruro de hidrógeno. Se eliminan aproximadamente 100 mL de disolvente por destilación (contiene cloruro de oxalilo sin reaccionar) y el residuo se calienta durante toda la noche a 118-125°C. La reacción se vierte en hielo/agua (200 mi) y se extrae con acetato de etilo (4 x 250 mi). El extracto combinado se seca, se filtra y se concentra para producir 1-fenil-1 H-indol-2,3-diona (33,0 g, 94% rendimiento). H-RMN 7,70 (1 H, d), 7,58 (3H, d), 7,43 (3H, m), 7,19 (1 H, t), 6,90 (1 H, d). PREPARACIÓN 4 2-Cloro-1-fenil-1 H-indol-3-carboxaídehído Se agita una mezcla de 2-cIoro-1 H-indol-3-carboxaIdehído (5,00 g, 27,8 mmol), ácido fenilbórico (6,79 g, 55,6 mmol), acetato cúprico (10,11 g, 55,7 mmol), piridina (4,40 g, 55,7 mmol), trietilamina (5,63 g, 55,6 mmol), tamices moleculares 4Á (15,0 g) diclorometano (300 ml_) a temperatura ambiente durante 4 d. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se lava con agua, con ácido clorhídrico acuoso 2N, con bicarbonato sódico saturado acuoso y con salmuera, se seca, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía, eluyendo con diclorometano. Las fracciones que contienen el producto se combinan y concentran para producir 2-cloro-1-fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído (4,40 g, 88% rendimiento) como un sólido amarillo. RMN (CDCI3) 12,30 (1 H, s), 8,37 (1 H, d), 7,58-7,70 (3H, m), 7,43 (2H, d), 7,23-7,40 (2H, m), 7,10 (1 H, d). PREPARACIÓN 5 5-Metil-1 -fenil-1 H-indol-2,3-diona Se agita una mezcla de 5-metil-1 H-indol-2,3-diona (5-metilisatína, 2,0 g, 12,41 mmol), ácido fenilbórico (3,027 g, 24,82 mmol), acetato cúprico anhidro (4,50 g, 24,77 mmol), tamiz molecular 4A activado (6,6 g), trietilamina (3,47 mL, 24,9 mmol), piridina (2,01 mL, 24,9 mmol) y diclorometano (165 mL) durante 24 h a temperatura ambiente. La mezcla se filtra a través de una almohadilla de hyflo y se evapora. El residuo se agita con acetato de etilo, se eliminan las sales de cobre insolubles por filtración y se evapora el filtrado. El residuo se purifica mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con diclorometano para producir el compuesto del título (1 ,91 g, 65% rendimiento) como un sólido anaranjado. S 238 (M + H). PREPARACIÓN 6 1 -(4-Piridil)-1 H-indol-2,3-diona Se agita una mezcla de 1 H-indol-2,3-diona (¡satina, 552 mg, 3,75 mmol), ácido piridina-4-bórico (922 mg, 7,5 mmol), acetato cúprico anhidro (1 ,36 mg, 7,5 mmol), tamiz molecular 4A activado (2,0 g), trietilamina (1 ,05 mL, 7,5 mmol), piridina (607 µ?_, 7,5 mmol) y diclorometano (50 mL) durante 24 h a temperatura ambiente. La mezcla se filtra a través de una almohadilla de hyflo y se evapora. El residuo se agita con acetato de etilo, se eliminan las sales de cobre insolubles por filtración y se evapora el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía de resolución rápida eluyendo con pentano-30 a 80% acetato de etilo para producir el compuesto del título. PREPARACIÓN 7 1 -Fenil-1 H-indol-2-ona A una disolución de 1 -fenil-1 H-indol-2,3-d¡oria existente en el mercado (10,10 g, 45,7 mmol) en etilenglicol (125 mL) se le añade hidróxido de potasio en polvo (7,4 g, 112 mmol), hidrato de hidrazina (16,35 mL) y agua (4 mL). La reacción se calentó hasta 160°C durante 1 ,5 h después de lo cual se enfrió hasta temperatura ambiente, se tornó ácida con ácido clorhídrico concentrado, se diluyó con agua, y los sólidos resultantes se recogieron por filtración. El sólido se lavó con agua, se disolvió en diclorometano, se secó y se eliminó el disolvente para producir 1-fen¡l-1 H-indol-2-ona (8,6 g, 90% rendimiento) como un sólido. PREPARACIÓN 8 5-Metil-1 -fenil-1 H-indol-2-ona Se trata una suspensión de 1-fen¡I-1 H-indol-2,3-diona (1 ,908 g, 11 ,83 mmol) en etilenglicol (30 mL) con hidróxido de potasio en polvo (1 ,92 g, 112 mmol), hidrato de hidrazina (16,35 mL) y agua (4 mL) tal como se describió previamente en la presente. El producto bruto se purifica por cromatografía de resolución rápida, eluyendo con diclorometano. Las fracciones que contienen producto se combinan y concentran, y el residuo se tritura con pentano para obtener 5-metil-1 -fenil-1 H-indol-2-ona como un sólido blanquecino. MS 224 (M + 1 ) PREPARACIÓN 9 2-Cloro-1-metil-1 H-indol-3-carboxaldehído Se trata en porciones una disolución de 2-cloro-1H-indol-3-carboxaldehído (1 ,0 g, 5,5 mmol) en DMF (30 ml_) durante 10 min con 60% hidruro de sodio (440 mg, 11 mmol). Después de agitar durante 30 min, se añade lentamente yoduro de metilo (685 µ?_, 11 mmol) y la mezcla resultante se agita 3 h a temperatura ambiente. Se añade agua (5 ml_) cuidadosamente y se eliminan los disolventes. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con agua y con salmuera, se seca, se filtra y se concentra para producir 2-cloro-1-metil-1 H-indol-3-carboxaldehído (1 ,16 g, 105%), mp 94,5-95,5°C, como un sólido blanco. MS 194 (M + H). PREPARACIÓN 10 2-Cloro-1-bencil-1 H-indol-3-carboxaldehído El procedimiento de la PREPARACIÓN 9 esencialmente se repite en esta preparación, excepto que se emplean los dos materiales de partida siguientes: 2-Cloro-1 H-indol-3-carboxaldehído (1 ,0 g, 5,5 mmol) y bromuro de bencilo (1 ,88 g, 11 mmol) para producir el" compuesto del título (77%) como un sólido blanco. MS 270 (M + H).
PREPARACIÓN 1 1 2-Cloro-1-fenil-1H-pirrolof2,3-b]p¡rid¡na-3-carbalderiído Etapa 1 : 1-Fenil-7-azai'ndol: A una mezcla de 7-azaindol (550 mg, 4,66 mmol), yoduro de cobre (7,4 mg, 0,038 mmol) y fosfato de potasio (1 ,74g, 8,18 mmol) bajo una atmósfera de N2 se le añade trans-1 ,2-diaminociclohexano racémico (0,046 ml_, 0,38 mmol), yodobenceno (0,436 ml_, 3,9 mmol) seguido de dioxano anhidro (5 mL). La suspensión resultante se calienta en un baño de aceite a 10°C con agitación magnética durante 24 horas. La mezcla resultante se filtra a través de una almohadilla corta de gel de sílice, lavando la torta con acetato de etilo. El filtrado se evapora hasta dejar un aceite marrón. El residuo se purifica mediante cromatografía de resolución rápida en un cartucho de gel de sílice de 10 g, mediante una elución con heptano: acetato de etilo (4:1 ). Las fracciones que contienen el producto se combinan y se evapora el disolvente, luego se purifica por cromatografía de resolución rápida en un cartucho de gel de sílice de 10 g por elución con heptano: acetato de etilo (19:1 ). Las fracciones limpias que contienen el producto se combinan y evaporan para producir 758 mg de 1-fenil-7-azaindol como un aceite marrón claro (100% rendimiento). 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): 8,37 (1 H, dd), 7,97 (1 H, dd), 7,76 (2H, d), 7,56-7,49 (3H, m), 7,35 (1 H, t), 7,13 (1 H, dd), 6,63 (1 H, d). Etapa 2: 3,3-Dibromo-1-fenil-1 ,3-dihidro-pirrolor2,3-b1pir¡din-2-ona: Se trata una disolución de 1-fenil-7-azaindol (325 mg, 1 ,68 mmol) en íérc-butanol (12 mL) bajo atmósfera de N2 con perbromuro de bromuro de piridinío (2,15 g, 6,71 mmol) en porciones durante 3,5 horas, con calentamiento moderado ocasional sobre una placa caliente para evitar el congelamiento de la mezcla de reacción. En medio de la adición, la mezcla se rompe y produce una suspensión espesa anaranjada. La reacción se agita durante 2,5 horas adicionales. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se reparte entre agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se separa y se lava con 2 porciones adicionales de agua y una porción de salmuera saturada, y se seca sobre sulfato de magnesio. El filtrado y la evaporación proporcionan un sólido anaranjado. El producto bruto se tritura con éter, se separa el sólido resultante y se seca al vacío para producir 612 mg de 3,3-dibromo-1 -fenil-1 ,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-2-ona como un sólido anaranjado (99% rendimiento). MS: m/e 367/369/371 (M+H), 389/391/393 (M+Na). 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): 8,24 (1 H, dd), 7,94 (1 H, dd), 7,51-7,60 (4H, m), 7,47 (1 H, m), 7, 18 (1 H, dd). Etapa 3: 1 -Fenil-1 ,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona: Se suspenden 3,3-dibromo-1 -fenil-1 ,3-dih¡dro-pirrolo[2,3-b]pir¡din-2-ona (600 mg, 1 ,63 mmol) y 10% en peso de paladio sobre carbón activado (300 mg) en etanol absoluto (60 mL). Esta mezcla se deja agitar bajo una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica durante 17 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de hiflo, lavando el pocilio de la torta con etanol. La concentración del filtrado produce 1-fenil-1 ,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona bruta como un sólido marrón y anaranjado. Este material se usó sin purificación adicional. MS: m/e 211 (M+H), 443 (2M+Na). Etapa 4: 2-Cloro-1-fenil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbaldehído: Una disolución enfriada con hielo y acetona de dimetilformamida anhidra (0,71 mL, 9, 17 mmol) y diclorometano anhidro (1 mL), bajo una atmósfera de N2, se trata gota a gota con oxicloruro de fósforo (0,69 mL, 7,42 mmol). La mezcla amarillenta resultante se sigue agitando durante 30 min para producir un gel opaco. Se añade 1 -fenil-1 ,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona bruta en porciones como un sólido durante 10 minutos para formar una mezcla roja. Se añade más diclorometano (1 mL) seguido de piridina (0,45 mL, 5,56 mmol) para producir una mezcla roja oscura. Se deja calentar lentamente la reacción hasta temperatura ambiente durante 1 hora y se agita a temperatura ambiente áurante 38 horas. La mezcla de reacción roja se concentra y el residuo se trata con oxicloruro de fósforo (8 mL), y la mezcla se calienta en un baño de aceite a 110°C durante 3 horas. Después de la concentración de la mezcla roja, el residuo se trata con agua con hielo y se trata con disolución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio hasta que cesa la efervescencia. La mezcla se extrae con 5 porciones de diclorometano, se secan los extractos combinados sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan para dejar un sólido anaranjado. El residuo se purifica mediante cromatografía de resolución rápida en un cartucho de gel de sílice de 5 g, mediante una elución con diclorometano. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se evapora el disolvente, lo cual, después de la trituración con heptano, produce 220 mg de 2-cloro-1-fenil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbaldehído como un sólido rosado esponjoso (53% rendimiento a partir de 3,3-dibromo-1-fenil-1 ,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona). MS: m/e 257/259 (M+H). 1 H R N (300 MHz, CDCI3): 10,24 (1 H, s), 8,62 ( H, dd), 8,39 (1 H, dd), 7,68-7,56 (3H, m), 7,49 (2H, d), 7,31 (1H, dd). PREPARACIÓN 12 2-Cloro-1-piridin-3-¡l-1 H-pirrolor2,3-b1piridina-3-carabaldehído Etapa 1 : 1-Piridin-3-ií-7-azaindol: A una mezcla de 7-azaindol (550 mg, 4,66 mmol), yoduro de cobre (7,4 mg, 0,038 mmol) y fosfato de potasio (1 ,74g, 8,18 mmol) bajo una atmósfera de N2 se le añade trans-1 ,2-diaminociclohexano racémico (0,046 mL, 0,38 mmol) y 3-bromo-piridina (0,376 mL, 3,9 mmol) seguida de dioxano anhidro (5 mL). La suspensión resultante se calienta en un baño de aceite a 110°C con agitación magnética durante 38 horas. Se añade yoduro de cobre adicional (65 mg, 0,341 mmol) y la mezcla resultante se calienta en un baño de aceite a 110°C durante 57 horas para producir una mezcla marrón fangosa. La filtración a través de una almohadilla corta de gel de sílice, lavando el pocilio de la torta con acetato de etilo, y la evaporación del filtrado proporcionan el producto bruto como un aceite marrón oscuro. El residuo se purifica mediante cromatografía de resolución rápida en un cartucho de gel de sílice de 10 g, mediante una elución con heptano: acetato de etilo: diclorometano (3:1 :1 , incrementando hasta 32:13:5 y 24:16:10). Las fracciones que contienen el producto se combinan y evaporan para producir 818 mg de 1-piridin-3-il-7-azaindol como un aceite marrón claro ( 08% rendimiento). MS: m/e 196 (M+H). 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): 9,01 (1 H, br.s), 8,60 (1 H, br.s), 8,39 (1 H, dd), 8,30 (1H, d), 8,00 (1 H, dd), 7,55 (1 H, d), 7,49 (1H, dd), 7,18 (1 H, dd), 6,70 (1H, d). Etapa 2: 3,3-Dibromo-1-piridin-3-il-1 ,3-d¡hidro-pirrolor2,3-blpiri¡n-2-ona: Se trata una disolución de 1~piridin-3-il-7-azaindol (bruto, 800 mg, 4,10 mmol) en íerc-butanol (40 mL) bajo atmósfera de N2 con perbromuro de bromuro de piridinio (4,36 g, 13,6 mmol) en porciones durante 2,75 horas, con calentamiento moderado ocasional en una placa caliente para prevenir el congelamiento de la mezcla de reacción. En medio de la adición, la mezcla se rompe y produce una suspensión espesa anaranjada. La reacción se agita durante 3 horas adicionales. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se reparte entre agua y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se separa y se lava con 2 porciones adicionales de agua y una porción de salmuera saturada, y se seca sobre sulfato de magnesio. El filtrado y la evaporación proporcionan un sólido marrón crujiente. El producto bruto se tritura con éter, y el sólido resultante se separa y seca al vacío para producir 2,12 g de 3,3-dibromo-1-piridin-3-il-1 ,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona bruta (140% rendiiento). MS: m/e 368/370/372 (M+H). 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 9,03 (1 H, br,s), 8,81 (1 H, m), 8,40 (1 H, m), 8,31 (1 H, d), 8,24 (1 H, d), 7,89 (1 H, dd), 7,41 (1 H, dd). Etapa 3: 1-Piridin-3-il-1 ,3-dih¡dro-pirroloí2,3-b1pir¡din-2-ona: Se suspenden 3,3-dibromo-1-piridin-3-iI- ,3-d¡hidro-pirrolo[2,3-b]pir¡d¡n-2-ona (bruta, 2,12 g) y 0% en peso paladio sobre carbón activado (750 mg) en etanol absoluto (85 mL). Esta mezcla se deja agitar bajo una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica durante 19 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de hiflo, lavando el pocilio de la torta con cantidades copiosas de etanol en ebullición. La concentración del filtrado produce 1 -piridin-3-1 ,3-dihidro- pirrolo[2,3-b]pindin-2-ona bruta como un sólido marrón pegajoso. Se añade carbonato de hidrógeno sódico saturado acuoso (30 mL) y la mezcla se extrae con 8 porciones de diclorometano. Los extractos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan para producir un residuo marrón. El material bruto se purifica mediante cromatografía de resolución rápida en un cartucho de gel de sílice de 5 g, mediante una elución con diclorometano: metanol (99:1 ). Las fracciones que contienen el producto se combinan y evaporan para producir 380 mg de 1-pirid¡n-3-il-1 ,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona (47% rendimiento comenzando por 3-bromopiridina). MS: m/e 212 (M+H). 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): 8,90 (1 H, d), 8,62 (1 H, dd), 8,19 (1H, d), 7,96 (1H, dt), 7,61 (1 H, d), 7,47 (1 H, dd), 7,08 (1 H, dd), 3,78 (2H, s). Etapa 4: 2-Cloro-1 -piridin-3-il-1 H-pirrolor2,3-blpir¡dina-3-carbaldehído: Una disolución enfriada con hielo y acetona de dimetilformamida anhidra (0,71 mL, 9,2 mmol) y diclorometano anhidro (2 mL), bajo una atmósfera de N2, se trata gota a gota con oxicloruro de fósforo (0,93 mL, 10 mmol). La mezcla amarillenta resultante se sigue agitando durante 40 min para producir una mezcla turbia. Se añade gota a gota una disolución de 1-piridin-3-il-1 ,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona (370 mg, 1 ,75 mmol) y piridina (0,30 mL, 3,7 mmol) en diclorometano (1 mL) durante 20 minutos para formar una mezcla roja. Se deja calentar lentamente la reacción hasta temperatura ambiente durante 1 hora y se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción roja se concentra y el residuo se trata con oxicloruro de fósforo (10 mL), y la mezcla se calienta en un baño de aceite a 1 10°C durante 3 horas. Después de la concentración de la mezcla roja, el residuo se trata con agua con hielo y se trata con disolución saturada acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio hasta que cesa la efervescencia. La mezcla se extrae con 5 porciones de diclorometano, se secan los extractos combinados sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan para dejar un sólido marrón. El residuo se purifica mediante cromatografía de resolución rápida en un cartucho de gel de sílice de 10 g, mediante una elución con diclorometano. Las fracciones que contienen el producto se combinan y el disolvente se evapora, y el residuo se purifica mediante cromatografía de resolución rápida en un cartucho de gel de sílice de 10 g, mediante una elución con diclorometano. Después de la trituración con heptano, se obtienen 36 mg de 2-cloro-1-piridin-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbaldehído como un polvo crema esponjoso. Se obtienen otros 11 mg de producto purificando el sobrenadante de heptano por cromatografía de resolución rápida sobre un cartucho de gel de sílice de 5 g por elución con diclorometano : metanol (99:1 ) aumentando hasta acetato de etilo. Rendimiento total, 47 mg, 10% rendimiento. MS: m/e 258/260 ( +H). Ejemplo 1 1 -Fenil-2-(tiomorfin-4-il)-1 H-índol-3-carboxaldehído Se somete a reflujo una disolución de 2-cloro-1-fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído (130 mg, 0,51 mmol) y tiomorfolina (105 mg, 1 ,02 mmol) en dioxano (6 mL) durante 10 h. Se elimina el disolvente y el residuo se purifica por cromatografía eluyendo con diclorometano para producir 1 -fenil-2-(tiomorfin-4-il)- H-indol-3-carboxaldehído (135 mg, 82% rendimiento) como un sólido amarillo. MS 323 (M + H); RMN (CDCI3) 8,30 (1 H, d), 7,5-7,70 (3H, m), 7,40 (2H, d), 7,28 (1 H, t), 7,19 (1 H, t), 6,98 (1H, d), 3,55 (4H, t), 2,46 (4H, t). Ejemplo 2 2-[4-(2-Hidroxietinpiperaz¡n-1-¡n-1-fenil-1 H-indol-2-ona Se calienta 2-cloro-1-fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído (2,55 g, 19,6 mmol), 4-(2-hidroxietil)-piperazina (1 ,00 g, 3,92 mmol) en dioxano (13 mL) durante toda la noche a reflujo. La reacción enfriada se diluye con agua y se extrae con diclorometano. La capa orgánica se seca, se filtra y se evapora hasta un semisólido que se tritura con éter para producir el 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-1-fenil-1 H-indol-3-carboxaIdehído como un sólido amarronado. MS 350 (M + H). Ejemplo 3 2-(Piperazin-1-il)-1-fen¡l-1 H-indol-3-carboxaldehído Se calienta a reflujo una mezcla de 2-cloro-1 -feníl-1 H-indol-3-carboxaldehído (2,0 g, 7,83 mmol), piperazina (6,73 g, 78,3 mmol) y dioxano (25 mL) durante toda la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añade agua (100 mL) y después de 1 h los sólidos se recogen por filtración, se lavan con agua y se purifican por cromatografía de resolución rápida, eluyendo con cloroformo-5% metanol. Las fracciones que contienen el producto se combinan y concentran para producir 2-(p¡perazin-1-¡l)-1-fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído (0,87 g, 36%) como un sólido beis. La muestra A, mp 175°C, se purifica por cromatografía de resolución rápida, eluyendo con diclorometano-5% metanol. RMN (CDCI3) 10,29 (1H, s), 8,27 (1H, d), 7,60 (2H, m), 7,51 (1H, t), 7,40 (2H, d), 7,23 (1 H, m), 7,15 (1 H, t), 6,98 (1 H, d), 3,27 (4H, m), 2,78 (4H, m). Ejemplo 4 5-metil-1-fenil-2-(piperazin-1-il)- H-índol-3-carboxaldeh)do Se hace reaccionar 2-cloro-5-metil-1-fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído con piperazina tal como se describió en el Ejemplo 2 para producir 5-metil-1 -fenil-2-(piperazin-1-il)- H-indol-3-carboxaldehído como un sólido amarillo (63% rendimiento). Ejemplo 5 2-(2-Dimetilaminoetilamino)-1-fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído Se hace reaccionar 2-cloro-1-fenil-1 H-¡ndol-3-carboxaldehído con N,N-dimetiletandiamina, tal como se describió en el Ejemplo 2 para producir el compuesto del título como un sólido beis (42% rendimiento). RMN (CDCI3) 10,0 (1 H, s), 7,73 (1 H, br s), 7,59 (4H, m), 7,42 (2H, m), 7,18 (1 H, t), 7,0 (1 H, t), 6,77 (1 H, d), 2,98 (2H, br), 2,38 (2H, br t), 2,12 (6H, s). Ejemplo 6 2-(Piperidin-1-il)-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído Se hace reaccionar 2-cloro-1-fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído con piperidina, tal como se describió en el Ejemplo 2, para producir, después de la cromatografía de resolución rápida, el compuesto del título (50% rendimiento). RMN (CDCI3) 10,23 (1 H, s), 8,29 (1 H, d), 7,59 (2H, m). 7,50 (1 H, m), 7,40 (2H, d), 7,22 (1 H, m), 7,11 (1 H, t), 6,98 (1 H, d), 3,25 (4H, m), 1 ,53 (2H, m), 1 ,42 (4H, m). Ejemplo 7 2-(Azepan-1-il)-1-fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído Se hace reaccionar 2-cloro-1-fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído con azepano, tal como se describió en el Ejemplo 2, para producir el compuesto del título (42% rendimiento). RMN (CDCI3) 10,25 (1 H, s), 8,23 (1 H, d), 7,58 (2H, m), 7,51 (1 H, m), 7,39 (2H, d), 7,25 (1 H, m), 7,15 (1 H, t), 6,98 (1 H, d), 3,50 (4H, m), 2,55 (4H, m), 2,33 (3H, s), 1 ,78 (2H, m). Ejemplo 8 2-[(Metilpiperidin-4-inamino1-1-fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído Se hace reaccionar 2-cloro-1-fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído con éster terc-butílico del ácido 4-metilamino-p¡peridina-1-carboxílico, tal como se describió en el Ejemplo 2 , para obtener el compuesto del título (18% rendimiento). LC-RT 2,20 min.; MS 334 (M + H). Ejemplo 9 2-(Piperazin-1-il)-1-metil-1 H-indol-3-carboxaldehído Se hace reaccionar 2-cloro-1-met¡l-1 H-indol-3-carboxaldehído (1 ,0 g, 5,5 mmol) con piperazina, tal como se describió en el Ejemplo 2, para obtener el compuesto del título (24%) como un sólido anaranjado-marrón. MS 244 (M + H).
Ejemplo 10 2-(Piperazin-1 -¡0-1 -bencil-1 H-indol-3-carboxaldehído Se hace reaccionar 2-cloro-1 -bencil-1 H-indol-3-carboxaldehído (1 ,0 g, 5,5 mmol) con piperazina, tal como se describió en el Ejemplo 2, para producir el compuesto del título (64%), mp 63-165°C, como un sólido amarillo pálido. MS 320 (M + H). Ejemplo 11 2-(Piperazin-1-iQ-1 -aril-1 H-indol-3-carboxaldehído Se sintetiza una serie de compuestos del título sustituidos con arilo en dos etapas, siguiendo el procedimiento expuesto a continuación en un modo paralelo. Etapa A: 2-cloro-1 -aril-1 H-indol-3-carboxaldehído: En 11 tubos de reacción sellables se disponen 2-cloro-1 H-indol-3-carboxaldehído (200 mg, 1 ,1 mmol), acetato cúprico (400 mg, 2,2 mmol), tamices moleculares 4A (587 mg), el ácido arilbórico requerido (2,2 mmol), diclorometano (15 mL), trietilamina (308 µ?_, 2,2 mmol) y piridina (178 ,uL, 2,2 mmol), y las mezclas de reacción se agitan a temperatura ambiente durante 36 h. Se diluyen con éter, se filtran a través de Hiflo y los filtrados se concentran. Los residuos se purifican por cromatografía eluyendo con pentano-10% acetato de etilo para producir el 2-cloro-1-aril-1 H-indol-3-carboxaldehído correspondiente. El producto resultante y el rendimiento en cada uno de estos 11 ejemplos se exponen en la Tabla 1. Tabla 1 a B: 2-(Piperazin-1-il)-1-aril-1 H-indol-3-carboxaldehído: En 11 tubos de reacción se disponen 2-cloro-1-aril-1 H-indol-3-carboxaldehído obtenido de la Etapa A, piperazina (860 mg, 10 mmol) y dioxano (10 mL), y las disoluciones se calientan a reflujo durante 36 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añade agua y las mezclas se extraen con acetato de etilo. Los extractos se lavan con agua y disolución salina, se secan, filtran y concentran. Los 2-(piperazin-1-il)-1-aril- H-indol-3-carboxaldehídos brutos se purifican por cromatografía de resolución rápida eluyendo con diclorometano-10% metanol. El producto resultante y el rendimiento en cada uno de estos 1 ejemplos se exponen en la Tabla 2. Todos los productos finales mencionados exhibieron espectros de 1 H RMN característicos.
Tabla 2 Eje mplo 12 2-fPiperazin-1-¡l)-1-(,tien-3-¡l)-1H-indol-3-carboxaldehído Etapa 1: 1-(T¡en-3-ii)-1H-indol: Se agita una mezcla de indoi (5,64 g, 48,3 mmol), 3-bromotiofeno (4,84 mL, 51,6 mmol), carbonato de potasio (7,16 g, 51,6 mmol), bromuro cuproso (298 mg, 2,1 mmol) y N-metiípirroiidinona (57 mL) a 180°C bajo una atmósfera de ' nitrógeno durante 48 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en agua (300 mL) y luego se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con agua y con salmuera, se seca, filtra y concentra para producir un aceite marrón que se purifica por cromatografía, eluyendo con heptano-10% diclorometano. Las fracciones que contienen el producto se combinan y concentran para producir 1-(tien-3-iI)-1 H-indol (6,20 g, 64% rendimiento) como un aceite incoloro. Etapa 2: 1-(Tien-3-¡n-1 H-indol-2-ona: Se agita una disolución del 1-(tien-3-iI)-1 H-indol (6,10 g, 30,6 mmol) anterior, N-clorosuccinimida (4,30 g, 32,2 mmol) y diclorometano (230 mL) durante 2 h a temperatura ambiente. El disolvente luego se elimina, se disuelve el residuo en ácido acético (127 mL) y se calienta hasta 70°C. Luego se añade 85% de ácido fosfórico y la mezcla de reacción se calienta a reflujo moderado durante 24 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se concentra hasta aproximadamente su volumen, se vierte en hielo y agua y se extrae con acetato de etilo. El extracto combinado se lava con agua, con salmuera, se seca, se filtra y se concentra. El residuo negro se purifica mediante cromatografía eluyendo con diclorometano-0% a 5% metanol. Las fracciones que contienen el producto se combinan y concentran para producir 1-(tien-3-il)-1 H-indol-2-ona (4,12 g, 63% rendimiento) como un sólido marrón. MS 216 (M + H). Etapa 3: 2-cloro-1-(tien-3-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído: Se añade lentamente oxicloruro de fósforo (1 ,9 mL, 20,9 mmol) a una disolución agitada de dimetilformamida (2 mL) y diclorometano (2 mL) enfriada hasta 0-5°C. Después de 5 min, se añade una disolución de la 1 -(tien-3-il)- H-indol-2-ona anterior (1 ,0 g, 2,65 mmol), piridina (1 mL) y diclorometano (4 mL) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se vierte en hielo/agua y se extrae con acetato de etilo. Se eliminan algunos sólidos por filtración y la capa orgánica se separa, se seca, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía eluyendo con pentano-10% acetato de i etilo. Las fracciones que contienen el producto se combinan y concentran para producir 2-cloro-1-(tien-3-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído (694 mg, 57%) como un sólido anaranjado claro. MS 262 (M + H).
Etapa 4: 2-(P¡peraz¡n-1-il)-1-(tien-3-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído Se hace reaccionar 2-cloro-1-(tien-3-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído tal como se preparó anteriormente con piperazina, tal como se describió en el Ejemplo 3, para producir el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (78% rendimiento). MS 409 (M + H) Ejemplo 13 2-(P¡perazin-1-¡n-1-(piridin-3-in-1 H-¡ndol-3-carboxaldehído Etapa 1 : 1-(piridin-3-il)-1H-indoí: Bajo una atmósfera de argón, se añade una disolución de bromopiridina (1 ,7 mL, 17,6 mmol) en tolueno (15 mL) a indol (2,0 g, 17,1 mmol), tris(dibencilidenacetona)paladio (480 mg, 0,52 mmol), 2-(di-íerc-butilfosfino)bifenil (5,52 mg, 0,76 mmol), ferc-butóxido de sodio y tolueno (25 mL) y la mezcla agitada se calienta a 100°C durante 48 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añade éter y la mezcla de reacción se filtra a través de Hi-Flo y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía eluyendo con pentano-25% acetato de etilo. Las fracciones que contienen el producto se combinan y concentran para producir 1-(piridin-3-il)-1 H-indol (485 g, 15% rendimiento) como un aceite amarillo-marrón.
Etapa 2: 1-(p¡rídin-3-íl)- ,3-dihidroindol-2-ona: Se hace reaccionar 1-(piridin-3-il)-1 H-indol con N-clorosuccinimida, tal como se describió en el Ejemplo 12, para producir 1-(piridin-3-il)-1 ,3- dihidroindol-2-ona (59% rendimiento) como un sólido marrón claro. Etapa 3: 2-cloro-1-(piridin-3-il)-1 ,3-dihidroindol-3-carboxaldehído: Se añade lentamente oxicloruro de fósforo (500 µ?_, 5,39 mmol) a una disolución agitada de dimetilformamida (516 µ?_) en diclorometano (516 µ?_) a 0- 5°C. Después de 15 min, se añade una disolución de 1-(piridin-3-il)-1 ,3- dihidroindol-2-ona (250 mg, 1 ,2 mmol) y piridina (258 µ?.) en diclorometano (2 mL). Se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agita durante 24 horas. La reacción se diluye con agua, se convierte a una base con hidróxido de amonio, se extrae con diclorometano y se concentra el extracto. El residuo se trata con oxicloruro de fósforo (5 mL) y se calienta a reflujo durante 2 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se elimina el exceso de oxicloruro de fósforo y el residuo se trata con hielo/agua, se convierte a una base con hidróxido de amonio y se extrae con diclorometano. El extracto combinado se lava con salmuera, se seca, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía eluyendo con pentano-30% acetato de etilo. Las fracciones que contienen el producto se combinan y concentran para producir 2-cloro-1-(piridin-3-il)-1 ,3-dihidroindol-3-carboxaldehído (42 mg, 14% rendimiento) como un sólido amarillo. MS 257 (M + H).
Etapa 4: 2-(Piperazin-1-in-1-(p¡ridin-3-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído: Se hace reaccionar 2-cloro-1-(piridin-3-il)-1 ,3-dihidroindol-3-carboxaldehído con piperazina, tal como se describió en el Ejemplo 2, para producir, después de la cromatografía de elución rápida, el compuesto del título (23% rendimiento). Ejemplo 14 1-Fenil-2-(piperaz¡n-1 -il)-1 ,3-dihidropirrolor2,3-b1piridina-3-carboxal-dehído Etapa 1 : (1-oxipirídin-3-il)aceton¡trilo: El compuesto del título se prepara de acuerdo con los procedimientos señalados en S. Okuda et al., J. Am. Chem. Soc, 81 , 740, (1959). Se añade ácido peracético (38%, 40 mL, 0,2 mol) a una disolución agitada de 3-piridilacetonitrilo (1 5,0 g, 127 mmol) en ácido acético (75 mL) y la reacción se calienta a 95°C durante 24 h, luego se agita a temperatura ambiente durante 24 h. Se añade agua y se eliminan los disolventes. Se añade más agua (100 mL) y se elimina nuevamente. Este procedimiento se repite con tolueno y con éter para producir (1-oxipiridin-3-il)acetonitrilo como un sólido color crema. Etapa 2: (2-cloropiridin-3-il)acetonitrilo: Se añade cuidadosamente (1 -oxipiridin-3-il)acetonitr¡lo (7,5 g, 35,9 mmol) a oxicloruro de fósforo vigorosamente agitado (100 mL). La mezcla se calienta lentamente a 80°C (en incrementos de 5°C) durante 1 ,5 h. (PRECAUCIÓN. Si se calienta demasiado rápido, ocurre una violenta descomposición a aproximadamente 70°C.) Se disuelven todos los sólidos. La reacción se calienta a reflujo durante 3 h. Se elimina el exceso de oxicloruro de fósforo y el residuo se trata cuidadosamente con agua fría. Se añade bicarbonato de sodio saturado para convertir la mezcla en una base, luego se extrae con acetato de etilo (3 x). El extracto combinado se lava con salmuera, se seca, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía eluyendo con pentano-10% a 100% éter. El segundo compuesto fuera de la columna es el (2-cloropiridin-3-il)acetonitrilo deseado (2,35 g, 42,9% rendimiento) como un sólido marrón claro. Etapa 3: Ácido (2-cloropirídin-3-íl)acético: Se agita (2-cloropiridin-3-¡l)aceton¡trilo (1 ,0 g, 6,55 mmol) en ácido clorhídrico conc. (15 mL) a 100°C durante 2 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con agua y la disolución se concentra hasta secarse. El residuo se disuelve en agua, se convierte en una base con hidróxido de amonio, se re-acidifica con ácido acético y se extrae con acetato de etilo. El extracto combinado se lava con salmuera, se filtra y se concentra para producir ácido(2-clorop¡ridin-3-il)acético (442 mg, 39%) como un sólido blanco. Etapa 4: 1-Fen¡l-1 ,3-dihidropirrolor2,3-blpiridin-2-ona: El compuesto del título se sintetiza siguiendo los procedimientos de Ting, P. C. et al., J. Med. Chem., 33, 2697 (1990), de la siguiente manera. Se calienta una mezcla agitada de (2-cloropiridin-3-il)acético (400 mg, 2,3 mmol), anilina (456 µ1_, 5,0 mmol), ácido tósico (10 mg) y pentanol (5 L) a reflujo durante 24 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añade agua (80 mL) y la mezcla se extrae con acetato de etilo-25% diclorometano. La capa orgánica se separa, se seca, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía eluyendo con diclorometano-0% a 5% metanol. Las fracciones que contienen el producto se combinan y concentran para producir 1 -fenil-1 ,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona (356 mg, 76%) como un sólido marrón claro. MS 21 1 (M + H). Etapa 5: 3-Dimetilaminometileno-1 ,3-dihidropirrolof2,3-b1piridin-2-ona: Se añade lentamente oxicloruro de fósforo (693 µ?, 7,47 mmol) a una disolución agitada de dimetilformamida (714 ?) y diclorometano (714 µ?) enfriada hasta 0-5°C. Después de 10 min, se añade una disolución de la 1 -fenil-1 ,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona anterior (350 mg, 1 ,66 mmol), piridina (357 µ?) y diclorometano (1 ,43 mL), y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se vierte en agua, el pH se ajusta hasta 8 con hidróxido de amonio y se extrae con diclorometano (2 x). El extracto combinado se seca, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía eluyendo con diclorometano-2% metanol. Las fracciones que contienen el producto se combinan y concentran para producir 3-dimetilaminometilen-1 ,3-d¡hidrop¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-2-ona (211 mg, 47,9% rendimiento). Etapa 6: 2-cloro-1-fenil-1 ,3-dihidropírrolof2,3-b1piridina-3-carboxal-dehído: Se trata 3-dimetilaminometilen-1 ,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona (210 mg, 0,79 mmol) con oxicioruro de fósforo (10 mL) y se agita a reflujo durante 2 h. Se elimina el exceso de oxicioruro de fósforo y el residuo se trata con hielo/agua y se extrae con acetato de etilo. El extracto combinado se lava con agua y con salmuera, se seca, se filtra y se concentra para producir 2-cloro-1-fenil-1 ,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxaldehído (231 mg). MS 257 (M + H). Etapa 7: 1-Fenil-2-(p¡perazin-1-iQ-1 ,3-dihidropirrolor213-b1pirid¡na-3-carboxaldehído: Se hace reaccionar 2-cloro-1-fenil-1 ,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxaldehído con piperazina, tal como se describió en el Ejemplo 2, para producir 1-fenil-2-(piperazin-1-il)-1 ,3-dihidropirrolo[2,3-b]pirid¡na-3-carboxaldehído (63% rendimiento). Ejemplo 15 1-Fenil-2-(piperazin-1-il)-1H-pirrolof2,3-cjpiridina-3-carboxaldehido Etapa 1 : 4-cloro-3-nitropiridina: Se añade en porciones 4-hidroxi-3-nitropiridina (10,0 g, 71 ,4 mmol) a f una mezcla mecánicamente agitada de pentacloruro de fósforo (16,32 g, 78,6 mmol) y oxicloruro de fósforo (16,2 mL) a 55-60°C. Después de completar la adición, la temperatura se eleva hasta 130-140°C durante 4 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se elimina el oxicloruro de fósforo y el residuo se trata cuidadosamente con hielo/agua, se convierte a una base con carbonato de sodio y se extrae con éter. El extracto combinado se seca, se filtra y se concentra para proporcionar 4-cIoro-3-nitropiridina (5,1 g, 45% rendimiento) como un sólido amarillo pálido. Etapa 2: Éster dibencílico del ácido 2-(3-nitropir¡din-4-il)malónico: El compuesto del título se prepara siguiendo los procedimientos de Daisley, R. W.; Hanbali, J. R. Synth. Commun., 763, (1981 ) de la siguiente manera. Se añade gota a gota dibencil malonato (3,47 mL, 13,9 mmol) a una mezcla agitada de 60% dispersión oleosa de hidruro de sodio (556 g, 13,9 mmol) en tolueno, (20 mL). Después de 1 h, la mezcla se trata con una disolución de 4-cloro-3-nitropiridina (2,0 g, 12,6 mmol) en tolueno ( 0 mL) y luego se calienta a reflujo durante 2 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se concentra y el residuo se trata con ácido clorhídrico acuoso 1 M (6 mL) y se extrae con acetato de etilo. El extracto combinado se lava con disolución salina, se seca, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía eluyendo con pentano-20% acetato de etilo. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se concentran para producir éster dibencílico del ácido 2-(3-nitropirid¡n-4-il)malónico (1 ,72 g, 33,6% rendimiento) como un aceite amarillo. Etapa 3: Éster bencílico del ácido (3-nitropiridin-4-il)acét¡co: El compuesto del título se prepara siguiendo los procedimientos de la publicación internacional WO, 00 55159, de la siguiente manera. Se calienta una disolución de éster dibencílico del ácido 2-(3-nitropir¡din-4-il)malónico (1 ,58 g, 5,6 mmol), cloruro de litio (250 mg, 10,6 mmol), dimetilsulfóxido (35 mL) y agua (95 mL) a reflujo durante 8 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. El extracto combinado se extrae con agua y con salmuera, se seca, filtra y concentra para producir éster bencílico del ácido (3-nitropiridin-4-il)acético (1 ,13 g, 99% rendimiento) como un aceite amarillo-anaranjado. El material se purifica por cromatografía, eluyendo con pentano-20 a 30% acetato de etilo para proporcionar el producto como un aceite rosado. MS 273 (M + H). Etapa 4: Éster bencílico del ácido (3-aminopiridin-4-il)acético: El compuesto del título se prepara siguiendo los procedimientos de la publicación internacional WO, 00 55159, de la siguiente manera. Se agita una mezcla de éster bencílico del ácido (3-nitropiridin-4-il)acético (1 ,10 g, 5,23 mmol), paladio al 10% sobre carbón (200 mg) y alcohol desnaturalizado (100 mL), bajo una atmósfera de hidrógeno durante 6 h. Se elimina el catalizador por filtración a través de una almohadilla de Hi-Flo y el filtrado se concentra para producir éster bencílico del ácido (3-aminopir¡din-4-il)acético (0,92 g, 98% rendimiento) como un aceite amarillo-marrón. MS 181 (M + H). Etapa 5: Hidrocloruro de 1 ,3-d¡h¡dropirrolo[2.3-clpiridina-2-ona: El compuesto del título se prepara siguiendo los procedimientos de la publicación internacional WO, 00 55159, de la siguiente manera. Se agita vigorosamente una mezcla de éster bencílico del ácido (3-nitropiridin-4-il)acético (0,92 g, 5,1 mmol), éter (45 mL) y ácido clorhídrico acuoso al 10% (2,5 mL) durante 8 h. Se separa la capa orgánica y se lava con agua (15 mL). La capa de agua y el lavado combinados se concentran para producir hidrocloruro de 1 ,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridina-2-ona (también conocido como 6-aza-1 ,3-dihidroindol-2-ona) (790 mg, 91% rendimiento) como un sólido amarillo pálido. MS 135 (M + H). Etapa 6: 3-Dimetilaminometilen-1 ,3-dihidropirrolof213-c]piridin-2-ona: Se añade lentamente oxicloruro de fósforo (1 ,93 mL, 3,17 mmol) a una disolución agitada de dimetilformamida (1 ,99 mL) y diclorometano (3 mL) enfriada hasta 0-5°C. Después de 10 min, se añade una disolución del hidrocloruro de 1 ,3-dih¡dropirrolo[2,3-b]pirid¡na-2-ona (6-aza-1 ,3-dihidroindol-2-ona) anterior (790 mg, 4,63 mmol), piridina (1 ,5 mL) y diclorometano (5 mL) durante 5 min, y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Los disolventes se eliminan para producir 3-dimetilaminometiien-1 ,3-dihidropirroIo[2,3-b]piridin-2-ona bruta. Etapa 7: 2-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-c1pir¡dina-3-carboxaldehído: La 3-dimet¡laminometilen-1 ,3-d¡hidropirrolo[2,3-b]piridin-2-ona bruta anterior se trata con oxicloruro de fósforo (10 mL) y se agita a reflujo durante 3 h. Se elimina el exceso de oxicloruro de fósforo y el residuo se trata con hielo/agua, se convierte a una base con hidróxido de amonio y se extrae con diclorometano. La capa acuosa se concentra, el residuo se disuelve en un pequeño volumen de agua, se satura con cloruro de sodio y se extrae continuamente durante toda la noche con acetato de etilo. El extracto orgánico se concentra y el residuo se purifica por cromatografía, eluyendo con diclorometano-5% metanol para producir 2-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡na-3-carboxaldehído (75 mg, 9% rendimiento) como un sólido amarillo. LC-MS: 1 ,02 min; 181 ( +H). Etapa 8: 2-Cloro-1-fenil-1 H-pirrolor2,3-c1p¡ridina-3-carboxaldehído: Se agita vigorosamente una mezcla de 2-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡dina-3-carboxaldehído (70 mg, 0,39 mmol), acetato cúprico (140 mg, 0,77 mmol), ácido fenilbórico (93 mg, 0,76 mmol), tamiz molecular 4A (200 mg), trietilamina (106 µ?), piridina (61 µ?) y diclorometano (5,5 mL) a temperatura ambiente durante 48 h. Los sólidos se eliminan mediante filtración a través de una almohadilla de Hi-Flo y el filtrado se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía eluyendo con diclorometano-2% metanol. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se concentran para producir 2-cloro-1-fenil- H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxaldehído (25 mg, 25% rendimiento) como un aceite amarillo pálido. Etapa 9: 1 -Fenil-2-(piperazin-1 -il)-1 H-pirrolo[2,3-c1pirídina-3-carbo-xaldehido: Se hace reaccionar 2-cloro-1-fenil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carboxaldehído con piperazina, tal como se describió en el Ejemplo 2, para producir el compuesto del título como un aceite marrón claro (29,4% rendimiento). LC-MS 0,4 min; 307 (M+H).
Ejemplo 16 Amida del ácido 2-(píperazin-1-¡l)-1-fen¡l-1 H-indol-3-carboxílico Etapa 1 : Ácido 2-cloro-1-fenil-1 H-indol-2-carboxíl¡co: A una disolución vigorosamente agitada de 2-cloro-1-fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído (4,0 g, 15,6 mmol), 2-metil-2-buteno 2 M (74 mL, 148 mmol) en dioxano (58 mL), a 25°C, se le añade gota a gota durante 30 min, una disolución de clorito de sodio (7,8 g, 86 mmol) e hidrato de fosfato de hidrógeno disódico (7,8 g, 56 mmol) en agua (40 mL). Después de 2,5 h, se añaden más clorito de sodio (1 ,92 g, 21 ,2 mmol) e hidrato de fosfato de hidrógeno disódico (1,92 g). Después de 2,5 h, se añaden más clorito de sodio (0,96 g, 10,6 mmol) e hidrato de fosfato de hidrógeno disódico (0,96 g). Después de un tiempo de reacción total de 6,5 h, se añade acetato de etilo (100 mL) y se sigue agitando durante 45 min. Se separa la capa acuosa y se extrae con acetato de etilo (2 x 60 mL). La capa de acetato de etilo y los extractos combinados se concentran hasta aproximadamente 80 mL y luego se extraen con hidróxido de sodio acuoso al 1 % (3 x 150 mL). El extracto acuoso combinado se convierte en ácido con ácido clorhídrico concentrado. Los sólidos resultantes se recogen por filtración, se lavan con agua y se cristalizan a partir de 2-propanol para producir ácido 2-cloro-1-fenil- H-indol-2-carboxílico (3,28 g, 77,5% rendimiento) como un sólido amarillo pálido. R N (CDCI3) 8,30 (1H, d), 7,60 (3H, m), 7,41 (2H, d), 7,38 (1 H, t), 7,23 (1 H, m), 7,10 ( H, d). Etapa 2: Amida del ácido 2-cloro-1-fenil-1 H-indol-2-carboxílico: El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento expuesto en J. Heíerocyclic Chem. 25, 1519, (1988), de la siguiente manera. Se somete a reflujo ácido 2-cIoro-1 -fenil-1 H-indol-2-carboxílico (500 mg, 1 ,85 mmol) en cloruro de tionilo (3,6 mL) durante 6 h. El cloruro de tionilo sin reaccionar se elimina y se trata el residuo con hidróxido de amonio concentrado y se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se recogen por filtración y se cristalizan a partir de etanol para producir la amida del ácido 2-cloro- 1 -fenil-1 H-indol-2-carboxílico (300 mg, 60% rendimiento). RMN (CDCI3) 8,39 (1 H, d), 7,6 (3H, m), 7,40 (2H, d), 7,35-7,10 (2H, m), 7,05 (1 H, d), 6,43 (1 H, br s), 5,62 (1 H, br s). Etapa 3: Amida del ácido 2-(piperazin-1-iP-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxílico: Se hace reaccionar amida del ácido 2-cloro-1 -fenil-1 H-indol-2-carboxílico con piperazina tal como se describió en el Ejemplo 2 para producir el compuesto del título (59% rendimiento) como un sólido blanco. RMN (CDCI3) 8,39 (1 H, d), 7,95 (1 H, br s), 7 9 (3H, m), 7,4 (2H, m), 7,22 (1 H, m), 7,11 (1 H, t), 6,8 (1 H, d), 5,45 (1 H, br s), 3,01 (4H, m), 2,83 (4H, m). Ejemplo 17 Ester metílico del ácido 2-(piperazin-1-il)-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxílico Etapa 1 : Ester metílico del ácido 2-cloro-1 -fenil-1 H-indol-2- carboxílico: Se somete a reflujo ácido 2-cloro-1 -fenil-1 H-indol-2-carboxílico (500 mg, 1 ,85 mmol) en cloruro de tionilo (3,6 mL) durante 6 h. El cloruro de tionilo sin reaccionar se elimina y se trata el residuo con metanol (15 mi) y se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. Se elimina el metanol y el residuo se disuelve en diclorometano, se lava con agua, se seca, se filtra y se concentra para producir el éster metílico del ácido 2-cloro-1-fenil-1 H-indol-2-carboxílico (450 mg, 85% rendimiento) como un aceite ámbar. RMN (CDCI3) 8,20 (1H, d), 7,60 (3H, m), 7,40 (2H, d), 7,31 ( H, t), 7,21 (1 H, m), 7,02 (1 H, d), 4,0 (3H, s). Etapa 2: Éster metílico del ácido 2-(p¡perazin-1-il)-1-fenil-1 H-indol-3-carboxílico: Se hace reaccionar éster metílico del ácido 2-cloro-1-fenil-1H-indol-2-carboxílico con piperazina, tal como se describió en el Ejemplo 2, para producir el compuesto del título (69% rendimiento) como un sólido color crema. RMN (CDCI3) 8,08 (1 H, d), 7,58 (2H, m), 7,50 (1 H, m), 7,36 (2H, d), 7,22 (1 H, t), 7,1 1 (1 H, t), 6,99 (1 H, d), 3,98 (3H, s), 3,14 (4H, m), 2,70 (4H, m). Ejemplo 18 2-(4-Oxiranilmetilpiperazin-1-il)-1-fenil-1 H-indol-3-carboxaldehido Se calienta una'mezcla agitada de 1 -fenil-2-(piperazin-1-il)-1 H-indol- 3-carboxaldehído (438 mg, 1 ,37 mmol), epibromohidrina (188 mg, 1 ,37 mmol), carbonato de potasio (758 mg, 5,49 mmol) y acetonitrilo (20 mi) a reflujo durante 2,5 h. La reacción se enfría y los sólidos se eliminan por filtración. El filtrado se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía, eluyendo con diclorometano 1 a 5% metanol. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinan y concentran para producir 2-(4-oxiranilmetilpiperazin-1 -il)-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído (41 % rendimiento) como un sólido amarillo. LC/MS: MS 376 (M + H); RT 2,65 min; RMN (CDCI3): 10,28 (1 H, s), 8,26 (1 H, d), 7,43-7,65 (3H, m), 7,17-7,42 (3H, m), 7,13 (1 H, t), 6,96 (1 H, d), 3,49 (4H, m), 3,03 (1 H, m), 2,56-2,86 (4H, m), 2,30-2,50 (2H, m), 1,74 (2H, m), 1 ,56 (2H, s). Ejemplo 19 Éster ferc-butílico del ácido {2-[4-(3-formil-1-fenil-2,3-dihidro-1 H-indol-2-il)-piperazin-1-ill-etil)-carbámico Se hace reaccionar 2-cloro-1-fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído con éster terc-butílico del ácido 2-(piperizin-1-il-etil)carbámico, tal como se describió en el Ejemplo 1 , para producir el compuesto del título (35% rendimiento) como un sólido amarillo. LC/MS: 449 (M+H); RT 2,77 min; RMN (CDCI3): 10,28 (1 H, s), 8,26 (1 H, d), 7,48-7,65 (3H, m), 7,38 (2H, d), 7,22-7,26 (1 H, m), 7,14(1 H, t), 6,96 (1 H, d), 3,15-3,50 (8H, m), 2,30-2,50 (4H, m), 1 ,45(9H, s). Ejemplo 20 Éster metílico del ácido 4-(3-formil-1-fenil-1 H-indol-2-il)-piperazina-2-carboxílico Se hace reaccionar 2-cloro-1-fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído con éster metílico del ácido piperazina-2-carboxílico, tal como se describió en el Ejemplo 1 , para producir éster metílico del ácido 4-(3-formil-1-feniI-1 H-indol-2-il)-piperazina-2-carboxílico (9% rendimiento) como un sólido amarillo. LC/MS: MS 364 (M + H); RT 2,54 min; RMN (CDCI3): 10,29 (1 H, s), 8,26 (1 H, d), 7,07-7,65 (m, enterrado), 6,98 (1 H, d), 3,60-4,10 (4H, m), 2,60-3,55 (6H, m). Ejemplo 21 2-(2,5-Diazabiciclor2.2.nhept-2-ilV1-fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído Se agitan éster terc-butílico del ácido 5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxílico (275 mg, 0,66 mmoi) y ácido trifluoroacético (2 ml_) en diclorometano (1 ml_) durante toda la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evapora y el residuo se disuelve en diclorometano (10 ml_), se lava con carbonato de sodio acuoso al 5%, con agua y con salmuera, se seca, se filtra y se concentra para producir 2-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- i ¡l)-1-fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído (180 mg, 87% rendimiento) como un sólido blanco. MS: 319 (M+H); RMN (CDCI3): 10,30 (1 H, s), 8,28 (1 H, d), 7,45-7,63 (3H, m), 7,40 (2H, d), 7,23 (1 H,d), 7,14 (1 H, t), 6,96 (1 H, d), 3,20- 3,37 (4H, m), 2,70-2,80 (4H, m). Ejemplo 22 2-[1 ,41Diazepan-1-il-1-fenil-1 H-¡ndol-3-carboxaldehído t Etapa 1 : Ester ferc-butílico del ácido 4-(3-formil-1 -fenil-1 H-indol-2-?)- G1 ,41diazepano-1-carboxílico: Se hace reaccionar 2-cloro-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído con éster ferc-butílico del ácido [1 ,4]diazepano-1-carboxílico, tal como se describió en el Ejemplo 1 , para producir éster ferc-butílico del ácido 4-(3-formil-1 -fenil-1 H-indol- 2-il)-[1 ,4]diazepano-1-carboxíIico (87% rendimiento) como ¡ "' un sólido amarillo. LC/MS MS 420 (M + H); RT 3,55 min; RMN (CDCI3): 10,25 (1 H, s), 8,27 (1 H, d), - 7,46-7,66 (3H, m), 7,37 (2H, d), 7,22-7,30 (1 H, t), 7,16(1 H, t), 6,96 (1 H, d), 3,25-3,45 (8H, m), 1 ,56 (2H, m), ,44(9H, s). Etapa 2: 2-[1 ,4lDiazepan-1-il-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído: Se agitan éster ferc-butílico del ácido 4-(3-formil-1 -fenil-1 H-indol-2-il)-[1 ,4]diazepano-1-carboxílico (1 ,06 g, 2.53 mmol) y ácido trifluoroacético ( 0 mL) en diclorometano (4 mL) durante toda la noche a temperatura ambiente. Se evapora el disolvente y el residuo se disuelve en diclorometano (10 mL), se lava con carbonato sódico acuoso al 5%, con agua y con salmuera, se seca, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía, eluyendo con diclorometano-5 a 10% metano!. Las fracción que contienen el producto se combinan y se concentran para producir 2-[1 ,4]diazepan-1-il-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído (86% rendimiento) como un sólido blanco. LC/MS: MS 320 (M + H); 2,5 min; RMN (CDCI3) 10,30 (1 H, s), 8,25 (1 H, d), 7,03-7,70 (7H, m), 6,97 (1 H, d), 3,20-3,46 (4H, m), 2,84 (4H, m) 1 ,62(2H, m). Ejemplo 23 2-(,4-Formil-ri .41diazepan-1-il)-1-fenil-1 H-indol-3-carboxalcleriido Se hace reaccionar 2-cloro-1-fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído con [1 ,4]diazepano-1 -carboxaldehído, tal como se describió en el Ejemplo 1 , para producir 2-(4-formii-[1 ,4]diazepan-1 -il)-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído (97% rendimiento) como un sólido amarillo. LC/MS: MS 348 (M + H); RT 2,77 min; (CDCI3): 10,26 (1 H, d), 8,22 (1 H, d), 8,00 (0.5H, s), 7,86 (0,5H, s), 7,47-7,69(3H, m), 7,23-7,38 (3H, m), 7,17(1 H, t), 6,97 (1 H, d), 3,25-3,70 (8?, m), 1 ,50-1 ,73(2H, m). Ejemplo 24 2-r4-(2-Hidroxietil)diazepan-1 -ill-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído Se hace reaccionar una disolución de 2-cloro- -fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído con 2-[1 ,4]diazepam-1 -il-etanol, tal como se describió en el Ejemplo 1 , para producir 2-[4-(2-hidroxietil)diazepan-1 -il]-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído (20% rendimiento) como un sólido blanco. LC/MS: 346 (M+H); RT 2,77 min; RMN (CDCI3): 7,66 (1 H, d), 7,38-7,60 (5H, m), 7,00-7,18 (3H, m), 6,36 (1 H, s), 3,96 (2H, s), 3,84 (2H, m), 3,61 (2H, m), 3,10 (2H, m), 2,60 (2H, m), 1 ,56-2,20 (4H, m). Ejemplo 25 2-(4-Oxiranilmetil-H ,41diazepan-1-il)-1-fenil-1 H-indol-3-carboxal-dehído Se somete a reflujo una disolución de 2-[1 ,4]diazepan-1-¡l-1-fenil-1 H- indol-3-carboxaldehído (438 mg, 1,37 mmol), epibromohidrina (188 mg, 1 ,37 mmol) y carbonato de potasio (758 mg, 5,49 mmol) en acetonitrilo (20 ml_) durante 2,5 h. La mezcla de reacción se enfría, el disolvente se elimina y el residuo se purifica por cromatografía, eluyendo con diclorometano 1 a 5% metanol. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se concentran para producir 2-(4-oxiranilmetil-[1 ,4]diazepan-1-il)-1-fenil- H- indol-3-carboxaldehído (41 % rendimiento) como un sólido amarillo. LC/ S: 376 (M + H), RT 2,65 min; RMN (CDCI3): 10,28 (1 H, s), 8,26 (1 H, d), 7,43- 7,65 (3H, m), 7,17-7,42 (3H, m), 7,13 (1 H, t), 6,96 (1 H, d), 3,49 (4H, m), 3,03 (1 H, m), 2,56-2,86 (4H, m), 2,30-2,50 (2H, m), 1 ,74 (2H, m), 1 ,56 (2H, s). Ejemplo 26 2-(5-Oxo-ri,41diazepan-1-il)-1-fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído Se hace reaccionar 2-cloro-1-fen¡l-1 H-indol-3-carboxaIdehído con [1 ,4]diazepan-5-ona, tal como se describió en el Ejemplo 1 , para producir 2-(5-oxo-[1 ,4]diazepan-1-il)-fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído (35% rendimiento) como un sólido amarillo. LC/MS: MS 334 (M + H); RT 2,64 min; RMN (CDCI3): 10,26 (1H, d), 8,21 (11-1, d), 7,52-7,69(3H, m), 7,37 (2H, m), 7,28(1 H, t), 7,17(1 H, t), 6,98 (1H, d), 3,41 (4H, m), 3,20(2H, m), 2,45(2H, m). Ejemplo 27 2-lmidazol-1-il-1-fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído Se hace reaccionar 2-cloro-1-fenil- H-indol-3-carboxaldehído con imidazol, tal como se describió en el Ejemplo 1 , para producir 2-imidazol-1- il-1-fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído (12% rendimiento) como un sólido blanco. LC/MS: 288 (M+H); RT 2,55 min; RMN (CDCI3): 9,94 (1 H, s), 8,45 (1 H, d), 7,63 (1 H, s), 7,35-7,54 (6H, m), 7,17-7,29 (2H, m), 7,12 (1 H, s), 7,03 ( H, s). Ejemplo 28 1 -Fenil-2-f1 ,4,7ltr¡azocan-1 -íl-1 H-indol-3-carboxaldehído Se hace reaccionar 2-cloro-1-fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído con [1 ,4,7]tr¡azocano, tal como se describió en el Ejemplo 1 , para producir 1- fenil-2-[1 ,4,7]triazocan-1-il-1 H-indol-3-carboxaldehído (37% rendimiento) como un sólido amarillo. LC/MS: 321 (M + H - H20); RT 2,96 min; RMN (CDCI3): 7,37 (1 H, d), 7,18-7,30 (3H, m), 7,13 (1H, t), 6,97 (2H, d), 6,90 (1 H, t), 6,79 (1 H, t), 2,76-3,10 (12H, m). Ejemplo 29 1-(4-terc-But¡lfenil)-2-piperazin-1-il-1 H-indol-3-carboxaldehído Etapa 1 : 1-(4-ferc-Butil-fenil)-2-cloro-1 H-indol-3-carboxaldehído: Una mezcla de 2-cloro-1 H-indol-3-carboxaldehído (2,2 g, 12, 25 mmol), ácido 4-t-butilfenilbórico (4,36 g, 24,49 mmol), acetato de cobre (4,45g, 24,50 mmol), tamiz molecular 4A (2,5g), piridina (3,0 mL) y diclorometano (40 mL) se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano (100 mL), se lava con agua (50 mL) y ácido clorhídrico acuoso 3N (10 mL), el precipitado se elimina por filtración y la capa de diclorometano se lava nuevamente con agua (50 mL), bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, se seca y se filtra. El filtrado se concentra para producir un sólido. El bruto se cristaliza a partir de diclorometano-metanol para producir 1-(4- íeA-c-butilfenil)-2-cloro-1 H-indol-3-carboxaldehído (3,09g, 81 % rendimiento) como un sólido amarillo. TLC (gel de sílice, 20% acetato de etilo/heptano) Rf = 0,50; ESI/MS 312 (M + H), RT 4,32 min; R N: 10,12 (1 H, s), 8,20(1 H, d, J = 6 Hz); 7,71 (2H, d), 7,53 (2H, d), 7,38 (2H, m), 7,11 (1 H, d), 1 ,38 (9H, s), Etapa 2: 1-(4-terc-Butilfenil)-2-piperazin-1-il-1 H-¡ndol-3-carboxal-dehído: Se calienta una mezcla de 1-(4-íerc-butilfenil)-2-cloro-1 H-indol-3-carboxaldehído (2,95g, 9,46 mmol), piperazina (10,60 g, 123 mmol) en dioxano (50 mL) durante toda la noche a 1 10°C. Se añade agua y la mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se lavan con salmuera, se secan y se concentran. El material bruto se purifica mediante cromatografía eluyendo con diclorometano-5% metanol. Las fracciones que contienen el producto se combinan y se concentran para producir 1-(4-íerc-butilfenil)-2-piperazin-1 -ii-1 H-indol-3-carboxaldehído (2,4g, 70% rendimiento) como un sólido color crema claro. TLC (gel de sílice, diclorometano-10% metanol) Rf = 0,27; ESI/MS 362 (M + H), RT 3,27 min; RMN 10,14 (1 H, s); 8,12(1 H, d, J = 3 Hz); 8,09"(2H, d), 7,68 (2H, d), 7,47 (2H, m), 6,91 (1 H, d, J = 6 Hz); 3,20 (4H, m), 2,53 (4H, m), 2,25 (1 H, s a), 1 ,36 (9H, s), Ejemplo 30 1-f4-terc-Butilfenil)-2-f4-(2-hidroxietiDpiperazin-1-in-1 H-indol-3-carboxaldehído Se somete a reflujo una mezcla de 1-[(4-ferc-but¡lfen¡I)-2-piperazin-1- H-indol-3-carboxaldehído (1 ,3g, 3,60 mmol), 2-bromoetanol (600 mg, 4,80 mmol), carbonato de potasio (2,0g, 14,50 mmol) y acetonitrilo (30 mL) durante 60 h. Se añade más 2-bromoetanol (0,5 mL) y se sigue a reflujo durante 25 h. La mezcla de reacción enfriada se disuelve en agua y se extrae con acetato de etilo (3x). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavan con salmuera, se secan y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía eluyendo con acetato de etilo-5% a 10% metanol. Las fracciones que contienen el producto se combinan y concentran para producir 1-(4-íerc-butilfenil)-2-[4-(2-hidrox¡et¡l)piperazin-1-il]- H-¡ndol-3-carboxaldehído (1 ,2 g, 82% rendimiento) como un sólido amarillo pálido. TLC (gel de sílice, diclorometano-10% metanol) Rf = 0,23; ESI/MS 406 (M + H), RT = 3,22 min; H RMN 10,13 (1 H, s); 8,11 (1 H, d, J = 6 Hz); 7,66(2H, d, J = 9 Hz); 7,44(2H, d, J = 6 Hz); 7,19 (2H, m), 6,91 (1 H, d, 6 Hz); 4,39 (1 H, t), 3.47 (2H, q); 3,26 (4H, br t); 2,34 (6H, br m); 1 ,36 (9H, s), 13C RMN 183,17; 156,49; 151 ,24; 135,68; 134,03; 127,34; 126,58; 125,16; 122,56; 119,97; 109,63; 105,70; 60,18; 58,35; 52,75; 51 ,50; 34,56; 31 ,08. Ejemplo 31 Hidrocloruro de éster dietílico del éster 2-{4-[1-(4-terc-butilfenil -3-formil-1 H-indol-2-il1-p¡perazin-1-il|-etíl¡co del ácido fosfórico Etapa 1 : Éster dietílico del éster 2-(4-[1 -(4-ferc-butilfenil)-3-formil-1 H- indol-2-¡n-piperaz¡n-1-il)-etílico del ácido fosfórico: Se añade dietil clorofosfato (0,22 mL, 1 ,52 mmol) a una disolución de 1 -(4-terc-butilfenil)-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il]-1 H-indol-3-carboxaldehído (510 mg, 1 ,26 mmol) y trietilamina (0,35 mL, 2,49 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL). La disolución anaranjada resultante se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se añade agua y la mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se lavan con agua y con salmuera, se secan y concentran para producir un aceite que se purifica por cromatografía, eluyendo con acetato de etilo y acetato de etilo-5% metanol para producir el éster dietílico éster 2-{4-[1-(4-terc-butilfen¡l)-3-formil-1 H-indol-2-il]-piperazin-1-il}-etílico del ácido fosfórico (280 mg, 68% rendimiento) como un polvo blanco. ESI/MS 542 (M + H) Rt = 3.52 min; 1 H RMN 10,13 (1 H, s); 8,11(1 H, d, J = 6 Hz); 7,66(2H, d, J = 6 Hz); 7,46(2H, d, J = 9 Hz); 7,19 (2H, m), 6,92 (1 H, d, 9 Hz); 4,04 (6H, m), 3,33 (2H, s a), 3,26 (4H, s a), 2,49 (4H, s a), 1 ,36 (9H, s), 1 ,30 (6H, t). Etapa 2: Hidrocloruro de éster dietílico del éster 2-{4-[1-(4-ferc-butilfenil)-3-formil-1 H-indol-2-il]-p¡perazin-1-il}-etílico del ácido fosfórico Se disuelve éster dietílico del éster 2-{4-[1-(4-ferc-butilfenil)-3-formil-1 H-indol-2-il]-piperazin-1-il}-etílico del ácido fosfórico (90 mg, 0,166 mmol) en metanol y se trata con ácido clorhídrico etéreo 1 M. Los disolventes se reducen a la mitad y se trituran con éter para obtener hidrocloruro de éster dietíiico del éster 2-{4-[1-(4-íerc-butilfenil)-3-formil-1 H-indol-2-il]-piperazin-1-il}-etílico del ácido fosfórico (85 mg, 89% rendimiento) como un sólido. ESI/MS 542 (M + H), RT = 3,52 min; 1 H RMN 10,06 (1 H, s); 8,11(1 H, d, J = 6 Hz); 7,69(2H, d, J = 9 Hz); 7,51 (2H, d, J = 6 Hz); 7,24 (2H, m), 6,96(1 H, d, J = 6 Hz); 4,33 (2H, s a), 4,10 (4H, q); 3,68 (2H, s a), 3,39 (6H, s a), 3,03 (2H, s a), 1 ,37 (9H, s), 1 ,27 (6H, t), 13C RMN 229,09; 209,60; 197,36; 184,62; 183,17; 154,06; 151 ,49; 135,32; 133,45; 127,20; 126,81 ; 124,98; 122,94; 1 19,71 ; 113,77; 109,99; 109,53; 106,00; 63,72; 63,65; 51 ,36; 48,00; 34,59; 31 ,06; 15,97; 15.88. Ejemplo 32 1-(4-terc-Butilfenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)- H-indol-3-carboxal-dehído Se hace reaccionar 1-(4-ferc-butilfenil)-2-cloro-1 H-indol-3- carboxaldehído con 1-metil piperazina, tal como se describió en la Etapa 2 del Ejemplo 29, para producir 1-(4-ferc-butilfenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)- 1H-indol-3-carboxaldehído como un sólido marrón claro. TLC (gel de sílice, acetato de etilo-16,5% metanol-0,8% amoníaco metanólico 7N); Rf = 0,23; ESI/MS 376 (M + H), RT = 3,4 min; RMN 10,14 (1 H, s); 8,12(1 H, d, J = 9 Hz); 7,67 (2H, d), 7,45 (2H, d), 7,19 (2H, m), 6,92(1 H, d, J = 6 Hz); 3,26 (4H, m), 2,18 (7H, m), 1 ,37 (9H, s), Ejemplo 33 1-(4-terc-Butilfenil)-2-piper¡din-1-¡l-1 H-indol-3-carboxaldehído Se hace reaccionar 1-(4-íerc-butilfenü)-2-cloro-1 H-indol-3- carboxaldehído con piperidina, tal como se describió en la Etapa 2 del Ejemplo 29, para producir 1-(4-rerc-butilfénil)-2-p¡peridin-1-il-1 H-indol-3- carboxaldehído (87% rendimiento) como un sólido blanquecino. TLC (gel de sílice, heptano-30% acetato de etilo); Rf = 0,23; ESI/MS 361 (M + H); RT = 4,48 min; RMN 10,14 (1 H, s); 8,11 (1 H, d, J = 6 Hz); 7,66 (2H, d), 7,46 (2H, d), 7,16 (2H, m), 6,91 (1 H, d, J = 9 Hz); 3,27 (4H, m), ,46 (6H, m), ,36 (9H, s), Ejemplo 34 1-(4-ferc-Butilfenil)-2-í(2-dimetilaminoetil)-met¡lamino1-1 H-indol-3-carboxaldehído Se hace reaccionar 1-(4-íerc-butilfenil)-2-cloro- H-indol-3-carboxalde ício con ?,?,?'-trimetiletilendiam'ina, tal como se describió en la Etapa 2 del Ejemplo 29, para producir 1-(4-ferc-butilfenil)-2-[(2-dimetilaminoetil)-metilamino]-1 H-indol-3-carboxaldehído (42% rendimiento) como un sólido color tostado claro. TLC (gel de sílice, NH3 7 N en metanol/MeOH/Acetato de etilo (0,1 :2:10 mL)) Rf = 0,29. ESI/MS 378 (M + H); RT = 3,43 min. RMN10.18 ( H, s); 8,10(1 H, d, J = 9 Hz); 7,66 (2H, d), 7,48 (2H, d), 7,17 ( H, t), 7,08 (1 H, t), 6,88(1 H, d, J = 9 Hz); 3,21 (2H, t), 3,02 (3H, s), 2,18 (2H, t), 2,00 (6H, t), 1 ,36 (9H, s), Ejemplo 35 1-(4-terc-Butilfenil)-2-(2-dimetilaminoet¡lamino)-1 H-indol-3-carboxal-dehído Se hace reaccionar 1-(4-terc-butilfenil)-2-cloro-1 H-indol-3- carboxaldehído con ?,?-dimetiletilendiamina, tal como se describió en la Etapa 2 del Ejemplo 29, para producir 1-(4-ferc-butilfenil)-2-(2- dimetilaminoetilamino)-1 H-indol-3-carboxaldehído (26% rendimiento) como un sólido tostado claro. ESI/MS 364 (M + H); RT = 3,39 min. RMN 9,94 ( H, s); 7,84 ( H, s a), 7,67 (2H, d), 7,48(2H, d, J = 9 Hz); 7,10 (1 H, t), 6,98 (1 H, t), 6,66(1 H, d, J = 9 Hz); 3,05 (2H, s a), 2,30 (2H, BR t); 2,03 (6H, S); 1 ,36 (9H, s), Ejemplo 36 Ester terc-butílico del ácido 4-f1-(4-ferc-butilfen¡l)-3-formil-1 H-indol-2- Se hace reaccionar 1-(4-/erc-butilfenil)-2-cloro-1H-indoI-3-carboxaldehído con 1-Boc-piperazina, tal como se describió en la Etapa 2 del Ejemplo 29, para producir éster ferc-butílico del ácido 4-[1-(4-/erc-butilfenil)-3-formil-1 H-indol-2-il]piperazina-1 -carboxílico (70% rendimiento) como un sólido amarillo claro. TLC (heptano-30% acetato de etilo) Rf = 0,19; ESI/MS 462 (M + H); RT = 4,42 min,; RMN10.13 (1 H, s); 8,13(1 H, d, J = 9 Hz); 7,68 (2H, d), 7,49 (2H, d), 7,21 (2H, m), 6,95(1 H, d, J = 9 Hz); 3,20 (8H, m), 1 ,37 (18H, s), Ejemplo 37 Éster terc-butilico del ácido 5-n-(4-ferc-Butilfenin-3-formil-1 H-indol-2-¡n-2,5-diazabiciclor2.2.nheptano-2-carboxílico Se hace reaccionar 1-(4-terc-butilfenil)-2-cloro-1 H-indol-3-carboxaldehído on (1 S, 4S)-2-t-Boc-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, tal como se describió en la Etapa 2 del Ejemplo 29, para producir éster terc-butílico del ácido 5-[1-(4-íerc- butilfenil)-3-formil-1 H-indol-2-il]-2,5-diazab¡ciclo[2.2 ]heptano-2-carboxnico (66% rendimiento) como un sólido verde. TLC (heptano-30% acetato de etilo) Rf = 0,07. ESI/MS 418 (M - C(CH3)3), 474 (M + H); RT = 4,16 min; RMN 10,02 (1 H, s); 8,18(1 H, d, J = 6 Hz); 7,63 (4H, br m); 7,13 (2H, m), 6,66(1 H, d, J = 9 Hz); 4,75 (1 H, s a), 4,30 (1 H, s a), 3,28 (2H, br m); 3,08 (2H, br m); 1 ,99 (2H, s a), 1 ,35 (18H, 2 picos superpuestos). Ejemplo 38 1 -(4-ferc-Butil-fenil)-2-(2-metil-aziridin-1 -il)-1 H-indol-3-carboxaldehído Se carga un tubo con brazo lateral, bajo una atmósfera de nitrógeno, con 1-(4-íerc-butilfenil)-2-cloro-1 H-indol-3-carboxaldehído (100 mg, 0,321 mmol), Pd2(dba)3 (15 mg, 0,016 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo (BINAP) (20 mg, 0,032 mmol) y ferc-butilato de sodio (46 mg, 0,479 mmol). A esto se le añade tolueno (3,0 mL), una disolución de 2-metilaziridina (37 mg, 0,678 mmol) en tolueno (1 ,0 mL) y la mezcla resultante se agita durante toda la noche a 80°C. La reacción se enfría, se añade agua y la mezcla se extrae con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se lavan con agua y con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y el disolvente se concentra para producir un aceite que se purifica por cromatografía, eluyendo con heptano-5 a 30% acetato de etilo. Las fracciones que contienen el producto se combinan y concentran para f producir 1 -(4-terc-butil-feni))-2-(2-metil-aziridin-1-ii)-1 H-indol-3-carboxaldehído (70 mg, 66% rendimiento) como un sólido amarillo. TLC (heptano-30% acetato de etilo/) Rf = 0,20; ESI/MS 333 (M + H); RT = 4,15 min; RMN 10,16 (1 H, s); 8,08(1 H, d, J = 6 Hz); 7,70(2H, d, J = 9 Hz); 7,49 (2H, d, 9 Hz); 7,21 (2H, m), 6,91 (1 H, d, J = 9 Hz); 2,43 (2H, m), 2,28 (1 H, d), 1 ,38 (9H, s), 0,79 (3H, d, J = 6 Hz). Ejemplo 39 Hidrocloruro de 1-(4-terc-butilfenil)-2-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-1 H- indoi-3-carboxaldehído Se hace reaccionar 1-(4-fe/-c-butilfenil)-2-cloro-1H-indol-3-carboxaldehído con 1-(2-aminoetil)p¡rrolidina, tal como se describió en la Etapa 2 del Ejemplo 29, para obtener un aceite. El aceite se disuelve en una pequeña cantidad de metanol y se trata con ácido clorhídrico etéreo 1 M. Se eliminan los disolventes y el residuo se tritura con éter para producir hidrocloruro de 1-(4-ferc-butilfenil)-2-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-1 H-indol-3-carboxaldehído (20% rendimiento) como un sólido beis claro. ESI/MS 390 (M + H); RT = 3,42 min. RMN 10,68 (1 H, s); 7,95(1 H, d, J = 9 Hz); 7,67(2H, d, J = 9 Hz); 7,47(2H, d, J = 9 Hz); 7,10 (2H, m), 6,63(1 H, d, J = 9 Hz); 3,54 (2H, m), 3,40 (2H, m), 3,21 (2H, m), 2,83 (2H, m), 1 ,91 (4H, m), 1 ,35 (9H, s), Ejemplo 40 Ester ferc-butílico del ácido 4-(3-formil-1-fenil-1 H-indol-2-il)piperazina-1 -carboxílico Se hace reaccionar 2-cioro-1 H-indol-3-carboxaldehído con t-butil-1- piperazinacarboxilato, tal como se describió en la Etapa 2 del Ejemplo 29, para producir éster ferc-butílico del ácido 4-(3-form¡l-1 -fenil-1 H-indol-2-il)p¡peraz¡na-1-carboxílico (43% rendimiento) como un sólido amarillo. ESI/MS 300 (M), 306 [M -C02C(CH3)3], 350 [M - C(CH3)3], 406 (M + H); RT = 3,89 min; RMN 10,15 (1 H, s); 8,14(1 H, d, J = 9 Hz); 7,69 (5H, m), 7,22 (2H, m), 6,94(1 H, d, J = 9 Hz); 3,22 (8H, 2 br m); 1 ,37 (9H, s), Ejemplo 41 Hidrocloruro de 2-r4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -ill-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído Etapa : 2-r4-(2-Hidroxietil)piperazin-1 -ill-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído Se hace reaccionar 1 -fenil-2-piperazin-1-il-1 H-indol-3-carboxaldehído con bromoetanol, tal como se describió en el Ejemplo 30, para producir 2-[4-(2- hidrox¡et¡i)piperazin-1-il]-1-fen¡l-1 H-indol-3-carboxaIdehído (87% rendimiento) como un sólido amarillo. TLC (acetato de etilo-10% metanol) Rf = 0,13; ESI/MS 350 (M + H); RT = 2,67 min; RMN 10,16 (1 H, s); 8,13(1 H, d, J = 6 Hz); 7,68 (5H, m), 7,20 (2H, m), 6,91 (1 H, d, J = 6 Hz); 4,39 (1 H, t), 3,47 (2H, q); 3,2 (4H, m), 2,34 (6H, m). Etapa 2: Hidrocloruro de 2-f4-(2-hidroxietil)-ptperazin-1 -fenil-1 H- indol-3-carboxaldehído: Se disuelve 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-¡l]-1 -fenil-1 H-indol-S- carboxaldehído en metanol y se trata con ácido clorhídrico etéreo 1 M. Después de agitar durante 30 min, el disolvente se elimina y el residuo se disuelve en una cantidad pequeña de metanol y se trata con éter hasta precipitar hidrocloruro de 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído (85% rendimiento) como un sólido crema. ESI/MS 350 (M + H); RT = 2,32 min; RMN 10,15 (1 H, s); 8,13 (1 H, d, 9 Hz); 7,70 (5H, m), 7,25 (2H, m). 6.96(1 H, d, J = 6 Hz); 5,31 (1 H, s a), 3,73 (2H, s a), 3,56 (6H, br m); 3,17 (2H, s a), 2,97 (2H, br s). Ejemplo 42 Hidrocloruro de éster dietílico de éster 2-|4-(3-Formil-1 -fenil-1 H-indol-2-il)piperaz¡n-1 -metílico del ácido fosfórico Etapa 1 : Éster 2-r4-(3-formil-1 -fenil-1 H-indol-2-il)-piperazin-1-¡l1-etílico de éster dietílico del ácido fosfórico: Se hace reaccionar 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-1-fenil-1 H-indol-3-carboxaidehído con dietil clorofosfato, tal como se describe en la Etapa 1 del Ejemplo 31 , para producir éster 2-[4-(3-formil-1 -fenil-1 H-indol-2-il)piperazin-1- il]etíiico del éster dietílico del ácido fosfórico (71 % rendimiento) como un sólido amarillo. ESI/MS 486 (M + H); RT = 2,94 min; RMN 10,15 (1H, s); 8,13(1H, d, J = 9 Hz); 7,68 (5H, m), 7,20 (2H, m), 6,91 (1 H, d, J = 6 Hz), 4,04 (6H, m); 3,28 (6H, m), 2,49 (4H, s a), 1 ,23 (6H, t). Etapa 2: Hidrocloruro de éster 2-r4-(3-formil-1-fenil-1 H-indol-2-il)- piperazin-1-ill-etílico del éster dietílico del ácido fosfórico Se trata éster 2-[4-(3-formil-1-fenil-1 H-indol-2-il)p¡perazin-1-¡l]etíl¡co del éster dietílico del ácido fosfórico con ácido clorhídrico etéreo 1M, tal como se describió en la Etapa 2 del Ejemplo 31 , para obtener hidrocloruro de éster 2-[4-(3-formil-1-fenil- H-indol-2-il)-piperazin-1-il]-etílico del éster dietílico del ácido fosfórico (54% rendimiento) como un polvo rosado. ESI/MS 486 (M + H); RT = 2,52 min: RMN 10,15 (1 H, s); 8,13(1 H, d, J = 6 Hz); 7,70 (5H, m), 7,24 (2H, m), 6,96(1 H, d, J = 9 Hz); 4,30 (2H, s a), 4,07 (6H, m), 3,9 (8H, br m); 1 ,27 (6H, t). Ejemplo 43 2-(Morfolin-4-iD-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído Se hace reaccionar 2-cloro- -fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído con morfolina, tal como se describió en la Etapa 2 del Ejemplo 29, para producir 2-(morfolin-4-il)- -fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído (885 rendimiento) como un sólido cremoso y esponjoso. ESI/MS 307 (M + H); RT = 2,99 min; RMN 10,15 (1 H, s); 8,14(1 H, d, J = 6 Hz); 7,69 (5H, m), 7,22 (2H, m), 6,94(1 H, d, J = 9 Hz); 3,45 (4H, m), 3,28 (4H, m). ' Ejemplo 44 Hidrocloruro de 2-(3,5-dimet¡lpiperazin-1-il)- -fenil-1 H-indol-3- carboxaldehído Se hace reaccionar 2 -cloro-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído con 2,6-dimetilpiperazina, tal como se describió en la Etapa 2 del Ejemplo 29, para producir 2-(3,5-d¡metilpiperazin-1-il)-1-fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído como un sólido. El sólido se disuelve en metanol, se trata con ácido clorhídrico etéreo 1 M y se concentra. El residuo se tritura con éter para proporcionar hidrocloruro de 2- (3,5-dimetilpiperazin-1 -il)-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído (74% rendimiento) como un sólido violeta. ESI/MS 334 ( + H); RT = 2,52 min. Ejemplo 45 Ester terc-butílico del ácido 5-(3-formil-1 -fenil-1 H-indol-2il)-2, 5- diazabiciclo[2.2.nheptano-2-carboxílico Se hace reaccionar 2-cloro-1-fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído con (1 S, 4S)-2-t-boc-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, tal como se describió en la Etapa 2 del Ejemplo 29, para producir éster ferc-butílico del ácido 5-(3-formil-1-fenil-1 H- indol-2il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (98% rendimiento) como un sólido violeta. TLC (heptano-50% acetato de etilo) Rf = 0,46; RMN 10,27 (1 H, s); 8,26(1 H, d, J = 9 Hz); 7,62 (3H, m), 7,41 (2H, d), 7,24 (1 H, m), 7,18 (1 H, t), 6,99(1 H, d, J = 9 Hz); 3.32 (8H, 2 picos s ensanchados); 1 ,44 (9H, s), Ejemplo 46 1-(3-Formilfenil)-2-(piperazin-2-il)-1H-indol-3-carboxaldehído Etapa 1 : 2-Cloro-1-(3-formilfenil)-1 H-¡ndol-3-carboxaldehído: Se hace reaccionar 2-cloro- H-indol-3-carboxaldehído con ácido 3-formilfenilbórico, tal como se describió en la Etapa 1 del Ejemplo 29, para producir 2-cloro-1-(3-formilfenil)- H-indol-3-carboxaldehído (99% rendimiento) como un sólido blanco. ESI/MS 284 (M + H); RT = 3,37 min; RMN 10,15 (1 H, s); 10,12 (1 H, s), 8,23 (3H, m), 7,98 (2H, m), 7,41 (2H, m), 7,18 (1 H, d, J = 9 Hz). Etapa 2: 1-(3-Formilfenil)-2-(piperazin-2-il)-1 H-indol-3-carboxal-dehído: Se hace reaccionar 2-cloro-1-(3-formilfenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído con piperazina, tal como se describió en la Etapa 2 del Ejemplo 29, para producir 1-(3-formilfenil)-2-(piperazin-2-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído (59% rendimiento) como un sólido crema. ESI/MS 334 (M + H); RT = 2,29 min.
Ejemplo 47 Hidrocloruro de 1-(bifenil-4-iD-2-piperazin-1-il-1H-indol-3-carboxal- dehído Etapa 1 : 1-Bifenil-4-il-2-cloro- H-indo)-3-carboxaldehido Se hace reaccionar 2-cloro-1 H-indol-3-carboxaldehído con ácido 4-bifenilbórico, tal como se describió en la Etapa 1 del Ejemplo 29, para producir 1-bifenil-4-il-2-cloro-1 H-indol-3-carboxaldehído (52% rendimiento) como un sólido amarillo. ESI/MS 332 (M + H), RT = 4,14 min; RMN 10,15 (1 H, s); 8,23(1 H, d, J = 9 Hz); 7,99(2H, d, J = 9 Hz); 7,82(2H, d, J = 9 Hz); 7,69 (7H, m), 7,54 (1 H, m). Etapa 2: Hidrocloruro de 1-(bifenil-4-il)-2-piperazin-1-il-1 H-indol-3-carboxaldehído Se hace reaccionar 1-(bifenil-4-il)-2-cloro-1H-indol-3-carboxaldehido con piperazina, tal como se describió en la Etapa 2 del Ejemplo 29, y posteriormente se trata con ácido clorhídrico, tal como se describió en el Ejemplo 44, para producir hidrocloruro de 1 -(bifenil-4-il)-2-(piperazin-1-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído (44% rendimiento) como un sólido crema. ESI/MS 382 (M + H), RT = 2,87 min. Ejemplo 48 Hidrocloruro de 1-(4-etilfenil)-2-(piperazin-1-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído Etapa 1 : 2-Cloro-1-(4-etilfenil)-1 H-¡ndol-3-carboxaldehído: Se hace reaccionar 2-cloro-1 H-indol-3-carboxaldehído con ácido 4-etiifenilbórico, tal como se describió en la Etapa 1 del Ejemplo 29, para producir 2-cloro-1-(4-etil-fenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído (73% rendimiento) como un sólido amarillo claro. ESI/MS 284 (M + H); RT = 4,04 min; RMN 10,12 (1 H, s); 8,20(1 H, d, J = 9 Hz); 7,54 (4H, m), 7,38 (2H, m), 7,28 (1 H, d), 2,77 (2H, q); 1 ,28 (3H, t). Etapa 2: Hidrocloruro de 1-(4-etilfenin-2-(piperazin-1-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído: Se hace reaccionar 2-cloro-1-(4-etilfenil)- H-indol-3-carboxaldehído con piperazina, tal como se describió en la Etapa 2 del Ejemplo 29, y posteriormente se trata con ácido clorhídrico, tal como se describió en el Ejemplo 44, para obtener hidrocloruro de 1 -(4-etiIfenil)-2-(piperazin-1 -íl)-1 H-indol-3-carboxaldehído (39% rendimiento) como un sólido crema. ESI/MS 334 (M + H); RT = 2,67 min; RMN 10,13 (1 H, s); 8,11(1 H, d, J = 6 Hz); 7,50 (4H, s), 7,24 (2H, m), 6,94(1 H, d, J = 6 Hz); 3,42 (4H, m), 2,95 (4H, m), 2,76 (2H, q); 1 ,30 (3H, t). Ejemplo 49 1-(3-Bromofenil)-2-piperazin-1 -il-1 H-indol-3-carboxaldehído Etapa 1 : 1-(3-Bromofenil)-2-cloro-1 H-¡ndol-3-carboxaldehído: Se hace reaccionar 2-cloro-1 H-indol-3-carboxaldehído con ácido 3-bromofenilbórico, tal como se describió en la Etapa 1 del Ejemplo 29, para producir 1 -(3-bromofenil)-2-cloro-1 H-indol-3-carboxaldehído (87% rendimiento) como un sólido crema. ESl/MS 334 (M), 375 [(M + 2 + CH3CN) aducto]; RT = 3,59 min. Etapa 2: 1-í3-Bromofen¡l)-2-piperazin-1-il-1 H-indol-3-carboxaldehído: Se hace reaccionar 1-(3-bromo-fenil)-2-cloro-1 H-indol-3-carbo-xaldehído con piperazina, tal como se describió en la Etapa 2 del Ejemplo 29, para obtener 1-(3-bromofenil)-2-piperazin-1-il-1 H-indol-3-carboxaldehído (31 % rendimiento). ESl/MS 384 (M), 386 (M + 2); RT = 2,70 min; RMN (CDCI3) 10,31 (1 H, s); 8,28(1 H, d, J = 9 Hz); 7,67 (2H, m), 7,63-7,16 (5H, m), 7,01 (1 H, d, J = 9 Hz); 3,31 (4H, m), 2,82 (4H, m). Ejemplo 50 1-(4-Metil-3-nitrofenil)-2-(piperazin-1-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído Etapa 1 : 2-Cloro-1-(4-metil-3-nitrofenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído Se hace reaccionar 2-cloro-1 H-indol-3-carboxaldehído con ácido 4- metil-3-nitrofenilbórico, tal como se describió en la Etapa 1 del Ejemplo 29, para producir 2-cloro-1-(4-metil-3-nitrofenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído (35% rendimiento) como un sólido crema claro. ESI/MS 315 (M + H); 356 [(M+1 +CH3CN) aducto]; RT = 3,35 min. Etapa 2; 1-(4-Metil-3-nitrofenin-2-(piperazin-1-il)-1 H-indol-3- carboxaldehído Se hace reaccionar 2-cloro-1-(4-metil-3-nitrofenil)-1 H-indol-3- carboxaldehído con piperazina, tal como se describió en la Etapa 2 del Ejemplo 29, para producir 1-(4-metil-3-nitrofenil)-2-(piperazin-1-il)-1 H-indol-3- carboxaldehído (68% rendimiento). ESI/MS 365 (M + H); RT = 2,65 min; RMN (CDCI3) 10,35 (1H, s); 8,31 (1 H, d, J = 9 Hz); 8,11 (1 H, s), 7,61 (2H), 7,31 (2H), 7,01 (1 H, d, J = 9 Hz); 3,31 (4H, m), 2,88 (4H, m), 2,74 (3H, s), Ejemplo 51 1-(4-Dimetilaminofenil)-2-piperazin-1-il-1 H-indol-3-carboxaldehído Etapa 1 : 2-Cloro-1-(4-dimetilamino-fenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído: Se hace reaccionar 2-cloro-1 H-indol-3-carboxaldehído con ácido (4-dimetilamino)-fenilbórico, tal como se describió en la Etapa 1 del Ejemplo 29, para proporcionar 2-cloro-1-(4-dimetilamino-fenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído ( 80% rendimiento) como un sólido beis claro. ESI/MS 299 (M + H); RT = 3,37 min. Etapa 2: 1-(4-Dimetilaminofenil)-2-piperazin-1-il-1 H-¡ndol-3- carboxaldehído: Se hace reaccionar 2-cloro-1-(4-dimetilaminofenil)-1 H-indoI-3- carboxaldehído con piperazina, tal como se describió en la Etapa 2 del Ejemplo 29, para producir 1-(4-dimetilaminofenil)-2-piperazin-1-¡l-1 H-indol-3-carboxaldehído (51 % rendimiento). ESI/MS 349 (M + H); RT = 2,44 min; RMN (CDCI3) 10,24 (1 H, s); 8,25(1 H, d, J = 9 Hz); 7,20 (3H, m), 7,10 (1 H, m), 6,97(1 H, d, J = 9 Hz); 6,83 (2H, d), 3,29 (4H, m), 3,05 (6H, s), 2,82 (4H, m). Ejemplo 52 1-(4-Fenoxifenil)-2-(piperazin-1-il)l-1 H-indol-3-carboxaldehido Etapa 1 : 2-Cloro-1-(4-fenoxi-fenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído: Se hace reaccionar 2-cloro-1 H-indol-3-carboxaldehído con ácido 4-fenoxifenilbórico, tal como se describió en la Etapa 1 del Ejemplo 29, para producir 2-cloro-1-(4-fenoxifenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído (34% rendimiento) como un sólido crema. ESI/MS 348 (M + H), 389 [(M+1 +CH3CN) aducto], RT = 3,74 min. Etapa 2: 1 -(4-Fenoxifenil)-2-(piperazin-1 -il)l-1 H-indol-3-carboxal-dehído: Se hace reaccionar 2-cloro-1 -(4-fenoxifenil)- H-indol-3-carboxaldehído con piperazina, tal como se describió en la Etapa 2 del Ejemplo 29, para producir 1-(4-fenoxifenil)-2-piperazin-1-il-1 H-indoI-3-carboxaldehído (40% rendimiento). ESI/MS 398 (M + H); RT = 2,95 min; RMN (CDCI3) 10,28. (1H, s); 8,28(1 H, d, J = 9 Hz); 7,46 - 7,10 (1.1H, m); 7,00(1 H, d, J = 9 Hz); 3,31 (4H, m), 2,81 (4H, m). Ejemplo 53 1 -(4-Metilfenil)-2-(piperaz¡n-1-¡l)-1 H-indol-3-carboxaldehído Etapa 1 : 2-Cloro-1-p-tolil- H-indol-3-carboxaldehído: Se hace reaccionar 2-cloro-1 H-indol-3-carboxaldehído con ácido 4-tolilbórico, tal como se describió en la Etapa 1 del Ejemplo 29, para producir 2-cloro-1-(4-metilfenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído (48% rendimiento) como un sólido crema. ESI/MS 270 (M + H), 311 [(M+1 +CH3CN) aducto]: RT = 3,55 min. Etapa 2: 1-(4-Metilfenil)-2-(piperazin-1-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído: Se hace reaccionar 2-cloro-1-(4-metilfenil)-1H-indol-3-carboxaldehído con piperazina, tal como se describió en la Etapa 2 del Ejemplo 29, para producir 1-(4-metilfenil)-2-(piperazin-1-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído (29% rendimiento). ESI/MS 320 (M + H); RT = 2,64 min; RMN (CDCI3) 10,27 (1 H, s); 8,27(1 H, d, J = 9 Hz); 7,38-7,15 (6H, m), 6,96(1 H, d, J = 6 Hz); 3,26 (4H, m), 2,81 (4H, m), 2,47 (3H, s), Ejemplo 54 Hídrocloruro de 1-(4-fluorofenil)-2-(p¡perazin-1-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído Etapa 1 : 2-Cloro-1-(4-fluorofenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído: Se hace reaccionar 2-cloro-1 H-indol-3-carboxaldehído con ácido 4-fluorofenilbórico, tal como se describió en la Etapa 1 del Ejemplo 29, para producir 2-cloro-1-(4-fluorofenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído (84% rendimiento) como un sólido crema. ESI/MS 274 (M + H); RT = 3,64 min; RMN 10,12 (1 H, s); 8,20(1 H, d, J = 6 Hz); 7,72 (2H, m), 7,58 (2H, m), 7,39 (2H, m), 7,12 (1 H, d, J = 9 Hz). Etapa 2: Hidrocloruro de 1-(4-fluorofenil)-2-(piperazin-1-íl)-1H-indol-3-carboxaldehído Se hace reaccionar 2-cloro-1-(4-fluorofenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído con piperazina, tal como se describió en la Etapa 2 del Ejemplo 29, y posteriormente se trata con ácido clorhídrico, tal como se describió en el Ejemplo 44, para producir hidrocloruro de 1-(4-fluorofenil)-2-(piperazin-1-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído (40% rendimiento) como un sólido crema. ESI/MS 324 (M + H); RT = 2,44 min; RMN 10,15 (1 H, s); 8,13(1 H, d; J = 9 Hz); 7,71 (2H, m), 7,54 (2H, m), 7,23 (2H, m), 6,95(1 H, d, J = 9 Hz); 3,33 (4H, s a), 2,95 (4H, br s).
Ejemplo 55 -O-Clorofenil^-fpiperazin-l-iD-I H-indol-S-carboxaldehído Etapa 1 : 2-Cloro-1-(3-clorofenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído: Se hace reaccionar 2-cloro-1 H-indol-3-carboxaldehído con ácido 3- clorofenilbórico, tal como se describió en la Etapa 1 del Ejemplo 29, para proporcionar 2-cloro-1-(3-clorofenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído (70% rendimiento) como un sólido crema. ESI/MS 290 (M + H); RT = 3,55 min; RMN 10,13 (1 H, s); 8,21 (1 H, d), 7,84 (1 H, d), 7,74 (3H, m), 7,38 (2H, m), 7,16 (1 H, d, J = 9 Hz). Etapa 2: 1-(3-Clorofenil-2-(piperazin-1-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído: Se hace reaccionar 2-cloro-1 -(3-clorofenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído con piperazina, tal como se describió en la Etapa 2 del Ejemplo 29, para producir 1-(3-clorofenil-2-(piperazin-1-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído (64% rendimiento) como un sólido crema. ESI/MS 340 (M + H); RT = 2,66 min. Ejemplo 56 2-(Piperaz¡n-1-il)-1-(4-vinilfenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído Etapa 1 : 2-Cloro-1 -(4-vinilfenil)-1 H-indol-3-carboxaldehido: Se hace reaccionar 2-cloro-1 H-indol-3-carboxaldehído con ácido 4- vinilfenilbórico, tal como se describió en la Etapa 1 del Ejemplo 29, para producir 2-cloro-1-(4-vinilfenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído (28% rendimiento) como un sólido blanquecino. ESI/MS 282 (M + H); RT = 3,59 min; RMN 10,22 (1H, s); 8,36(1 H, d, J = 6 Hz); 7,65 (2H, d), 7,37 (5H, m), 6,87 (1 H, dd), 5,92(1 H, d, J = 18 Hz); 5,45 (1 H, d, J = 12 Hz). Etapa 2: 2-(P¡perazin-1-il)-1-(4-vinilfenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído: Se hace reaccionar 2-cloro-1-(4-vinilfenil)-1H-indol-3-carboxaldehído con piperazina, tal como se describió en la Etapa 2 del Ejemplo 29, para proporcionar 2-(piperazin-1-il)-1-(4-vinilfenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído (44% rendimiento) como un sólido amarillo. ESI/MS 332 (M + H), RT = 2,57 min; RMN (CDCI3) 10,29 (1 H, s); 8,28(1 H, d, J = 6 Hz); 7,62(2H, d, J = 6 Hz); 7,38 (4H, m), 7,00(1 H, d, J = 9 Hz); 6,85 (1 H, dd), 5,89(1 H, d, J = 15 Hz); 5,42(1 H, d, J = 18 Hz); 3,38 (4H, m), 2;77 (4H, m). Ejemplo 57 1 -(3-Hidroximetilfenil)-2-(piperazin-1 -iQ-1 H-indol-3-carboxaldehído Etapa 1 : 2-Cloro-1 -(3-hidrox¡metilfenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído: Se hace reaccionar 2-cloro-1 H-indol-3-carboxaldehído con ácido 3-(hidroximetil)-fenilbórico, tal como se describió en la Etapa 1 del Ejemplo 29, para proporcionar 2-cloro-1-(3-hidroximetilfenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído (17% rendimiento) como un sólido rosado. ESI/MS 286 (M + H); RT = 2,85 min. Etapa 2: 1-(3-Hidroximetilfen¡l)-2-(piperazin-1-in-1 H-¡ndol-3- carboxaldehído ' Se hace reaccionar 2-cloro-1-(3-hidroximetilfenil)-1H-¡ndol-3- carboxaldehído con piperazina, tal como se describió en la Etapa 2 del Ejemplo 29, para producir 1-(3-hidroximetilfenil)-2-(piperazin-1-il)-1H-indol-3- carboxaldehído (32% rendimiento) como un sólido rojo. ESI/MS 336 (M + H); RT = 2,37 min. Ejemplo 58 1-(3-Etoxifenil)-2-(piperazin-1-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído Etapa 1 : 2-Cloro-1-(3-etoxifenin- H-indol-3-carboxaldehído: Se hace reaccionar 2-cloro- H-indol-3-carboxaldehído con ácido 4-etoxifenilbórico, tal como se describió en la Etapa 1del Ejemplo 29, para producir 2-cloro-1-(4-etoxifenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído (37% rendimiento) como un sólido blanquecino. ESI/MS 300 (M + H); RT = 3,56 min. Etapa 2: 1-(3-Etoxifen¡Q-2-(piperazin-1-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído: Se hace reaccionar 2-cloro-1-(3-etoxifenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído con piperazina, tal como se describió en la Etapa 2 del Ejemplo 29, para obtener 1-(3-etox¡fenil)-2-(piperazin-1-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído (37% rendimiento) como un sólido amarillo claro. ESI/MS 350 (M + H); RT = 2,69 min; RMN (CDCI3) 10,26 (1 H, s); 8,26(1 H, d, J = 6 Hz); 7,28 (3H, m), 7,21 (3H, m), 6,95(1 H, d, J = 9 Hz); 4,15 (2H, q); 3,29 (4H, m), 2,79 (4H, m), 1 ,49 (3H, t). Ejemplo 59 1-Bencensulfon¡l-2-(p¡perazin-1-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído Etapa 1 : 1-Bencensulfonil-2-cloro-1 H-indol-3-carboxaldehído: El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento de O. Olton et a!., Tetrahedron, 54 (1998), 13915-13928, de la siguiente manera. Se añade hidróxido de sodio a una disolución agitada de 2-cloro-1 H-indol-3-carboxaldehído (239 mg, 1 ,33 mmol) en etanol (10 ml_). Después de 2 h, se elimina el disolvente y el residuo sólido se disuelve en acetona y se trata con cloruro de bencensulfonilo (0,25 ffiL, 1 ,96 mmol). A la brevedad, se precipita un sólido. Después de agitar durante 1 ,5 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se calienta hasta reflujo durante 1 ,5 h. Después de enfriar, se añade agua y la reacción se extrae con diclorometano. La capa de diclorometano combinada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra hasta un aceite que se purifica por cromatografía, eluyendo con heptano-0 a 10% acetato de etilo. Las fracciones que contienen el producto se combinan y concentran para producir 1 -bencensulfonil-2-cloro-1 H-indol-3-carboxaldehído (70 mg, 17% rendimiento) como un sólido amarillo. MS 320 (M + H); RMN 10,09 (1 H, s); 8,26(1 H, d, J = 9 Hz); 8,15 \3 , m), 7,85 (3H, m), 7,56 (2H, m). Etapa 2: 1-Bencensulfon¡l-2-(piperazín-1 -il)-1 H-indol-3-carboxal-dehído: Se hace reaccionar 1 -bencensulfonil-2-cloro-1 H-indol-3-carboxaI-dehído con piperazina, tal como se describió en la Etapa 2 del Ejemplo 29, para producir 1 -bencensulfonil-2-(piperazin-1 -il)-1 H-indol-3-carboxaldehído (45% rendimiento). ESI/MS 370 (M + H); RT = 2,59 min. Ejemplo 60 2-(Piperazin-1-il)-1-(pir¡din-2-il)-1 H-¡ndol-3-carboxalde ído Etapa 1 : 2-Cloro-1-p¡ridin-2-il-1 H-indol-3-carboxaldehído: El compuesto del título se prepara siguiendo el procedimiento de Andreani, A. et al., J. Med. Chem. 20, (1977) 1344-1346, de la siguiente manera. A una mezcla de dimetilformamida (0,50 mL) y diclorometano (0,50 mL) se le añade oxicloruro de fósforo (0,50 mL) a 0°C. Después de agitar durante 5 min, se añade una disolución de 1-(piridin-2-¡l)-1 ,3-dih¡droindol-2-ona (Le Baunt, G. et al., EP 0 580 502) (250mg, 1 ,2 mmol) en diclorometano (2,0 mL) y piridina (0,25 mL), y la disolución roja oscura resultante se agita durante 36 h. La mezcla de reacción se vierte en agua con hielo y se extrae con diclorometano. La capa orgánica combinada se lava con agua, con bicarbonato sódico saturado y con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El residuo oscuro se purifica mediante cromatografía eluyendo con diclorometano-0% a 3% metanol. Las fracciones que contienen el producto se combinan y concentran para producir 2-cloró-1-(p¡ridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído (70 mg, 23% rendimiento) como un sólido beis. TLC (diclorometano) Rf = 0,18; ESI/MS 257 (M + H); RT = 2,99 min; RMN 10, 16 (1 H, s); 8,79 (1 H, d), 8,25 (2H, m), 7,84(1 H, d, J = 9 Hz); 7,73 (1 H, m), 7,40 (3H, m). Etapa 2: 2-(Piperazin-1-il)-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído: Se hace reaccionar 2-cloro-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído con piperazina, tal como se describió en la Etapa 2 del Ejemplo 29, para proporcionar 2-(piperazin-1-il)-1-(piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído (72% rendimiento) como un sólido anaranjado. ESl/MS 307 (M + H); RT = 2,23 min; RMN 10,30 (1 H, s); 8,75 (1H, m), 8,26(1 H, d, J = 9 Hz); 7,98 (1 H, m), 7,46 (5H, m), 3,30 (4H, m), 2,81 (4H, m). Ejemplo 61 . Hidrocloruro de 1-(4-butilfenin-2-(piperazin-1-il)-1 H-indol-3-carboxal-dehído Se hace reaccionar 1-(4-butilfenil)-2-cloro-1 H-indol-3-carboxaldehído con piperazina, tal como se describió en la Etapa 2 del Ejemplo 29, y posteriormente se trata con ácido clorhídrico, tal como se describió en el Ejemplo 44, para producir hidrocloruro de 1-(4-butilfenil)-2-(piperazin-1-il)-1 H-indoI-3-carboxaldehído (46% rendimiento) como un sólido crema. ESl/MS 362 (M + H)¡ RT = 3,02 min; RMN 10,13 (1 H, s); 8,12(11-1, d, J = 9 Hz); 7,48 (4H, s), 7,21 (2H, m), 6,94(1 H, d, J = 9 Hz); 3,41 (4H, br m); 2,97 (4H, br m); 2,74 (2H, t), 1 ,64 (2H, p); 1 ,37 (2H, m), 0,97 (3H, t). Ejemplo 62 Hidrocloruro de N-{3-f3-formil-2-(piperazin-1-il)-indol-1-¡nfenil)-acetamida Se hace reaccionar N-[3-(2-cloro-3'-formil-indol-1-il)fenil]-acetamida con piperazina, tal como se describió en la Etapa 2 del Ejemplo 29, y posteriormente se trata con ácido clorhídrico, tal como se describió en el Ejemplo 44, para producir hidrocloruro de N-{3-[3-Formil-2-(piperazin-1-il)-indol-1-il]fenil}-acetamida (37% rendimiento) como un sólido crema. ESl/MS 363 (M + H); RT = 2,2 min. Ejemplo 63 4-r3-Form¡l-2-Íp¡perazin-1-¡l)-¡ndol-1-¡n-benzonitrilo Se hace reaccionar 4-(2-cloro-3-formilindol-1-il)-benzonitrilo con piperazina, tal como se describió en la Etapa 2 del Ejemplo 29, para producir 4-[3-formil-2-(piperazin-1-¡l)-¡ndol-1-¡l]-benzonitrilo un sólido tostado claro. ESl/MS 331 (M + H); RMN (CDCI3) 10,35 (1H, s); 8,31 (11-1, d, J = 9 Hz); 7,92 (2H, d), 7,60 (2H, d), 7,31 (3H, m), 6,99(1 H, d, J = 9 Hz); 3,28 (4H, m), 2,79 (4H, m). Ejemplo 64 Ester ferc-butílico del ácido 4-f3-formil-1-f4-vodofenil)-1 H-indol-2-in-piperazina-1-carboxílico Se hace reaccionar 2-cioro-1-(4-yodofenil)-1H-indol-3-carboxaldehído con piperazina, tal como se describió en la Etapa 2 del Ejemplo 29, para producir éster ferc-butíüco del ácido 4-[3-formil-1-(4-yodofenil)-1H-¡ndol-2-il]-piperazina-1- carboxílico (33% rendimiento) como un sólido tostado claro. TLC (heptano-30% acetato de etilo) Rf = 0,25; RMN (CDCI3) 10,28 (1 H, s); 8,26(1 H, d, J = 9 Hz); 7,92(2H, d, J = 9 Hz); 7,26 (4H, m), 6,98(1 H, d, J = 9 Hz); 3,36 (4H, m), 3,25 (4H, m), 1 ,46 (9H, s), Ejemplo 65 Éster terc-butílico del ácido 4-n-(4'-cianobifenil-4-il)-3-formil- H-indol- 2-il1-piperazina-1 -carboxílico Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-[3-formil-1-(4-yodofenil)-1 H-indol-2-il]-piperazina-1 -carboxílico (294 mg, 0,553 mmol) y Pd(PPh3)4 (32 mg, 0,0277 mmol) se dispone en un tubo de ensayo con brazos laterales y se lava con N2. Se añaden tetrahidrofurano (6,0 mL) y carbonato de potasio acuoso 1 M (0,6 mL) seguidos de una disolución de ácido 4-cianobencenbórico (122 mg, 0,830 mmol) en THF (2,0 mL). Después de agitar a 70°C durante 8 h, la reacción se enfría, luego se disuelve en acetato de etilo, se lava con agua (2x10 mL), con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía, eluyendo con heptano-10 a 40% acetato de etilo. Las fracciones que contienen el producto se combinan y concentran para producir éster íerc-butílico del ácido 4-[1-(4'-cianobifen'il-4-il)-3-formil-1 H-indol-2-il]- piperazina-1-carboxílico como un sólido amarillo. TLC (heptano-30% acetato de etilo); RT = 0,13; ESl/MS 451 [M-C(CH3)3]; RMN (CDCI3) 10,30 (1 H, s); 8,28(1H, d, J = 9 Hz); 7,84 (6H, m), 7,55 (2H, d), 7,29 (3H, m), 3,34 (8H, m), 1 ,44 (9H, s), Ejemplo 66 Éster terc-butílico del ácido 4-{1-|'4-(ferc-butox¡lcarbonil-1 H-pirrol-2-il)-fenill-3-formil-1 H-indol-2-il)-piperazina-1-carboxílico Se hace reaccionar éster terc-butílico del ácido 4-[3-formil-1-(4-yodofenil)-1 H-indol-2-¡l]-piperazina-1-carboxílico con ácido 1-(ferc-butoxi-carbonil)pirrol-2-bórico, tal como se describió en el Ejemplo 66, para producir éster terc-butílico del ácido 4-{1-[4-(terc-butoxilcarbonil-1 H-pirrol-2-il)-fenil]-3-formil-1 H-indol-2-il}-piperazina-1-carboxílico como un sólido beis (56% rendimiento). ESl/MS 571 (M + 1 ), 515 [M-C(CH3)3]; RMN (CDCI3) 10,28 (1 H, s); 8,27(1 H, d, J = 6 Hz); ,59 (2H, d), 7,41 (6H, m), 6,32 (2H, m), 3,36 (8H, m), 1 ,46 (9H, s), 1 ,44 (9H, s), Ejemplo 67 2-P¡perazin-1-il-1-r(4-piridin-4-il)fen¡n-1 H-indol-3-carboxaldehído Etapa 1 : Ester ferc-butílico del ácido 4-r3-formil-1-f(4-piridin-4-íl)- fenin-1 H-indol-2-¡n-piperazina-1-carboxílico Se hace reaccionar éster ferc-butílico del ácido 4-[3-formil-1-(4- yodofenil)-1 H-indol-2-il]-piperazina-1-carboxílico con ácido 4-piridilbórico, tal como se describió en el Ejemplo 65, para proporcionar éster ferc-butílico del ácido 4-[3-formil-1-[(4-piridin-4-il)-fenil]-1 H-indol-2-il]-piperazina-1-carboxílico (70% rendimiento) como un sólido amarillo. ESI/MS 483 (M + 1 ); RMN (CDCI3) 10,30 (1 H, s); 8,76 (2H, d), 8,28(1 H, d, J = 6 Hz); 7,89(2H, d, J = 9 Hz); 7,64 (5H, m), 7,20 (2H, m), 3,36 (8H, m), 1,58 (9H, s), Etapa 2: 2-Piperazin-1 -il-1 -[(4-piridin-4-il)fenill-1 H-indol-3-carboxal-dehído: Se disuelve éster íerc-butílico del ácido 4-[3-formil-1-[(4-piridin-4-il)fenil]-1 H-indol-2-il]-piperazina-1-carboxílico (68 mg, 0,141 mmol) en diclorometano (1 mL), se trata con ácido trifluoroacético (2 mL) y se agita durante 2 h a temperatura ambiente. Se elimina el disolvente, se disuelve el aceite resultante en agua, se convierte a una base hasta pH alrededor de 7 ~ 8 con hidróxido de sodio acuoso al 20% y se extrae con diclorometano. La capa orgánica combinada se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía, eluyendo con diclorometano-0 a 10% metanol para producir 2-piperazin-1-il-1-[(4-p¡ridin-4-il)feni!]-1 H-indol-3-carboxaldehído (46 mg, 85%) como un sólido tostado claro. ESI/MS 383 (M + 1). Ejemplo 68 2-H ,41Diazepan-1 -il-1 -fenil- H-pirrolor2,3-b1pirid¡na-3-carbaldehído: sal de ácido trifluoro-acético Etapa 1 : Éster ferc-butílico del ácido 4-(3-formil-1 -fenil-1 ?-???t???G2,3- b1piridín-2-il)-ri ,41diazepano-1-carboxílico: Se trata una disolución de 2-cloro-1 -fenil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbaldehído (210 mg, 0.818 mmol) en 1 ,4-dioxano (10 mL) con éster ferc-butílico del ácido [1 ,4]diazepano-1-carboxílico (0,80 mL, 4,11 mmol) y la disolución amarilla resultante se calienta hasta 110°C bajo un condensador de reflujo durante 19,5 horas. La mezcla de reacción se evapora para producir un aceite anaranjado. El residuo se purifica por cromatografía rápida en un cartucho de gel de sílice de 10 g, mediante elución con diclorometano, aumentando a diclorometano : metanol (99:1 ). Las fracciones que contienen el producto se combinan y el disolvente se evapora para producir 342 mg de éster ferc-butílico del ácido 4 (3-formil-1-fenil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-[1 ,4]diazepano-1-carboxílico como un vidrio amarillo y anaranjado (99,5 % rendimiento). S: m/e 421 (M+H), 443 (M+ Na), 365 (M-C4H8+H), 343(M-C5H802+Na), 321 (M-C5H802+H). 1 H R N (300 MHz, CDCI3): 10,23 (1 H, s), 8,49 (1 H, d), 8,22 (1 H, dd), 7,64-7,48 (3H,' m), 7,42 (2H, d), 7,19 (1 H, dd), 3,50-3,29 (8H, m), 1 ,65-1 ,52 (2H, m), 1 ,44 (9H, s). Etapa 2: 2-? ,41Diazepan-1-il-1 -fenil-1 H-pirrolo[2,3-b1piridina-3-carbaldehído; sal de ácido trifluoro-acético: Se trata una disolución de éster ferc-butílico del ácido 4-(3-formil-1-fenil-1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-2-ilH1.4]diazepano-1-carboxílíco (330 mg, 0,786 mmol) en diclorometano (20 mL) con ácido trifluoroacético (0,60 mL, 6,04 mmol). Se deja agitar la disolución resultante a temperatura ambiente durante 22 horas, antes de tratar la reacción con otra alícuota de ácido trifluoroacético (0,60 mL, 6,04 mmol). Después de agitar durante otras 18 horas, la mezcla de reacción se evapora hasta producir un aceite rojo viscoso. La trituración de la sal del producto bruto con acetonitrilo y éter produce 285 mg de 2-[1 ,4]diazepan-1-il-1-fenil-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbaldehído; sal de ácido trifluoro-acético como un sólido rosado (84% rendimiento). LC/MS: tiempo de retención 2,25 min, m/e 321 ( +H). 1 H R N (300 Hz, DMSO-d6): 10,15 (1 H, s), 8,60 (2H, br.s), 8,36 (1 H, dd), 8,08 (1 H, dd), 7,63-7,48 (5H, m), 7,22 (1 H, dd), 3,63-3,48 (4H, m), 3,11-2,95 (4H, m), 1 ,81 (2H, m). Ejemplo 69 2-Piperazin-1-¡l-1-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b'lpiridina-3-carbaldehído; sal de ácido bis-trifluoro-acético Etapa 1 : Éster ferc-butílico del ácido 4-(3-formil-1-piridin-3-il-1 H-pirrolor213-b1piridin-2-¡n-piperazina-1-carboxílico: Se trata una disolución de 2-cloro-1-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbaldehído (46 mg, 0,179 mmol) en 1 ,4-dioxano (4 mL) con éster ferc-butílico del ácido piperazina-1-carboxílico (157 mg, 0,843 mmol) y la disolución amarilla resultante se calienta hasta 95°C bajo un condensador de reflujo durante 29 horas. La mezcla de reacción se evapora para producir un aceite rojo. El residuo se purifica mediante cromatografía de resolución rápida en un cartucho de gel de sílice de 5 g, mediante una elución con diclorometano: acetato de etilo (3:1 , aumentando hasta 2:1 a 1 :1). Las fracciones que contienen el producto se combinan y el disolvente se evapora para producir 62 mg de éster íerc-butílico del ácido 4-(3-formil-1-pir¡din-3-il-1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-2-il)- piperazina-1-carboxílico como un sólido ceroso anaranjado (85% rendimiento). MS: m/e 408 (M+H), 430 (M+ Na). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 10,29 (1H, s), 8,78 (1H, d), 8,74 (1H, dd), 8,50 (1H, d), 8,20 (1H, dd), 7,94 (1 H, dm), 7,59 (1 H, dd), 7,22 (1 H, dd), 3,39-3,28 (8H, m), 1 ,46 (9H, s). Etapa 2: 2-Piperazin-1-il-1-piridin-3-ii-1 H-pirroloí2,3-b1piridina-3- carbaldehído; sal de ácido bis-trifluoro-acético: Se trata una disolución de éster terc-butílico del ácido 4-(3-formil-1- pir¡din-3-il- H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-2-il)-piperazina-1-carbo>(ílico (60 mg, 0,15 mmol) en diclorometano (6 mL) con ácido trifluoroacético (0,18 mL, 0,18 mmol). La disolución resultante se agita a temperatura ambiente durante 4 días para formar una suspensión cremosa antes de tratar la reacción con otra alícuota de ácido trifluoroacético (0,20 mL, 2,0 mmol) para producir una disolución anaranjada. Después de agitar durante otras 20 horas, la mezcla de' reacción se evapora hasta producir un aceite anaranjado. La trituración de la sal del producto bruto con acetonitrilo y éter produce 54 mg de 2-piperazin-1-il-1-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbaldehído¡ sal de ácido bistrifluoro-acético como un sólido tostado (68% rendimiento). LC/MS: tiempo de retención 1 ,72 min, m/e 308 (M+H). 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,16 (1H, s), 8,86 (1 H, d), 8,78 (2H, br.s), 8,74 (1H, d), 8,41 (1H, d), 8,17-8,13 (2H, m), 7,70 (1H, dd), 7,30 (1 H, dd), 3,50-3,46 (4H, m), 3,06-3,00 (4H, m). EJEMPLOS BIOLÓGICOS Ejemplo 70 Este ejemplo ilustra la eficacia biológica de los compuestos de esta invención para inhibir los efectos de la PARP. Clonación y expresión, y purificación parcial de la PARP humana recombinante: Se ensambla la PARP humana de longitud completa (PARP1) a partir de fragmentos de PCR de un clon de un banco de ADNc de cerebro humano y dos clones Incyte. El gen PARP (3046 pb) se subclona en el vector pFastBac-HTb para producir PARP-pFastBac-HTb, y se verifica la secuencia de este clon. Se expresa PARP-pFastBac-HTb para obtener una proteína utilizando el protocolo de expresión Bac-to-Bac de Gibco-BRL. El virus recombinante generado se utiliza para transformar de escala el material para la purificación. Los sedimentos celulares del caldo de cultivo celular de células que expresan la PARP se tratan con un cóctel de inhibidores de proteasas y se lisan mediante 4 ciclos de congelación-descongelación. El material se suspende en HEPES 10 m /NaCI 0,1 M/pH 7,2, se agita y después se centrifuga. Se obtiene un corte de sulfato de amonio al 40%-70% del sedimento de proteínas a partir del sobrenadante. El sedimento se solubiliza en HEPES 10 mM/pH 7,2 y se centrifuga. El tampón del sobrenadante se intercambia a HEPES 10 mM/pH 7,2/NaCI 0,1 M/glicerol al 25% mediante diálisis o con una columna de desalación. La preparación enzimática se conserva a -20°C hasta su uso. Los compuestos de esta invención entonces se ensayan con esta preparación enzimática utilizando el ensayo de enzimas radiactivas o mediante el ensayo enzimático ELISA, como se indica a continuación. Ensayo de enzimas radiactivas: Se mide la incorporación de radiactividad a partir de NAD marcado a las proteínas precipitadas con ácido. La mezcla de reacción (volumen 100 µ? o 50 µ?, en un tubo de ensayo o una placa de 96 pocilios) contiene ADN de timo de ternera 100 µg/ml (sonicado), histonas 100 µg/ml, Tris 100 mM (pH 8,0), DTT 1 ,0 mM, MgCI2 10 mM, NAD (200 µ?, 0,65 microcurios/mi), y cantidades diversas de enzima. La reacción se incubó durante 10 min a 37°C o a temperatura ambiente durante 60 min. La reacción se detuvo y la proteína precipitó mediante la adición de ácido tricloroacético enfriado en hielo (TCA, al 10% o 20% acuoso p/v). Después de una conservación breve en hielo o a 4°C durante 2 h, la mezcla de reacción se filtra al vacío a través de un filtro de fibra de vidrio (disco de 2,5 cm, o una placa de filtro de 96 pocilios). Después de lavar con TCA y etanol, el filtro se seca y se cuenta para determinar los CPM de tritio después de la adición de fluido de centelleo. Una preparación enzimática típica de 10 µ? de aproximadamente 20 mg/ml de proteína produjo desde 10.000 a 20.000 CPM en el ensayo de 100 µ? utilizando el disco de filtro, contados con 6 mi de EcoLume (ICN). Las células de insecto infectadas con el virus de tipo salvaje no produjeron actividad. Se establece que la Km para NAD es 11 1 µ? (en la bibliografía desde 50 a 100 µ?). Los compuestos de esta invención que se ensayan para la inhibición se disuelven en agua o D SO, y se añaden al ensayo para producir un intervalo de concentraciones. Unos pocos de los compuestos de referencia ensayados produjeron los siguientes resultados: La 3-aminobenzamida inhibió la reacción con una CI50 de 140 µ?, la nicotinamida produjo una CI50 de aproximadamente 400 µ?, y el 1 ,5-isoquinolindiol produjo una CI50 de 1 µ?. Otro patrón de la bibliografía DPQ produjo una CI50 de 11 µ?. Los resultados obtenidos para los compuestos de esta invención se resumen en la tabla 3. Ensayo enzimático ELISA: Se mide la incorporación de biotina-NAD en histonas revestidas sobre una placa. Una placa de EIA de unión de proteínas de 96 pocilios se reviste con histonas y se bloquea con albúmina de suero bovino. La mezcla de reacción (50 µ?) contiene ADN, tampón, enzima, compuesto de ensayo, y 250 µ? de NAD y 5 µ? de biotina-NAD (Trevigen). Después de una reacción a temperatura ambiente, los pocilios se lavan y se tratan con Extravidin (Sigma). Después de una incubación y un lavado se revela el color con sustrato de peroxidasa TMB (Sigma). La reacción de TMB se extingue con ácido sulfúrico 2 M y se lee la absorbancia a 450 nm. Las CI50 (50% de la concentración inhibidora del compuesto en una disolución, expresada en concentración micromolar (µ?)) medidas según este procedimiento para los compuestos de esta invención, se resumen en la tabla 3. Tabla 3 Ejemplo n° CI50 (JJ ) Ejemplo 1 15,1 Ejemplo 2 4,6 Ejemplo 3 2,5 Ejemplo 9 27,5 Ejemplo 11 B-1 2,5 Ejemplo 1 B-2 40 Ejemplo 1 B-3 4,5 Ejemplo 11 B-4 10,0 Ejemplo 11 B-5 3,0 Ejemplo 11 B-6 4,0 Ejemplo 11 B-7 4,0 Ejemplo 11 B-8 5,5 Ejemplo 11 B-9 4,0 Ejemplo 11 B-10 2,5 Ejemplo 1 1 B-11 3,0 Ejemplo 12 2,0 Ejemplo 13 3,0 Ejemplo 19 8,8 Ejemplo 21 51 Ejemplo 22 4,5 Ejemplo 41 43,1 Ejemplo 43 11 ,4 Ejemplo 45 5,1 Ejemplo 46 0,85 Ejemplo 47 6,9 Ejemplo 48 15,5 Ejemplo 49 19 Ejemplo 50 1,4 Ejemplo 51 26,0 Ejemplo 52 42,2 Ejemplo 53 19,9 Ejemplo 54 3,1 Ejemplo 55 4,1 Ejemplo 56 1 ,5 Ejemplo 57 1 ,4 Ejemplo 58 0,85 Ejemplo 61 2,7 Ejemplo 62 0,99 Ejemplo 71 Ejemplo 63 2,3 El siguiente ejemplo ilustra la eficacia de los compuestos de esta invención para inhibir los efectos de la PARP en un ensayo basado en células. Ensayo basado en células: Se multiplican células HL-60 (leucemia humana) y se mantienen usando procedimientos convencionales en medio RPMI 1640 + Glutamax enriquecido con 10% suero de ternero fetal (FCS). Para el ensayo, las células se suspenden en un medio enriquecido con 0,1 % FCS a 0,5 millones de células/mL y se siembran en placas de 96 pocilios (100 L/pocillo). Después de la preincubación durante 3 h, las células se tratan con compuesto durante 1 h, luego se añade Alamar Azul (Serotec) a las células. Después de otras 24 de incubación, se mide la fluorescencia (ex 560 nm, em 590 nm). Una disminución en la - fluorescencia, comparada con las células de control (10 µ? de un inhibidor potente de PARP), es una medida de muerte celular. Un incremento en la fluorescencia en presencia de compuesto de prueba indica protección de la muerte celular inducida por privación de suero. Para detección de poliADP-ribosilacíón, las células se someten a privación de suero en presencia y ausencia de compuesto. Las células se lisan y las proteínas se pasan por un gel SDS-PAGE. Las proteínas poliADP-ribosiladas se detectan con anticuerpo para poliADP-ribosa (Alexis o Calbiochem).
Los resultados obtenidos en este estudio se expresan cómo CE50 (mediana de la concentración eficaz del compuesto de prueba que es eficaz para evitar la muerte celular, expresada en concentración micromolar (DM)) para cada uno de los compuestos ensayados, y se resumen en la tabla 4. Tabla 4 Ejemplo 72 El siguiente modelo animal se utiliza para demostrar la eficacia de los compuestos de esta invención en el tratamiento de pacientes que padecen accidentes cerebrovasculares. Se anestesian 344 ratas macho Fisher. Se aisla y se liga la arteria carótida derecha, y la vena yugular derecha se cánula para la administración del compuesto. La arteria cerebral media (ACM) se expone a través de una craniotomía, y la ACM y su rama derecha, la arteria lenticuloestriada, se electrocoagulan. Las arterias se cortan para evitar la recanalización. Los compuestos de la presente invención (o DPQ estándar) se administran i.v. 15 min después de la oclusión de la ACM. Los compuestos se administran como una dosis intravenosa en embolada de 10mg/kg, seguida de una infusión de 5mg/kg/h durante 6 h (dosis total 40 mg/kg). Las ratas se sacrifican a la 48 horas después de la oclusión de la ACM, y se retiran los cerebros y se cortan en secciones coronales de 2 mm. Las secciones se incuban con cloruro de trifeniltetrazolio para demostrar el área infartada, cuya extensión y localización se verifica y cuantifica mediante análisis de imágenes. El compuesto del Ejemplo 3 ensayado en este modelo animal exhibió los siguientes resultados. Se administra una dosis total de 40 mg/kg de 2- (piperazin-1-il)-1-fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído (Ejemplo 3) como inyección intravenosa en embolada más la infusión ya descrita. En esta dosis, el compuesto del Ejemplo 3 demostró una reducción significativa (40-50%) en el volumen de infarto. Ejemplo 73 Este Ejemplo ilustra la eficacia de los compuestos de la presente invención para tratar pacientes que padecen isquemia de miocardio. Se anestesian ratas macho Sprague-Dawley y se les abre el pecho. Se coloca un hilo de seda fino alrededor de la arteria coronaria descendente anterior izquierda. Ei hilo de seda se hace pasar a través de un tubo de plástico y se cierra el pecho. Después de lograr una hemodinámica estable, la arteria coronaria se ocluye aplicando una tensión al hilo a través del tubo. Se confirma el éxito de la oclusión mediante una disminución en la presión sanguínea sistólica y alteraciones en el ECG. La reperfusión se inicia liberando la tensión sobre la ligadura. Para ensayar la eficacia del Ejemplo 3 en este modelo animal, los animales se dividen en tres grupos. Un grupo recibió el compuesto del Ejemplo 3 en 10 mg/kg i.v. 10 min antes de la oclusión. Un segundo grupo recibió un compuesto del Ejemplo 3 en la misma dosis, 5 min antes de la reperfusión. El tercer grupo actuó como control de vehículo. El período de oclusión es de 20 mín, seguido de una reperfusión durante 60 min. Después del sacrificio se mide el tamaño del infarto tiñendo cortes de tejido cardíaco con cloruro de trifeniltetrazolio, y se expresa como porcentaje (%) de área en riesgo. Se lleva a cabo un estudio similar con cariporide, un estándar de referencia. Los resultados indicaron que cuando se habían administrado antes de la isquemia, ambos compuestos demostraron protección significativa. No obstante, cuando se administró antes de la reperfusión, el cariporide no demostró ningún efecto y el compuesto del Ejemplo 3 demostró un efecto pequeño pero significativo.
Aunque la invención se ha ilustrado mediante algunos de los ejemplos precedentes, no debe considerarse que está limitada por éstos, sino que la invención incluye el área genérica, como se describió anteriormente en esta memoria. Pueden realizarse diversas modificaciones y modalidades sin apartarse del espíritu y alcance de ésta.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1.- Uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno causado por los efectos de la poli(adenosina 5'-difosfato ribosa) polimerasa (PARP), incluyendo los enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuesto, y sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables, teniendo dicho compuesto la estructura general que aparece en la fórmula (I): en la que R es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-4 o amino; R1 es alquilo C1-6, arilo C6-12, aril C6-12-alquilo C1-4, ar¡IC6-12-sulfonilo o heteroarilo, y en los que dicho alquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, fluoroalquilo o fluoroalcoxi de la fórmula CnHxFy o OCnHxFy en la que n es un entero entre 1 y 4, x es un entero entre 0 y 8, y es un entero entre 1 y 9, y la suma de x e .y es 2n+1 , alcoxi C1 -4, tioalquilo C1-4, hidroxi, hidroxi alquilo C1-4, aciloxi C1-4, nitro, amino, alquilamino C1-4, dialquilamíno C1-4, amino alquilo C1-4, alquilamino C1-4 -alquilo C1-4, dialquilamino C1-4 -alquilo C1-4, -CN, -C02H, -C02-alquilo C1-4, -NHCO-alquilo C1-4, fenilo sustituido o no sustituido, fenoxi sustituido o no sustituido, benciloxi sustituido o no sustituido, pirrolilo sustituido o no sustituido y piridilo sustituido o no sustituido; R2 y R3 son los mismos o diferentes y se seleccionan cada uno ¡ndependientemente entre: hidrógeno, alquilo C1-4, dialquilamino C1-4-alquilo C1-4, pirrolidinil alquilo C1-4, imidazolilo o heterociclo seleccionado entre morfoünilo, tiomorfoliniio, aziridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, piperazinilo, diazepanilo, diazabiciclo[
2.2.1]hept-2-ilo y triazocanilo; y en los que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, oxo, -CHO y -C02-alquilo C1-4; o R2 y R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un imidazolilo o un heterociclo seleccionado entre morfolinilo, tiomorfoliniio, aziridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, piperazinilo, diazepanilo, diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo y triazocanilo; y en los que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, oxo, -CHO, -C02-alquilo C1-4, hidroxi alquilo C1-4, oxiranil alquilo C1-4, dihidroxi alquilo C1-4, -(CH2)aN-C02-alquilo C1-4, hidroxilo y -(CH2)aOPO(0-alquilo C1-4)2, en los que a es un entero entre 1 y 4; R4 es alquilo C1-4, fluoroalquilo o fluoroalcoxi de la fórmula CnHxFy o OCnHxFy en la que n es un entero entre 1 y 4, x es un entero entre 0 y 8, y es un entero entre 1 y 9, y la suma de x e y es 2n+1 , alcoxi C1-4 o tioalquilo C1-4; y X e Y son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente entre: CH o N. 2.- El uso que se expone en la reivindicación 1 , en el que X e Y son carbono; R es hidrógeno; R1 es metilo, bencilo, naftilo, tienilo, piridinilo, bencensulfonilo, fenilo o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: en nitro, bromo, cloro, flúor, yodo, metoxi, etoxi, tiometilo, metilo, etilo, n-butil, tere-butilo, vinilo, hidroximetilo, -CHO, -CN, fenilo, fenoxi, dimetilamino, -NHCOCH3, piridilo, cianofenilo y íerc-butoxicarbonil-1-pirrolilo; R2 y R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un imidazolilo o un heterociclo seleccionado entre morfolinilo, tiomorfoliniio, aziridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, piperazinilo, f diazepanilo, diazabiciclo[2.2.1]hept-2-Ho y triazocanilo; y en los que dicho heterociclo está además sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: metilo, hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo, oxiranilmetilo, oxo, -(CH2)2NHC02-ferc-butilo, -C02CH3, -C02-terc-butilo, -CHO y -(CH2)20PO(OC2H5)2.
3.- El uso que se expone en la reivindicación 2, en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: 1 -fenil-2-(tiomorfin-4-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(piperazin-1-il)-1-fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído, 5-metil-1-fenil-2-(piperazin-1-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído, -(piperidin-1-il)-1-fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído, -(azepan-1-il)-1-fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído, -(2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-fenil-1H-indol-3-carboxaldehído, -[1 ,4]diazepan-1 -il-1 -fenil- H-indol-3-carboxaldehído, -fenil-2-[1 ,4,7]triazocan-1 -il-1 H-indol-3-carboxaldehído, -(morfolin-4-il)-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído, -(piperazin-1-il)-1-(3-nitrofenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído, -(piperazin-1 -il)-1 -(4-metoxifenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído, -(piperazin-1 -il)-1 -(4-terc-butilfenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído, -(piperazin-1 -il)-1 -(4-bromofenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído, -(piperazin-1 -il)-1 -(4-clorofenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído, -(piperazin-1-il)-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído, -(piperazin-1-il)-1-(3-metoxifenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído, -(piperazin-1-il)-1-(4-tiometilfenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído, -(piperazin-1-il)-1-(3-fluorofenil)- H-indol-3-carboxaldehído, -(piperaz¡n-1-il)-1-(3-metilfenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído, -(4-terc-butilfenil)-2-piperazin-1-il-1 H-indol-3-carboxaldehído, -(4-terc-butílfenil)-2-piperidin-1-iI-1 H-indol-3-carboxaldehído, -(3-form¡lfenil)-2-(piperazin-2-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído, hidrocloruro de 1-(bifenil-4-il)-2-(piperazin-1-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído, hidrocloruro de 1-(4-etilfenil)-2-(piperazin-1-il)-1 H-indol-3-carboxaidehído, 1 -(3-bromofenil)-2-piperazin-1 H-indol-3-carboxaldehído, 1-(4-metil-3-nitrofenil)-2-(piperazin-1-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 1-(4-dimetilaminofenil)-2-piperazin-1-il-1 H-indol-3-carboxaldehído, 1 -(4-fenoxifenil)-2-piperazin-1 H-indol-3-carboxaldehído, 1- (4-metilfenil)-2-(piperazin-1-¡l)-1 H-indol-3-carboxaldehído, hidrocloruro de 1-(4-fluorofenil)-2-(p¡perazin-1-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 1 -(3-clorofenil-2-(piperazin-1 -il)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2- (piperazin-1 -il)-1 -(4-vinilfenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 1-(3-hidroximetilfenil)-2-(piperazin-1-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 1- (3-etoxifenil)-2-(piperazin-1-il)- H-indol-3-carboxaldehído, hidrocloruro de 1-(4-butilfenil)-2-(piperazin-1-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído, hidrocloruro de N-{3-[3-formil-2-(piperazin-1-il)-indol-1-il]fenil}-acetamida, 4-[3-formil-2-(piperazin-1-il)-indol-1-il]-benzonitr¡lo, 2- piperazin-1-il-1-[(4-piridin-4-il)fenil]-1H-indol-3-carboxaldehído, 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il]-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(4-oxiranilmetilpiperaz¡n-1-il)-1-fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído, éster rerc-butílico del ácido {2-[4-(3-formil-1-fen¡l-2,3-d¡hidro- H-¡ndol-2-il)-piperazin-1 -il]-etil}-carbám¡co, éster metílico del ácido 4-(3-formil-1 -fenil-1 H-indol-2-il)-piperazine-2-carboxílico, 2-(4-formil-[1 ,4]diazepan-1-il)-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxaldeh ido, 2-[4-(2-hidroxietil)diazepan-1 -il]-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(4-oxiranilmetil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-[4-(2,3-dihidroxipropil)-[1 ,4]diazepan-1-il]-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(5-oxo-[1 ,4]diazepam-1 -il)-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído, éster ferc-butílico del ácido 4-(3-formil-1 -fenil-1 H-indol-2-il)piperazina-1-carboxílico, hidrocloruro de 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il]-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído, hidrocloruro de éster 2-[4-(3-formil-1 -fenil-1 H-indol-2-il)-piperazin-1-il]-etíl¡co de éster dietílico del ácido fosfórico, idrocloruro de 2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-1-fenil- H-indol-3-carboxalde ido, éster ferc-butílico del ácido 5-(3-formil-1-fenil-1 H-indol-2il)-2,5-diazab¡- ciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico, -(4-ferc-butilfenil)-2-[4-(2-htá hidrocloruro de éster dietílico del éster 2-{4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-formil-1 H-indol-2- il]-piperazin-1-il}-etílico del ácido fosfórico, 1 -(4-íerc-butilfenil)-2-(4-metil-piperazin-1 -il)-1 H-indol-3-carboxaldehído, éster íerc-butílico del ácido 4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-formil-1 H-indol-2-il]piperazina- 1-carboxílico , éster ferc-butílico del ácido 5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-formil- H-indol-2-il]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico, 1- (4-ferc-butil-fenil)-2-(2-metil-aziridin-1-il)-1 H-¡ndol-3-carboxaldehído, éster ferc-butílico del ácido 4-[3-formil-1-(4-yodofenil)-1 H-indol-2-il]-piperazina-1-carboxílico, éster ferc-butílico del ácido 4-[1-(4'-cianobifenil-4-il)-3-formil- H-indol-2-¡l]-piperazina-1-carboxílico, éster ferc-butílico del ácido 4-{1-[4-(terc-butoxilcarbonil-1 H-pirrol-2-il)-fenil]-3-formil-1 H-indol-2-il}-piperazina-1 -carboxílico, 2- ¡midazol-1 -fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(pipérazin-1-il)-1-metil-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(p¡perazin-1-¡l)-1-bencil-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(piperazin-1 -il)-1 -(1 -naftil)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(piperazin-1-il)-1-(tien-3-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(piperazin-1 -il)-1 -(p¡ridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(piperazin-1-il)-1-(pirid¡n-3-¡l)- H-indol-3-carboxaldehído y 1-bencensulfonil-2-(piperazin-1-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído.
4. - El uso que se expone en la reivindicación 1 , en el que X es nitrógeno e Y es CH, o X es CH e Y es nitrógeno.
5. - El uso que se expone en la reivindicación 4, en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: 1- fenil-2-(piperazin-1-i!)-1 ,3-di idropirroIo[2,3-b]pir¡dina-3-carboxalde íd 1 -fenil-2-(piperaz¡n-1 -il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-3-carboxaldeh ido, 2- [1 ,4]diazepan-1-il-1-fenil-1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridina-3-carbaldehído; sal de ácido trifluoro-acético, y 2-piperazin-1-il-1-pir¡din-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbaldehído; sal de ácido bis-trifluoro-acético.
6. - El uso que se expone en la reivindicación 1 , en el que R2 es hidrógeno o metilo, y R3 es dimetilaminoetilo, pirrolidiníletilamino y piperidinilo.
7. - El uso que se expone en la reivindicación 6, en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: 2-(2-dimetilaminoetilamino)-1-fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-[(metilpiperidin-4-il)am¡no]-1-fenil-1H-indol-3-carboxalderiído, 1-(4-fe/-c-butilfenil)-2-[(2-dimetilaminoet¡l)-metilamino]-1 H-indol-3-carboxaldehído, 1 -(4-íerc-butilfenil)-2-(2-d¡metilaminoetilamino)-1 H-indol-3-carboxaldehído, e hidrocloruro de 1 -(4-rerc-butilfenil)-2-(2-pirrolidin-1 -il-etilamino)-1 H-indol-3-carboxaidehído.
8. - El uso que se expone en la reivindicación 1 , en el que R es hidroxi, metoxi o amino; R1 es fenilo, R2 y R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un piperazinilo, R4 es hidrógeno y X e Y son carbono.
9. - El uso que se expone en la reivindicación 8, en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en: ácido 2-(piperazin-1-il)-1-fenil-1 H-indol-3-carboxílico, amida del ácido 2-(piperazin-1 -il)-1-fenil-1 H-indol-3-carboxílico, y éster metílico del ácido 2-(piperazin-1-il)-1-fenil-1 H-indol-3-carboxílico.
10. - El uso que se expone en la reivindicación 1 , en el que dicho compuesto se administra por ruta oral, intramuscular, subcutánea, rectal, intratraqueal, intranasal, intraperitoneal o tópica. 1. - El uso que se expone en la reivindicación 1 , en el que dicha enfermedad o dicho trastorno se selecciona entre el grupo que consiste en: daños de los tejidos como consecuencia de daño o muerte celular debido a necrosis o apoptosis, daños o enfermedades de los tejidos mediados por neuronas, daños de los tejidos neuronales como resultado de isquemia y lesiones por reperfusión, trastornos neurológicos y enfermedades neurodegenerativas, accidentes cerebrovasculares, trastornos cardiovasculares, degeneración macular relacionada con el envejecimiento, sida y otras enfermedades de senescencia inmunológica, artritis, aterosclerosis, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que implican senescencia replicativa, diabetes, traumatismos cefálicos, senescencia inmunológica, trastornos inflamatorios del intestino, distrofia muscular, artrosis, osteoporosis, dolor crónico, dolor agudo, dolor neuropático, ataque nervioso, lesiones de nervios periféricos, insuficiencia renal, isquemia retiniana, choque septicémico y envejecimiento. 12.- El uso que se expone en la reivindicación 1 , en el que dicha enfermedad o dicho trastorno se selecciona entre el grupo que consiste en: daños de los tejidos como consecuencia de daño o muerte celular debido a necrosis o apoptosis, daños o enfermedades de los tejidos mediados por neuronas, isquemia cerebral, traumatismos cefálicos, lesiones por reperfusión, trastornos neurológicos y enfermedades neurodegenerativas, accidentes cerebrovasculares, trastornos cardiovasculares, infarto de miocardio, isquemia de miocardio, encefalomielitis alérgica experimental (EAE), esclerosis múltiple (MS), isquemia relacionada con cirugía cardíaca, degeneración macular relacionada con el envejecimiento, artritis, aterosclerosis, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que implican senescencia replicativa, diabetes y cardiomiopatía diabética. 13 - El uso de un compuesto de fórmula (I), según se expone en la reivindicación 1 , para afectar una actividad neuronal. 14. - El uso que se expone en la reivindicación 13, en el que la actividad neuronal se selecciona entre el grupo que consiste en: estimulación de neuronas dañadas, estimulación de la regeneración neuronal, prevención de la neurodegeneración y tratamiento de un trastorno neurológico. 15. - El uso que se expone en la reivindicación 14, en el que dichas neuronas dañadas son consecuencia de una isquemia cerebral, isquemia retiniana, o lesiones por reperfusión. 16. - El uso que se expone en la reivindicación 14, en el que dicho trastorno neurológico se selecciona entre el grupo que consiste en: neuropatía periférica provocada por lesiones físicas o un estado de enfermedad, lesiones cerebrales traumáticas, lesiones físicas en la médula espinal, accidentes cerebrovasculares asociados con lesiones cerebrales y trastornos neurológicos relacionados con la neurodegeneración. 17. - El uso que se expone en la reivindicación 16, en el que dicho trastorno neurológico relacionado con la neurodegeneración se selecciona entre ei grupo que consiste en: enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis lateral amiotrófica. 18. - El uso que se expone en la reivindicación 13, en el que dicha actividad néTúronal está mediada por la toxicidad de NMDA. 19. - El método que se expone en la reivindicación 13, en el que dicha actividad neuronal no está mediada por la toxicidad de NMDA. 20. - Uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno cardiovascular, incluyendo los enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuesto, y sus sales, solvatos y derivados farmacéuticamente aceptables, teniendo dicho compuesto la estructura general que aparece en la fórmula (I): en la que R es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-4 o amino; R1 es alquilo C1-6, arilo C6-12, aril-C6-12 alquilo C1-4, aril C6- 2-sulfonilo o heteroarilo, y en los que dicho alquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, fluoroalquilo o fiuoroalcoxi de la fórmula CnHxFy o OCnHxFy en la que n es un entero entre 1 y 4, x es un entero entre 0 y 8, y es un entero entre 1 y 9, y la suma de x e y es 2n+1 , alcoxi C1-4, tioalquilo C1-4, hidroxi, hidroxi alquilo C1-4, aciloxi C1-4, nitro, amino, alquilamino C1-4, dialquilamino C1-4, aminoalquilo C1-4, alquilamino C1-4-alquilo C1-4, dialquilamino C1-4 -alquilo C1-4, -CN, -C02H, -C02-alquilo C1-4, -NHCO-alquilo C1 -4, fenilo sustituido o no sustituido, fenoxi sustituido o no sustituido, benciloxi sustituido o no sustituido, pirrolilo sustituido o no sustituido y piridilo sustituido o no sustituido; R2 y R3 son los mismos o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente entre: hidrógeno, alquilo C1-4, dialquilamino C1-4-alquilo C1-4, pirrolidinil alquilo C1-4, imidazolilo o heterociclo seleccionado entre morfolinilo, tiomorfoliniio, aziridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, piperazinilo, diazepanilo, diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo y triazocanilo; y en los que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, oxo, -CHO y -C02-alquilo C1-4; o R2 y R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un imidazolilo o un heterociclo seleccionado entre morfolinilo, tiomorfoliniio, aziridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, piperazinilo, diazepanilo, diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo y triazocanilo; y en los que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo 01 -4, oxo, -CHO, -C02-alquilo 01 -4, hidroxi alquilo C1-4, oxiranil alquilo C1-4, dihidroxi alquilo C1-4, -(CH2)aN-C02-a!qu¡lo C1-4, hidroxilo y -(CH2)aOPO(0-alquilo 01-4)2, en los que a es un entero entre 1 y 4; R4 es alquilo 01 -4, fluoroalquilo o fiuoroalcoxi de la fórmula CnHxFy o OCnHxFy en la que n es un entero entre 1 y 4, x es un entero entre O y 8, y es un entero entre 1 y 9, y la suma de x e y es 2n+1 , aicoxi C1-4 o tioalquilo C1-4; y X e Y son ¡guales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente entre: CH o N. 21. - El uso que se expone en la reivindicación 20, en el que dicho trastorno cardiovascular es la enfermedad de la arteria coronaria, infarto de miocardio, angina de pecho, choque cardiogénico y daños en el tejido cardiovascular. 22. - Un compuesto, incluyendo enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuesto, y sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables, teniendo dicho compuesto la estructura general que aparece en la fórmula (I): en la que R es hidrógeno, hidroxi, aicoxi C1-4 o amino; R1 es naftilo, fenilo sustituido, aril C6-12-alquilo C1-4, aril C6-12-sulfonilo o heteroarilo y en los que dicho naftilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C1-6, fluoroalquilo o fluoroalcoxi de la fórmula CnHxFy o OCnHxFy en la que n es un entero entre 1 y 4, x es un entero entre 0 y 8, y es un entero entre 1 y 9, y la suma de x e y es 2n+1 , aicoxi C1-4, tioalquilo C1-4, hidroxi, hidroxi alquilo C1-4, aciloxi C1-4, nitro, amino, alquilamino C1-4, dialquilamino C1-4, amino alquilo C1-4, alquilamino C1-4 alquilo C1 -4, dialquilamino C1-4-alquilo C1-4, -CN, -C02H, -C02-alquilo C1-4, -NHCO-alquilo C1 -4, fenilo sustituido o no sustituido, fenoxi sustituido o no sustituido, benciloxi sustituido o no sustituido, pirrolilo sustituido o no sustituido y piridilo sustituido o no sustituido; R2 y R3 son los mismos o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente entre: hidrógeno, alquilo C1-4, dialquilamino C1-4-alquilo C1-4, pirrolidinil alquilo C1-4, imidazolilo o heterociclo seleccionado entre morfolinilo, tiomorfolinilo, aziridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, piperazinilo, diazepanilo, diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo y triazocanilo; y en los que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, oxo, -CHO y -C02-alquilo C1-4; o R2 y R3, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un imidazolilo o un heterociclo seleccionado entre morfolinilo, tiomorfolinilo, aziridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, piperazinilo, diazepanilo, diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo y triazocanilo; y en los que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, oxo, -CHO, -C02-alquilo C1-4, hidroxi alquilo C1-4, oxiranil alquilo C1-4, dihidroxi alquilo C1-4, -(CH2)aN-C02-alquilo C1-4, hidroxilo y -(CH2)aOPO(0-alquilo C1-4)2, en los que a es un entero entre 1 y 4; R4 es alquilo C1-4, fluoroalquilo o fluoroalcoxi de la fórmula CnHxFy o OCnHxFy en la que n es un entero entre 1 y 4, x es un entero entre 0 y 8, y es un entero entre 1 y 9, y la suma de x e y es 2n+1 , alcoxi C1-4 o tioalquilo C1-4; y X e Y son iguales o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente entre: CH o N. 23.- El compuesto que se expone en la reivindicación 22, que se selecciona entre el grupo que consiste en: 2-(piperazin-1 -il)-1 -(3-nitrofenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(piperazin-1 -il)-1 -(4-metoxifenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(piperazin-1 -il)-1 -(4-íerc-butilfenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(piperazin-1-il)-1-(4-bromofenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(piperazin-1 -il)-1-(4-clorofenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(piperaz¡n-1-il)-1 -(3-cloro-4-fluorofenil)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(piperazin-1-il)-1-(3-metox¡fenil)-1H-indol-3-carboxaidehído, 2-(piperazin-1-il)-1-(4-tiomet¡lfen¡l)-1 H-¡ndol-3-carboxaldehído, 2-(p¡perazin-1 -(3-fluorofen¡l)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(p¡perazin-1-il)-1-(3-metilfenil)-1 H-índol-3-carboxaldehído, 1 -(4-ferc-butilfenil)-2-piperazin-1 -il-1 H-indol-3-carboxaldehído, 1-(4-terc-butilfenil)-2-p¡peridin-1-¡l-1 H-¡ndol-3-carboxaldehído, 1-(3-form¡lfenil)-2-(piperazin-2-il)-1H-¡ndol-3-carboxaldehído, hidrocloruro de 1-(bifenil-4-il)-2-(piperazin-1-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído, hidrocloruro de 1-(4-eíilfenil)-2-(piperazin-1-il)-1H-indol-3-carboxaldehído, 1 -(3-bromofenil)-2-piperazin-1 -il-1 H-indol-3-carboxaldeh ido, 1-(4-metil-3-nitrofenil)-2-(piperazin-1-¡l)-1 H-indol-3-carboxaidehído, 1-(4-dimetilaminofenil)-2-piperazin-1-il-1 H-indol-3-carboxaldehído, 1-(4-fenoxifenil)-2-p¡perazin-1-il-1 H-indol-3-carboxaldehído, 1-(4-metilfenil)-2-(piperazin-1-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído, hidrocloruro de 1-(4-fluorofenil)-2-(piperazin-1-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 1- (3-clorofenil-2-(piperazin-1-¡l)-1H-indol-3-carboxaldehído, 2- (piperaz¡n-1-¡l)-1-(4-vinilfenil)-1H-indol-3-carboxaldehído, 1-(3-hidroximetilfenil)-2-(piperazin-1-ii)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 1- (3-etoxifenil)-2-(p¡perazin-1-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído, hidrocloruro de 1-(4-butilfenil)-2-(piperazin-1-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído, hidrocloruro de N-{3-[3-forrnil-2-(piperazin-1-il)-indol-1-il]fenil}-aceíamida, 4-[3-formil-2-(piperazin-1-il)-indol-1-il]-benzonitriló, 2- piperaz¡n-1 -il-1-[(4-piridin-4-il)fenil]-1 H-indol-3-carboxaldehído, 1-(4-terc-butilfenil)-2-[4-(2-hidroxietil)piperazin l-il]-l H-indol-3-carboxaldehído, hidrocloruro de éster dietílico de éster 2-{4-[1-(4-terc-butilfenil)-3-formil- H-indol-2 il]-piperazin-1-il}-etílico del ácido fosfórico, 1-(4-terc-butilfenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)- H-indol-3-carboxaldehído, éster ferc-butílico del ácido 4-[1-(4-ferc-butilfenil)-3-formil- H-indol-2-il]piperazina-1 carboxílico , éster terc-butílico del ácido 5-[1-(4-terc-butilfenil)-3-formil-1H-indol-2-il]-2,5 diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico, 1 -(4-íerc-butil-fenii)-2-(2-metil-az¡ridin-1-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído, éster íerc-butílico del ácido 4-[3-formil-1-(4-yodofenil)-1 H-indol-2-il]-piperazina 1 carboxílico, éster terc-butílico del ácido 4-[1-(4'-cianobifenil-4-¡l)-3-formil-1 H-indol-2-il] piperazina-1 -carboxílico, éster íerc-butílico del ácido 4-{1-[4-(íerc-butoxilcarbonil-1 H-pirrol-2-il)-fenil]-3- formil-1 H-indol-2-il}-piperazina-1 -carboxílico, 1-fenil-2-(piperazin-1-il)-1 ,3-dihidropirrolo[2,3-b]p¡ridina-3-carboxaldehído, 1- fenil-2-(piperazin-1-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-3-carboxaldehído, 2- [1 ,4]diazepan-1-il-1-fenil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbaldehído; sal de ácido trifluoro-acético, 2-piperazin-1-il-1-piridin-3-il-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbaldehido; sal de ácido bis-trifluoro-acético, 2-imidazol-1-il-1-fenil-1H-indol-3-carboxaldehído, 2-(2-dimetilaminoetilamino)-1-fenil-1H-indol-3-carboxalde ído, 2-[(met¡lpiperidin-4-¡l)arnino]-1-fenil-1 H-indol-3-carboxaldehído, 1-(4-íerc-butilfenil)-2-[(2-dimetilam 1 - (4-íerc-butilfenil)-2-(2-dimetilaminoetilamino)-1H-indol-3-carboxaldehído, hidrocloruro de 1 -(4-íerc-butilfenil)-2-(2-pirrolidin-1-il-etilamino)-1H-indol-3-carboxaldehído, 2- (piperazin-1-il)-1-bencil-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(piperazin-1-il)-1-(1-naftil)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(piperazin-1 -il)-1 -(tien-3-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(piperaz¡n-1 -il)-1 -(piridin-2-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído, 2-(piperazin-1 -ii)-1 -(piridin-3-il)-1 H-indol-3-carboxa!dehído y 1-bencensulfonil-2-(piperazin-1-il)-1 H-indol-3-carboxaldehído.
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