JP2006522036A

JP2006522036A - 精神疾患および神経障害の処置のための５−ｈｔ受容体アンタゴニスト

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Publication number: JP2006522036A
Application number: JP2006504585A
Authority: JP
Inventors: シーマン，　カイ; オリバーシャット，; アムステルダム，クリストフヴァン; バルトツィク，　ゲルト; ゼイフリート，　クリストフ
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2003-04-05
Filing date: 2004-03-08
Publication date: 2006-09-28
Anticipated expiration: 2024-03-08
Also published as: DE10315573A1; KR20050119194A; US20070105871A1; ATE478052T1; EP1611107A1; RU2005133990A; US7566709B2; JP4740116B2; EP1611107B1; DE502004011551D1; CN1768043A; AU2004228121A1; BRPI0409002A; MXPA05010646A; ZA200508951B; CA2521202A1; AU2004228121B2; AR043838A1; ES2349922T3; WO2004089910A1

Abstract

５ＨＴ受容体のリガンドとして適する、式Ｉの化合物
ならびにその塩および溶媒和物であって、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＱが請求項１で示す意味を有するもの、ならびに式ＩＡで表される中間体化合物。

Description

本発明は、式Ｉの化合物：

式中、
Ｒ^１およびＲ^２は相互に独立してＨ、Ａ、Ｈａｌ、（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ、（ＣＨ_２）_ｎＡｒ、３個から７個のＣ原子を有するシクロアルキル、ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（ＮＨ）ＮＯＨまたはＯＣＦ_３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡ_２を意味し、
ＱはＮＲ^３Ｒ^４またはＨｅｔを意味し、
Ｒ^３およびＲ^４はＨ、（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ、（ＣＨ_２）_ｎＡｒ、Ａ、３個から７個のＣ原子を有するシクロアルキルまたはＣＦ_３を意味し、
Ｒ^５はＡ、ＡｒまたはＨｅｔを意味し、
Ａは直鎖または分枝アルキルまたはアルコキシであって１個から１０個のＣ原子を有するもの、アルケニルまたはアルコキシアルキルであって２個から１０個のＣ原子を有するものを意味し、
Ｈｅｔは有機ヘテロ原子含有基、とくに飽和、不飽和もしくは芳香族の単環または二環式ヘテロ環状もしくは直鎖あるいは分枝の有機基であって、１個または２個以上のヘテロ原子を含有し、無置換であるかＡ、３個から７個のＣ原子を有するシクロアルキル、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ_２、ＮＡＨ、ＮＡ_２、ＮＯ_２、ＣＮおよび／またはＨａｌによって単置換または多置換されているものを意味し、
Ａｒは芳香族有機基、とくにフェニル基であって無置換であるかＡおよび／またはＨａｌ、ＯＲ^５、ＯＯＣＲ^５、ＣＯＯＲ^５、ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＲ^５、ＣＦ_３、ＳＯ_２ＣＨ_３もしくは環含有基-ＯＣＨ_２Ｏ-、-ＯＣ（ＣＨ_３）_２Ｏ、-ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ-によって単置換または多置換されているものを意味し、
ｎは０、１、２、３、４または５を意味し、
ｍは１、２または３を意味し、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、さらにＸはＮまたはＣＨを意味する、
およびその塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体ならびにエナンチオマーの他の混合物であって、とくに生理学的に耐容される塩および溶媒和物に関する。

本発明は、価値ある物性を有する新規化合物、とくに医薬の製造に使用することができる化合物を見出すという目的を有していた。
式Ｉの化合物およびその塩および溶媒和物が極めて価値のある薬理学的物性を有し、良好に耐容されることが見出された。本発明はとくに、例において言及された化合物に関するところ、それらは前記物性および式Ｉの化合物の潜在的な使用法を有し、これらについて本出願において概説されている。とくに、本発明の式Ｉの化合物は５ＨＴ受容体のリガンドとして好適であり、その結果本発明の化合物、その塩および溶媒和物、エナンチオマーならびにそのラセミ体、とくに生理学的に耐容し得るその塩および溶媒和物は、前記化合物の５−ＨＴ受容体への結合によって影響を受け得る病気の処置または予防に好適である。

類似の化合物は、例えばDE 2201889、DE 2258033 または DE 2906252に開示されている。
とくに本発明の式Ｉの化合物は、５ＨＴ２Ａおよび／または５ＨＴ２Ｃ受容体のリガンドとして好適であり、ヒト医薬および獣医薬において、中枢神経の種々の病気の予防および処置に用い得る。その例は、統合失調症、鬱病、痴呆、ジスキネジア、パーキンソン病、アルツハイマー病、レヴィー小体痴呆、ハンチントン病、トゥレット・シンドローム、不安症、学習および記憶障害、神経変性病および他の認識障害であり、またニコチン依存症および疼痛を含む。

本発明の式Ｉの化合物および／または生理学的に受容し得るその塩および溶媒和物がとくに好ましく用いられるのは、精神疾患、神経障害、筋萎縮性側索硬化症、拒食症、過食症のような摂食障害、月経前症候群の処置または予防および／または強迫神経症（ＯＣＤ）の予防および／また処置のための医薬の製造である。
本発明の式Ｉの化合物および生理学的に受容し得るその塩および溶媒和物はよく耐容される一方、有用な薬学的性質を有していることが見出された。これらは、中枢神経に対する作用を有しているからである。該化合物は、
5-HT_2A 受容体に対する強い親和性を有し、さらに５-ＨＴ_２Ａ受容体アンタゴニスト作用を示す。
したがって、本発明の式Ｉの化合物および／または生理学的に受容し得その塩および溶媒和物の好ましい使用は、５−ＨＴ受容体アンタゴニスト作用、とくに５-ＨＴ_２Ａ受容体アンタゴニスト作用を有する医薬の製造のための使用である。

５−ＨＴ_２Ａ受容体に対する親和性のｉｎｖｉｔｒｏでの検出には、例えば下記の試験を用いることができる。５−ＨＴ_２Ａ受容体を［^３Ｈ］ケタンセリン（受容体に対するその親和性が知られている物質で）および被験化合物の両方に暴露する。受容体に対する［^３Ｈ］ケタンセリンの親和性の減少が被験物質の５−ＨＴ_２Ａ受容体に対する親和性の指標となる。かかる検出は、J.E.Leysen等によるMolecular Pharmacology,1982,21:301-314または例えばEP0320983に記載されているものと同様にして行われる。

本発明による化合物の５−ＨＴ_２Ａ受容体拮抗薬としての効果は、W.Feniuk等による「５−ヒドロキシトリプタミン誘発血管収縮のメカニズム」（Mechanisms of 5-hydroxytrypt amine-induced vasoconstriction）：５−ヒドロキシトリプタミン−の末梢作用（Peripheral Actions of 5-Hydroxytrypt amine）、Fozard JR,Oxford Press,New York,1989,110頁の記載と同様にしてｉｎｖｉｔｒｏで測定することができる。すなわち、５−ヒドロキシトリプタミンにより生じるラット尾動脈の収縮を、５−ＨＴ_２Ａ受容体によって媒介せしめる。この試験系では、腹側ラット尾動脈から調製された血管リングを、酸素飽和溶液を含有する器官槽中での灌流に付す。この溶液に増加する濃度で５−ヒドロキシトリプタミンを導入することによって、５−ＨＴの蓄積濃度に対する応答を得る。次いで被験化合物を好適な濃度で器官槽に添加し、第二の濃度曲線を５−ＨＴに対して測定する。５−ＨＴ誘発濃度曲線を５−ＨＴ濃度が高い方に移動せしめる被験化合物の強度が、５−ＨＴ_２Ａ受容体アンタゴニスト作用性のｉｎｖｉｔｒｏにおける尺度である。

５−ＨＴ_２Ａ拮抗作用性は、M.D.Serdar等によるPsychopharmacology, 1996, 128:198-205と同様にしてｉｎｖｉｖｏで測定することができる。
式Ｉの化合物は、中枢神経系の機能的障害およびまた炎症の処置用の動物およびヒト医薬の両方に好適である。それらは、例えば卒中および脳虚血などの脳梗塞現象（脳卒中）の後遺症の予防および治療に、および神経弛緩剤の錐体外路運動副作用およびパーキンソン病の処置に、アルツハイマー病の救急治療および対症療法に、ならびに筋萎縮性側索硬化症の処置に使用することができる。それらはまた、脳および脊椎外傷の処置のための治療剤として好適である。

しかしながら、とくにそれらは、抗不安剤、抗うつ剤、抗精神病剤、神経弛緩剤、抗高血圧症剤用の医薬活性成分として好適であり、および／または以下にポジティブな影響を与えるために好適である：強迫性障害（ＯＣＤ；例えばWO9524194）、不安状態および不安状態に関連する生理的変化、例えば頻脈、振戦または発汗（例えばEP319962）、パニック発作、精神病、精神分裂病、食欲不振、妄想的強迫症、広場恐怖症、偏頭痛、アルツハイマー病、睡眠時無呼吸を包含する睡眠障害、遅発性ジスキネジー、学習障害、年齢依存性記憶障害、摂食障害、例えば過食症、薬物誤用、例えばアルコール、麻薬、ニコチン、精神刺激薬、例えばコカインまたはアンフェタミン（例えばUS6004980）の誤用、性的機能障害、あらゆる疼痛の状態および線維筋肉痛（例えばWO9946245）。

式Ｉの化合物は、神経遮断薬による薬物療法における錐体外路副作用(EPS)の処置に好適である。EPSはパーキンソン病様症状、静坐不能およびジストニー反応の特徴を有する(例えば EP 337136)。それらは、さらに拒食症、狭心症、レーノー氏病、冠攣縮性狭心症の処置、偏頭痛（例えばEP 208235）、疼痛および神経痛の予防（例えばEP 320983）の予防、自閉症を伴うレット症候群、アスペルガー症候群、自閉症及び自閉症的障害の処置、集中力欠乏状態、発育障害、精神薄弱およびステレオタイプ行動状態を伴う過敏感状態（例えばWO 9524194）に好適である。

それらはさらに、プロラクチン過分泌のような内分泌疾患、さらに痙攣、血栓症（例えばWO 9946245）、高血圧および胃腸疾患に好適である。
これらはまた、ＷＯ９９／１１６４１、２頁、２４〜３０行に記載されているような心臓血管系疾患および錐体外路症候群の処置にも好適である。
本発明の化合物はまた、眼圧の減少および緑内障の処置に適している。

それらはまた、動物へのエルゴバリンの投与における中毒現象の予防および処置にも適している。予防および処置に好適である。
本化合物はさらにまた、心臓血管系の障害の処置にも適している（ＷＯ９９／１１６４１、３頁、１４〜１５行）。本発明による化合物はまた、精神分裂症の処置において、他の活性成分と一緒に使用することもできる。好適な他の活性成分には、ＷＯ９９／１１６４１、１３頁、２０〜２６行に記載されている化合物がある。

他の化合物として同様に5-HT₂-アントゴニスト作用を示すものは、例えばEP 0320983に記載されている。
WO 99/11641 には、フェニルインドール誘導体として、5 HT_２−アントゴニスト特性を有するものが記載されている。
しかし、上記いずれの文献にも本発明の式Ｉの化合物またはその5 HT 受容体のリガンドとしての使用については記載されていない。
前記式Ｉの化合物は、医薬活性成分として、ヒトまたは獣医薬に用いることができる。それらはさらに、他の医薬活性成分を調製するための中間体として用いることができる。

したがって、本発明は、式Ｉの化合物およびそのヒトまたは獣医薬における使用に関する。
本発明はさらに、式ＩＡの化合物ならびにその塩および溶媒和物を調製するための方法に関する。

該方法の特徴は、式ＩＩの化合物

またはその酸付加塩として、
R¹、R²およびXは上記において示された意味を有する、
ものを式ＩＩＩの化合物

として、
R⁵ は上記において示された意味を有する、
ものと反応せしめること、
および／または式ＩＡの塩基性化合物を酸処理によってその塩に変換することである。

式ＩＡの化合物は公知の方法によってアミノ化することができる。対応する求核試薬として、例えば窒素塩基を用いるところ、とくにヒドロキシルアミン、Ｏ-メチルヒドロキシルアミン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ-メチルピペラジン、４-メチルピペラジン−１−イルアミン、ピロリジン、ピラゾリジンまたはイミダゾリジンであり、任意にトリアセトキシボロヒドリドナトリウムのような還元試薬の存在下であってもよく、または対応するイミンに変換してもよい。さらに、式ＩＡの化合物の変換を、Ｗｉｔｔｉｇ反応をメトキシメチルトリフェニルホスホニウム塩を用いて対応するエノールエーテルにして行ってもよく、これは対応するアルデヒドＩＢ

に、酸を用いた反応によって変換してもよい。式ＩＢの化合物の式Ｉの化合物への変換は、式ＩＡの化合物の場合と同様に行うことができる。

本発明は同様に、新規な式ＩＩおよびＩＩＩの化合物に関する。
式Ｉの化合物の溶媒和物とは、不活性溶媒分子の式Ｉの化合物への付加物であり、両者相互の引力によって形成されるものを意味する。溶媒和物は、例えば一もしくは二水和物またはアルコラートである。
上記および下記において、基Ｘ、Ｑ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、式Ｉについて示された意味を有するが、他の記載がある場合にはその限りではない。

Ｘは好ましくはＮを意味する。
Ｑは好ましくはＨｅｔを意味する。
Ｒ^１は好ましくはＨ、Ａ、Ｈａｌ、（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔまたは（ＣＨ_２）_ｎＡｒを表し、とくにＡ、（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔまたは（ＣＨ_２）_ｎＡｒを意味する。Ｒ^１は極めてとくに好ましくはフェニル、２-、３-または４-シアノフェニル、２-、３-または４-フルオロフェニル、２-、３-または４-メチル-、エチル-、ｎ-プロピル−またはｎ-ブチルフェニル、２，３-、２，４-、２，５-、２，６-、３，４-、３，５−または３，６−ジフルオロ、ジクロロ−またはジシアノフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリメトキシ−またはトリエトキシフェニル、チオフェン−２−イルまたはチオフェン−３−イルを意味する。

Ｒ^２は好ましくはＨ、Ａ、Ｈａｌ、ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＮ、ＯＨ，ＯＡ、ＮＨ_２、ＮＨＡまたはＮＡ_２を意味する。
Ｒ^３およびＲ^４は相互に独立して、好ましくはＨまたはＡを意味する。
Ｒ^５は好ましくはＨｅｔを意味する。さらに好ましいＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^５およびＱの意味は、例において挙げる。
Ａは好ましくはアルキルを意味し、これは好ましくは非分枝でありかつ１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有し、好ましくは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有し、および好ましくはメチル、エチル、またはｎ−プロピルを意味し、さらに好ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを意味し、またｎ-ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはｎ-ヘキシルを意味する。とくに好ましいのは、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシルまたはｎ-デシルである。

Ａはさらに好ましくは基（ＣＨ_２）_ｍＯＣＨ_３または（ＣＨ_２）_ｍＣ_２Ｈ_５を意味し、ここでｍは２、３、４、５または６、とくに２を意味する。
Ａがアルケニルを意味する場合、Ａは好ましくはアリル、２-または３-ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニルを表し、さらに好ましくは４-ペンテニル、イソペンテニルまたは５-ヘキセニルを表す。

Ｈｅｔは好ましくは芳香族であり、とくに飽和ヘテロ環基であって無置換であるかまたはＡによって置換されている。Ｈｅｔは好ましくは１−ピペリジル、１-ピペラジル、１-（４−メチル）ピペラジル、１-（４−エチル）ピペラジニル、１-（４−シクロペンチル）ピペラジニル、４-メチルピペラジン−１−イルアミン、１-ピロリジニル、１−ピラソリジニル、１-（２−メチル）ピラゾリジニル、１−イミダゾリジニルまたは１-（３−メチル）イミダゾリジニルまたは４-ピリジルであり、これらは無置換であるかまたは１個または２個以上のＣＮ基により置換され、２-または４-ピリダジル、２-、４-または５-ピリミジル、２-または３−ピラジニルを意味する。Ｈｅｔはさらに好ましくは下記表からの基を意味する：

Hetはとくに好ましくは下記基の１つを意味する：

Ａｒは好ましくはフェニル基であって無置換またはＨａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３、ＣＯＯＣＨ_３、ＣＯＮＨ_２もしくはＣＦ_３によって置換されているもの意味する。Ａｒは好ましくは４位または３位において置換されている。
ｎは好ましくは０、１または２を意味し、とくに０または１を意味する。
シクロアルキルは好ましくは３個〜７個のＣ原子を有し、好ましくはシクロプロピルまたはシクロブチルを表し、さらに好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシルを表し、さらにまたシクロヘプチル、とくに好ましくはシクロペンチルを表す。
Ｈａｌは好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒを意味し、またＩを意味する。

式Ｉの化合物が１個または２個以上のキラルなＣ原子を有する場合、本発明はエナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物に関する。
本発明の全体にわたり、全ての２回以上現れる基は同一でも異なってもよい。すなわち、それらは相互に独立している。
したがって、本発明はとくに、式Ｉの化合物であって少なくとも前記基の１つが上記好ましい意味を有するものに関する。

また、式Ｉの化合物およびそれらの出発物質も自体公知の方法によって調製することができる。これについては、文献に記載されていて（例えば、標準的な書籍であるHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [有機化学の方法] , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartに）、正確には公知であり前記反応に好適な条件下においてである。自体公知の変法であって、本明細書にはより詳細には記載していないものも調製に用いることができる。
前記出発物質は、所望によりin situにおいて反応混合物から単離することなく生成してもよく、代わりに直に式Ｉの化合物にさらに変換してもよい。
他方において、反応を段階的に行うことも可能である。

式ＩＩおよびＩＩＩの出発物質は一般に知られている。それらが知られていない場合であっても、自体公知の方法によって調製することができる。
具体的に述べると、式ＩＩの化合物の式ＩＩＩの化合物および式ＩＶの化合物との反応は、好ましい不活性溶媒の存在下または非存在下において、-約２０〜約１５０°、好ましくは２０〜１００°の間の温度において行うことができる。
好ましい不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルム、またはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ-プロパノール、ｎ-ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン；

グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン類、例えばアセトンまたはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ニトロ化合物類、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチルまたは前記溶媒の混合物である。
前記反応に必要なｐＨは、ｐＨ値としてカルボニル化合物とアミノ化合物との同様な反応について選択されるｐＨ値に設定することができる。ｐＨは、好ましくは予め特定して個別の酸付加塩の使用全体にわたって用いるところ、該酸付加塩は好ましくはハロゲン化水素付加塩であり、式ＩＩの化合物の酸付加塩である。すなわち、付加的に塩基または酸を反応混合物に添加することはない。好ましい酸付加塩は塩化水素酸塩類または臭化水素酸塩類である。

式Ｉの塩基の関連する酸付加塩への変換は、酸を用いることによって、例えば、等量の塩基および酸の不活性溶媒中、例えばエタノール中、における反応とそれに続く蒸留によって行うことができる。この反応に好適な酸は、とくに生理学的に受容可能な塩を与えるものである。したがって、無機酸として例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、スルファミン酸を用いることが可能であり、また有機酸、とくに脂肪族、脂環族、脂肪芳香族、芳香族または複素環状の一塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−およびジスルホン酸およびラウリル硫酸を用いることが可能である。生理学的に受容可能ではない塩、例えばピクリン酸塩も、式Ｉの化合物の単離および／または精製のために用いることができる。

他方において、所望により、式Ｉで表される遊離塩基は、それらの塩から塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて遊離させてもよい。
本発明は、とくに医薬としての式Ｉの化合物ならびにその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物に関する。
本発明は、グリシン輸送阻害剤としての式Ｉの化合物ならびにその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物にも関する。
本発明は、さらに、前記式Ｉの化合物および／またはその生理学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の医薬製剤の調製、とくに非化学的な方法、のための使用に関する。この場合、それらは好適な用量形態に変換することができるところ、少なくとも１種の固体、液体および/または半液体の賦形剤またはアジュバントとともに、および任意に、１種または２種以上の追加の活性成分と組み合わせることができる。

本発明はまた、少なくとも１種の本発明による化合物および／またはその生理学的に受容可能な塩および／または溶媒和物を含む医薬製剤に関する。
これらの組成物は、ヒトまたは獣医薬における薬剤として用いることができる。好適な賦形剤は、有機または無機の物質であり、経腸（例えば経口）、非経口または局所適用に好適であり、また本新規化合物と反応しないものであり、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール類、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物、例えば乳糖またはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。経口投与に好適なのは、とくに錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル剤、散剤、粒剤、シロップ、ジュース、またはドロップであり、直腸投与に好適なのは坐薬であり、非経口適用に好適なのは溶液であり、好ましくは油ベースまたは水性溶液であり、さらに懸濁液、エマルションまたはインプラントであり、局所適用に好適なのは軟膏、クリームまたは散剤である。本新規化合物は、凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物を、例えば注射製剤の製造に使用してもよい。上記組成物は滅菌してもよく、および／またはアジュバント、例えば滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変更する塩類、緩衝物質、色素、矯味剤および／または１種または２種以上の追加の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミン類、を含んでもよい。

本発明による物質は、好ましくはここでは、投与単位あたりで１〜５００ｍｇの範囲、とくに５〜１００ｍｇの範囲の用量で投与する。１日用量は、好ましくは約０．０２〜１０ｍｇ／体重ｋｇの範囲である。しかしながら、特定の各患者に対する特定の薬用量は、広範な種類の因子、例えば用いられる特定の化合物の効力、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与の時期および方法、排泄速度、医薬の組み合わせならびに処置の対象である個々の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
式Ｉの好ましい化合物は、5 HT2A受容体に対してナノモラーの親和性を有する。とくに好ましい式Ｉの化合物は、5 HT2C受容体に対する親和性は低い。極めてとくに好ましい式Ｉの化合物は、有意なグリシン輸送活性を示さない。

上記及び下記において、温度はすべて℃で示す。以下の例において、「通常の精製」の意味は、水を必要に応じて添加し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンを用いて抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸留し、生成物をシリカゲル上におけるクロマトグラフィおよび／または結晶化により精製することである。

例１

ａ）５．５ｇの１（５０ｍｍｏｌ）および１１．７ｇの２（５３ｍｍｏｌ）のエタノール／水（２：１、４５ｍｌ）中における室温下での２時間の攪拌を、酢酸３滴を添加した後に行う。反応混合物を、ヘキサンを用いて繰り返し抽出する。通常の精製により３［Ｍ＋Ｈ］^＋２７８、２８０（ＨＰＬＣ−ＭＳ）を得る。
ｂ）塩化ホスホリル（５．１ｍｌ、５５ｍｍｏｌ）を１０−２０°ＣにてＤＭＦ（５０ｍｌ）に滴下添加し、混合物を室温下にて３０分間攪拌する。３の１０ｍｌのＤＭＦ中の溶液をこの溶液に４０〜４５°Ｃにおいて添加し、その混合物を７５°Ｃにて２時間温める。冷ました後、前記溶液を氷に注ぎ、残渣を濾別し水の中で７０〜７５°Ｃにおいて９０分間加熱しする。結晶を５０°Ｃにおける減圧下にて乾燥し、４を無色固体［Ｍ＋Ｈ］^＋３１６、３１８（ＨＰＬＣ−ＭＳ）として得る。

ｃ）０．６３ｇの４（２ｍｍｏｌ）および０．３４ｍｌのメチルピペラジン（３ｍｍｏｌ）をまず１，２−ジクロロエタン／ＴＨＦ（２：１、１８ｍｌ）に導入し、さらに０．１１ｍｌの酢酸（２ｍｍｏｌ）を添加した後、室温下にて４時間攪拌する。０．８０ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．６ｍｍｏｌ）を次に添加し、反応混合物を室温下にてさらに２日間攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を反応混合物に添加し、酢酸エチルで繰り返し抽出する。有機相を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上において乾燥し、回転式エバポレータにおいて乾燥するまで蒸留し、通常の精製の後５［Ｍ＋Ｈ］^＋４００、４０２（ＨＰＬＣ−ＭＳ）を得る。
ｄ）１００ｍｇの５（０．２５ｍｍｏｌ）、１２ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１ｍｍｏｌ）および４８ｍｇの炭酸ナトリウム（０．４６ｍｍｏｌ）を脱酸素したトルエン（２ｍｌ）に導入し、環流するまで加熱する。４-フルオロフェニルボロン酸をメタノール（２ｍｌ）に溶解したものをこの環流反応混合物に滴下添加し、反応混合物をさらに環流化にて一晩攪拌する。通常の精製の後６を無色固体［Ｍ＋Ｈ］^＋４１７（ＨＰＬＣ−ＭＳ）として得る。
反応ステップｃ）およびｄ）は、代替手段として、逆の順番で行ってもよい。

例２〜５６：

下記の例は、医薬組成物に関するものである:
例Ａ：注射バイアル
活性成分である式Ｉの化合物１００ｇおよび５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの二回蒸留水の溶液のｐＨを６．５に２Ｎ塩酸によって調整し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは５ｍｇの活性成分を含む。
例Ｂ：座剤
活性成分である式Ｉの化合物２０ｇの混合物を大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇと共に溶解せしめ、型に注いで放冷せしめる。各座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
例Ｃ：溶液
溶液の調製を、式Ｉの化合物１ｇ、ＮａＨ_２ＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ_２ＨＰＯ_４・１２Ｈ_２Ｏ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇを９４０ｍｌの二回蒸留水中のものから行い、ｐＨを６．８に調整し、該溶液を１ｌとし、照射により滅菌する。この溶液は点眼剤の形態で使用することができる。

例Ｄ：軟膏
式Ｉの化合物５００ｍｇを、無菌条件下で９９．５ｇのワセリンと混合する。
例Ｅ：錠剤
式Ｉの化合物１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、通常の方法により圧縮して錠剤とし、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
例Ｆ：被覆錠剤
錠剤を例Ｅと同様にして圧縮し、次いで通常の方法による被覆を、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガントおよび着色剤のコーティングによって行う。

例Ｇ：カプセル
式Ｉの化合物２ｋｇを通常の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入し、各カプセルが活性成分２０ｍｇを含むようにする。
例Ｈ：アンプル
活性成分である式Ｉの化合物１ｋｇの６０ｌの二回蒸留水の溶液を滅菌濾過し、アンプルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌形態で密封する。各アンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。
例Ｉ：吸入スプレー剤
式Ｉの化合物１４ｇを、１０ｌの等張性ＮａＣｌ溶液に溶解し、この溶液を市販のポンプ機構を有するスプレー容器に移す。該溶液は、口または鼻に噴霧することができる。スプレーの１回の噴射（約０．１ｍｌ）は約０．１４ｍｇの用量に相当する。

Claims

式Ｉの化合物：

式中、
Ｒ^１およびＲ^２は相互に独立してＨ、Ａ、Ｈａｌ、（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ、（ＣＨ_２）_ｎＡｒ、３個から７個のＣ原子を有するシクロアルキル、ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＮ、Ｃ（ＮＨ）ＮＯＨまたはＯＣＦ_３、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡ_２を意味し、
ＱはＮＲ^３Ｒ^４またはＨｅｔを意味し、
Ｒ^３およびＲ^４はＨ、（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ、（ＣＨ_２）_ｎＡｒ、Ａ、３個から７個のＣ原子を有するシクロアルキルまたはＣＦ_３を意味し、
Ｒ^５はＡ、ＡｒまたはＨｅｔを意味し、
Ａは直鎖または分枝アルキルまたはアルコキシであって１個から１０個のＣ原子を有するもの、アルケニルまたはアルコキシアルキルであって２個から１０個のＣ原子を有するものを意味し、
Ｈｅｔは有機ヘテロ原子含有基、とくに飽和、不飽和もしくは芳香族の単環または二環式ヘテロ環状もしくは直鎖あるいは分枝の有機基であって、１個または２個以上のヘテロ原子を含有し、無置換であるかＡ、３個から７個のＣ原子を有するシクロアルキル、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ_２、ＮＡＨ、ＮＡ_２、ＮＯ_２、ＣＮおよび／またはＨａｌによって単置換または多置換されているものを意味し、
Ａｒは芳香族有機基、とくにフェニル基であって無置換であるかＡおよび／またはＨａｌ、ＯＲ^５、ＯＯＣＲ^５、ＣＯＯＲ^５、ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＲ^５、ＣＦ_３、ＳＯ_２ＣＨ_３もしくは環含有基-ＯＣＨ_２Ｏ-、-ＯＣ（ＣＨ_３）_２Ｏ、-ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ-によって単置換または多置換されているものを意味し、
ｎは０、１、２、３、４または５を意味し、
ｍは１、２または３を意味し、
ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、さらにＸはＮまたはＣＨを意味する、
およびその塩、溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体ならびにエナンチオマーの他の混合物であって、とくに生理学的に耐容される塩および溶媒和物。
請求項１に記載の式Ｉの化合物であって、Ｒ^１がフェニル、２-、３-または４-シアノフェニル、２-、３-または４-フルオロフェニル、２-、３-または４-メチル-、エチル-、ｎ-プロピル−またはｎ-ブチルフェニル、２，３-、２，４-、２，５-、２，６-、３，４-、３，５−または３，６−ジフルオロ、ジクロロ−またはジシアノフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリメトキシ−またはトリエトキシフェニル、チオフェン−２−イルまたはチオフェン−３−イルである化合物。
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物であって、Ｒ^３がＨを意味する化合物。
請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉの化合物であって、Ｒ^４がＨを意味する化合物。
請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物であって、Ｒ^２がフェニル、２-、３-または４-シアノフェニル、２-、３-または４-フルオロフェニル、２-、３-または４-メチル-、エチル-、ｎ-プロピル−またはｎ-ブチルフェニル、２，３-、２，４-、２，５-、２，６−ジフルオロまたはジシアノフェニル、チオフェン−２−イルまたはチオフェン−３−イル、２-、３-または４-ピリジル、２-、４-または５-オキサゾリル、２-、４-または５-チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、２-または４-ピリダジル、２-、４-または５-ピリミジル、２-または３-ピラジニルを示す化合物。
請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物であって、ＸがＮを意味する化合物。
式ＩＡの化合物：

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５およびＸは請求項１において示された意味を有する。
式ＩＡの化合物

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５およびＸは請求項１において示された意味を有する、
およびその塩、溶媒和物の製造方法であって、以下のことを特徴とする製造方法：
式ＩＩの化合物

式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＸは請求項１において示された意味を有する、
またはその酸付加塩を式ＩＩＩの化合物

式中、Ｒ^５は請求項１において示された意味を有する、
と反応させること、および／または式ＩＡの塩基性化合物を酸による処理によってその塩の１つに変換すること。
医薬としての請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物ならびに生理学的に受容可能なその塩および溶媒和物。
請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物ならびにその塩および溶媒和物の医薬の製造のための使用であって、該医薬は、前記式Ｉの化合物の５−ＨＴ受容体への結合によって影響を受け得る病気の処置または予防のためのものである使用。
請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／または生理学的に受容可能なその塩および溶媒和物の、５−ＨＴ受容体アンタゴニスト作用を有する医薬の製造のための使用。
請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／または生理学的に受容可能なその塩および溶媒和物の、５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト作用を有する医薬の製造のための使用。
医薬組成物であって、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物の少なくとも１種および／または生理学的に受容可能なその塩および／またはその溶媒和物を含有することを特徴とする医薬組成物。
医薬組成物の製造方法であって、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／または生理学的に受容可能なその塩および／またはその溶媒和物の適切な投与形態への変換を、少なくとも１種の固体、液体または半液体の賦形剤またはアジュバントとともに行うことを特徴とする製造方法。
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の少なくとも１種および／または生理学的に受容可能なその塩および／またはその溶媒和物の医薬の製造のための使用であって、該医薬は、精神疾患、神経障害、筋萎縮性側索硬化症、拒食症、過食症のような摂食障害、月経前症候群の処置または予防および／または強迫神経症（ＯＣＤ）のための医薬である使用。
式Ｉの化合物のうち、Ｈｅｔが下記基のうちの１つを意味する化合物：