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JP2007008930A - 置換アリールピラゾール類 - Google Patents

置換アリールピラゾール類 Download PDF

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JP2007008930A
JP2007008930A JP2006165812A JP2006165812A JP2007008930A JP 2007008930 A JP2007008930 A JP 2007008930A JP 2006165812 A JP2006165812 A JP 2006165812A JP 2006165812 A JP2006165812 A JP 2006165812A JP 2007008930 A JP2007008930 A JP 2007008930A
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amino
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デーヴィッド・モーリス・ゲシン
Kim T Hall
キム・トーマス・ホール
Lee Richard Roberts
リー・リチャード・ロバーツ
Nigel Derek Arthur Walshe
ナイジェル・デレク・アーサー・ウォルシェ
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Abstract

【課題】薬物動態、安全性、持続性、溶解性が改良された化合物を含む、殺寄生生物剤及び病虫害防除剤を提供する。
【解決手段】シクロプロピル環に結合している少なくとも一つのフッ素が存在する１−アリール−４−シクロプロピルピラゾール誘導体（例えば、５−アミノ−１−［２，６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−４−［２，２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル等）と一つ又はそれ以上の更なる治療剤、特に抗寄生生物剤を含む組み合わせ物。
【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明
技術分野
本発明は、殺寄生生物特性を有するピラゾール誘導体に関する。興味の化合物は、フッ素化シクロプロピルアリールピラゾール類であり、より特定的には、本発明はシクロプロピル環に少なくとも１つのフッ素が結合している１−アリール−４−シクロプロピルピラゾール類に関する。
背景技術
国際特許出願公開番号（ＷＯ）９８２４７６７、ヨーロッパ特許出願公開番号（ＥＰ）９３３３６３およびＥＰ９５７０９４は、節足動物の制御のための殺寄生生物活性を有する４−シクロプロピルアリールピラゾール類を記載している。
発明の開示
先行技術の化合物は、かならずしも寄生生物に良好な活性と活性の長期持続性を示さない。同様に、いくつかの殺寄生生物剤は、寄生生物の狭いスペクトルに対してのみ有効である。先行技術の化合物の様々な不利益を克服すること、またはその特性の改良することが本発明の目的である。このように、寄生生物に対する先行技術化合物の比較して改良された活性を有するアリールピラゾールを提供することが本発明の目的である。本発明の化合物は、それらの能力と効率を示した試験結果によって示されるように、節足動物の広いスペクトラムに対して特に優れた制御能力を有する。特に、本発明の化合物はノミに対して同様の先行技術の化合物よりも顕著により活性である。
さらに、作用の長い持続性を有する化合物を提供することも目的である。最も好ましくは、化合物は、節足動物による体内侵入を少なくとも２８日間コントロールする。その持続した作用は、一般的に宿主哺乳動物中のインビボでの化合物の延ばされた半減期に起因する。
本発明の化合物は、改良された薬物動態、改良された安全性、改良された持続性および改良された溶解性を有することも記載されている。
このように、本発明のよれば、式（Ｉ）の化合物が提供される：
Figure 2007008930
ここで：
Ｒ１はＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＳＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３、またはＳＦ５であり；
Ｒ２は、Ｈ、フルオロ、またはクロロ及びフルオロから独立的に選択される１〜５のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立的にＨ、クロロ及びフルオロから独立的に選択される１〜５のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、またはクロロまたはフルオロであり；
Ｒ７はクロロまたはフルオロであり；
ＸはＣＲ８またはＮであり、ここでＲ８はクロロまたはフルオロであり；そして
Ｒ９はＮＲａＲｂであり；
Ｒａは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルカノイルから選択され、ここで前記基のそれぞれは化学的に可能な部位で、ハロ、ｈｅｔ、フェニル、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びジＣ１−６アルキルアミノから独立的に選択される一つ又はそれ以上の置換基を含んでいてもよく；
Ｒｂは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルカノイルおよびＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから選択され、ここで前記基のそれぞれは化学的に可能な部位で、ハロ、ｈｅｔ、フェニル、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びジＣ１−６アルキルアミノから独立的に選択される一つ又はそれ以上の置換基を含んでいてもよく；
または、ＲａとＲｂはそれらが結合している窒素原子とともに１つまたはそれ以上の更なるＮ、ＯまたはＳ原子を含む３〜７員ヘテロ環を形成してもよく、そして前記へテロ環は、オキソ、ハロ、ｈｅｔ、フェニル、−ヒドロキシ−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノおよびジＣ１−６アルキルアミノから選択される１つまたはそれ以上の置換基有していてもよく；および
ｈｅｔは、４〜７員のヘテロ環基を示し、それは芳香環または非芳香環で、そして１つまたはそれ以上の窒素、酸素、硫黄、およびその混合から選択されるヘテロ原子を含み、そして前記へテロ環は結合価が許容される部位で、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルおよびＮＲｃＲｄから選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、ここでＲｃとＲｄは独立的に水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルから選択され、ここで前記基のそれぞれは化学的に置換が可能な部位でハロ、フェニル、−ヒドロキシ−ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノおよびジＣ１−６アルキルアミノから独立的に選択される１つまたはそれ以上の置換基を含んでいてもよく；またはその製剤的に許容される塩またはプロドラッグ；
但し、少なくともＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６の１つはフルオロである。
式（Ｉ）の化合物では、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６ハロアルコキシは、１〜５のクロロまたはフルオロ基から独立的に選ばれる基によって置換されたＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシを意味する。また、‘ハロ’は、フルオロ、ブロモ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される基を意味する。
好適には、Ｒ１はＣＦ３またはＳＦ５であり、好ましくはＣＦ３である。
好適にはＲ２はＣＦ３またはＣＨＦ２であり、好ましくはＣＦ３である。他の好適な態様ではＲ２はフルオロである。
好適には、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立的にＨまたはフルオロである。
好ましくは、Ｒ２はＣＦ３であり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立的に２、３または４フルオロ基であり、より好ましくは２フルオロ基であり、最も好ましくはＲ３とＲ４とＲ５とＲ６はＨである。
同様に好ましくは、Ｒ２はＣＨＦ２であり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立的に２、３または４フルオロ基を示し、より好ましくは２フルオロ基、最も好ましくはＲ３とＲ４とＲ５とＲ６はＨである。
同様に好ましくは、Ｒ２はフルオロであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立的に２、３または４フルオロ基であり、より好ましくはＲ３とＲ４は共にフルオロであり、Ｒ５とＲ６はＨであるか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５、とＲ６の全てがフルオロである。
好ましくはＸはＣＲ８であり、より好ましくはＲ８はクロロである。
他の好ましい化合物は、Ｒ７とＲ８が同じ化合物である。より好ましくは、Ｒ７とＲ８はＣｌである。
好適には、ＲａはＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル（例えばエチル、プロピルまたはイソプロピルで、１〜５のフルオロ基から選択される置換基で置換されていてもよく、例えば２、２、２、−トリフルオロエチルを形成し）、ジＣ１−６アルキルアミノ（例えばジメチルアミノ）およびｈｅｔ（例えばピロリジニル、ピリジルおよびイミダゾリル）である。より好適には、Ｒａはエトキシカルボニル、ジメチルアミノエトキシカルボニル、２、２、２−トリフルオロエトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、４−ピリジルメチキシカルボニル、３−ピリジルメチキシカルボニル、２−ピリジルメチキシカルボニル、１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチキシカルボニルまたは２−ピロリジン−１−イルエトキシカルボニルである。
同様に好ましいのは、ＲａはＣ１−６アルキル（例えば１〜５のフルオロ基から選ばれる置換基で置換されていてもよく、例えばトリフルオロメチルを形成する）、Ｃ３−８シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）、フェニルおよびｈｅｔ（例えばピリジル、４−ピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペラジニル）である。より好適には、Ｒａはメチルまたは４−ピリジルメチルである。
同様に好適には、ＲａとＲｂはともにそれらが結合しているＮ原子とともにピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたは２−オキソ−オキサゾリジニル、例えば２−オキソ−１、３−オキサゾリジン−３−イル基、より好適には２−オキソ−１、３−オキサゾリジン−３−イル基を形成する。
好適にはＲｂは水素である。
好ましくは、または他としては、Ｒ９はＮＨ２、１〜５のフルオロ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ及びｈｅｔによってアルコキシ基上で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ、および１〜５のフルオロ基、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル及びｈｅｔによってアルキル基上で置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノである。最も好ましくはＲ９はＮＨ２である。
本発明の好ましい個々の化合物は以下から選択される：
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（１、２、２−トリフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（ペンタフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
５−アミノ−４−（２、２−ジクロロ−１−フルオロシクロプロピル）−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−４−（ペンタフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−４−（１、２、２−−トリフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［１−（ジフルオロメチル）−２、２−ジフルオロシクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（２、２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
５−アミノ−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１−［２、６−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−４−［１−（ジフルオロメチル）−２、２−ジフルオロシクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
５−アミノ−４−｛１−［クロロ（フルオロ）メチル］−２、２−ジフルオロシクロプロピル｝−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［１−（ジフルオロメチル）−２、２、３、３−テトラフルオロシクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２、３、３−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−［１−（ジフルオロメチル）−２、２、３、３−テトラフルオロシクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−［１−（ジフルオロメチル）−２、２−ジフルオロシクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（２、２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
５−アミノ−１−｛２、６−ジクロロ−４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
エチル３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート；
１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−５−（２−オキソ−１、３−オキサゾリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
５−アミノ−１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
２−（ジメチルアミノ）エチル３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート；
２、２、２−トリフルオロエチル３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート；
５−アミノ−１−｛２、６−ジクロロ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−５−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−４−［１−（ジフルオロメチル）−２、２、３、３−テトラフルオロシクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
イソプロピル３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート；
ピリジン−４−イルメチル３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート；
ピリジン−３−イルメチル３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−カルバメート；
ピリジン−２−イルメチル３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート；
１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート；
２−ピロリジン−１−イルエチル３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート；および
５−アミノ−４−｛１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−２、２−ジフルオロシクロプロピル］−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
またはそれらの製剤的に許容される塩またはプロドラッグ。
本発明のより好ましい個々の化合物は以下から選択される：
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
（−）−５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［１−（ジフルオロメチル）−２、２−ジフルオロシクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−４−［１−（ジフルオロメチル）−２、２−ジフルオロシクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
５−アミノ−４−｛１−［クロロ（フルオロ）メチル］−２、２−ジフルオロシクロプロピル］−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［１−（ジフルオロメチル）−２、２、３、３−テトラフルオロシクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；および
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２、３、３−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
またはそれらの製剤的に許容される塩またはプロドラッグ。
発明の範囲内には式（Ｉ）の化合物の“プロドラッグ”が含まれうる。このように、式（Ｉ）の化合物のある誘導体でそれ自体は少しまたは全く薬理的活性を有さない化合物で、体内または体上に投与されたときに、例えば加水分解切断により所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換されうる化合物である。そのような誘導体は、“プロドラッグ”と呼ばれる。ある式（Ｉ）の化合物はそれ自体他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして作用することは理解されるであろう。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、‘Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ,Ｖｏｌ．１４,ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ Ｓｔｅｌｌａ）および’Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ’,Ｐｅｒｇａｍ ｏｎ Ｐｒｅｓｓ,１９８７（ｅｄ．Ｅ Ｂ Ｒｏｃｈｅ,Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）に記載されている。
本発明のプロドラッグは、例えば、Ｈ Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる“Ｄｅｓｉｇｎ ｏf Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）；“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ、”Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ,（３版）,２００２,４１０−４５８,（Ｔａｙｌｏｒ ａｎｄ Ｆｒａｎｃｉｓ Ｌｔｄ．,Ｌｏｎｄｏｎ）；およびそれらの中の参考文献に記載されているように“プロドラッグ部位”として当業者に知られているある部位で式（Ｉ）の化合物にピラゾール環上で、５−アミノ置換基を置換することによって調製される。
適当なプロドラッグは、式（Ｉ）のピラゾール環の５−位にＮ含有基を有しており、Ｎを通して環と結合している。５−Ｎ基は一度または２度置換されうる。置換基の例には以下が含まれる：アルキルアミン類、アリールアミン類、アミド類、ウレア類、カルバメート類、環状カルバメート類、イミン類、エナミン類、イミド類、環状イミド類、スルフォンアミド類、およびスルホンアミド類。それらの基の炭化水素部分は、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ヘテロアリール（ピリジルのような）、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ３−８シクロアルキルを含む；ここで前記基のそれぞれは化学的に可能な部位で以下から独立的に選択される１つまたはそれ以上の置換基を含んでもよい：ハロ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシ。
前述の例と他のプロドラッグのタイプの例に従った置換基の更なる例は、上述の参照文献中に記載されている。
本発明のプロドラッグは、試験動物に投与し、式（Ｉ）の化合物検出のために体液をサンプリングすることによって、速やかに同定することができる。
更なる側面では、本発明は、以下に示すように、式（Ｉ）の化合物またはその製剤的、獣医学的、または農学的に許容される塩、またはそれらのいずれかの製剤的、獣医学的または農学的に許容される溶媒和物（水和物を含む）の調製する方法を提供する。
反応性の高い作用基は、本発明の化合物の合成の間、保護し、そして脱保護される必要があるかもしれないことは、当業者には明らかであろう。これは、通常の方法、例えばＴＷ ＧｒｅｅｎｅとＰＧＭ Ｗｕｔｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ）による“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（１９９９）およびその中の参考文献に記載の方法により行うことができる。
このように、以下のプロセスは、本発明の化合物を得るために適用されうる一般的な合成手順の例示である。
１．式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）のアルケンのシクロプロパン化によって調製することができる：
Figure 2007008930
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７とＸは、前述の式（Ｉ）で定義した通りであり、そしてＲ９’はＲ９またはＮ−保護Ｒ９（必要であれば脱保護を伴う）である。適当な保護には、標準的な条件での脱保護されるイミドホルムアミド保護（例えばＮ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミドを使用した）が含まれる。式（ＩＩ）の化合物は、カルベノイド種で反応し：ＣＲ５Ｒ６（Ｒ５とＲ６は前述の式（Ｉ）で定義した通りである）はｉｎ ｓｉｔｕで生じうる。例えば、Ｒ５＝Ｒ６＝Ｆである場合、トリメチルシリルジフルオロ（フルオロスルホニル）アセテート（ＴＦＤＡ）のような反応種は、式（ＩＩ）の化合物（ここでＲ９’はＮ−保護Ｒ９）と、場合により無極性溶媒と高められた温度にて、フッ化ナトリウムの存在下にて反応し、脱保護の後に式（Ｉ）の産物を生じる。他の特定の方法には、塩基とのクロロホルムの処理、好ましくは相間移動触媒条件下、アリールトリフルオロメチル、トリクロロメチル、またはフェニル（トリフルオロメチル）水銀誘導体のような適当な有機金属前駆体の熱分解、または遷移金属触媒の存在下でのジアゾアルカンでの処理、および遷移金属触媒の非存在下でのジアゾアルカンの処理に続くピラゾール中間体の熱分解、または硫黄イリドからの生成が含まれる。
式（ＩＩ）の化合物（ここでＲ９’はＮ−保護基を示す）は、式（ＩＶ）の化合物から得ることができる：
Figure 2007008930
ここでＸ’はブロモまたはヨードであり、そしてＲ１、Ｒ７とＸは式（ＩＩａ）で定義した通りであり、例えば適当な（場合により脱ガスされた）溶媒中で適当なビニル化試薬との、式（ＩＶ）の遷移金属触媒にて触媒されたクロスカップリング反応によって得ることができる。好適には、遷移金属はパラジウムであり、ビニル化試薬は有機スズ、有機ほう素酸または有機亜鉛誘導体である。或いは、（ＩＶ）は、適当な溶媒下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（Ｏ）及び炭酸水素ナトリウムの存在下、適当な置換アルケニルホウ素酸と還流で加熱される。或いは、（ＩＶ）は、有機亜鉛化合物（例えば、活性亜鉛（Ｒｉｅｋｅ ｚｉｎｃのような））にて不活性雰囲気下、ブロモトリフルオロエチレンまたはブロモジフルオロエチレンのような適当なブロモアルケンで、非プロトン性溶媒中でのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）のようなパラジウム（Ｏ）種の存在下で、高められた温度で処理することができる。或いは、（ＩＶ）は非プロトン性溶媒中で活性亜鉛（Ｒｉｅｋｅ ｚｉｎｃ）で処理して有機亜鉛酸塩を生じ、それはジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム（ＩＩ）種と水素化ジイソブチルアルミニウムのような還元剤の存在下で、非プロトン性溶媒中で還流にてハロアルケンとクロスカップリングさせることができる。
（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の中間体にアクセスするのに有用である。
Figure 2007008930
このように、式（ＩＶ）は、クロロカルボン酸塩化物または無水物での処置の前に、非プロトン性溶媒を使用して低下した温度にて不活性条件下でのイソプロピルマグネシウムクロライドのようなグリニャール試薬での処置をすることができ、室温へ暖めて、所望の式（Ｖ）で表されるケトン種が調製される。
式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物でＲ３とＲ４がＨであり、そしてＲ９がＮ−保護である化合物を調製するための使用されうる。このように、式（Ｖ）の化合物は、不活性条件下、低下された温度にてテトラヒドロフランのような溶媒中で、ヴィティヒ試薬との反応によってメチル化することができる。
式（ＩＩ）の化合物で、Ｒ９がＮ−保護されたものもまた、式（Ｖ）の化合物から、非プロトン性溶媒中で、トリフェニルホスフィンとＲｉｅｋｅ ｚｉｎｃの存在下、ジブロモジフルオロメタンのようなハロアルカンでの処置により得ることができる。
あるいは、式（ＩＩ）の化合物でＲ９がＮ−保護されたものは、式（ＩＶ）の化合物から、適当な３級アルコールを経由して、引き続く標準的な塩素化−脱塩化水素反応手順により、調製することができる。
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物（ここでＲ１、Ｒ７、とＸは前述の式（Ｉ）で定義した通りである）から調製することができる：
Figure 2007008930
２つの標準的な臭素化／ヨウ素化および保護工程によって調製され、そのいずれかを最初に実施することができる。式（ＶＩ）の化合物は、例えばイミドホルムアミドとして容易に保護することができ、そして無極性溶媒中で反応性酸無水物との反応により、直接式（Ｖ）の化合物に転換することができる。
２．式（Ｉ）の化合物はまた、ピラゾール含有前駆体から要求されるカルベノイド種を調製し、そしてそれを適当なアルケンで処理することにより調製することができる。例えば、アルキル金属塩、好ましくは式（ＶＩＩ）の化合物のリチウム塩
Figure 2007008930
（ここでＡｒはフェニルまたはナフチルであり、そのいずれかはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはハロで置換されていてもよく、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ９とＸは前述で定義した通りである）は、ロジウム（ＩＩ）アセテートのような遷移金属触媒の存在下で式（ＶＩＩＩ）のアルケンと、
Figure 2007008930
（ここでＲ３、Ｒ４、Ｒ５とＲ６は前述の式（Ｉ）で定義した通りである）、場合によりジクロロメタンのような適当な溶媒中で場合により加圧下で熱的に分解され、式（Ｉ）の化合物を生じる。
３．式（Ｉ）の化合物は、ジャップ−クリンガーマン反応（Ｊａｐｐ−Ｋｌｉｎｇｅｍａｎｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）によって調製することができる。この反応は、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．,１９５９,１０,１４３−１７８に記載されている。３、４、５−トリ置換ピラゾールでより様々な４−置換された化合物を形成するには、通常はさらなる合成工程を実施する必要がある。さらに、この方法で導入することができる基は、最初に４位置換が導入されているものから誘導されるものに限定される。しかし、我々は、３、４、５−トリ置換１−アリールピラゾールがアリールジアゾニウム種の適当な所望の置換基を有する置換された前駆体とのカップリングを含む反応により、直接調製できる方法を見つけた。その所望の置換基はプロセスにおいて転移されるのではなく、Ｃ−４位に導入される。さらに、その反応はトリ−置換ピラゾールを直接生成する。これは、長い合成手順の必要性を除去し、また中間産物のいくつかのワークアップ（ｗｏｒｋ−ｕｐｓ）の必要性を除去し、高い収率を生む。そのプロセスは、Ｃ−４置換基が、出発原料の１つであり、アリールジアゾニウム種と反応してピラゾールを形成する最初のテトラ置換エタン誘導体に組み込まれるので非常に有益である。それゆえ、得られるピラゾール環上の置換基の位置のコントロールは、反応において完全である。さらに、非常に広範な種の４−置換基を便宜にかつ直接的に導入することができる。
このように、式（Ｉ）の化合物でＲ９がＮＨ２である化合物は、式（ＩＸ）の化合物を
Figure 2007008930
場合により酸の存在下で、式（Ｘ）の化合物と反応させることにより調製することができる。
Figure 2007008930
ここで：
Ｒ１〜Ｒ８は式（Ｉ）の化合物に関しての上述の定義の通りであり；
Ｌは活性化基であり；そして
Ｚは適合なカウンターイオンであり、後にＬ基が除去される。
カウンターイオンＺ−は、ジアゾニウム反応において通常のいずれかの適当なカウンターイオンである。好ましくは、Ｚ−はハロゲン、ＨＳＯ４ −、またはテトラフルオロボレートであり、最も好ましくはテトラフルオロボレートである。
Ｌ基は、プロセスにおいてアニオン中間体を安定化する電子求引基である。このように、好ましいＬ基は、炭素原子に隣接するネガティブチャージを安定化する能力のある基である。Ｌ基はまた、除去可能でなければならない。Ｌは、例えば塩基加水分解による塩基条件下にて、または還元および／または脱離によって除くことができる。Ｌ基は、ジアゾニウム種と式（ＩＸ）の化合物の反応を導くというのに貢献するので重要であるが、反応のその後の段階で除去される。好ましくは、Ｌはエステル基またはＣＯＲ１０である。より好ましくは、Ｌは以下から選択される基である：−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１（ここでｐは１または２）、（Ｒ１１Ｏ）２ＰＯ、ＣＯＯＲ１１および−ＣＯＲ１０（ここでＲ１０は以下から選択される：Ｃ１−８アルキル、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８アルキルチオ、Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＰｈおよび（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ここでｎ＝０、１または２でそれぞれの基はいずれかの炭素原子上で以下から独立的に選択される一つまたはそれ以上の基によって置換されていてもよい：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ハロアルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８ハロシクロアルキル；そしてＲ１０は水素であってもよい）、そしてここでＲ１１は以下から選択される：Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＰｈおよび（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ここでｎ＝０、１または２で、それぞれの基はいずれかの炭素原子上で一つまたはそれ以上の以下の基から独立的に選択される基で置換されていてもよい：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４ハロアルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルフィニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４ハロアルキルスルホニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ３−８ハロシクロアルキル）；そしてＲ１１は水素であってもよい。好ましくは、Ｌは、ＣＯＲ１０およびＣＯＯＲ１１から選択される基である。最も好ましくはＬは−ＣＯＯＭｅまたは−ＣＯＯＥｔである。
あるケースでは、脱離基Ｌの性質は、得られる中間体が誤った酸化状態にあることを意味する。このように、必要な場合には、正しい酸化状態とするために、アリールピラゾールを形成するための環化の前に一つまたはそれ以上の反応工程が追加することができる。
前述のカップリングプロセスは、いずれの式（Ｉ）の化合物の調製にも使用することができる。例えば、下のスキーム１と２は、５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルの調製に適用されるような一般的方法を図示している。
Figure 2007008930
Figure 2007008930
理想的には、式（Ｉ）の化合物を形成するためのカップリング反応のためには、溶媒は、ジアゾニウム塩またはカチオンのいずれか、または式（ＩＸ）の化合物と反応しない極性溶媒である。その反応は、場合によりマイルドな酸性条件下にて実施することができる。
式（Ｘ）のジアゾニウム塩は、通常の手段で調製することができ、そして更なる反応のためにｉｎ ｓｉｔｕで調製することができ、または分離されて続く反応工程に使用されることができる。
式（ＩＸ）と（ＸＩ）の化合物の特定的な例は、スキーム１及び２に示されている。式（ＩＸ）の他の化合物は、式（ＸＩ）の化合物でＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６とＬが上述の通りである化合物から同様に調製することができ、例えば式（ＸＩ）の化合物をシアンイオン提供源で処理することによって調製することができる。
Figure 2007008930
式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物を還元し、そして脱水することによって得ることができる。
Figure 2007008930
式（ＸＩＩ）の化合物は、例えばアルキルシアノアルカノエート（例えばメチルシアノアセテート）の酸塩化物との転換（ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中で、塩化マグネシウムのようなルイス酸とトリエチルアミンのようなマイルドな塩基の存在下で、下げられた温度下）によって、調製することができる。
あるいは、スキーム１に示すように、式（ＸＩ）の化合物は、適当なアルデヒドとメチルシアノアセテートのようなアルキルアルカノエートとのクネフェナーゲル縮合反応によって調製することができる。
トリメチルシリル−２、２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（ＴＦＤＡ）、ジフルオロカルベン源を使用したクロプロピル置換化合物調製のための効率的な条件は、ＤｏｌｂｉｅｒらによるＪ．Ｆｌｕｏｒ Ｃｈｅｍ．,２００４,１２５,４５９に記載されている。
式（ＸＩＩＩ）の化合物はまた、式（ＶＩ）の化合物を合成するために、上述と類似の条件にて、式（Ｘ）の化合物とＪａｐｐ Ｋｌｉｎｇｅｍａｎｎ反応にて使用することができる。
Figure 2007008930
式（ＸＩＩＩ）の化合物でＬ＝ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルの化合物は、ジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中にてＣ１〜Ｃ６アルキルシアノアセテートに、場合により低下させた温度にてグリコロニトリルをゆっくり添加し、続いて炭酸カリウムのような塩基を添加することにより合成される。
式（ＶＩＩＩ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の中間体はまた、スキーム１および２に類似する方法によって、または有機化学の標準的なテキストまたは先行の文献に従った普通の合成手順によって、容易に入手可能な出発原料から適当な試薬と反応条件にて得ることができる。
４．他の側面では、本発明は他の式（Ｉ）の化合物からの式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。例えば、Ｒ９＝ＮＲａＲｂでここでＲａとＲｂが式（Ｉ）で定義した通りである化合物は、式（Ｉ）の化合物でＲ９がＮＨ２である化合物から標準的な反応で調製することができる。
式（ＶＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物
Figure 2007008930
（ここでＣＯ２Ｒ１１は適当なエステル基を示す）から、エステルのアミド（ＸＶ）への転換、続いて高められた温度でのオキシ塩化リンによる還元によって調製することができる。
式（ＸＩＶ）の化合物は、アルコール溶媒中、高められた温度にて、適当な３−シアノ−２−オキソ−プロピオン酸エステル、例えばエチルエステルと適当に置換された式（ＸＶＩＩ）の化合物のヒドラジンとの反応、そしてそれに続く炭酸ナトリウムのような塩基の添加とさらなる加熱によって得ることができる。
Figure 2007008930
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、標準的な条件、例えばエタノールのようなアルコール性溶媒中で還流にて、相当するフルオロ誘導体のヒドラジン一水和物のようなヒドラジン試薬での置換により容易に得ることができる。
式（Ｉ）の化合物で、Ｒ２がＣＦ３であり、Ｒ３とＲ４がフルオロであり、Ｒ５とＲ６が水素であり、そしてＲ９がＮＨ２である化合物は、都合よく以下のスキーム３に従って調製することができる。
Figure 2007008930
Ｎ−保護基は、適当な酸不安定保護基であり、例えばジメチルアミドホルムアミド基であり、本明細書記載の方法により導入され、そして酸性条件下、例えばメタノールとジオキサン中の塩酸で高められた温度条件で除去される。記載された転換については当業者にはよく知られており、そして部分的には本明細書により詳しく記載されている。
当業者は、式（Ｉ）によって定義される化合物が得られる、記載されたプロセスのバリエーションおよび代替について気付くであろう。
また、記載されたプロセスにおいて、適用されている合成プロセスの順序は変更可能であり、とりわけ特定の基質中に存在する他の作用基の性質、キーとなる中間体の利用性、および適用される保護基戦術のような因子に依存するということは、当業者にとって理解されるであろう。明らかに、そのような因子もまた、前記合成工程において使用する試薬の選択に影響を与えるであろう。
当業者は、本発明の化合物が、本明細書に記載の方法以外によって、本明細書記載の方法の適用によって、および／または当業者に知られた方法の適用によって、例えば本明細書記載の技術または“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ−Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”,ＲＣ Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（１９９９または後の版）のような標準的なテキストを使用して、調製できることは理解できるであろう。
本明細書で述べた合成転換方法は例示としてのみであり、それらは様々な異なった順序で実施でき、所望の化合物を効率的に調製することができることは理解されるべきである。 熟練した化学者は、与えられたターゲット化合物の合成における最も効率的な反応順序に関する彼ら自身の判断およびスキルを用いるであろう。
本発明はまた、下の式（ＩＡ）の中間体に関する：
Figure 2007008930
ここでＲ１〜Ｒ７、Ｘ、ＲａおよびＲｂは式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りであり、Ｒ１〜Ｒ７およびＸについての好ましいものは同様に式（ＩＡ）にも適用される。式（ＩＡ）に関して、好適にはＲａおよびＲｂはメチルである。
式（Ｉ）の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を含むことができること、本発明の化合物は２つまたはそれ以上のステレオアイソマーとして存在することができることは理解されるべきである。
本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体およびジアステレオマーのようなすべてのステレオアイソマー、すべての幾何異性体およびすべての互変異性体が含まれ、１つ以上の異性体タイプを示す化合物を含み、そしてその１つ以上の混合物も含まれる。また、含まれるものは、酸付加塩または塩基塩で、対イオンが光学活性なもの、例えばＤ−ラクテート、またはＬ−リジン、またはラセミ体、例えば、ＤＬ−酒石酸塩またはＤＬ−アルギニンである。
幾何異性体は当業者によく知られた方法、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化によって分離することができる。
個々の鏡像異性体の調製／分離のための通常の技術には、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、またはラセミ化合物（または塩または誘導体のラセミ体）の例えばキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用した分割が含まれる。
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）は適当な光学活性化合物、例えばアルコール、または式（Ｉ）の化合物が酸性基またはアルカリ基を含む場合は酒石酸または１−フェニルエチルアミンのような酸または塩基で処理することができる。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離することができ、１つまたは両方のジアステレオマーは当業者によく知られた手段により、相当する純粋な鏡像異性体に転換される。
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、クロマトグラフィー（典型的には非対称樹脂のＨＰＬＣで、炭化水素（典型的にはヘプタンまたはヘキサン）からなる移動相で、０〜５０％イソプロパノール（典型的には２〜２０％）と０〜５％のアルキルアミン（典型的には０．１％のジエチルアミン）を含む）を使用して、鏡像異性体が豊富なものとして得ることができる。溶出液の濃度により、その富んだ混合物を得ることができる。
ステレオアイソマーの集合は、当業者に知られた技術−例えば、ＥＬＥｌｉｅｌによる“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”（Ｗｉｌｅｙ,ＮｅｗＹｏｒｋ,１９９４）参照−によって分離することができる。
式（Ｉ）の化合物の製剤的、獣医的および農業的に許容される酸付加塩もまた、通常の方法で調製することができる。例えば、遊離塩基の溶液を適当な酸とそのままで、または適当な溶媒中で処理し、そして得られた塩はろ過または減圧下での反応溶媒のエバポレーションによって得ることができる。適当な塩のレビューとしては、ＳｔａｈｌとＷｅｒｍｕｔｈによる“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ,Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ,ａｎｄ Ｕｓｅ”（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ,Ｗｅｉｎｈｅｉｍ,Ｇｅｒｍａｎｙ,２００２）を参照。
本発明の化合物は溶媒和物でない形態および溶媒和物の形態で存在することができる。
“溶媒”という用語は、本発明の化合物と１つまたはそれ以上の製剤的に許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む分子コンプレックスを表すために使用される。“水和物”という用語は、前記溶媒が水のときに用いられる。
本発明の化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物は、ヒト、動物および植物にて殺寄生生物活性を有する。それらは特に外部寄生生物の処置に有益である。
本発明の化合物の哺乳動物における使用に関しては、以下が提供される：
式（Ｉ）の化合物、、またはその製剤的に許容される塩、またはそのいずれかの製剤的に許容される溶媒和物、および経口、非経口または局所投与に適用される製剤的に許容される希釈剤または担を含む、殺寄生生物用医薬組成物；
医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその製剤的に許容される塩、またはそのいずれかの製剤的に許容される溶媒和物、または前述のいずれかを含む医薬組成物；
寄生生物の侵入の処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその製剤的に許容される塩、またはそのいずれかの製剤的に許容される溶媒和物、または前述のいずれかを含む医薬組成物の使用；および
哺乳動物における寄生生物侵入の処置方法であって、前記哺乳動物を有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその製剤的に許容される塩、またはそのいずれかの製剤的に許容される溶媒和物、または前記のいずれかを含む医薬組成物で処置することを含む方法。
本発明の他の側面によれば、有効量の一般式式Ｉの化合物、またはその病虫害防除剤的に許容される塩での（例えば塗布または投与による）部位の処置を含む、部位での節足動物、植物線虫またはぜん虫害虫のコントロールのための方法を提供する。
本発明の化合物には、すべての製剤的に許容されるアイソトープラベルされた式（Ｉ）の化合物であって、同じ原子番号であるが天然に一般的に存在する原子マスまたは質量番号とは異なる原子マスまたは質量番号である原子によって１つ又はそれ以上の原子が置換されている化合物が含まれる。
本発明の化合物中に含まれていてよい適当なアイソトープの例には、２Ｈと３Ｈのような水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃのような炭素、３６Ｃｌのような塩素、１８Ｆのようなフッ素、１２３Ｉと１２５Ｉのようなヨウ素、１３Ｎと１５Ｎのような窒素、１５Ｏ、１７Ｏと１８Ｏのような酸素、３２Ｐのようなリン、および３５Ｓのような硫黄のアイソトープが含まれる。
本発明の化合物はまた、さらに医薬、獣医的、農業的有用性の広範なスペクトルを与える多種−成分病虫害防除剤を形成するために、１つまたはそれ以上の生物的に活性な化合物または薬剤（殺虫薬、ダニ駆除剤、駆虫薬、殺真菌薬、殺線虫剤、抗原虫薬、殺菌剤、発育調節物質、食虫性バクテリア、ウィルス、または菌類を含む）を混合することができる。このように、本発明はまた、生物的に有効な量の本発明の化合物および少なくとも１つの更なる生物的に活性菜化合物または薬剤の有効量を含む組成物で、さらに１つ又はそれ以上の界面活性剤、固体希釈剤、または液体希釈剤を含むことができる組成物に関する。特定の更なる活性化合物には、ＵＫ特許出願Ｎｏ．ＧＢ０４０６１３７．０のページ３７〜４１に記載されているものが含まれる。
本発明の化合物と共に使用することができる以下の生物的に活性な化合物は、可能な組み合わせを例示する目的であり、いかなる限定を課すものではない。
例えば、本発明の化合物は、駆虫剤と共に投与または組み合わせて使用することができる。そのような駆虫剤には、イベルメクチン、エバーメクチン、アバメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、セラメクチン、モキシデクチン、ネマデクチンおよびミルベマイシン誘導体（ＥＰ−３５７４６０、ＥＰ−４４４９６４およびＥＰ−５９４２９１に記載されているような）のような大環状ラクトンクラスの化合物から選択される化合物が含まれる。さらなる駆虫剤には、ＵＳ−５０１５６３０、ＷＯ−９４１５９４４およびＷＯ−９５２２５５２に記載されているような半合成および生物的合成エバーメクチン／ミルベマイシン誘導体が含まれる。更なる駆虫剤には、アルベンダゾール、カンベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、パーベンダゾールのようなベンズイミダゾール、および他のクラスのメンバーが含まれる。更なる駆虫剤には、イミダゾチアゾールおよびテトラヒドロピリミジン（テトラミゾール、レバミゾール、パモ酸ピランテル、オキサンテルまたはモランテルのような）が含まれる。更なる駆虫剤には、トリクラベンダゾールとクロルスロンのような殺吸虫薬、およびプラジクアンテルとエプシプランテルのようなセストシド（ｃｅｓｔｏｃｉｄｅｓ）が含まれる。
本発明の化合物はまた、パラヘルクアミド（ｐａｒａｈｅｒｑｕａｍｉｄｅ）／マルクホルチン（ｍａｒｃｆｏｒｔｉｎｅ）クラスの駆虫剤の誘導体およびアナログ、ならびにＵＳ−５４７８８５５、ＵＳ−４６３９７７１およびＤＥ−１９５２０９３６に記載されているような駆虫性のオキサゾリンと組み合わせて使用することができる。
本発明の化合物は、ＷＯ−９６１５１２１に記載されているような一般的クラスのジオキソモルホリン（ｄｉｏｘｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）抗寄生生物剤の誘導体またはアナログと、およびＷＯ−９６１１９４５、ＷＯ−９３１９０５３、ＷＯ−９３２５５４３、ＥＰ−６２６３７５、ＥＰ−３８２１７３、ＷＯ−９４１９３３４、ＥＰ−３８２１７３、およびＥＰ−５０３５３８に記載されているような駆虫薬活性環状デプシペプチドと共に共投与、または組み合わせて使用することができる。
本発明の化合物は、他の外部寄生生物撲滅薬；例えば、フィプロニル；ピレスロイド；有機ホスフェート；ルフェヌロンのような昆虫発育調節物質；テブフェノジド等のようなエクジソンアゴニスト；イミダクロプリド等のようなネオニコチノイド、と組み合わせて共投与または使用することができる。
本名発明の化合物は、テルペンアルカロイド、例えば国際特許出願公開番号ＷＯ９５／１９３６３またはＷＯ０４／７２０８６、特にそれらに開示されている化合物と共に投与され、または組み合わせて使用することができる。
そのような生物学的に活性な化合物の他の例には、限定的でなく以下が含まれる：
オルガノホスフェート：アセフェート、アザメチホス、アジンホス−エチル、アジンホス−メチル、ブロモホス、ブロモホス−エチル、カズサホス、クロルエトキシホス、クロルピリホス、クロルフェンビンホス、クロルメホス、デメトン、デメトン−Ｓ−メチル、デメトン−Ｓ−メチルスルホン、ジアリホス、ダイアジノン、ジクロルボス、ジクロトホス、ジメトエート、ジスルホトン、エチオン、エトプロホス、エトリムホス、ファムフール、フェナミホス、フェニトロチオン、フェンスルホチオン、フェンチオン、フルピラゾホス、ホノホス、ホルモチオン、ホスチアゼート、ヘプテノホス、イサゾホス、イソチオエート、イソキサチオン、マラチオン、メタクリホス（ｍｅｔｈａｃｒｉｐｈｏｓ）、メタミドホス、メチダチオン、メチル−パラチオン、メビンホス、モノクロトホス、ナレッド、オメトエート、オキソデメトン−メチル、パラオキソン、パラチオン、パラチオン−メチル、フェントエート、ホサロン、ホスホラン、ホスホカーブ（ｐｈｏｓｐｈｏｃａｒｂ）、ホスメット、ホスファミドン、ホレート、ホキシム、ピリミホス、ピリミホス−メチル、プロフェノホス、プロパホス、プロエタムホス（ｐｒｏｅｔａｍｐｈｏｓ）、プロチオホス、ピラクロホス、ピリダペンチオン（ｐｙｒｉｄａｐｅｎｔｈｉｏｎ）、キナルホス、スルプロホス、テメホス、テルブホス、テブピリムホス、テトラクロルビンホス、チメトン（ｔｈｉｍｅｔｏｎ）、トリアゾホス、トリクロルホン、バミドチオン。
カルバメート：アラニカルブ、アルディカーブ、２−ｓｅｃ−ブチルフェニルメチルカルバメート、ベンフラカルブ、カルブアリール、カルボフラン、カルボスフラン、クロエトカルブ、エチオフェンカルブ、フェノキシカルブ、フェンチオカルブ、フラチオカルブ、ＨＣＮ−８０１、イソプロカルブ、インドキサカルブ、メチオカルブ、メソミル、５−メチル−ｍ−クメニルブチリル（メチル）カルバメート、オキサミル、ピリミカーブ、プロポキスル、チオジカルブ、チオファノックス、トリアザメート、ＵＣ−５１７１７。
ピレスロイド：アクリナチン（ａｃｒｉｎａｔｈｉｎ）、アレスリン、アルファメトリン（ａｌｐｈａｍｅｔｒｉｎ）、（５ベンジル−３−フリルメチル（Ｅ）−（１Ｒ）−ｃｉｓ−２、２−ジメチル３−（２−オキソチオラン−３−イリデンメチル）シクロプロパンカルボキシレート、ビフェントリン、β−シフルトリン、シフルトリン、α−シペルメトリン、β−シペルメトリン、ビオアレスリン、ビオアレスリン（（Ｓ）−シクロペンチルアイソマー）、ビオレスメトリン、ビフェントリン、ＮＣＩ−８５１９３、シクロプロトリン、シハロトリン、シチトリン（ｃｙｔｈｉｔｈｒｉｎ）、シフェノトリン、デルタメトリン、エンペントリン、エスフェンバレレート、エトフェンプロックス、フェンフルトリン、フェンプロパトリン、フェンバレレート、フルシトリネート、フルメトリン、フルバリネート（Ｄアイソマー）、イミプロトリン、シハロトリン、λ−シハロトリン、ペルメトリン、フェノトリン、プラアレスリン、ピレトリン（天然物）、レスメトリン、テトラメトリン、トランスフルスリン、シータ−シペルメトリン、シラフルオフェン、τ−フルバリネート、テフルトリン、トラロメトリン、ゼータ−シペルメトリン。
節足動物発育調節物質：ａ）キチン合成阻害剤：ベンゾイルウレア：クロルフルアズロン、ジフルベンズロン、フルアズロン、フルシクロクスロン、フルフェノクススロン、ヘキサフルムロン、ルフェヌロン、ノバルロン、テフルベンズロン、トリフルムロン、ブプロフェジン、ジオフェノラン、ヘキシチアゾックス、エトキサゾール、クロロフェンタジン；ｂ）エクジソンアンタゴニスト：ハロフェノジド、メトキシフェノジド、テブフェノジド；ｃ）ジュベノイド：ピリプロキシフェン、メトプレン、フェノキシカルブ；ｄ）脂質合成阻害剤：スピロジクロフェン。
他の駆虫性：アセキノシル、アミトラズ、ＡＫＤ−１０２２、ＡＮＳ−１１８、アザジラクチン、バチルスチューリンゲンシス、ベンスルタップ、ビフェナゼート、ビナパクリル、ブロモプロピレート、ＢＴＧ−５０４、ＢＴＧ−５０５、カンフェクロル、カルタップ、クロロベンジレート、クロロジメフォルム、クロルフェナピル、クロマフェノジド、クロチアニジン、シロマジン、ジアクロデン、ジアフェンチウロン、ＤＢＩ−３２０４、ディナクチン、ジヒドロキシメチルジヒドロキシピロリジン、ジノブトン、ジノカップ、エンドスルファン、エチプロール、エトフェンプロックス、フェナザキン、フルミテ（flumite）、ＭＴＩ−８００、フェンピロキシメート、フルアクリピリム、フルベンジミン、フルブロサイスリネート（ｆｌｕｂｒｏｃｙｔｈｒｉｎａｔｅ）、フルフェンジン（ｆｌｕｆｅｎｚｉｎｅ）、フルフェンプロックス（ｆｌｕｆｅｎｐｒｏｘ）、フルプロキシフェン（ｆｌｕｐｒｏｘｙｆｅｎ）、ハロフェンプロックス（ｈａｌｏｆｅｎｐｒｏｘ）、ヒドラメチルノン、ＩＫＩ−２２０、ｋａｎｅダニ、ＮＣ−１９６、ニームガード（ｎｅｅｍｇｕａｒｄ）、ニジノツテルフラン（ｎｉｄｉｎｏｒｔｅｒｆｕｒａｎ）、ニテンピラム、ＳＤ−３５６５１、ＷＬ−１０８４７７、ピリドアリール、プロパルギット、プロトリフェンブト、ピメトロジン（ｐｙｍｅｔｈｒｏｚｉｎｅ）、ピリダベン、ピリミジフェン、ＮＣ−１１１１、Ｒ−１９５、ＲＨ−０３４５、ＲＨ−２４８５、ＲＹＩ−２１０、Ｓ−１２８３、Ｓ−１８３３、ＳＩ−８６０１、シラフルオフェン、シロマジン（ｓｉｌｏｍａｄｉｎｅ）、スピノサド、テブフェンピラド、テトラジホン、テトラナクチン、チアクロプリド、チオシクラム、チアメトキサム、トルフェンピラド、トリアザメート、トリエトキシスピノシン（ｔｒｉｅｔｈｏｘｙｓｐｉｎｏｓｙｎ）、トリアクチン、ベルブチン（ｖｅｒｂｕｔｉｎ）、バータレック（ｖｅｒｔａｌｅｃ）、ＹＩ−５３０１。
殺真菌薬：アシベンゾラル、アルジモルフ、アムプロピルホス、アンドプリム、アナコナゾール、アゾキシストロビン、ベナラキシル、ベノミル、ビアラホス、ブラストサイジン−Ｓ、ボルドー液、ブロムコナゾール、ブピリメート、カルプロパミド、カプタホール、カプタン、カルベンダジム、クロルフェナゾール、クロロネブ、クロロピクリン、クロロサロニル、クロゾリネート、塩基性塩化銅、銅塩、シフルフェナミド、シモキサニル、シブロコナゾール、シプロジニル、シプロフラム、ＲＨ−７２８１、ジクロシメット、ジクロブトラゾール（ｄｉｃｌｏｂｕｔｒａｚｏｌｅ）、ジクロメジン（ｄｉｃｌｏｍｅｚｉｎｅ）、ジクロラン（ｄｉｃｌｏｒａｎ）、ジフェノコナゾール、ＲＰ−４０７２１３、ジメトモルフ、ドモキシストロビン（ｄｏｍｏｘｙｓｔｒｏｂｉｎ）、ジニコナゾール、ジニコナゾール−Ｍ、ドディーヌ、エディフェンホス、エポキシコナゾール、ファモキサドン、フェンアミドン、フェナリモル、フェンブコナゾール、フェンカラミド（ｆｅｎｃａｒａｍｉｄ）、フェンピクロニル、フェンプロピディン、フェンプロピモルフ、酢酸トリフェニルスズ（ｆｅｎｔｉｎａｃｅｔａｔｅ）、フルアジナム、フルジオキソニル、フルメトベル（ｆｌｕｍｅｔｏｖｅｒ）、フルモルフ／フルモルリン（ｆｌｕｍｏｒｆ／ｆｌｕｍｏｒｌｉｎ）、トリフェニルスズヒドロオキシド（ｆｅｎｔｉｎｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、フルオキサストロビン、フルキンコナゾール、フルシラゾール、フルトラニル、フルトリアホール、ホルペット、ホセチルアルミニウム、フララキシル、フラメタピル（ｆｕｒａｍｅｔａｐｙｒ）、ヘキサコナゾール、イプコナゾール、イプロベンホス、イプロジオン、イソプロチオラン、カスガマイシン、クルソキシム（ｋｒｓｏｘｉｍ）−メチル、マンコゼブ、マンネブ、メフェノキサム、メプロニル、メタラキシル、メトコナゾール、メトミノストロビン／フェノミノストロビン（ｆｅｎｏｍｉｎｏｓｔｒｏｂｉｎ）、メトラフェノン、ミクロブタニル、ネオ−アソジン（ｎｅｏ−ａｓｏｚｉｎ）、ニコビフェン（ｎｉｃｏｂｉｆｅｎ）、オリサストロビン、オキサジキシル、ペンコナゾール、ペンシクロン、プロベナゾール、プロクロラズ、プロパモカルブ、プロピオコナゾール（ｐｒｏｐｉｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、プロキナジド、プロチオコナゾール、ピリフェノックス、ピラクロストロビン、ピリメタニル、ピロキロン、キノキシフェン、スピロキサミン、硫黄、テブコナゾール、ターコナソール（ｔｅｔｒｃｏｎａｚｏｌｅ）、チアベンダゾール、チフルザミド、チオファネート−メチル、チラム、チアジニル、トリアジメホン、トリアジメノール、トリシクラゾール、トリフロキシストロビン、トリチコナゾール、バリダマイシン、ビンクロジン（ｖｉｎｃｌｏｚｉｎ）。
生物製剤：バチルスチューリンゲンシス亜種ａｉｚａｗａｉとｋｕｒｓｔａｋｉ、バチルスチューリンゲンシスデルタエンドトキシン、バキュロウィルス、食虫性バクテリア（ｅｎｔｏｍｏｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｂａｃｔｅｒｉａ）、ウイルスおよび菌類。
殺菌剤：クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ストレプトマイシン。
本発明の適当な組み合わせには、式（Ｉ）の化合物、より適当には式（Ｉ）の例示例示された化合物、さらにより適切には先にリストした好ましい個々の化合物、最も適切には５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルが、上述の活性化合物の１つまたはそれ以上、好ましくは１つとの組み合わせ、適当にはイベルメクチン、エバーメクチン、アバメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、セラメクチン、モキシデクチンおよびネマデクチンのような大環状ラクトンクラスの化合物のような駆虫剤、より適当にはドラメクチンまたはセラメクチンとの組み合わせで含まれる。
医薬用途を意図した本発明の化合物は、結晶またはアモルファス物として投与することができる。それらは、例えば沈殿、結晶化、凍結乾燥、またはスプレー乾燥、または蒸発乾燥のような方法によって、固体プラグ（ｐｌｕｇ）、粉またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または電子加熱乾燥（ｒａｄｉｏｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｄｒｙｉｎｇ）を本目的に使用することができる。
それらは単独でまたは１つまたはそれ以上の本発明の他の化合物との組み合わせで、または１つまたはそれ以上の他の薬剤と組み合わせで（またはそのいずれかの組み合わせとして）投与することができる。一般的に、それらは、ひとつまたはそれ以上の製剤的に許容される賦形剤と共に製剤として投与することができる。“賦形剤”という用語は、本明細書では本発明の化合物以外のいずれの成分をも記述するものとして使用されている。賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解性と安定性に関する賦形剤の影響、および投与形態の性質のような因子に大いに依存するであろう。
本発明の化合物の送達とそれらの調製に適した医薬組成物は、当業者には明白であろう。そのような化合物とそれらの調製の方法は、例えば‘Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ’,１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ,１９９５）に記載されている。
哺乳動物におけるそれらの使用に関して、特定の用途、処理される対象の哺乳動物の特定の種、および寄生生物に適したように、化合物は単独または製剤中にて投与される。
本願化合物が投与される方法は、カプセル、巨丸剤、錠剤、パウダー、トローチ剤、チュー（ｃｈｅｗ）、マルチおよびナノ粒子、ゲル、固体溶液、フィルム、スプレーまたは液体製剤による経口投与を含む。液体形態には、懸濁液、溶液、シロップ、飲薬およびエリキシル剤を含む。そのような製剤は、ソフトまたはハードなカプセル中に充填剤として使用することができ、典型的には担体（例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、メチルセルロースまたは適当なオイル）、および一つまたはそれ以上の乳化剤および／または懸濁剤を含む。液体製剤はまた、固体の再溶解（例えばサシェ（ｓａｃｈｅｔ）から）によっても調製することができる。経口飲薬は、普通は活性成分を適当な媒体に溶解する、または懸濁することによって調製される。
このように、経口投与に使用できる組成物は、活性成分と適当な微細に分割された希釈剤および／または崩壊剤および／または結合剤、および／または潤滑剤等を混合することにより調製される。他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、芳香剤、保存剤および味マスキング剤が含まれる。
経口投与形態では、投与量に応じて、薬剤は投与形態の１重量％〜８０重量％を占め、より典型的には投与形態の５重量％〜６０重量％である。崩壊剤の例には、グリコールデンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル−置換ヒドロキシプロピルセルロース、スターチ、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般的に、崩壊剤は投与形態中、１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％含まれる。
結合剤は、一般的には錠剤に粘着性を与えるために使用される。適当な結合剤には、微結晶セルロース、ゲラチン、シュガー、ポリエチレングリコール、天然および合成ガム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。希釈剤の例には、ラクトース（一水和物、スプレー乾燥一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、スターチおよびリン酸水素カルシウム２水和物が含まれる。
経口製剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、二酸化珪素およびタルクのような滑剤を含むことができる。含まれる場合は、界面活性剤は錠剤中０．２重量％〜５重量％、および滑剤は錠剤中０．２重量％〜１重量％含まれる。
潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物が含まれる。潤滑剤は一般的に錠剤中に０．２５重量％から１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％含まれる。
例示的錠剤は、約８０％までの薬剤、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の潤滑剤を含む。
錠剤の調合は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ,Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒによる“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ,Ｖｏｌ．１”Ｎ．Ｙ．,Ｎ．Ｙ．,１９８０（ＩＳＢＮ０−８２４７−６９１８−Ｘ）に述べられている。
本発明の化合物は皮膚または粘膜に、すなわち皮膚的にまたは経皮的に、局所的に投与することができる。本目的での典型的な製剤には、ポアオン剤（ｐｏｕｒ−ｏｎ剤）、スポットオン剤（ｓｐｏｔ−ｏｎ剤）、浸漬剤、スプレー、ムース、シャンプー、粉末製剤、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、ドレッシング、発泡体、フィルム、皮膚パッチ、ウエファース、インプラント、スポンジ、繊維、バンテ−ジおよびマイクロエマルジョンが含まれる。リポソームもまた使用することができる。典型的な担体にはアルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールが含まれる。浸透強化剤も含めることができ、例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５−９５８（Ｏｃｔｏｂｅｒ１９９９）を参照のこと。ポアオンまたはスポットオン製剤は、ブチルジゴール（buthyl digol）、流動パラフィンまたは非揮発性エステルのような許容される液体担体賦形剤中（場合によりプロパン−２−オールのような揮発性化合物を添加）に、活性成分を溶解することにより調製することができる。あるいは、ポアオン、スポットオンまたはスプレー製剤は、動物の表面に活性成分を残すためにカプセル化によっても調製することができる。注入製剤は、例えば溶液を血液と等張とするに十分な塩またはグルコースのような他の物質を含む滅菌溶液中で調製することができる。許容される液体担体には、ゴマ油のような植物オイル、トリアセチンのようなグリセリド、ベンジルベンゾエートのようなエステル、イソプロピルミリステートおよびプロピレングリコールの脂肪酸誘導体、ならびにピロリジン−２−オンおよびグリセロールフォーマル（ｆｏｒｍａｌ）にような有機溶媒が含まれる。それらの製剤は最終製剤中に活性成分が重量にて０．０１％〜１０％で含むように、活性成分を液体担体に溶解または懸濁することにより調製することができる。
あるいは、本発明の化合物は非経口的、または血流、筋肉または内臓への直接注入によって投与することができる。非経口投与の適当な手段には、静脈内、動脈内、腹膜内、鞘内、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下投与が含まれる。非経口投与のための適当なデバイスには、針（マイクロニードルを含む）注射、針なし注入および輸液技術が含まれる。非経口製剤は典型的には、塩のような賦形剤、炭水化物および緩衝剤（好ましくはｐＨ３〜９）を含む水溶液であるが、ある適用ではそれらはより好適には、滅菌非−水溶液または滅菌、パイロジェンフリー水にて使用される乾燥形態の粉末として製剤化される。滅菌条件下での非経口製剤の調製（例えば凍結乾燥）は、当業者によく知られた標準的な製剤技術を使用して簡単に実施することができる。非経口溶液の調製に使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解強化剤の添加のような適当な製剤技術の使用によって増加させることができる。
そのような製剤は、標準的な製剤的または獣医学的プラクティスに従って、普通の方法で調製される。
それらの製剤は、それらに含まれる活性化合物の重量に関しては、処置されるホスト動物の種、侵入の程度及びタイプおよびホストの体重に依存し、様々である。非経口、局所および経口投与では、典型的な活性成分の投与範囲は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（動物の体重）である。好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。
製剤は、速やかに放出される、および／また放出がコントロールされたものであってもよい。放出コントロール製剤には、遅延された、持続された、増加された、制御された、ターゲットされた、またはプログラムされた放出を含む修正された放出製剤が含まれる。本発明の目的のための適当な修正放出性製剤は、ＵＳＰａｔｅｎｔＮｏ．６、１０６、８６４に記載されている。高エネルギー分散や浸透性でコートされた放出粒子などの他の適当な放出技術の詳細は、ＶｅｒｍａらのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ,２５（２）,１−１４（２００１）に記載されている。コントロール放出を達成するためのチューインガムの使用はＷＯ００／３５２９８に記載されている。
あるいは、本発明の化合物は、活性成分の修正された放出を提供するための埋め込まれたデポーとしての投与のための固体、半固体、またはチキソトロピー液体として調合することができる。そのような調剤の例には、薬剤コートステントおよびＰＧＬＡマイクロスフェアが含まれる。
あるいは、本発明の化合物は食べ物として非ヒト動物に投与することができ、その目的のため、濃縮された食品添加物またはプレミックスは、普通の動物食物に混合することによって調製することができる。
本発明の化合物は、節足動物害虫のコントロールにおいて有益である。それらは、特に獣医学、家畜農家および公衆衛生の維持において使用される：脊椎動物、特にヒト、および犬、猫、牛、羊、ヤギ、馬、ブタ、鳥類および魚のような家畜を含む特に温血脊椎動物の内部に、または外部に寄生している節足動物に対して使用される。また、植物害虫、土壌生息害虫および他の環境害虫のコントロールの領域で使用される。
本発明の液体組成物は、通常の農業的使用に加えて、例えば建物、屋外または屋内倉庫または加工エリア、容器、または装置または静置またはランニング水を含む、節足動物（または本発明の化合物によってコントロールされる他の害虫）による侵入された、又は侵入されやすい物質、場所を処置するのに使用することができる。
それらのすべての水性分散液、エマルジョンまたはスプレー混合液は、たとえばいずれかの適当な手段で植物に適用でき、一般的に単位ヘクタール当たり約１００〜１、２００リットルのオーダーの速度にてスプレー混合物を主にスプレーすることにより適用できるが、必要または適用技術に応じてより多くまたは少なくすることができる（例えば低いまたはかなり低い体積）。本発明の化合物または組成物は便宜に植物に適用でき、特に除去したい害虫を有する根や葉に適用することができる。本発明の化合物または組成物の他の適用方法は、化学溶液灌水であり、つまり、灌漑水への活性成分を含む製剤の添加である。この灌漑は、葉面病虫害防除剤のためのスプリンクラー灌漑、または土壌または浸透性病虫害防除のための土壌灌漑または地価灌漑であってもよい。
スプレーにより適用される濃縮懸濁液は、沈降しないように（微細な粒子）安定な流体となるように調製され、そして通常は重量にて約１０〜７５％の活性成分、約０．５〜約３０％の界面活性剤、約０．１〜約１０％のチキソトロピー剤、約０〜約３０％の適当な添加剤（抗−泡剤、腐食抑制剤、安定剤、浸透剤、接着剤など）担体として活性成分があまり溶けないか不用である水または有機液体を含む。有機固体または無機塩は、沈降を防ぐため、または水の凍結を防ぐために担体中に溶解される。
水和剤（またはスプレー用粉末）は、普通は重量で活性成分が約１０〜８０％、固体担体が約２０〜９０％、湿潤剤が約０〜５％、分散剤が約３〜１０％、そして必要により約０〜８０％の１つまたはそれ以上の安定剤および／または他の添加剤（浸透剤、接着剤、抗−固化剤、着色剤などのような）を含むように調製される。それらの水和剤を得るために、活性成分は適当なブレンダーにて追加の添加剤と混ぜられ、多孔性の充填剤上に埋め込まれ、そして粉砕機または他の適当なグラインダーを使用して粉砕される。これにより水和剤が調製され、その湿潤製性と懸濁性は有益である。それらは、所望の濃度になるように水に懸濁され、この懸濁液は特に植物の葉への適用に非常に有益に適用されることができる。
その“水分散粒子（ｗａｔｅｒ ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ ｇｒａｎｕｌｅｓ）（ＷＧ）”（水に速やかに分散可能な粒子）は、水和剤の組成物と実質的に近い組成物を有する。それらは、水和剤のところで述べた製剤の粒子化によって、湿潤ルート（微細に分割された活性成分、と不活性な充填剤と少量の水（例えば１〜２０重量を接触させ、または分散剤または結合剤の水溶液と接触させ、続いて乾燥とふるい分け工程）、または乾燥ルート（圧縮（ｃｏｍｐａｃｔｉｎｇ）後、粉砕とふるい分け工程）によって調製される。
調合された組成物の割合と濃度は、その適用の方法、または組成物または使用の性質によって様々である。一般的には、節足動物、植物線虫、ぜん虫または原生動物害虫をコントロールするために適用する組成物は、普通は式（Ｉ）の化合物または虫害防除剤的に許容される塩またはトータルの活性成分（つまり式（Ｉ）の化合物、またはその虫害防除剤的に許容される塩と：節足動物または植物線虫に有毒な他の物質、駆虫薬、抗コクシジウム薬、協力剤、微量成分または安定剤）に対して重量で約０．００００１％〜約９５％、より特定的には約０．０００５％〜約５０％含む。適用される実際の組成物とそれらの適用の割合は、農家、家畜農家、医療または獣医者、害虫コントロールオペレーターまたはその他の当業者によって望ましい効果が得られるように選択されるであろう。
本発明の化合物はまた、植物の節足動物害虫のコントロールにも有効である。活性成分は、一般的に、コントロールされる外寄性節足動物の部分に、処置される部分の単位ヘクタール当たり活性成分を約０．００５ｋｇ〜約２５ｋｇ、好ましくは０．０２〜２ｋｇ／ｈａの割合で適用される。理想的な条件下では、コントロールされる害虫に応じて、より低い割合が処置として適当であろう。一方、悪天候条件や他の因子は、活性成分をより高い割合で使用しなければならなくするであろう。葉への適用は、０．０１〜１ｋｇ／ｈａが使用される。
好ましくは、部位としては、植物表面または処理すべき植物周辺の土壌である。
本発明の化合物は、特に例えば上述したヒトや家畜に有害な、またはそれらでの病気の媒介者として拡散または働く節足動物のコントロールに有益であり、特にマダニ、ダニ、シラミ、ノミ、小昆虫およびバイティング、ヌイサンスおよびハエウジ（ｂｉｔｉｎｇ、ｎｕｉｓａｎｃｅ ａｎｄ ｍｙｉａｓｉｓｆｌｉｅｓ）のコントロールに有効である。それらは特に、家畜内部に存在する、または家畜の皮膚内または皮膚上に与える、または血を吸う節足動物をコントロールするのに、経口、非経口、経皮的または局所的に投与する目的で有効である。
それらはまた、樹木（立木、倒木、転換木、貯蔵された、または構造木）のハバチまたは甲虫またはシロアリの襲撃からの保護に有益である。それらは穀物、果実、ナッツ、スパイスおよびタバコ（全体、粉砕された、または産物に調製されたものであるかを問わず）のような貯蔵産物のガ、甲虫およびダニの攻撃からの保護に適用される。また、保護されるのは、皮膚、髪、毛および羽のような天然のまたは加工された形態の貯蔵された動物産物（例えばカーペットまたは織物）をガおよび甲虫の攻撃から保護する；また貯蔵された肉および魚を甲虫、ダニおよびハエの攻撃から保護する。材木、貯蔵産物または家庭用品に局所的に適用される固体または液体組成物は、普通は１つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物またはその虫害防除剤的に許容される塩を重量にて約０．００００５％〜約９０％、より特定的には約０．００１％〜約１０％含む。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または獣医学的に許容される塩の動物への適用を含む、健康状態の動物を洗浄する方法に関する。そのような洗浄の目的は、動物によって運ばれる寄生生物のヒトへの侵入を減少させ、または除去するため、および居住地域の環境を改善するためである。
本発明の化合物は、節足動物害虫のコントロールにおいて有用である。本発明化合物は、特に獣医学、家畜農家および公衆衛生の維持の領域で、以下に対して使用することができる：脊椎動物、特に温血脊椎動物（人および犬、猫、牛、羊、ヤギ、馬、ブタ、鳥類および魚のような家畜を含む）の内部または外部に寄生している節足動物、例えばダニ、マダニ（例えばマダニ属、ウシマダニ属．例えばオウシマダニ、キララマダニ属、イボマダニ属、コイタマダニ属、例えばリピケファルス−アッペンジクラトス、チマダニ属、カクマダニ属、カズキダニ属（例えばオルニトドルス−モウバタ）、ダニ（例えばダマリニア属、ニワトリダニ、サルコプテス属、例えばヒゼンダニ、キュウセンヒゼンダニ属．、ショクヒヒゼンダニ属、ニキビダニ属、ユートロンビクラ属（Ｅｕｔｒｏｍｂｉｃｕｌａ ｓｐｐ．）；双翅目（例えばヤブカ属、ハマダラカ属、イエバエ科、例えばサシバエおよびヒーマトビアイリタンス（Ｈａｅｍａｔｏｂｉａｉｒｒｉｔａｎｓ）、ヒフバエ属、ウマバエ幼虫、ブユ属）；半翅目（例えばサシガメ属）；シラミ目（例えばダマリニア属．、ケモノホソジラミ属．）；ノミ目（例えばイヌノミ属．）；網翅類（例えばワモンゴキブリ属．、ブラテラ属（Ｂｌａｔｅｌｌａ ｓｐｐ．）および膜翅目（例えばイエヒメアリ）を含む；
疑義を避けるため、“処置”という用語は、治療、一時的緩和および予防処置を含み、“（寄生生物及び害虫などの）コントロール”という用語は、殺す、撃退、駆逐、弱体化、抑止、除去、軽減、最小限化、根絶を含む。
ノミ膜フィードスクリーン（ｍｉｔｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｆｅｅｄ ｓｃｒｅｅｎ）をクレーム化合物の生物活性を測定するために使用した。そのアッセイは、以下の一般的手順に従って実施したネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ ｆｅｌｉｓ））に対するインビトロ試験を含む。
ノミを犬の血液を使用してインビトロで培養する。２５−３０成体ネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓｆｅｌｉｓ）を回収し、試験チャンバーに移した（端をシールした細かいナイロンメッシュ付きの５０ｍｌポリスチレンチューブ）。クエン酸塩加の犬の血液を、クエン酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ、２０％ｗ／ｖ、１００ｍｌ水中２０ｇクエン酸ナトリウム）を犬の血液（２５０ｍｌ）に添加することによって調製した。試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、４ｍｇ／ｍｌの希釈保存標準溶液を調製した。その保存溶液（１２．５μｌ）をクエン酸塩加の犬血液（５ｍｌ）に添加し、１０μｇ／ｍｌの開始テスト濃度液を調製した。３０μｇ／ｍｌでの試験では、１２ｍｇ／ｍの希釈保存溶液を調製した。
試験化合物を含むクエン酸塩加犬血液（５ｍｌ、１０μｇ／ｍｌ）をプラスチックペトリ皿のふたに置き、加熱したパッド（ｐａｄ）上で３７℃に維持した。開いたトップにパラフィルムをかけ、隙間なく膜を形成し、ノミにフィードした。ノミを含む試験チャンバーを注意深くパラフィルム膜上に置き、ノミにフィードを開始した。
ノミに２時間フィードし、試験チャンバーを除去し、室温で終夜貯蔵した。
ノミを観察し、死んだノミのパーセントを記録した。１０μｇ／ｍｌで活性な化合物を低い投与量で試験した。活性分子として、４点投与反応（１０、３、１、０．３、０．１μｇ／ｍｌ）をｎ＝５で繰り返した。データをプロットし、ＥＤ８０値を得た。
試験された本発明のすべての例示した化合物は、先行技術の関連する比較化合物（例えば、３−シアノ−５−アミノアリールピラゾール化合物で４−シクロプロピル環上にハロゲンが存在する化合物（ＷＯ９８／２４７６７に記載されている））とは対照的に、３以下のノミＥＤ８０値を有していた。例えば、５−アミノ−３−シアノ−４−（２、２−ジブロモシクロプロピル）−１−（２、６−ジクロロフェニル−４−トリフルオロメチル）−ピラゾールは、上述のＥＤ８０ノミスクリーンでは３０μｇ／ｍｌで不活性であった。
以下の詳細な実験では、核磁気共鳴スペクトルデータはＶａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ３００、Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ４００、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ ｐｌｕｓ ４００、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ ３００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ ２５０ＭＨｚまたはＶａｒｉａｎ Ｔ６０ ＭＨｚスペクトロメーターを使用して得、観測されたケミカルシフトが提案された構造と一致しているかを確認した。マススペクトルデータは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ Ｍａｓｓｌａｂ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ、Ｆｉｓｏｎｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｔｒｉｏ １０００、またはＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＧＣＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ Ｍｏｄｅｌ ５９７１スオエクトロメーターを使用して得た。計算され、そして観測されたイオンは最低マスの同位体化合物に言及する。ＨＰＬＣは、速液体クロマトグラフィーを意味する。室温は２０〜２５℃を意味する。
実施例１
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
調製１（６２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸（０．５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合液を還流にて終夜加熱した。その反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、そして得られた溶液を酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空にて濃縮した。その粗産物をアセトニトリル（１．５ｍｌ）と水（０．９ｍｌ）に溶解し、そしてその溶液を自動化分離用液体クロマトグラフィー（ギルソンシステム、１５０ｍｍｘ３０ｍｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＮＡ Ｃ１８（２）カラム）にて水：アセトニトリルグラジエント［４５：５５〜５：９５］溶出にて精製した。適当なフラクションを組み合わせ、真空にて濃縮し、ラセミ体の表題化合物（２２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５２３．２；予期されたＣ１４Ｈ６Ｃｌ２Ｆ１０Ｎ４Ｓ＋Ｈのマスは５２３．０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０５−２．２０（１Ｈ）、２．４２−２．５３（１Ｈ）、３．８３−３．９９（２Ｈ）、７．８７−７．９３（２Ｈ）
実施例１のラセミ体をエタノール／ヘキサン（２：３）に溶解し、そしてその鏡像異性体を自動化分離用液体クロマトグラフィー（ギルソンシステム、２５０ｘ２０ｍｍＩＤキラルセルＯＤ、１０μｍカラム）にて、エタノール／ヘキサン［５：９５］を移動相として使用して分離した。適当なフラクションを組み合わせ、そして濃縮して、２つの鏡像異性体が濃縮された産物である実施例１ａと実施例１ｂを得た。
実施例１ａ：ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋５２３．０、Ｃ１４Ｈ６Ｃｌ２Ｆ１０Ｎ４Ｓ＋Ｈのマスは５２３．０
ＨＰＬＣ：（ギルソンシステム、２５０ｘ２０ｍｍＩＤキラルセルＯＤ、１０μｍカラム）、エタノール／ヘキサン［５：９５］、保持時間１０．７３分、鏡像異性体純度１００％
実施例１ｂ：ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋５２３．０、Ｃ１４Ｈ６Ｃｌ２Ｆ１０Ｎ４Ｓ＋Ｈのマスは５２３．０
ＨＰＬＣ：（ギルソンシステム、２５０ｘ２０ｍｍＩＤキラルセルＯＤ、１０μｍカラム）、エタノール／ヘキサン［５：９５］、保持時間１２．２３分、鏡像異性体純度１００％
実施例２
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
調製２（２３４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合液を終夜還流にて加熱した。その反応混合液に酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加し、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空にて濃縮した。その残査をカラムクロマトグラフィー（シリカ、、２０ｇ）にてジクロロメタン／ペンタン［２：１］溶出にて精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮してラセミ体の表題化合物（１６０ｍｇ）を薄黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４６５．１；予期されたＣ１５Ｈ６Ｃｌ２Ｆ８Ｎ４＋Ｈのマスは４６５．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０５−２．２０（１Ｈ）、２．４２−２．５３（１Ｈ）、３．８６−３．９５（２Ｈ）、７．７４−７．７９（２Ｈ）
実施例２のラセミ体をエタノール／ヘキサン（１：１）に溶解し、そしてその鏡像異性体を自動化分離用液体クロマトグラフィー（ギルソンシステム、２５０ｘ２０ｍｍＩＤキラルセルＯＤ、１０μｍカラム）にて、エタノール／ヘキサン［１：９］を移動相として使用して分離した。適当なフラクションを組み合わせ、そして濃縮して、２つの鏡像異性体が濃縮された産物である実施例２ａと実施例２ｂを得た。
実施例２ａ：ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４６４．８、Ｃ１５Ｈ６Ｃｌ２Ｆ８Ｎ４＋Ｈのマスは４６５．０。
ＨＰＬＣ：（ギルソンシステム、２５０ｘ２０ｍｍＩＤキラルセルＯＤ、１０μｍカラム）、エタノール／ヘキサン［１：９］、保持時間１２．０９分、鏡像異性体純度９９％、（−）アイソマー。
実施例２ｂ：ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４６４．８、Ｃ１５Ｈ６Ｃｌ２Ｆ８Ｎ４＋Ｈのマスは４６５．０。
ＨＰＬＣ：（ギルソンシステム、２５０ｘ２０ｍｍＩＤキラルセルＯＤ、１０μｍカラム）、エタノール／ヘキサン［１：９］、保持時間１４．６３分、鏡像異性体純度１００％、（＋）アイソマー。
同様に調製されたのは：
実施例３
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（１、２、２−トリフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；調製３の化合物（２２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）から表題化合物（９．４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４１５．１；予期されたＣ１４Ｈ６Ｃｌ２Ｆ６Ｎ４＋Ｈのマスは４１５．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１６−２．２７（２Ｈ）、４．０２−４．１２（２Ｈ）、７．７６−７．８０（２Ｈ）。
実施例４
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（ペンタフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；調製４の化合物（３２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）から表題化合物（１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４５１．１；予期されたＣ１４Ｈ４Ｃｌ２Ｆ８Ｎ４＋Ｈのマスは４５１．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．１６−４．２４（２Ｈ）、７．７７−７．８１（２Ｈ）。
実施例５
５−アミノ−４−（２、２−ジクロロ−１−フルオロシクロプロピル）−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；調製５の化合物（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）から表題化合物（５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４４６．８；予期されたＣ１４Ｈ６Ｃｌ４Ｆ４Ｎ４＋Ｈのマスは４４７．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２５−２．３４（１Ｈ）、２．４１−２．４７（１Ｈ）、４．０９−４．１８（２Ｈ）、７．７５−７．８０（２Ｈ）。
実施例６
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−４−（ペンタフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；調製６の化合物（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から表題化合物（２０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５０９．２；予期されたＣ１３Ｈ４Ｃｌ２Ｆ１０Ｎ４Ｓ＋Ｈのマスは５０９．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．１６−４．２２（２Ｈ）、７．９１−７．９３（２Ｈ）。
実施例７
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−４−（１、２、２−トリフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；調製７の化合物（９２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から表題化合物（４６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４７２．９；予期されたＣ１３Ｈ６Ｃｌ２Ｆ８Ｎ４Ｓ＋Ｈのマスは４７３．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１４−２．２７（２Ｈ）、４．０５−４．１４（２Ｈ）、７．８９−７．９２（２Ｈ）。
実施例８
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［１−（ジフルオロメチル）−２、２−ジフルオロシクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
調製２３（４．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の１、４−ジオキサン（５０ｍｌ）溶液にメタノール（５ｍｌ）と塩酸（水中１０％、５ｍｌ）を添加した。その反応混合液を還流にて４時間加熱した。
その反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、水層を分離し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空にて濃縮した。残査をカラムクロマトグラフィー（シリカ、７０ｇ）にて石油エーテル：ジエチルエーテル［１：０〜０：１］のグラジエント溶出にて精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮してラセミ体の実施例８（３．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４４８．９；予期されたＣ１５Ｈ７Ｃｌ２Ｆ７Ｎ４＋Ｈのマスは４４７．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０４−２．１１（１Ｈ）、２．１３−２．２０（１Ｈ）、３．８２−３．９０（２Ｈ）、５．６３−５．８９（１Ｈ）、７．７３−７．７９（２Ｈ）。
実施例８のラセミ体（８８ｍｇ）をエタノール／ヘキサン（１：１）に溶解し、そしてその鏡像異性体を自動化分離用液体クロマトグラフィー（ギルソンシステム、２５０ｘ２０ｍｍＩＤキラルセルＯＤ、１０μｍカラム）にて、エタノール／ヘキサン［２：８］を移動相として使用して分離した。適当なフラクションを組み合わせ、そして濃縮して、実施例８ａ（４０ｍｇ）と実施例８ｂ（４０ｍｇ）を得た。
実施例８ａ：ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４４６．８、Ｃ１５Ｈ７Ｃｌ２Ｆ７Ｎ４＋Ｈのマスは４４７．０。
ＨＰＬＣ：（ギルソンシステム、２５０ｘ２０ｍｍＩＤキラルセルＯＤ、１０μｍカラム）、エタノール／ヘキサン［２：８］、保持時間７．３分、鏡像異性体純度１００％．
実施例８ｂ：ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４４６．８、Ｃ１５Ｈ７Ｃｌ２Ｆ７Ｎ４＋Ｈのマスは４４７．０。
ＨＰＬＣ：（ギルソンシステム、２５０ｘ２０ｍｍＩＤキラルセルＯＤ、１０μｍカラム）、エタノール／ヘキサン［２：８］、保持時間１７．４分、鏡像異性体純度１００％。
実施例９
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（２、２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
調製３１（５６０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）とフッ化ナトリウム（４．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のトルエン（０．８ｍｌ）溶液に、１００℃にてトリメチルシリル−２、２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（７００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を一時間に渡ってシリンジを使用して添加した。その反応混合液を還流にて１時間加熱した。
冷却したその反応混合液にシリカを添加し、そしてその溶液を真空にて濃縮した。その産物／シリカ混合物をカラムクロマトグラフィーを使用して、ジエチルエーテル／ヘキサン［１：１］溶出にて部分精製し、そして産物含有フラクションを真空にて濃縮した。残渣にメタノール（５ｍｌ）と塩酸（２Ｎ、５ｍｌ）を添加し、そして反応混合液を還流にて６時間加熱した。その反応混合液を真空にて濃縮し、残渣をジエチルエーテルと水（２０ｍｌ）にて分配した。２層に分離させ、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空にて濃縮した。
残渣をカラムクロマトグラフィーにて、ジエチルエーテル：ヘキサン［１：２〜１：１］のグラジエント溶出にて精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して実施例９の化合物（９６ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］３９７．１；予期されたＣ１４Ｈ７Ｃｌ２Ｆ５Ｎ４＋Ｈのマスは３９７．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７４−１．８３（１Ｈ）、１．９５−２．０５（１Ｈ）、２．４４−２．５６（１Ｈ）、３．７２−３．８４（２Ｈ）、７．７６−７．８１（２Ｈ）。
実施例２と同様に調製されたのは：
実施例１０
５−アミノ−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１−［２、６−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル：調製１０の化合物（２５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から表題化合物（１１ｍｇ）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４３３．０；期待されたＣ１５Ｈ６Ｆ１０Ｎ４＋Ｈのマスは４３３．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０２−２．０９（２Ｈ）、２．２９−２．４２（１Ｈ）、４．６３−４．７６（１Ｈ）、７．３０−７．３７（２Ｈ）。
実施例８と同様に調製されたのは：
実施例１１
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−４−［１−（ジフルオロメチル）−２、２−ジフルオロシクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；調製１１の化合物（６５５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）からラセミ体の表題化合物（２８４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５０４．９；予期されたＣ１４Ｈ７Ｃｌ２Ｆ９Ｎ４Ｓ＋Ｈのマスは５０５．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．００−２．０９（１Ｈ）、２．１２−２．２０（１Ｈ）、３．８７−３．９６（２Ｈ）、５．６１−５．９０（１Ｈ）、７．８８−７．９１（２Ｈ）。
実施例１１のラセミ体をエタノール／ヘキサン（１：１）に溶解し、そしてその鏡像異性体を自動化分離用液体クロマトグラフィー（ギルソンシステム、２５０ｘ２０ｍｍＩＤキラルセルＯＤ、１０μｍカラム）にて、エタノール／ヘキサン［２：８］を移動相として使用して分離した。適当なフラクションを組み合わせ、そして濃縮して、２つの鏡像異性体が濃縮された産物である実施例１１ａと実施例１１ｂを得た。
実施例１１ａ：ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋５０４．９、Ｃ１４Ｈ７Ｃｌ２Ｆ９Ｎ４Ｓ＋Ｈのマスは５０５．０。
ＨＰＬＣ：（ギルソンシステム、２５０ｘ２０ｍｍＩＤキラルセルＯＤ、１０μｍカラム）、エタノール／ヘキサン［２：８］、保持時間６．４０分、鏡像異性体純度１００％。
実施例１１ｂ：ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋５０４．９、Ｃ１４Ｈ７Ｃｌ２Ｆ９Ｎ４Ｓ＋Ｈのマスは５０５．０。
ＨＰＬＣ：（ギルソンシステム、２５０ｘ２０ｍｍＩＤキラルセルＯＤ、１０μｍカラム）、エタノール／ヘキサン［２：８］、保持時間１３．８９分、鏡像異性体純度１００％。
実施例１２
５−アミノ−４−｛１−［クロロ（フルオロ）メチル］−２、２−ジフルオロシクロプロピル］−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；調製１２の化合物（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）からラセミの表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４６２．８；予期されたＣ１５Ｈ７Ｃｌ３Ｆ６Ｎ４＋Ｈのマスは４６３．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０３−２．１１（１Ｈ）、２．１６−２．２５（１Ｈ）、３．８４−３．９５（２Ｈ）、６．０２−６．１６（１Ｈ）、７．７３−７．８０（２Ｈ）。
ラセミ体の実施例１２をエタノール／ヘキサン（１：１）に溶解し、そしてその鏡像異性体を自動化分離用液体クロマトグラフィー（ギルソンシステム、２５０ｘ２０ｍｍＩＤキラルセルＯＤ、１０μｍカラム）にて、エタノール／ヘキサン［２：８］を移動相として使用して分離した。適当なフラクションを組み合わせ、そして濃縮して、２つの鏡像異性体が濃縮された産物である実施例１２ａと実施例１２ｂを得た。
実施例１２ａ：ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４６２．９、Ｃ１５Ｈ７Ｃｌ３Ｆ６Ｎ４＋Ｈは４６３．０である。
ＨＰＬＣ：（ギルソンシステム、２５０ｘ２０ｍｍＩＤキラルセルＯＤ、１０μｍカラム）、エタノール／ヘキサン［２：８］、保持時間７．０７分、鏡像異性体純度９９％。
実施例１２ｂ：ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４６２．９、Ｃ１５Ｈ７Ｃｌ３Ｆ６Ｎ４＋Ｈは４６３．０である。
ＨＰＬＣ：（ギルソンシステム、２５０ｘ２０ｍｍＩＤキラルセルＯＤ、１０μｍカラム）、エタノール／ヘキサン［２：８］、保持時間２１．４４分、鏡像異性体純度１００％。
実施例１３
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［１−（ジフルオロメチル）−２、２、３、３−テトラフルオロシクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；調製１３の化合物（４８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）から表題化合物（１７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４８２．７；予期されたＣ１５Ｈ５Ｃｌ２Ｆ９Ｎ４＋Ｈのマスは４８３．０である。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．８４−３．９１（２Ｈ）、５．９５−６．２４（１Ｈ）、７．７６−７．７９（２Ｈ）。
実施例１４
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２、３、３−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；調製１４の化合物（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）から表題化合物（４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５００．９；予期されたＣ１５Ｈ４Ｃｌ２Ｆ１０Ｎ４＋Ｈのマスは５０１．０
実施例１５
１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
実施例２（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）トリエチルオルトホルメート（１３．４ｍｌ）溶液に濃塩酸（数滴）を添加した。その反応混合液を還流にて２．５時間加熱した。反応混合液を真空にて濃縮し、そして残査をトルエンに再溶解し、再濃縮した（ｘ２）。エタノール（１０ｍｌ）中の残査の溶液に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（９０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加した。それから反応混合物を室温で終夜攪拌した。その反応混合液に、酢酸（０．５ｍｌ）と水（１０ｍｌ）を添加し、そしてその混合液を酢酸エチル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空で濃縮した。その残査をカラムクロマトグラフィー（シリカ）にて、トルエン上にロードし、トルエン溶出にて精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮してラセミ体の実施例１５（３２３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４７８．８予期されたＣ１６Ｈ８Ｃｌ２Ｆ８Ｎ４＋Ｈのマスは４７９．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０７−２．２３（１Ｈ）、２．４２−２．５８（１Ｈ）、２．７１−２．７６（３Ｈ）、３．５１−３．６６（１Ｈ）、７．７３−７．７７（２Ｈ）。
実施例１５のラセミ体をエタノール／ヘキサン（１：１）に溶解し、そしてその鏡像異性体を自動化分離用液体クロマトグラフィー（ギルソンシステム、２５０ｘ２０ｍｍＩＤキラルセルＯＤ、１０μｍカラム）にて、エタノール／ヘキサン［１：９］を移動相として使用して分離した。適当なフラクションを組み合わせ、そして濃縮して、２つの鏡像異性体が濃縮された産物である実施例１５ａと実施例１５ｂを得た。
実施例１５ａ：ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４７８．９、Ｃ１６Ｈ８Ｃｌ２Ｆ８Ｎ４＋Ｈは４７９．０である。
ＨＰＬＣ：（ギルソンシステム、２５０ｘ２０ｍｍＩＤキラルセルＯＤ、１０μｍカラム）、エタノール／ヘキサン［１：９］、保持時間８．６７分、鏡像異性体純度１００％。
実施例１５ｂ：ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４７８．９、Ｃ１６Ｈ８Ｃｌ２Ｆ８Ｎ４＋Ｈのマスは４７９．０。
ＨＰＬＣ：（ギルソンシステム、２５０ｘ２０ｍｍＩＤキラルセルＯＤ、１０μｍカラム）、エタノール／ヘキサン［１：９］、保持時間１１．２６分、鏡像異性体純度１００％。
実施例８と同様に調製されたのは：
実施例１６
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；調製１５の化合物（１．０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）からラセミ体の表題化合物（６３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４８０．９；予期されたＣ１５Ｈ６Ｃｌ２Ｆ８Ｎ４Ｏ＋Ｈのマスは４８１．０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０５−２．１８（１Ｈ）、２．４１−２．５２（１Ｈ）、３．８７−３．９５（２Ｈ）、７．３７−７．４０（２Ｈ）。
ラセミ体の実施例１６をエタノール／ヘキサン（１：１）に溶解し、その鏡像異性体を自動化分離用液体クロマトグラフィー（ギルソンシステム、２５０ｘ２０ｍｍＩＤキラルセルＯＤ、１０μｍカラム）にて、移動相としてエタノール／ヘキサン［５：９５］を使用して分離した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して、２つの鏡像異性に富んだ産物実施例１６ａおよび実施例１６ｂを得た。
実施例１６ａ：ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４８０．９、Ｃ１５Ｈ６Ｃｌ２Ｆ８Ｎ４Ｏ＋Ｈは４８１．０である
ＨＰＬＣ：（ギルソンシステム、２５０ｘ２０ｍｍＩＤキラルセルＯＤ、１０μｍカラム）、エタノール／ヘキサン［５：９５］、保持時間８．８６分、鏡像異性体純度９９％
実施例１６ｂ：ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４８０．９、Ｃ１５Ｈ６Ｃｌ２Ｆ８Ｎ４Ｏ＋Ｈのマスは４８１．０。
ＨＰＬＣ：（ギルソンシステム、２５０ｘ２０ｍｍＩＤキラルセルＯＤ、１０μｍカラム）、エタノール／ヘキサン［５：９５］、保持時間９．９１分、鏡像異性体純度１００％。
実施例１７
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−［１−（ジフルオロメチル）−２、２、３、３−テトラフルオロシクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；調製１６の化合物（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）から表題化合物（１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４９８．９；予期されたＣ１５Ｈ５Ｃｌ２Ｆ９Ｎ４Ｏ＋Ｈのマスは４９９．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．８６−３．９１（２Ｈ）、５．９５−６．２３（１Ｈ）、７．３８−７．４０（２Ｈ）。
実施例１８
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−［１−（ジフルオロメチル）−２、２−ジフルオロシクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；調製１７の化合物（３．６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）からラセミ体の表題化合物（３．０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４６３．０；予期されたＣ１５Ｈ７Ｃｌ２Ｆ７Ｎ４Ｏ＋Ｈのマスは４６３．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．００−２．０８（１Ｈ）、２．１０−２．１９（１Ｈ）、３．８２−４．００（２Ｈ）、５．６０−５．９０（１Ｈ）、７．３５−７．４０（２Ｈ）
実施例１８のラセミ体をエタノール／ヘキサン（１：２）に溶解し、そしてその鏡像異性体を自動化分離用液体クロマトグラフィー（ギルソンシステム、２５０ｘ２０ｍｍＩＤキラルセルＯＤ、１０μｍカラム）にて、エタノール／ヘキサン［１：９］を移動相として使用して分離した。適当なフラクションを組み合わせ、そして濃縮して、２つの鏡像異性体が濃縮された産物である実施例１８ａと実施例１８ｂを得た。
実施例１８ａ：ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４６３．０、Ｃ１５Ｈ７Ｃｌ２Ｆ７Ｎ４Ｏ＋Ｈのマスは４６３．０。
ＨＰＬＣ：（ギルソンシステム、２５０ｘ２０ｍｍＩＤキラルセルＯＤ、１０μｍカラム）、エタノール／ヘキサン［１：９］、保持時間１３．３５分、鏡像異性体純度９９％。
実施例１８ｂ：ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４６３．０、Ｃ１５Ｈ７Ｃｌ２Ｆ７Ｎ４Ｏ＋Ｈのマスは４６３．０。
ＨＰＬＣ：（ギルソンシステム、２５０ｘ２０ｍｍＩＤキラルセルＯＤ、１０μｍカラム）、エタノール／ヘキサン［１：９］、保持時間３１．５８分、鏡像異性体純度１００％。
実施例１９
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；調製１８の化合物（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）からラセミ体の表題化合物（１７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４２８．９；予期されたＣ１５Ｈ８Ｃｌ２Ｆ６Ｎ４＋Ｈのマスは４２９．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８４−１．９３（１Ｈ）、１．９３−２．０２（１Ｈ）、３．６８−４．０６（２Ｈ）、４．４２−４．８２（２Ｈ）、７．７３−７．７８（２Ｈ）。
実施例１９のラセミ体をエタノール／ヘキサン（１：１）に溶解し、そしてその鏡像異性体を自動化分離用液体クロマトグラフィー（ギルソンシステム、２５０ｘ２０ｍｍＩＤキラルセルＯＤ、１０μｍカラム）にて、エタノール／ヘキサン［１：９］を移動相として使用して分離した。適当なフラクションを組み合わせ、そして濃縮して、２つの鏡像異性体が濃縮された産物である実施例１９ａと実施例１９ｂを得た。
実施例１９ａ：ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４２９．０、Ｃ１５Ｈ８Ｃｌ２Ｆ６Ｎ４＋Ｈは４２９．０である。
ＨＰＬＣ：（ギルソンシステム、２５０ｘ２０ｍｍＩＤキラルセルＯＤ、１０μｍカラム）、エタノール／ヘキサン［１：９］、保持時間１４．９９分、鏡像異性体純度１００％。
実施例１９ｂ：ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４２９．０、Ｃ１５Ｈ８Ｃｌ２Ｆ６Ｎ４＋Ｈは４２９．０１である。
ＨＰＬＣ：（ギルソンシステム、２５０ｘ２０ｍｍＩＤキラルセルＯＤ、１０μｍカラム）、エタノール／ヘキサン［１：９］、保持時間２０．８９分、鏡像異性体純度１００％。
実施例２０
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（２、２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；調製１９の化合物（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から表題化合物（５６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４１１．０；予期されたＣ１５Ｈ９Ｃｌ２Ｆ５Ｎ４＋Ｈのマスは４１１．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．４６−１．５０（３Ｈ）、１．５６−１．６３（１Ｈ）、１．６９−１．７８（１Ｈ）、３．６２−３．７６（２Ｈ）、７．７２−７．７７（２Ｈ）。
実施例２１
５−アミノ−１−｛２、６−ジクロロ−４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；調製２０の化合物（１．８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）から表題化合物（１．１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４９６．９；予期されたＣ１５Ｈ６Ｃｌ２Ｆ８Ｎ４Ｓ＋Ｈのマスは４９６．９。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０５−２．１８（１Ｈ）、２．４２−２．５２（１Ｈ）、３．８６−３．９７（２Ｈ）、７．７５−７．８０（２Ｈ）。
実施例２２
エチル３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート
実施例２ａ（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ついで１−クロロエチルエチルカーボネート（３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。それから反応混合物を室温で終夜攪拌した。その反応混合液を真空にて濃縮し、残査をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解した。その溶液を自動化分離用液体クロマトグラフィー（ギルソンシステム、１５０ｍｍｘ３０ｍｍＬＵＮＡＩＩＣ１８ １０μｍカラム）にてアセトニトリル：水グラジエント［６０：４０〜９５：５］を使用して精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して実施例２２（５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５３６．９；予期されたＣ１８Ｈ１０Ｃｌ２Ｆ８Ｎ４Ｏ２＋Ｈのマスは５３７．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０７−１．１４（３Ｈ）、２．０９−２．１９（１Ｈ）、２．４８−２．５７（１Ｈ）、３．９９−４．０６（２Ｈ）、６．１６−６．２４（１Ｈ）、７．７１−７．７６（２Ｈ）。
同様に調製されたのは：
実施例２３
１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−５−（２−オキソ−１、３−オキサゾリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；実施例２ａの化合物（１３５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルクロロホルメート（６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から、表題化合物（４７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５３４．９；予期されたＣ１８Ｈ８Ｃｌ２Ｆ８Ｎ４Ｏ２＋Ｈのマスは５３５．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３１−２．３９（１Ｈ）、２．５４−２．６４（１Ｈ）、４．００−４．１０（２Ｈ）、４．４３−４．５０（２Ｈ）、７．７５−７．７８（２Ｈ）。
実施例８と同様に調製されたのは：
実施例２４
５−アミノ−１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；調製２２の化合物（１６４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４３２．０；予期されたＣ１４Ｈ６ＣｌＦ８Ｎ５＋Ｈのマスは４３２．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０２−２．１９（１Ｈ）、２．４０−２．５４（１Ｈ）、５．１３−５．２２（２Ｈ）、８．１９−８．２３（１Ｈ）、８．６３−８．６７（１Ｈ）。
実施例２５
２−（ジメチルアミノ）エチル３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートの塩酸塩
実施例２ａ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン／トルエン（３：２、２ｍｌ）溶液に、ピリジン（４０μｌ、０．５０ｍｍｏｌ）とモレキュラシーブス（４Ａ）を添加した。その溶液をホスゲン（２０％（トルエン中）、１．７Ｎ、３００μｌ、０．５０ｍｍｏｌ）に０℃で窒素下にて添加し、その反応混合液を一時間静置した。２−（ジメチルアミノ）エタノール（１ｍｌ）を添加し、反応混合液を真空にて乾燥する前に終夜静置した。残査をアセトニトリル（１．８ｍｌ）に溶解し、その溶液を自動化分離用液体クロマトグラフィー（ギルソンシステム、１５０ｍｍｘ３０ｍｍ ＬＵＮＡ ＩＩ Ｃ１８ １０μｍカラム）にてアセトニトリル：０．１％−トリフルオロ酢酸グラジエント［３５：６５〜９５：５］によって精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して、残査に塩酸を添加して実施例２５（１００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５８０．０；予期されたＣ２０Ｈ１５Ｃｌ２Ｆ８Ｎ５Ｏ２＋Ｈのマスは５８０．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２１−２．３０（１Ｈ）、２．４７−２．５６（２Ｈ）、２．８４−２．８８（６Ｈ）、３．１９−３．２４（２Ｈ）、４．２７−４．３９（２Ｈ）、７．７１−７．７４（２Ｈ）。
同様に調製されたのは：
実施例２６
２、２、２−トリフルオロエチル３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート；実施例２ａの化合物（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および２、２、２−トリフルオロエタノールから、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５９０．９；予期されたＣ１８Ｈ７Ｃｌ２Ｆ１１Ｎ４Ｏ２＋Ｈのマスは５９１．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．６１−２．７１（１Ｈ）、２．８９−２．９９（１Ｈ）、４．６２−４．７３（２Ｈ）、８．２６−８．２９（２Ｈ）、１０．８９−１０．９７（１Ｈ）。
実施例２７
５−アミノ−１−｛２、６−ジクロロ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
実施例２１（６００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と３−クロロペルオキシ安息香酸（９２９ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）混合液を室温にて４８時間攪拌した。その反応混合液を水酸化ナトリウム水溶液、続いて水と塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、真空にて濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）にてトルエン：ジクロロメタン［１：０〜０：１］のグラジエント溶出にて精製した。適当なフラクションを組み合わせ、真空にて濃縮した。その残査をアセトニトリル／水（１ｍｌ）に溶解し、そしてその溶液を自動化分離用液体クロマトグラフィー（ギルソンシステム、１５０ｍｍｘ３０ｍｍ ＬＵＮＡ ＩＩ Ｃ１８ １０μｍカラム）にてアセトニトリル：水グラジエント［６０：４０〜９５：５］によって精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して実施例２７（２７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５２９．０；予期されたＣ１５Ｈ６Ｃｌ２Ｆ８Ｎ４Ｏ２Ｓ＋Ｈのマスは５２９．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．１１−２．２２（１Ｈ）、２．５９−２．７０（１Ｈ）、６．６８−６．７３（２Ｈ）、８．５５−８．５９（２Ｈ）。
実施例２８
１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−５−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
調製２５（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１０ｍｌ）溶液に、窒素下０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合液を室温にて２時間攪拌した。反応混合物に水を添加し、そしてその混合物に塩酸（４Ｎ）を添加してｐＨ２に調節した。混合液を飽和炭酸ナトリウム水溶液の添加によって中和し、酢酸エチル（３ｘ１０ｍｌ）にて抽出し、そして組み合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空にて濃縮した。その残査をアセトニトリル／水（３．６ｍｌ）に溶解し、その溶液を自動化分離用液体クロマトグラフィー（ギルソンシステム、１５０ｘ３０ｍｍ、ＬＵＮＡ ＩＩ Ｃ１８ １０μｍカラム）にてアセトニトリル：水グラジエント［５５：４５〜９５：５］を用いて精製した。適当なフラクションを濃縮し、実施例２８（３４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５５６．０；予期されたＣ２１Ｈ１１Ｃｌ２Ｆ８Ｎ５＋Ｈのマスは５５６．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２０−２．３４（１Ｈ）、２．５３−２．６７（１Ｈ）、４．１０−４．１７（１Ｈ）、４．１８−４．２８（２Ｈ）、７．０１−７．０５（２Ｈ）、７．６０−７．６３（２Ｈ）、８．４４−８．４８（２Ｈ）。
実施例２と同様に調製されたのは：
実施例２９
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；調製２６の化合物（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から表題化合物（４８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４６３．０；予期されたＣ１５Ｈ７Ｃｌ２Ｆ７Ｎ４Ｏ＋Ｈのマスは４６３．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０１−２．１９（１Ｈ）、２．３８−２．５１（１Ｈ）、３．８３−３．９８（２Ｈ）、６．３８−６．７７（１Ｈ）、７．２７−７．３２（２Ｈ）。
実施例３０
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−４−［１−（ジフルオロメチル）−２、２、３、３−テトラフルオロシクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；調製２７の化合物（１３８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５４１．０；予期されたＣ１４Ｈ５Ｃｌ２Ｆ１１Ｎ４Ｓ＋Ｈのマスは５４１．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：６．５１−６．７１（１Ｈ）、６．７３−６．７６（２Ｈ）、８．４３−８．４６（２Ｈ）。
実施例２５と同様に調製されたのは：
実施例３１
イソプロピル３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート；実施例２ａの化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および２−プロパノールから、表題化合物（４４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５５１．０；予期されたＣ１９Ｈ１２Ｃｌ２Ｆ８Ｎ４Ｏ２＋Ｈのマスは５５１．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：０．９６−１．０４（６Ｈ）、２．６１−２．７１（１Ｈ）、２．８７−２．９９（１Ｈ）、４．５９−４．６７（１Ｈ）、８．２８−８．３２（２Ｈ）、１０．１５−１０．２２（１Ｈ）。
実施例３２
ピリジン−４−イルメチル３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートの塩酸塩；実施例２ａの化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−メタノールから表題化合物（５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］６００．０；予期されたＣ２２Ｈ１１Ｃｌ２Ｆ８Ｎ５Ｏ２＋Ｈのマスは６００．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：２．２４−２．３５（１Ｈ）、２．５５−２．６５（１Ｈ）、５．２１−５．２３（２Ｈ）、７．６５−７．６８（２Ｈ）、７．９２−７．９４（２Ｈ）、８．６４−８．６８（２Ｈ）。
実施例３３
ピリジン−３−イルメチル３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−カルバメートの塩酸塩；実施例２ａの化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−メタノールから表題化合物（２４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］６００．０；予期されたＣ２２Ｈ１１Ｃｌ２Ｆ８Ｎ５Ｏ２＋Ｈのマスは６００．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．６３−２．７３（１Ｈ）、２．８４−２．９５（１Ｈ）、５．１１−５．１６（２Ｈ）、７．６８−７．７４（１Ｈ）、７．９５−８．０１（１Ｈ）、８．２０−８．２６（２Ｈ）、８．６１−８．６４（１Ｈ）、８．６８−８．７３（１Ｈ）、１０．５５−１０．６８（１Ｈ）。
実施例３４
ピリジン−２−イルメチル３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートの塩酸塩；実施例２ａの化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびピリジン−２−メタノールから、表題化合物（３１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］６００．０；予期されたＣ２２Ｈ１１Ｃｌ２Ｆ８Ｎ５Ｏ２＋Ｈのマスは６００．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．６５−２．７５（１Ｈ）、２．８６−２．９７（１Ｈ）、５．０５−５．１１（２Ｈ）、７．１１−７．１６（１Ｈ）、７．３１−７．３７（１Ｈ）、７．７７−７．８２（１Ｈ）、８．２１−８．２８（２Ｈ）、８．４６−８．５１（１Ｈ）、１０．５６−１０．７０（１Ｈ）。
実施例３５
１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートの塩酸塩；実施例２ａの化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および５−（ヒドロキシメチル）イミダゾールから、表題化合物（２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５８９．０；予期されたＣ２０Ｈ１０Ｃｌ２Ｆ８Ｎ６Ｏ２＋Ｈのマスは５８９．０。
実施例３６
２−ピロリジン−１−イルエチル３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートの塩酸塩；実施例２ａの化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および１−（２−ヒドロキシエチル）ピリジンから、表題化合物（１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］６０６．１；予期されたＣ２２Ｈ１７Ｃｌ２Ｆ８Ｎ５Ｏ２＋Ｈのマスは６０６．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１．９３−２．０１（４Ｈ）、２．３１−２．３８（１Ｈ）、２．５６−２．６４（１Ｈ）、３．１８−３．２３（４Ｈ）、３．３０−３．３５（２Ｈ）、４．２１−４．２６（２Ｈ）、７．９５−７．９９（２Ｈ）。
実施例８と同様に調製されたのは：
実施例３７
５−アミノ−４−｛１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−２、２−ジフルオロシクロプロピル］−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；調製５５の化合物（１２４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から表題化合物（１７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４８０．９；予期されたＣ１５Ｈ６Ｃｌ３Ｆ７Ｎ４＋Ｈのマスは４８０．９６。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０８−２．２４（１Ｈ）、２．４６−２．６１（１Ｈ）、３．８７−４．００（２Ｈ）、７．７５−７．７９（２Ｈ）。
ラセミ体の実施例３７をエタノール／ヘキサン（１：４）に溶解し、鏡像異性体を自動化分離用液体クロマトグラフィー（ギルソンシステム、２５０ｘ２０ｍｍＩＤキラルセルＩＡ、５μｍカラム）にて移動相としてエタノール／ヘキサン［５：９５］を使用して分離した。その適当なフラクションを組み合わせ、濃縮し、１つの鏡像異性体的に純粋な産物、実施例３７ａ、およびいくつかの混合フラクションを得た。
実施例３７ａ：ＭＳ（ＥＳ）：ＭＨ＋４８１．０、Ｃ１５Ｈ６Ｃｌ３Ｆ７Ｎ４＋Ｈは４８１．０である。
ＨＰＬＣ：（ギルソンシステム、２５０ｘ２０ｍｍＩＤキラルセルＯＤ、１０μｍカラム）、エタノール／ヘキサン［５：９５］、保持時間１０．５５分、鏡像異性体純度９８％。
以下の調製は、前述の実施例の調製に使用される中間体の合成を例示している。
調製１
Ｎ’−｛３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（ペンタフルオロチオ）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
調製３２（２６４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、安息香酸メチル（１００μｌ）およびフッ化ナトリウム（６ｍｇ）の混合液を１０５°Ｃに窒素下で加熱した。トリメチルシリル−２、２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（１９７μｌ、１．０ｍｍｏｌ）を一滴毎一時間に渡って添加し、反応混合液を１０５℃にて攪拌した。さらに、トリメチルシリル−２、２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（７００μｌ、３．６ｍｍｏｌ）を、反応混合液の温度を１０５℃に維持して７時間に渡って添加した。その反応混合液にジクロロメタン（１５ｍｌ）を添加し、その溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空にて濃縮した。残査をＩｓｏｌｕｔｅ（商標）カートリッジ（シリカ、２０ｇ）にてトルエン溶出により精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して、調製１（６２ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５７８．３；予期されたＣ１７Ｈ１１Ｃｌ２Ｆ１０Ｎ５Ｓ＋Ｈのマスは５７８．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１５−２．２０（１Ｈ）、２．４５−２．５５（１Ｈ）、２．７９−２．８１（３Ｈ）、３．０１−３．０３（３Ｈ）、７．７９−７．８１（２Ｈ）、７．８８−７．９０（１Ｈ）。
同様に調製されたのは：
調製２
Ｎ’−｛３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製３３の化合物（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から表題化合物（９４ｍｇ）を薄黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５２０．２；予期されたＣ１８Ｈ１１Ｃｌ２Ｆ８Ｎ５＋Ｈのマスは５２０．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．９９−２．３１（２Ｈ）、２．７４−２．８０（３Ｈ）、２．９９−３．００（３Ｈ）、７．６４−７．６９（２Ｈ）、７．８２−８．０２（１Ｈ）。
調製３
Ｎ’−｛３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［（１Ｒ）−１、２、２−トリフルオロシクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
調製３４（１１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のトルエン（０．２ｍｌ）溶液に、窒素下で、フェニル−（トリフルオロメチル）−水銀（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（５９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合液を１８時間８５℃で加熱した。その反応混合液にトルエン（５ｍｌ）を添加し、その溶液をＡｒｂｏｃｅｌに通して、水銀残査を取り除いた。濾過物を真空にて濃縮し調製３（２２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４７０．２；予期されたＣ１７Ｈ１１Ｃｌ２Ｆ６Ｎ５＋Ｈのマスは４７０．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０８−２．３１（２Ｈ）、２．８１−２．８４（３Ｈ）、３．０４−３．０８（３Ｈ）、７．６５−７．６９（２Ｈ）、７．８５−７．８８（１Ｈ）。
同様に調製されたのは：
調製４
Ｎ’−［３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（ペンタフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製３５の化合物（４６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から表題化合物（３５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５０６．２；予期されたＣ１７Ｈ９Ｃｌ２Ｆ８Ｎ５＋Ｈのマスは５０６．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．８５−２．８７（３Ｈ）、３．０７−３．０９（３Ｈ）、７．６７−７．６９（２Ｈ）、７．６９−７．７１（１Ｈ）。
調製５
Ｎ’−｛３−シアノ−４−（２、２−ジクロロ−１−フルオロシクロプロピル）−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製３４の化合物（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびフェニル（トリクロロメチル）水銀（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から表題化合物（２９ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．３１−２．３４（１Ｈ）、２．３５−２．３８（１Ｈ）、２．８２−２．８６（３Ｈ）、３．０９−３．１３（３Ｈ）、７．６６−７．６９（２Ｈ）、７．９９−８．０３（１Ｈ）。
調製６
Ｎ’−［３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（ペンタフルオロチオ）フェニル］−４−（ペンタフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
調製３７（１０２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の安息香酸メチル（４ｍｌ）中に、フッ化ナトリウム（３ｍｇ）を添加した。混合物を１３０°Ｃで加熱し、トリメチルシリル−２、２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（１ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を１０時間に渡り添加した。その反応混合物を真空にて濃縮し、残査をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０ｇ）にてトルエンでの溶出により精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して、調製６の化合物（７５ｍｇ）を薄黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５６４．２；予期されたＣ１６Ｈ９Ｃｌ２Ｆ１０Ｎ５Ｓ＋Ｈのマスは５６４．０。
１Ｈ−ＮＭＲ２．８６−２．９０（３Ｈ）、３．０７−３．１０（３Ｈ）、７．６９−７．７２（１Ｈ）、７．８０−７．８５（２Ｈ）。
調製３と同様に調製されたのは：
調製７
Ｎ’−［３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（ペンタフルオロチオ）フェニル］−４−（１、２、２−トリフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製３８の化合物（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から、表題化合物（９０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５２７．９；予期されたＣ１６Ｈ１１Ｃｌ２Ｆ８Ｎ５Ｓ＋Ｈのマスは５２８．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０９−２．２９（２Ｈ）、２．８２−２．８６（３Ｈ）、３．０４−３．０９（３Ｈ）、７．７９−７．８３（２Ｈ）、７．８５−７．８８（１Ｈ）
調製８
Ｎ’−｛３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［１−（ジフルオロメチル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（８．９ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）の懸濁液に−１０℃にて一滴毎ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン中、１６ｍｌ、２５．０ｍｍｏｌ）を添加した。調製３９（７．６ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６．５ｍｌ）溶液の添加前に混合物を室温にて２０分間攪拌した。それから反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合液に水を添加し、その混合液を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を分離し、シリカ上で濃縮した。そのシリカ／産物混合物をカラムクロマトグラフィーにてジクロロメタンによる溶出で精製した。その適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して調製８（５．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４５４．０；予期されたＣ１７Ｈ１２Ｃｌ２Ｆ５Ｎ５＋Ｈのマスは４５２．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７４−２．７６（３Ｈ）、２．９１−２．９４（３Ｈ）、５．７７−５．７９（１Ｈ）、５．９１−５．９４（１Ｈ）、６．１６−６．４５（１Ｈ）、７．６２−７．６４（１Ｈ）、７．６５−７．６８（２Ｈ）。
調製９
３−シアノ−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステルは、Ａｃｈｍａｔｏｗｉｃｚ,Ｏ．,Ｊｒ；Ｓｚｙｍｏｎｉａｋ,Ｊ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９８２）,３８（９）,１２９９−１３０２に従って調製することができる。
調製１と同様に調製されたのは：
調製１０
Ｎ’−｛３−シアノ−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１−［２、６−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製４０の化合物（２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から表題化合物（２５０ｍｇ）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４８８．１；予期されたＣ１８Ｈ１１Ｆ１０Ｎ５＋Ｈのマスは４８８．１。
調製３と同様に調製されたのは：
調製１１
Ｎ’−｛３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（ペンタフルオロチオフェニル］−４−［１−（ジフルオロメチル）−２、２−ジフルオロシクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製４１の化合物（８２０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）から表題化合物（６５５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５５９．９；予期されたＣ１７Ｈ１２Ｃｌ２Ｆ９Ｎ５Ｓ＋Ｈのマスは５６０．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８１−１．９０（１Ｈ）、２．０３−２．１２（１Ｈ）、２．７６−２．７９（３Ｈ）、２．９９−３．０１（３Ｈ）、５．６４−５．９３（１Ｈ）、７．７８−７．８１（２Ｈ）、７．８７−７．８９（１Ｈ）。
調製１２
Ｎ’−｛４−｛１−［クロロ（フルオロ）メチル］−２、２−ジフルオロシクロプロピル］−３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製４２の化合物（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５１７．９；予期されたＣ１８Ｈ１２Ｃｌ３Ｆ６Ｎ５＋Ｈのマスは５１８．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８６−１．９７（１Ｈ）、２．０５−２．１５（１Ｈ）、２．７３−２．８０（３Ｈ）、２．９５−３．０１（３Ｈ）、６．０６−６．２２（１Ｈ）、７．６３−７．７１（２Ｈ）、７．８８−７．９４（１Ｈ）。
調製１３
Ｎ’−｛３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［１−（ジフルオロメチル）−２、２、３、３−テトラフルオロシクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製４３の化合物（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から表題化合物（４８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５３７．８；予期されたＣ１８Ｈ１０Ｃｌ２Ｆ９Ｎ５＋Ｈのマスは５３８．０。
調製１４
Ｎ’−｛３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２、３、３−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製４４の化合物（２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）から表題化合物（７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５５５．８；予期されたＣ１８Ｈ９Ｃｌ２Ｆ１０Ｎ５＋Ｈのマスは５５６．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７９−２．８１（３Ｈ）、２．９９−３．００（３Ｈ）、７．６５−７．６７（１Ｈ）、７．６７−７．６９（２Ｈ）。
調製１５
Ｎ’−｛３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標）キットを使用して、Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標）のジエチルエーテル（４５ｍｌ）溶液を、一滴毎で水酸化カリウム（１Ｍ、８９ｍｌ）の水とエタノール（１０ｍｌ）溶液におよそ５０°Ｃで添加した。トラップを−３０°Ｃに冷却し、Ｄｉａｚｌｄ（登録商標）の添加が終了した後、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を混合液に添加した。蒸留を蒸留液が色がなくなるまで行い、ジアゾメタン溶液を調製４５（１．０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３０ｍｌ）溶液に添加した。それから反応混合物を室温で終夜静置した。過剰のジアゾメタンを酢酸の添加により分解し、反応混合物を蒸発させ、調製１５（１．０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５３６．０；予期されたＣ１８Ｈ１１Ｃｌ２Ｆ８Ｎ５Ｏ＋Ｈのマスは５３６．０。
調製３と同様に調製されたのは：
調製１６
Ｎ’−｛３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−［１−（ジフルオロメチル）−２、２、３、３−テトラフルオロシクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；トルエン中の調製４７の化合物（６５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）から表題化合物（５０ｍｇ）を産物の混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５５３．９；予期されたＣ１８Ｈ１０Ｃｌ２Ｆ９Ｎ５Ｏ＋Ｈのマスは５５４．０。
調製１７
Ｎ’−｛３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−［１−（ジフルオロメチル）−２、２−ジフルオロシクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製４８の化合物（３．６０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）から表題化合物（３．６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５１８．１；予期されたＣ１８Ｈ１２Ｃｌ２Ｆ７Ｎ５Ｏ＋Ｈのマスは５１８．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８２−１．９１（１Ｈ）、２．０２−２．１１（１Ｈ）、２．７４−２．７９（３Ｈ）、２．９７−３．００（３Ｈ）、５．６４−５．９３（１Ｈ）、７．２６−７．３１（２Ｈ）、７．８３−７．８７（１Ｈ）。
調製１８
Ｎ’−｛３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製４９の化合物（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４８４．０；予期されたＣ１８Ｈ１３Ｃｌ２Ｆ６Ｎ５＋Ｈのマスは４８４．１。
調製１９
Ｎ’−［３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（２、２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製５０の化合物（１３７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から表題化合物（８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４６６．０；予期されたＣ１８Ｈ１４Ｃｌ２Ｆ５Ｎ５＋Ｈのマスは４６６．１。
調製１５と同様に調製されたのは：
調製２０
Ｎ’−｛３−シアノ−１−｛２、６−ジクロロ−４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製５１の化合物（２．５０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）から表題化合物（１．８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５５２．９；予期されたＣ１８Ｈ１１Ｃｌ２Ｆ８Ｎ５Ｓ＋Ｈのマスは５５２．０。
調製２１
（２、６−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドラジン
１、２、３−トリフルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３００ｇ、１．５ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（３００ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１２００ｍｌ）中の混合物を還流で終夜加熱した。その反応混合物を真空下で濃縮し、残査を２−プロパノールから再結晶して調製２１（１９４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］２１３．２；予期されたＣ７Ｈ５Ｆ５Ｎ２＋Ｈのマスは２１３．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．８１−４．０８（２Ｈ）、５．２３−５．４１（１Ｈ）、７．０３−７．１４（２Ｈ）。
調製３と同様に調製されたのは：
調製２２
Ｎ’−｛１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−シアノ−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製５２の化合物（８００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）から表題化合物（２６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４８７．２；予期されたＣ１７Ｈ１１ＣｌＦ８Ｎ６＋Ｈのマスは４８７．１
調製２３
Ｎ’−｛３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［１−（ジフルオロメチル）−２、２−ジフルオロシクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製８の化合物（４．５２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から、表題化合物（４．０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５０１．９２；予期されたＣ１８Ｈ１２Ｃｌ２Ｆ７Ｎ５＋Ｈのマスは５０２．０４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．８２−１．９１（１Ｈ）、２．０３−２．１１（１Ｈ）、２．７３−２．７８（３Ｈ）、２．９７−３．０１（３Ｈ）、５．６６−５．９３（１Ｈ）、７．６３−７．６９（２Ｈ）、７．８５−７．８９（１Ｈ）
調製２４
エチル２、３−ジシアノプロパノエートは、Ｈａｉｎｚｌ,Ｄ．；Ｃｏｌｅ,Ｌ．Ｍ．；Ｃａｓｉｄａ,Ｊ．Ｅ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ（１９９８）,１１（１２）,１５２９−１５３５に従って調製することができる。
調製２５
１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−５−｛［（１Ｅ）−ピリジン−４−イルメチレン］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
実施例２ａ（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と４Ａモレキュラシーブスのトルエン（１０ｍｌ）溶液にイソニコチンアルデヒド（５５０μｌ、６．７１ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（触媒量、５ｍｇ）を添加した。それから反応混合液をＤｅａｎ Ｓｔａｒｋ装置を使用して還流にて９日間過熱した。反応混合物に水を添加し、そしてその混合物に塩酸（４Ｎ）を添加してｐＨ２に調節した。混合液を飽和炭酸ナトリウム水溶液の添加により中和し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）にて抽出し、組み合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空にて濃縮し調製２５（２００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５５４．０；予期されたＣ２１Ｈ９Ｃｌ２Ｆ８Ｎ５＋Ｈのマスは５５４．０
調製１５と同様に調製されたのは：
調製２６
Ｎ’−｛３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製５３の化合物（１０４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から表題化合物（１１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５１８．０；予期されたＣ１８Ｈ１２Ｃｌ２Ｆ７Ｎ５Ｏ＋Ｈのマスは５１８．０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０５−２．２１（１Ｈ）、２．４１−２．５５（１Ｈ）、２．７７−２．８１（３Ｈ）、２．９８−３．００（３Ｈ）、６．３６−６．７２（１Ｈ）、７．１８−７．２１（２Ｈ）、７．２２−７．２４（１Ｈ）
調製３と同様に調製されたのは：
調製２７
Ｎ’−｛３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−４−［１−（ジフルオロメチル）−２、２、３、３−テトラフルオロシクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製５４の化合物（６１８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）から表題化合物（１３８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５９６．１；予期されたＣ１７Ｈ１０Ｃｌ２Ｆ１１Ｎ５Ｓ＋Ｈのマスは５９６．０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７８−２．８１（３Ｈ）、２．９９−３．０２（３Ｈ）、５．９５−６．２４（１Ｈ）、７．７６−７．７９（１Ｈ）、７．７９−７．８２（２Ｈ）
調製２８
２、６−ジクロロ−４−ジフルオロメトキシ−アニリン
４−［（ジフルオロメトキシ）メチル］アニリン（１５．０ｇ、９４．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍｌ）溶液にＮ−クロロこはく酸イミド（２５．２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合液を窒素下で２時間攪拌した。その反応混合液を真空にて濃縮し、残査をジエチルエーテル（５００ｍｌ）と水（１２５ｍｌ）にて分配した。その有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして炭で処理した。それから溶液をろ過し、真空で濃縮した。残渣をヘキサン（２ｘ３００ｍｌ）で抽出し、組み合わせた抽出液を真空にて濃縮し調製２８（１３．８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］２２８；予期されたＣ７Ｈ５Ｃｌ２Ｆ２ＮＯ＋Ｈのマスは２２７．９８
調製２９
エチル５−アミノ−１−［２、６−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
調製９（９２．６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｌ）に調製２１（９５．０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合液を終夜還流にて加熱した。その反応混合液を冷却し、炭酸水素ナトリウム（３６．０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。それから混合物を還流にて終夜加熱した。その反応混合液を真空にて濃縮し、残査にジエチルエーテル（１ｌ）を加えた。溶液をろ過し、水、塩酸およびさらに水にて洗浄し、乾燥し、真空にて濃縮した。その残査をカラムクロマトグラフィー（シリカ、７０ｇ）にてトルエン溶出で精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して調製２９（４０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］３３６．１；予期されたＣ１３Ｈ１０Ｆ５Ｎ３Ｏ２＋Ｈのマスは３３６．１
調製３０
５−アミノ−１−（２、６−ジクロロ−４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
硫酸（濃、２１ｍｌ）に１５℃にて亜硝酸ナトリウム（４．８ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）を添加した。一時間の攪拌の後、氷酢酸（１７．３ｍｌ）を添加し、調製２８（１３．８ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）の酢酸（３３．８ｍｌ）溶液を混合液の温度を２５℃以下に保ちながら一滴毎添加した。溶液を５０°Ｃで一時間加熱し、冷却し、０℃にて一滴毎調製２４（１０．６ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）、酢酸（４２．８ｍｌ）および氷／水（５５ｍｌ）の混合液に添加した。それから反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物にジクロロメタン（３００ｍｌ）を添加し、混合液を攪拌した。２層を分離し、有機層を水で洗浄した。有機層へ水酸化アンモニウム（濃、１２５ｍｌ）及び氷を添加し、そして混合液を５°Ｃにて４時間攪拌した。有機層を再び分離し、終夜活性炭と攪拌した。混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でフィルターにかけ、ろ過物を真空にて濃縮した。残査をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、シリカ、９０ｇ）にてジクロロメタン溶出にて精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して調製３０（３．１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］３１９．０；予期されたＣ１１Ｈ６Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｏ＋Ｈのマスは３１９．０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．６０−３．８８（２Ｈ）、６．３８−６．７５（１Ｈ）、７．２２−７．２３（１Ｈ）、７．２７−７．２９（２Ｈ）
調製３１
Ｎ’−｛３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
調製５７（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６ｍｌ）の溶液を還流にて一時間加熱した。反応混合液を冷却し、真空にて濃縮した。残渣にジエチルエーテル（１０ｍｌ）を、続いてヘキサンを沈殿が生じるまで添加した。それから溶液を窒素流下にて濃縮し、粗産物を得た。その粗産物をヘキサンで洗浄し、真空にて乾燥し、調製３１（５６０ｍｇ）を薄黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４０２．２；予期されたＣ１６Ｈ１２Ｃｌ２Ｆ３Ｎ５＋Ｈのマスは４０２．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．８１−２．８７（３Ｈ）、３．００−３．０５（３Ｈ）、５．２９−５．３６（１Ｈ）、５．９１−６．００（１Ｈ）、６．３５−６．４６（１Ｈ）、７．６４−７．６７（１Ｈ）、７．６８−７．７２（２Ｈ）
調製３２
Ｎ’−｛３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（ペンタフルオロチオ）フェニル］−４−［１−（トリフルオロメチル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
調製５８（４．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、調製５９（３．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｍ、４０ｍｌ）、トルエン（１００ｍｌ）およびメタノール（４０ｍｌ）の混合物を脱気し、窒素雰囲気下に置いた。その混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６０ｍｇ）を添加し、その反応混合液を脱気し、８時間還流にて加熱した。反応混合液を水（５０ｍｌ）とジエチルエーテル（７５ｍｌ）間で分配した。その２つの層を分離し、水層をジエチルエーテル（３ｘ５０ｍｌ）で再抽出した。組み合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空にて濃縮した。残査をＩｓｏｌｕｔｅ（商標）カートリッジ（シリカ、２５ｇ）にて酢酸エチル：シクロヘキサン［１：３から１：１］のグラジエント溶液にて精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮し、残査をＩｓｏｌｕｔｅ（商標）カートリッジ（シリカ、７０ｇ）にてトルエン溶出で再クロマトした。その産物を含むフラクションを濃縮し、調製３２（１．３４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５２８．０；予期されたＣ１６Ｈ１１Ｃｌ２Ｆ８Ｎ５Ｓ＋Ｈのマスは５２８．０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７４−２．７８（３Ｈ）、２．９２−２．９７（３Ｈ）、５．８５−５．８９（１Ｈ）、６．２０−６．２４（１Ｈ）、７．６３−７．６６（１Ｈ）、７．７９−７．８２（２Ｈ）。
調製３１と同様に調製されたのは：
調製３３
Ｎ’−｛３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［１−（トリフルオロメチル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製６０の化合物（１７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から表題化合物（１４０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４７０．２；予期されたＣ１７Ｈ１１Ｃｌ２Ｆ６Ｎ５＋Ｈのマスは４７０．０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７６−２．８０（３Ｈ）、２．９６−３．００（３Ｈ）、５．９０−５．９２（１Ｈ）、６．２３−６．２６（１Ｈ）、７．６６−７．６８（１Ｈ）、７．６９−７．７２（２Ｈ）
調製３４
Ｎ’−［３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（１−フルオロビニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
調製６２（２．９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）と調製６１（２．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）の溶液に、窒素下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合液を８０°Ｃにて４時間加熱した。その反応混合液に水（１５０ｍｌ）を添加し、そして混合液を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた抽出液を水（２ｘ１００ｍｌ）と飽和塩水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空にて濃縮した。残査をヘキサンで粉末化し、ろ過にて集めた沈殿物を、乾燥し、調製３４（２．３５ｇ）を茶色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７６−２．７８（３Ｈ）、２．９９−３．０１（３Ｈ）、４．９２−５．１０（２Ｈ）、７．６６−７．６８（２Ｈ）、７．７０−７．７３（１Ｈ）
調製３５
Ｎ’−［３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（トリフルオロビニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ（７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）の溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．５Ｍ、１３３μｌ）に添加した。この溶液にブロモフルオロエチレン（２００ｍｍｏｌ）、続いて調製６４（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合液を窒素下で還流にて終夜加熱した。その反応混合液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水の間で分配し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、っ乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空にて濃縮した。残査をＩｓｏｌｕｔｅ(商標)カラム（シリカ、２０ｇ）を使用してジクロロメタン溶出にて精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して、残査をヘキサンに溶解した。得られた沈殿物を分離し、乾燥して、調製３５（２００ｍｇ）を結晶固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４５６．２；予期されたＣ１６Ｈ９Ｃｌ２Ｆ６Ｎ５＋Ｈのマスは４５６．０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７７−２．８０（３Ｈ）、３．０２−３．０５（３Ｈ）、７．６７−７．６９（２Ｈ）、７．７４−７．７７（１Ｈ）
調製３６
２、６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルチオ−アニリン
調製９７（４．８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液へ、５０℃にてＮ−クロロこはく酸イミド（６．７ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合液を５０°Ｃにて一時間攪拌した。その混合液に、水（１５０ｍｌ）を加え、混合液をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空にて濃縮して調製３６（１．０ｇ）を得た。
調製３７
Ｎ’−［３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（ペンタフルオロチオ）フェニル］−４−（トリフルオロビニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
Ｒｉｅｋｅ（商標）Ｚｉｎｃのテトラヒドロフラン（５％、２６ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）懸濁液を窒素雰囲気下で攪拌した。その窒素雰囲気をブロモトリフルオロエチレン（約４０ｍｍｏｌ）を交換し、溶液をさらに３時間攪拌した。窒素を溶液に通し、過剰の亜鉛を沈降させ、所望の亜鉛試薬の上清溶液を得た。調製５８（２．２４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）の溶液に前記亜鉛試薬溶液（１２ｍｌ、約５．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合液を窒素下で還流にて５時間加熱した。反応混合液に過剰の酢酸水溶液（希釈）を添加し、そして混合液をジクロロメタン（１５０ｍｌ）で抽出した。その抽出液を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして真空にて濃縮した。残査をＩｓｏｌｕｔｅ(商標)カラム（シリカ、５０ｇ）を使用して、トルエンによる溶出で精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して調製３７（９１３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５１４．２；予期されたＣ１５Ｈ９Ｃｌ２Ｆ８Ｎ５Ｓ＋Ｈのマスは５１４．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７９−２．８２（３Ｈ）、３．０３−３．０６（３Ｈ）、７．７５−７．７７（１Ｈ）、７．８０−７．８３（２Ｈ）。
調製３４と同様に調製されたのは：
調製３８
Ｎ’−［３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−４−（１−フルオロビニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製５８の化合物（３８０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および調製６１（２９５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の化合物から表題化合物（８５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４７７．９；予想されたＣ１５Ｈ１１Ｃｌ２Ｆ６Ｎ５Ｓ＋Ｈのマスは４７８．０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７７−２．８１（３Ｈ）、２．９９−３．０３（３Ｈ）、４．９２−５．０９（２Ｈ）、７．７０−７．７３（１Ｈ）、７．７９−７．８２（２Ｈ）
調製３９
Ｎ’−［３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（ジフルオロアセチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
調製６２（１２．５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、−３０℃にて一滴毎でイソプロピルマグネシウムクロライド（テトラヒドロフラン中２Ｍ、１３．７５ｍｌ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合液をジフルオロ酢酸クロライド（テトラヒドロフラン中２Ｍ、１８．７５、３７．５ｍｍｏｌ）の添加の前に、−３０℃にて３０分間攪拌した。反応混合液を室温まで温めた。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、そして混合液を酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空で濃縮した。残査を石油エーテルの添加によりジエチルエーテルから再結晶して、調製３９（７．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７８−２．８２（３Ｈ）、３．０８−３．１２（３Ｈ）、６．４１−６．６９（１Ｈ）、７．６７−７．７１（２Ｈ）、８．４９−８．５２（１Ｈ）
調製４０
Ｎ’−｛３−シアノ−１−［２、６−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［１−（トリフルオロメチル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
調製６６（２．０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）液に調製６５のテトラヒドロフラン（１５．７５ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ）溶液を添加した。それから反応混合液を終夜Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ ｔｒａｐを備えた装置にて１１０℃に加熱した。反応混合液を真空にて濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）にてトルエン溶出により精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して調製４０（１．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４３８．０；予期されたＣ１７Ｈ１１Ｆ８Ｎ５＋Ｈのマスは４３８．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７８−２．８１（３Ｈ）、２．９５−２．９９（３Ｈ）、５．８４−５．８７（１Ｈ）、６．２０−６．２３（１Ｈ）、７．２８−７．３３（２Ｈ）、７．６４−７．６８（１Ｈ）
調製４１
Ｎ’−｛３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−４−［１−（ジフルオロメチル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．８０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、０℃にてｎ−ブチルリチウム（１．６Ｎヘキサン中、３．２ｍｌ、５．０５ｍｍｏｌ）をシリンジにて添加した。１５分の攪拌の後、調製６７（１．７２ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を添加し、そして反応混合液を室温にて２．５時間攪拌した。反応混合液に水（５０ｍｌ）を添加し、混合液を酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空で濃縮した。残査をカラムクロマトグラフィー（シリカ）にて酢酸エチル：ヘキサン［１：４〜１：２］のグラジエント溶出により精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して調製４１（１．４０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５０９．９；予期されたＣ１６Ｈ１２Ｃｌ２Ｆ７Ｎ５Ｓ＋Ｈのマスは５１０．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７５−２．７８（３Ｈ）、２．９１−２．９５（３Ｈ）、５．７６−５．７８（１Ｈ）、５．９１−５．９４（１Ｈ）、６．１４−６．４３（１Ｈ）、７．６３−７．６５（１Ｈ）、７．７９−７．８２（２Ｈ）。
調製４１と同様に調製されたのは：
調製４２
Ｎ’−｛４−｛１−［クロロ（フルオロ）メチル］ビニル｝−３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製６８の化合物（８００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）から表題化合物（８００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４６８．１；予期されたＣ１７Ｈ１２Ｃｌ３Ｆ４Ｎ５＋Ｈのマスは４６８．０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７５−２．７８（３Ｈ）、２．９１−２．９４（３Ｈ）、５．６７−５．７０（１Ｈ）、５．９１−５．９５（１Ｈ）、６．７２−６．８６（１Ｈ）、７．６５−７．６８（２Ｈ）、７．７０−７．７３（１Ｈ）
調製４３
Ｎ’−｛３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［１−（ジフルオロメチル）−２、２−ジフルオロビニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
トリフェニルホスフィン（５２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、窒素下でジブロモジフルオロメタン（４２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合液を、調製３９（４５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液の添加の前に室温で３０分間攪拌した。その混合液にＲｉｅｋｅ（登録商標）ｚｉｎｃ（１３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を一時間攪拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、残査をジクロロメタンによる溶出にてフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）によって精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して調製４３の化合物（４１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４８７．８；予期されたＣ１７Ｈ１０Ｃｌ２Ｆ７Ｎ５＋Ｈのマスは４８８．０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７４−２．７７（３Ｈ）、２．９５−２．９８（３Ｈ）、６．４３−６．７２（１Ｈ）、７．６６−７．６８（２Ｈ）、７．６９−７．７０（１Ｈ）
調製４４
Ｎ’−｛３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
Ｒｉｅｋｅ（登録商標）ｚｉｎｃのテトラヒドロフラン（１５．６ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）懸濁液を静置し、できるだけテトラヒドロフランを除去した。Ｒｉｅｋｅ（登録商標）ｚｉｎｃにドライＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）と添加し、その溶液を窒素下で攪拌した。２−ブロモペンタフルオロプロペン（１．０５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を冷却容器に窒素下でコンデンスし、ゆっくりと亜鉛溶液にシリンジで添加した。その反応混合液を室温で１２時間攪拌した。調製６２（１．０４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２０ｍｇ）の混合物に窒素下で、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ、約４．０ｍｍｏｌ）中の亜鉛試薬の溶液を添加した。その反応混合物を９０°Ｃで３時間、そして１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと希塩酸間で分配した。その有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空にて濃縮した。残査をＩｓｏｌｕｔｅ（商標）カラム（シリカ、５０ｇ）を使用してトルエン溶出にて精製した。産物を含むフラクションを濃縮し、その残査をアセトニトリル／水／ジメチルスルホキシド（１２：１：３、１．６ｍｌ）に溶解した。この溶液をさらに自動化分離用液体クロマトグラフィー（ギルソンシステム、１５０ｘ３０ｍｍＬｕｎａ Ｃ１８ ５μカラム）にてアセトニトリル：水グラジエント［６５：３５〜９５：５］を使用して精製した。適当なフラクションを真空で濃縮して調製４４（２８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５０６．０；予期されたＣ１７Ｈ９Ｃｌ２Ｆ８Ｎ５＋Ｈのマスは５０６．０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７４−２．８１（３Ｈ）、２．９６−３．０２（３Ｈ）、７．６２−７．６６（１Ｈ）、７．６６−７．７１（２Ｈ）
調製４５
Ｎ’−｛３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
調製７１（６．７ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）溶液にトリフェニルホスフィン（２１．６ｇ、８２．３ｍｍｏｌ）とジブロモジフルオロメタン（８．６ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合液を窒素下室温にて５日間攪拌した。その反応混合液を真空にて濃縮し、残査をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）にて、トルエン：ジクロロメタン［１：０〜１：２］のグラジエント溶出にて精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して調製４５（２．８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５２２．０；予期されたＣ１７Ｈ９Ｃｌ２Ｆ８Ｎ５Ｏ＋Ｈのマスは５２２．０
調製４６
エチル２、３−ジシアノプロパノエート
エチルシアノアセテート（９１６．０ｇ、８．１０ｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５Ｌ）溶液に、グリコロニトリル（７００．０ｇ、６．７５ｍｏｌ）の水溶液（５５％溶液）をゆっくりと添加した。その混合液に炭酸カリウム（９３２．７ｇ、６．７５ｍｏｌ）を１．５時間に渡り、反応温度が３０℃以上にならないようにしながら添加した。それから反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物をフィルターにかけ、ろ液を酸の添加でｐＨ３に調節した。有機相を分離し、真空にて部分的に濃縮した。その濃縮物にジエチルエーテル（１Ｌ）を添加し、その溶液を水（５ｘ１Ｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空にて濃縮し調製４６（８０３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．２８−１．３４（３Ｈ）、２．９５−３．０１（２Ｈ）、３．８４−３．８９（１Ｈ）、４．２７−４．３３（２Ｈ）
調製４３と同様に調製されたのは：
調製４７
Ｎ’−｛３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−［１−（ジフルオロメチル）−２、２−ジフルオロビニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製７２の化合物（１．１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）から表題化合物（６５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７４−２．７８（３Ｈ）、２．９３−２．９８（３Ｈ）、６．４２−６．７１（１Ｈ）、７．２８−７．３１（２Ｈ）、７．６５−７．６９（１Ｈ）
調製４８
Ｎ’−｛３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−［１−（ジフルオロメチル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍ溶液、１１．７ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ）とメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３．９１ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン（５０ｍｌ）溶液の混合物を５０℃にて４５分間攪拌し、それから１０℃に冷却した。調製７２（４．４０ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を添加し、反応混合液を室温まで暖めた。反応混合液を真空にて濃縮し、残査をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）にてトルエン：ジクロロメタン［１：０〜０：１］のグラジエント溶出にて精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して調製４８（３．６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４６８．０；予期されたＣ１７Ｈ１２Ｃｌ２Ｆ５Ｎ５Ｏ＋Ｈのマスは４６８．０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７４−２．７８（３Ｈ）、２．９０−２．９５（３Ｈ）、５．７６−５．８０（１Ｈ）、５．８９−５．９３（１Ｈ）、６．１６−６．４６（１Ｈ）、７．２７−７．３１（２Ｈ）、７．５８−７．６２（１Ｈ）。
同様に調製されたのは：
調製４９
Ｎ’−｛３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［１−（フルオロメチル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製７３の化合物（３７０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）から表題化合物（２４２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４３４．０；予期されたＣ１７Ｈ１３Ｃｌ２Ｆ４Ｎ５＋Ｈのマスは４３４．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７８−２．８１（３Ｈ）、２．９２−２．９５（３Ｈ）、４．９５−４．９８（１Ｈ）、５．０７−５．１０（１Ｈ）、５．６１−５．６４（２Ｈ）、７．６１−７．６４（１Ｈ）、７．６５−７．６８（２Ｈ）
調製５０
Ｎ’−｛３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−イソプロペニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
塩化テトラブチルアンモニウム（２０４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍｌ）溶液にモレキュラシーブス（４Å、３．０ｇ）を添加した。３０分後、その溶液をデカントし、調製７４（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に添加した。その混合液を−１０℃に冷却し、そして塩化チオニル（３３．５μｌ、０．４６ｍｍｏｌ）を一滴毎添加した。１５分間の攪拌の後、ナトリウムメチルメルカプチド（３２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合液を終夜室温で暖めた。反応混合液を真空にて濃縮し、残査にジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加した。その溶液を水（３ｘ３５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空にて濃縮した。その残査をシリカ栓に通し、ジクロロメタンで溶出した。濾過物を真空にて濃縮して調製５０（１３７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４１６．０；予期されたＣ１７Ｈ１４Ｃｌ２Ｆ３Ｎ５＋Ｈのマスは４１６．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０１−２．０３（３Ｈ）、２．７６−２．７８（３Ｈ）、２．９３−２．９７（３Ｈ）、５．２０−５．２２（１Ｈ）、５．３０−５．３３（１Ｈ）、７．５９−７．６０（１Ｈ）、７．６４−７．６７（２Ｈ）。
調製４３と同様に調製されたのは：
調製５１
Ｎ’−｛３−シアノ−１−｛２、６−ジクロロ−４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製７５の化合物（６．５０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）から表題化合物（２．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５３７．９；予期されたＣ１７Ｈ９Ｃｌ２Ｆ８Ｎ５Ｓ＋Ｈのマスは５３８．０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７４−２．７７（３Ｈ）、２．９６−２．９９（３Ｈ）、７．６０−７．６３（１Ｈ）、７．６８−７．７２（２Ｈ）。
調製４８と同様に調製されたのは：
調製５２
Ｎ’−｛１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−シアノ−４−［１−（トリフルオロメチル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製７６の化合物（１．００ｇ、２．３ｍｍｏｌ）から表題化合物（８２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４３７．０；予期されたＣ１６Ｈ１１ＣｌＦ６Ｎ６＋Ｈのマスは４３７．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．８９−２．９１（３Ｈ）、２．９８−３．０１（３Ｈ）、５．９６−５．９８（１Ｈ）、６．２６−６．２８（１Ｈ）、７．６５−７．６８（１Ｈ）、８．１４−８．１６（１Ｈ）、８．６９−８．７１（１Ｈ）。
調製４３と同様に調製されたのは：
調製５３
Ｎ’−｛３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製７７の化合物（４２５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）から表題化合物（１０７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５０４．０；予期されたＣ１７Ｈ１０Ｃｌ２Ｆ７Ｎ５Ｏ＋Ｈのマスは５０４．０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７７−２．８０（３Ｈ）、２．９６−２．９９（３Ｈ）、６．３６−６．７２（１Ｈ）、７．２０−７．２２（２Ｈ）、７．５８−７．６０（１Ｈ）。
調製５４
Ｎ’−｛３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−４−［１−（ジフルオロメチル）−２、２−ジフルオロビニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製６７の化合物（１．０２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）から表題化合物（６１２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５４６．１；予期されたＣ１６Ｈ１０Ｃｌ２Ｆ９Ｎ５Ｓ＋Ｈのマスは５４６．０。
調製３と同様に調製されたのは：
調製５５
Ｎ’−｛４−｛１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−２、２−ジフルオロシクロプロピル］−３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製７８の化合物（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から表題化合物（１２４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５３５．９；予期されたＣ１８Ｈ１１Ｃｌ３Ｆ７Ｎ５＋Ｈのマスは５３６．０。
調製５６
５−アミノ−１−［２、６−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
調製２９（６００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍｌ）および水酸化アンモニウム（５ｍｌ）の混合物を５０℃で５時間加熱した。反応混合物を真空にて濃縮し、残査をジクロロメタン／酢酸エチル［１：１］溶出でのカラムクロマトグラフィー（シリカ）にて精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して表題化合物（２１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］３０７．１；予期されたＣ１１Ｈ７Ｆ５Ｎ４Ｏ＋Ｈのマスは３０７．０６。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：５．９３−５．９５（１Ｈ）、７．５８−７．６４（２Ｈ）
調製５７
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルは、ＥＰ９３３３６３Ａ１、ＷＯ９８２４７６７またはＷＯ９８０４５３０の記載に従って調製することができる。
調製３１と同様に調製されたのは：
調製５８
Ｎ’−｛３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（ペンタフルオロチオ）フェニル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製７９の化合物（５２ｇ、１０３ｍｍｏｌ）から表題化合物（４５ｇ）を薄茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７７−２．８１（３Ｈ）、３．０２−３．０５（３Ｈ）、７．７８−７．８１（２Ｈ）、８．２１−８．２４（１Ｈ）。
調製５９
１−（トリフルオロメチル）ビニルボロン酸
けずり状マグネシウム（５．８３ｇ、０．２４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）液に一滴毎でトリメチルボレート（６８．１３ｍｌ、０．６ｍｏｌ）を添加した。その反応混合液を０℃に冷却し、そして２−ブロモ−３、３、３−トリフルオロプロペン（２０．７５ｍｌ、０．２ｍｏｌ）を一滴毎で添加した。その反応混合液を室温まで暖め、窒素下で終夜攪拌した。その反応混合液を再び０℃に冷却し、溶液の温度が１０℃以下を維持できるように塩酸（５Ｍ、２００ｍｌ）を一滴毎添加した。反応混合液を窒素下で４８時間攪拌した。その反応混合液にジエチルエーテル（１００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）を添加し、２相とした。水相を分離し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機相を水で洗浄し（１００ｍｌ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空にて濃縮した。その残査にシクロヘキサン（５０ｍｌ）を添加し、沈殿が形成された。その沈殿を溶液からデカントにて分離し、シクロヘキサンで洗浄し、真空にて乾燥し調製５９（２．６２ｇ、０．０２ｍｏｌ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：５．５０−５．５７（１Ｈ）、５．８０−５．８８（１Ｈ）、６．２２−６．３６（２Ｈ）
調製６０
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［１−（トリフルオロメチル）ビニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
調製８２（２２３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と調製５９（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２ｍｏｌ％、２３ｍｇ）のトルエン（１０ｍｌ）とメタノール（２ｍｌ）の脱ガス溶液を添加した。この混合液に炭酸ナトリウム水溶液を（１Ｍ、２ｍｌ）を添加し、そして２相性の反応混合液を窒素下で８５℃にて２２時間加熱した。その反応混合液を冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、そして有機相を分離した。それを水（２ｘ５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして窒素流下で濃縮した。その残査をＩｓｏｌｕｔｅ（商標）カートリッジ（シリカ、１０ｇ）を使用してシクロヘキサン：ジクロロメタン［３：２〜１：１］のグラジエント溶出にて精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して調製６０（１３８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４１５．１；予期されたＣ１４Ｈ６Ｃｌ２Ｆ６Ｎ４＋Ｈのマスは４１５．０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．９０−３．９８（２Ｈ）、５．９６−５．９９（１Ｈ）、６．２５−６．２８（１Ｈ）、７．８０−７．８２（２Ｈ）。
調製６１
トリブチル（１−フルオロビニル）スタンナン
調製８３（４．７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のドライＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）の溶液に、窒素下で、ビス（トリブチルチン）オキシド（６ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ）とフッ化セシウム（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合液を終夜室温にて攪拌した。反応混合液を水（１００ｍｌ）で希釈し、ヘキサンとジエチルエーテル（３：１、１５０ｍｌ）の混合液で抽出した。抽出物を水（２ｘ５０ｍｌ）と飽和塩水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空にて濃縮し、調製６１（５．１ｇ）を色のないオイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８５−０．８９（９Ｈ）、０．９１−１．０６（６Ｈ）、１．２７−１．３５（７Ｈ）、１．４０−１．６３（６Ｈ）、４．４１−４．６４（１Ｈ）、５．１４−５．４３（１Ｈ）。
調製３１と同様に調製されたのは：
調製６２
Ｎ’−｛３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製８２（０．５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の化合物から表題化合物を黄色結晶固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５０２．１；予期されたＣ１４Ｈ９Ｃｌ２Ｆ３ＩＮ５＋Ｈのマスは５０１．９。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７８−２．８２（３Ｈ）、３．０３−３．０８（３Ｈ）、７．６７−７．７１（２Ｈ）、８．２３−８．２７（１Ｈ）。
調製６３
Ｎ’−｛３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製３０（３．１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の化合物から表題化合物（３．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］３７４．０；予期されたＣ１４Ｈ１１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ５Ｏ＋Ｈのマスは３７４．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７６−２．８０（３Ｈ）、２．９９−３．０３（３Ｈ）、６．１４−６．１７（１Ｈ）、６．３５−６．７２（１Ｈ）、７．１１−７．１５（１Ｈ）、７．２１−７．２４（１Ｈ）、７．７０−７．７３（１Ｈ）。
調製６４
（３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（ヨード）亜鉛
調製６２（５．０２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２４ｍｌ）の溶液に、窒素下で、Ｒｉｅｋｅ（登録商標）ｚｉｎｃ（１．３１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２６ｍｌ）中のスラリーとして添加した。反応混合液おｗ終夜室温にて攪拌した。過剰の亜鉛金属を沈降させ、調製６４（０．２ｍｏｌ／リットル）を含む溶液を直接次のステージに使用した。
調製６５
Figure 2007008930
Ｒｉｅｋｅ（登録商標）ｚｉｎｃ（テトラヒドロフラン中５％、７．８ｇ、１５７ｍｌ、１２０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４３ｍｌ）溶液に、窒素下で、２−ブロモ−３、３、３−トリフルオロプロプ−１−エン（１４．０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合液を終夜攪拌し、調製６５の溶液をさらなる精製をせずに使用した。
調製３１と同様に調製されたのは：
調製６６
Ｎ’−｛３−シアノ−１−［２、６−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製８４（２．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の化合物から表題化合物（２．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７９−２．８２（３Ｈ）、３．０３−３．０６（３Ｈ）、７．２７−７．３３（２Ｈ）、８．２２−８．２５（１Ｈ）。
調製３９と同様に調製されたのは：
調製６７
Ｎ’−［３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−４−（ジフルオロアセチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製５８（２．５０ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の化合物からイソプロピルマグネシウム（１．７２ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５１１．８；予期されたＣ１５Ｈ１０Ｃｌ２Ｆ７Ｎ５ＯＳ＋Ｈのマスは５１２．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．８１−２．８３（３Ｈ）、３．０９−３．１３（３Ｈ）、６．４１−６．６９（１Ｈ）、７．８２−７．８５（２Ｈ）、８．５１−８．５４（１Ｈ）
調製６８
Ｎ’−｛４−［クロロ（フルオロ）アセチル］−３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製６２（１．０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の化合物からイソプロピルマグネシウム（８００ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４７０．０；予期されたＣ１６Ｈ１０Ｃｌ３Ｆ４Ｎ５Ｏ＋Ｈのマスは４７０．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７９−２．８４（３Ｈ）、３．０７−３．１２（３Ｈ）、７．２０−７．２４（１Ｈ）、７．６７−７．７１（２Ｈ）、８．４５−８．４８（１Ｈ）
調製６９
５−アミノ−１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルは、ＥＰ５００２０９に従って調製することができる。
調製７０
５−アミノ−１−｛２、６−ジクロロ−４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
亜硝酸ナトリウム（２２４ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を注意深く硫酸（濃、１ｍｌ）に、温度が３０℃以上にならないように添加した。１５℃で一時間攪拌後、酢酸（２ｍｌ）を添加し、調製３６（８５０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍｌ）溶液を添加した。反応混合液を５０℃にて一時間加熱し、そして室温に冷却した。調製２４（５００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍｌ）溶液に氷／水（５ｍｌ）を添加し、続いてジアゾニウム塩の溶液を一滴毎０℃で添加した。完全に添加した後、水酸化アンモニウム（６ｍｌ）を添加し、反応混合液を終夜室温にて攪拌した。
反応混合液をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）の濾過にかけ、そして濾過物を真空にて濃縮した。残査をジクロロメタンと水の間で分配し、水と有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空にて濃縮して調製７０（１．０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］３５３．０；予期されたＣ１１Ｈ５Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｓ＋Ｈのマスは３５３．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．０１−６．０３（１Ｈ）、７．７５−７．７８（２Ｈ）
調製７１
Ｎ’−［３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−（トリフルオロアセチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
調製８７（６．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のピリジン（７５ｍｌ）溶液に一滴毎トリフルオロ酢酸無水物（４．３２ｍｌ、６．４ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合液を室温で窒素下にて終夜攪拌した。反応混合液を真空にて濃縮し、残査をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）でトルエン溶出にて精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して保護された産物と脱保護された産物の混合物を得た。残査にジクロロメタンを添加し、続いてＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５ｍｌ）を添加した。混合液を終夜室温にて攪拌し、そして真空にて濃縮し調製７１（６．７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４８８．０；予期されたＣ１６Ｈ９Ｃｌ２Ｆ６Ｎ５Ｏ２＋Ｈのマスは４８８．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．８０−２．８４（３Ｈ）、３．０９−３．１３（３Ｈ）、７．３０−７．３３（２Ｈ）、８．３０−８．３４（１Ｈ）
調製３９と同様に調製されたのは：
調製７２
Ｎ’−［３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−（ジフルオロアセチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製８９の化合物（６．２０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）からイソプロピルマグネシウム（４．４ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４７０．０；予期されたＣ１６Ｈ１０Ｃｌ２Ｆ５Ｎ５Ｏ２＋Ｈのマスは４７０．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７９−２．８３（３Ｈ）、３．０８−３．１２（３Ｈ）、６．４１−６．６９（１Ｈ）、７．３０−７．３３（２Ｈ）、８．４６−８．４９（１Ｈ）
調製７３
Ｎ’−［３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（フルオロアセチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
調製９１（５５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１９０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合液を３５℃にて一時間攪拌した。反応混合液を真空にて濃縮し、残査をシリカ栓に通し、ジクロロメタンで溶出した。濾過物を真空にて濃縮して調製７３（３７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７７−２．７９（３Ｈ）、３．０８−３．１１（３Ｈ）、５．４３−５．４６（１Ｈ）、５．５５−５．５７（１Ｈ）、７．６７−７．７０（２Ｈ）、８．６３−８．６６（１Ｈ）
調製７４
Ｎ’−［３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
調製６２（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、−３０℃で、窒素下にて一滴毎でイソプロピルマグネシウムクロライド（２Ｍ（テトラヒドロフラン中）、１．２ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。一時間の攪拌後、アセトン（５ｍｌ）をシリンジにて添加し、反応混合液を室温まで暖めた。反応混合液に水（７ｍｌ）と固体炭酸ナトリウム（およそ２０ｇ）を添加した。混合液を１５分攪拌し、濾過にかけ、残査をジクロロメタンで洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、真空にて濃縮した。残査をシリカ栓に通し、ジクロロメタン続いてジエチルエーテルで溶出した。濾過物を真空にて濃縮し、表題化合物（２８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４３４．０；予期されたＣ１７Ｈ１６Ｃｌ２Ｆ３Ｎ５Ｏ＋Ｈのマスは４３４．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６５−１．６９（６Ｈ）、２．７９−２．８２（３Ｈ）、２．８５−２．８８（３Ｈ）、３．３６−３．４１（１Ｈ）、７．４０−７．４２（１Ｈ）、７．６５−７．６９（２Ｈ）。
調製７５
Ｎ’−［３−シアノ−１−｛２、６−ジクロロ−４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−４−（トリフルオロアセチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
調製９２（８．５０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１００ｍｌ）溶液に、一滴毎でトリフルオロ酢酸無水物（８．７５ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を終夜室温にて攪拌した。反応混合液を真空にて濃縮し、残査をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）にてトルエン：ジクロロメタン［１：０〜１：１］のグラジエント溶出にて精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して調製７５（７．１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５０４．０；予期されたＣ１６Ｈ９Ｃｌ２Ｆ６Ｎ５ＯＳ＋Ｈのマスは５０４．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７８−２．８１（３Ｈ）、３．０９−３．１２（３Ｈ）、７．７０−７．７３（２Ｈ）、８．３４−８．３７（１Ｈ）
調製３１と同様に調製されたのは：
調製７６
Ｎ’−［１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−シアノ−４−（トリフルオロアセチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製９３（５．９８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の化合物から表題化合物（６．３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４３９．０；予期されたＣ１５Ｈ９ＣｌＦ６Ｎ６Ｏ＋Ｈのマスは４３９．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．８３−２．８６（３Ｈ）、３．１１−３．１４（３Ｈ）、８．１３−８．１５（１Ｈ）、８．３３−８．３５（１Ｈ）、８．７６−８．７９（１Ｈ）
調製３９と同様に調製されたのは：
調製７７
Ｎ’−［３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−（トリフルオロアセチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製９４（０．５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の化合物から表題化合物（４２５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４７０．０；予期されたＣ１６Ｈ１０Ｃｌ２Ｆ５Ｎ５Ｏ２＋Ｈのマスは４７０．０。
調製４８と同様に調製されたのは：
調製７８
Ｎ’−｛４−｛１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］ビニル｝−３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製９６（１．２０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の化合物から表題化合物（１．１ｇ）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４８５．９；予期されたＣ１７Ｈ１１Ｃｌ３Ｆ５Ｎ５＋Ｈのマスは４８６．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７２−２．７５（３Ｈ）、２．９３−２．９５（３Ｈ）、５．７６−５．７８（１Ｈ）、６．１８−６．２０（１Ｈ）、７．６６−７．６８（２Ｈ）、７．７４−７．７７（１Ｈ）
調製７９
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（ペンタフルオロチオ）フェニル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
調製９５（４０．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４００ｍｌ）溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（２６．４ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその反応混合物を室温で終夜攪拌した。その反応混合液を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０％、３ｘ５００ｍｌ）および食塩水（５００ｍｌ）にて洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して調製７９の化合物（５３ｇ）を茶色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．８７−３．９４（２Ｈ）、７．８８−７．９０（２Ｈ）
調製８０
５−アミノ−４−（２−ブロモ−アセチル）−１−（２、６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルは、ＵＳ６０６９１５７またはＥＰ８４６６８６に従って調製することができる。
調製７９と同様に調製されたのは：
調製８１
５−アミノ−１−（２、６−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；調製８８（５．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の化合物から表題化合物（６．８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４６２．８；予期されたＣ１１Ｈ４Ｃｌ２Ｆ３ＩＮ４Ｏ＋Ｈのマスは４６２．９である。
調製８２
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルは、ＵＳ６０６９１５７、ＥＰ９３３３６３、ＷＯ９８２８２７８記載の方法により調製することができる。
調製８３
（１−フルオロビニル）（メチル）ジフェニルシラン
リチウム（線状）（２．０８ｇ、３００ｍｍｏｌ）のドライテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液に、メチルジフェニルシリルクロライド（１５．８ｍｌ、７５ｍｍｏｌ）とヨウ素の触媒量を添加した。反応混合液を４０分間超音波にかけ、それから終夜室温にて攪拌した。反応混合液を−７８℃に冷却し、そして１、１−ジフルオロエチレン（およそ２２５ｍｍｏｌ）を混合液を３０分間通過させた。混合液を−７８℃にて２時間攪拌し、それから室温まで暖めた。反応混合物を飽和アンモニウムクロライド溶液でクエンチし、シクロヘキサン（ｘ２）で抽出した。組み合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空にて濃縮した。残査をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１ｋｇ）にてヘキサン、続いてシクロヘキサン溶出にて精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して調製８３（７ｇ）を色のないオイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．７６−０．８１（３Ｈ）、４．８２−５．０１（１Ｈ）、５．４８−５．６０（１Ｈ）、７．３９−７．５１（６Ｈ）、７．６１−７．７１（４Ｈ）
調製７９と同様に調製されたのは：
調製８４
５−アミノ−１−（２、６−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；調製９０（２．００ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の化合物から表題化合物（２．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．８９−４．０４（２Ｈ）、７．３９−７．４５（２Ｈ）
調製８５
ジフルオロ−アセチルクロライド
ジフルオロ酢酸（６．０ｇ、３．９３ｍｌ、６２．５ｍｍｏｌ）に−１０℃にて五塩化リン（１４．３ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を０℃にて１０分間攪拌し、それから８０℃に加熱した。
反応混合液を蒸留し、産物フラクションを−７８℃にて収集し、調製８５（３０ｇ）［ｂｐ２５〜３０°Ｃ］を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：５．７６−６．０７（１Ｈ）
調製８６
クロロフルオロ−アセチルクロライド
五塩化リン（１０．２ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）に、一滴毎でクロロフルオロ酢酸（５．０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。混合液を室温まで暖めさせ、大気圧にて蒸留（ｘ２）し、調製８６（５．０ｇ、ｂ．ｐ．６５°Ｃ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．２９−６．４４（１Ｈ）。
調製３１と同様に調製されたのは：
調製８７
Ｎ’−｛３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製８８（７．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の化合物から表題化合物（６．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］３９２．０；予期されたＣ１４Ｈ１０Ｃｌ２Ｆ３Ｎ５Ｏ＋Ｈのマスは３９２．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７７−２．８２（３Ｈ）、３．００−３．０４（３Ｈ）、６．１５−６．１７（１Ｈ）、７．２７−７．３１（２Ｈ）、７．７０−７．７５（１Ｈ）
調製８８
５−アミノ−１−（２、６−ジクロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
硫酸（１８Ｍ、５４ｍｌ）に亜硝酸ナトリウム（１３．９ｇ、２０１．２ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を１５℃にて一時間攪拌した。その溶液に、溶液の温度が２０℃以上にならないように酢酸（２００ｍｌ）を添加し、続いて２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（４５．０ｇ、１８２．９ｍｍｏｌ）の酢酸（９０ｍｌ）溶液を添加した。添加終了後、混合液を一時間５０℃にて加熱し、室温に冷却し、そして一滴毎で調製４６（２７．８ｇ、１８２．９ｍｍｏｌ）の酢酸（１１５ｍｌ）溶液と氷冷水（１４５ｍｌ）を添加した。その混合液を終夜室温にて攪拌した。その反応混合液にジクロロメタン（５００ｍｌ）を添加し、その混合液を１０分間攪拌した。２相に分離し、有機相を水（２００ｍｌ）で洗浄し、アンモニア（０．８８、４００ｍｌ）を一滴毎で、混合物の温度が１０℃以下を維持するように添加した。混合液を終夜室温にて攪拌し、有機相を分離し、真空にて濃縮した。残査をトルエン／ペンタン［２：１］から再結晶して調製８８（２２．４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］３３７．０；予期されたＣ１１Ｈ５Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ＋Ｈのマスは３３７．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．６６−３．８２（２Ｈ）、５．９９−６．０１（１Ｈ）、７．３５−７．３８（２Ｈ）
調製３１と同様に調製されたのは：
調製８９
Ｎ’−｛３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製８１の化合物（６．８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）から表題化合物（６．２ｇ）を得る。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．７６−２．７９（３Ｈ）、３．０１−３．０４（３Ｈ）、７．２７−７．３０（２Ｈ）、８．１７−８．２０（１Ｈ）
調製９０
５−アミノ−１−（２、６−ジフルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
調製５６（４００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のオキシ塩化りん（２０ｍｌ）溶液を還流にて一時間加熱した。反応混合液を水の添加によりクエンチし、その混合液をジクロロメタンで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空にて濃縮した。残査をジクロロメタン溶出でのカラムクロマトグラフィー（シリカ）にて精製した。適当なフラクションを組み合わせ、濃縮して調製９０（２５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］２８９．０；予期されたＣ１１Ｈ５Ｆ５Ｎ４＋Ｈのマスは２８９．１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．７６−３．８７（２Ｈ）、６．０２−６．０４（１Ｈ）、７．３７−７．４３（２Ｈ）
調製９１
５−アミノ−１−（２、６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（２−フルオロ−アセチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
調製８０（８００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液に１８−クラウン−６（８５．６ｍｇ、３．２４μｍｏｌ）とフッ化カリウム（無水、２１０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液を添加した。それから反応混合液を９０℃で２日間加熱した。反応混合液を真空にて濃縮し、残査をシリカ栓に通し、ジエチルエーテルで溶出した。ろ過物を真空で濃縮して調製９１（５００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］３８０．９；予期されたＣ１３Ｈ６Ｃｌ２Ｆ４Ｎ４Ｏ＋Ｈのマスは３８１．０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：５．３８−５．４０（１Ｈ）、５．５０−５．５２（１Ｈ）、５．８４−５．９０（２Ｈ）、７．７９−７．８１（２Ｈ）。
調製３１と同様に調製されたのは：
調製９２
Ｎ’−（３−シアノ−１−｛２、６−ジクロロ−４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製７０の化合物（１．０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）から表題化合物（７２０ｍｇ）を得る。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４０８．０；予期されたＣ１４Ｈ１０Ｃｌ２Ｆ３Ｎ５Ｓ＋Ｈのマスは４０８．０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．８０−２．８４（３Ｈ）、３．０１−３．０６（３Ｈ）、６．１８−６．２２（１Ｈ）、７．６８−７．７０（２Ｈ）、７．７１−７．７３（１Ｈ）
調製９３
５−アミノ−１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−（２、２、２−トリフルオロ−アセチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
調製６９（４．５０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のピリジン（４５ｍｌ）溶液に、０℃にて一滴毎でトリフルオロ酢酸無水物（８．８ｍｌ、６２．６ｍｍｏｌ）を添加した。それから反応混合液を室温で３時間攪拌した。反応混合液を真空にて濃縮し、残査にテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）と塩酸（１０％、２０ｍｌ）を添加した。それから反応混合液を１．５時間還流にて加熱した。反応混合液に酢酸エチルを添加して、２相に分離した。水相を酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機相を塩酸（１０％、２ｘ３０ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空にて濃縮して調製９３（６．１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］３８３．９；予期されたＣ１２Ｈ４ＣｌＦ６Ｎ５Ｏ＋Ｈのマスは３８４．０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．５４−７．６４（２Ｈ）、８．２４−８．２７（１Ｈ）、８．６７−８．６９（１Ｈ）
調製７９と同様に調製されたのは：
調製９４
Ｎ’−｛３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製６３の化合物（２．４４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）から表題化合物（３．１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］５００．０；予期されたＣ１４Ｈ１０Ｃｌ２Ｆ２ＩＮ５Ｏ＋Ｈのマスは４９９．９
調製９５
５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（ペンタフルオロチオ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルは、ＷＯ９３０６０８９、ＥＰ６０５４６９に従って調製することができる。
調製３９と同様に調製されたのは：
調製９６
Ｎ’−｛４−［クロロ（ジフルオロ）アセチル］−３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−Ｎ、Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド；調製６２の化合物（５．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）から表題化合物（２．９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４８７．９；予期されたＣ１６Ｈ９Ｃｌ３Ｆ５Ｎ５Ｏ＋Ｈのマスは４８８．０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．８０−２．８３（３Ｈ）、３．０９−３．１３（３Ｈ）、７．６８−７．７１（２Ｈ）、８．２８−８．３１（１Ｈ）
調製９７
４−トリフルオロメチルチオ−アニリンは、ＥＰ５４６３９１Ａ２に従って調製することができる。
調製９８
５−アミノ−１−（２、６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（１−ヒドロキシ−２、２、２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
５−アミノ−３−シアノ−１−（２、６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール（参照ＥＰ２９５１１７）（１５ｇ、４６ｍｍｏｌ、１当量）をヘキサフルオロアセトンセスキ水和物に溶解し、反応混合液を１００℃で加熱した。２時間後、ＬＣ−Ｍｓが完了したことを示した（シグナルピーク［４８７］）。室温への冷却の後、酢酸エチル（５００ｍｌ）を添加し、全体を水（５０ｍｌ）それから塩水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過にかけ、真空にて濃縮し、表題化合物を茶色固体として得（トレース量の溶媒を含む）（２２ｇ）、そのまま次の工程に使用する。
調製９９
Ｎ’−［４−（１−ヒドロキシ−２、２、２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチル）−５−シアノ−２−（２、６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミジン
調製９９（２２ｇの上述のクルード物、推定４６ｍｍｏｌ、１当量）の化合物をジクロロメタン（ＤＣＭ）に窒素下で懸濁した。ジメトキシアセタールジメチルホルムアミド（９９＋、７ｇ、８ｍｌ、５６ｍｍｏｌ、１．２当量）を、反応混合液にゆっくりと添加する（１分に渡って）。反応混合液を４０℃に加熱し、１時間攪拌する。粗混合物を真空下で濃縮して、そしてエーテルに希釈し（６００ｍｌ）、それから水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４粉末上にて乾燥し、濾過にかけ、真空下にて濃縮し、茶色固体の表題化合物を得る（２０．５ｇ）。
調製１００
Ｎ’−［４−（１−クロロ−２、２、２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチル）−５−シアノ−２−（２、６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミジン
調製９９（２０．５ｇ、３７ｍｍｏｌ、１当量）の化合物を無水アセトニトリルに溶解し、塩化チオニルをゆっくりとシリンジで添加した（４４ｇ、２７ｍｌ、３７０ｍｍｏｌ、１０当量）。その反応混合液を２時間８５℃に加熱し、それから冷却した混合液に２００ｍｌのシクロヘキサンを添加し、薄黄色パウダーを濾過にて集めた（９ｇ）。残存する粗物をシリカ上に吸収させ、乾燥させ、シリカのパッドからＤＣＭで溶出した。その所望のフラクションを組み合わせ、静置で固形化する薄黄色オイル（１１ｇ）を得るように濃縮して、表題化合物２０ｇの組み合わせ物を得た。
ＬＣＭＳ［５６１］
調製１０１
Ｎ’−［５−シアノ−２−（２、６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（２、２−ジフルオロ−１−トリフルオロメチル−ビニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミジン
調製１００（２０ｇ、３５ｍｍｏｌ）の化合物を５００ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、そして１５０ｍｌの５ｇ／１００ｍｌのＲｉｅｋｅ Ｚｉｎｃ（７．５ｇ、１１０ｍｍｏｌ、３当量）懸濁液を添加した。３時間後、ＬＣＭＳはパーフルオロイソプロペニル化合物への定量的な転換を示した（シングルピーク［５０６］）。その粗混合物をセライトのパッドに通し、それからシリカ上に吸収させた。シリカパッドをトルエンで溶出して表題化合物を白色固体として得た（１６ｇ）。
調製１０２
Ｎ’−［５−シアノ−２−（２、６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（２、２−ジフルオロ−１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミジン
ジアゾメタンを、アルドリッチのｄｉａｚａｌｄ ｋｉｔ（手順ＡＬ−１８０）を使用して１５グラムのｄｉａｚａｌｄで調製する。その新たに調製したジアゾメタンの溶液を調製１０１の化合物（１６ｇ、３１ｍｍｏｌ、無水ＴＨＦ中に溶解）を混合し、そして得られる黄色溶液を２時間室温で静置する。ＬＣ−Ｍｓは、完全な転換（表題化合物９１％［５２０］、５％の副産物を思われる相当するピラゾリン［５４８］、および４％の未知の副産物）を示す。真空下での濃縮の後、得られた黄色固体（１７ｇ）をさらなる精製なしに次のステップに使用した。

Claims (13)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2007008930
     ［ここで：
    Ｒ１はＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＳＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３、またはＳＦ５であり；
    Ｒ２は、Ｈ、フルオロ、またはクロロ及びフルオロから独立的に選択される１〜５のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立的にＨ、クロロ及びフルオロから独立的に選択される１〜５のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、またはクロロまたはフルオロであり；
    Ｒ７はクロロまたはフルオロであり；
    ＸはＣＲ８またはＮであり、ここでＲ８はクロロまたはフルオロであり；そして
    Ｒ９はＮＲａＲｂであり；
    Ｒａは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルカノイルから選択され、ここで前記基のそれぞれは化学的に可能な部位で、ハロ、ｈｅｔ、フェニル、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びジＣ１−６アルキルアミノから独立的に選択される一つ又はそれ以上の置換基を含んでいてもよく；
    Ｒｂは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルカノイルおよびＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルから選択され、ここで前記基のそれぞれは化学的に可能な部位でハロ、フェニル、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びジＣ１−６アルキルアミノから独立的に選択される一つ又はそれ以上の置換基を含んでいてもよく；
    または、ＲａとＲｂはそれらが結合している窒素原子とともに１つまたはそれ以上の更なるＮ、ＯまたはＳ原子を含む３〜７員ヘテロ環を形成してもよく、そして前記へテロ環は、オキソ、ハロ、ｈｅｔ、フェニル、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノおよびジＣ１−６アルキルアミノから選択される１つまたはそれ以上の置換基有していてもよく；および
    ｈｅｔは、４〜７員のヘテロ環基を示し、それは芳香環または非芳香環で、そして１つまたはそれ以上の窒素、酸素、硫黄、およびその混合から選択されるヘテロ原子を含み、そして前記へテロ環は結合価が許容される部位で、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキルおよびＮＲｃＲｄから選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、ここでＲｃとＲｄは独立的に水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ２−６アルケニルから選択され、ここで前記基のそれぞれは化学的に置換が可能な部位でハロ、フェニル、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノおよびジＣ１−６アルキルアミノから独立的に選択される１つまたはそれ以上の置換基を含んでいてもよい；またはその製剤的に許容される塩またはプロドラッグ；
    但し、少なくともＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ６の１つはフルオロである。］
    と、ひとつまたはそれ以上の他の治療剤との組み合わせ物。
  2. Ｒ１がＣＦ３またはＳＦ５である、請求項１記載の組み合わせ物。
  3. Ｒ２がＦ、ＣＦ３またはＣＨＦ２である、請求項１又は２記載の組み合わせ物。
  4. Ｒ３とＲ４が共にフルオロであり、そしてＲ５とＲ６が水素である、請求項１〜３のいずれか一項記載の組み合わせ物。
  5. Ｒ２がＣＦ３であり、Ｒ３とＲ４が共にフルオロであり、そしてＲ５とＲ６は水素である、請求項１〜４のいずれか一項記載の組み合わせ物。
  6. ＸがＣＲ８であり、Ｒ７とＲ８が共にクロロである、請求項１〜５のいずれか一項記載の組み合わせ物。
  7. Ｒ９がＮＨ２、１つ又はそれ以上のフルオロ基、ジＣ１−６アルキルアミノおよびｈｅｔによってアルキル基が置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ、１つ又はそれ以上のフルオロ基、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよびｈｅｔによってアルキル基が置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノから選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の組み合わせ物。
  8. Ｒ９がＮＨ２である、請求項１〜７のいずれか一項記載の組み合わせ物。
  9. 式（Ｉ）の化合物が以下から選択される請求項１記載の組み合わせ物：
    ５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
    ５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
    ５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（１、２、２−トリフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
    ５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（ペンタフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
    ５−アミノ−４−（２、２−ジクロロ−１−フルオロシクロプロピル）−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
    ５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−４−（ペンタフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
    ５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−４−（１、２、２−トリフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
    ５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［１−（ジフルオロメチル）−２、２−ジフルオロシクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
    ５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（２、２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
    ５−アミノ−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１−［２、６−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
    ５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−４−［１−（ジフルオロメチル）−２、２−ジフルオロシクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
    ５−アミノ−４−｛１−［クロロ（フルオロ）メチル］−２、２−ジフルオロシクロプロピル｝−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
    ５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［１−（ジフルオロメチル）−２、２、３、３−テトラフルオロシクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
    ５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２、３、３−テトラフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
    １−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−５−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
    ５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
    ５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−［１−（ジフルオロメチル）−２、２、３、３−テトラフルオロシクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
    ５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４−［１−（ジフルオロメチル）−２、２−ジフルオロシクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
    ５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
    ５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−（２、２−ジフルオロ−１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
    ５−アミノ−１−｛２、６−ジクロロ−４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
    エチル３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート；
    １−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−５−（２−オキソ−１、３−オキサゾリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
    ５−アミノ−１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
    ２−（ジメチルアミノ）エチル３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート；
    ２、２、２−トリフルオロエチル３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート；
    ５−アミノ−１−｛２、６−ジクロロ−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
    １−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−５−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
    ５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
    ５−アミノ−１−［２、６−ジクロロ−４−ペンタフルオロチオフェニル］−４−［１−（ジフルオロメチル）−２、２、３、３−テトラフルオロシクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル；
    イソプロピル３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート；
    ピリジン−４−イルメチル３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート；
    ピリジン−３−イルメチル３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−カルバメート；
    ピリジン−２−イルメチル３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート；
    １Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート；
    ２−ピロリジン−１−イルエチル３−シアノ−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−［２、２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート；および
    ５−アミノ−４−｛１−［クロロ（ジフルオロ）メチル］−２、２−ジフルオロシクロプロピル｝−１−［２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル、またはその製剤的に許容される塩。
  10. 式（Ｉ）の化合物、またはその製剤的に許容される塩、および１つまたはそれ以上の他の抗寄生生物剤を含む、請求項１〜９のいずれか一項記載の組み合わせ物。
  11. １つまたはそれ以上の他の抗寄生生物剤がイベルメクチン、エバーメクチン、アバメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ドラメクチン、セラメクチン、モキシデクチン、ネマデクチン、アルベンダゾール、カンベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、パーベンダゾール、テトラミゾール、レバミゾール、パモ酸ピランテル、オキサンテル、モランテル、トリクラベンダゾール、プラジクアンテル、エプシプランテル、フィプロニル、ルフェヌロン、エクジソン、テブフェノジド及びイミダクロプリドから選択される、請求項１０記載の組み合わせ物。
  12. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその製剤的に許容される塩の、請求項１、１０又は１１のいずれか一項記載の１つまたはそれ以上の治療剤との組み合わせの寄生生物感染治療用製剤の製造における使用。
  13. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその製剤的に許容される塩、請求項１、１０又は１１のいずれか一項記載の１つまたはそれ以上の治療剤、及び製剤的に適当な添加剤を含む医薬組成物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009069676A1 (ja) * 2007-11-28 2009-06-04 Nihon Nohyaku Co., Ltd. 農園芸用殺虫剤組成物

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7514464B2 (en) * 2003-12-18 2009-04-07 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
DE102004053964A1 (de) * 2004-11-09 2006-05-11 Bayer Healthcare Ag Mittel gegen Demodikose
GB0501220D0 (en) * 2005-01-21 2005-03-02 Norbrook Lab Ltd Anthelmintic composition
US20080176865A1 (en) * 2005-06-15 2008-07-24 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
US7645786B2 (en) * 2005-06-15 2010-01-12 Pfizer Inc. Substituted arylpyrazoles
US20080146643A1 (en) * 2005-06-15 2008-06-19 Pfizer Limited Combination
US20070149464A1 (en) * 2005-06-15 2007-06-28 Pfizer Inc. Combination
CN101228134A (zh) * 2005-06-15 2008-07-23 辉瑞有限公司 用作杀寄生虫剂的取代芳基吡唑
DE102006061537A1 (de) * 2006-12-27 2008-07-03 Bayer Healthcare Ag Mittel zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren
DE102006061538A1 (de) 2006-12-27 2008-07-03 Bayer Healthcare Ag Kombinationsprodukt zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren
PT2118055E (pt) * 2007-02-09 2013-11-19 Zoetis Uk Ltd Agentes antiparasitários
SI2118055T1 (sl) * 2007-02-09 2013-12-31 Zoetis Uk Limited Antiparazitska sredstva
US7986196B2 (en) 2008-07-07 2011-07-26 Bae Systems Information And Electronic Systems Integration Inc. Method and apparatus for digital synthesis of long multi-cycle microwave pulses
GB0905365D0 (en) 2009-03-27 2009-05-13 Norbrook Lab Ltd A topical parasiticide composition
EP2266973A1 (de) 2009-05-29 2010-12-29 Bayer CropScience AG Pyrazinylpyrazole
UY33014A (es) * 2009-11-11 2011-06-30 Bayer Cropscience Ag Nuevos compuestos de diazinil-pirazolilo
CN101919856B (zh) * 2010-05-05 2012-02-29 四川宝盛康药业有限公司 一种包含阿苯达唑的颗粒剂及其应用和制备方法
CN101919857B (zh) * 2010-05-05 2012-05-30 四川宝盛康药业有限公司 一种复方阿苯达唑咀嚼片及其应用和制备方法
CN102453043A (zh) * 2010-10-28 2012-05-16 桂林南药股份有限公司 右旋四咪唑碱的消旋方法
CN105360132A (zh) * 2010-11-03 2016-03-02 陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
WO2012061288A1 (en) * 2010-11-03 2012-05-10 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
EP2702039B1 (en) 2011-04-25 2017-12-20 Keki Hormusji Gharda A process for preparation of dicyanocarboxylate derivatives
ES2609005T3 (es) 2011-06-30 2017-04-18 Agente para combatir parásitos en animales
PH12014500930A1 (en) 2011-10-26 2014-06-09 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
JO3626B1 (ar) 2012-02-23 2020-08-27 Merial Inc تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها
US8901153B2 (en) 2012-04-27 2014-12-02 Dow Agrosciences, Llc. Pesticidal compositions and processes related thereto
US9282739B2 (en) 2012-04-27 2016-03-15 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US9708288B2 (en) 2012-04-27 2017-07-18 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
MX363173B (es) * 2012-12-12 2019-03-12 Zoetis Services Llc Composiciones inyectables de fenilpirazol.
BR102013021210B1 (pt) 2013-01-25 2015-12-01 Fundação Universidade Fed De São Carlos processo de obtenção de nanopartículas biopoliméricas contendo óleo e extratos de azadirachta indica a. juss (neem), nanopartículas biopoliméricas e micropartículas em pó
CN105636445B (zh) 2013-10-17 2018-12-07 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
MX2016004940A (es) 2013-10-17 2016-06-28 Dow Agrosciences Llc Proceso para la preparacion de compuestos plaguicidas.
CA2925595A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
JP2016535010A (ja) 2013-10-17 2016-11-10 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 有害生物防除性化合物の製造方法
CA2925952A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
WO2015058021A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
EP3057426A4 (en) 2013-10-17 2017-03-29 Dow AgroSciences LLC Processes for the preparation of pesticidal compounds
NZ720023A (en) 2013-10-22 2017-09-29 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
JP2016535025A (ja) 2013-10-22 2016-11-10 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 相乗的有害生物防除組成物および関連する方法
JP2016538265A (ja) 2013-10-22 2016-12-08 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 相乗的有害生物防除組成物および関連する方法
KR20160074640A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충 조성물 및 관련 방법
JP2016536307A (ja) 2013-10-22 2016-11-24 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 農薬組成物および関連する方法
TW201519786A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 陶氏農業科學公司 殺蟲組成物及相關方法（一）
JP2016535024A (ja) 2013-10-22 2016-11-10 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 相乗的有害生物防除組成物および関連する方法
EP3062619B1 (en) 2013-10-22 2019-07-24 Dow AgroSciences LLC Pesticidal compositions and related methods
EP3060050A4 (en) 2013-10-22 2017-04-05 Dow AgroSciences LLC Synergistic pesticidal compositions and related methods
NZ719541A (en) 2013-10-22 2017-11-24 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
AU2014340412B2 (en) 2013-10-22 2017-04-20 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
WO2015061163A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
MX2016005310A (es) 2013-10-22 2016-08-08 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinergicas y metodos relacionados.
CA2926433A1 (en) 2013-10-22 2015-04-30 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and related methods
NZ719754A (en) 2013-10-22 2017-06-30 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
JP2016534068A (ja) 2013-10-22 2016-11-04 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 相乗的有害生物防除組成物および関連する方法
KR20160074581A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법
KR20170039121A (ko) 2014-07-31 2017-04-10 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 3-(3-클로로-1h-피라졸-1-일)피리딘의 제조 방법
CN106488909A (zh) 2014-07-31 2017-03-08 美国陶氏益农公司 制备3‑(3‑氯‑1h‑吡唑‑1‑基)吡啶的方法
JP2017523168A (ja) 2014-07-31 2017-08-17 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー ３−（３−クロロ−１ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンの製造方法
KR20170042714A (ko) 2014-08-19 2017-04-19 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 3-(3-클로로-1h-피라졸-1-일)피리딘의 제조 방법
JP2017528469A (ja) 2014-09-12 2017-09-28 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー ３−（３−クロロ−１ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンの調製方法
CN105640891B (zh) * 2016-01-27 2018-09-28 成都乾坤动物药业有限公司 一种阿苯达唑干乳剂及其制备方法和用途
WO2018125817A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
BR112019008372B1 (pt) 2016-12-29 2021-11-09 Dow Agrosciences Llc Processo para preparação de compostos pesticidas
KR102109148B1 (ko) 2018-06-28 2020-05-11 영남대학교 산학협력단 N-아릴피라졸 화합물 및 이의 제조방법
CN114213329B (zh) * 2021-12-29 2023-08-22 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 一种芳基吡唑类化合物的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11279155A (ja) * 1998-01-29 1999-10-12 Pfizer Inc 駆虫作用のあるピラゾ―ル類
JP2000026409A (ja) * 1998-05-14 2000-01-25 Pfizer Inc 複素環
JP2000505812A (ja) * 1996-12-05 2000-05-16 ファイザー・インク 寄生生物駆除性ピラゾール類
JP2002220376A (ja) * 2000-07-25 2002-08-09 Sankyo Co Ltd ５−（ｍ−シアノベンジルアミノ）ピラゾール誘導体
WO2003074493A1 (en) * 2002-03-05 2003-09-12 Bayer Cropscience S.A. 5-substituted-alkylaminopyrazole derivatives as pesticides
JP2005505576A (ja) * 2001-09-21 2005-02-24 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 殺節足動物用アントラニルアミド

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2658725A1 (de) 1976-12-24 1978-07-06 Bayer Ag Mittel zur bekaempfung von tierischen ektoparasiten mit stark ausgepraegter residualwirkung
US4479968A (en) 1980-10-17 1984-10-30 The Wellcome Foundation Ltd. Control of ectoparasitic infestations of pigs
GB8531485D0 (en) * 1985-12-20 1986-02-05 May & Baker Ltd Compositions of matter
US5232940A (en) * 1985-12-20 1993-08-03 Hatton Leslie R Derivatives of N-phenylpyrazoles
GB8713769D0 (en) 1987-06-12 1987-07-15 May & Baker Ltd Compositions of matter
GB8713768D0 (en) 1987-06-12 1987-07-15 May & Baker Ltd Compositions of matter
US5547974A (en) * 1985-12-20 1996-08-20 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Derivatives of N-phenylpyrazoles
US6372774B1 (en) 1985-12-20 2002-04-16 Rhone-Poulenc Agriculture Ltd. Derivatives of N-phenylpyrazoles
GB8613914D0 (en) 1986-06-07 1986-07-09 Coopers Animal Health Liquid formulations
ATE65013T1 (de) 1986-12-05 1991-07-15 Ciba Geigy Ag Ektoparasitizide nicht-waessrige pour-onfl¨ssigformulierung.
DE3706993A1 (de) 1987-03-05 1988-09-15 Bayer Ag 5-amino-3-halogenalkyl-1-aryl-pyrazole
SE455750B (sv) 1987-06-11 1988-08-01 Ericsson Telefon Ab L M Digitalt tidsmultiplext mobiltelefonisystem med ett effektivt utnyttjande av varje tidsram
GB9120641D0 (en) 1991-09-27 1991-11-06 Ici Plc Heterocyclic compounds
ZA94170B (en) 1993-01-20 1995-03-15 Soltec Res Pty Ltd Ectoparasiticidal formulation
AUPM437194A0 (en) 1994-03-11 1994-03-31 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Pesticide formulation
US5549974A (en) * 1994-06-23 1996-08-27 Affymax Technologies Nv Methods for the solid phase synthesis of thiazolidinones, metathiazanones, and derivatives thereof
WO1997007202A1 (en) 1995-08-11 1997-02-27 Novo Nordisk A/S Novel lipolytic enzymes
US6495357B1 (en) 1995-07-14 2002-12-17 Novozyme A/S Lipolytic enzymes
GB9601128D0 (en) 1995-08-11 1996-03-20 Pfizer Ltd Parasiticidal compounds
JPH0987111A (ja) 1995-09-27 1997-03-31 Sumitomo Chem Co Ltd 害虫駆除用毒餌剤
FR2739255B1 (fr) 1995-09-29 1998-09-04 Rhone Merieux Composition antiparasitaire pour le traitement et la protection des animaux de compagnie
ES2191076T3 (es) 1995-12-19 2003-09-01 Bayer Cropscience Sa Nuevos derivados de 1-aril-pirazol y su empleo como plaguicidas.
US5817688A (en) 1995-12-19 1998-10-06 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-arylpyrazole derivatives
US5922885A (en) 1995-12-19 1999-07-13 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-arylpyrazole derivatives
IE80657B1 (en) 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
GR1002899B (el) 1996-03-29 1998-05-11 Rhone Merieux Περιλαιμιο κατα ψυλλων και κροτωνων για σκυλους και γατες, με βαση ν-φαινυλπυραζολη
US6010710A (en) 1996-03-29 2000-01-04 Merial Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle and sheep
US6413542B1 (en) 1996-03-29 2002-07-02 Merial Direct pour-on antiparasitic skin solution and methods for treating, preventing and controlling myasis
IE970215A1 (en) 1996-03-29 1997-10-08 Rhone Merieux Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle¹and sheep
FR2752525B1 (fr) 1996-08-20 2000-05-05 Rhone Merieux Procede de lutte contre les myiases des cheptels bovins et ovins et compositions pour la mise en oeuvre de ce procede
US5858387A (en) 1996-03-29 1999-01-12 Rhone Merieu N-phenylpyrazole-based antiparasitic external device for cattle, in particular ear-rings
US5885607A (en) 1996-03-29 1999-03-23 Rhone Merieux N-phenylpyrazole-based anti-flea and anti-tick external device for cats and dogs
GR970100096A (el) 1996-03-29 1997-11-28 Merial Εξωτερικη διαταξη κατα των παρασιτων για βοοειδη με βαση τη ν-φαινυλπυραζολη, ειδικα σκουλαρικια.
GB0329314D0 (en) 2003-12-18 2004-01-21 Pfizer Ltd Substituted arylpyrazoles
US7514464B2 (en) * 2003-12-18 2009-04-07 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
CN101228134A (zh) * 2005-06-15 2008-07-23 辉瑞有限公司 用作杀寄生虫剂的取代芳基吡唑
US7645786B2 (en) * 2005-06-15 2010-01-12 Pfizer Inc. Substituted arylpyrazoles

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000505812A (ja) * 1996-12-05 2000-05-16 ファイザー・インク 寄生生物駆除性ピラゾール類
JPH11279155A (ja) * 1998-01-29 1999-10-12 Pfizer Inc 駆虫作用のあるピラゾ―ル類
JP2000026409A (ja) * 1998-05-14 2000-01-25 Pfizer Inc 複素環
JP2002220376A (ja) * 2000-07-25 2002-08-09 Sankyo Co Ltd ５−（ｍ−シアノベンジルアミノ）ピラゾール誘導体
JP2005505576A (ja) * 2001-09-21 2005-02-24 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 殺節足動物用アントラニルアミド
WO2003074493A1 (en) * 2002-03-05 2003-09-12 Bayer Cropscience S.A. 5-substituted-alkylaminopyrazole derivatives as pesticides

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009069676A1 (ja) * 2007-11-28 2009-06-04 Nihon Nohyaku Co., Ltd. 農園芸用殺虫剤組成物
JPWO2009069676A1 (ja) * 2007-11-28 2011-04-14 日本農薬株式会社 農園芸用殺虫剤組成物

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