JP2006036760A - Ｎ−カルボニル飽和複素環類の製造方法及びその合成中間体 - Google Patents

Abstract

【課題】Ｎ−カルボニル飽和複素環類の新規な製造方法、その中間体及び中間体の製造方法、並びに、Ｎ−カルボニル飽和複素環類の使用方法を提供する。
【解決手段】
以下の反応スキームで表される方法。
【化１】

（Ｒ^１：Ｈ、アルコキシ、置換可フェニル等、 Ｒ^２：ハロ置換フェニル、 Ｒ^３：Ｈ、ＯＨ等、 Ｇ^１：アルキレン、 Ｇ^２：単結合又はＣＨ_２、 Ｇ^３：アルキレン等、 Ｘ：ＯＨ等、 Ｙ：脱離基）

【選択図】なし

Description

本発明は、Ｎ−カルボニル飽和複素環類の新規な製造方法に関連し、Ｎ−カルボニル飽和複素環類を製造するための新規な化合物、その製造方法及び使用方法を提供する。

Ｎ−カルボニル飽和複素環類は、ニューロキニン拮抗剤を製造するための中間体として有用であるが、（特許文献１参照）、このようなＮ−カルボニル飽和複素環類を分子内求核置換反応による閉環で合成する場合、Ｎ−アルキル又はＮ−スルホニル保護された鎖状化合物の閉環反応の後、Ｎ−アルキル又はスルホニル基を脱保護し、その後、窒素原子をカルボニル化することが必要であった（非特許文献１、２及び３）。

このため、この方法では工程数が多く、工業的なＮ−カルボニル飽和複素環の製法としては適切なものではなかった。

もう一つの方法は例えば、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）およびトリフェニルホスフィン（Ｐｈ_３Ｐ）を用いた光延反応により、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル鎖状ジオールから対応するＮ−カルボニル飽和複素環を合成する方法（下記の反応式）が知られている（非特許文献４及び非特許文献５参照）。

（上記式中、ＴＢＤＭＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。）
しかしながら、この方法においては、副生成物としてジエチルヒドラジンジカルボキシラートおよびトリフェニルホスフィンオキシドが生成し、これらは目的物の分離精製を妨害することから工業的なＮ−カルボニル飽和複素環の製法には適さないものであった。

米国特許第６５１１９７５号明細書 Y. Jinbo et al., J. Med. Chem., 37, 2791 (1994) G. Bettoni, et al., Tetrahedron, 36, 409 (1980) R. A. Firestone, et al., J. Med. Chem., 27, 1037 (1984) T. Nishi et al., Tetrahedron: Asymmetry, 9, 3251 (1998) T. Nishi et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1665 (2000)

本発明者等は、これらの問題を解決し、Ｎ−カルボニル飽和複素環類の新規な製造方法を確立する目的で鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）、（２）及び（４）の化合物を経由し、反応条件を精査することにより、従来では合成が難しかったＮ−カルボニル飽和複素環類を工業的に高収率で得られることを見出し、本発明を完成した。

本発明は、
（１）下記一般式（１）

（式中、Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、置換基群βから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ_７−Ｃ_１１アラルキルオキシ基又は置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ^２は、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、Ｒ^３は、水素原子、水酸基、保護された水酸基、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルカンスルホニルオキシ基、Ｃ_１−Ｃ_４アルカンスルホニルオキシ基、又は置換基群βから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ_６−Ｃ_１０アリールスルホニルオキシ基を示し、Ｇ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン基を示し、Ｇ^２は、単結合又はメチレン基を示し、Ｇ^３は、Ｃ_２−Ｃ_３アルキレン基、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニレン基又はＣ_２−Ｃ_３アルキニレン基を示し、置換基群αは、水酸基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_４ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルからなる群を示し、置換基群βは、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基及びＣ_１−Ｃ_４ハロゲン化アルキル基からなる群を示す）を有する化合物を、下記一般式（２）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｇ^１、Ｇ^２及びＧ^３は、前記と同意義を示し、Ｙは、脱離基を示す。）を有する化合物に変換し、次いで、一般式（２）を有する化合物を塩基で処理することにより、下記一般式（３）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｇ^１、Ｇ^２及びＧ^３は、前記と同意義を示す。）を有する化合物を製造する方法に関する。

上記のうち好適な方法は、
（２）Ｒ^１が、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基又は置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいフェニル基である方法、
（３）Ｒ^１が、置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいフェニル基である方法、
（４）Ｒ^２が、１又は２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基である方法、
（５）Ｒ^３が、水酸基又は保護された水酸基であり、Ｇ^３がＣ_２−Ｃ_３アルキレン基である方法、
（６）Ｒ^３が、置換基群βから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ_６−Ｃ_１０アリールスルホニルオキシ基であり、Ｇ^３がＣ_２−Ｃ_３アルキレン基である方法、
（７）Ｒ^３が、水素原子であり、Ｇ^３がビニル基である方法、
（８）Ｇ^１が、メチレン又はエチレンである方法、
（９）Ｇ^１が、エチレンである方法、
（１０）Ｇ^２が、単結合である方法、
（１１）Ｇ^３が、エチレンである方法、並びに、
（１２）Ｙが、クロロベンゼンスルホニルオキシである方法
である。

更に本発明は、
（１３） 下記一般式（４）

（式中、Ｒ^２は、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、Ｒ^３は、水素原子、水酸基、保護された水酸基、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルカンスルホニルオキシ基、Ｃ_１−Ｃ_４アルカンスルホニルオキシ基、又は置換基群βから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ_６−Ｃ_１０アリールスルホニルオキシ基を示し、Ｇ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン基を示し、Ｇ^３は、Ｃ_２−Ｃ_３アルキレン基、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニレン基又はＣ_２−Ｃ_３アルキニレン基を示し、置換基群βは、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基及びＣ_１−Ｃ_４ハロゲン化アルキル基からなる群を示す。）を有する化合物又はその塩と、下記一般式（５）

（式中、Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、置換基群βから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ_７−Ｃ_１１アラルキルオキシ基又は置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｇ^２は、単結合又はメチレン基を示し、Ｘは、水酸基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニルオキシ基又はハロゲン原子を示し、置換基群αは、水酸基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_４ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルからなる群を示す。）を有する化合物とを塩基存在下、反応させて下記一般式（１）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｇ^１、Ｇ^２及びＧ^３は、前記と同意義を示す。）を有する化合物を製造し、一般式（１）を有する化合物を下記一般式（２）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｇ^１、Ｇ^２及びＧ^３は、前記と同意義を示し、Ｙは、脱離基を示す。）を有する化合物に変換し、次いで、一般式（２）を有する化合物を塩基で処理することにより、下記一般式（３）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｇ^１、Ｇ^２及びＧ^３は、前記と同意義を示す。）を有する化合物を製造する方法に関する。

上記のうち好適な方法は、
（１４）Ｒ^１が、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基又は置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいフェニル基である方法、
（１５）Ｒ^１が、置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいフェニル基である方法、
（１６）Ｒ^２が、１又は２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基である方法、
（１７）Ｒ^３が、水酸基又は保護された水酸基であり、Ｇ^３がＣ_２−Ｃ_３アルキレン基である方法、
（１８）Ｒ^３が、置換基群βから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ_６−Ｃ_１０アリールスルホニルオキシ基であり、Ｇ^３がＣ_２−Ｃ_３アルキレン基である方法、
（１９）Ｒ^３が、水素原子であり、Ｇ^３がビニル基である方法、
（２０）Ｇ^１が、メチレン又はエチレンである方法、
（２１）Ｇ^１が、エチレンである方法、
（２２）Ｇ^２が、単結合である方法、
（２３）Ｇ^３が、エチレンである方法、
（２４）Ｘが、塩素原子又は臭素原子である方法、並びに、
（２５）Ｙが、クロロベンゼンスルホニルオキシである方法
である。

更に本発明は、
（２６） 下記一般式（４）

（式中、Ｒ^２は、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、Ｒ^３は、水酸基、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルカンスルホニルオキシ基、Ｃ_１−Ｃ_４アルカンスルホニルオキシ基、又は置換基群βから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ_６−Ｃ_１０アリールスルホニルオキシ基を示し、Ｇ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン基を示し、Ｇ^３はＣ_２−Ｃ_３アルキレン基を示し、置換基群βは、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基及びＣ_１−Ｃ_４ハロゲン化アルキル基からなる群を示す）を有する化合物又はその塩に関する。

上記のうち好適な化合物は、
（２７）Ｒ^２が、１又は２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基である化合物、
（２８）Ｒ^３が、水酸基である化合物、
（２９）Ｇ^１が、メチレン又はエチレンである化合物、
（３０）Ｇ^１が、エチレンである化合物、
（３１）Ｇ^３がエチレンである化合物、及び
（３２）一般式（４）が、下記一般式（４’）

である化合物
並びにその塩（好適には、塩酸塩、硫酸塩又はシュウ酸塩）である。

上記のうち、特に好適な化合物は、
（３３）Ｒ^２が、１又は２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基であり、Ｒ^３が、水酸基であり、Ｇ^１が、エチレンであり、Ｇ^３が、エチレンである化合物又は、その塩酸塩、硫酸塩若しくはシュウ酸塩
である。

更に本発明は、
（３４）下記一般式（１）

（式中、Ｒ^１は、水素原子、又は置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ^２は、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、Ｒ^３は、水酸基、保護された水酸基、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルカンスルホニルオキシ基、Ｃ_１−Ｃ_４アルカンスルホニルオキシ基、又は置換基群βから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ_６−Ｃ_１０アリールスルホニルオキシ基を示し、Ｇ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン基を示し、Ｇ^２は、単結合又はメチレン基を示し、Ｇ^３はＣ_２−Ｃ_３アルキレン基、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニレン基又はＣ_２−Ｃ_３アルキニレン基を示し、置換基群αは、水酸基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_４ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルからなる群を示し、置換基群βは、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基及びＣ_１−Ｃ_４ハロゲン化アルキル基からなる群を示す。）を有する化合物
に関する。

上記のうち好適な化合物は、
（３５）Ｒ^１が、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基又は置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいフェニル基である化合物、
（３６）Ｒ^１が、置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいフェニル基である化合物、
（３７）Ｒ^２が、１又は２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基である化合物、
（３８）Ｒ^３が、水酸基又は保護された水酸基である化合物、
（３９）Ｇ^１が、メチレン又はエチレンである化合物、
（４０）Ｇ^１が、エチレンである化合物、
（４１）Ｇ^２が、単結合である化合物、
（４２）Ｇ^３が、エチレンである化合物、並びに、
（４３）一般式（１）が、下記一般式（１’）

である化合物
である。

上記のうち、特に好適な化合物は、
（４４）Ｒ^１が、置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ^２が、１又は２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基であり、Ｒ^３が、水酸基又は保護された水酸基であり、Ｇ^１が、エチレンであり、Ｇ^２が、単結合であり、Ｇ^３がエチレンである化合物
である。

更に本発明は、
（４５）実質的に下記工程Ａ、工程Ｂ、及び工程Ｃからなることを特徴とする、一般式（５）

（式中、Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、置換基群βから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ_７−Ｃ_１１アラルキルオキシ基又は置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ^２は、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、Ｇ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン基を示し、Ｇ^２は、単結合又はメチレン基を示し、Ｇ^３はＣ_２−Ｃ_３アルキレン基を示し、Ｇ^４は、＞Ｃ−ＯＨ又は＞Ｓ→Ｏを示し、置換基群αは、水酸基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_４ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルからなる群を示し、置換基群βは、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基及びＣ_１−Ｃ_４ハロゲン化アルキル基からなる群を示す。）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法：
｛ここで、工程Ａは、一般式（１）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｇ^１、Ｇ^２及びＧ^３は前記と同意義を示し、Ｒ^３は、水酸基、保護された水酸基、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルカンスルホニルオキシ基、Ｃ_１−Ｃ_４アルカンスルホニルオキシ基、又は置換基群βから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ_６−Ｃ_１０アリールスルホニルオキシ基を示し、置換基群βは、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基及びＣ_１−Ｃ_４ハロゲン化アルキル基からなる群を示す。］
を有する化合物を、一般式（２）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｇ^１、Ｇ^２及びＧ^３は前記と同意義を示し、Ｒ^３及びＹは、それぞれ、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルカンスルホニルオキシ基、Ｃ_１−Ｃ_４アルカンスルホニルオキシ基、又は置換基群βから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ_６−Ｃ_１０アリールスルホニルオキシ基を示し、置換基群βは、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基及びＣ_１−Ｃ_４ハロゲン化アルキル基からなる群を示す。］を有する化合物に変換する工程であり、
工程Ｂは、工程Ａで得られた化合物（２）を塩基で処理することにより、一般式（３）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｇ^１、Ｇ^２及びＧ^３は前記と同意義を示し、Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルカンスルホニルオキシ基、Ｃ_１−Ｃ_４アルカンスルホニルオキシ基、又は置換基群βから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ_６−Ｃ_１０アリールスルホニルオキシ基を示し、置換基群βは、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基及びＣ_１−Ｃ_４ハロゲン化アルキル基からなる群を示す。］を有する化合物に変換する工程であり、
工程Ｃは、工程Ｂで得られた化合物（３）と一般式（６）

［式中、Ｇ^４は前記と同意義を示す。］を有する化合物とを反応させて、一般式（５）を有する化合物を製造する工程である。｝

上記のうち、好適な方法は、
（４６）Ｒ^１が、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基又は置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいフェニル基である方法、
（４７）Ｒ^１が、置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいフェニル基である方法、
（４８）Ｒ^２が、１又は２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基である方法、
（４９）化合物（１）のＲ^３が、水酸基又は保護された水酸基である方法、
（５０）Ｇ^１が、メチレン又はエチレンである方法、
（５１）Ｇ^１が、エチレンである方法、
（５２）Ｇ^２が、単結合である方法、
（５３）Ｇ^３が、エチレンである方法、並びに
（５４）化合物（２）及び化合物（３）のＲ^３及びＹがクロロベンゼンスルホニルオキシである方法
である。


本発明を特定するために用いられている、「Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基」、「置換基群βから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ_７−Ｃ_１１アラルキルオキシ基」、「置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいフェニル基」、「１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基」、「保護された水酸基」、「Ｃ_１−Ｃ_４アルカンスルホニルオキシ基」、「Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルカンスルホニルオキシ基」、「置換基群βから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ_６−Ｃ_１０アリールスルホニルオキシ基」、「Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン基」、「Ｃ_２−Ｃ_３アルキレン基」、「Ｃ_２−Ｃ_３アルケニレン基」、「Ｃ_２−Ｃ_３アルキニレン基」、「Ｃ_１−Ｃ_４ハロゲン化アルキル基」、「ハロゲン原子」、「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基」、「脱離基」、「Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボニルオキシ基」及び「Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニルオキシ基」の語は、それぞれ以下のように定義される。

Ｒ^１及び置換基群αの定義における「Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基」は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシであり得、Ｒ^１としては、好適には、エトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシであり、置換基群αとしては、好適には、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ基（更に好適には、メトキシ又はイソプロポキシ）である。

Ｒ^１の定義における「置換基群βから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ_７−Ｃ_１１アラルキルオキシ基」は、アリール部分が置換基群βから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ_６−Ｃ_１０アリール（好適には、フェニル）であり、アルコキシ部分がＣ_１−Ｃ_４アルコキシ（好適には、メトキシ、エトキシ又はプロポキシであり、特に好適には、メトキシである）である基であり、好適には、置換基群βから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいベンジルオキシであり、特に好適には、ベンジルオキシ又はニトロベンジルオキシであり、最も好適には、ベンジルオキシである。

Ｒ^１の定義における「置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいフェニル基」は、好適にはフェニル、３−イソプロポキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルであり、特に好適には３，４，５−トリメトキシフェニル又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルであり、最も好適には、３，４，５−トリメトキシフェニルである。

置換基群β及びＸの定義における「ハロゲン原子」、並びに、Ｒ^２の定義における「１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基」のハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。置換基群βとしては、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子が好適であり、塩素原子が更に好適である。Ｘとしては、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が好適であり、塩素原子が特に好適である。

Ｒ^２の定義における「１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基」は、好適には、１又は２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基であり、更に好適には、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル又は３，４−ジクロロフェニルであり、より更に好適には、３，４−ジフルオロフェニル又は３，４−ジクロロフェニルであり、特に好適には、３，４−ジクロロフェニルである。

Ｒ^３の定義における「保護された水酸基」は、有機合成化学の分野で一般に水酸基の保護基で保護された水酸基であり、そのような保護基は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル又は１，１−ジメチルブチルのようなＣ_３−Ｃ_６分枝鎖アルキル基；アリル、又は１−メチル−２−プロペニルのようなＣ_３−Ｃ_６直鎖若しくは分枝鎖２−アルケニル基；ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、エイコサノイル又はヘンエイコサノイルのようなＣ_１−Ｃ_２１アルカノイル基；クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチルのようなＣ_２−Ｃ_４ハロゲノアルカノイル基；メトキシアセチルのようなＣ_１−Ｃ_４アルコキシＣ_２−Ｃ_４アルカノイル基；（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルカノイル基；ベンゾイル、１−ナフトイル又は２−ナフトイルのようなＣ_６−Ｃ_１０アリールカルボニル基；２−ブロモベンゾイル又は４−クロロベンゾイルのようなＣ_６−Ｃ_１０ハロゲノアリールカルボニル基；２，４，６−トリメチルベンゾイル又はｐ−トルオイルのようなＣ_１−Ｃ_４アルキル化Ｃ_６−Ｃ_１０アリールカルボニル基；ｐ−アニソイル基のようなＣ_１−Ｃ_４アルコキシ化Ｃ_６−Ｃ_１０アリールカルボニル基；２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル又は４−カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ化Ｃ_６−Ｃ_１０アリールカルボニル基；４−ニトロベンゾイル又は２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化Ｃ_６−Ｃ_１０アリールカルボニル基；２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのようなＣ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル化Ｃ_６−Ｃ_１０アリールカルボニル基；４−フェニルベンゾイルのようなＣ_６−Ｃ_１０アリール化Ｃ_６−Ｃ_１０アリールカルボニル基；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル又は４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのようなテトラヒドロピラニル基又はテトラヒドロチオピラニル基；テトラヒドロフラン−２−イル又はテトラヒドロチオフラン−２−イルのようなテトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロチオフラニル基；メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル又はｔｅｒｔ−ブトキシメチルのようなＣ_１−Ｃ_４アルコキシメチル基；２−メトキシエトキシメチルのようなＣ_１−Ｃ_４アルコキシ化Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシメチル基；２，２，２−トリクロロエトキシメチル又はビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなＣ_１−Ｃ_４ハロゲノアルコキシメチル基；１−メトキシ−１−メチルエチル、１−エトキシエチル又は１−（イソプロポキシ）エチルのようなＣ_１−Ｃ_４アルコキシ化エチル基；ベンジル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル又は１−ナフチル（ジフェニル）メチルのような、１乃至３個のＣ_６−Ｃ_１０アリール及びＣ_１−Ｃ_３アルキルからなるアラルキル基；（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、ビス（４−メトキシフェニル）フェニルメチル、ジフェニル（ｐ−トリル）メチル、トリ（ｐ−トリル）メチルのようなＣ_１−Ｃ_４アルキル又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基で置換されたアリール環を１つ以上有するトリアリールメチル基；４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル又は４−シアノベンジルのような、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ハロゲン、ニトロ又はシアノ基でアリール環が置換されたＣ₇−Ｃ₁₅アラルキル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はイソブトキシカルボニルのようなＣ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル基；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルようなＣ_１−Ｃ_４ハロゲン化アルコキシカルボニル基；ビニルオキシカルボニル又はアリルオキシカルボニルのようなＣ₂−Ｃ₅アルケニルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル又は４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１又は２個のＣ_１−Ｃ_４アルコキシ若しくはニトロ基でアリール環が置換されていてもよいＣ₇−Ｃ₁₅アラルキルオキシカルボニル基；或いは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジイソプロピルメチルシリル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル、トリイソプロピルシリル、メチルジフェニルシリル、ブチルジフェニルシリル、イソプロピルジフェニルシリル又はジイソプロピルフェニルシリルのようなシリル基であり得、好適には、Ｃ_３−Ｃ_６分枝鎖アルキル基；テトラヒドロピラニル基；１乃至３個のＣ_６−Ｃ_１０アリール及びＣ_１−Ｃ_３アルキルからなるアラルキル基；或いは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル又はＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基でアリール環が置換されたＣ₇−Ｃ₁₅アラルキル基であり、更に好適には、テトラヒドロピラン−２−イル、トリフェニルメチル、トリメチルシリル又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、特に好適には、テトラヒドロピラン−２−イル又はトリフェニルメチルである。

Ｒ^３の定義における「Ｃ_１−Ｃ_４アルカンスルホニルオキシ基」は、好適には、メタンスルホニルオキシ又はエタンスルホニルオキシであり、特に好適には、メタンスルホニルオキシである。

Ｒ^３の定義における「Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルカンスルホニルオキシ基」は、上記「ハロゲン原子」（好適には、フッ素原子）で置換されたＣ_１−Ｃ_４アルカンスルホニルオキシ基であり、好適には、トリフルオロメタンスルホニルオキシ又はペンタフルオロエタンスルホニルオキシであり、特に好適には、トリフルオロメタンスルホニルオキシである。

Ｒ^３の定義における「置換基群βから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ_６−Ｃ_１０アリールスルホニルオキシ基」は、アリール部分が置換基群βから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよい、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールスルホニルオキシ基であり、好適には、置換基群βから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいベンゼンスルホニルオキシ基であり、更に好適には、ベンゼンスルホニルオキシ、２−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、４−クロロベンゼンスルホニルオキシ、４−メチルベンゼンスルホニルオキシ又は４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルオキシであり、特に好適には、４−クロロベンゼンスルホニルオキシである。

Ｇ^１の定義における「Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン基」は、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、１，１−ジメチルエチレン、ペンタメチレン、１，１−ジメチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、１，２−ジメチルトリメチレン又はヘキサメチレン基のような直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基であり得、好適には、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレン基であり、更に好適には、Ｃ_１−Ｃ_３直鎖アルキレン基であり、より更に好適には、メチレン又はエチレンであり、最も好適にはエチレンである。

Ｇ^３の定義における「Ｃ_２−Ｃ_３アルキレン基」は、エチレン、トリメチレン又はプロピレンであり、好適には、エチレン又はトリメチレンであり、特に好適には、エチレンである。尚、Ｇ^３がＣ_２−Ｃ_３アルキレン基である場合、Ｒ^３は、好適には、水酸基、保護された水酸基、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルカンスルホニルオキシ基、Ｃ_１−Ｃ_４アルカンスルホニルオキシ基、又は置換基群βから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ_６−Ｃ_１０アリールスルホニルオキシ基である。

Ｇ^３の定義における「Ｃ_２−Ｃ_３アルケニレン基」は、ビニレン、１−プロペニレン又は２−プロペニレンであり、特に好適には、ビニレンである。尚、Ｇ^３が、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニレン基である場合、Ｒ^３は、好適には、水素原子である。

Ｇ^３の定義における「Ｃ_２−Ｃ_３アルキニレン基」は、エチニレン、１−プロピニレン又は２−プロピニレンであり、特に好適には、エチニレンである。尚、Ｇ^３が、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニレン基である場合、Ｒ^３は、好適には、水素原子である。

置換基群α及び置換基群βの定義における「Ｃ_１−Ｃ_４ハロゲン化アルキル基」は、上記「ハロゲン原子」で置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキル基であり、好適には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル又は２，２−ジブロモエチルであり、更に好適には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル又はフルオロメチルであり、特に好適には、トリフルオロメチルである。

置換基群βの定義における「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり、好適には、メチル又はエチルであり、特に好適には、メチルである。

Ｙの定義における脱離基は、例えば、塩素原子、臭素原子もしくは沃素原子のようなハロゲン原子；メトキシカルボニルオキシもしくはエトキシカルボニルオキシのようなＣ_２−Ｃ_５アルコキシカルボニルオキシ基；メタンスルホニルオキシもしくはエタンスルホニルオキシのようなＣ_１−Ｃ_４アルカンスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニルオキシもしくはペンタフルオロエタンスルホニルオキシのようなＣ_１−Ｃ_４ハロアルカンスルホニルオキシ基；又はベンゼンスルホニルオキシ、２−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、４−クロロベンゼンスルホニルオキシ、４−メチルベンゼンスルホニルオキシ又は４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルオキシのような置換基群βから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ_６−Ｃ_１０アリールスルホニルオキシ基であり得、好適には、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、４−クロロベンゼンスルホニルオキシ又は４−メチルベンゼンスルホニルオキシであり、より更に好適には、メタンスルホニルオキシ又は４−クロロベンゼンスルホニルオキシであり、特に好適には、４−クロロベンゼンスルホニルオキシである。

Ｘの定義におけるＣ_１−Ｃ_４アルキルカルボニルオキシ基のＣ_１−Ｃ_４アルキルは、置換基群βの定義における「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基」と同意義を示し、好適にはピバロイル基である。

Ｘの定義におけるＣ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニルオキシ基のＣ_１−Ｃ_４アルコキシは、Ｒ^１及び置換基群αの定義における「Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基」と同意義を示し、好適にはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。


一般式（４）を有する化合物の塩及び一般式（４’）を有する化合物の塩、並びに、一般式（５）を有する化合物の薬理上許容される塩は、例えば、塩酸塩、硫酸塩若しくは燐酸塩のような無機酸塩；又は、酢酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩若しくはコハク酸塩のような有機酸塩であり得、一般式（４）若しくは一般式（４’）を有する化合物の塩としては、好適には、塩酸塩、硫酸塩又はシュウ酸塩であり、一般式（５）を有する化合物の薬理上許容される塩としては、好適には、塩酸塩又はフマル酸塩である。

本発明は、下記＜Ａ法＞にしたがって実施される。
＜Ａ法＞

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３、Ｘ及びＹは前記と同意義を示す。）
第１工程は、化合物（４）又はその塩と化合物（５）とを、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させて、化合物（１）を製造する工程である。

使用される不活性溶媒は、反応を害さず、出発物質を溶解するものであれば特に限定は無く、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル又は炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、エチルメチルケトン、イソブチルメチルケトン、イソホロン又はシクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン又はニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；アセトニトリル、プロピオニトリル又はイソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン又はヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド又はスルホン類；メタノール、エタノール、プロパノール又はブタノールのようなアルコール類；水；或いはこれらの混合液であり得、好適には、芳香族炭化水素類、エーテル類、ニトリル類、水又はその混合物であり、更に好適には、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水又はその混合物である。

使用される塩基は、通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はなく、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類であり得、好適には、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、特に好適には、トリエチルアミンである。

反応温度は、通常、−２０℃乃至１００℃（好適には、−５℃乃至１０℃）であり、反応時間は、反応温度等によっても異なるが、通常、５分間乃至２４時間（好適には、１０分間乃至２時間）である。

尚、Ｘが水酸基の場合、溶媒中、上記塩基の存在又は非存在下に、「縮合剤」で反応させることによっても達成される。使用される縮合剤は、ジエチルホスホリルシアニド、ジフェニルホスホリルシアニドのようなリン酸エステル類；１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、３−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−エチルカルボジイミドのようなカルボジイミド類；上記カルボニルジイミド類とＮ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドのようなＮ−ヒドロキシ類との組みあわせ；Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート、ジ−２−ピリジルカーボネート、Ｓ，Ｓ’−ビス（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジチオカーボネートのようなカーボネート類；Ｎ，Ｎ’−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライドのようなホスフィニック クロリド類；Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルオキザレート、Ｎ，Ｎ’−ジフタルイミドオキザレート、１，１’−ビス（ベンゾトリアゾリル）オキザレートのようなオキザレート類；２−クロロ−１−メチルピリジニウム ヨーダイドのような２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウム ハライド類；１，１’−オキザリルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールのようなイミダゾール類；フェニルジクロロホスフェート、ポリホスフェートエステルのようなホスフェート類；１−プロパンホスホン酸環状無水物のようなホスホン酸環状無水物類；クロロスルホニルイソシアネートのようなハロゲノスルホニルイソシアネート類；トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリドのようなハロゲノシラン類；メタンスルホニルクロリドのような低級アルカンスルホニルハライド類；を挙げることができ、好適にはホスホン酸環状無水物類又は低級アルカンスルホニルハライド類である。

使用される不活性溶媒は、反応を害さず、出発物質を溶解するものであれば特に限定は無く、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル又は炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、エチルメチルケトン、イソブチルメチルケトン、イソホロン又はシクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン又はニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；アセトニトリル、プロピオニトリル又はイソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン又はヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド又はスルホン類を挙げることができる。

第２工程は、化合物（１）の一級水酸基を、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で、脱離基Ｙに変換することにより、化合物（２）を製造する工程である。

使用される不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド又はクロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル又は炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、エチルメチルケトン、イソブチルメチルケトン、イソホロン又はシクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン又はニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；アセトニトリル、プロピオニトリル又はイソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン又はヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド又はスルホン類；メタノール、エタノール、プロパノール又はブタノールのようなアルコール類；水；又はこれらの混合液であり得、好適には、芳香族炭化水素類、エーテル類、ニトリル類、水又はその混合物であり、更に好適には、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水又はその混合物である。

使用される塩基は、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化カルシウム又は水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸カルシウム又は炭酸バリウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；リン酸三カリウム又はリン酸三ナトリウムのようなアルカリ金属リン酸塩；リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；又はＮ−メチルモルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機アミン類であり得、好適にはアルカリ金属水酸化物類であり、特に好適には、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。

使用される塩基の量は、好適には、１当量の化合物（４）に対して２当量乃至６０当量であり、更に好適には、１０当量乃至２５当量であり、かかる塩基は、一度に若しくは徐々に加えることができる。

塩基としてアルカリ金属水酸化物類を用いる場合、その粒度は、好適には、４２５μｍ以下であり、更に好適には、２１２μｍ以下であり、特に好適には、１８０μｍ以下である。

脱離基Ｙを形成する試薬としては対応するハロゲン化物を使用し、かかる試薬としては、好適には、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド又は４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドであり、特に好適には、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドである。

反応温度は、好適には−４０℃乃至０℃（更に好適には、−３５℃乃至−２５℃又は−５℃乃至０℃、特に好適には−３５℃乃至−２５℃）であり、反応時間は、反応温度等によっても異なるが、通常、１５分間乃至２４時間（好適には、３０分間乃至２時間）である。

第３工程は、化合物（２）を、不活性溶媒中、塩基の存在下で環化させて、化合物（３）を製造する工程である。

使用される不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル又は炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、エチルメチルケトン、イソブチルメチルケトン、イソホロン又はシクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン又はニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；アセトニトリル、プロピオニトリル又はイソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン又はヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類又はスルホン類；メタノール、エタノール、プロパノール又はブタノールのようなアルコール類；水；又はこれらの混合液であり得、好適には、芳香族炭化水素類、エーテル類、ニトリル類、水又はその混合物であり、更に好適には、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水又はその混合物である。

使用される塩基は、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；水酸化カルシウム又は水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸カルシウム又は炭酸バリウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；リン酸三カリウム又はリン酸三ナトリウムのようなアルカリ金属リン酸塩；リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；又はＮ−メチルモルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機アミン類であり得、好適にはアルカリ金属水酸化物類であり、特に好適には、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。

使用される塩基の量は、好適には、１当量の化合物（４）に対して２当量乃至６０当量であり、更に好適には、１０当量乃至２５当量であり、かかる塩基は、一度に若しくは徐々に加えることができる。

塩基としてアルカリ金属水酸化物類を用いる場合、その粒度は、好適には、４２５μｍ以下であり、更に好適には、２１２μｍ以下であり、特に好適には、１８０μｍ以下である。

反応温度は、通常、−４０℃乃至２０℃（好適には、−４０℃乃至０℃、更に好適には、−３５℃乃至−２５℃又は−５℃乃至０℃、特に好適には−３５℃乃至−２５℃）であり、反応時間は、反応温度等によっても異なるが、通常、１５分間乃至２４時間（好適には、３０分間乃至６時間）である。

化合物（１）及び化合物（２）は単離することなく、第１、第２及び第３工程を連続的に行うこともできる。


上記化合物（３）を用いて、下記＜Ｂ法＞にしたがって反応を行うことにより、ニューロキニン受容体拮抗剤［化合物（５）］を製造することができる。
＜Ｂ法＞

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｇ^３及びＧ^４は前記と同意義を示し、Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルカンスルホニルオキシ基、Ｃ_１−Ｃ_４アルカンスルホニルオキシ基、又は置換基群βから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ_６−Ｃ_１０アリールスルホニルオキシ基を示し、置換基群βは、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基及びＣ_１−Ｃ_４ハロゲン化アルキル基からなる群を示す。）
本工程は、化合物（３）と化合物（６）とを、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させて化合物（５）を製造する工程である。

使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル又は炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、エチルメチルケトン、イソブチルメチルケトン、イソホロン又はシクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン又はニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；アセトニトリル、プロピオニトリル又はイソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン又はヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；或いは、ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド又はスルホン類であり得、好適には、アミド類、エ−テル類又はニトリル類であり、更に好適には、ニトリル類であり、特に好適には、アセトニトリルである。

使用される塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸カルシウム若しくは炭酸バリウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム若しくは炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム若しくは水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；又は水酸化カルシウム若しくは水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；：或いは、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，N−ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類であり得、好適には、無機塩基類であり、最も好適には、アルカリ金属炭酸水素塩類である。尚、反応を促進させる目的で、触媒量の沃化カリウム若しくは沃化ナトリウムのようなアルカリ金属沃化物類を添加することも有用である。

反応温度は、例えば、０℃乃至１５０℃であり得、好適には、２０℃乃至１２０℃である。

反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される不活性溶媒の種類によって異なるが、３０分間乃至４８時間であり得、好適には、１時間乃至１２時間である。

反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。

例えば、反応混合物に水を加えトルエンのような混和しない有機溶剤で抽出し、抽出液を水等で洗浄し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。

得られた化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製することができる。

上記＜Ａ法＞において、化合物（４）の光学活性体、即ち化合物（４’）、を用いることにより、化合物（１）、化合物（２）及び化合物（３）の光学活性体を製造することができ、化合物（３）の光学活性体を用いて＜Ｂ法＞にしたがって反応を行うことにより、化合物（５）の光学活性体を製造することができる。

化合物（４’）において、Ｒ^３が水酸基であり、Ｇ^３がエチレン基である化合物は、例えば、下記＜Ｃ法＞により製造することができる。
＜Ｃ法＞

（式中、Ｒ^２及びＧ^１は前記と同意義を示す。）
第４工程は、プロペン誘導体（７）とパラホルムアルデヒドとを反応させて３−ブテン−１−オール化合物（８）を製造する工程である。本工程は、岡地らの方法（Organic Letters 2002, 4, 1667-1669）に従って実施するか、又は、トリフルオロボラン錯化合物（例えば、トリフルオロボラン；トリフルオロボラン・メチルエーテル錯体、トリフルオロボラン・エチルエーテル錯体、トリフルオロボラン・ｎ−ブチルエーテル錯体のようなトリフルオロボラン・Ｃ_１−Ｃ_４アルキルエーテル錯体；トリフルオロボラン・メチルスルフィド錯体のようなトリフルオロボラン・Ｃ_１−Ｃ_４アルキルスルフィド錯体；又はトリフルオロボラン・テトラヒドロフラン錯体であり得、好適にはトリフルオロボラン・Ｃ_１−Ｃ_４アルキルエーテル錯体であり、更に好適にはトリフルオロボラン・エチルエーテル錯体である。）及び塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；リン酸三カリウム又はリン酸三ナトリウムのようなアルカリ金属リン酸塩；リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；又はＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン又はＮ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機アミン類であり得、好適にはアルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属アルコキシド類又は有機アミン類であり、更に好適には、アルカリ金属アルコキシド類又は有機アミン類であり、特に好適には、ナトリウムメトキシド又はトリエチルアミンである。）の存在下でプロペン誘導体（７）とパラホルムアルデヒドとを反応させることにより実施することができる。

後者の方法については、好適には、反応は不活性溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル又は炭酸ジエチルのようなエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル又はイソブチロニトリルのようなニトリル類；又はジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロメチルベンゼン又はトリフルオロメチルベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、更に好適にはジクロロメタンである。）中でおこなわれる。

使用されるパラホルムアルデヒドの量は、１当量のプロペン誘導体（７）に対し、１．０乃至１０．０当量（好適には、１．０当量乃至２．０当量）であり、使用されるトリフルオロボラン錯化合物の量は、１当量のプロペン誘導体（７）に対し、１．０乃至１０．０当量（好適には、１．０当量乃至３．０当量）であり、使用される塩基の量は１当量のプロペン誘導体（７）に対し、０．１当量乃至１．０当量（好適には、０．３当量乃至０．８当量）である。反応温度は、通常、−１０℃乃至２０℃（好適には、−５℃乃至５℃）であり、反応時間は、通常、１時間乃至２０時間（好適には、１時間乃至８時間）である。

尚、前者の方法（岡地らの方法）を実施する場合には、プロペン誘導体（７）の重量と同量のモレキュラーシーブを使用しなければならず、モレキュラーシーブの回収再利用は困難であり産業廃棄物となるので、前者の方法には工業的な実施には適さないという欠点がある。これに対し、後者の方法は、モレキュラーシーブを使用することなく３−ブテン−１−オール化合物（８）を製造することができるので、工業的な実施に適している。

第５工程は、３−ブテン−１−オール化合物（８）を不斉エポキシ化し、化合物（９）を製造する工程である。本工程は、岡地らの方法（Organic Letters 2003, 5, 85-87）に従って実施するか、又は、不活性溶媒中、モレキュラーシーブス及びジルコニウム（IV）アルコキシド（例えば、ジルコニウム（ＩＶ）エトキシド、ジルコニウム（ＩＶ）プロポキシド、ジルコニウム（ＩＶ）イソプロポキシド、ジルコニウム（ＩＶ）ブトキシド又はジルコニウム（ＩＶ）ｔｅｒｔ−ブトキシドであり、好適にはジルコニウム（ＩＶ）イソプロポキシド又はジルコニウム（ＩＶ）ｔｅｒｔ−ブトキシドである。）と光学活性な酒石酸ジエステル（例えば、酒石酸ジメチル、酒石酸ジエチル、酒石酸ジイソプロピル、酒石酸ジブチル又は酒石酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル酒石酸）とから調製される不斉触媒の存在下、酸化剤（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、３，５−ジニトロ過安息香酸、ｏ−カルボキシ過安息香酸、過酢酸、過トリフルオロ酢酸、過フタル酸、クメンヒドロペルオキシド、イソプロピルクミルヒドロペルオキシドであり得、好適には、クメンヒドロペルオキシド又はイソプロピルクミルヒドロペルオキシドであり、最も好適には、クメンヒドロペルオキシドである。）を作用させて不斉エポキシ化することにより、実施することができる。

使用される不活性溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル又は炭酸ジエチルのようなエステル類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類アセトン又はメチルエチルケトンのようなケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリル又はイソブチロニトリルのようなニトリル類又は上記の混合溶媒を挙げることができ、更に好適には、芳香族炭化水素類又はハロゲン化炭化水素類であり、特に好適には、トルエンである。

使用されるモレキュラーシーブスの量は、３−ブテン−１−オール化合物（８）の重量に対し０．０２乃至１倍量の重量であり、好適には０．０５乃至０．１５倍量の重量である。

使用されるジルコニウム（ＩＶ）アルコキシドの量は、１当量の３−ブテン−１−オール化合物（８）に対して０．０１乃至１当量であり、好適には０．１乃至０．５当量である。

使用される光学活性な酒石酸ジエステルの量は、１当量の３−ブテン−１−オール化合物（８）に対して０．０２乃至２．２当量であり、好適には０．２１乃至１．１当量である。

使用される酸化剤の量は、好適には、１当量の３−ブテン−１−オール化合物（８）に対して０．５乃至１０当量であり、好適には１乃至１．５当量である。

反応温度は、通常、０℃乃至８０℃（好適には、１０℃乃至３０℃）であり、反応時間は、通常、１時間乃至５日間（好適には、２時間乃至２日間）である。

第６工程は、不斉エポキシ化合物（９）とアミノアルコール化合物（１０）とを、不活性溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル又は炭酸ジエチルのようなエステル類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン又はメチルエチルケトンのようなケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリル又はイソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン又はヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド又はスルホン類であり得、好適には、芳香族炭化水素類又はハロゲン化炭化水素類であり、更に好適には、トルエンである。）中で反応させることにより、化合物（４’ａ）を製造する工程である。

反応温度は、通常、−２０℃乃至１５０℃（好適には、３０℃乃至８０℃）であり、反応時間は、通常、１０分間乃至３日間（好適には、３０分間乃至１日間）である。

更に、化合物（４）、化合物（４’）、化合物（４’ａ）並びに化合物（５）及びその光学活性体は、所望に応じて酸（当該酸は、例えば、塩化水素、硫酸若しくは燐酸のような無機酸；又は、酢酸、シュウ酸、フマル酸若しくはコハク酸のような有機酸であり得る。）を用いて常法にしたがって処理することにより、容易に塩、又は薬理上許容される塩に導くことができる。

上記＜Ｂ法＞及び＜C法＞において出発原料として用いられる化合物は、例えば、米国特許第６１５９９６７号、米国特許第６５１１９７５号及び、David T. M. et al., J. Amer. Chem. Soc., 69, 851 (1947)に開示されているか、これらに開示されている化合物から容易に製造することができる。

本発明により、従来では合成が難しかったＮ−カルボニル飽和複素環類を工業的に高収率で得られる。

以下に実施例及び参考例をあげて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

尚、各実施例におけるエナンチオマー過剰率は、いずれも、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分析に基づく値であり、エナンチオマー過剰率は下記「ＨＰＬＣ条件」の条件で分析した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
カラム：ＣＨＲＡＬＣＥＬ ＡＤ （商品名、ダイセル化学工業（株）製）
４．６φ×２５０ｍｍ
移動層：Ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＨ＝９４：６
カラム温度：４０℃
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
流量：１ｍｌ／ｍｉｎ
保持時間：Ｒ体：１１．２ｍｉｎ、Ｓ体：１２．８ｍｉｎ

（実施例）
（実施例１） （３Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１，３−ブタンジオール
参考例３で得られた２−［（２R）−２−（３，４−ジクロロフェニル）オキシラン−２−イル］エタノールのトルエン溶液に２−アミノエタノール９８．６２ｇ（１．６１ｍｏｌ）を加え、５５乃至６０℃で４時間撹拌した。２０乃至２５℃に冷却後、ピロ亜硫酸ナトリウム１２．２８ｇ（６４．６０ｍｍｏｌ）の水４０ｍｌ溶液を加え、３０分間撹拌した。０乃至５℃に冷却後、６ｍｏｌ／ｌ塩酸２８０ｍｌを滴下し、水層を分離した。２５％水酸化ナトリウム水溶液で分離した水層をアルカリ性にし、シクロペンチルメチルエーテルで抽出した。分離した有機層をＨＰＬＣで定量した結果、標記化合物が３６．７２ｇ（収率８６．５％）含有されることが示された。液量８０ｍｌとなるまで有機層を濃縮し実施例２に用いた。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD)δ ppm: 1.97 (ddd, J=14.4, 6.3, 4.9 Hz, 1H), 2.13 (ddd, J=14.4, 7.9, 6.8 Hz, 1H), 2.65 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.86 (d, J=12.2 Hz, 1H), 2.91 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.42 (ddd, J=11.0, 6.8, 4.9 Hz, 1H), 3.58 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.63 (ddd, J=11.0, 7.9, 6.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.2 Hz, 1H).
¹³C-NMR (100 MHz, CD₃OD)δ ppm: 43.40, 52.78, 58.68, 60.58, 61.56, 76.36, 126.34, 128.81, 131.24, 131.40, 133.15, 148.35.

（実施例２） （３Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−[（２−ヒドロキシエチル）アミノ]−１，３−ブタンジオール・０．５硫酸塩
実施例１で得られた溶液にアセトン２４０ｍｌ及びメタノール４０ｍｌを加え、４０℃に加温した。濃硫酸７．４１ｇ（７４．０４ｍｍｏｌ）のアセトン８０ｍｌ溶液を滴下し、同温で１時間以上撹拌した。２０乃至３０℃に冷却後、３０分間以上撹拌し、析出した結晶をろ取した。減圧下５０℃で１０時間以上乾燥し、標記化合物４２．２ｇ（純度９６．８％、収率８２．４％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD)δ ppm: 2.05 (ddd, J=14.6, 5.1, 4.9 Hz, 1H), 2.26 (ddd, J=14.6, 8.9, 5.6 Hz, 1H), 3.11 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.32 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.53 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J=11.0, 5.6, 5.1 Hz, 1H), 3.66 (ddd, J=11.0, 8.9, 4.9 Hz, 1H), 3.79 (t, J=5.4 Hz, 2H), 7.46 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.2 Hz, 1H).
Anal. Calcd for C₁₂H₁₇Cl₂NO₃・0.5H₂SO₄: C, 41.99; H, 5.29; N, 4.08; Cl, 20.66; S, 4.67. Found: C, 41.79; H, 5.29; N, 4.09; Cl, 20.36; S 4.90.

（実施例３） （３Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−[（２−ヒドロキシエチル）アミノ]−１，３−ブタンジオール・塩酸塩
（３Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−[（２−ヒドロキシエチル）アミノ]−１，３−ブタンジオール８．０３ｇ（２７．３ｍｍｏｌ）の酢酸イソプロピル１００ｍｌ溶液に、３ｍｏｌ／ｌのＨＣｌ−酢酸イソプロピル溶液１０．３ｍｌ（３０．９ｍｍｏｌ）を滴下し、減圧濃縮した。得られた油状物にアセトン２０ｍｌ及び酢酸イソプロピル２０ｍｌを加え、２０乃至３０℃で撹拌した。酢酸イソプロピルを更に２０ｍｌ加え、同温で３０分間以上撹拌し、析出した結晶をろ取した。結晶にアセトン２５ｍｌ及び酢酸イソプロピル２５ｍｌを加え、４０℃で３０分間以上撹拌した。２０乃至３０℃に冷却し、３０分間以上撹拌した。結晶をろ過し、減圧下５０℃で１０時間以上乾燥し、標記化合物４．７１ｇ（収率５２．２％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD)δ ppm: 2.03 (ddd, J=14.9, 4.9, 4.4 Hz, 1H), 2.24 (ddd, J=14.9, 9.0, 5.4 Hz, 1H), 3.03-3.15 (m, 2H), 3.35 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.45 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.59 (ddd, J=11.0, 5.4, 4.9 Hz, 1H), 3.67 (ddd, J=11.0, 9.0, 4.4 Hz, 1H), 3.78 (t, J=5.4 Hz, 2H), 7.45 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.2 Hz, 1H).
Anal. Calcd for C₁₂H₁₇Cl₂NO₃・HCl: C, 43.59; H, 5.49; N, 4.24; Cl, 32.17. Found: C, 43.48; H, 5.58; N, 4.23; Cl, 31.92.

（実施例４） （３Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−[（２−ヒドロキシエチル）アミノ]−１，３−ブタンジオール・シュウ酸塩
（３Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−[（２−ヒドロキシエチル）アミノ]−１，３−ブタンジオール・０．５硫酸塩４．９１ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）を２５％水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌで遊離塩基とし、シクロぺンチルメチルエーテル５０ｍｌで抽出した。更に水層をシクロぺンチルメチルエーテル２５ｍｌで抽出した。有機層を合致し、２０％塩化ナトリウム水溶液２５ｍｌで洗浄し、減圧濃縮した。得られた油状物にアセトン５０ｍｌ及びメタノール０．２ｍｌを加え４０乃至５０℃に加熱した。シュウ酸１．８４ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間以上撹拌した。２０乃至３０℃に冷却し、３０分間以上撹拌した。析出した結晶をろ取し、減圧下５０℃で１０時間以上乾燥し、標記化合物４．３５ｇ（純度９８．０％、収率７７．６％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD)δ ppm: 2.03 (ddd, J=14.6, 4.9, 4.4 Hz, 1H), 2.23 (ddd, J=14.6, 9.0, 5.4 Hz, 1H), 3.02-3.12 (m, 2H), 3.34 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.45 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.58 (ddd, J=11.0, 5.4, 4.9 Hz, 1H), 3.67 (ddd, J=11.0, 9.0, 4.4 Hz, 1H), 3.77 (t, J=5.4 Hz, 2H), 7.44 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.2 Hz, 1H).
Anal. Calcd for C₁₂H₁₇Cl₂NO₃・(COOH)₂: C, 43.77; H, 4.98; N, 3.65; Cl, 18.46. Found: C, 43.58; H, 4.93; N, 3.67; Cl, 18.08.

（実施例５） ２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル ４−クロロベンゼンスルホナート
（３Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−[（２−ヒドロキシエチル）アミノ]−１，３−ブタンジオール・０．５硫酸塩９．５６ｇ(２７．９ｍｍｏｌ)のアセトニトリル１００ｍｌ溶液にトリエチルアミン５．６４ｇ（５５．７ｍｍｏｌ）を加え、２０乃至２５℃で１０分間以上撹拌した。混合液に水５ｍｌを添加後、０乃至５℃に冷却した。次に、トリメトキシベンゾイルクロリド６．７５ｇ（２９．３ｍｍｏｌ）のトルエン３４ｍｌ溶液を５℃以下で滴下し、０乃至５℃で３０分間撹拌した。この混合液を−２０乃至−１０℃に冷却後、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド１２．０５ｇ（５７．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル５０ｍｌ溶液を添加した。次いで、粒度１８０μｍ以下の水酸化ナトリウム５．５７ｇ（１３９．３ｍｍｏｌ）を−５℃以下で添加した。−２０乃至−１０℃に冷却後、更に、粒度１８０μｍ以下の水酸化ナトリウム１６．７１ｇ（４１７．８ｍｍｏｌ）を−５℃以下で添加した。−１５℃で２時間撹拌後、水１２０ｍｌを５℃以下で滴下し、不溶物をろ過し有機層を分離した。有機層を濃縮し、トルエン１００ｍｌと水５０ｍｌを添加後、有機層を分離した。次いで、分離した有機層を２５ｍｌとなるまで濃縮し、５０℃で約１時間撹拌した。０乃至５℃冷却後、更に１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、減圧下５０℃で１５時間乾燥し、標記化合物１４．６ｇ（純度９９．１％、収率８０．５％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ ppm: 2.00-2.25 (m, 1H), 2.25-2.50 (m, 1H), 3.30-3.90 (m, 6H), 3.86 (s, 9H), 4.00-4.15 (m, 1H), 4.15-4.30 (m, 1H), 6.52 (s, 2H), 6.70-7.90 (m, 7H).

（実施例６） ２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル ４−クロロベンゼンスルホナート
（３Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−[（２−ヒドロキシエチル）アミノ]−１，３−ブタンジオール・０．５硫酸塩４．７８ｇ(１３．９ｍｍｏｌ)のアセトニトリル５０ｍｌ溶液にトリエチルアミン２．８２ｇ（２７．９ｍｍｏｌ）を加え、２０乃至２５℃で１０分間以上撹拌した。混合液に水２．５ｍｌを添加後、０乃至５℃に冷却した。次に、トリメトキシベンゾイルクロリド３．３７ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）のトルエン１７ｍｌ溶液を５℃以下で滴下し、０乃至５℃で３０分間撹拌した。この混合液を−３０乃至−３５℃に冷却後、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド６．０３ｇ（２８．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２５ｍｌ溶液を添加した。次いで、−３５乃至−２５℃を保ちながら、粒度１８０μｍ以下の水酸化ナトリウム０．２８ｇ（７．０ｍｍｏｌ）を１．５乃至３分間の間隔で４０回添加した。−３５乃至−２５℃で３時間乃至４時間撹拌後、水７５ｍｌを５℃以下で滴下し、不溶物をろ過し有機層を分離した。有機層を濃縮し、トルエン５０ｍｌと５％重曹水２５ｍｌを添加し、有機層を分離した。次いで、分離した有機層を３０ｍｌとなるまで濃縮し、５０℃で１時間撹拌した。エチルシクロヘキサン１０ｍｌを添加し、同温で１時間撹拌した。２０乃至２５℃に冷却し１時間撹拌した後、析出した結晶をろ取した。結晶を減圧下５０℃で１５時間乾燥し、標記化合物７．２４ｇ（純度９９．０％、収率７９．８％）を得た。

（実施例７） ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［２−（トリチルオキシ）エチル］モルホリン−４−カルボキシラート
トルエン１２０ｍｌ及びアセトン２４０ｍｌ混合溶液に、３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ブテニル トリチルエーテル２８．２ｇ（６１．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで炭酸水素ナトリウム１６．４ｇ（１９５．２ｍｍｏｌ）を添加した。ＯＸＯＮＥ^ＴＭ４０．０ｇ（６５．０ｍｍｏｌ）の水２４０ｍｌ溶液を３０℃以下で滴下した。２５乃至３０℃で２時間撹拌後、チオ硫酸ナトリウム五水和物３．２３ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）の水３０ｍｌ溶液を添加し、１０分間撹拌した。液量が３９０ｍｌとなるまで減圧濃縮し、塩化メチレン２４０ｍｌを添加した。抽出後、有機層を水２１０ｍｌで洗浄し、減圧濃縮した。

この混合物にトルエンを加え液量１２０ｍｌに調整し、エタノール９０ｍｌを加えた。次に、過塩素酸リチウム三水和物１５．６ｇ（９７．２ｍｍｏｌ）及び２−アミノエタノール１９．６ｍｌ（３２６．５ｍｍｏｌ）を加え、７時間還流した。冷却後、トルエン２１０ｍｌ及び水１２０ｍｌを加え、抽出し有機層を水１２０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。

得られた油状物の６分の１をトルエン１０ｍｌに溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート２．６１ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、２５乃至３０℃で１．５時間撹拌した。混合液を−１０℃以下に冷却後、トリエチルアミン１．６９ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）を加え、５℃以下でメタンスルホニルクロリド１．６５ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）のトルエン５ｍｌ溶液を滴下した。−１０乃至０℃で３時間撹拌後、０乃至１℃の水２５ｍｌ及び０乃至１℃の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍｌで有機層を順次洗浄した。

分離した有機層に０乃至１℃のエタノール２０ｍｌ及び０乃至１℃のトルエン３７．５ｍｌを加え、混合液を−１５乃至−１０℃に冷却した。２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液５．２５ｇ（２７．２ｍｍｏｌ）を−１０℃以下で滴下した。２０℃に加温し、１．５時間撹拌した。水２５ｍｌで２回洗浄し有機層を分離後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をＨＰＬＣによる絶対検量線法で定量した結果、標記化合物が５．６９ｇ（収率８９．９％）含有されることが示された。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ ppm: 1.42 (s, 9H), 1.80-2.00 (m, 1H), 2.05-2.25 (m, 1H), 2.45-2.65 (m, 1H), 2.95-3.14 (m, 2H), 3.15-3.30 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 1H), 3.50-3.65 (m, 1H), 3.65-3.80 (m, 1H), 4.55-4.75 (m, 1H), 7.06-7.48 (m, 18H).

（実施例８） ２−[（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（フェニルアセチル）モルホリン−２−イル]エチル ４−クロロベンゼンスルホナート
（３Ｒ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−[（２−ヒドロキシエチル）アミノ]ブタン−１，３−ジオール・０．５硫酸塩１４．３ｇ（４１．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２２５ｍｌ溶液にトリエチルアミン１０．６ｇ（１０４．３ｍｍｏｌ）及び水１５ｍｌを加え、２０乃至２５℃で１０分間以上撹拌した。次に、０乃至５℃に冷却し、フェニルアセチルクロリド７．４５ｇ（４８．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル７５ｍｌ溶液を５℃以下で滴下した。０乃至５℃で１時間撹拌後、反応混合物を濃縮した。塩化メチレン２２５ｍｌ及び２０％食塩水１０５ｍｌで抽出し、有機層を分離した。有機層を濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２，４−ジヒドロキシブチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニルアセトアミド１１．６ｇ（収率６７．３％）を得た。

得られたアセトアミド１．９３ｇ（４．６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル３０ｍｌ溶液に、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド２．０７ｇ（９．８３ｍｍｏｌ）を加え、−２０乃至−１５℃に冷却した。粒度１８０μｍ以下の水酸化ナトリウム０．９４ｇ（２３．５ｍｍｏｌ）を１℃以下で加え、−２０乃至−１０℃に冷却後、更に、粒度１８０μｍ以下の水酸化ナトリウム２．８０ｇ（７０．０ｍｍｏｌ）を−５℃以下で加えた。−１５乃至−１０℃で２時間撹拌後、水２４ｍｌを５℃以下で滴下し、不溶物をろ過し、有機層を分離した。有機層を濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物２．３３ｇ（収率８７．６％）を得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ ppm: 2.04 (ddd, J=14.6, 7.1, 6.6 Hz, 1H), 2.14 (ddd, J=14.6, 6.8, 6.3 Hz, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.24 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.26-3.36 (m, 1H), 3.36-3.46 (m, 2H), 3.63 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.78 (ddd, J=10.3, 7.1, 6.8 Hz, 1H), 4.05 (ddd, J=10.3, 6.6, 6.3 Hz, 1H), 4.51 (d, J=13.9 Hz, 1H), 6.94-7.01 (m, 2H), 7.12 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.14-7.19 (m, 3H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.72-7.78 (m, 2H).

（参考例）
（参考例１） ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ブテン−１−オール
窒素気流下、塩化メチレン８５ｍｌにナトリウムメトキシド１．２７ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）を添加し、０乃至１℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体９．４１ｍｌ（７４．３ｍｍｏｌ）を滴下後、パラホルムアルデヒド１．６５ｇ（４９．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１，２−ジクロロ−４−イソプロペニルベンゼン９．１０ｇ（４８．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１０ｍｌ溶液を滴下した。０乃至１℃で３．５時間撹拌し、反応混合物をＨＰＬＣで定量した結果、標記化合物が６．７７ｇ（収率６４．１％）含有されることが示された。

（参考例２） ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ブテン−１−オール
窒素気流下、塩化メチレン４５ｍｌにトリエチルアミン１．３３ｇ（１３．１８ｍｍｏｌ）を添加し、０乃至１℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体６．６７ｍｌ（５２．６ｍｍｏｌ）を滴下後、パラホルムアルデヒド０．８７８ｇ（２６．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１，２−ジクロロ−４−イソプロペニルベンゼン４．９２ｇ（２６．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン５ｍｌ溶液を滴下した。０乃至１℃で４．２５時間撹拌し、反応混合物をＨＰＬＣで定量した結果、標記化合物が４．５２ｇ（収率７９．２％）が含有されることが示された。

（参考例３） ２−［（２R）−２−（３，４−ジクロロフェニル）オキシラン−２−イル］エタノール
窒素気流下、２０乃至２５℃において、トルエン２４０ｍｌにモレキュラーシーブス４Ａ４．０ｇ及びD−酒石酸ジイソプロピル１６．２６ｇ（６９．４１ｍｍｏｌ）を順次加え、３０分間撹拌した。次に、ジルコニウム（ＩＶ）イソプロポキシド イソプロパノール錯体１２．５２ｇ（３２．３０ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。この溶液にクメンヒドロキシペルオキシド３６．８６ｇ（純度８０％、１９．３７ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−ブテン−１−オール３５．０５ｇ（１６１．４５ｍｍｏｌ）のトルエン３０ｍｌ溶液を滴下した。２０乃至２５℃で２４時間撹拌し、モレキュラーシーブスをろ過後、トルエン溶液をＨＰＬＣで定量した結果、標記化合物が３３．６５ｇ（収率８９．４％、エナンチオマー過剰率８８．９％）含有されることが示された。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ ppm: 1.91 (s (br), 1H), 2.10 (ddd, J=14.9, 6.6, 5.3 Hz, 1H), 2.46 (ddd, J=14.9, 6.6, 5.6 Hz, 1H), 2.73 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.12 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.72 (m, 2H), 7.23 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.0Hz, 1H).

本発明により、従来では合成が難しかったＮ−カルボニル飽和複素環類を工業的に高収率で得られる。

Claims (65)

1. 下記一般式（１）
   

   

   
   （式中、Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、置換基群βから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ_７−Ｃ_１１アラルキルオキシ基又は置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ^２は、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、Ｒ^３は、水素原子、水酸基、保護された水酸基、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルカンスルホニルオキシ基、Ｃ_１−Ｃ_４アルカンスルホニルオキシ基、又は置換基群βから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ_６−Ｃ_１０アリールスルホニルオキシ基を示し、Ｇ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン基を示し、Ｇ^２は、単結合又はメチレン基を示し、Ｇ^３は、Ｃ_２−Ｃ_３アルキレン基、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニレン基又はＣ_２−Ｃ_３アルキニレン基を示し、置換基群αは、水酸基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_４ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルからなる群を示し、置換基群βは、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基及びＣ_１−Ｃ_４ハロゲン化アルキル基からなる群を示す）を有する化合物を、下記一般式（２）
   

   

   
   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｇ^１、Ｇ^２及びＧ^３は、前記と同意義を示し、Ｙは、脱離基を示す。）を有する化合物に変換し、次いで、一般式（２）を有する化合物を塩基で処理することにより、下記一般式（３）
   

   

   
   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｇ^１、Ｇ^２及びＧ^３は、前記と同意義を示す。）を有する化合物を製造する方法。
   
2. Ｒ^１が、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基又は置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいフェニル基である、請求項１に記載された方法。
3. Ｒ^１が、置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいフェニル基である、請求項１に記載された方法。
4. Ｒ^２が、１又は２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基である、請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載された方法。
5. Ｒ^３が、水酸基又は保護された水酸基であり、Ｇ^３がＣ_２−Ｃ_３アルキレン基である、請求項１乃至請求項４から選択されるいずれか１項に記載された方法。
6. Ｒ^３が、置換基群βから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ_６−Ｃ_１０アリールスルホニルオキシ基であり、Ｇ^３がＣ_２−Ｃ_３アルキレン基である、請求項１乃至請求項４から選択されるいずれか１項に記載された方法。
7. Ｒ^３が、水素原子であり、Ｇ^３がビニル基である、請求項１乃至請求項４から選択されるいずれか１項に記載された方法。
8. Ｇ^１が、メチレン又はエチレンである、請求項１乃至請求項７から選択されるいずれか１項に記載された方法。
9. Ｇ^１が、エチレンである、請求項１乃至請求項７から選択されるいずれか１項に記載された方法。
10. Ｇ^２が、単結合である、請求項１乃至請求項９から選択されるいずれか１項に記載された方法。
11. Ｇ^３が、エチレンである、請求項１乃至請求項１０から選択されるいずれか１項に記載された方法。
12. Ｙが、クロロベンゼンスルホニルオキシである、請求項１乃至請求項１１から選択されるいずれか１項に記載された方法。
    
13. 下記一般式（４）
    

    

    
    （式中、Ｒ^２は、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、Ｒ^３は、水素原子、水酸基、保護された水酸基、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルカンスルホニルオキシ基、Ｃ_１−Ｃ_４アルカンスルホニルオキシ基、又は置換基群βから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ_６−Ｃ_１０アリールスルホニルオキシ基を示し、Ｇ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン基を示し、Ｇ^３は、Ｃ_２−Ｃ_３アルキレン基、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニレン基又はＣ_２−Ｃ_３アルキニレン基を示し、置換基群βは、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基及びＣ_１−Ｃ_４ハロゲン化アルキル基からなる群を示す。）を有する化合物又はその塩と、下記一般式（５）
    

    

    
    （式中、Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、置換基群βから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ_７−Ｃ_１１アラルキルオキシ基又は置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｇ^２は、単結合又はメチレン基を示し、Ｘは、水酸基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニルオキシ基又はハロゲン原子を示し、置換基群αは、水酸基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_４ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルからなる群を示す。）を有する化合物とを塩基存在下、反応させて下記一般式（１）
    

    

    
    （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｇ^１、Ｇ^２及びＧ^３は、前記と同意義を示す。）を有する化合物を製造し、一般式（１）を有する化合物を下記一般式（２）
    

    

    
    （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｇ^１、Ｇ^２及びＧ^３は、前記と同意義を示し、Ｙは、脱離基を示す。）を有する化合物に変換し、次いで、一般式（２）を有する化合物を塩基で処理することにより、下記一般式（３）
    

    

    
    （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｇ^１、Ｇ^２及びＧ^３は、前記と同意義を示す。）を有する化合物を製造する方法。
    
14. Ｒ^１が、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基又は置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいフェニル基である、請求項１３に記載された方法。
15. Ｒ^１が、置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいフェニル基である、請求項１３に記載された方法。
16. Ｒ^２が、１又は２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基である、請求項１３乃至請求項１５から選択されるいずれか１項に記載された方法。
17. Ｒ^３が、水酸基又は保護された水酸基であり、Ｇ^３がＣ_２−Ｃ_３アルキレン基である、請求項１３乃至請求項１６から選択されるいずれか１項に記載された方法。
18. Ｒ^３が、置換基群βから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ_６−Ｃ_１０アリールスルホニルオキシ基であり、Ｇ^３がＣ_２−Ｃ_３アルキレン基である、請求項１３乃至請求項１６から選択されるいずれか１項に記載された方法。
19. Ｒ^３が、水素原子であり、Ｇ^３がビニル基である、請求項１３乃至請求項１６から選択されるいずれか１項に記載された方法。
20. Ｇ^１が、メチレン又はエチレンである、請求項１３乃至請求項１９から選択されるいずれか１項に記載された方法。
21. Ｇ^１が、エチレンである、請求項１３乃至請求項１９から選択されるいずれか１項に記載された方法。
22. Ｇ^２が、単結合である、請求項１３乃至請求項２１から選択されるいずれか１項に記載された方法。
23. Ｇ^３が、エチレンである、請求項１３乃至請求項２２から選択されるいずれか１項に記載された方法。
24. Ｘが、塩素原子又は臭素原子である、請求項１３乃至請求項２３から選択されるいずれか１項に記載された方法。
25. Ｙが、クロロベンゼンスルホニルオキシである、請求項１３乃至請求項２４から選択されるいずれか１項に記載された方法。
    
26. 下記一般式（４）
    

    

    
    （式中、Ｒ^２は、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、Ｒ^３は、水酸基、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルカンスルホニルオキシ基、Ｃ_１−Ｃ_４アルカンスルホニルオキシ基、又は置換基群βから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ_６−Ｃ_１０アリールスルホニルオキシ基を示し、Ｇ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン基を示し、Ｇ^３はＣ_２−Ｃ_３アルキレン基を示し、置換基群βは、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基及びＣ_１−Ｃ_４ハロゲン化アルキル基からなる群を示す）を有する化合物又はその塩。
    
27. Ｒ^２が、１又は２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基である、請求項２６に記載された化合物又はその塩。
28. Ｒ^３が、水酸基である、請求項２６又は請求項２７に記載された化合物又はその塩。
29. Ｇ^１が、メチレン又はエチレンである、請求項２６乃至請求項２８から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその塩。
30. Ｇ^１が、エチレンである、請求項２６乃至請求項２８から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその塩。
31. Ｇ^３がエチレンである、請求項２６乃至請求項３０から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその塩。
32. 一般式（４）が、下記一般式（４’）
    

    

    
    である、請求項２６乃至請求項３１から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその塩。
33. Ｒ^２が、１又は２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基であり、Ｒ^３が、水酸基であり、Ｇ^１が、エチレンであり、Ｇ^３が、エチレンである、請求項３２に記載された化合物又はその塩酸塩、硫酸塩若しくはシュウ酸塩。
    
34. 下記一般式（１）
    

    

    
    （式中、Ｒ^１は、水素原子、又は置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ^２は、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、Ｒ^３は、水酸基、保護された水酸基、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルカンスルホニルオキシ基、Ｃ_１−Ｃ_４アルカンスルホニルオキシ基、又は置換基群βから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ_６−Ｃ_１０アリールスルホニルオキシ基を示し、Ｇ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン基を示し、Ｇ^２は、単結合又はメチレン基を示し、Ｇ^３はＣ_２−Ｃ_３アルキレン基、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニレン基又はＣ_２−Ｃ_３アルキニレン基を示し、置換基群αは、水酸基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_４ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルからなる群を示し、置換基群βは、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基及びＣ_１−Ｃ_４ハロゲン化アルキル基からなる群を示す。）を有する化合物。
    
35. Ｒ^１が、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基又は置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいフェニル基である、請求項３４に記載された化合物。
36. Ｒ^１が、置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいフェニル基である、請求項３４に記載された化合物。
37. Ｒ^２が、１又は２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基である、請求項３４乃至請求項３６から選択されるいずれか１項に記載された化合物。
38. Ｒ^３が、水酸基又は保護された水酸基である、請求項３４乃至請求項３７から選択されるいずれか１項に記載された化合物。
39. Ｇ^１が、メチレン又はエチレンである、請求項３４乃至請求項３８から選択されるいずれか１項に記載された化合物。
40. Ｇ^１が、エチレンである、請求項３４乃至請求項３８から選択されるいずれか１項に記載された化合物。
41. Ｇ^２が、単結合である、請求項３４乃至請求項４０から選択されるいずれか１項に記載された化合物。
42. Ｇ^３が、エチレンである、請求項３４乃至請求項４１から選択されるいずれか１項に記載された化合物。
43. 一般式（１）が、下記一般式（１’）
    

    

    
    である、請求項３４乃至請求項４２から選択されるいずれか１項に記載された化合物。
44. Ｒ^１が、置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ^２が、１又は２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基であり、Ｒ^３が、水酸基又は保護された水酸基であり、Ｇ^１が、エチレンであり、Ｇ^２が、単結合であり、Ｇ^３がエチレンである、請求項４３に記載された化合物。
    
45. 実質的に下記工程Ａ、工程Ｂ、及び工程Ｃからなることを特徴とする、一般式（５）
    

    

    
    （式中、Ｒ^１は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、置換基群βから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ_７−Ｃ_１１アラルキルオキシ基又は置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ^２は、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、Ｇ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン基を示し、Ｇ^２は、単結合又はメチレン基を示し、Ｇ^３はＣ_２−Ｃ_３アルキレン基を示し、Ｇ^４は、＞Ｃ−ＯＨ又は＞Ｓ→Ｏを示し、置換基群αは、水酸基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_４ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルからなる群を示し、置換基群βは、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基及びＣ_１−Ｃ_４ハロゲン化アルキル基からなる群を示す。）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法：
    ｛ここで、工程Ａは、一般式（１）
    

    

    
    ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｇ^１、Ｇ^２及びＧ^３は前記と同意義を示し、Ｒ^３は、水酸基、保護された水酸基、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルカンスルホニルオキシ基、Ｃ_１−Ｃ_４アルカンスルホニルオキシ基、又は置換基群βから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ_６−Ｃ_１０アリールスルホニルオキシ基を示し、置換基群βは、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基及びＣ_１−Ｃ_４ハロゲン化アルキル基からなる群を示す。］
    を有する化合物を、一般式（２）
    

    

    
    ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｇ^１、Ｇ^２及びＧ^３は前記と同意義を示し、Ｒ^３及びＹは、それぞれ、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルカンスルホニルオキシ基、Ｃ_１−Ｃ_４アルカンスルホニルオキシ基、又は置換基群βから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ_６−Ｃ_１０アリールスルホニルオキシ基を示し、置換基群βは、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基及びＣ_１−Ｃ_４ハロゲン化アルキル基からなる群を示す。］を有する化合物に変換する工程であり、
    工程Ｂは、工程Ａで得られた化合物（２）を塩基で処理することにより、一般式（３）
    

    

    
    ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｇ^１、Ｇ^２及びＧ^３は前記と同意義を示し、Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルカンスルホニルオキシ基、Ｃ_１−Ｃ_４アルカンスルホニルオキシ基、又は置換基群βから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいＣ_６−Ｃ_１０アリールスルホニルオキシ基を示し、置換基群βは、ニトロ基、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基及びＣ_１−Ｃ_４ハロゲン化アルキル基からなる群を示す。］を有する化合物に変換する工程であり、
    工程Ｃは、工程Ｂで得られた化合物（３）と一般式（６）
    

    

    
    ［式中、Ｇ^４は前記と同意義を示す。］を有する化合物とを反応させて、一般式（５）を有する化合物を製造する工程である。｝。
    
46. Ｒ^１が、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基又は置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいフェニル基である、請求項４５に記載された方法。
47. Ｒ^１が、置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されていてもよいフェニル基である、請求項４５に記載された方法。
48. Ｒ^２が、１又は２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基である、請求項４５乃至請求項４７から選択されるいずれか１項に記載された方法。
49. 化合物（１）のＲ^３が、水酸基又は保護された水酸基である、請求項４５乃至請求項４８から選択されるいずれか１項に記載された方法。
50. Ｇ^１が、メチレン又はエチレンである、請求項４５乃至請求項４９から選択されるいずれか１項に記載された方法。
51. Ｇ^１が、エチレンである、請求項４５乃至請求項４９から選択されるいずれか１項に記載された方法。
52. Ｇ^２が、単結合である、請求項４５乃至請求項５１から選択されるいずれか１項に記載された方法。
53. Ｇ^３が、エチレンである、請求項４５乃至請求項５２から選択されるいずれか１項に記載された方法。
54. 化合物（２）及び化合物（３）のＲ^３及びＹがクロロベンゼンスルホニルオキシである、請求項４５乃至請求項５３から選択されるいずれか１項に記載された方法。
    
55. 一般式（７）
    

    

    
    （式中、Ｒ^２は、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示す。）を有する化合物とパラホルムアルデヒドとを、トリフルオロボラン錯化合物及び塩基の存在下で反応させて一般式（８）
    

    

    
    （式中、Ｒ^２は前記と同意義を示す。）を有する化合物を製造する方法。
    
56. 一般式（７）
    

    

    
    （式中、Ｒ^２は、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示す。）を有する化合物とパラホルムアルデヒドとを、トリフルオロボラン錯化合物及び塩基の存在下で反応させて一般式（８）
    

    

    
    （式中、Ｒ^２は前記と同意義を示す。）を有する化合物を製造し、次いで、一般式（８）（式中、Ｒ^２は前記と同意義を示す。）を有する化合物に、不活性溶媒中、モレキュラーシーブス及びジルコニウム（IV）アルコキシドと光学活性な酒石酸ジエステルとから調製される不斉触媒の存在下、酸化剤を作用させて、一般式（９）
    

    

    
    （式中、Ｒ^２は前記と同意義を示す。）を有する化合物を製造する方法。
    
57. Ｒ^２が、１又は２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基である、請求項５５又は請求項５６に記載された方法。
58. トリフルオロボラン錯化合物がトリフルオロボラン・Ｃ_１−Ｃ_４アルキルエーテル錯体である、請求項５５乃至請求項５７から選択されるいずれか１項に記載された方法。
59. トリフルオロボラン錯化合物がトリフルオロボラン・エチルエーテル錯体である、請求項５５乃至請求項５７から選択されるいずれか１項に記載された方法。
60. 塩基がアルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属アルコキシド類又は有機アミン類である、請求項５５乃至請求項５９から選択されるいずれか１項に記載された方法。
61. 塩基がアルカリ金属アルコキシド類又は有機アミン類である、請求項５５乃至請求項５９から選択されるいずれか１項に記載された方法。
62. 塩基がナトリウムメトキシド又はトリエチルアミンである、請求項５５乃至請求項５９から選択されるいずれか１項に記載された方法。
63. ジルコニウム（IV）アルコキシドがジルコニウム（ＩＶ）イソプロポキシド又はジルコニウム（ＩＶ）ｔｅｒｔ−ブトキシドである、請求項５６乃至請求項６２から選択されるいずれか１項に記載された方法。
64. 光学活性な酒石酸ジエステルが酒石酸ジイソプロピルである、請求項５６乃至請求項６３から選択されるいずれか１項に記載された方法。
65. 酸化剤がクメンヒドロペルオキシド又はイソプロピルクミルヒドロペルオキシドである、請求項５６乃至請求項６４から選択されるいずれか１項に記載された方法。