JP2007039471A - ガレヌス製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】安定で高吸収効率を与えるラパマイシンまたはその類縁体を含む医薬組成物。
【解決手段】本発明は、エマルジョン前濃縮物又はマイクロエマルジョン前濃縮物中にマクロライド、例えばラパマイシン化合物を含んでいる経口投与用の医薬組成物に関する。ラパマイシン用の担体媒体は、親水性相、親油性相及び表面活性剤を含む。
【選択図】なし

Description

産業上の利用分野
本発明は、マクロライド類、例えばラパマイシンクラスの化合物類を含んでいるガレヌス製剤類に関する。特に本発明は、マイクロエマルジョン類、マイクロエマルジョン前濃縮物類、エマルジョン又はエマルジョン前濃縮物の形であるガレヌス製剤類に関する。

従来の技術
マクロライドは、炭素原子の外に例えば１、２又は３環酸素或は窒素又は他の原子を含みうる。それは側鎖、例えば縮合環又は置換基の形でオキシ基を有しうる。それは二重結合を有しうる。それは例えば炭素の例えば１５ないし３５環原子を含みうる。

ラパマイシンはストレプトミセス・ハイグロスコピクス（Ｓtreptomyces hygroscopicus）により産生されるマクロライド抗生物質である。それは種々の応用で、特に器官移植拒絶及び自己免疫疾患の処置及び防止に用いる免疫抑制剤として製薬上有用であることが知られている。ラパマイシンは以下の構造を有する。

（ケッセラー Ｈ.等、ヘルベチカ・キミカ・アクタ（Ｈelv.Ｃhim.Ａcta）(1993)７６，１１７：米国特許3929992）。数多くのラパマイシン誘導体が例えば米国特許5221670及び5221740に開示されたもの、幾つかのアシル及びアミノアシルラパマイシン（例えば米国特許4316885、米国特許4650803及び米国特許5151403参照）、及び炭酸エステル及びアミドエステル（例えばＥＰ509795及び515140参照）２７−デスメチル−ラパマイシン（例えばＷＯ92／14737参照)、２６−ジヒドロ−ラパマイシン（例えば米国特許5138051参照）、アルコキシエステル誘導体（例えば米国特許5233036参照）及び幾つかのピラゾール誘導体（米国特許5164399）を含めて合成されて来た。

本明細書では、ラパマイシン及びその構造上類似の類縁体及び誘導体を、「ラパマイシンクラスの化合物」または更に簡潔に「ラパマイシン類」と集合的に称する。

ラパマイシンクラスの化合物類は非常に有効な免疫抑制剤であり、又、抗腫瘍及び抗真菌活性を有することをも示して来た。しかしながら、特に経口投与での製剤としてのそれらの有用性は、それらが極めて低溶解性、低く且つ変化しやすい生物学的利用性及び高毒性であるために限定されていた。それらの性質の原因及び吸収の部位はほとんど知られていない。そして低い生物学的利用性は、マクロライド環の高代謝とガレヌス製剤による不溶解のためであると考える。従って、ラパマイシンクラスの化合物類を含有する許容しうる医薬組成物が必要である。

ＦＫ５０６はストレプトミセス・ツクバエンシス（Ｓtreptomyces tukubaensis）Ｎo.9993により産生されるマクロライド免疫抑制剤である。ＦＫ５０６の構造はメルクインデックスの補遺に、項目Ａ５として示される。又、ＦＫ５０６の基本構造と免疫学的性質を維持する数多くの関連化合物も知られている。これらの化合物は、多数の刊行物、例えばＥＰ184162、ＥＰ315973、ＥＰ323042、ＥＰ423714、ＥＰ427680、ＥＰ465426、ＥＰ474126、ＷＯ91/13889、ＷＯ91/19495、ＥＰ484936、ＥＰ532088、ＥＰ532089、ＷＯ93/5059等に記載されている。このような化合物の生物製剤学的性質はほとんど知られていない。これらの化合物は、本明細書で集合的に「ＦＫ５０６化合物類」と称する。

驚くべきことに、好吸収効率をもたらすマクロライド類を含有する安定な組成物がマクロライドを特定の担体媒体と処方することにより得られることが明らかとなった。

即ち、本発明はマクロライド並びに親水性相、親油性相及び表面活性剤を含んでいる担体媒体を含む医薬組成物を提供するものである。

また、本発明は、ｉ）ヒマシ油とエチレンオキシドの反応生成物、ii）主としてリノール酸又はオレイン酸のモノ、ジ及びトリグリセリドから成る植物油とグリセロールのエステル交換生成物或はポリオキシアルキル化植物油、iii)１,２−プロピレングリコール及びiv)エタノールを含む、シクロスポリン以外の経口投与活性剤とマイクロエマルジョン前濃縮物(preconcentrate)担体媒体を含有する医薬組成物を提供する。

該医薬組成物は、安定で経口投与で驚くべき高い一貫した吸収をもたらす。従って、マクロライドは毒性問題を軽減する低い投与量で投与しうる。例えば、該医薬組成物を経口投与する動物実験で、医薬組成物は、高い生物学的利用性を示す。従って本医薬組成物はおおきな利益をもたらす全く驚くべき性質を有する。

好ましくは、本組成物は「マイクロエマルジョン前濃縮物」又は「エマルジョン前濃縮物」の形、特にＯ／Ｗ（水中油）マイクロエマルジョン又はエマルジョンを与える型である。しかしながら本組成物は、さらに水性相、好ましくは水を含むマイクロエマルジョン又はエマルジョンの形でありうる。

「マイクロエマルジョン前濃縮物」は、本明細書では水性媒体中、例えば水中又は経口適用後の胃液中でマイクロエマルジョンを自然に形成する製剤であると定義する。

「マイクロエマルジョン」は、その成分が接触すると、自然に又は実質的に自然に形成される非不透明又は実質的非不透明コロイド分散である。マイクロエマルジョンは熱力学的に安定で、約２０００Å以下の大きさの分散粒子を含む。一般にマイクロエマルジョンは約１５００Å以下の典型的には３０ないし１０００Åの直径を有する液滴又は粒子を含む。それ以上の特質を英国特許出願2222770Ａに見出すことができ、その開示を引用して明細書記載の一部とする。

「エマルジョン前濃縮物」は、本明細書では水性媒体中、例えば水中又は経口適用後の胃液中で、エマルジョンを自然に形成する製剤であると定義する。形成したエマルジョンは不透明で熱力学的に安定で、約１００nm以上の、通常は約２００nm以上の大きさの分散液滴を含む。しばしば二つのモードのある大きさの範囲の配給物（distribution）が得られる。エマルジョン前濃縮物は好ましくはＯ／Ｗ（水中油）エマルジョンを提供する型のものである。

「医薬組成物」は、個々の成分又は因子がそれ自体、製剤上許容され、個々の形の投与を予知した場合に、その形の投与に対して適しているか又は許容されうるものである、組成物を意味する。

親油性相は、担体媒体の１０ないし８０重量％、好ましくは１５ないし７０重量％、より好ましくは２０ないし６０重量％、さらにより好ましくは約２５重量％含有しうる。

表面活性剤は、担体媒体の５ないし８０重量％、好ましくは１０ないし７０重量％、より好ましくは２０ないし３５重量％、さらにより好ましくは約３０重量％含有しうる。

親水性相は、担体媒体の１０ないし５０重量％、好ましくは１５ないし４０重量％、より好ましくは２０ないし３５重量％、さらにより好ましくは約３０重量％含有しうる。

マクロライドは、好ましくは組成物の１ないし１５重量％、より好ましくは約２ないし１０重量％存在する。

マクロライドは、ラパマイシン又は、上で示した式の４０位の水酸基が−ＯＲ₁（式中、Ｒ₁はヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アシルアミノアルキル及びアミノアルキルである）で置換されたＯ−置換誘導体、例えば４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−(３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−[２−(２−ヒドロキシ)エトキシ]エチル−ラパマイシン及び４０−Ｏ−(２−アセトアミノエチル)−ラパマイシンでありうる。これらのＯ−置換誘導体は、ラパマイシン（又はジヒドロ又はデオキソラパマイシン）と脱離基に付着した有機ラジカル（例えばＲＸ(式中、ＲはＯ−置換基として所望される有機ラジカル、例えばアルキル、アリル又はベンジルであり、又、Ｘは脱離基、例えばＣＣl₃Ｃ(ＮＨ)Ｏ又はＣＦ₃ＳＯ₃である）)とを適当な反応条件下に反応させることにより生成しうる。反応条件は、例えばＸがＣＣl₃Ｃ(ＮＨ)Ｏの場合、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸、p−トルエンスルホン酸のような酸又は、それらの各々のピリジニウム又は置換ピリジニウム塩の存在下、或はＸがＣＦ₃ＳＯ₃の場合、ピリジン、置換ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン又はペンタメチルピペリジンのような塩基の存在下、酸性又は中性条件でありうる。

好ましい化合物はＰＣＴ／ＥＰ９３／０２６０４に開示された４０−Ｏ−(２−ヒドロキシ)エチルラパマイシン（以下、化合物Ａと称する）である。

ＦＫ５０６クラスの化合物類の例は上記したものである。これらは例えばＦＫ５０６、アスコマイシン及び他の天然発生化合物類を含む。それらは、又、合成類似体を含む。

一つの好ましいＦＫ５０６クラスの化合物はＥＰ427680の例えば実施例６６aに開示される。
他の好ましい化合物類はＥＰ465426に開示される。

親水性相は、（式Ｃ₂Ｈ₅−[Ｏ−(ＣＨ₂)₂]−ＯＨを有する）トランスクトール、（テトラヒドロフルフリルアルコールプロピレングリコールエーテルとしても知られる）グリコフロール及び１,２−プロピレングリコール又はその混合物から選択することができ、好ましくは１,２−プロピレングリコールである。親水性相は、さらに親水性共成分（co−component）、例えばエタノールのような低級アルコールを含みうる。これらの共成分は一般に、親水性相の他の成分の部分置換に存在しうる。組成物にエタノールを使用することは必須ではないが、組成物がソフトゼラチン中、エンカプセル化形に製造される場合、特に利点のあることが明らかになった。これは保存特性が改良されるためであり、特にエンカプセル化操作後のラパマイシン調製品の危険性が減少する。従って、貯蔵安定性は、親水性相の付加的成分としてエタノール又は他のそのような共成分を用いることにより延長しうる。エタノールは親水性相の０ないし６０重量％、好ましくは２０ないし５５重量％、より好ましくは約４０ないし５０重量％含みうる。少量の液体プロピレングリコール類も親水性相に含有しうる。

好ましい親油性相は、中鎖脂肪酸トリグリセリド、混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリド及びエステル交換エトキシル化植物油である。

適切な中鎖脂肪酸トリグリセリドは商品名、ミグリオール（Ｍiglyol）、キャプテックス（Ｃaptex）、マイニトール（Ｍynitol）、キャプムル（Ｃapmul）、ネオビー（Ｎeobee）及びマゾール（Ｍazol）の下に知られており商業的に入手可能なものであり、ミグリオールが最も好ましい。これらのトリグリセリドはヒードラー Ｈ.Ｐ.「レキシコン・デア・ヒルフスシュトッフェ・フュア・ファルマジー、コスメティック・ウント・アングレンゼンデ・ゲビーテ」カントール版、Ｄ−7960 オーレンドルフ、第３改訂増補版(1989)に開示され、その内容を引用して明細書記載の一部とする。

混合、モノ−、ジ−、トリ−グリセリドは、好ましくはＣ_12-20脂肪酸モノ−、ジ−及びトリグリセリドの混合物、特に混合Ｃ_16-18脂肪酸、モノ−、ジ−及びトリグリセリドを含む。混合、モノ−、ジ−及びトリ−グリセリドの脂肪酸成分は、飽和及び不飽和脂肪酸残基を含みうる。しかしながら、好ましくは、それらは主として不飽和脂肪酸残基、特にＣ₁₈不飽和脂肪酸残基から成る。適当なのは、混合、モノ−、ジ−、トリ−グリセリドは少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０重量％のＣ₁₈不飽和脂肪酸（例えばリノレン酸、リノール酸及びオレイン酸）モノ−、ジ−及びトリ−グリセリドを含む。適当なのは、混合、モノ−、ジ−、トリ−グリセリドは２０％以下、例えば約１５重量％又は１０重量％又はそれより少ない飽和脂肪酸（例えばパルミチン酸及びステアリン酸）モノ−、ジ−及びトリ−グリセリドを含む。

混合、モノ−、ジ−、トリ−グリセリドは好ましくは主にモノ−及びジ−グリセリドから成る。例えばモノ−及びジ−グリセリドは、親油性相の全重量を基として少なくとも５０％、より好ましくは７０％を占める。より好ましくは、モノ−及びジ−グリセリドは親油性相の少なくとも７０重量％（例えば約８０重量％、又は８５重量％）を構成する。

好ましくはモノグリセリドは、親油性相の全重量を基にして、混合、モノ−、ジ−、トリ−グリセリドの約２５％から約５０％を占める。より好ましくは、約３０ないし約４０％（例えば３５％ないし４０％）のモノグリセリドを存在させる。

好ましくは、ジグリコシドは、親油性相の全重量を基にして、混合、モノ−、ジ−、トリ−グリセリドの約３０％ないし約６０％を構成する。より好ましくは、約４８％ないし５０％）のジグリコシドを存在させる。

トリグリセリドは適切には、親油性相の全重量を基にして、混合、モノ−、ジ−、トリ−グリセリドの少なくとも５％であるが約２５％以下を占める。より好ましくは、約７.５％から約１５％（例えば約９−１２％）のトリグリセリドが存在する。

混合、モノ−、ジ−、トリ−グリセリドは、個々のモノ−、ジ−又はトリ−グリセリドを適宜の相対的割合で混合することにより調製しうる。しかしながら、便宜的には、それらは、植物油例えばアーモンド油、落花生油、桃油、パーム油、好ましくはとうもろこし油、ひまわり油又はベニバナ油で最も好ましくはとうもろこし油のグリセロールとのエステル交換生成物を含む。

そのようなエステル交換生成物は、一般に、選択した植物油をグリセロールと（例えばステンレススチール反応器中）不活性雰囲気下、適当な触媒の存在で、連続的に撹拌しながら高温に加熱してエステル交換又は加グリセロール分解（glycerolysis）させることにより生成する。それらのモノ−、ジ−及びトリ−グリセリド成分に加えて、エステル交換生成物も、一般に少量の遊離グリセロールを含む。存在する遊離グリセロールの量は遊離グリセロール足すモノ−、ジ−及びトリ−グリセリドの全重量を基にして、好ましくは１０％以下、より好ましくは５％以下、最も好ましくは約１又は２重量％である。

ソフトゼラチンカプセルを製造する場合は、好ましくはいくらかのグリセロールをまず除いて「実質的にグリセロールフリーのバッチ」とする。

とうもろこし油とグリセロールとのエステル交換生成物は、特に適切な混合、モノ−、ジ−及びトリ−グリセリドを提供する。適切な混合グリセリド生成物の例は、商品名マイシン（ＭＡＩＳＩＮＥ）の下に商業的に入手可能なエステル交換生成物である。本生成物は主としてリノール酸及びオレイン酸モノ−、ジ−及びトリ−グリセリドを少量のパルミチン酸及びステアリン酸モノ−、ジ−及びトリグリセリドと共に含む（とうもろこし油自体は約５６重量％のリノール酸、３０重量％のオレイン酸、約１０重量％のパルミチン酸及び約３重量％のステアリン酸の組成である）。マイシン（フランス、セデックス69804サン−プリースト、ピー.オウ.ボックス603、シュマン・ドゥ・ジェナ、３６の会社、エタブリスマ・ガトホセから入手しうる）の物理的特性は、１０％までの（典型的には３.９−４.９％、又は「実質的にグリセロールフリーの」バッチでは約０.２％）遊離グリセロール、約３５％の（典型的には３０−４０％、又は「実質的にグリセロールフリーの」バッチでは約３２−３６％、例えば約３６％）モノ−グリセリド、約５０％の（又は「実質的にグリセロールフリーの」バッチでは約４６−４８％）ジ−グリセリド、約１０％の（又は「実質的にグリセロールフリーの」バッチでは約１２−１５％）トリ−グリセリド、そして約１％の遊離オレイン酸である。

マイシンのその他の物理的特性は、最大約２の酸価、約８５−１０５のヨウ素価、約１５０−１７５のけん化価である（ヒードラー、「レキシコン・デア・ヒルフスシェトッフェ」第３改正増補版、第２巻、７６８頁）。マイシンの脂肪酸含有量は、典型的にはパルミチン酸約１１％、ステアリン酸約２.５％、オレイン酸約２９％、リノール酸約５６％及びその他の酸１.５％である。

混合、モノ−、ジ−及びトリ−グリセリドは、澄明であり２０℃ないし２５℃の温度で２０日以上保持しても澄明であることが特に好ましい。又、混合、モノ−、ジ−及びトリ−グリセリドの試料は冷蔵庫中、約２−８℃で２４時間保存し、次いで室温で１時間保持して澄明であるべきである。

好ましくは、モノ−、ジ−、トリ−グリセリドは低飽和脂肪酸含量を有する。これらの要求を満たす混合、モノ−、ジ−、トリ−グリセリドは、商業的に入手しうる生成物から、当業者に既知の分離技術（例えば遠心分離のような分離技術と結合した冷凍操作）によって飽和脂肪酸含量を低減し、不飽和脂肪酸含量を増加させることにより得られうる。典型的には、全飽和脂肪酸含量は、親油性相の全重量を基にして、１５重量％以下（例えば＜１０％又は＜５％）である。モノ−グリセリドの画分中飽和脂肪酸成分含量の減少は、分離技術に付した後に観察しうる。適当な操作はＷＯ93／09211に記載される。
混合、モノ−、ジ−、トリ−グリセリドは、従って好ましくは出発物質よりもより少ない量の飽和脂肪酸（例えばパルミチン酸、ステアリン酸）と比較的に多量の不飽和脂肪酸（例えばオレイン酸及びリノール酸）を含む。

より少量の飽和脂肪酸を含む混合、モノ−、ジ−、トリ−グリセリド生成物の適切な例は、親油性相の全量を基にして、３２−３６重量％のモノ−グリセリド、４５−５５重量％のジ−グリセリド及び１２−２０重量％のトリ−グリセリドを含む。それ以外の特性として以下を含む。

これらの特性を満たしている混合、モノ−、ジ−、トリ−グリセリドは、本明細書では「精製グリコール−エステル交換とうもろこし油」と称する。「精製グリコール−エステル交換とうもろこし油」は長期間の保存安定を維持する利点を有する。

親油性相は、別途に適当なエステル交換エトキシル化植物油、例えば種々の天然植物油（例えばトウモロコシ油、カーネル(kernel)油、アーモンド油、落花生油、オリーブ油、大豆油、ひまわり油、ベニバナ油及びパーム油、又はその混合物）と平均分子量２００−８００を有するポリエチレングリコールとを適当な触媒の存在下、反応させることにより得られるものを含みうる。これらの操作は既知であり、その例は米国特許3288824に記載されている。エステル交換エトキシル化とうもろこし油が特に好ましい。

エステル交換エトキシル化植物油は既知であり、商品名ラブラフィル（ＬＡＢＲＡＦＩＬ）(Ｈ.ヒードラー、上掲第２巻707頁）の下に商業的に入手可能である。例としてはラブラフィルＭ2125ＣＳ（とうもろこし油から得られ、約２以下の酸価、155−175のけん化価、３−４のＨＬＢ価及び９０−110のヨウ素価を有する）及びラブラフィルＭ1944ＣＳ（とうもろこし油から得られ、約２以下の酸価、155−175のけん化価、３−４のＨＬＢ価及び９０−100のヨウ素価を有する）が挙げられる。ラブラフィルＭ2130ＣＳ（Ｃ_12-18グリセリドとポリエチレングリコールとのエステル交換生成物で、約３５−４０℃の融点、約２以下の酸価、185−200のけん化価及び約３以下のヨウ素価を有する）も使用しうる。好ましいエステル交換エトキシル化植物油は、例えばフランス、セデックス、サン−プリースト、ガテホセから得ることができるラブラフィルＭ2125ＣＳである。

適切な表面活性剤の例は以下の通りである。
ｉ）天然又は水素化ひまし油とエチレンオキシドとの反応生成物。天然又は水素化ひまし油はエチレンオキシドと約１：３５ないし約１：６０のモル比で、所望により生成物からポリエチレングリコール成分を除去しながら反応させうる。種々のそのような表面活性剤は商業的に入手可能である。商品名クレモファー（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ）の下に入手しうるポリエチレングリコール−水素化ひまし油はことに適当である。特に適切なのはクレモファーＲＨ４０、これはけん化約５０−６０、酸価約１以下、水分含量（フィッシャー）約２％以下、ｎ_D ⁶⁰約１.４５３−１.４５７及びＨＬＢ価約１４−１６を有する、並びにクレモファーＲＨ６０、これはけん化価約４０−５０、酸価約１以下、ヨウ素価約１以下、水分含量（フィッシャー）約４.５−５.５％、ｎ_D ²⁵約１.４５３−１.４５７及びＨＬＢ価約１５−１７を有する、である。このクラスのことに好ましい生成物は、クレモファーＲＨ４０である。又、ポリエチレングリコールひまし油、例えば商品名クレモファーＥＬの下に入手しうるもの、これは分子量（水蒸気浸透圧計測による）約1630、けん化価約６５−７０、酸化約２、ヨウ素価約２８−３２及びｎ_D ²⁵約１.４７１を有する、も適切である。使用されうる同様の、又は、同一の生成物は、商品名ニッコール（ＮＩＫＫＯＬ）（例えばニッコールＨＣＯ−４０及びＨＣＯ−６０）、マペッグ（ＭＡＰＥＧ）（例えばマペッグＣＯ−４０h）、インクロカス（ＩＮＣＲＯＣＡＳ）（例えばインクロカス４０）及びタガト（ＴＡＧＡＴ）（例えばタガトＲＨ４０）の下に入手しうる。これらの表面活性剤はフィードラー、上掲にさらに詳しく記載されている。

ii）ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル、例えばツィーン２０〔ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノラウレート〕、２１〔ポリオキシエチレン(４)ソルビタンモノラウレート〕、４０〔ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノパルミテート〕、６０〔ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノステアレート〕、６５〔ポリオキシエチレン(２０)ソルビタントリステアレート〕、８０〔ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノオレエート〕、８１〔ポリオキシエチレン(５)ソルビタンモノオレエート〕、８５〔ポリオキシエチレン(２０)ソルビタントリオレエート〕を含む商品名ツィーン（ＴＷＥＥＮ）の下に知られており商業的に入手しうる型のモノ−、ジ−及びトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリル及びオレイルエステル（フィードラー、上掲1300−1304頁）。
本クラスの特に好ましい生成物はツィーン４０及びツィーン８０である。

iii)ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば商品名マイルジュ（ＭＹＲＪ）の下に知られ商業的に入手しうる型のポリオキシエチレンステアリン酸エステル（フィードラー、上掲834−835頁）。このクラスの特に好ましい生成物は、Ｄ²⁵約１.１、融点約４０−４４℃、ＨＬＢ価約１６.９、酸価約０−１及びけん化価約２５−３５を有するマイルジュ５２である。

iv）例えば商品名プルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）、エンカリックス（ＥＭＫＡＬＹＸ）及びポロキサマー（ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ）の下に知られ、商業的に入手しうる型のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー及びブロックコポリマー、（フィードラー、上掲、２、959頁）。このクラスの特に好ましい生成物は、融点約５２℃と分子量約6800−8975を有するプルロニックＦ６８である。このクラスのさらに好ましい生成物はポロキサマー188である。

ｖ）ジオクチルスルホコハク酸エステル又はジ−[２−エチルヘキシル]−コハク酸エステル（フィードラー、上掲、１、107−108頁）。

vi）ホスホリピド、特にレシチン類（フィードラー、上掲、２、943−944頁）。適切なレシチン類は特に大豆レシチンを含む。

vii)プロピレングリコールモノ−及びジ−脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールジカプリレート（商品名マイグリオール(ＭＩＧＬＹＯＬ840）の下でも知られ商業的に入手しうる）、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールヒドロキシステアレート、プロピレングリコールイソステアレート、プロピレングリコールラウレート、プロピレングリコールリシノレエート、プロピレングリコールステアレートなど（フィードラー、上掲、２、808−809頁）。

担体媒体の成分は未反応の出発物質、例えばポリエチレングリコールを含みうることも理解されるであろう。
選択された表面活性剤は、好ましくは少なくとも１０のＨＬＢ価を有する。

好ましくは親水性相成分（複数もあり）、親油性相及び表面活性剤の相対割合は標準三系プロット（three way plot）で「マイクロエマルジョン」部分内にある。従って得られる組成物は、高安定性のマイクロエマルジョン前濃縮物で、水の添加により＜1,500Åの平均粒径を有し、２４時間よりも長期間安定なマイクロエマルジョンを提供しうるものである。

マイクロエマルジョン前濃縮物組成物は、標準安定性試験により示されるように良好な安定性特質を示し、例えば３年以上そしてさらに一層の貯蔵安定性を有する。

別途に、成分はエマルジョン前濃縮物を提供するよう選択しうる。エマルジョン前濃縮物組成物も標準安定性試験により示されるように良好な安定性特質を示し、例えば３年以上そしてさらに一層の貯蔵安定性を有する。

医薬組成物は、又、さらに添加剤又は成分、例えば抗酸化剤（例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）及びトコフェロール類）及び／又は保存剤を含みうる。これらの添加剤又は成分は組成物の全重量の約０.０５−１重量％含みうる。医薬組成物は、又、甘味剤又は芳香剤を組成物の全重量の約２.５又は５重量％含みうる。好ましくは抗酸化剤はα−トコフェロール（ビタミンＥ）である。

医薬組成物は又、１又はそれ以上の免疫抑制剤、例えばシクロスポリンや或はラパマイシンが存在する場合は上記したようなＦＫ５０６化合物等を含む。シクロスポリン類は、一般にそれぞれ免疫抑制、抗炎症、抗ウイルス及び／又は抗寄生虫活性を多かれ少なかれ有する環状ポリ−Ｎ−メチル化ウンデカペプチド類のクラスを含む。確認された最初のシクロスポリンは真菌類代謝物シクロスポリンＡ又はシクロスポリンで、その構造はメルク・インデックス、１１版の表2759、メルク・アンド・カンパニー・リミテッド、ラーウェイ、ニュージャージィ、アメリカ合衆国（1989）に示されている。その後、確認されたシクロスポリン類は、シクロスポリンＢ、Ｃ、Ｄ及びＧで、これらもメルク・インデックス １１版の表2759に示されている。数多くの合成類似体も知られており、代表例はＥＰ296122、ＥＰ484281及びＧＢ2222770に開示される。これらの化合物は、本明細書では、まとめて「シクロスポリン類」と称する。

医薬組成物は、経口投与すると特に優れた特性を示す。例えば、標準の生物学的利用性試験において、エマルジョンに比較して例えば２〜４倍の信頼性（consistency）と高レベルの生物学的利用能を示す。これらの試験は動物又は健康なボランティアに、ＨＰＬＣ或は特異的又は非特異的モノクローナルキットを用い実施され、血液中のマクロライドのレベルを測定する。例えば、実施例３に記載された試験で１０mgのラパマイシンをラットに経口投与して、驚くべきことに267０ないし3400ng／ml高Ｃmax値を、特異的モノクローナル抗体を用いるエライザにより測定した。又、実施例４に記載される試験で、エマルジョン前濃縮物及びマイクロエマルジョン前濃縮物組成物は、標準溶媒系よりもはるかに優れた薬物動態特性を有することが判った。

薬物動態パラメーター、例えば吸収及び血液レベルも、驚くほどより予測がつくようになり、誤った吸収を伴う投与の問題は排除又は減少しうる。加えて、医薬組成物は界面活性剤物質、例えば消化管に存在する胆汁酸塩に有効である。すなわち、医薬組成物は、そのような天然界面活性剤を含む水性系に十分に分散することができ、従ってそれ自体安定で微粒子構造の活性成分又は他の破壊の沈殿が存在しないマイクロエマルジョン系を提供することができる。経口投与を対象とする医薬組成物は、胆汁酸塩の相対的存在又は不存在に、どんな場合でも又はどのような個体にも、依然として実質的に依存せず及び／又は弱化しない。

医薬組成物は、例えば経口投与しうるカプセル殻内に充填することにより単一投与形とするのが好ましい。医薬組成物を単一投与形にする場合は、各単一投与量は、適当なのは１０−１００mgのマクロライドを、より好ましくは１０−５０mg、例えば１５、２０、２５又は５０mgのマクロライドを含む。そのような単一投与量形は、治療の特別な目的、治療段階等によって１日当り１ないし５回投与するのが適当である。

しかしながら、要すれば医薬組成物は飲料溶液形にしうるし、水又は他の水性系を含み、飲用に適したエマルジョン又はマイクロエマルジョン系を提供しうる。

医薬組成物の有用性は、例えば当量血液レベルのマクロライドを与えるマクロライド投与量の既知の指示で例えば７５kgの成人に、及び標準動物モデルで１日当り２.５mgないし1000mgのマクロライドの範囲の投与量を用い、標準的臨床試験で見ることができる。組成物により提供された活性成分の生物学的利用性が増強されたことは、標準動物試験及び臨床試験で観察できる。シクロスポリン又はＦＫ５０６化合物が医薬組成物に含有される場合、その有用性も標準臨床試験及び動物モデルで観察できる。臨床試験で用いられるマクロライドの投与量は、シクロスポリンについては７５kg成人に対し１日当り２５mgないし1000mgであり、又、ＦＫ５０６化合物については２.５mgないし1000mgであるが、上で与えられた通りである。

特殊な患者に投与されるマクロライドの最適投与量は、処置を行う医師により個人の応答によって注意して考慮しなければならず、ラパマイシン化合物の代謝は変りうる。ラパマイシン化合物の血清レベルは、ラジオイムノアッセイ、モノクローナル抗体検定、又は他の適当な慣用手段によりモニターすることが推奨される。マクロライドの投与量は一般に７５kgの成人に対し１日当り２.５mgないし1000mg、好ましくは２５mgないし５００mgで、最適投与量は１日当り約５０−１００mgである。例えば１つは５０mg含量、他は２５mg含量の２つのカプセルの形で、又は各２５mgの含量の３カプセルの形で、１日当り約７５mgを投与することにより、満足すべき結果が得られる。シクロスポリン又はＦＫ５０６化合物が医薬組成物に含まれる場合、シクロスポリン投与量は１日当り２５−1000mg（好ましくは５０mgないし５００mg）であり、ＦＫ５０６化合物投与量は１日当り２.５−1000mg（好ましくは１０mgないし２５０mg）でありうる。

医薬組成物は以下の条件の場合、特に有用である。
ａ）例えば心臓、肺、心肺混合、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚又は角膜移植等の器管又は組織移植拒絶の処置及び予防。医薬組成物は又、例えば骨髄移植後、時々起きるような移植片対宿主反応に対し指示する。

ｂ）自己免疫疾患及び炎症状態、特に自己免疫成分、例えば関節炎（例えばリウマチ様関節炎、慢性プログレディエンテ（chronicaprogrediente）関節炎、変形関節炎）及びリウマチ疾患を含む病因を伴う炎症状態の処置及び予防。医薬組成物が適用されうる特異的自己免疫疾患は、自己免疫血液学的疾病（例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球貧血及び特発性血小板減少を含む）、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、スクレロドーマ（sclerodoma）、ウェゲナー肉芽腫、皮膚節炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、スチーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫非特異性炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む）、内分泌眼障害、グルーブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁肝硬変、若年性糖尿病（真性糖尿病型Ｉ）、ブドウ膜炎（前部及び後部）、乾性角結膜炎及び春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、系球体腎炎（例えば特発性ネフローゼ症候群又は最小変化ネフロパシーを含むネフローゼ症候群を伴うか又は伴わない）及び若年性皮膚筋炎を含む。

ｃ）喘息の処置及び予防。

ｄ）多薬剤耐性（ＭＤＲ）の処置。ラパマイシン化合物はＰ−グリコプロテイン（Ｐgp）を有し、これはＭＤＲと結合した膜輸送分子である。ＭＤＲは、薬物がＰgpにより細胞から送り出されるので慣用の化学療法に反応しない癌患者及びエイズ患者に特に問題がある。従って医薬組成物は、例えば多薬剤耐性癌又は多薬剤耐性エイズのような多薬剤耐性状態の処置及び調整で、多の化学療法剤の効力を増強するのに有用である。

ラパマイシン化合物は、又、抗腫瘍及び抗真菌活性を示し、それゆえ医薬組成物は抗腫瘍及び抗真菌剤として用いることができる。

他の局面では、本発明は上で定義したような医薬組成物の製造法をも提供するものであり、その方法は（１）親水性相、（２）親油性相及び（３）表面活性剤を緊密に混合すること及びマクロライドクラスの化合物を加えることを含む。要すれば、組成物は例えばゼラチンカプセルに充填することにより単位投与形になしうる。

所望による他の成分又は添加物、特に親水性相共成分、例えばエタノールを成分（１）、（２）及び（３）と、或はマクロライドの添加と共に又は添加後に混合しうる。

組成物は、マイクロエマルジョン又はエマルジョンを得るのに十分な水又は水性溶媒媒体に混合しうる。

以上で引用した全引例の内容、特に例示された化合物は、これらを引用して明細書記載の一部とするものであり、各例示化合物は以下に示される実施例でマクロライドとして用いうる。

以下の実施例は、例えば１ないし５単位投与／日の投与で移植拒絶の予防又は自己免疫疾患の処置での使用に適した単位投与形で組成物を示す。実施例は特にラパマイシンを用いて記載しているが他のマクロライドを用いても同等の組成物が得られうる。

精製グリセロール−エステル交換とうもろこし油を以下のように調製する。実質的にグリセロールフリーのグリセロール−エステル交換とうもろこし油を＋２０℃まで徐々に冷却し、この温度で一晩放置する。とうもろこし油を定流遠心機中で12000Ｇの加速度、１０３kg／時の流量で遠心して液相（６２kg／時）及び沈降物含有相（４１kg／時）を得る。液相を徐々に＋８℃まで冷却してこの温度で一晩放置する。次いで液相を12000Ｇの加速度と１１２kg／時の流量で遠心して、液相（７６.２kg／時）と沈降物含有相（３５.８kg／時）を得る。液相は「精製グリセロール−エステル交換とうもろこし油」である。別法として、例えば＋２０℃、＋１０℃及び＋５℃の３段階で遠心を行うことにより改良生成物を得ることができる。

本工程は、出発物質に比べ精製グリセロール−エステル交換とうもろこし油ではモノグリセリド含量がわずかに減少していることにより特徴づけられる（例えば３８.３％に対し３５.６％）。

実施例１で得られた精製グリセロール−エステル交換とうもろこし油を以下の単位投与形の調製に用いる。

ラパマイシンを室温で撹拌下に（１）に懸濁し、得られる溶液に撹拌しながら（２）、（３）及び（４）を加える。得られる混合物をサイズＯハードゼラチンカプセルに充填し、クオリーシール（Ｑuali−Ｓeal）技術を用いシールする。

薬物動態学
実施例２に示すようにして調製した２つの処方を用いる。

処方Ａはエマルジョン前濃縮物で、処方Ｂはマイクロエマルジョン前濃縮物である。平均体重３００ｇの６匹の雄のウイスターラットを形当りに用いる。処置一日前に、飼料はラットから取り上げるが水は自由に飲用を認める。次いでラットは２×１ml ２０％ウレタンの腹腔内注射により麻酔し、耐久（permanent）カテーテルを右頸静脈に挿入し、血液サンプリングを可能にする。５００ml／動物の処方を外科手術の２０時間後に胃挿管法により投与する。動物当り１０mgの薬物の全投与量を投与する。薬物投与前１５分並びに薬物投与後０.１７、０.５、１、１.５、２、３.５及び８時間後に各動物の静脈カテーテルから０.７mlの血液サンプルを採る。サンプルをヘパリン添加試験管に入れ、ラパマイシン特異抗体をコートしたミクロタイタープレートを用いエライザの手段により分析する。動物は最終血液サンプル採取後、直ちに殺害する。結果を下表に示す。

結果はラパマイシンが良好に吸収されることを示す。

比較
処方Ａ及びＢを３８.６％とうもろこし油、４１.６％ラブラフィルＭ２１／２５Ｃ、１７.８％エタノール及び２％ラパマイシンを含む処方（処方Ｃ）と比較する。（各動物が０.５mgの薬物の全投与量を受ける以外は実施例３で用いたと同様の操作を行う。
結果を下表に示す。

結果は、処方Ａ及びＢが処方Ｃよりもはるかに良好な薬物動態学特性を与えることを示す。

ＦＫ５０６クラス又はラパマイシンクラスの活性化合物、例えば化合物Ａを、以下の組成物（２重量％の活性化合物、４４重量％クレモファ−ＲＨ４０、２６.４重量％とうもろこし油モノ−、ジ−、トリグリセリド、１７.６重量％１.２プロピレングリコール及び１０重量％エタノール）を有するマイクロエマルジョン前濃縮物に調製する。

Claims (9)

1. ラパマイシン類と担体媒体を含むエマルジョン前濃縮物
   （preconcentrate）から成る医薬組成物であって、当該担体媒体が（ｉ）親水性相、（ｉｉ）親油性相および（ｉｉｉ）表面活性剤を含むものであり、当該ラパマイシン類と当該成分（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）との相対比が当該前濃縮物を水で希釈したとき粒径が２００ｎｍより大きなエマルジョンを形成するようなものである組成物。
2. 親油性相が担体媒体の１０〜８５重量％の量で存在する、請求項１記載の組成物。
3. 表面活性剤が担体媒体の５〜８０重量％の量で存在する、請求項１または２に記載の組成物。
4. 親水性相が担体媒体の１０〜５０重量％の量で存在する、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
5. ラパマイシン類が組成物の２〜１５重量％の量で存在する、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
6. 担体媒体がｉ）ヒマシ油とエチレンオキシドの反応生成物、ｉｉ）リノール酸またはオレイン酸のモノ、ジおよびトリグリセリドを含む植物油とグリセロールのエステル交換生成物あるいはポリオキシアルキル化植物油、ｉｉｉ）１，２−プロピレングリコールおよびｉｖ）エタノールを含む、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
7. ラパマイシン類が４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンである、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
8. ソフトゼラチンカプセルに封入されている、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
9. 経口投与に適している、請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。