JP2003505360A - ＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αの抑制剤としてのアミノベンゾフェノン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式Ｉ： 【化１】 ［式中Ｒ_１およびＲ_２は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_３）オレフィン基、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシカルボニル、シアノ、カルバモイル、フェニルまたはニトロからなる群から選択される１つまたはそれ以上の同じまたは異なる置換基を表し、さらに、Ｒ_２は水素であってよく、Ｒ_３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_３）オレフィン基、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシカルボニル、フェニル、シアノ、カルボキシまたはカルバモイルを表し、Ｒ_４は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルまたはアリルを表し、Ｘは、酸素または硫黄を表すが、式Ｉは、Ｒ_１が２−メチルであり、Ｒ_２が２−クロロであり、Ｒ_３およびＲ_４が水素であり、Ｘが酸素である化合物２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［２−［３−クロロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］アセトアミド、を含まないことを条件とする。］によって示される化合物、およびその化合物の、医薬的に許容される酸との塩、水和物または溶媒和物に関する。該化合物は、ヒトおよび動物の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、抗炎症作用を示す新規化合物、該化合物を含有する医薬製剤、該製
剤の用量単位、並びに喘息、アレルギー、関節炎（リューマチ様関節炎および脊
椎関節炎を包含する）、痛風、アテローム性動脈硬化症、慢性炎症性腸疾患（ク
ローン病）、増殖性および炎症性皮膚疾患（例えば乾癬およびアトピー性皮膚炎
）、ブドウ膜炎、敗血性ショック、エイズ並びにざ瘡の治療および予防における
それらの使用に関する。

【０００２】 （背景技術） 以前に、一連の近縁アミノベンゾフェノン類（例えば４−(２−アミノ−４−
ニトロフェニルアミノ)ベンゾフェノン）が記載されている（Ｈussein，Ｆ.Ａ.
ら、Ｉraqi Ｊ.Ｓci.、２２、５４〜６６（１９８１））。しかし、その用途は
記載されていない。ＰＣＴ／ＤＫ９８／００００８には、インターロイキン１β
（ＩＬ−１β）および腫瘍壊死因子ａ（ＴＮＦ−α）の分泌をインビトロで抑制
するアミノベンゾフェノンが開示されており、該抑制剤は、サイトカイン産生が
発病に関与する炎症性疾患、例えば喘息、リューマチ様関節炎、乾癬、接触皮膚
炎およびアトピー性皮膚炎の処置に有効であり得る。更に、ＰＣＴ／ＤＫ９８／
００００８の化合物は、インビボ抗炎症作用が、１２−Ｏ−テトラデカノイルホ
ルボール−１３−アセテート（ＴＰＡ）誘発ネズミ慢性皮膚炎症モデルにおいて
試験された（Ｄe Ｙoung，Ｌ.Ｍ.ら、Ａgents Ａctions、２６、３３５〜３４
１（１９８９）；Ｃarlson，Ｒ.Ｐ.ら、Ａgents Ａctions、１７、１９７〜２
０４（１９８５）；Ａlford，Ｊ.Ｇ.ら、Ａgents Ａction、３７、（１９９２
）；Ｓtanley，Ｐ.Ｌ.ら、Ｓkin Ｐharmacol、４、２６２〜２７１（１９９１
））。この慢性皮膚炎症モデルにおいて、該化合物は比較化合物ヒドロコルチゾ
ンと同程度の活性を有した。

【０００３】 （発明の開示） （発明が解決しようとする技術的課題） 本発明の課題は、更なる薬理学的に活性なアミノベンゾフェノン誘導体および
関連化合物を提供することである。

【０００４】 （その解決方法） 本発明の課題は、一般式Ｉで示される新規アミノベンゾフェノン誘導体を提供
することによって解決される。一般式Ｉで示される化合物は、インターロイキン
１β（ＩＬ−１β）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の分泌をインビトロで
強力に抑制し、それ故、サイトカイン、またはとりわけインターロイキン１β（
ＩＬ−１β）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の分泌および調節が発病に関
与する炎症性疾患の処置に有効であり得る。サイトカインの抑制またはダウンレ
ギュレーションは、ＭＡＰキナーゼ阻害によるものであり得る。

【０００５】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明の化合物は、下記の一般式Ｉ：

【化３】 ［式中、 Ｒ_１およびＲ_２は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオ
ロメチル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_３）オレフィン基、（
Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキ
ルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシカルボニル、シアノ、カルバモイル、フェ
ニルまたはニトロからなる群から選択される１つまたはそれ以上の同じまたは異
なる置換基を表し、さらに、Ｒ_２は水素であってよく、 Ｒ_３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、ア
ミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルケニル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ア
ルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ _１ 〜Ｃ_３）アルコキシカルボニル、フェニル、シアノ、カルボキシまたはカルバ
モイルを表し、 Ｒ_４は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルまたはアリルを表し、 Ｘは、酸素または硫黄を表すが、 式Ｉは、Ｒ_１が２−メチルであり、Ｒ_２が２'−クロロであり、Ｒ_３およびＲ
_４が水素であり、Ｘが酸素である化合物２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［２−［
３−クロロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］アセ
トアミド、を含まないことを条件とする。］ によって示される化合物、またはその化合物の、医薬的に許容される酸との塩、
水和物または溶媒和物である。

【０００６】 本発明の化合物において、好ましくは、Ｒ_１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、
ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_２〜
Ｃ_３）アルケニル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシカル
ボニル、シアノまたは−ＣＯＮＨ_２からなる群から選択される１つまたはそれ以
上の同じまたは異なる置換基を表し、Ｒ_２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ
、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_２ 〜Ｃ_３）アルケニル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシからなる群から選択される１つ
またはそれ以上の同じまたは異なる置換基を表し、Ｒ_３は、水素、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（
Ｃ_２〜Ｃ_３）アルケニル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキ
シカルボニル、シアノ、カルボキシまたは−ＣＯＮＨ_２からなる群から選択され
る１つまたはそれ以上の同じまたは異なる置換基を表し、Ｒ_４は、水素、（Ｃ_１ 〜Ｃ_２）アルキルまたはアリルを表し、およびＸは、酸素を表す。

【０００７】 より好ましいものは、Ｒ_１が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチ
ルまたはメトキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の同じまたは異
なる置換基を表し、Ｒ_２が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メ
チルまたはメトキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の同じまたは
異なる置換基を表し、Ｒ_３が、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル
またはメトキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の同じまたは異な
る置換基を表し、Ｒ_４が、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルを表す、式Ｉで示
される化合物である。

【０００８】 一般式Ｉで示されるさらに好ましい化合物は、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３が１つの
置換基を表し、Ｒ_１およびＲ_２が好ましくはオルト位にある化合物である。

【０００９】 さらにより好ましいものは、Ｒ_１が２−位であり、２−メチルを表し、Ｒ_２が
２−位であり、２−クロロまたは２−メチルを表し、Ｒ_３が４−位であり、４−
Ｂｒまたは４−Ｆを表し、Ｒ_４が水素である、式Ｉで示される化合物である。

【００１０】 本発明の具体的な化合物は、 ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（２−
メチルベンゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］アセトアミド（化合物１０１
）、 ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［２−［３−クロロ−４−（２−メチルベンゾ
イル）−フェニルアミノ］−５−フルオロフェニル］アセトアミド（化合物１０
２）、 ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（２,
３−ジメチルベンゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］アセトアミド（化合物
１０３）、 ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（４−
ｎ−ブチル−２−メチルベンゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］アセトアミ
ド（化合物１０４）、 ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（４−
クロロ−２−メチルベンゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］アセトアミド（
化合物１０５）、 ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−フルオロ−４−（２
−メチルベンゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］アセトアミド（化合物１０
６）、 ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（２,
４,５−トリメチルベンゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］アセトアミド（
化合物１０７）、 ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（４−
フルオロ−２−メチルベンゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］アセトアミド
（化合物１０８）、 ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（２,
５−ジメチルベンゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］アセトアミド（化合物
１０９）、 ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（３−
クロロ−２−メチルベンゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］アセトアミド（
化合物１１０）、 ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−フルオロ−４−（４
−メトキシ−２−メチルベンゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］アセトアミ
ド（化合物１１１）、 ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（４−
エトキシ−２−メチルベンゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］アセトアミド
（化合物１１２）、 ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−エトキシ−４−（２
−メチルベンゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］アセトアミド（化合物１１
３）、 およびその化合物の、医薬的に許容される酸との塩、水和物または溶媒和物であ
る。

【００１１】 本明細書において使用される下記の用語は、他に指定されない限り、以下の意
味を有するものとする。

【００１２】 「アルキル」は、あらゆる炭素原子から水素原子を除去することによってアル
カンから誘導されるあらゆる一価の基を意味し、ノルマルアルキル（ｎ−アルキ
ル）および第一級、第二級および第三級アルキル基のそれぞれの下位群を包含し
、所定の炭素原子数を有し、例えば（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびｔ
−ブチルを包含する。アルカンは、一般式Ｃ_ｎＨ_２ｎ＋２を有する非環式の分枝
または非分枝炭化水素を意味し、従って、専ら水素原子および飽和炭素原子から
なる。

【００１３】 「オレフィン基」は、適用できる場合にＥまたはＺ立体化学いずれかの１つま
たはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有し、所定の炭素原子数を有する直鎖また
は分枝の非環式炭化水素を意味する。この用語は、例えば、（Ｃ_２〜Ｃ_３）オレ
フィン基、好ましくは（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルケニル、好ましくはビニルまたはアリ
ルを包含する。本明細書においてアルケニルと称される唯１つの炭素−炭素二重
結合を有するオレフィン基が好ましい。

【００１４】 「アルコキシ」は、広義には式−ＯＲ［Ｒは前記に定義したアルキルである］
の基を意味し、例えば、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルコキシ
、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ等である。

【００１５】 「（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルチオ」は、広義には式−ＳＲ［Ｒは前記に定義した
アルキルである］の基を意味し、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオお
よび２−プロピルチオを包含する。

【００１６】 「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ」は、広義には式−ＮＨＲまたは−ＮＲ_２［
Ｒは前記に定義したアルキルである］で示される１〜６個の炭素原子を有する基
を意味し、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジ−（ｎ−プロピル）アミノ
およびｎ−ブチル（エチル）アミノを包含する。

【００１７】 「（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシカルボニル」は、広義には式−ＣＯＯＲ［Ｒは前
記に定義したアルキルである］の基を意味し、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、ｎ−プロポキシカルボニルおよびｉ−プロポキシカルボニルを包含す
る。

【００１８】 「アミノ」は、−ＮＨ_２基を意味する。 「カルバモイル」は、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＲおよび−ＣＯＮＲＲ'基［
ＲおよびＲ'は前記に定義したアルキルを表す］のいずれか１つを意味する。 「カルボキシ」は、式−ＣＯＯＨの基を意味する。 「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードのうちの同じかまた
は異なるものを意味し、フルオロ、クロロおよびブロモが好ましい。

【００１９】 Ｒ_１およびＲ_２のフェニル基は、例えばヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ
、ハロゲン、好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモ、メチルまたはメトキシ
により任意に置換されていてもよい。

【００２０】 化合物を、医薬的に許容される無機または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、マレ
イン酸（これらの例は、本発明における非限定例とみなされる。）を用いて形成
される塩の形態で使用し得る。

【００２１】 薬理学的方法 本発明の化合物の効果をインビトロで試験するために、次のような手順でＩＬ
−１βおよびＴＮＦ−α分泌の抑制を評価した。 リポ多糖（ＬＰＳ）刺激した末梢血単核細胞からのサイトカイン産生を、培地
中で測定した。単核細胞をヒト末梢血液からＬymphoprep（登録商標）（ノルウ
ェーのＮycomed）分別により分離し、ウシ胎児血清（ＦＣＳ、２％）を含有する
ＲＰＭＩ１６４０（増殖培地）に、５×１０^５細胞／mlの濃度で懸濁させた。２
４ウェル組織培養プレート内で１mlずつの量で細胞をインキュベートした。試験
化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、１０ｍＭ）に溶解し、培地で希釈し
た。化合物を細胞に３０分間加え、次いでＬＰＳ（終濃度１mg／ml）を加えた。
プレートを１８時間インキュベートし、培地中のＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αの
濃度を、固相酵素免疫検定法により測定した。化合物の半抑制濃度（ＩＣ_５０）
を算出した。結果を表１に示す。

【００２２】 本発明の化合物は、ＰＭＮ（多形核球）スーパーオキシド分泌に対しても、同
様に抑制活性を示し、このことからも抗炎症薬物としての有用性が示唆される。
次の手順により化合物を試験した。ヒト多形核（ＰＭＮ）顆粒球を、ヒト血液か
ら、デキストラン沈降、Ｌymphoprep（登録商標）分別、および汚染赤血球の低
張溶解により分離した。スーパーオキシドアニオン生成を、フェリシトクロムＣ
のスーパーオキシドジスムターゼ抑制還元として測定した（Ｍadhu，Ｓ.Ｂ.ら、
Ｉnflammation、１６、２４１、（１９９２））。細胞をハンクス液（ハンクス
平衡塩溶液）に懸濁させ、試験化合物と共に３７℃で１０分間インキュベートし
た。細胞にＴＮＦ−α（終濃度３ng／ml）を加えて１０分間作用させた後、フェ
リシトクロムＣ（終濃度７５０μg／ml）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、終濃
度１mg／ml）、およびホルミル−メチオニル−ロイシル−フェニルアラニン（ｆ
ＭＬＰ、終濃度１０^−７Ｍ）を３分間加えた。細胞を氷上で冷却し、遠心した。
細胞不含有の上清の光学密度を分光光度計で測定した。化合物の半抑制濃度（Ｉ
Ｃ_５０）を算出した。結果を表１に示す。

【００２３】

【表１】

【００２４】 これらの結果からわかるように、本発明の化合物は、ＩＬ−１β、ＴＮＦ−α
およびＰＭＮ−スーパーオキシドの産生を抑制することができ、従って、炎症性
疾患の処置に有用であり得る。

【００２５】 本発明の化合物をインビボで試験するために、１２−Ｏ−テトラデカノイルホ
ルボール−１３−アセテート（ＴＰＡ）誘発ネズミ慢性皮膚炎症モデルを使用す
ることができる（Ｄe Ｙoung，Ｌ.Ｍ.ら、Ａgents Ａctions、２６、３３５〜
３４１（１９８９）；Ｃarlson，Ｒ.Ｐ.ら、Ａgents Ａctions、１７、１９７
〜２０４（１９８５）；Ａlford，Ｊ.Ｇ.ら、Ａgents Ａction、３７、（１９
９２）；Ｓtanley，Ｐ.Ｌ.ら、Ｓkin Ｐharmacol、４、２６２〜２７１（１９
９１））。ＰＣＴ／ＤＫ９８／００００８における方法の説明を参照のこと（引
用により本発明の一部とする）。その結果からわかるように、本発明の化合物は
、既知の比較化合物（例えばヒドロコルチゾン）と同等の効果を有する。ヒドロ
コルチゾンは副作用を有することが知られているが、本発明の化合物は許容性が
高く、無毒性である。本発明の化合物のいくつかは非常に吸収が少なく、それ故
、種々の皮膚疾患の処置に非常に有用である。それらを通例、例えば経口、静脈
内、鼻内、局所、または経皮経路で投与し得る。

【００２６】 製造法 本発明の化合物は有機合成分野の当業者によく知られている多くの方法で製造
することができる。本発明の化合物は、下記に概説する方法および合成有機化学
分野で既知の方法または当業者に理解されるそれらの変更法によって合成するこ
とができる。好ましい方法は以下に記載する方法であるが、それらに限定されな
い。

【００２７】 式Ｉの新規化合物は、ここに記載する反応および技術を使用して製造すること
ができる。反応は、使用される試薬および物質に適した溶媒中で行われ、転位を
生じさせるのに適している。下記の合成法において、溶媒の選択、反応雰囲気、
反応温度、試験時間および後処理手順を包含する全ての提案されている反応条件
は、当業者に容易に理解されるその反応に一般的な条件になるように選択される
と理解すべきものとする。遊離分子の種々の部分に存在する官能価は、提案され
る試薬および反応に適合性でなければならないことは有機合成分野の当業者に理
解される。所定の種類に分類される式Ｉの全ての化合物が、記載されるいくつか
の方法に必要とされるいくつかの反応条件に適合性であるわけではない。反応条
件に適合性の置換基に対するそのような制限は当業者に明らかであり、代替法も
使用することができる。

【００２８】

【化４】 反応式１ Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＸは前記と同意義である。

【００２９】 本発明の化合物は、反応式１に示すように、式ＩＩのアミンを式ＩＩＩの酸ま
たはその活性誘導体、特に無水トリフルオロ酢酸とカップリングすることを含ん
でなる方法によって製造され、式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＸは一般式
Ｉで定義した通りであって、カップリング反応において潜在的に反応性であるあ
らゆる置換基または官能基は、カップリング反応を行う前に保護され、後に除去
され得る。

【００３０】 ＺがＯＨを表す場合カップリング反応または縮合を、有機合成分野の当業者に
知られているアミド結合形成のための多くの方法のいずれかを使用して行う。こ
れらの方法は、標準的カップリング手順、例えば混合無水炭酸（イソブチルクロ
ロホルメート）法、カルボジイミド（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ^Ｉ−
エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプ
ロピルカルボジイミド）法、活性エステル（ペンタフルオロフェニルエステル、
ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル）法、カ
ルボニルジイミダゾール法、アジ化物法、ＢＯＰ−Ｃｌのようなリン試薬、アジ
化物法、式IIIの酸の酸塩化物への変換を使用することを含むが、それらに限定
されない。これらの方法のいくつかは（特にカルボジイミド）は、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の添加によって促進し得る。

【００３１】 一般式ＩＩ（Ｘ＝Ｏ）を有する本発明の化合物は、有機合成分野の当業者に既
知のいくつかの方法によって製造することができる。１つの有用な手順が反応式
２に示されており、該手順において、主要な工程は、式ＶＩＩのアミンを、式Ｖ
ＩＩＩのフッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物またはトリフレートとカップリン
グさせて、一般式ＶＩのカップリング生成物を得る。反応式２において、Ｒ_１、
Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は一般式Ｉで定義した通りであるが、カップリング反応に
おいて潜在的に反応性であるあらゆる置換基または官能基自体は、カップリング
反応を行う前に保護され、後に除去され得る。次に、この化合物ＶＩを、一般的
な還元剤で処理することによって、一般式ＩＩを有する対応アミンに還元する。
そのような還元剤の例は、塩化第一スズ二水化物、水素、ギ酸アンモニウム、ま
たはヒドラジン水化物および触媒量の炭素上パラジウムを包含するが、それらに
限定されない。

【００３２】

【化５】 反応式２ Ｌ： Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ_２ＣＦ_３、またはＦおよびＣｌ Ｙ： Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ_２ＣＦ_３ 、ＯＳＯ_２ＣＨ_３またはＯＴｓ ＦＧＩ： 官能基相互交換 Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は前記と同意義である。

【００３３】 有機合成分野の当業者に既知のジフェニルアミン形成法のいずれかを使用して
、カップリング反応を行う。好ましい方法は、求核芳香族置換法であって、該方
法は、塩基の存在下に、適当な溶媒中で、アミンを、フッ化アリールまたは塩化
アリールとカップリングすることを含んでなる方法である。特に、カリウム−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔ−Ｂｕ）、ナトリウム−ｔ−ブトキシド（ＮａＯｔ
−Ｂｕ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）および水素化カリウム（ＫＨ）がこの方
法における最適な塩基であることが分かっているが、他の塩基も使用することが
できる。

【００３４】 反応は一般に、周囲温度（２０〜２５℃）で、双極性非プロトン溶媒、例えば
、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）または
Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中で、アルゴンまたは窒素のような不活性雰囲
気中で行われる。

【００３５】 または、カップリング反応をパラジウム触媒アミノ化法によって行うこともで
き、該方法は、塩基、適当なＰｄ源および適当なホスフィン配位子の存在下に、
不活性溶媒中で、アミンとアリールハロゲン化物（ヨウ化物、臭化物、トリフレ
ートまたはある場合には塩化物）とをカップリングすることを含んでなる方法で
ある。

【００３６】 該方法に使用されるパラジウム化合物は特に限定されないが、具体例は、酢酸
パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、ジク
ロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパ
ラジウム（０）である。好ましい配位子は、ラセミまたは非ラセミ２,２'−ビス
（ジフェニルホスフィノ）−１,１'−ビナフチル（以下にＢＩＮＡＰと称す）、
トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１,１'−ビ
ス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン、ビス［（２−ジフェニルホスフィノ
）フェニル］エーテル（ＤＰＥｐｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスファニル
−２'−ジメチルアミノビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）
ビフェニルおよび９,９−ジメチル−４,６−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサ
ンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）を包含するが、それらに限定されない。この方法に
使用されるパラジウムおよび配位子の量は一般に、使用される芳香族ハロゲン化
物（またはトリフレート）の量に対して０.１〜１０モル％の範囲である。特に
、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔ−Ｂｕ）および炭酸セシウム（
Ｃｓ_２ＣＯ_３）は、この方法において最適な塩基であることが分かっているが、
他の塩基も使用することができる。反応は一般に、高温（８０〜１２０℃）にお
いて、１,４−ジオキサン、トルエン、ベンゼンおよびテトラヒドロフランのよ
うな不活性溶媒中で、アルゴンまたは窒素のような不活性雰囲気中で行われる。

【００３７】 Ｒ_４が水素でない本発明の化合物を、反応式２に示すように、式ＶＩ（Ｒ_４＝
Ｈ）のアミンをアルキル化剤とカップリングすることを含んでなる方法によって
製造することができ、式中Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は一般式Ｉで定義した通
りであって、カップリング反応において潜在的に反応性であるあらゆる置換基ま
たは官能基自体を、カップリング反応を行う前に保護され、後に除去し得る。

【００３８】 一般に、一般式Ｒ−Ｙのアルキル化剤は、ヨウ化物（Ｙ＝Ｉ）、臭化物（Ｙ＝
Ｂｒ）、塩化物（Ｙ＝Ｃｌ）およびスルホン酸エステル（Ｙ＝ＯＳＯ_２Ｒ'、式
中、Ｒ'は、メチル、トリフルオロメチルまたは４−メチルフェニルを表す）を
包含するが、それらに限定されない。

【００３９】 本発明の化合物は、特定の場合において、有機合成分野の当業者に既知の標準
法である単純な官能基相互交換（ＦＧＩ）によって製造することができ、該方法
において、一般式Ｉの化合物（または本明細書に記載するあらゆる他の中間体）
の官能基を、１つまたはそれ以上の合成段階によって異なる官能基に変換して、
一般式Ｉの新規化合物を得る。そのような方法の例は、塩基性条件下に酸を得る
エステルの加水分解、例えばボロントリブロミド（ＢＢｒ_３）での処理によって
フェノールを得るメチルエーテルの脱保護、および、飽和炭化水素を得るオレフ
ィンの接触水素添加であるが、それらに限定されない。

【００４０】 Ｃ＝Ｘが−（ＣＳ）−を表す本発明の化合物を、Ｃ＝Ｘが−（ＣＯ）−を表す
本発明の化合物（または本明細書に記載するあらゆる他の中間体）から適当なチ
オカルボニル化剤、例えば五硫化リン（Ｐ_４Ｓ_１０）またはＬawesson 試薬（２
,４−ビス（４−メトキシフェニル）−１,３,２,４−ジチアホスフェタン−２,
４−ジスルフィド）などを使用する方法により製造し得る。

【００４１】

【化６】 反応式３ ｈａｌ：Ｂｒ、Ｉ Ｒ_１およびＲ_２は前記と同意義である。

【００４２】 一般式ＶＩＩの本発明の化合物は、有機合成分野の当業者に既知のいくつかの
方法によって製造することができる。１つの有用な手順を反応式３に示す。主要
な段階は、一般式Ｘの臭化物（またはヨウ化物）を、一般式ＸＩの酸塩化物とカ
ップリングして、一般式ＩＸのベンゾフェノンを得ることを含んでなる。次に、
この化合物ＩＸを、一般的な還元剤で処理することによって、一般式ＶＩＩの対
応するアミンに還元し得る。そのような還元剤の例は、塩化第一スズ二水化物、
水素、ギ酸アンモニウム、またはヒドラジン水化物および触媒量の炭素上パラジ
ウムを包含するが、それらに限定されない。臭化物（Ｘ）を反応性有機金属中間
体に変換することによってカップリング反応を行い、例えばブチルリチウムで処
理することによってリチウム誘導体を得るか、またはマグネシウムで処理するこ
とによってマグネシウム誘導体を得る。次に、ＺｎＣｌ_２、ＺｎＢｒ_２またはＺ
ｎＩ_２で処理して、例えば亜鉛に金属交換することによって、この中間体の反応
性を調節する。次に、この有機亜鉛化合物を、触媒量のパラジウム（０）錯体の
影響下に、一般式ＸＩの酸塩化物とカップリングする。そのような触媒の例は、
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフ
ェニルアルシン）パラジウム（０）、ジククロロビス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（ＩＩ）またはベンジルクロロビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（ＩＩ）を包含するが、それらに特に限定されるわけではない。

【００４３】 前記の工程の順序を変えるのが有利な場合もある。前記の工程の順序は、一般
式Ｉを有する本発明の化合物の製造に関して限定的であると考えるべきではなく
、反応順序の変更は、有機合成の当業者に明らかな代替法である。

【００４４】 本発明の化合物は、前記のような疾患の処置に有用な医薬組成物において使用
することを意図している。 式Ｉで示される化合物 (以下、活性成分と称する)の処置効果に必要な量は、
その特定化合物、投与経路および処置する哺乳動物のいずれによっても当然変化
し得る。全身的処置に適当な式Ｉで示される化合物の用量は、０.１〜２００mg
／kg体重、最も好ましくは０.２〜５０mg／kg哺乳動物体重で、１日１回または
それ以上投与する。

【００４５】 活性成分をそのまま単独で投与することが可能であるが、医薬製剤として投与
することが好ましい。好ましくは、活性成分は、製剤の０.１〜１００重量％を
占める。製剤の用量単位は、活性成分を０.０７mgないし１ｇ含有することが好
ましい。局所投与の場合、活性成分は好ましくは製剤の１〜２０重量％を占め、
５０％w／wまでを占めてもよい。鼻または口腔投与に適当な製剤は、活性成分を
０.１〜２０％w／w、例えば約２％w／w含有し得る。

【００４６】 「用量単位」とは、患者に投与でき、および容易に扱い、包装し得る単位用量、
すなわち単一用量であって、活性物質そのもの、または固体もしくは液体薬剤希
釈剤もしくは担体とのその混合物からなる物理的および化学的に安定な単位用量
を意味する。

【００４７】 動物およびヒトの医療に使用する本発明の製剤は、活性成分と共に、薬学的に
許容し得る担体、および場合により他の処置成分を含有する。担体は、製剤中の
他の成分と適合し、被投与体に有害でないという意味において「許容し得る」もの
でなくてはならない。

【００４８】 製剤には、経口、眼、直腸、非経口(皮下、筋肉内および静脈内を含む)、経皮
、関節内、局所、鼻または口腔内投与に適当な形態の製剤が含まれる。 製剤は、用量単位形態で提供することが好都合であり得、薬学分野でよく知ら
れているいずれの方法で調製してもよい。いずれの方法も、活性成分を１種また
はそれ以上の補助成分である担体と組み合わせる工程を含んでなる。通例、製剤
は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方と均一によく混合
し、次いで必要な場合、生成物を所望の剤形に成形することによって調製する。

【００４９】 経口投与に適当な本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含んでなるカ
プセル剤、サシェ剤、錠剤もしくはロゼンジのような個々の単位の形態、粉末も
しくは顆粒の形態、水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液の形態
、または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤の形態であり得る。活性成分を、巨
丸薬、舐剤またはペーストの形態で投与してもよい。 直腸投与用製剤は、活性成分および担体（例えばカカオ脂）を組み合わせた坐
剤の形態、または浣腸の形態であってよい。

【００５０】 非経口投与に適当な製剤は、好ましくは活性成分の滅菌油性または水性製剤(
好ましくは、被投与体の血液と等張である)からなる。 関節内投与に適当な製剤は、微結晶の形態であり得る活性成分の滅菌水性製剤
の形態、例えば水性微結晶懸濁液の形態であってよい。活性成分を関節内および
眼のいずれに投与するのにも、リポソーム製剤または生分解性ポリマー系を使用
してもよい。

【００５１】 局所投与（眼処置を包含する）に適当な製剤は、液体もしくは半液体製剤、例
えばリニメント剤、ローション剤、ゲル剤、アプリカント剤、水中油型もしくは
油中水型乳剤、例えばクリーム、軟膏もしくはペースト、または溶液もしくは懸
濁液、例えば滴剤を含む。 鼻または口腔への投与に適当な製剤は、粉末、セルフ−プロペリングおよび噴
霧製剤、例えばエーロゾルおよびアトマイザーを包含する。

【００５２】 前記成分に加えて、本発明の製剤は、１種またはそれ以上の更なる成分を含有
し得る。 本発明の組成物は、前記病態の処置に通例適用される他の処置活性化合物、例
えば、グルココルチコイド、ビタミンＤ類、抗ヒスタミン剤、血小板活性化因子
（ＰＡＦ）拮抗剤、抗コリン剤、メチルキサンチン類、β−アドレナリン作動剤
、サリチレート、インドメタシン、フルフェナメート、ナプロキセン、チメガジ
ン、金塩、ペニシラミン、血清コレステロール低下剤、レチノイド、亜鉛塩、お
よびサリチルアゾスルファピリジン（サラゾピリン）を更に含有し得る。

【００５３】 本発明の新規化合物は、ヒトおよび動物の処置において疾患を治療および予防
するための全身的および局所的処置剤として有用である。本発明の新規化合物は
、抗ざ瘡作用を示し、とりわけ抗炎症作用およびサイトカイン調節作用（ＭＡＰ
キナーゼ阻害によるものであり得る）を示し、喘息、アレルギー、関節炎（リュ
ーマチ様関節炎および脊椎関節炎を含む）、痛風、アテローム性動脈硬化症、慢
性炎症性腸疾患（クローン病）、増殖性および炎症性皮膚疾患（例えば乾癬、ア
トピー性皮膚炎）、ブトウ膜炎、敗血性ショック、エイズおよびオステオポロー
シスの治療および予防において有用である。

【００５４】 本発明を以下の非限定の一般手順、製造例および実施例によりさらに説明する
。 実施例 一般手順、製造例および実施例 化合物Ｉの例を表２に挙げる。融点はいずれも補正していない。^１Ｈおよび^{１ ３} Ｃ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル(３００ＭＨz)では、化学シフト値(δ)（
ｐｐｍ）は特記しない限り、内部テトラメチルシラン(δ０.００)またはクロロ
ホルム（^１Ｈ ＮＭＲ δ７.２５、^１３Ｃ ＮＭＲ δ７６.８１)に対して、ジュ
ウテリオクロロホルムおよびヘキサジュウテロジメチルスルホキシド溶液につい
て示す。特定 (二重線(d)、三重線(t)、四重線(q)) した値、または多重線 (m)
の値は、範囲を示していない場合には、およその中心点で示す(s＝一重線、b＝
ブロード)。使用した有機溶媒は無水であった。「クロマトグラフィー」は、フ
ラッシュ法によるカラムクロマトグラフィーをさし、シリカゲル上で行った。

【００５５】 以下の略号を本明細書中に使用する： ＣＤＣｌ_３ ジュウテリオクロロホルム ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ−ｄ_６ ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド Ｅｔ_３Ｎ トリエチルアミン ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル ＨＭＰＡ ヘキサメチルリン酸トリアミド ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＢＯＰ−Ｃｌ ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸
クロリド ＥＤＣ Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ^Ｉ−エチルカルボジイミド
。

【００５６】

【表２】

【００５７】 表２における番号付けは、下記の式における番号付けを意味する。

【化７】

【００５８】 一般手順１： 一般式ＩＩの化合物を、一般式ＩＩＩ（Ｚ＝ＯＯＣＣＦ_３）の化合物とカップ
リングして、一般式Ｉの化合物、またはその保護誘導体を得る。 ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の一般式ＩＩを有するアミン（２.０ｍｍｏｌ）
およびピリジン（６.０ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、無水トリフルオロ酢
酸（２.２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間の攪拌後、反応混合物を水に注ぎ、酢
酸エチルを用いて２回抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空
濃縮して、粗生成物を得た。これを結晶化またはクロマトグラフィーによってさ
らに精製して、一般式Ｉを有するアニリド、またはその保護誘導体を得た。

【００５９】 実施例１ ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（２−
メチルベンゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］アセトアミド（化合物１０１
） 一般手順：１ 出発化合物ＩＩ：４−［（２−アミノ−４−ブロモフェニル）アミノ］−２−
クロロ−２'−メチルベンゾフェノン 精製：溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ペンタン１：９を使用するクロマトグラフィ
ー ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ 196.8、155.9、155.4、154.9、154.4、14
7.9、138.4、138.3、134.9、133.1、132.1、131.5、131.4、130.8、130.7、130.
5、130.1、127.6、125.6、125.5、120.1、117.4、116.7、113.5、113.1、20.6

【００６０】 実施例２ ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［２−［３−クロロ−４−（２−メチルベンゾ
イル）−フェニルアミノ］−５−フルオロフェニル］アセトアミド（化合物１０
２） 一般手順：１ 出発化合物ＩＩ：４−［（２−アミノ−４−フルオロフェニル）アミノ］−２
−クロロ−２'−メチルベンゾフェノン 精製：溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ペンタン１：７を使用するクロマトグラフィ
ー ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ 195.2、159.9、156.7、155.4、154.9
、149.1、139.2、136.4、133.3、 133.2、131.3、131.2、131.0、130.7、130.3
、130.2、128.7、126.7、126.3、126.2、125.5、117.6、115.0、114.8、114.7、
114.3、113.9、113.8、111.9、19.7

【００６１】 実施例３ ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（２,
３−ジメチルベンゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］アセトアミド（化合物
１０３） 一般手順：１ 出発化合物ＩＩ：４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−２−クロ
ロ−２',３'−ジメチルベンゾフェノン 精製：エタノールと水との混合物からの結晶化 ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ 197.2、155.1、148.0、139.7、138.1、13
5.9、135.3、133.8、132.5、132.2、130.7、130.6、130.5、127.7、126.9、125.
5、125.1、120.2、116.8、115.4、113.0、20.3、16.5

【００６２】 実施例４ ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（４−
ｎ−ブチル−２−メチルベンゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］アセトアミ
ド（化合物１０４） 一般手順：１ 出発化合物ＩＩ：４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−４'−ｎ
−ブチル−２−クロロ−２'−メチルベンゾフェノン 精製：エタノールと水との混合物からの結晶化 ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ 196.5、155.1、147.5、147.2、139.0、13
5.4、134.5、132.7、132.2、131.9、131.6、131.1、130.8、130.5、127.6、125.
5、120.1、116.7、115.5、113.2、35.6、33.2、22.4、20.9、13.9

【００６３】 実施例５ ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（４−
クロロ−２−メチルベンゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］アセトアミド（
化合物１０５） 一般手順：１ 出発化合物ＩＩ：４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−２,４'−
ジクロロ−２'−メチルベンゾフェノン 精製：エタノールと水との混合物からの結晶化 ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ 196.5、155.1、147.5、147.2、139.0、13
5.4、134.5、132.7、132.2、131.9、131.6、131.1、130.8、130.5、127.6、125.
5、120.1、116.7、115.5、113.2、35.6、33.2、22.4、20.9、13.9

【００６４】 実施例６ ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−フルオロ−４−（２
−メチルベンゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］アセトアミド（化合物１０
６） 一般手順：１ 出発化合物ＩＩ：４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−２−フル
オロ−２'−メチルベンゾフェノン 精製：エタノールと水との混合物からの結晶化 ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ 194.4、163.3、155.1、150.4、139.7、13
6.7、134.0、132.3、131.1、130.6、130.4、128.5、128.0、125.5、120.5、119.
4、115.4、113.5、110.7、102.2、20.0

【００６５】 実施例７ ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（２,
４,５−トリメチルベンゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］アセトアミド（
化合物１０７） 一般手順：１ 出発化合物ＩＩ：４'−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−２'−ク
ロロ−２,４,５−トリメチルベンゾフェノン

【００６６】 実施例８ ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（４−
フルオロ−２−メチルベンゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］アセトアミド
（化合物１０８） 一般手順：１ 出発化合物ＩＩ：４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−２−クロ
ロ−４'−フルオロ−２'−メチルベンゾフェノン

【００６７】 実施例９ ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（２,
５−ジメチルベンゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］アセトアミド（化合物
１０９） 一般手順：１ 出発化合物ＩＩ：４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−２−クロ
ロ−２',５'−ジメチルベンゾフェノン 精製：エタノールと水との混合物からの結晶化 ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ 196.8、155.1、147.7、138.3、135.2、13
5.0、134.9、133.1、132.1、131.4、131.0、130.6、130.5、130.5、127.6、125.
5、120.2、116.7、115.5、113.1、20.8、20.1

【００６８】 実施例１０ ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（３−
クロロ−２−メチルベンゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］アセトアミド（
化合物１１０） 一般手順：１ 出発化合物ＩＩ：４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−２,３'−
ジクロロ−２'−メチルベンゾフェノン ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ 195.5、155.1、148.5、141.5、136.1、13
5.6、135.2、134.0、132.2、131.6、130.7、130.4、129.6、127.8、127.1、126.
4、125.7、120.4、116.8、115.4、113.0、17.1

【００６９】 実施例１１ ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−フルオロ−４−（４
−メトキシ−２−メチルベンゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］アセトアミ
ド（化合物１１１） 一般手順：１ 出発化合物ＩＩ：４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−２−フル
オロ−４'−メトキシ−２'−メチルベンゾフェノン 精製：エタノールと水との混合物からの結晶化 ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ 193.3、162.5、161.7、155.1、149.7、14
0.9、133.5、132.5、132.3、131.5、130.6、130.5、127.8、125.6、120.4、120.
3、116.9、115.4、110.8、110.4、102.2、55.3、21.0

【００７０】 実施例１２ ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（４−
エトキシ−２−メチルベンゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］アセトアミド
（化合物１１２） 一般手順：１ 出発化合物ＩＩ：４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−２−クロ
ロ−４'−エトキシ−２'−メチルベンゾフェノン ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ 195.6、161.8、155.1、147.2、142.5、13
4.2、134.0、132.1、132.1、132.0、131.0、130.5、130.0、127.4、125.5、119.
8、117.8、116.5、115.5、113.3、110.9、63.6、21.7、14.7

【００７１】 実施例１３ ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−エトキシ−４−（２
−メチルベンゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］アセトアミド（化合物１１
３） 一般手順：１ 出発化合物ＩＩ：４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルアミノ）−２−エト
キシ−２'−メチルベンゾフェノン 精製：エタノールと水との混合物からの結晶化 ^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ 197.3、160.6、155.1、149.6、141.9、13
6.0、133.4、132.1、131.1、130.5、130.3、129.6、127.7、127.5、125.5、125.
1、121.8、119.7、115.5、107.5、98.9、63.9、19.9、13.8

【００７２】 実施例１４ 化合物１０１を含有する錠剤

【表３】 活性物質、ラクトースおよびデンプンを適当なミキサー内で均一状態に混合し
、５％のメチルセルロース水溶液で湿らせる（１５ｃｐｓ）。顆粒が形成するま
で混合を続ける。所望により湿潤顆粒を適当なふるいに通し、適当な乾燥機、例
えば流動床または乾燥オーブン内で１％未満の水分まで乾燥する。乾燥顆粒を１
ｍｍのふるいに通し、ナトリウムカルボキシメチルセルロースと均一状態に混合
する。ステアリン酸マグネシウムを添加し、混合を短時間続ける。重量２００ｍ
ｇの錠剤を、適当な錠剤成形機により顆粒から製造する。

【００７３】 実施例１５ 化合物１０１を含有する注入用製剤

【表４】 活性物質をエタノール（１０％）に溶解させ、次いで塩化ナトリウムで等張性
にした注入水を添加して１００％にする。混合物をアンプルに充填し、滅菌する
。

【００７４】 実施例１６ 化合物１０１を含有するクリーム製剤 化合物１０１（１０ｇ）をミリスチン酸オクチルドデシルに溶解させ、Ａ部を
形成した。メチルパラベン（１ｇ）およびプロピルパラベン（０.２ｇ）をフェ
ノキシエタノール（６ｇ）に溶解させ、０.０２５Ｍのホスフェート緩衝液（ｐ
Ｈ＝７.５）（６３２.８ｇ）と混合してＢ部を形成した。セトステアリルアルコ
ール（５０ｇ）および ARLACEL 165(登録商標) を容器内で７０〜８０℃で溶融
させた。Ａ部を添加し、６０〜７０℃に加熱した。水相を同様に６０〜７０℃に
加熱して、ゆっくりと溶融油相に高速攪拌下で添加した。均一成分を室温に冷却
した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 19/06 19/06 19/10 19/10 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 31/18 31/18 37/08 37/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 GA31 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA45 ZA59 ZA66 ZA89 ZA96 ZA97 ZB11 ZB13 ZB15 ZB35 ZC55 4H006 AA01 AB20 BJ50 BM10 BM30 BM71 BM72 BM73 BP30 BR60 BU32 BU46 BV25

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｒ_１およびＲ_２は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオ
   ロメチル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_３）オレフィン基、（
   Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキ
   ルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシカルボニル、シアノ、カルバモイル、フェ
   ニルまたはニトロからなる群から選択される１つまたはそれ以上の同じまたは異
   なる置換基を表し、さらに、Ｒ_２は水素であってよく、 Ｒ_３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、ア
   ミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_３）オレフィン基、（Ｃ_１〜Ｃ_３）
   アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（
   Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシカルボニル、フェニル、シアノ、カルボキシまたはカル
   バモイルを表し、 Ｒ_４は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルまたはアリルを表し、 Ｘは、酸素または硫黄を表すが、 式Ｉは、Ｒ_１が２−メチルであり、Ｒ_２が２−クロロであり、Ｒ_３およびＲ_４ が水素であり、Ｘが酸素である化合物２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［２−［３
   −クロロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］アセト
   アミド、を含まないことを条件とする。］ によって示される化合物、およびその化合物の、医薬的に許容される酸との塩、
   水和物または溶媒和物。
2. 【請求項２】 独立に、 ・Ｒ_１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ア
   ミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルケニル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ア
   ルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシカルボニル、シアノまたは−ＣＯＮＨ_２か
   らなる群から選択される１つまたはそれ以上の同じまたは異なる置換基を表し、 ・Ｒ_２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチ
   ル、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルケニル、（Ｃ_１〜Ｃ _３ ）アルコキシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の同じまたは異な
   る置換基を表し、 ・Ｒ_３は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、トリフルオロメチ
   ル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_３）アルケニル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アル
   コキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシカルボニル、シアノ、カルボキシまたは−Ｃ
   ＯＮＨ_２からなる群から選択される１つまたはそれ以上の同じまたは異なる置換
   基を表し、 ・Ｒ_４は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルまたはアリルを表し、 ・Ｘは、酸素を表す、 請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 独立に、 ・Ｒ_１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチルまたはメトキシか
   らなる群から選択される１つまたはそれ以上の同じまたは異なる置換基を表し、 ・Ｒ_２は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチルまたはメト
   キシからなる群から選択される１つまたはそれ以上の同じまたは異なる置換基を
   表し、 ・Ｒ_３は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチルまたはメトキシか
   らなる群から選択される１つまたはそれ以上の同じまたは異なる置換基を表し、 ・Ｒ_４は、水素または（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルを表す、 請求項１または２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ_１およびＲ_２の１つまたは両方が、１つの置換基を表し、
   該置換基が好ましくはオルト位にある請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ_１が２−メチルである請求項１〜４のいずれかに記載の化
   合物。
6. 【請求項６】 Ｒ_２が２−Ｃｌである請求項１〜５のいずれかに記載の化合
   物。
7. 【請求項７】 ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−ク
   ロロ−４−（２−メチルベンゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］アセトアミ
   ド（化合物１０１）、 ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［２−［３−クロロ−４−（２−メチルベンゾ
   イル）−フェニルアミノ］−５−フルオロフェニル］アセトアミド（化合物１０
   ２）、 ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（４−
   クロロ−２−メチルベンゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］アセトアミド（
   化合物１０５）、 ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−フルオロ−４−（２
   −メチルベンゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］アセトアミド（化合物１０
   ６）、 ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（２,
   ４,５−トリメチルベンゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］アセトアミド（
   化合物１０７）、 ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（４−
   フルオロ−２−メチルベンゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］アセトアミド
   （化合物１０８）、 ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−クロロ−４−（２,
   ５−ジメチルベンゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］アセトアミド（化合物
   １０９）、 ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［５−ブロモ−２−［３−フルオロ−４−（４
   −メトキシ−２−メチルベンゾイル）−フェニルアミノ］フェニル］アセトアミ
   ド（化合物１１１）、 からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、およびその化合物の、医薬
   的に許容される酸との塩、水和物または溶媒和物。
8. 【請求項８】 下記の反応式： 【化２】 ［該反応式は、式Ｉで示される化合物を得るために、式ＩＩで示されるアミンと
   式ＩＩＩで示される酸またはその活性化誘導体、特に無水トリフルオロ酢酸とを
   カップリングすることを含む方法を記載し、式中Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４および
   Ｘは上で定義したものと同じであり、所望によりカップリング反応において潜在
   的に反応性であるあらゆる置換基または官能基を、カップリング反応を行う前に
   保護し、次いで脱保護し得る。］ で表される、式Ｉで示される化合物の製造方法。
9. 【請求項９】 活性成分としての請求項１〜７のいずれかに記載の化合物を
   、薬学的に許容し得る担体と共に、および場合により、グルココルチコイド、ビ
   タミンＤ類、抗ヒスタミン剤、血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗剤、抗コリン剤
   、メチルキサンチン類、β−アドレナリン作動剤、サリチレート、インドメタシ
   ン、フルフェナメート、ナプロキセン、チメガジン、金塩、ペニシラミン、血清
   コレステロール低下剤、レチノイド、亜鉛塩およびサリチルアゾスルファピリジ
   ン（サラゾピリン）からなる群から任意に選択し得る第二の活性成分と共に含有
   する医薬組成物。
10. 【請求項１０】 喘息、アレルギー、関節炎（リューマチ様関節炎および脊
    椎関節炎を包含する）、痛風、アテローム性動脈硬化症、慢性炎症性腸疾患（ク
    ローン病）、増殖性および炎症性皮膚疾患（例えば乾癬、アトピー性皮膚炎）、
    ブドウ膜炎、敗血性ショック、エイズ、オステオポローシス並びにざ瘡を治療お
    よび／または予防するための薬剤の製造における、請求項１〜７のいずれかに記
    載の化合物の使用。
11. 【請求項１１】 喘息、アレルギー、関節炎（リューマチ様関節炎および脊
    椎関節炎を包含する）、痛風、アテローム性動脈硬化症、慢性炎症性腸疾患（ク
    ローン病）、増殖性および炎症性皮膚疾患（例えば乾癬、アトピー性皮膚炎）、
    ブドウ膜炎、敗血性ショック、エイズ、オステオポローシスおよびざ瘡を治療お
    よび／または予防する方法であって、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物
    １種またはそれ以上の有効量を、単独の活性成分として、または所望により薬学
    的に許容し得る担体、および場合によりグルココルチコイド、ビタミンＤ類、抗
    ヒスタミン剤、血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗剤、抗コリン剤、メチルキサン
    チン類、β−アドレナリン作動剤、サリチレート、インドメタシン、フルフェナ
    メート、ナプロキセン、チメガジン、金塩、ペニシラミン、血清コレステロール
    低下剤、レチノイド、亜鉛塩およびサリチルアゾスルファピリジン（サラゾピリ
    ン）からなる群から任意に選択し得る第２の活性成分１種またはそれ以上と共に
    、少なくとも１種の上記疾患の患者に投与することを特徴とする方法。