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JP2008050361A - ナフタレン誘導体 - Google Patents

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JP2008050361A
JP2008050361A JP2007236718A JP2007236718A JP2008050361A JP 2008050361 A JP2008050361 A JP 2008050361A JP 2007236718 A JP2007236718 A JP 2007236718A JP 2007236718 A JP2007236718 A JP 2007236718A JP 2008050361 A JP2008050361 A JP 2008050361A
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mmol
pentyloxy
compound
formula
alkyl
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JP2007236718A
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English (en)
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Christopher Thomas Brain
クリストファー・トーマス・ブレイン
Andrew James Culshaw
アンドリュー・ジェイムズ・カルショー
Edward Karol Dziadulewicz
エドワード・カロル・ジアドゥレウィッツ
Ulrich Schopfer
ウルリッヒ・ショップファー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
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Abstract

【課題】カンノビノイド・レセプターの活性化が役割をもつか、または関与する疾患または症状の処置または予防用医薬を提供すること。
【解決手段】式（Ｉ）
Figure 2008050361

（式中、ＸはＳ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ、Ｐ(Ｏ)(ＯＣＨ３)、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)、ＮＨ、Ｎ(ＣＨ３)、ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ、Ｃ(Ｏ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、ＮＨＣ(Ｏ)、ＣＨ(ＯＨ)、ＣＨ＝Ｎ、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＮＨまたはＣ(＝ＮＨ)を示し；Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールを示し；Ｒ２は水素、ＯＲ４またはＮＲ５Ｒ６を示す；その他の可変部は明細書に定義のとおりである。）
で示されるナフタレン誘導体の提供により、解決される。
【選択図】なし

Description

本発明は新規ナフタレン誘導体、その製造方法、その医薬としての使用、およびそれらを含有してなる医薬組成物に関する。
より詳しくは、本発明は第一の観点において、遊離塩基または酸付加塩の形態の式（Ｉ）：
Figure 2008050361
 （式中、
Ｘは−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ−、−Ｐ(Ｏ)(ＯＣＨ３)−、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ３)−、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−または−Ｃ(＝ＮＨ)−を示し；
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールを示し；
Ｒ２は水素、ＯＲ４またはＮＲ５Ｒ６を示し；
Ｒ４はＣ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ２〜Ｃ８アルケニルを示し；
Ｒ５およびＲ６は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｃ１〜Ｃ８アルキルを示し；そして
Ｒ３は水素、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＯＲ８またはＮＲ９Ｒ１０を示し；
Ｒ７はＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨまたはアリールを示し；
Ｒ８は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ(Ｏ)−アリールを示し；そして
Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ２〜Ｃ４アルケニルを示す；
ただし、Ｘが−Ｃ(Ｏ)−でありそしてＲ２およびＲ３が水素であるか、あるいはＲ２がＨでありそしてＲ３が４−メトキシである場合、Ｒ１は１−ナフチルまたは４−メトキシ−１−ナフチルではない。）
で示される化合物を提供する。
アリールまたはヘテロアリールと理解されるのは、６員環、または２個の縮合６員環からなるか、または１個の６員環と１個の５員環からなる二環系環であり、その場合、１個以上のＣ原子が互いに独立して、酸素、窒素およびイオウからなる群より選択される原子と置き換わってもよい。例示としては、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリール、および５員もしくは６員の脂肪族もしくはヘテロ脂肪族環と縮合したＣ６アリールであり、例えば、ナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフタレニル、フェニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダニル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルなどである。
ヘテロシクロアルキルの例は、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルである。
上記定義の化合物はその構造内に１個以上の置換基を担持し得ることが理解されよう；かかる置換基は、例えば、ＯＨ；ニトロ；ハロゲン；シアノ；ＣＯＯＨ；Ｃ(Ｏ)ＮＨ２；Ｃ(Ｏ)ＮＨＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３；Ｃ(ＮＨ２)＝ＮＯＨ；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｓ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ；フェニルなどのＣ５〜Ｃ１０アリール；オキサジアゾリルなどのＣ１〜Ｃ４ヘテロアリール；モルホリニルまたはピペリジニルなどのＣ１〜Ｃ５−Ｎ−ヘテロシクロアルキル；Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＮＲ１１Ｒ１２（ただし、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキルを示す。）などから選択されるものであり、これらの置換基はさらにＯＨ；ニトロ；ＮＨ２；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；ＯＨの置換したＣ１〜Ｃ４アルコキシ；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；Ｎ−(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)２；フェニル；またはモルホリニルにより置換されていてもよい。
例えば、Ｒ１の意味において、アリールまたはヘテロアリールはＯＨ；ＣＯＯＨ；Ｃ(Ｏ)ＮＨ２；ニトロ；ハロゲン；シアノ；Ｃ(ＮＨ２)＝ＮＯＨ；Ｃ１〜Ｃ４−Ｎ−ヘテロアリール；Ｃ１〜Ｃ５−Ｎ−ヘテロシクロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｓ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびＮＲ１１Ｒ１２（ただし、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキルを示す；ここでＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびＣ１〜Ｃ５−Ｎ−ヘテロシクロアルキルはさらにＯＨ；Ｃ１〜Ｃ４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ；ＯＨの置換したＣ１〜Ｃ４アルコキシ；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；Ｎ−(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)２；フェニル；またはモルホリニルにより置換されていても未置換であってもよい）などから選択される１個以上の置換基により置換されていても、未置換であってもよい。
Ｒ３の意味において、オキサジアゾリル、ピペラジニルまたはテトラゾリルはメチルにより置換されていてもよい。Ｒ４の意味において、Ｃ１〜Ｃ８アルキルはＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、フェニルまたはオキサジアゾリルにより置換されていても、未置換であってもよく、この場合、フェニルおよびオキサジアゾリルはさらにＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ニトロ、ＮＨ２またはＮ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)２により置換されていても、未置換であってもよい。Ｒ５またはＲ６の意味において、Ｃ１〜Ｃ４アルキルはモルホリニルにより置換されていても、未置換であってもよい。Ｒ８の意味において、Ｃ１〜Ｃ４アルキルはＣ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３またはＣ１〜Ｃ４アルキルの置換したオキサジアゾールにより置換されていても、未置換であってもよい。
本発明の化合物は遊離の形態または塩、例えば、酸付加塩の形態で存在する。本発明は、遊離の形態ならびに塩の形態、例えば、トリフルオロ酢酸塩または塩酸塩などの式（Ｉ）で示される化合物を包含すると理解される。本発明による医薬用途用の適切な薬学的に許容される酸付加塩は、特に塩酸塩である。
式（Ｉ）においては以下の意味が独立して、または全体として、またはいずれかの組合せもしくは一部組合せにおいて好適である：
（ａ）Ｘは−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ−、−Ｐ(Ｏ)(ＯＣＨ３)−、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ３)−、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−または−Ｃ(＝ＮＨ)−；取分け、−ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−または−ＣＨ２ＮＨ−、取分け好ましいのは−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−である；
（ｂ）Ｒ１はフェニル、４−メトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、２,３−ジメトキシフェニル、３,４−ジメトキシフェニル、４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル、４−［３−（ヒドロキシ）プロポキシ］フェニル、４−ブトキシフェニル、３−（ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＯＣＨ３）−４−ペントキシフェニル、４−チオメチルフェニル、４−アセトアミドフェニル、ナフチル、４−カルボキシナフチル、４−アミノカルボニルナフチル、４−ヒドロキシナフチル、４−（Ｃ(ＮＨ２)＝ＮＯＨ）−ナフチル、４−フルオロ−ナフト−１−イル、４−シアノナフチル、３−ニトロ−ナフト−１−イル、４−ニトロ−ナフト−１−イル、３−アミノ−ナフト−１−イル、４−アミノ−ナフト−１−イル、４−ジメチルアミノ−ナフト−１−イル、４−メトキシ−ナフト−１−イル、４−［４−（ヒドロキシ）ブトキシ］ナフチル、４−ペントキシ−ナフチル、４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］ナフチル、３−（ジメチルアミノ）ナフチル、３−メチルスルホンアミド−ナフチル、４−メチルスルホンアミド−ナフチル、４−（１,２,４−トリアゾール−１−イル）−ナフト−１−イル、４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ナフチル、４−（ピラゾール−１−イル）−ナフチル、４−（イミダゾール−１−イル）−ナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−５−イル、インダン−４−イル、インドール−７−イル、キノリン−８−イル、キノリン−４−イル、キノリン−３−イル、キノリン−５−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−１−イル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−１−イル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−８−イル、６−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−１−イル、５−ヒドロキシ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−１−イル、７−ペントキシ−ベンゾトリアゾール−４−イル、５,７−ジメチル−２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−イル、５−クロロ−２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−イル、２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−イル、２,１,３−ベンズオキサジアゾール−４−イル、７−ペントキシ−２,１,３−ベンゾキサジアゾール−４−イル、２−オキソ−７−ペントキシ−１,３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−４−イル、２−（ＮＨＣＨ２フェニル）−７−ペントキシ−ベンズイミダゾール−４−イル、２−（ＮＨＣＨ２シクロヘキシル）−７−ペントキシ−ベンズイミダゾール−４−イル、２−（ＮＨ(ＣＨ２)３Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)２）−７−ペントキシ−ベンズイミダゾール−４−イル、２−（ＮＨ(ＣＨ２)３ＣＨ３）−７−ペントキシ−ベンズイミダゾール−４−イル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−ペントキシ−ベンズイミダゾール−４−イル、２−（ＮＨ(ＣＨ２)２ＯＨ）−７−ペントキシ−ベンズイミダゾール−４−イル、２−（ＮＨ(ＣＨ２)２Ｏ(ＣＨ２)２ＯＨ）−７−ペントキシ−ベンズイミダゾール−４−イル、２−メチル−７−ペントキシ−ベンズイミダゾール−４−イル、７−ペントキシベンズイミダゾール−４−イル；取分け、ナフチル、４−ヒドロキシナフチル、４−フルオロ−ナフト−１−イル、４−シアノナフト−１−イル、４−ニトロ−ナフト−１−イル、４−ジメチルアミノ−ナフト−１−イル、４−メトキシ−ナフト−１−イル、４−［４−（ヒドロキシ）ブトキシ］ナフチル、４−（１,２,４−トリアゾール−１−イル）−ナフト−１−イル、４−（ピラゾール−１イル）−ナフチル、４−（イミダゾール−１−イル）−ナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−５−イル、インダン−４−イル、キノリニル、キノリン−８−イル、キノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、７−ペントキシ−ベンゾトリアゾール−４−イル、５−クロロ−２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−イル、２−（ＮＨＣＨ２フェニル）−７−ペントキシ−ベンズイミダゾール−４−イル、２−（ＮＨ(ＣＨ２)３ＣＨ３）−７−ペントキシ−ベンズイミダゾール−４−イルまたは７−ペントキシベンズイミダゾール−４−イル、より好ましくは、ナフチル、４−フルオロ−ナフト−１−イル、４−シアノナフト−１−イル、４−ジメチルアミノ−ナフト−１−イル、４−（１,２,４−トリアゾール−１−イル）−ナフト−１−イル、４−（イミダゾール−１−イル）−ナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−５−イル、インダン−４−イル、キノリン−８−イル、イソキノリン−５−イルまたは５−クロロ−２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−イルである。
（ｃ）Ｒ２は水素、−Ｏ−(ＣＨ２)２ＣＨ３、−Ｏ−(ＣＨ２)３ＣＨ３、−Ｏ−(ＣＨ２)４ＣＨ３、−Ｏ−(ＣＨ２)５ＣＨ３、−Ｏ−(ＣＨ２)６ＣＨ３、−Ｏ−(ＣＨ２)３ＣＨ(ＣＨ３)２、２−（モルホリン−４−イル）−エトキシ、２−（ピペリジン−１−イル）−エトキシ、２−（４−メトキシフェニル）−エトキシ、２−（フェニル）−エトキシ、２−（４−ニトロフェニル）−エトキシ、２−（４−ジメチルアミノフェニル）−エトキシ、２−（４−アミノフェニル）−エトキシ、２−（２−ニトロフェニル）−エトキシ、２−（２−アミノフェニル）−エトキシ、２−（２−ジメチルアミノフェニル）−エトキシ、３−（モルホリン−４−イル）−プロピルオキシ、３−（ピペリジン−１−イル）−プロピルオキシ、−Ｏ−(ＣＨ２)３Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−(ＣＨ２)４Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−(ＣＨ２)２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−（２−メチル）−オキサジアゾール−５−イル、−Ｏ−ＣＨ２−（２−エチル）−オキサジアゾール−５−イル、−Ｏ−ＣＨ２−（２−プロピル）−オキサジアゾール−５−イル、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３（Ｚ）および（Ｅ）、−Ｏ−(ＣＨ２)３ＯＨ、−Ｏ−(ＣＨ２)４ＯＨ、−Ｏ−(ＣＨ２)５ＯＨ、−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）−エチル］−Ｎ−(ＣＨ２)３ＣＨ３、−ＮＨ−(ＣＨ２)３ＣＨ３、−ＮＨ−(ＣＨ２)４ＣＨ３、−ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)３ＣＨ３、−Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ２)３ＣＨ３または−Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ２)４ＣＨ３；取分け、水素、−Ｏ−(ＣＨ２)２ＣＨ３、−Ｏ−(ＣＨ２)３ＣＨ３、−Ｏ−(ＣＨ２)４ＣＨ３、−Ｏ−(ＣＨ２)５ＣＨ３、−Ｏ−(ＣＨ２)３ＣＨ(ＣＨ３)２、２−（モルホリン−４−イル）−エトキシ、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３（Ｚ）および（Ｅ）、−ＮＨ−(ＣＨ２)３ＣＨ３、−ＮＨ−(ＣＨ２)４ＣＨ３、−Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ２)３ＣＨ３または−Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ２)４ＣＨ３；より好ましくは、−Ｏ−(ＣＨ２)３ＣＨ３、−Ｏ−(ＣＨ２)４ＣＨ３、−Ｏ−(ＣＨ２)３ＣＨ(ＣＨ３)２、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３（Ｚ）および（Ｅ）、−ＮＨ−(ＣＨ２)３ＣＨ３、−ＮＨ−(ＣＨ２)４ＣＨ３、−Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ２)３ＣＨ３または−Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ２)４ＣＨ３である。
（ｄ）Ｒ３は水素、７−ＯＨ、８−ＯＨ、７−ＯＣＨ３、７−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、７−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、７−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、７−［−Ｏ−ＣＨ２−（２−メチル）−１,３,４−オキサジアゾール−５−イル］、７−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３、７−ＯＣ(Ｏ)−ナフチル、３−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、７−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、３−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、７−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、８−ＯＣ(Ｏ)−ナフチル、３−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨ、７−シアノ、６−ＮＨ２、７−ＮＨ２、６−Ｎ(ＣＨ３)２、７−Ｎ(ＣＨ３)２、６−ＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、６−Ｎ(ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２)２、７−（ピペラジン−１−イル）、７−（４−メチルピペラジン−１−イル）、７−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）、７−（１−メチル）テトラゾール−５−イル）、７−（２−メチル）テトラゾール−５−イル）または７−（２−メチル）−１,３,４−オキサジアゾール−５−イル；取分け、水素、７−ＯＨ、８−ＯＨ、７−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３または６−ＮＨＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；より好ましくは、水素、７−ＯＨまたは７−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３である。
前記に加えて、本発明は式（Ｉ）で示される化合物の製造方法をも提供するが、該方法はアリールまたはヘテロアリール部分を、適切な置換基を有するナフタレンに結合させ、要すればさらに当業者周知の方法に従って誘導体形成することを特徴とする。
さらに詳しくは、本発明は式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
（ａ）式（II）：
Figure 2008050361
 （式中、Ｒ１は上記に定義したとおりであり、Ｒ１３は−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｉ、−Ｃｌ、１,８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン−、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｈ、−カルボニトリル、−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル、または−Ｃ(Ｏ)Ｃｌを示す。）
で示される化合物と、式（III）：
Figure 2008050361
 （式中、Ｒ２およびＲ３は上記に定義したとおりであり、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)２Ｏ−、Ｐ(Ｏ)(ＯＣＨ３)−、単結合、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、または−Ｂ(ＯＨ)２を示し、Ｒ１４は、例えば、水素、−Ｉまたは−Ｃｌを示す。）
で示される化合物とを反応させ、式（Ｉａ）：
Figure 2008050361
 （式中、Ｒ１、Ｒ２およりＲ３は上記に定義したとおりであり、Ｘ'は−ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｐ(Ｏ)(ＯＣＨ３)−、−ＮＨ−、−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(＝ＮＨ)−、または（Ｒ１の窒素原子に結合する場合）−Ｓ(Ｏ)２−を示す。）
で示される化合物とする工程；または
（ｂ）式（Ｉａ）で示される化合物を式（Ｉｂ）：
Figure 2008050361
 （式中、Ｒ１、Ｒ２およりＲ３は前記に定義したとおりであり、Ｘ''は−ＳＯ−、−Ｓ(Ｏ)２−（Ｒ１＝Ｃで相手方に結合する場合、工程（ｂ）を介して得られる）、−Ｎ(ＣＨ３)−、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または（Ｒ１の窒素原子に結合する場合）−Ｓ(Ｏ)２−を示す。）
で示される化合物に変換する工程；
およびこのように得られた式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で示される化合物を遊離の形態または塩の形態で取得する工程；
を含んでなることを特徴とする製造方法を提供する。
工程（ａ）は常套の手法、例えば、実施例１〜１４に記載の手法に従って実施すればよい。
工程（ｂ）によると、
（ｉ）式（Ｉｂ）においてＸ’’が−ＳＯ−または−Ｓ(Ｏ)２−である化合物の製造には、式（Ｉａ）においてＸ’が−Ｓ−である化合物およびｍ−クロロ過安息香酸を、例えば、実施例２に記載のように使用することができる；
（ii）式（Ｉｂ）においてＸ’’が−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)−である化合物の製造には、式（Ｉａ）においてＸ' が−Ｐ(Ｏ)(ＯＣＨ３)−である化合物とヨウ化トリメチルシリルを、例えば、実施例３に記載のように使用することができる；
（iii）式（Ｉｂ）においてＸ’’が−Ｎ(ＣＨ３)−である化合物の製造には、式（Ｉａ）においてＸ' が−ＮＨ−である化合物とヨウ化メチルを、例えば、実施例４に記載のように使用することができる；
（iv）式（Ｉｂ）においてＸ’’が−ＣＨ２ＮＨ−である化合物の製造には、式（Ｉａ）においてＸ' が−ＣＨ＝Ｎ−である化合物とＢＨ３−ピリジンとを、例えば、実施例８に記載のように使用することができる。
反応混合物の後処理およびこのようにして得られた化合物の精製は、既知の手法に従って実施することができる。
酸付加塩は既知方法に従い、遊離塩基から製造し得るが、その逆も同様である。本発明に使用し得る適切な酸付加塩は、例えば、塩酸塩である。
式（II）および（III）で示される原料化合物は、例えば、実施例２、３、５、６、１２、１３および１４に記載のように製造し得る；あるいはこれらは既知化合物であるか、または既知手法と同様の方法で製造することができる。
以下本明細書にて本発明の薬品とする本発明の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩は、インビトロおよび動物試験を実施した場合、有用な医薬としての性質を示し、従って、医薬として有用である。
特に、本発明の薬品はカンナビノイド（ＣＢ）レセプター結合活性を示す。さらに詳しくは、本発明の薬品はヒトＣＢ１レセプターにて活性である。本発明薬品のカンナビノイド・レセプター相互作用は、例えば、以下の試験方法により証明されるように、例えば、ｐＥＡＫ細胞に発現されるヒトカンナビノイド・レセプターから、例えば、［３Ｈ］ＣＰ５５９４０に置き換える能力により証明することができる。
試験Ｉ：ＣＢ１レセプター結合アッセイ
アッセイ混合物は、７５μｌの膜懸濁液［レセプターバイオロジー、ベルツビル（Beltsville）、メリーランドからのヒトＣＢ１レセプターを移入したｐＥＡＫ細胞からの膜；アッセイバッファー（５０ｍＭ−トリス−ＨＣｌ、２.５ｍＭ−ＥＤＴＡ、５ｍＭ−ＭｇＣｌ２、５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ）中１３３μｇ／ｍｌ、約１０μｇ／ウエル］、２５μｌのＷＧＡ−ＹＳビーズ［麦芽アグルチニン被服したケイ酸イットリウムのビーズ、アマーシャム（Amersham）(４０ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ウエル)］、４％ＤＭＳＯ中の試験化合物５０μｌ、および５０μｌの放射性リガンド［３Ｈ］ＣＰ５５９４０（１８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）(ニューイングランド・ヌクレアー；アッセイバッファー中最終濃度０.１２５ｎＭ)から構成される。すべての成分を混合し、室温で２時間振盪し、次いで、トップカウント上で計測した。非飽和性結合を、（Ｒ）−（＋）−[２,３−ジヒドロ−５−メチル−３−[（４−モルホリニル）メチル]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]−１,４−ベンズオキサジン−６−イル]（１−ナフタレニル）メタノン（トクリス；Tocris）１０μＭの存在下に測定する。
Ｋ１値は本発明薬品に対し、１ｎＭないし１００μＭの範囲、好ましくは１０ｎＭないし２μＭの範囲にある。ＩＣ５０値はロジスティック・フィットを用い、オリジン（ORIGIN）により計算する。Ｋ１値はチェン−プルッソフ（Cheng-Prussoff）の等式（Ｋ１＝ＩＣ５０／（１＋（［Ｌ］／Ｋｄ））（ただし、[Ｌ]はリガンド濃度である）を用い、ＩＣ５０から計算する。
本発明の薬品は慢性の疼痛、取分け、炎症、例えば、慢性炎症性疼痛、炎症性疾患、例えば、炎症性気道疾患、例えば、ＣＯＰＤ、または喘息、鼻炎、炎症性腸疾患、膀胱炎、例えば、間質性膀胱炎、膵炎、ブドウ膜炎、炎症性皮膚障害およびリウマチ性関節炎などの処置または予防に特に有用である。
取分け鎮痛剤としての活性は、例えば、以下の試験に記載のように、標準的な試験方法により確認することができる。
試験II：神経障害性疼痛モデル
痛覚過敏は、セルツァー（Seltzer）ら（１９９０）記載のように坐骨神経の部分的結紮により誘導した神経障害性疼痛のモデルにより実験した。簡単に説明すると、ウイスターラット（１２０〜１４０ｇ）を麻酔し、大腿中央平坦部を小さい範囲で切開して左坐骨神経を露出し、神経の太さの１／３ないし１／２まで７.０絹縫合糸でしっかりと結紮する。傷口を単一筋縫合および皮膚クリップにより閉鎖し、オーレオマイシン抗生剤粉末を塗布した。動物を回復させ、術後１２〜１５日間使用する。
機械的痛覚過敏はカットオフ値２５０ｇの無痛覚計（ウゴ−バシル（Ugo-Basile）、ミラノ）を使用して、足の背面に置いた加圧刺激を増大させ、足を引っ込める限界を測定することにより評価する。引っ込め限界値は、同側（結紮）の足と対側（非結紮）の足の両方について、薬物またはビークルの投与前（プリドーズ）および投与後６時間までに測定する。データは引っ込め限界値（ｇ）および痛覚過敏の逆転パーセントで表し、以下の式により計算する。
Figure 2008050361
 効力はＤ５０値として、すなわち痛覚過敏を５０％逆転させるのに必要な化合物の用量として表す。
Ｄ５０値は本発明の薬品に対し０.１ｍｇ／ｋｇないし１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。
このように、本発明の薬品はカンナビノイド・レセプターのアゴニストとして有用であり、例えば、種々の発生と病因による疼痛の処置に、また炎症性反応、疾患または症状の処置ならびにアレルギー応答処置のための抗炎症剤および／または抗浮腫剤として有用である。これらの鎮痛／抗炎症性プロフィルを考慮すると、該薬品は炎症性疼痛の処置、痛覚過敏の処置、および特に重症の慢性疼痛の処置に有用である。該薬品は、例えば、火傷、捻挫、骨折などと関連する外傷の結果としての疼痛、炎症および／または浮腫の処置、外科手術後の疼痛などに、例えば、術後の鎮痛剤として、同様に、多様な発生による炎症性疼痛の処置に、例えば、骨および関節痛（骨関節症）、リウマチ性関節炎、リウマチ性疾患、腱鞘炎、痛風、癌疼痛、筋膜痛（筋肉損傷、線維筋肉痛）、慢性神経障害性疼痛、例えば、糖尿病末梢神経障害、幻影肢疼痛および手術時疼痛（一般的手術、婦人科手術）などの処置に有用である。これらはさらに、例えば、アンギナ、月経または癌と関連する疼痛の処置用鎮痛剤として適している。抗炎症／抗浮腫剤として、これらはさらに、例えば、炎症性皮膚障害、例えば、乾癬および湿疹などの処置に有用である。
また、本発明の薬品は平滑筋弛緩剤として、例えば、胃腸管または子宮の痙縮の処置に、例えば、緑内障／眼内圧の処置に、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎または膵炎の処置に、また例えば、多発性硬化症における筋肉痙性および振戦の処置に有用である。
上記の効能効果に対する本発明薬品の適正な用量は、勿論、例えば、宿主、投与形態および処置すべき症状の性質と重篤度、ならびに採用する本発明特定薬品の相対的効力によって変わり得る。例えば、必要な活性薬剤の量は、既知のインビトロおよびインビボ技法に基づき決定し得るが、どのくらいの期間、血漿中の特定活性薬剤濃度が、治療効果にとって許容し得るレベルで残存するかを測定する。一般に、動物での満足すべき結果は、約０.０１ないし約２０.０ｍｇ／ｋｇの経口用量で得られることが判明する。ヒトでの適応日用量は約０.７ないし約１４００ｍｇ／ｋｇ（経口）の範囲であり、例えば、約５０〜２００ｍｇ（７０ｋｇのヒト）を１日１回または４回までの個別投与で、あるいは持続性放出形態で常法どおり投与する。経口投与形態は、従って、適切には約１.７５または２.０ｍｇないし７００または１４００ｍｇの本発明薬品を適正な薬学的に許容される希釈剤または担体と混合したものからなる。
本発明の薬品は別のルートとして、例えば、上記の皮膚症状を処置するために、クリーム、ゲル剤などの形態で局所的に投与するか、または、例えば、喘息の処置のために乾燥粉末の形態で吸入により投与することもできる。
本発明の薬品を含有してなる組成物の例は、例えば、式（Ｉ）で示される化合物の塩酸塩を０.１ないし１％の範囲、例えば、０.５％含有する、例えば、固形分散体、例えば、可溶化剤を含有する水溶液、ミクロエマルジョンおよび懸濁液などである。該組成物は適切なバッファーによりそのｐＨを、例えば、３.５ないし９.５の範囲、例えば、ｐＨ４.５に緩衝化することができる。
本発明の薬品は研究用化学薬品としても有用である。
本発明の薬品はインビボで単独で、またはＣＢ１レセプターの活性化が役割をもつか、または関与する疾患および症状の処置に有効な他の薬剤との併用で投与することができる。他の薬剤とは、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）インヒビター、例えば、特異ＣＯＸ−２インヒビター（例：セレコキシブ（celecoxib）およびロフェコキシブ（rofecoxib））および非ステロイド抗炎症性薬物（ＮＳＡＩＤ）（例：アセチルサリチル酸、プロピオン酸誘導体）、バニロイド・レセプターアンタゴニスト、三環性抗うつ剤（例：アナフラニル（Anafranil；登録商標）、アセンジン（Asendin；登録商標）、アベンチル（Aventyl；登録商標）、エラビル（Elavil；登録商標）、エンデプ（Endep；登録商標）、ノルフラニル（Norfranil；登録商標）、ノルプラミン（Norpramin；登録商標）、パメロアー（Pamelor；登録商標）、シネクアン（Sinequan；登録商標）、スルモンチル（Surmontil；登録商標）、チプラミン（Tipramine；登録商標）、トフラニール（Tofranil；登録商標）、ビバクチル（Vivactil；登録商標）、トフラニール−ＰＭ（登録商標））、抗痙攣剤（例：ガバペンチン（gabapentin））、およびＧＡＢＡＢアゴニスト（例：Ｌ−バクロフェン（L-baclofen））などである。
併用パートナーの個別投与用医薬組成物および固定併用投与用医薬組成物、例えば、少なくとも２種の併用パートナーを含有してなる単一ガレヌス製剤組成物は、本発明により、それ自体既知の方法で調製可能であり、ヒトを含む哺乳動物に対して経口または直腸投与などの経腸投与に適した組成物、および非経口投与に適した組成物であって、治療有効量のすくなくとも１種の薬理活性併用パートナーのみと、または１種以上の、特に経腸または非経口投与に適した薬学的に許容される担体と併用して含有するものである。
新規医薬組成物は、例えば、約０.１％ないし約９９.９％、好ましくは約２０％ないし約６０％の活性成分を含む。経腸または非経口投与用併用療法のための医薬製剤は、例えば、単位投与形態、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセルまたは座剤、およびさらにアンプル剤である。特に表示しない限り、これらはそれ自体既知の方法、例えば、常套の混合、顆粒化、糖衣、溶解または凍結乾燥方法により調製される。各投与形態の個々の用量に含まれる併用パートナーの単位含量は、それ自体で有効量を構成する必要はない、その理由は、それらは複数の投与単位を投与することで必要な有効量に到達し得るからである。
取分け、治療有効量の各併用パートナーは同時にまたは連続的に、また如何なる順序でも投与可能であり、その成分は別個にまたは定まった組合せで投与することができる。例えば、本発明による増殖性疾患の進行を遅延させる、または処置する方法は、（ｉ）併用パートナーの投与を（ａ）遊離または薬学的に許容される塩の形態で行うこと；また（ii）併用パートナーの投与を（ｂ）遊離または薬学的に許容される塩の形態で同時にまたは連続的にある順序で、両者での治療有効量を、好ましくは相乗的有効量を、例えば、本明細書に記載の量に相当する日用量を投与することからなる。個々の併用パートナーは治療の過程で別個に異なる時点で投与し得るし、または分割もしくは単一の併合形態で同時に投与することもできる。さらに、投与するという語彙は、インビボで併用パートナーにそのまま変換する併用パートナーのプロドラッグの使用をも包含する。従って、本発明は同時または交互処置のこのような処方をすべて包含すると理解すべきであり、“投与する”という語彙はそのように解釈される。
使用する併用パートナーそれぞれの有効用量は、採用する特定の化合物もしくは医薬組成物、投与方式、処置すべき症状、処置すべき症状の重篤度などによって変わり得る。従って、投与処方は投与経路および患者の腎臓・肝臓の機能など種々のファクターに対応して選択する。通常レベルの医師、臨床家または獣医師は、当該症状の進行を予防し、対応し、または阻止するために必要な単一活性成分の有効量を容易に決定し、処方することができる。毒性を生じさせずに効力を生じる範囲内で活性成分濃度をもっとも確かなものとするには、標的部位に対する活性成分の利用能の動態に基づく処方を必要とする。一般に、動物での満足し得る結果は、約０.０１ないし約２０.０ｍｇ／ｋｇ（経口）の日用量で得られることを示している。ヒトでの適応日用量は、約０.７ないし約１４００ｍｇ／日（経口）の範囲であり、例えば、約５０〜２００ｍｇ（７０ｋｇのヒト）を１日１回または４回までの個別投与で、あるいは持続性放出形態で常法どおり投与する。経口投与形態は、従って、適切には約１.７５または２.０ｍｇないし７００または１４００ｍｇを含有してなる。
上記のとおり、本発明は以下の発明を提供する：
（１）カンナビノイド・レセプターアゴニストとして使用、例えば、上記に説明した特定の効能・効果のいずれかに使用する本発明薬品；
（２）活性成分としての本発明薬品を、薬学的に許容される希釈剤または担体とともに含有してなる医薬組成物。かかる組成物は常套の方法で製造することができる。
（２'） 本発明薬品および担体とを含有してなる、カンナビノイド・レセプターの活性化が役割をもつか、または関与する疾患または症状の処置または予防用の医薬組成物。
（３）本発明薬品の有効量を投与することからなる上記に説明した特定の効能・効果のいずれかにより、それを必要とする対象を処置する方法；
（３'）カンナビノイド・レセプターの活性化が役割をもつか、または関与する疾患または症状の処置または予防方法であって、本発明薬品の治療有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法。
（４）カンノビノイド・レセプターの活性化が役割をもつか、または関与する疾患または症状の処置または予防用医薬の製造における本発明薬品の使用。
（５）治療有効量のＣＢアゴニスト、例えば、本発明薬品および第二の医薬物質の同時投与、例えば、同時にまたは連続して投与することからなる上記定義の方法であって、当該第二の医薬物質が、例えば、上記に説明した特定の効能・効果のいずれかに使用するものであることを特徴とする方法。
（６）治療有効量のＣＢアゴニスト、例えば、本発明薬品、および第二の医薬物質を含有してなる組合せ剤であって、当該第二の医薬物質が、例えば、上記に説明した特定の効能・効果のいずれかに使用するものであることを特徴とする組合せ剤。
本発明に従って使用する式（Ｉ）で示される好適な化合物は実施例１の化合物である。本化合物は強力なＣＢアゴニスト、特にインビトロでのＣＢ１アゴニスト（Ｋｉ＝０.０１５±０.００４μＭ）である。実施例１の化合物による試験IIの神経障害性疼痛のＤ５０値は０.１８ｍｇ／ｋｇ（経口）である。
実施例にて使用される略語
ＢＩＮＡＰ：２,２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＥＡ：Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＥphos：ビス［（２−ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスフォリルアジド
ＭＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸
ＭＳ４Å：モレキュラーシーブス４Å
ＰｄＣｌ２dppf・ＣＨ２Ｃｌ２：１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン複合体
Ｐｄ２dba３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ(ＰＰｈ３)４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｔ−ＢｕＯＫ：カリウムｔ−ブトキシド
本発明を以下の実施例により説明する。
実施例１
ナフタレン−１−イル−（４−ペンチルオキシ−ナフタレン−１−イル）−メタノンの調製
（ａ）１−ナフトール２０ｇ、ＮＥｔ３２１.２ｍｌおよび４−ジメチルアミノピリジン１.７ｇを塩化メチレン３００ｍｌに室温で溶解する。この溶液を１０℃に冷却し、塩化メチレン１００ｍｌ中の塩化ナフトイル２０.９ｍｌを１５分間で滴下する。常法どおりに後処理して、ナフタレン−１−イル−（ナフタレンオキシ−１−イル）−メタノンを得る。
（ｂ）塩化アルミニウム１４.３ｇおよびトルエン１００ｍｌからなる懸濁液にナフタレン−１−イル−（ナフタレンオキシ−１−イル）−メタノン２９.０ｇを分割添加し、１４０℃で２時間撹拌する。常法どおりに後処理して、ナフタレン−１−イル−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−メタノンを得る。
（ｃ）ナフタレン−１−イル−（４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−メタノン１１.０ｇおよび炭酸カリウム６.１ｇをアセトン１３０ｍｌ中、還流下１５分間撹拌する。次いで、１−ブロモペンタン６.８ｍｌとアセトン２０ｍｌからなる溶液を２分以内に加え、懸濁液をさらに２２時間還流下に撹拌する。常法どおりに後処理して、引き続くクロマトグラフィーによりナフタレン−１−イル−（４−ペンチルオキシ−ナフタレン−１−イル）−メタノンを得る。
融点：７２〜７５℃（プロパン−２−オール）；ＨＰＬＣ保持時間：８.１５分［ＨＰＬＣ法：キングソルブ（Kingsorb）３ミクロンＣ１８カラム（３０×４.６ｍｍ）。勾配溶離：１０〜１００％アセトニトリル／０.１％トリフルオロ酢酸／水、７分；次いで１００％アセトニトリル、３分］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ９.０２（ｄ,１Ｈ）、８.４３（ｄ,１Ｈ）、８.２５（ｄ,１Ｈ）、８.０１（ｄ,１Ｈ）、７.９５（ｄ,１Ｈ）、７.７０（ｔ,１Ｈ）、７.６２−７.５０（ｍ,６Ｈ）、６.６８（ｄ,１Ｈ）、４．１９（ｔ,２Ｈ）、２.０−１.９４（ｍ,２Ｈ）、１.６−１.５４（ｍ,２Ｈ）、１.４９−１.４４（ｍ,２Ｈ）、０.９９（ｔ,３Ｈ）。
ＭＳｍ／ｚ（％）：３６９.１（Ｍ＋Ｈ、１００）；ＩＲ（ν、ｃｍ−１）：１６３３（Ｃ＝Ｏ）
以下の実施例において、式（Ｉ）で示される化合物の中、Ｒ２が−Ｏ−(ＣＨ２)４ＣＨ３である化合物が本発明において製造される（Ｅｘ．＝実施例）。
Figure 2008050361
Figure 2008050361
式（Ｉ）で示される化合物の中、ＸがＣ(Ｏ)である以下に例示する化合物が本発明において製造される：
Figure 2008050361
Figure 2008050361
式（Ｉ）で示される化合物の中、ＸがＣ(Ｏ)で、Ｒ３が水素である以下に例示する化合物が本発明において製造される：
Figure 2008050361
Figure 2008050361
Figure 2008050361
Figure 2008050361
式（Ｉ）で示される化合物の中、ＸがＣ(Ｏ)である以下に例示する化合物が本発明において製造される：
Figure 2008050361
取分け、これらの化合物は以下の製造例に従って製造される。
製造例１
ケトンの合成
製造は実施例１に従って実施するが、さらに以下の実施例に適用し得る：２９、８１、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３５、１３６、１３７、１３８、１４０、１４２、１４３、１４４、１４７、１４８、１４９。
実施例２
スルフィド、スルホンおよびスルホキシドの合成
実施例２、３、４、７、８、９、１０、１２、１７、１８および１９に適用可能
（ａ）１−ヨード−４−ペンチルオキシ−ナフタレン：１−ペンチルオキシ−ナフタレン（６.４１ｇ、２９.９ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（１２０ｍＬ）の溶液をＮ−ヨードコハク酸イミド（１０.１ｇ、４４.９ｍｍｏｌ）で処理し、８２℃で６時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却した後、１Ｍ−ＫＨＣＯ３（１８５ｍＬ）とトルエン（２×１８５ｍＬ）間に分配する。有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。フラッシュ・クロマトグラフィー（シクロヘキサン）により淡赤色結晶９.０ｇ（８９％）を得た。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４０（Ｍ＋）。
（ｂ）１−（１−ナフタレンスルファニル）−４−ペンチルオキシ−ナフタレン：１−ヨード−４−ペンチルオキシ−ナフタレン（０.６８ｇ、２.０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＫ（０.４０ｇ、３.０ｍｍｏｌ）、１−ナフチルチオール（０.４８ｇ、３.０ｍｍｏｌ）、ＤＰＥphos：（１２０ｍｇ）、Ｐｄ２dba３（８０ｍｇ）およびトルエン（１６ｍＬ）からなる溶液を９０℃で２時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却した後、水（１６ｍＬ）洗浄し、ハイフロ（Hyflo）上で濾過する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。フラッシュ・クロマトグラフィー（シクロヘキサン／アセトン）により無色結晶０.６２ｇ（８０％）を得た。
（ｃ）１−（１−ナフタレンスルフィニル）−４−ペンチルオキシ−ナフタレン：１−（１−ナフタレンスルファニル）−４−ペンチルオキシ−ナフタレン（１１２ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（３ｍＬ）との溶液をＭＣＰＢＡ（７４ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）とともに０℃で２時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭ（３ｍＬ）と１Ｍ−ＫＨＣＯ３（６ｍＬ）に分配する。有機相を水（３ｍＬ）洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。フラッシュ・クロマトグラフィー（シクロヘキサン／アセトン）により無色結晶９４ｍｇ（８０％）を得た。
（ｄ）１−（１−ナフタレンスルホニル）−４−ペンチルオキシ−ナフタレン：１−（１−ナフタレンスルファニル）−４−ペンチルオキシ−ナフタレン（１１２ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（３ｍＬ）との溶液をＭＣＰＢＡ（１４８ｍｇ、０.９ｍｍｏｌ）とともに０℃で２時間、さらに室温で２時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭ（３ｍＬ）と１Ｍ−ＫＨＣＯ３（６ｍＬ）に分配する。有機相を水（３ｍＬ）洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。フラッシュ・クロマトグラフィー（シクロヘキサン／アセトン）により無色結晶９１ｍｇ（７３％）を得た。
実施例３
ホスフィン酸エステルの合成
実施例５、６、１４、１５、１６、１０、２０、２１および２３に適用可能
（ａ）（４−ペンチルオキシ−ナフタレン−１−イル）ホスフィン酸メチルエステル：乾燥結晶性Ｈ３ＰＯ２（１.４６ｇ、２１.９ｍｍｏｌ）とトルエン／ＴＨＦ（１：１、１１ｍＬ）との溶液をＨＣ(ＯＭｅ)３（９.６ｍＬ、８７.７ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１時間、さらに室温で２時間撹拌する。この混合物を１−ヨード−４−ペンチルオキシ−ナフタレン（３.６５ｇ、１０.７ｍｍｏｌ）とＮＥｔ３（１.６４ｍＬ、１１.８ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（２７ｍｌ）の溶液に加える。(Ｐｈ３Ｐ)２ＰｄＣｌ２（３７６ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４時間９０℃に加熱する。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮する。フラッシュ・クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール）により褐色油状物２.１６ｇ（６９％）を得る。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９２（Ｍ＋）。
（ｂ）ナフタレン−１−イル−（４−ペンチルオキシ−ナフタレン−１−イル）ホスフィン酸メチルエステル：（４−ペンチルオキシ−ナフタレン−１−イル）ホスフィン酸メチルエステル（３３９ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０.１８ｍＬ、１.３ｍｍｏｌ）、ヨウ化１−ナフチル（０.１７ｍＬ、１.２ｍｍｏｌ）、ＤＰＥphos：（８１ｍｇ）、Ｐｄ２dba３（６０ｍｇ）およびアセトニトリル（３ｍＬ）からなる溶液を９０℃で３時間加熱する。室温に冷却した後、反応混合物を水（６ｍＬ）とトルエン（２×６ｍＬ）に分配する。併合した有機相を水（６ｍＬ）洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。フラッシュ・クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール）により淡黄色油状物２４６ｍｇ（５０％）を得る。
（ｃ）ナフタレン−１−イル−（４−ペンチルオキシ−ナフタレン−１−イル）ホスフィン酸：ナフタレン−１−イル−（４−ペンチルオキシ−ナフタレン−１−イル）ホスフィン酸メチルエステル（１５６ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（１.５ｍＬ）との溶液をヨウ化トリメチルシリル（０.１ｍＬ、０.７５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌する。反応混合物を１Ｍ−Ｎａ２ＣＯ３（４ｍＬ）とトルエン（４ｍＬ）に分配する。有機相をＨＣｌ溶液（１.５ｍＬ）で酸性とし、トルエン（２×４ｍＬ）で抽出する。併合した抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。フラッシュ・クロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール／ＮＨ３）により無色泡状物１２７ｍｇ（８３％）を得る。
実施例４
アミンの合成
実施例２４、２６および２８に適用可能
（ａ）ナフタレン−１−イル−（４−ペンチルオキシ−ナフタレン−１−イル）アミン：１−ヨード−４−ペンチルオキシ−ナフタレン（１.０２ｇ、３.０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（０.２９ｇ、４.２ｍｍｏｌ）、１−ナフチルアミン（０.４３ｇ、３.６ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（５３.７ｍｇ）、Ｐｄ２dba３（１５５.３ｍｇ）およびトルエン（６ｍＬ）からなる混合物を８０℃で４０分間加熱する。室温に冷却した後、反応混合物をシリカ上濾過し、濃縮する。フラッシュ・クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル）により無色結晶０.８５ｇ（２.４８０％）を得る。
（ｂ）メチル−ナフタレン−１−イル−（４−ペンチルオキシ−ナフタレン−１−イル）アミン（１５４ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１.７ｍｌ）との溶液をＮａＨ（７５％、１８ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０.１３ｍＬ、２.２ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で１８時間撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物を水（４ｍＬ）とトルエン（２×４ｍＬ）に分配する。併合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。フラッシュ・クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル）により淡褐色泡状物７０ｍｇ（４８％）を得た。
スルホンアミドの合成
実施例１１、１３、２２および２５に適用可能
（ａ）４−ペンチルオキシ−ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩：４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−スルホン酸（１４.０７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（３.２ｇ、８０ｍｍｏｌ）、臭化ｎ−ペンチル（１０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２００ｍＬ）からなる混合物を６０℃で２時間撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物を水（４００ｍＬ）で処理し、６Ｎ−ＨＣｌ（１５ｍＬ）で中和する。０℃で３０分間撹拌した後、生成物を濾取し、水洗、減圧乾燥し、無色結晶１２.６ｇ（１００％）を得る。ｍｐ２７５〜２８５℃。
（ｂ）１−（４−ペンチルオキシ−ナフタレン−１−スルホニル）−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン：４−ペンチルオキシ−ナフタレン−１−スルホン酸ナトリウム塩（１４７ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）の混合物を塩化チオニル（４３μＬ、０.６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌する。得られる澄明な溶液をＤＩＥＡ（８６μＬ、０.５ｍｍｏｌ）および１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（９５μＬ、０.７５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を水（３ｍＬ）とＤＣＭ（２×３ｍＬ）に分配する。有機相を水（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。フラッシュ・クロマトグラフィー（トルエン）により無色油状物７９ｍｇ（３９％）を得る。
実施例６
アミドの合成
実施例７９、８０および１６３に適用可能
（ａ）４−ペンチルオキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒド：４−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒド（１.７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０.４８ｇ、１２ｍｍｏｌ）、臭化ｎ−ペンチル（１.５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）からなる混合物を５０℃で４時間撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物を水（２０ｍＬ）と２Ｎ−ＨＣｌ（１.５ｍＬ、ｐＨ４）で処理する。トルエン（２×２０ｍＬ）で抽出した後、併合した有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。再結晶（シクロヘキサン）し、褐色結晶２.１５ｇ（８９％）を得る。ｍｐ６７〜６８℃。
（ｂ）４−ペンチルオキシ−ナフタレン−１−カルボン酸：４−ペンチルオキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒド（１.９ｇ、７.８ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−ブテン（３９ｍＬ）およびｔ−ＢｕＯＨ（１５０ｍＬ）からなる溶液を、ＮａＣｌＯ２（７.０５ｇ、７８ｍｍｏｌ）、ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（７.５３ｇ、５５ｍｍｏｌ）および水（６２ｍＬ）からなる溶液で処理する。室温で１７時間撹拌した後、生成物を濾取し、水洗し、減圧乾燥して褐色の結晶１.９２ｇ（９５％）を得る。ｍｐ１９０〜２０２℃。
（ｃ）（３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−（４−ペンチルオキシ−ナフタレン−１−イル）−メタノン：４−ペンチルオキシ−ナフタレン−１−カルボン酸（１０３ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物を塩化チオニル（３４.６μＬ、０.４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０.２ｍＬ）で処理し、４０℃で１時間撹拌する。得られる澄明な溶液をＤＩＥＡ（１０３μＬ、０.６ｍｍｏｌ）、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン（８０ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４.９ｍｇ、０.０４ｍｍｏｌ）で処理する。４２℃で３時間還流した後、反応混合物を１Ｍ−ＫＨＣＯ３（４ｍＬ）とＤＣＭ（２×４ｍＬ）に分配する。併合した有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。フラッシュ・クロマトグラフィー（シクロヘキサン／アセトン）により緑色結晶７８ｍｇ（５２％）を得る。
実施例７
エステルの合成
実施例２７、３２、３３、３５、３６、３７、３８および４６に適用可能
４−ペンチルオキシ−ナフタレン−１−カルボン酸ナフタレン−１−イル・エステル：４−ペンチルオキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒド（１２１ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）とＣＣｌ４（２ｍＬ）からなる溶液をｔ−ＢｕＯＣｌ（８.８２Ｍ、１７０μＬ、１.５ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で１時間撹拌する。ＤＩＥＡ（０.３ｍＬ、１.７ｍｍｏｌ）と１−ナフトール（２１６ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を２時間還流し、１Ｍ−ＫＨＣＯ３（５ｍＬ）とＤＣＭ（２×５ｍＬ）とに分配する。併合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。フラッシュ・クロマトグラフィー（シクロヘキサン／アセトン）により無色結晶８２ｍｇ（４３％）を得る。
実施例８
イミンおよびアミンの合成
実施例３０、３４、４２、４３および４４に適用可能
（ａ）ナフタレン−１−イル−［１−（４−ペンチルオキシ−ナフタレン−１−イル）−メチリデン］−アミン：４−ペンチルオキシ−ナフタレン−１−カルバルデヒド（４８.５ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）、１−ナフチルアミン（２８.６ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）からなる溶液をＭＳ４Å（８０ｍｇ）で処理し、室温で２日間撹拌する。混合物をハイフロ上濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。フラッシュ・クロマトグラフィー（シクロヘキサン／アセトン）により黄色結晶６０ｍｇ（８２％）を得る。
（ｂ）ナフタレン−１−イル−（４−ペンチルオキシ−ナフタレン−１−イルメチル）−アミン：ナフタレン−１−イル−［１−（４−ペンチルオキシ−ナフタレン−１−イル）−メチリデン］−アミン（２４ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ）およびＢＨ３・ピリジン（１６.３μＬ、０.１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.６５ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、水（２ｍＬ）とＤＣＭ（２ｍＬ）とに分配する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。フラッシュ・クロマトグラフィー（シクロヘキサン／アセトン）により無色油状物１４ｍｇ（５８％）を得る。
実施例９
尿素の合成
実施例３９、４０および４１に適用可能
１−ナフタレン−１−イル−３−（４−ペンチルオキシ−ナフタレン−１−イル）−尿素：４−ペンチルオキシ−ナフタレン−１−カルボン酸（１０３ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）および１,８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（８６ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０.８ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌する。ＤＰＰＡ（８６μＬ、０.４ｍｍｏｌ）および１−ナフチルアミン（２２９ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ）を添加した後、その混合物を１００℃で６時間加熱し、２Ｍ−ＨＣｌ（８ｍＬ）とＤＣＭ（２×８ｍＬ）とに分配する。併合した有機相を１Ｍ−Ｎａ２ＣＯ３および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。フラッシュ・クロマトグラフィー（シクロヘキサン／アセトン）により褐色結晶７８ｍｇ（４９％）を得る。
実施例１０
ビス−アリールケトンのフリーデル−クラフト合成
実施例４８、４９、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１４１、１４５および１４６に適用可能
（４−フルオロナフタレン−１−イル）−（４−ペンチルオキシナフタレン−１−イル）−メタノン：４−フルオロ−１−ナフトエ酸（０.５ｇ、２.６３ｍｍｏｌ）と無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）との溶液を撹拌下に塩化オキサリル（０．５２ｇ、４.１ｍｍｏｌ）と室温で処理し、次いで、数滴の無水ＤＭＦで処理する。発泡を一旦鎮め、澄明な溶液を氷浴で４℃に冷却し、塩化アルミニウム（０.７ｇ、５.２５ｍｍｏｌ）を一度に添加する。４℃で２０分間撹拌した後、１−ペンチルオキシ−ナフタレン（０.５６３ｇ、２.６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一夜放置して徐々に外界温度に戻す。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）とに分配し、抽出する。水相はさらにあらたな酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄する。併合した有機相を乾燥（無水ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下に濃縮する。残渣はバイオテージ（Biotage）装置（ダイアックス・コープ（Dyax Corp.））および溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用い、シリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し、所望の産物（０.９９６ｇ、９８％）を得る。
実施例１１
アルキルアミノ・ビス−アリールケトンの合成
実施例６０、６１、６４、１２０、１２６、１２７、１３３および１３４に適用可能
（ａ）トリフルオロメタンスルホン酸４−（ナフタレン−１−カルボニル）ナフタレン−１−イルエステル：トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３.１ｍＬ、１８.４３ｍｍｏｌ）を、（４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−ナフタレン−１−イルメタノン（５.０ｇ、１６.７６ｍｍｏｌ）とピリジン（１５ｍＬ）の溶液に、不活性気流下、０℃でゆっくりと加える。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで２４時間で外気温まで昇温させる。反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出する。併合した有機抽出液を、水、希ＨＣｌ水溶液、水および食塩水にて順次洗浄する。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮する。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（１０％エーテル／シクロヘキサン）で精製し、所望の産物（５.５６ｇ、７７％）を得る。
（ｂ）ナフタレン−１−イル−（４−ブチルアミノナフタレン−１−イル）−メタノン：トリフルオロメタンスルホン酸４−（ナフタレン−１−カルボニル）ナフタレン−１−イルエステル（３０８ｍｇ、０.７１６ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルアミン（６２.８ｍｇ、０.８５９ｍｍｏｌ）および無水トルエン（３ｍＬ）からなる溶液を、不活性気流下、酢酸パラジウム(II)（３.２ｍｇ、０.０１４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１０ｍｇ、０.０１６ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（９６ｍｇ、１.００２ｍｍｏｌ）からなる混合物に加える。この混合物を８０℃で４時間加熱する。冷却下に、混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト濾過助剤で濾過する。濾液を減圧下に蒸発させ、赤褐色固形残渣を得る。これをフラッシュ・クロマトグラフィー（１０％エーテル／シクロヘキサン）で精製し、所望の産物（８５ｍｇ、３４％）を得、原料３０ｍｇを回収する。
（ｃ）［４−（ブチル−（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ）ナフタレン−１−イル］−ナフタレン−１−イル・メタノン：ナフタレン−１−イル−（４−ブチルアミノナフタレン−１−イル）−メタノン（６５ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ（４ｍＬ）との溶液を不活性気流下にＮａＨ（６０％、２８.８ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）で処理する。２０分後に、Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（３７ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）を一度に加え、その反応混合物を８０℃で２時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却した後、水と酢酸エチル間に分配する。併合した有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮する。フラッシュ・クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル）により、所望の産物２９ｍｇ（３４％）を得、原料２６ｍｇを回収する。
（ｄ）トリフルオロメタンスルホン酸８−（ナフタレン−１−カルボニル）−５−ペンチルオキシナフタレン−２−イルエステル：（７−ヒドロキシ−４−ペンチルオキシナフタレン−１−イル）−ナフタレン−１−イル・メタノン（１.２ｇ、３.１３ｍｍｏｌ）と無水ピリジン（１２ｍＬ）との溶液を無水トリフルオロメタンスルホン酸（０.８８ｇ、３.１３ｍｍｏｌ）と室温で撹拌下に処理し、その混合物を窒素気流下に４８時間撹拌する。減圧下に溶媒を除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで２度抽出する。併合した有機相を水洗し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に溶媒を除去する。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝９：１）により精製し、所望の産物（１.０ｇ、６７％）を得る。
（ｅ）［７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−ペンチルオキシナフタレン−１−イル］−ナフタレン−１−イル・メタノン：トリフルオロメタンスルホン酸８−（ナフタレン−１−カルボニル）−５−ペンチルオキシナフタレン−２−イルエステル（４０ｍｇ、０.０８４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（２０ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３８ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム(II)（２ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、ＢＩＮＡＰ（８ｍｇ、１５ｍｏｌ％）および無水ジオキサン（０.５ｍＬ）からなる混合物をアルゴン気流下に８０℃で３０時間加熱撹拌する。この混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。併合した有機抽出液を水洗し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下に溶媒を除去する。残渣をＨＰＬＣにて精製する。生成物を含むフラクションをすべて炭酸水素ナトリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を併合し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、蒸発させて生成物（１２ｍｇ、３１％）を有機塩基として得る。
実施例１２
置換ビス−アリールケトンの合成
実施例５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６２、６３、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７４、７６、７７および７８に適用可能
（ａ）８−（ナフタレン−１−カルボニル）−５−ペンチルオキシナフタレン−２−カルボニトリル：トリフルオロメタンスルホン酸８−（ナフタレン−１−カルボニル）−５−ペンチルオキシナフタレン−２−イルエステル(１.０ｇ、２.０９ｍｍｏｌ)、シアン化亜鉛（０.２９４ｇ、２.５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(Ｐｈ３)４（０.１２１ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）および無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物をアルゴン気流中、撹拌下に９０℃で３時間加熱する。この混合物を室温まで冷却し、水で希釈、酢酸エチルで３回抽出し、セライト濾過助剤により不溶物を濾去する。併合した有機抽出液を水洗し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下に溶媒を除去する。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝９：１）により精製し、所望の産物（０.５３ｇ、６５％）を得る。
（ｂ）ジアリル−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アミン：４−ブロモ−３−フルオロアニリン（１７.４７ｇ、９１.９ｍｍｏｌ）、臭化アリル（２３.７２ｇ、２５１.１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２６.７ｇ、１９３.５ｍｍｏｌ）およびアセトン（２００ｍＬ）からなる混合物を撹拌下に２４時間還流する。減圧下に溶媒を除去し、残渣を水で希釈、酢酸エチルで２回抽出する。併合した有機抽出液を水洗し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下に蒸発させる。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（シクロヘキサン）により精製し、所望の産物（１５.２７ｇ、６２％）を得る。
（ｃ）ジアリル−（１１−オキサトリシクロ［６.２.１.０＿２,７］ウンデカ−２,４,６,９−テトラエン−４−イル）アミン：ジアリル−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アミン（１５.５５ｇ、５７.６ｍｍｏｌ）、無水エーテル（３０ｍＬ）および無水フラン（３０ｍＬ）からなる溶液をアルゴン気流中撹拌下に−７０℃でｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（３６ｍＬ、５７.６ｍｍｏｌ、１.６Ｍ溶液）で処理する。１時間後、混合物を室温に戻し、さらに４時間撹拌する。混合物に水を加えて反応を止め、酢酸エチルで３回抽出する。併合した有機抽出液を食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥、減圧下に溶媒を除去する。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（最初の溶離液シクロヘキサン；最終溶離液シクロヘキサン／酢酸エチル＝１９：１）により精製し、所望の産物（５.４ｇ、３９％）を得る。
（ｄ）７−ジアリルアミノナフタレン−１−オール：ジアリル−（１１−オキサトリシクロ［６.２.１.０ ２,７］ウンデカ−２,４,６,９−テトラエン−４−イル）アミン（４.４８ｇ、１８.７４ｍｍｏｌ）、メタノール（４５ｍＬ）および濃塩酸（４.５ｍＬ）からなる溶液を撹拌下に５時間還流する。減圧下に溶媒を除去し、残渣を水で希釈し、固形の炭酸水素ナトリウムで中和して、酢酸エチルで３回抽出する。併合した有機抽出液を食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥、減圧下に溶媒を除去する。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（最初の溶離液シクロヘキサン；最終溶離液シクロヘキサン／酢酸エチル＝１９：１）により精製し、所望の産物（３.６７ｇ、８２％）を得る。
（ｅ）ジアリル−（８−ペンチルオキシナフタレン−２−イル）アミン：ｎ−ペンタノール（０.１８ｇ、２.１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０.５５ｇ、２.１ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）からなる溶液に、撹拌下、７−ジアリルアミノナフタレン−１−オール（０.５ｇ、２.１ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０.４５ｍＬ、２.１ｍｍｏｌ）、および無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）からなる溶液を添加する。一夜撹拌した後、混合物を食塩水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。併合した有機抽出液を食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥、減圧下に蒸発乾固する。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（最初の溶離液シクロヘキサン；最終溶離液シクロヘキサン／酢酸エチル＝９８：２）により精製し、所望の産物（０.２８ｇ、４３％）を得る。
（ｆ）（６−ジアリルアミノ−４−ペンチルオキシナフタレン−１−イル）−ナフタレン−１−イル・メタノン：無水塩化アルミニウム（０.２４ｇ、１.８１ｍｍｏｌ）と無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）からなる懸濁液に、撹拌下、塩化ナフトイル（０.２０５ｍＬ、１.３６ｍｍｏｌ）を窒素気流中０℃で添加する。１５分間後に、ジアリル−（８−ペンチルオキシナフタレン−２−イル）アミン（０.２８ｇ、０.９０６ｍｍｏｌ）と無水ＤＣＭ（５ｍＬ）との溶液を滴下し、その混合物を室温に戻し、窒素気流下に一夜撹拌する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（ｐＨ８）にて洗浄し、その水相はさらにジエチルエーテルで３回抽出する。有機相を併合し、水で洗浄して（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下に溶媒を除去する。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（最初の溶離液シクロヘキサン；最終溶離液シクロヘキサン／酢酸エチル＝９８：２）により精製し、所望の産物（０.３２ｇ、７５％）を得る。
（ｇ）５−ペンチルオキシナフタレン−２−オール：ナフタレン−１,６−ジオール（１０.０ｇ、６２.５ｍｍｏｌ）、１−ブロモペンタン（７.７５ｍＬ、６２.５ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２.５ｇ、６２.５ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１００ｍＬ）からなる混合物を撹拌下に１００℃で６時間加熱する。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。併合した抽出液を水で数回洗浄して（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下に溶媒を除去する。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（最初の溶離液シクロヘキサン／酢酸エチル＝９７：３；最終溶離液シクロヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０）により精製し、所望の生成物と異性体の６−ペンチルオキシナフタレン−１−オールとの分離不能混合物（６.１８ｇ、４３％）を得る。二重にアルキル化された産物、１,６−ビス（ペンチルオキシ）ナフタレンは最初に溶離される。
（ｈ）酢酸 ５−ペンチルオキシナフタレン−２−イルエステル：５−ペンチルオキシナフタレン−２−オール／６−ペンチルオキシナフタレン−１−オール（６.１８ｇ、２６.８ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）との溶液に、撹拌しながら、塩化アセチル（２.２４ｍＬ、３１.５ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）の溶液を、ＮＥｔ３（４.４ｍＬ、３１.６ｍｍｏｌ）の存在下、０℃で滴下する。室温に戻し、３時間撹拌した後、反応混合物を食塩水で洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥、減圧下に溶媒を除去する。残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー（１.５％酢酸エチル／シクロヘキサン）により精製し、所望の生成物（４.５６ｇ、５６％）および異性体の酢酸６−ペンチルオキシナフタレン−１−イルエステル（１.０ｇ、１３％）を得る。
（ｉ）酢酸 ８−（ナフタレン−１−カルボニル）−５−ペンチルオキシナフタレン−２−イルエステル：無水塩化アルミニウム（４.４２ｇ、３３.０９ｍｍｏｌ）と無水ＤＣＭ（２９０ｍＬ）からなる懸濁液に、撹拌下、塩化ナフトイル（３.７ｍＬ、２４.８ｍｍｏｌ）と無水ＤＣＭ（３５ｍＬ）からなる溶液を窒素気流中０℃で滴下する。１５分後、酢酸 ５−ペンチルオキシナフタレン−２−イルエステル（４.５ｇ、１６.５４ｍｍｏｌ）と無水ＤＣＭ（７０ｍＬ）からなる溶液を添加し、その反応混合物を室温に戻し、２０時間撹拌する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、各相を分離させ、ＤＣＭを減圧下に除去する。残渣をジエチルエーテルに取り込み、水洗し、（ＭｇＳＯ４）乾燥、減圧下に溶媒を除去する。シリカゲル・クロマトグラフィー（１〜３％酢酸エチル／シクロヘキサン）により精製し、所望の生成物（４.８ｇ、６８％）、およびアセチル基のナフトイル置換により生じるナフタレン−１−カルボン酸・８−（ナフタレン−１−カルボニル）−５−ペンチルオキシナフタレン−２−イルエステル（２.１ｇ）を得る。
（ｋ）（７−ヒドロキシ−４−ペンチルオキシナフタレン−１−イル）−ナフタレン−１−イル メタノン：酢酸 ８−（ナフタレン−１−カルボニル）−５−ペンチルオキシナフタレン−２−イルエステル（４.８ｇ、１１.２ｍｍｏｌ）、ナフタレン−１−カルボン酸 ８−（ナフタレン−１−カルボニル）−５−ペンチルオキシナフタレン−２−イルエステル（２.１ｇ、３.９ｍｍｏｌ）およびメタノール（７０ｍＬ）からなる溶液を、５Ｍ−ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）の存在下に３時間還流する。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、酢酸酸性として酢酸エチルで３回抽出する。併合した抽出液を水洗し、（ＭｇＳＯ４）乾燥、減圧下に溶媒を除去する。残渣を酢酸エチルから再結晶し、所望の産物（３.７ｇ、６４％）をあざやかな黄色の固形物として得る。
実施例１３
アリール−ヘテロアリールケトンの合成
実施例４５、９２および９３に適用可能
（ａ）イソキノリン−１−イル−（４−ペンチルオキシナフタレン−１−イル）−メタノン：１−ヨード−４−ペンチルオキシ−ナフタレン（４１９ｍｇ、１.２３２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（８ｍＬ）との溶液に、−７８℃（アセトン／ドライアイス浴）の冷却下、ｎ−ＢｕＬｉ（０.９９ｍＬ、２.５Ｍへキサン溶液）を滴下する。２〜３分後に黄色沈殿が生じる。３０分撹拌した後、イソキノリン−１−カルボニトリル（２１０ｍｇ、１.３６４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２ｍＬ）との溶液をシリンジにより滴下し、深赤色溶液を得る。反応混合物を冷浴から取り出し、３時間をかけて室温に戻す。鮮明な青色溶液を得る。次いで、希硫酸（２.５ｍＬ、１０％ｖ／ｖ）を加え、混合物を室温で４５分間撹拌する。反応混合物をさらに酢酸エチルで希釈し、その溶液を（試験紙にて）塩基性となるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、さらにチオ硫酸ナトリウム水溶液（×２）および食塩水にて洗浄する；無水Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。粗製物をシリカゲル・クロマトグラフィー（勾配溶出：シクロヘキサン／酢酸エチル、９／１次いで５／１次いで２／１）により精製し、標題化合物（２７０ｍｇ、５９％）を澄明な黄色粘稠油状物として得る。
（ｂ）４−ペンチルオキシ−１−ナフタレンホウ酸：１−ヨード−４−ペンチルオキシ−ナフタレン（０.９９３ｇ、２.９２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）の冷却溶液（ドライアイス／アセトン浴）に、アルゴン気流下、ｎ−ＢｕＬｉ（２.５Ｍへキサン溶液、２.４ｍＬ、６.０ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴下する。反応混合物は暗黄色となり、沈殿が生じる。冷却浴温度で０.５時間放置した後、ホウ酸トリメチル（０.６６ｍＬ、５.８ｍｍｏｌ）をシリンジから滴下する。反応フラスコを冷浴から取り出すと、黄色が退色して２〜３分後に無色となる。１.５時間後に、硫酸（２０％ｖ／ｖ、３ｍＬ）を加え、得られる懸濁液を酢酸エチルと水に分配する。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液（×２）および食塩水で洗い、（無水Ｎａ２ＳＯ４にて）乾燥し、ロータリーエバポレーターで留去する。残渣を最少容量のＤＣＭに取り込み、シリカゲル・カラムに負荷し、シクロヘキサン／酢酸エチル（１／１）にて溶出すると、当該ホウ酸（２６７ｍｇ、３５％）を得る。
（ｃ）（４−ペンチルオキシナフタレン−１−イル）キノリン−８−イル メタノン：ガス導入口と隔壁を備えた火炎乾燥処理三頚フラスコに、８−ヒドロキシキノリン・トリフルオロメタンスルホン酸塩（１２２.８ｍｇ、０.４４２ｍｍｏｌ）、４−ペンチルオキシ−１−ナフタレンホウ酸（１２４.５ｍｇ、０.４８２ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（１９９.７ｍｇ、１.４４７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２dppf・ＣＨ２Ｃｌ２複合体（１０.５ｍｇ、０.０１２８ｍｍｏｌ、アボカド（Avocado））およびヨウ化ナトリウム（１５０ｍｇ）を容れる。反応フラスコを脱気（自家真空）し、風船から一酸化炭素を流す（３サイクル）。アニソール３ｍＬをシリンジで加え、撹拌した橙黄色の反応混合物をあらかじめ８０℃に加熱した油浴に容れる。３時間後、さらにアニソール（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で一夜撹拌放置する。黒色となった反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水で希釈する。有機層を食塩水（×２）で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ロータリー・エバポレーターで濃縮する。粗製物をシリカゲル・クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル、５／１）により精製し、標題化合物（５２ｍｇ、３２％）を緑色油状物として得る。
実施例１４
ベンズイミダゾロン、ベンズイミダゾールおよびベンゾトリアゾールの合成
実施例１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１および１６２に適用可能
（ａ）Ｎ−（２−ペンチルオキシ−フェニル）アセトアミド：２−アセトアミドフェノール（５ｇ、３３.０９ｍｍｏｌ）を室温で乾燥ＤＭＦ（３５ｍＬ）に溶解する。炭酸セシウム（１７.２５ｇ、５２.５３ｍｍｏｌ）を加え、次いで１−ブロモペンタン（６.１５ｍＬ、４９.６１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を６０℃で１６時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、水（４００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出する。酢酸エチル抽出液を併合し、飽和食塩水で洗浄、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過、減圧下に濃縮すると、十分な純度の生成物（６.０２ｇ、８２％）を得る。
（ｂ）Ｎ−［５−（ナフタレン−１−カルボニル）−２−ペンチルオキシ−フェニル］アセトアミド：乾燥窒素を流した乾燥フラスコ中にて、塩化アルミニウム（５.４５ｇ、４０.８６ｍｍｏｌ）を乾燥１,２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）に懸濁する。この懸濁液を氷水浴にて冷却し、塩化１−ナフトイル（４.５１ｍＬ、２９.９６ｍｍｏｌ）と乾燥１,２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）との溶液を一度に加える。１０分後にＮ−（２−ペンチルオキシ−フェニル）アセトアミド（６.０２ｇ、２７.２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一夜室温に放置する。この混合物を氷水と５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（水層を塩基性とするのに十分な量）との混合物に注ぎ、１５分間撹拌し、酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出する。有機抽出液を併合し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下に濃縮する。粗製物をバイオテージ（Biotage）装置（９０ｇカラム；ダイアックス・コープ（Dyax Corp.））および溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル（２：１）を用い、シリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し、濃厚油状の生成物（３.６８ｇ、３６％）を得る。さらに僅かに純度の劣る物質５.６４ｇを得るが、このものは次工程反応にて使用するのに十分な純度である。
（ｃ）（３−アミノ−４−ペンチルオキシ−フェニル）ナフタレン−１−イル・メタノン：Ｎ−［５−（ナフタレン−１−カルボニル）−２−ペンチルオキシ−フェニル］アセトアミド（１.７８ｇ、４.７５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２０ｍL）に溶かす。塩酸水溶液（１０Ｍ、２０ｍL）を加え、混合物を１時間加熱還流する。反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配し、さらに酢酸エチル（３×１００ｍL）で抽出する。酢酸エチル抽出液を併合し、飽和食塩水で洗浄、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過、減圧下に濃縮すると、非粘稠性褐色油状の粗製物を得る。これをバイオテージ（Biotage）装置（９０ｇカラム）および溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用い、シリカゲル上精製し、純品（０.９７ｇ、６１％）を得る。
（ｄ）３−［５−（ナフタレン−１−カルボニル）−２−ペンチルオキシ−フェニル］−１−メトキシ尿素：ジ炭酸ジ−tert−ブチル（１.８３３ｇ、８.４ｍｍｏｌ）を室温で乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、ＤＭＡＰ（０.７３３ｇ、６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で５分間撹拌し、これに（３−アミノ−４−ペンチルオキシ−フェニル）ナフタレン−１−イル−メタノン（２.０ｇ、６ｍｍｏｌ）と乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）からなる溶液を加える。この混合物を室温で３０分間撹拌する。ＤＩＥＡ（１.０４５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）およびメトキシルアミン塩酸塩（０.５０１ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４時間撹拌する。反応混合物を水（２００ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（３×７５ｍL）で抽出する。ＤＣＭ抽出液を併合し、飽和食塩水で洗浄、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過、減圧下に濃縮し、粗製物を得る。これをバイオテージ（Biotage）装置（４０ｇカートリッジ）および溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用い、シリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し、１.２５ｇの所期の生成物と、さらにｔ−ブトキシカルボニル基を有する生成物０.６６ｇを得る。これをＤＣＭ−トリフルオロ酢酸（１：１、６ｍＬ）に取り込み、室温で２時間撹拌する。減圧下に揮発性部分を除き、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）とに分配する。この混合物をさらにＤＣＭ（３×５０ｍL）で抽出し、ＤＣＭ抽出液を併合し、飽和食塩水で洗浄、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過、減圧下に濃縮し、所期の産物（１.８８ｇ、７７％）を得る。
（ｅ）１−メトキシ−７−（ナフタレン−１−カルボニル）−４−ペンチルオキシ−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン：３−［５−（ナフタレン−１−カルボニル）−２−ペンチルオキシ−フェニル］−１−メトキシ尿素（６５０ｍｇ、１.６ｍｍｏｌ）を窒素気流下に乾燥ＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、その溶液を０℃に冷却し、ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン（７５７ｍｇ１.７６ｍｍｏｌ）を分割添加する。反応混合物を１.５時間で室温に戻し、水（２００ｍＬ）を加える。この混合物をＤＣＭ（３×１００ｍL）で抽出し、ＤＣＭ抽出液を併合し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過、減圧下に濃縮し、粗生成物を褐色油として得る。これをバイオテージ（Biotage）装置（４０ｇカートリッジ）および溶離液としてシクロヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用い、シリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し、所期の産物（０.３４ｇ、５３％）を得る。
（ｆ）４−（ナフタレン−１−カルボニル）−７−ペンチルオキシ−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン・トリフルオロ酢酸塩：１−メトキシ−７−（ナフタレン−１−カルボニル）−４−ペンチルオキシ−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（８００ｍｇ、１.９８ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、亜鉛末（５.１８ｇ、７９.２２ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を５０℃に加熱して２時間音波処理し、室温に冷却し、セライト濾過助剤のパッドにより濾過する。セライトパッドを酢酸エチルで洗浄し、次いで揮発性部分を減圧下に除去し、橙黄色油として生成物を得る。バイオテージ（Biotage）装置（４０ｇカートリッジ）および溶離液としてＤＣＭ：メタノール（２０：１）を用い、シリカゲル上クロマトグラフィーにより精製し、所望の産物（０.６７ｇ、９０％）を得る。
（ｇ）（２−クロロ−７−ペンチルオキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン：４−（ナフタレン−１−カルボニル）−７−ペンチルオキシ−１,３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（５００ｍｇ、１.３４ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０ｍＬ）に溶解し、３０分間還流する（油浴温度１０５℃）。反応混合物を室温に冷却し、氷冷２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に注いで混合物を中和し、ＤＣＭ（３×１００ｍL）で抽出する。併合したＤＣＭ抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×５０ｍL）で洗浄、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過、減圧下に濃縮し、粗製物（５００ｍｇ、９５％）を得る。これをさらに精製することなく直接使用する。
（ｈ）（２−ベンジルアミノ−７−ペンチルオキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン・トリフルオロ酢酸塩：（２−クロロ−７−ペンチルオキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン（５５ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（１ｍＬ）とをそのまま１３５℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却する。粗製の反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、１０％塩酸水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（４×２０ｍL）で抽出する。ＤＣＭ抽出物を併合し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過、減圧下に濃縮し、粗製物を得る。これを調製用逆相ＨＰＬＣ（ダイナマックス（Dynamax）３００Å Ｃ１８カラム；２０％アセトニトリル／水（＋０.１％トリフルオロ酢酸）ないし１００％アセトニトリル、３０分）により精製し、所望の産物１５.４ｍｇを得る。
（ｉ）酢酸２,３−ビス−アセチルアミノ−フェニルエステル：２,３−ジアミノフェノール（３.２２６ｇ、２５.９９ｍｍｏｌ）を無水酢酸（５０ｍＬ）に溶解し、混合物を７０℃に４時間加熱する。この混合物を室温に冷却し、４８時間放置する。形成された沈殿物を濾取し、酢酸エチルで洗浄、減圧下に乾燥して白色の固形物（３.９９ｇ、６１％）を得る。
（ｋ）Ｎ−（２−アセチルアミノ−６−ヒドロキシ−フェニル）−アセトアミド（ＣＡＳ登録番号１１６３４５−４６−１）：酢酸２,３−ビス−アセチルアミノ−フェニルエステル（３.９９ｇ、１５.９６ｍｍｏｌ）を窒素気流下に乾燥メタノール（５０ｍＬ）に溶解する。ナトリウムメトキシド（金属ナトリウム（０.４０４ｇ、１７.５６ｍｍｏｌ）と乾燥メタノール（１０ｍＬ）から調製）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌する。減圧下に溶媒を除去し、残渣に水を加え、これを１Ｍ塩酸でｐＨ１の酸性とする。水層を減圧下に濃縮して生成物を沈殿させ、これを濾取、真空乾燥して白色固形物（１.９６ｇ、５９％）を得る。
（ｌ）Ｎ−（２−アセチルアミノ−６−ペンチルオキシ−フェニル）−アセトアミド：Ｎ−（２−アセチルアミノ−６−ヒドロキシ−フェニル）−アセトアミド（１.４６ｇ、７.０２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）に室温で溶かす。炭酸セシウム（２.９７ｇ、９.１３ｍｍｏｌ）および１−ブロモプロパン（１.０４ｍＬ、８.４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２０時間加熱し、次いで室温で４日間撹拌する。水（８００ｍＬ）を加え、その溶液をＤＣＭ（４×１００ｍL）で抽出する。ＤＣＭ抽出物を併合し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過、減圧下に濃縮し、粗製物１.９５ｇを得る。これを酢酸エチル／シクロヘキサンから再結晶し、純品（０.９ｇ、４６％）を得る。
（ｍ）Ｎ−（２−アセチルアミノ−３−ヨード−６−ペンチルオキシ−フェニル）−アセトアミド：Ｎ−（２−アセチルアミノ−６−ペンチルオキシ−フェニル）−アセトアミド（０.９ｇ、３.２４ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸水和物（１２９ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）を酢酸−水−硫酸（１００：２０：３、１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ヨウ素（３３２ｍｇ、１.３１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１６時間撹拌し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、ＤＣＭ（１×１００ｍL）、酢酸エチル（１×１００ｍL）およびジエチルエーテル（１×１００ｍL）で抽出する。有機抽出液を併合し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過、減圧下に濃縮し、粗製物を得る。これを酢酸エチルから再結晶し、純品（５５０ｍｇ、４２％）を得る。
（ｎ）７−ヨード−２−メチル−４−ペンチルオキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール：Ｎ−（２−アセチルアミノ−３−ヨード−６−ペンチルオキシ−フェニル）−アセトアミド（１００ｍｇ、０.２４８ｍｍｏｌ）を水酸化カリウム（１３９ｍｇ、２.４８ｍｍｏｌ）とエタノール（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に加える。この混合物を３時間加熱還流し、２日間放置した後、さらに６時間加熱還流し、室温に８日間放置する。減圧下に揮発性部分を除去し、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配し、さらに酢酸エチルを分割して（３×１０ｍＬ）抽出する。酢酸エチル抽出液を併合し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過、減圧下に濃縮し、粗製物を得る。シリカゲルのクロマトグラフィー（バイオテージ（Biotage）、４０ｇカートリッジ）により、シクロヘキサン／酢酸エチル（３：１）を溶離液として精製し、標題化合物（３５.５ｍｇ、４２％）を得る。
（ｏ）（２−メチル−７−ペンチルオキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−ナフタレン−１−イル−メタノン：７−ヨード−２−メチル−４−ペンチルオキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３５ｍｇ、０.１０２ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（４２ｍｇ、０.３０６ｍｍｏｌ）、１−ナフタレンホウ酸（１９ｍｇ、０.１１２ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２dppf・ＣＨ２Ｃｌ２複合体（３ｍｇ、０.００３ｍｍｏｌ）を無水アニソール（５ｍＬ）に混合し、一酸化炭素気流下に置く。混合物を８０℃に２０時間加熱し、室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈する。この混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）および酢酸エチル（３×１０ｍＬ）にて抽出し、有機抽出液を併合し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過、減圧下に濃縮し、粗製物を得る。これを調製用逆相ＨＰＬＣ（ダイナマックス（Dynamax）３００ÅＣ１８カラム；２０％アセトニトリル／水（＋０.１％トリフルオロ酢酸）ないし１００％アセトニトリル、３０分）により精製し、所望の産物１２.７ｍｇを得る。
（ｐ）Ｎ−［２−（アセチルオキシ）−６−ニトロフェニル］−アセトアミド（ＣＡＳ登録番号６９１９４−５１−０）：２−アミノ−３−ニトロフェノール（３ｇ、１９.４６ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２０ｍＬ）に溶かし、この混合物を５０℃に１６時間加熱する。室温に冷却した後、水（４００ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出する。ＤＣＭ抽出液を併合し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過、減圧下に濃縮し、純品の標題化合物（４.１４ｇ、８９％）を得る。
（ｑ）Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）−アセトアミド（ＣＡＳ登録番号５９８２０−２９−０）：Ｎ−［２−（アセチルオキシ）−６−ニトロフェニル］−アセトアミド（４.１３ｇ、１７.３５ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（２０ｍＬ）に溶かし、これに新鮮なナトリウムメトキシド溶液（ナトリウム（０.６ｇ、２６.０３ｍｍｏｌ）と乾燥メタノール（１５ｍＬ）から調製）を加える。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下にメタノールを除去する。水（１００ｍＬ）を加え、２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ１に調整し、この溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出する。酢酸エチル抽出液を併合し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過、室温に７日間放置する。形成された結晶を濾取し、乾燥して純品（１.５ｇ、４４％）を得る。母液を減圧下に濃縮し、さらに粗製物（２.３ｇ）得るが、このものは次工程反応での使用上十分な純度である。
（ｒ）Ｎ−（２−ニトロ−６−ペンチルオキシ−フェニル）−アセトアミド：Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−ニトロフェニル）−アセトアミド（３.８ｇ、１９.３９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶かす。炭酸セシウム（８.８３ｇ、２７.１ｍｍｏｌ）および１−ブロモペンタン（２３.２６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を８０℃で２時間撹拌する。室温に冷却し、水（４００ｍＬ）を加え、その混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出する。酢酸エチル抽出液を併合し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過、減圧下に濃縮して、粗製物を得る。これを酢酸エチル／ｎ−へキサンから４℃で再結晶し、標題化合物（１.７４ｇ、３４％）を得る。母液を減圧下に濃縮してさらに粗製物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（バイオテージ（Biotage）、４０ｇカートリッジ）により、ＤＣＭ／メタノール（５０：１）を溶離液として精製する。これによりさらに標題化合物０.７９ｇ（１５％）およびデアシル体、２−ニトロ−６−ペンチルオキシ−フェニルアミン０.３１ｇ（７％）を得る。
（ｓ）２−ニトロ−６−ペンチルオキシ−フェニルアミン：Ｎ−（２−ニトロ−６−ペンチルオキシ−フェニル）−アセトアミド（１.７４ｇ、６.５３ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、１０Ｍ塩酸（２５ｍＬ）を加える。この混合物を４時間加熱還流し、室温に冷却し、減圧下にメタノールを除去する。残渣を５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液によりｐＨ１２に調整し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出する。酢酸エチル抽出液を併合し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過、減圧下に濃縮し、純品（１.４６ｇ、１００％）を得る。
（ｔ）３−ペンチルオキシ−ベンゼン−１,２−ジアミン：２−ニトロ−６−ペンチルオキシ−フェニルアミン（１.４６ｇ、６.５２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、フラスコを窒素で満たす。１０％パラジウム担持活性炭（５０ｍｇ）を加え、反応系を排気し、水素を３回流す。この混合物を、水素ガスで膨らませた風船により水素気流下として２４時間撹拌する。メタノール（２０ｍＬ）を加えて溶解性を高め、反応系をさらに２時間室温で撹拌する。反応液に窒素を流し、セライト濾過助剤のパッドにより濾過し、減圧下に濃縮して白色固形物を得る。これを酢酸エチル／メタノールから再結晶し、標題化合物（１.００７ｇ、８０％）を得る。
（ｕ）７−ペンチルオキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール：３−ペンチルオキシ−ベンゼン−１,２−ジアミン（２００ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（２ｍＬ）をパイレックス・チューブ中で混合し、ラブウエル（Labwell）ＭＷ１０実験室用マイクロ波装置により３０秒間１００Ｗでマイクロ波照射する。減圧下に揮発性成分を除去し、クリーム状固形物として純品（２１７ｍｇ、１００％）を得た。
（ｖ）４−ヨード−７−ペンチルオキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール：７−ペンチルオキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１００ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）を酢酸−水−硫酸（１００：２０：３、５ｍＬ）に溶解し、過ヨウ素酸水和物（２２ｍｇ、０.０９８ｍｍｏｌ）を加え、次いでヨウ素（５０ｍｇ、０.１９６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で４時間、次いで８０℃で１６時間撹拌する。室温に冷却した後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、その混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出する。酢酸エチル抽出液を併合し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過、減圧下に濃縮し、粗製物を得る。これをシリカゲルのクロマトグラフィー（バイオテージ（Biotage）、４０ｇカートリッジ）により精製し、標題化合物（６５ｍｇ、４０％）を得る。
（ｗ）ナフタレン−１−イル−（７−ペンチルオキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−メタノン：４−ヨード−７−ペンチルオキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（６５ｍｇ、０.１９７ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（８２ｍｇ、０.５９１ｍｍｏｌ）、１−ナフタレンホウ酸（３７ｍｇ、０.２１７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２dppf・ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍｇ、０.０１１ｍｍｏｌ）を無水アニソール（５ｍＬ）に混合し、一酸化炭素気流下に置く。混合物を８０℃に１８時間加熱し、室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈する。この混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）および酢酸エチル（３×１０ｍＬ）にて抽出し、有機抽出液を併合し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過、減圧下に濃縮し、粗製物を得る。これをシリカゲルのクロマトグラフィー（バイオテージ（Biotage）、４０ｇカートリッジ）により、シクロヘキサン／酢酸エチル（３：１）を溶離液として精製し、標題化合物（１５ｍｇ、２１％）を得る。
（ｘ）７−ペンチルオキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール：３−ペンチルオキシ−１,２−ジアミン（１００ｍｇ、０.５１６ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解する。反応混合物を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（３９ｍｇ、０.５６８ｍｍｏｌ）と水（５ｍＬ）との冷溶液を一度に加える。反応混合物をゆっくりと一夜で室温に戻し、水（２０ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出する。ＤＣＭ抽出液を併合し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過、減圧下に濃縮し、標題化合物（９０ｍｇ、８５％）を得る。このものはさらに精製することなく使用することができる。
（ｙ）４−ヨード−７−ペンチルオキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール：７−ペンチルオキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（９０ｍｇ、０.４３９ｍｍｏｌ）を酢酸−水−硫酸（１００：２０：３、１０ｍＬ）に溶解し、過ヨウ素酸水和物（２０ｍｇ、０.０８８ｍｍｏｌ）を加え、次いでヨウ素（４５ｍｇ、０.１７６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を８０℃で５時間撹拌する。室温に冷却した後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、その混合物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出する。酢酸エチル抽出液を併合し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過、減圧下に濃縮し、粗製物を得る。これをシリカゲルのクロマトグラフィー（バイオテージ（Biotage）、４０ｇカートリッジ）により精製し、標題化合物（６７ｍｇ、４６％）および標題化合物で汚染され主としてジヨウ素化された物質（４,６−ジヨード−７−ペンチルオキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール）１２４ｍｇを得る。
（ｚ）ナフタレン−１−イル−（７−ペンチルオキシ−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−４−イル）−メタノン：４−ヨード−７−ペンチルオキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（６７ｍｇ、０.２０２ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（８４ｍｇ、０.６０７ｍｍｏｌ）、１−ナフタレンホウ酸（３８ｍｇ、０.２２３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２dppf・ＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）を無水アニソール（５ｍＬ）に混合し、一酸化炭素気流下に置く。混合物を８０℃に２０時間加熱し、室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈する。この混合物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）および酢酸エチル（３×１０ｍＬ）にて抽出し、有機抽出液を併合し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過、減圧下に濃縮し、粗製物を得る。これをシリカゲルのクロマトグラフィー（バイオテージ（Biotage）、４０ｇカートリッジ）により、シクロヘキサン／酢酸エチル（４：１）を溶離液として精製し、標題化合物（４４ｍｇ、６１％）を得る。
特性化データ
上記の化合物は以下の表に示す融点データ、ＨＰＬＣ保持時間データ（ＲＴ）［分］および／またはイオン質量を有する。
Figure 2008050361
Figure 2008050361
Figure 2008050361
Figure 2008050361
Figure 2008050361
Figure 2008050361

Claims (6)

  1. カンノビノイド・レセプターの活性化が役割をもつか、または関与する疾患または症状の処置または予防のための医薬の製造における使用のための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の、式（Ｉ）
    Figure 2008050361
     （式中、
    Ｘは−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ−、−Ｐ(Ｏ)(ＯＣＨ３)−、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)−、−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ３)−、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−または−Ｃ(＝ＮＨ)−を示し；
    Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールを示し；
    Ｒ２は水素、ＯＲ４またはＮＲ５Ｒ６を示し；
    Ｒ４はＣ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ２〜Ｃ８アルケニルを示し；
    Ｒ５およびＲ６は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｃ１〜Ｃ８アルキルを示し；そして
    Ｒ３は水素、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ７、ＯＲ８またはＮＲ９Ｒ１０を示し；
    Ｒ７はＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＨまたはアリールを示し；
    Ｒ８は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ(Ｏ)−アリールを示し；
    Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ２〜Ｃ４アルケニルを示す；
    ただし、Ｘが−Ｃ(Ｏ)−でありそしてＲ２およびＲ３が水素であるか、あるいはＲ２がＨでありそしてＲ３が４−メトキシである場合、Ｒ１は１−ナフチルまたは４−メトキシ−１−ナフチルではない。）
    で示される化合物。
  2. 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、
    （ａ）式（II）
    Figure 2008050361
     （式中、Ｒ１は請求項１に定義したとおりであり、そしてＲ１３は−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｉ、−Ｃｌ、１,８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン−、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｈ、−カルボニトリル、−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル、または−Ｃ(Ｏ)Ｃｌを示す。）
    で示される化合物と、式（III）：
    Figure 2008050361
     （式中、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義したとおりであり、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)２Ｏ−、Ｐ(Ｏ)(ＯＣＨ３)−、単結合、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−Ｃ(Ｏ)−、または−Ｂ(ＯＨ)２を示し、そしてＲ１４は、例えば、水素、−Ｉまたは−Ｃｌを示す。）
    で示される化合物とを反応させ、式（Ｉａ）：
    Figure 2008050361
     （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義したとおりであり、Ｘ'は−ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｐ(Ｏ)(ＯＣＨ３)−、−ＮＨ−、−Ｓ(Ｏ)２−（Ｒ１＝Ｎで相手方に結合する場合、工程（ａ）を介して得られる）、−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ−、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−、または−Ｃ(＝ＮＨ)−を示す。）
    で示される化合物とする工程；または
    （ｂ）式（Ｉａ）で示される化合物を式（Ｉｂ）：
    Figure 2008050361
     （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義したとおりであり、そしてＸ''は−ＳＯ−、−Ｓ(Ｏ)２−（Ｒ１＝Ｃで相手方に結合する場合、工程（ｂ）を介して得られる）、−Ｎ(ＣＨ３)−、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)−、−ＣＨ２ＮＨ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。）
    で示される化合物に変換する工程；
    およびこのように得られた式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で示される化合物を遊離の形態または塩の形態で取得する工程；
    を含んでなることを特徴とする製造方法。
  3. 医薬用担体または希釈剤とともに遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項１記載の化合物を含有してなる医薬組成物。
  4. カンノビノイド・レセプターの活性化が役割をもつか、または関与する疾患または症状の処置または予防用の医薬として、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項１記載の化合物の使用。
  5. （ａ）遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項１記載の治療有効量の化合物および（ｂ）第二の医薬物質、および所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含有してなる組合せ剤であって、当該第二の医薬物質が、例えば、慢性疼痛、骨関節症およびリウマチ様関節炎、腱鞘炎および痛風の処置および予防に使用するものであり、その場合、これらの活性成分はそれぞれの事例において遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態にあって、同時投与、個別投与または逐次投与用のものであることを特徴とする組合せ剤。
  6. カンノビノイド・レセプターの活性化が役割をもつか、または関与する疾患または症状をもつ哺乳動物の処置方法であって、（ａ）遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の治療有効量の請求項１記載の化合物および（ｂ）第二の医薬物質を含有してなる組合せ剤を該動物に投与することを特徴とし、当該第二の医薬物質が、慢性疼痛、骨関節症およびリウマチ様関節炎、腱鞘炎および痛風の処置および予防に使用するものであり、そして、これらの化合物はまた薬学的に許容されるそれらの塩の形態でも存在し得るものである方法。
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