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JP2005525368A - インテグリンαｖβ３アンタゴニストをＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはビスフォスフォネートと併用投与する障害の予防または治療方法 - Google Patents

インテグリンαｖβ３アンタゴニストをＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはビスフォスフォネートと併用投与する障害の予防または治療方法 Download PDF

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メディミューン，インコーポレーテッド
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Abstract

本発明は、インテグリンαvβ3アンタゴニストをHMG-CoA還元酵素阻害剤および／またはビスフォスフォネートと併用して使用して、障害を予防、治療、管理または改善する方法を提供する。本発明はまた、インテグリンαvβ3アンタゴニストをHMG-CoA還元酵素阻害剤および／またはビスフォスフォネートと併用し、インテグリンαvβ3アンタゴニスト、HMG-CoA還元酵素阻害剤、またはビスフォスフォネートでもない別の治療物（例えば、別の予防薬または治療薬または治療）をさらに併用して使用して、障害を予防、治療、管理または改善する方法を提供する。特に本発明は、インテグリンαvβ3免疫特異的に結合する抗体（例えば、VITAXIN（登録商標））をHMG-CoA還元酵素阻害剤および／またはビスフォスフォネートと併用し、随時インテグリンαvβ3アンタゴニスト、HMG-CoA還元酵素阻害剤、またはビスフォスフォネートでもない別の治療物（例えば、別の予防薬または治療薬または治療）をさらに併用して使用して、炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害、異常な骨代謝に関連する障害、異常な血管形成に関連する障害、および癌、またはこれらの症状を、予防、治療、管理、または改善するための方法を提供する。本発明はまた、炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害、異常な骨代謝に関連する障害、異常な血管形成に関連する障害、および癌、またはこれらの症状を、予防、治療、管理、または改善するのに使用される組成物および製品を包含する。

Description

本出願は、米国特許仮出願第60/361,859号（2002年３月４日出願）、米国特許仮出願第60/370,398号（2002年４月５日出願）、米国特許仮出願第60/444,265号（2003年１月30日出願）、および米国特許仮出願第60/444,156号（2003年１月30日出願）の優先権を主張する（これらはそれぞれ、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）。
１．発明の分野
本発明は、インテグリンαvβ3アンタゴニストをHMG-CoA還元酵素阻害剤および／またはビスフォスフォネートと併用して利用することにより、疾患または障害（炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαvβ3の異常な発現および／もしくは活性に関連する障害、異常な骨代謝に関連する障害、異常な血管形成に関連する障害、および／または癌）、またはこれに関連する１つ以上の症状または症候を予防、治療、管理、または改善する方法を提供する。本発明はまた、インテグリンαvβ3アンタゴニストを、HMG-CoA還元酵素阻害剤および／またはビスフォスフォネートと、インテグリンαvβ3アンタゴニスト、HMG-CoA還元酵素阻害剤、ビスフォスフォネートを含まない他の治療法（例えば、他の予防薬または治療薬）とを併用して利用することにより、疾患または障害（炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害、異常な骨代謝に関連する障害、異常な血管形成に関連する障害、または癌）、またはこれに関連する１つ以上の症状または症候を予防、治療、管理、または改善する方法を包含する。特に本発明は、インテグリンαvβ3に免疫特異的に結合する抗体を、HMG-CoA還元酵素阻害剤および／またはビスフォスフォネートと、随時インテグリンαvβ3アンタゴニスト、HMG-CoA還元酵素阻害剤、ビスフォスフォネートを含まない他の治療（例えば、他の予防薬または治療薬）とを併用して利用することにより、疾患または障害（炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害、異常な骨代謝に関連する障害、異常な血管形成に関連する障害、または癌）、またはこれに関連する１つ以上の症状または症候を予防、治療、管理、または改善する方法を提供する。本発明はまた、疾患または障害（炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害、異常な骨代謝に関連する障害、異常な血管形成に関連する障害、または癌）、またはこれに関連する１つ以上の症状または症候を予防、治療、管理、または改善するのに使用される組成物および製品を包含する。
２．発明の背景
2.1 癌
新生物または腫瘍は、良性または悪性の異常な抑制不可能な細胞増殖に起因する新生物塊である。良性腫瘍は一般に局在化している。悪性腫瘍はまとめて癌と呼ばれる。「悪性」という用語は、腫瘍が隣接する体の構造体に侵入および破壊し、遠くの部位まで拡散して死滅を引き起こすことを意味する（総説について、RobbinsとAngell、1976, Basic Pathology, 第２版、ダブリュー・ビー・ソンダース社（W.B. Saunders Co.）、フィラデルフィア、68〜122頁を参照）。癌はまた体の多くの部位で発生し、その起源により挙動が異なる。癌細胞はその起源である体の部分を破壊し、次に体の他の部分に広がり、そこで新しい増殖を開始し、さらなる破壊を引き起こす。
さらに、癌細胞は広がり、例えば骨に転移し、破骨細胞と骨芽細胞の活性に影響を与える化学物質を産生し、その正常なバランスをくずす。転移性骨疾患は、ある種の癌、例えば乳癌により一般的にこの理論している（この疾患の経過中に乳癌女性の半分以上に影響を与える）。これらの転移は一般に、破骨細胞の過剰活性のために骨に小さい穴を開け、骨格事象と骨痛の可能性を上昇させる。
毎年120万人以上のアメリカ人が癌を発症する。癌は、アメリカ合衆国の２番目に大きい死因であり、この傾向が続くと、2010年までには死因の第１位になると予測される。アメリカ合衆国の男性では、肺癌と前立腺癌が主要な死因である。アメリカ合衆国の女性では、肺癌と乳癌が主要な死因である。アメリカ合衆国の男性２人に１人は、その生存中のある時期に癌であると診断されるであろう。アメリカ合衆国の女性３人に１人は、その生存中のある時期に癌であると診断されるであろう。
現在、癌治療法は、患者の新生物細胞を根絶するために手術、化学療法、ホルモン療法、および／または放射線治療を行う（例えば、Stockdale, 1998、「癌患者の管理の原理（Principles of Cancer Patitent Management）」、Scientific American: Medicine, vol. 3, RubernsteinとFederman編、第12章、セクションIVを参照）。最近癌療法に、生物学的療法または免疫療法を行うことがある。これらのアプローチの多くは、患者に大きな不利益を与える。例えば手術は、患者の健康によっては禁忌であり、患者が受け入れることができないことがある。さらに手術では、新生物組織を完全に除去しないことがある。放射線療法は、新生物組織が正常組織より放射線に対する感受性が高い場合にのみ有効であり、かつ放射線療法はしばしば重症の副作用を誘発することがある。ホルモン療法が単独に行われることは珍しく、これは有効ではあるが、他の治療法が癌細胞の大部分を除去した後に癌の再発を防ぐかまたは遅らせるために使用される。生物学的療法／免疫療法は、回数が限定されており、発疹または腫張、インフルエンザ様症状（熱、悪寒、疲労を含む）、消化管障害、またはアレルギー反応を引き起こすことがある。
化学療法については、癌の治療のために種々の化学療法剤が利用できる。大部分の癌化学療法剤は、DNA複製と同時の細胞分裂を防ぐために、DNA合成を阻害することにより直接に、またはデオキシリボヌクレオチド３リン酸前駆体の生合成を阻害することにより間接に作用する（例えば、Gilmanら、GoodmanとGilman：治療薬の薬理学的基礎（Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics）、第８版（パーガモンプレス（Pergamom Press）、ニューヨーク、1990年を参照）。これらの物質（ニトロソ尿素のようなアルキル化剤、メソトレキセートやヒドロキシ尿素のような抗代謝物、およびエトポシド、カンパテシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシンなどの他の物質を含む）は、必ずしも細胞サイクル特異的ではないが、DNA複製に対するその作用のためにS期の細胞を死滅させる。他の物質（具体的にはコルヒチンとビンカアルカロイド、例えばビンブラスチンおよびビンクリスチン）は、微小管集合を妨害して分裂を停止させる。化学療法プロトコールは一般に、化学療法剤を併用して投与して治療の有効性を上昇させる。
種々の化学療法剤を利用できるが、化学療法は多くの欠点を有する（例えば、Stockdale, 1998、「癌患者の管理の原理（Principles of Cancer Patitent Management）」、Scientific America: Medicine, vol. 3, RubernsteinとFederman編、第12章、セクション10を参照）。ほとんどすべての化学療法剤は有害であり、化学療法は、大きくかつしばしば危険な副作用（重症の吐き気、骨髄陥没、免疫抑制などを含む）を引き起こす。さらに化学療法剤を併用投与しても、多くの腫瘍細胞は化学療法剤に対して耐性であるかまたは耐性を獲得する。実際、治療プロトコールで使用される特定の化学療法剤に耐性の細胞は、しばしば他の薬剤（具体的な治療で使用される薬剤の作用機序とは異なる機序で作用する薬剤でも）についても耐性であることがある；この現象は、多面的または多剤耐性と呼ばれる。従って薬剤耐性のために多くの癌は、標準的化学療法プロトコールに対して耐性である。
特に手術、放射線療法、化学療法、およびホルモン療法のような標準的癌治療法に対して耐性である癌の治療のために、代替癌治療法に対する大きなニーズがある。さらに、１つの方法だけで癌が治療されることはまれである。従って、癌治療のための新しい治療薬、および癌治療のための新しくさらに有効な治療法の組合せの開発に対するニーズがある。
2.2 骨代謝障害
骨格は、生涯連続的なリモデリングを受ける代謝活性な臓器である。正常な骨では２つの異なる種類の細胞（破骨細胞と骨芽細胞）が共同して作用して健康なバランスを維持している。破骨細胞は古い骨を破壊し、骨芽細胞は新しいミネラルを蓄積して新しい骨を形成する。ある被験者の骨喪失が骨形成を上回る時、骨代謝障害が原因あるかも知れない。
骨代謝障害には、特に限定されないが、骨粗鬆症（エストロゲン欠損、不動化、糖質コルチコイド誘導および老人性骨粗鬆症を含む）、オステオペニア、骨形成異常、ページェット病、骨化性筋炎、ベヒテレフ病、悪性高カルシウム血症、転移性骨疾患、歯周疾患、胆石症、腎石病、尿石症、尿結石、動脈硬化、関節炎、リウマチ様関節炎、骨転移、滑液包炎、神経炎、およびテタニーがある。
骨減少症（骨密度は若年成人の平均の１〜2.5標準偏差下である）と骨粗鬆症（骨密度は若年成人の平均の2.5標準偏差よりさらに下である）を含む骨喪失は、大きな医療問題であり罹病率が高く、毎年の医療コストは140億ドルと推定される。オステオペニアに罹るアメリカ人女性の数は800万人であると推定される。男性については、それぞれ300万人と200万人である。
骨粗鬆症の現在の治療法は、ペプチド（例えば、エストロゲン、プロゲスチン、エストラジオール、ドロロキシフェン、ラロキシフェンおよびタモキシフェン）、アンドロゲン受容体調節物質（Davis, S. 1999, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 69:177-184 「女性におけるアンドロゲンの治療的使用（The Therapeutic Use of Androgens in Women）」、およびHansen, K.とTho, S., 1998, Seminars in Repro. Endocrin. 16:129-134 「アンドロゲンと骨の健康（Androgens and Bone Health）」）、成長ホルモン分泌促進物質、カテプシンK阻害剤（USPN 5,501,969、1996年３月３日発行；USPN 5,736,357、1998年４月７日発行）、PPARγアクチベーター（Okazaki, R.ら、1999, Endocrinology 140:5060-5065）、および破骨細胞プロトンATPaseの阻害剤（Farina, C.ら、1999, DDT 4:163-172）がある。
他の骨代謝障害の治療法には、特に限定されないが、カルシウムサプリメント、リン酸塩、水酸化アルミニウム、炭酸アルミニウムゲル、マグネシウム、ビタミンD、ビタミンDの活性型（例えば、カルシトリオール（1,25ジヒドロキシコレカルシフェロール）、ビタミンD2（エルゴカルシフェロール）、ビタミンD3（コレカルシフェロール）、カルシウム、リチウム、糖質コルチコイド、プリカマイシン（ミトラマイシン）、硝酸ガリウム、ホルモン類（例えば、エストロゲン、プロゲスチンおよびカルシトニン）、エストロゲンアンタゴニスト（例えば、タモキシフェン）、エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、細胞障害性または抗増殖性物質、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、表皮由来、繊維芽細胞由来もしくは血小板由来GFPの阻害剤、血管内皮増殖因子（VEGF）の阻害剤、増殖因子に対するまたは増殖因子受容体に対する抗体、Flk-1/KDRの阻害剤、Flt-1（VEGF受容体）、Tck/Tie-2もしくはTie-1の阻害剤（チロシンプロテインキナーゼ受容体）、カテプシンK阻害剤、破骨細胞プロトンATPaseの阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター（u-PA）の阻害剤、腫瘍特異的抗体−インターロイキン-2融合タンパク質、プレニル化阻害剤、フェルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ阻害剤または２重ファルネシル／ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ阻害剤、副甲状腺ホルモンもしくは副甲状腺ホルモン断片（非限定例は外因性PTH類似体、1-34PTHである）、成長ホルモン、US Patent No. 6,472,402と6,482,411に開示された分子、腎透析、Evista（登録商標）（ラロキシフェンHCl）、ビスフォスフォネート類（例えば、Actonel（登録商標）、Aredia（登録商標）、Didronel（登録商標）、Fosamax（登録商標）、およびSkelid（登録商標））、および手術がある。
骨代謝障害の治療法にはいくつかの治療オプションがあるが、毒性や長期の患者コンプライアンスが低いなどの多くの欠点がある。すなわち、骨代謝障害の治療のための新しい、より有効な治療法に対するニーズが当該分野にある。
2.3 ビスフォスフォネート
ビスフォスフォネートは、破骨細胞の作用を制限し骨吸収の低下を引き起こす薬剤群である。ビスフォスフォネートは、骨痛を緩和し、転移性癌の拡散と増殖を遅らせ、骨に影響を与えた癌を有するヒトの骨を強化し、骨折のリスクを低下させ、高カルシウム血症（高レベルの血中カルシウム）を治療するのに使用される。従ってビスフォスフォネートは、骨粗鬆症または癌の患者集団、骨格事象のリスクのある患者集団（例えば、骨髄腫患者、または続発性骨癌患者、例えば癌が骨の癌もしくは前立腺癌まで広がった乳癌患者）に、骨の破壊、骨折の不快（骨痛）のリスクを低下させるために、投与される。例えば、Pavlakis, N.とStockler, M., 2002, 「乳癌のためのビスフォスフォネート（Bisphosphonates for Breast Cancer）」、コクランライブラリーイッシュー4（The Cochrane Library Issue 4）：Homik, Jら、2002、「ステロイド誘導性骨粗鬆症のためのビスフォスフォネート（Bisphosphonates for Steroid Induced Osteoporosis）」、コクランライブラリーイッシュー4（The Cochrane Library Issue 4）：Wong, R.とWiffen P., 2002, 「骨転移に続発性の疼痛緩和のためのビスフォスフォネート（Bisphosphonates for the Relief of Pain Secondary to Bone Metastases）」、コクランライブラリーイッシュー4（The Cochrane Library Issue 4）：Djulbegovic B.ら、2002, 「多発性骨髄腫のためのビスフォスフォネート（Bisphosphonates for Multiple Myeloma）」、コクランライブラリーイッシュー4（The Cochrane Library Issue 4）を参照されたい（これらのそれぞれは、参照することにより本明細書に組み込まれる）。
ビスフォスフォネートの使用による副作用には、カルシウムレベルの低下、腎機能の変化、疼痛の増加、鼓脹、ガス、胸やけ、吐き気、頭痛、高熱と悪寒、およびめまいがある。ビスフォスフォネートはまた視力に影響を与え、かすみ目、目の炎症、非特異的結膜炎（疼痛、流涙、光恐怖症）、前部ブドウ膜炎、前強膜炎、上強膜炎、および眼周囲の、まぶたのおよび／または眼窩浮腫がある。FraunfelderとFranufelder, 2003, 「強膜炎とパミドロン酸二ナトリウム（pamidronate disodium）に関連する他の目の副作用」、Am. J. Ophthalmol. 135(2):219-22を参照されたい。ビスフォスフォネートの使用によるまれではあるがより重症の副作用は肝障害である。ビスフォスフォネートに誘導される肝障害の症状には、黄色皮膚または目、暗色尿、吐き気と嘔吐、または食欲不振がある。他の副作用には、筋肉痛、圧痛および衰弱がある。ビスフォスフォネートの毒性と副作用は、癌および骨代謝障害、およびこれらの関連する症状の治療、予防、管理および改善のための、副作用の少ないより有効な治療法に対する当該分野のニーズを強調している。
2.4 HMG-CoA還元酵素阻害剤
HMG-CoA（3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素A）還元酵素阻害剤（スタチンとしても知られている）は、コレステロールレベルの上昇を含む多くの疾患を治療するのに一般に使用される薬剤群である。コレステロールレベルを低下させるその効果は、血中のコレステロールを作り出す体の能力を低下させるその能力に起因する。研究により、HMG-CoA還元酵素阻害剤への暴露は、50才以上のヒトの骨折のリスクの低下に関連していることが証明されている。Meierら、2000, 「HMG-CoA還元酵素阻害剤と骨折のリスク」、JAMA, 283:3205-3210。さらにHMG-CoA還元酵素阻害剤は、冠動脈疾患の患者での使用が適応となっており、LDLレベルを低下させかつ血管形成術患者の心血管事象を防ぐのに有効であることが証明されている。Serruys, P.ら、2000, 「経皮的冠動脈介入の成功後の心臓事象の予防のためのフルバスタチン」、JAMA 287:3215-3222を参照されたい。
HMG-CoA還元酵素阻害剤の一般的な副作用には、肝障害、腹痛または疼痛、下痢、便秘、頭痛、めまい、発疹、筋肉圧痛または痛み、原因不明の筋肉痛、全身倦怠感、疲労や衰弱、および発熱がある。
３．発明の要約
本発明は、インテグリンαvβ3のアンタゴニストが、１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤および／または１つ以上のビスフォスフォネート、および随時インテグリンαvβ3アンタゴニスト、HMG-CoA還元酵素阻害剤、および／またはビスフォスフォネートではない他の治療（例えば、他の予防薬または治療薬）と併用して使用される、疾患の治療プロトコールを包含する。本発明は一部は、インテグリンαvβ3のアンタゴニストが、他の治療（特に限定されないが、ビスフォスフォネート、HMG-CoA還元酵素阻害剤、抗炎症治療、自己免疫疾患治療、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害の治療、異常な骨代謝に関連する障害の治療、異常な血管形成に関連する障害の治療、および癌治療を含む）を増強し、およびこれと相乗作用をし、その有効性を上昇させ、その耐性を改善し、および／またはこれに引き起こされる副作用を低下させるという認識に基づく。本発明の併用療法は、付加的効力、付加的治療効果または相乗作用を有する。本発明の併用療法は、疾患の予防、管理、治療または改善のためにインテグリンαvβ3のアンタゴニストと組合せて使用される治療の低用量を可能にし、および／または該疾患を有する患者のクオリティオブライフを改善するためのおよび／または予防または治療効果を達成するためのそのような治療の頻度を少なくすることを可能にする。本発明の併用療法は、疾患を有する被験者のクオリティオブライフを改善し、および／または予防または治療効果を達成するための、インテグリンαvβ3の１つ以上のアンタゴニストのより低用量を可能にし、および／またはインテグリンαvβ3の１つ以上のアンタゴニストの用量のより少ない頻度の投与を可能にする。さらに本発明の併用療法は、疾患のための現在の単一薬剤療法および／または既存の併用療法に関連する好ましくないまたは有害な副作用を低下または回避し、これは、治療プロトコールへの患者のコンプライアンスを改善する。
本発明は、炎症性疾患、自己免疫疾患、異常な骨代謝を特徴とする障害、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性を特徴とする障害、異常な血管形成を特徴とする障害、または癌のための、現在の単一薬剤療法または併用療法よりも、優れた予防または治療プロフィールを提供する治療プロトコールを包含する。本発明は、炎症性疾患、自己免疫疾患、異常な骨代謝を特徴とする障害、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性を特徴とする障害、異常な血管形成を特徴とする障害、または癌、またはこれらに関連する１つ以上の症状または症候の予防、治療、管理、または改善のための、インテグリンαvβ3アンタゴニスト併用療法を提供する。特に本発明は、炎症性疾患、自己免疫疾患、異常な骨代謝を特徴とする障害、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性を特徴とする障害、異常な血管形成を特徴とする障害、または癌、またはこれらに関連する１つ以上の症状の、予防、治療、管理、または改善のための、予防および治療プロトコールであって、必要な被験者に、予防的または治療的有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト（好ましくはインテグリンαvβ3抗体、さらに好ましくはVITAXIN（登録商標）もしくはその抗体結合断片、またはインテグリンαvβ3への結合についてVITAXIN（登録商標）と競合する抗体もしくはその断片）を、予防的または治療的有効量の１つ以上のビスフォスフォネートおよび／または１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤と併用して投与することを含むプロトコールを提供する。本発明は、炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害、異常な骨代謝に関連する障害、異常な血管形成に関連する障害、または癌、またはこれらに関連する１つ以上の症状の、予防、治療、管理、または改善のための、予防および治療プロトコールであって、必要な被験者に、予防的または治療的有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト（好ましくはインテグリンαvβ3抗体、さらに好ましくはVITAXIN（登録商標）、もしくはその抗体結合断片、またはインテグリンαvβ3への結合についてVITAXIN（登録商標）と競合する抗体もしくはその断片）を、予防的または治療的有効量の１つ以上のビスフォスフォネートおよび／または１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤と、およびインテグリンαvβ3アンタゴニスト、HMG-CoA還元酵素阻害剤、および／またはビスフォスフォネート以外の予防的または治療的有効量の１つ以上の治療（例えば、予防薬または治療薬）と併用して投与することを含むプロトコールを提供する。
本発明はまた、炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害、異常な骨代謝に関連する障害、異常な血管形成に関連する障害、または癌、またはこれらの１つ以上の症状の、予防、治療、管理、または改善のための、予防および治療プロトコールであって、必要な被験者に、HMG-CoA還元酵素阻害剤および／またはビスフォスフォネートに結合もしくは融合したインテグリンαvβ3（好ましくはVITAXIN（登録商標））に免疫特異的に結合する、予防的または治療的有効量の１つ以上の抗体を投与することを含むプロトコールを提供する。本発明はまた、炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害、異常な骨代謝に関連する障害、異常な血管形成に関連する障害、または癌、またはこれらの１つ以上の症状の、予防、管理、治療、または改善のための、予防および治療プロトコールであって、必要な被験者に、HMG-CoA還元酵素阻害剤および／またはビスフォスフォネートに結合もしくは融合したインテグリンαvβ3（好ましくはVITAXIN（登録商標））に免疫特異的に結合する、予防的または治療的有効量の１つ以上の抗体を、抗インテグリンαvβ3抗体、HMG-CoA還元酵素阻害剤、および／またはビスフォスフォネート以外の予防的または治療的有効量の１つ以上の治療を、投与することを含むプロトコールを提供する。好適な実施形態において、インテグリンαvβ3に免疫特異的に結合する抗体の少なくとも１つは、VITAXIN（登録商標）もしくはその抗原結合断片、またはインテグリンαvβ3への結合についてVITAXIN（登録商標）もしくはその断片と競合する抗体である。
本発明は、炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害、異常な骨代謝に関連する障害、異常な血管形成に関連する障害、または癌、またはこれらの１つ以上の症状を、予防、管理、治療、または改善するための方法であって、必要な被験者に、予防的または治療的有効量のインテグリンαvβ3の１つ以上のアンタゴニストを、予防的または治療的有効量の１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤と併用して、投与することを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明はまた、炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害、異常な骨代謝に関連する障害、異常な血管形成に関連する障害、または癌、またはこれらの１つ以上の症状を、予防、管理、治療、または改善するための方法であって、必要な被験者に、予防的または治療的有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニストを、予防的または治療的有効量の１つ以上のビスフォスフォネートと併用して、投与することを含む方法を提供する。別の実施形態において、本発明はまた、炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害、異常な骨代謝に関連する障害、異常な血管形成に関連する障害、または癌、またはこれらの１つ以上の症状を、予防、管理、治療、または改善するための方法であって、必要な被験者に、予防的または治療的有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3のアンタゴニストを、予防的または治療的有効量の１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤、および予防的または治療的有効量の１つ以上のビスフォスフォネートと併用して、投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態において本発明は、炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害、異常な骨代謝に関連する障害、異常な血管形成に関連する障害、または癌、またはこれらの１つ以上の症状を、予防、管理、治療、または改善するための方法であって、必要な被験者に、予防的または治療的有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3のアンタゴニストを、予防的または治療的有効量の１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤、および／または予防的または治療的有効量の１つ以上のビスフォスフォネート、およびインテグリンαvβ3アンタゴニスト、HMG-CoA還元酵素阻害剤、および／またはビスフォスフォネートを含まない他の治療（例えば、治療薬または予防薬）と併用して、投与することを含む方法を提供する。別の実施形態において本発明は、炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害、異常な骨代謝に関連する障害、異常な血管形成に関連する障害、または癌、またはこれらの１つ以上の症状を、予防、管理、治療、または改善するための方法であって、必要な被験者に、HMG-CoA還元酵素阻害剤および／またはビスフォスフォネートに結合もしくは融合した予防的または治療的有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3のアンタゴニストと、およびインテグリンαvβ3アンタゴニスト、HMG-CoA還元酵素阻害剤、および／またはビスフォスフォネートを含まない他の治療（例えば、治療薬または予防薬）とを、投与することを含む方法を提供する。
本発明においてインテグリンαvβ3およびHMG-CoA還元酵素阻害剤および／またはビスフォスフォネートと併用して投与される予防薬または治療薬は、インテグリンαvβ3アンタゴニスト、HMG-CoA還元酵素阻害剤またはビスフォスフォネートと同じ機序で作用してもしなくてもよい。本発明で使用できるインテグリンαvβ3アンタゴニストの例は、後述のセクション4.1に記載される。
好適な実施形態において、本発明で使用されるインテグリンαvβ3アンタゴニストは、インテグリンαvβ3に免疫特異的に結合する抗体である。別の好適な実施形態において、本発明で使用されるインテグリンαvβ3アンタゴニストは、VITAXIN（登録商標）もしくはその抗原結合断片または抗体である。
本発明で使用できるHMG-CoA還元酵素阻害剤の例には、特に限定されないが、スタチン（statin）、セリバスタチン（cerivastatin）、レスコール（lescol）、ルピトール（lupitor）、ロスバスタチン（rosuvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）（LIPITOR（商標））、フルバスタチン（fluvastatin）（LESCOL（商標））、ロバスタチン（lovastatin）（MEVACOR（商標））、プラバスタチン（pravastatin）（PRAVACHOL（商標））、およびシムバスタチン（simvastatin）（ZOCOR（商標））、およびこれらの混合物がある。本発明で使用できるビスフォスフォネートの例には、特に限定されないが、アレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパンドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレンドロネート、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの混合物がある。
本発明は、インテグリンαvβ3アンタゴニストを、HMG-CoA還元酵素阻害剤および／またはビスフォスフォネートと、随時インテグリンαvβ3アンタゴニスト、HMG-CoA還元酵素阻害剤、ビスフォスフォネートを含まない他の治療（例えば、治療薬または予防薬）と併用投与するプロトコールを提供する。本発明の併用療法の個々の成分（例えば、個々の予防薬または治療薬）は、被験者に同時にまたは逐次的に投与することができる。本発明の併用療法の個々の成分（例えば、個々の予防薬または治療薬）はまた、循環して投与することもできる。循環療法は、治療の１つに対する耐性の出現を低下させるために、治療の１つの副作用を回避するかまたは低下させるために、および／または治療の効力を改善するために、ある期間の第１の治療（例えば、第１の治療薬または予防薬）の投与と、次にある期間の第２の治療（例えば、第２の治療薬または予防薬）とを含み、この逐次的投与を繰り返す。本発明の併用療法の個々の成分（例えば、個々の予防薬または治療薬）は、被験者に同時に投与することもできる。
併用療法の予防薬または治療薬は、同じ医薬組成物中で被験者に投与することができる。あるいは併用療法の予防薬または治療薬は、別の医薬組成物中で被験者に同時に投与することができる。予防薬または治療薬は、同じかまたは異なる投与経路により被験者に投与してもよい。
本発明は、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト（好ましくは、インテグリンαvβ3に免疫特異的に結合する抗体、さらに好ましくはVITAXIN（登録商標）もしくはその抗原結合断片、またはインテグリンαvβ3への結合についてVITAXIN（登録商標）もしくはその抗原結合断片と競合する抗体もしくはその断片）を含む医薬組成物を包含する。本発明はまた、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト（好ましくは、インテグリンαvβ3に免疫特異的に結合する抗体、さらに好ましくはVITAXIN（登録商標）もしくはその抗原結合断片、またはインテグリンαvβ3への結合についてVITAXIN（登録商標）もしくはその抗原結合断片と競合する抗体もしくはその断片）、および１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤を含む医薬組成物を包含する。本発明はまた、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト（好ましくは、インテグリンαvβ3に免疫特異的に結合する抗体、さらに好ましくはVITAXIN（登録商標）もしくはその抗原結合断片、またはインテグリンαvβ3への結合についてVITAXIN（登録商標）もしくはその抗原結合断片と競合する抗体もしくはその断片）、および１つ以上のビスフォスフォネートを含む医薬組成物を包含する。
本発明はまた、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト（好ましくは、インテグリンαvβ3に免疫特異的に結合する抗体、さらに好ましくはVITAXIN（登録商標）もしくはその抗原結合断片、またはインテグリンαvβ3への結合についてVITAXIN（登録商標）もしくはその抗原結合断片と競合する抗体もしくはその断片）、１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤、および１つ以上のビスフォスフォネートを含む医薬組成物を包含する。本発明はまた、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト（好ましくは、インテグリンαvβ3に免疫特異的に結合する抗体、さらに好ましくはVITAXIN（登録商標）もしくはその抗原結合断片、またはインテグリンαvβ3への結合についてVITAXIN（登録商標）もしくはその抗原結合断片と競合する抗体もしくはその断片）、１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤、およびインテグリンαvβ3アンタゴニスト、HMG-CoA還元酵素阻害剤、および／またはビスフォスフォネート以外の１つ以上の治療（例えば、別の予防薬または治療薬）を含む医薬組成物を包含する。
本発明はまた、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト（好ましくは、インテグリンαvβ3に免疫特異的に結合する抗体、さらに好ましくはVITAXIN（登録商標）もしくはその抗原結合断片、またはインテグリンαvβ3への結合についてVITAXIN（登録商標）もしくはその抗原結合断片と競合する抗体もしくはその断片）、１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤、１つ以上のビスフォスフォネート、およびインテグリンαvβ3アンタゴニスト、HMG-CoA還元酵素阻害剤、および／またはビスフォスフォネート以外の１つ以上の治療（例えば、別の予防薬または治療薬）を含む医薬組成物を包含する。本発明はまた、HMG-CoA還元酵素阻害剤に結合または融合した、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト（好ましくは、インテグリンαvβ3に免疫特異的に結合する抗体、さらに好ましくはVITAXIN（登録商標）もしくはその抗原結合断片、またはインテグリンαvβ3への結合についてVITAXIN（登録商標）もしくはその抗原結合断片と競合する抗体もしくはその断片）、および／またはビスフォスフォネート、およびインテグリンαvβ3アンタゴニスト、HMG-CoA還元酵素阻害剤、および／またはビスフォスフォネート以外の１つ以上の治療（例えば、別の予防薬または治療薬）を含む医薬組成物を包含する。
本発明の方法と組成物は、炎症性疾患、自己免疫疾患、異常な血管形成に関連する障害、および無関係の問題（例えば、骨喪失または骨吸収）に関連するかまたはこれを特徴とする癌の、予防、管理、または治療に特に有用である。骨関連問題に関連するかまたはこれを特徴とする炎症性疾患には、特に限定されないが、骨粗鬆症がある。骨関連問題に関連するかまたはこれを特徴とする自己免疫疾患には、特に限定されないが、リウマチ様関節炎がある。関連する問題と特徴とするかまたはこれに関連する異常な血管形成に関連する障害の例には、特に限定されないが、骨転移がある。骨関連問題に関連するかまたはこれを特徴とする癌の例には、特に限定されないが、前立腺癌、乳癌、肺ガンおよび卵巣癌がある。
好適な実施形態において、異常な骨代謝と特徴とする障害は、本発明の方法により予防、管理、または治療される。異常な骨代謝を特徴とする障害の例には、特に限定されないが、ゴーラムスタウト病およびベーチェット病がある。
本発明の方法および組成物は、炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害、異常な骨代謝に関連する障害、異常な血管形成に関連する障害、または癌、またはこれらの関連する症状について未治療の患者のみでなく、そのような疾患または障害の現在標準的および実験的治療に部分的または完全に耐性の患者の予防、治療および管理に有用である。そのような治療の例には、特に限定されないが、鎮痛薬、抗炎症剤、免疫調節剤、抗血管形成薬、骨代謝調節薬、化学療法剤、ホルモン療法剤、放射線療法、および／または手術がある。好適な実施形態において本発明の方法と組成物は、インテグリンαvβ3アンタゴニスト、ビスフォスフォネート、またはHMG-CoA還元酵素阻害剤の投与を含むもの以外の治療に抵抗性または非応答性であることが証明されている、炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害、異常な骨代謝に関連する障害、異常な血管形成に関連する障害、または癌の予防、管理、治療、または改善に有用である。本発明の方法はまた、好ましくないまたは有害な副作用のために、インテグリンαvβ3のアンタゴニスト、ビスフォスフォネート、またはHMG-CoA還元酵素阻害剤以外の治療に応答しない患者の、炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害、異常な骨代謝に関連する障害、異常な血管形成に関連する障害、または癌の予防、管理、治療、または改善に有用である。
本発明は、炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害、異常な骨代謝に関連する障害、異常な血管形成に関連する障害、または癌、またはこれらの関連する症状の予防、治療、管理または改善で使用される、第１のバイアル中の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト（好ましくは、インテグリンαvβ3に免疫特異的に結合する抗体、さらに好ましくはVITAXIN（登録商標）もしくはその抗原結合断片、またはインテグリンαvβ3への結合についてVITAXIN（登録商標）もしくはその抗原結合断片と競合する抗体もしくはその断片）と、第２のバイアル中の１つ以上のビスフォスフォネートを含む、製品を提供する。本発明は、炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害、異常な骨代謝に関連する障害、異常な血管形成に関連する障害、または癌、またはこれらの関連する症状の予防、治療、管理または改善で使用される、第１のバイアル中の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト（好ましくは、インテグリンαvβ3に免疫特異的に結合する抗体、さらに好ましくはVITAXIN（登録商標）もしくはその抗原結合断片、またはインテグリンαvβ3への結合についてVITAXIN（登録商標）もしくはその抗原結合断片と競合する抗体もしくはその断片）と、第２のバイアル中の１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤を含む、製品を提供する。本発明は、炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害、異常な骨代謝に関連する障害、異常な血管形成に関連する障害、または癌、またはこれらの関連する症状の予防、治療、管理または改善で使用される、第１のバイアル中の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト（好ましくは、インテグリンαvβ3に免疫特異的に結合する抗体、さらに好ましくはVITAXIN（登録商標）もしくはその抗原結合断片、またはインテグリンαvβ3への結合についてVITAXIN（登録商標）もしくはその抗原結合断片と競合する抗体もしくはその断片）と、第２のバイアル中の１つ以上のビスフォスフォネート、および／または別のバイアル中のHMG-CoA還元酵素阻害剤、および随時、別のバイアル中のインテグリンαvβ3アンタゴニストHMG-CoA還元酵素阻害剤、またはビスフォスフォネート以外の１つ以上の治療薬を含む、キットを提供する。製品は、炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害、異常な骨代謝に関連する障害、異常な血管形成に関連する障害、または癌、またはこれらの関連する症状を有する患者に、そのような物質を投与するための、パッケージ材料および／または説明書をさらに含んでよい。
3.1. 技術用語
本明細書中で用いる「異常な（aberrant）血管形成」なる用語は、「異常な（abnormal）血管形成」と相互変換可能に用いられる。こうした用語は、正常な健康個体における血管形成に対して変更された血管形成をいう。血管形成の変更には、限定するものではないが、被験者における血管形成活性の上昇、および体の異常な場所での血管形成が挙げられる。
本明細書中で用いる「異常な（aberrant）骨代謝」なる用語は、「異常な（abnormal）骨代謝」と相互変換可能に用いられる。こうした用語は、正常な健康個体における機能に対して変更された骨代謝をいう。例えば、異常な骨代謝には、骨組織の異常な吸収および骨細胞の異常な増殖が挙げられる。
本明細書中で用いる「異常な（aberrant）骨吸収」なる用語は、「異常な（abnormal）骨吸収」と相互変換可能に用いられる。こうした用語は、正常な健康個体におけるものに対して変更された骨吸収をいう。
本明細書中で用いる「インテグリンαvβ3の異常な（aberrant）発現および／または活性」なる用語は、「インテグリンαvβ3の異常な（abnormal）発現および／または活性」と相互変換可能に用いられる。こうした用語は、正常な健康個体におけるものに対して変更されたインテグリンαvβ3の発現および／または活性をいう。
本明細書中で用いる、タンパク性剤（proteinaceous agent）（例えばタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、および抗体）に関する「類似体」なる用語は、第2のタンパク性剤と類似したまたは同じ機能を保持するタンパク性剤をさすが、必ずしも第2のタンパク性剤と類似したまたは同じアミノ酸配列から構成されず、または第2のタンパク性剤と類似したまたは同じ構造を保有しない。類似したアミノ酸配列をもつタンパク性剤は、以下の少なくとも１つを満たす第2のタンパク性剤をさす：(a) 第2のタンパク性剤のアミノ酸配列に対して少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、または少なくとも99％同一であるアミノ酸配列を有するタンパク性剤；(b) 少なくとも5個連続したアミノ酸残基、少なくとも10個連続したアミノ酸残基、少なくとも15個連続したアミノ酸残基、少なくとも20個連続したアミノ酸残基、少なくとも25個連続したアミノ酸残基、少なくとも40個連続したアミノ酸残基、少なくとも50個連続したアミノ酸残基、少なくとも60個連続したアミノ酸残基、少なくとも70個連続したアミノ酸残基、少なくとも80個連続したアミノ酸残基、少なくとも90個連続したアミノ酸残基、少なくとも100個連続したアミノ酸残基、少なくとも125個連続したアミノ酸残基、または少なくとも150個連続したアミノ酸残基の第2のタンパク性剤をコードするヌクレオチド配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列によりコードされるタンパク性剤；および(c) 第2のタンパク性剤をコードするヌクレオチド配列に対して少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、または少なくとも99％同一であるヌクレオチド配列によりコードされるタンパク性剤。第2のタンパク性剤と類似した構造をもつタンパク性剤とは、第2のタンパク性剤と類似した二次、三次または四次構造をもつタンパク性剤のことである。タンパク性剤の構造は当業者に公知の方法により決定することができ、かかる方法として、限定するものではないが、ペプチドのアミノ酸配列決定、X線結晶学、核磁気共鳴、円偏光二色性、および結晶電子顕微鏡が挙げられる。
2つのアミノ酸配列または2つの核酸配列の同一性パーセントを決定するには、最適な比較のために配列同士をアラインメントする（例えば、第2のアミノ酸または核酸配列との最適なアラインメントのために第1のアミノ酸または核酸配列の配列中にギャップを導入することができる）。その後、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置のアミノ酸残基またはヌクレオチドを比較する。第1の配列のある位置が第2の配列の対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドで占められている場合、それらの分子はその位置で同一となる。2つの配列間の同一性パーセントは、それらの配列が共有する同一位置の数の関数である（すなわち、同一性％＝重なり合う同一位置の数／位置の総数×100％）。ある実施形態では、2つの配列が同じ長さである。
2つの配列間の同一性パーセントはまた、数学的アルゴリズムを使っても決定することができる。2つの配列の比較に利用される数学的アルゴリズムの好適な非限定的例は、KarlinおよびAltschul, 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90: 5873-5877に記載されるように改変された、KarlinおよびAltschul, 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87: 2264-2268に記載のアルゴリズムである。そのようなアルゴリズムはAltschulら, 1990, J. Mol. Biol. 215: 403のNBLASTおよびXBLASTプログラムに組み込まれている。BLASTヌクレオチド検索を、NBLASTヌクレオチドプログラムパラメーターセット（例えば、スコア＝100、ワード長＝12）を用いて行うことにより、本発明の核酸分子と相同なヌクレオチド配列を得ることができる。BLASTタンパク質検索を、XBLASTプログラムパラメーターセット（例えば、スコア＝50、ワード長＝3）を用いて行うことにより、本発明のタンパク質分子と相同なアミノ酸配列を得ることができる。比較目的でギャップを挿入したアラインメントを得るためには、Gapped BLASTをAltschulら, 1997, Nucleic Acids Res. 25: 3389-3402に記載されるように使用する。あるいはまた、PSI-BLASTを用いて、分子間の遠い関係を検出する反復検索を行うこともできる（同上）。BLAST、Gapped BLAST、およびPSI-Blastプログラムを利用する場合は、それぞれのプログラム（例えば、XBLASTおよびNBLAST）のデフォルトパラメーターが使用される（例えば、NCBIウェブサイトを参照のこと）。配列比較に利用される数学的アルゴリズムの別の好ましい非限定的例は、MyersおよびMiller, 1988, CABIOS 4: 11-17に記載のアルゴリズムである。そのようなアルゴリズムは、GCG配列アラインメントソフトウェアパッケージの一部であるALIGNプログラム（バージョン2.0）に組み込まれている。アミノ酸配列の比較のためにALIGNプログラムを利用する場合は、PAM120加重残基表(weight residue table)、ギャップ長ペナルティー12、およびギャップペナルティー4が用いられる。
2つの配列間の同一性パーセントは、上述したものと類似の技法を用いて、ギャップを挿入してまたは挿入しないで決定することができる。同一性パーセントを計算するには、典型的には、正確な一致（マッチ）だけを数える。
本明細書中で用いる、非タンパク性類似体に関する「類似体」なる用語は、第1の有機もしくは無機分子と類似したまたは同じ機能を有し、かつ第1の有機もしくは無機分子と構造上類似している第2の有機もしくは無機分子をさす。
本明細書中で用いる「アンタゴニスト」とは、別の分子の機能、活性および／または発現を遮断し、阻害し、抑制し、または中和する任意のタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、ペプチド模倣体（peptidomimetic）、糖タンパク質、抗体、抗体断片、炭水化物、核酸、有機分子、無機分子、大分子、または小分子をさす。様々な実施形態において、アンタゴニストは、別の分子の機能、活性および／または発現を、リン酸緩衝溶液（PBS）のような対照と比べて、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、または少なくとも99％低減させる。
本明細書中で用いる「抗インテグリンαvβ3抗体」、「インテグリンαvβ3抗体」および「本発明の抗体」なる用語は、下記のセクション4.1.1に記載の抗体をいう。
本明細書中で用いる「抗体」なる用語は、モノクローナル抗体、多重特異性抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ化抗体、キメラ抗体、単ドメイン（single domain）抗体、一本鎖Fvs (scFv)、一本鎖抗体、Fab断片、F(ab')断片、ジスルフィド架橋Fvs (sdFv)、および抗イディオタイプ（抗Id）抗体 (例えば、本発明の抗体に対する抗Id抗体を含む)、ならびに前記抗体のエピトープ結合断片をさす。特に、抗体には免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な断片（例えば抗原結合部位を含む分子）が含まれる。免疫グロブリン分子はどのようなタイプ（例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、IgAおよびIgY）、クラス（例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2）またはサブクラスのものであってもよい。
本明細書中で用いる、タンパク性剤（例えばタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、および抗体）に関する「誘導体」なる用語は、アミノ酸残基の置換、欠失および／または付加の導入により改変されたアミノ酸配列を含んでなるタンパク性剤をさす。本明細書中で用いる「誘導体」とは、そのタンパク性剤への任意のタイプの分子の共有結合により修飾されたタンパク性剤のことも意味する。例えば、限定するものではないが、抗体は、グリコシル化、アセチル化、ペグ(PEG)化、リン酸化、アミド化、誘導体化（公知の保護基／ブロッキング基による）、タンパク質加水分解による切断、細胞性リガンドまたは他のタンパク質への結合などによって修飾することができる。タンパク性剤の誘導体は当業者に公知の技法を用いて化学的修飾により調製することができ、例えば、限定するものではないが、特定の化学的切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの代謝的合成などが含まれる。さらに、タンパク性剤の誘導体は１個以上の非古典的アミノ酸を含んでいてもよい。タンパク性剤の誘導体はそれが誘導されたもとのタンパク性剤と類似のまたは同一の機能を保持している。
本明細書中で用いる、非タンパク性誘導体に関しての「誘導体」なる用語は、第1の有機または無機分子の構造に基づいて形成される第2の有機または無機分子をさす。有機分子の誘導体には、限定するものではないが、例えば、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、カルボキシルまたはアミノ基の付加または欠失により、修飾された分子が含まれる。有機分子はまた、エステル化、アルキル化および／またはリン酸化で修飾してもよい。
本明細書中で用いる「障害」および「疾患」なる用語は、相互交換可能に使用され、被験者の状態または症状をさす。特に、「炎症性疾患」なる用語は、「炎症性障害」なる用語と相互交換可能に使用される。「自己免疫疾患」なる用語は、「自己免疫障害」なる用語と相互交換可能に使用される。「インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害」なる用語は、「インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する疾患」なる用語と相互交換可能に使用される。「異常な骨代謝に関連する障害」なる用語は、「異常な骨代謝に関連する疾患」なる用語と相互交換可能に使用される。「異常な血管形成に関連する障害」なる用語は、「異常な血管形成に関連する疾患」なる用語と相互交換可能に使用される。ある種の疾患は２以上の型の疾患としての特徴を示すことがあり、例えばある種の疾患は自己免疫疾患と炎症性疾患の双方であり得る。
本明細書中で用いる「有効量」なる用語は、疾患若しくは障害（例えば炎症性疾患、自己免疫疾患、異常な骨代謝を特徴とする障害、インテグリンαvβ3の異常な発現を特徴とする障害、異常な血管形成を特徴とする障害、若しくは癌）の進行、重篤度および／または持続期間を低下または改善するか、疾患若しくは障害の１以上の症状を改善するか、疾患若しくは障害の再発を予防するか、疾患若しくは障害またはその１以上の症状の発達または発症を予防するか、あるいは別の治療の予防または治療効果を増大させるために十分な治療（例えば予防薬若しくは治療薬）の量をいう。
本明細書中で用いる「エピトープ」なる用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトの体内で抗原または免疫原活性を有するポリペプチドまたはタンパク質の断片をさす。免疫原活性のあるエピトープは、動物の体内で抗体応答を引き出すポリペプチドまたはタンパク質の断片である。抗原活性のあるエピトープは、当業者に公知の方法（例えば、イムノアッセイ）で測定したとき、抗体が免疫特異的に結合するポリペプチドまたはタンパク質の断片である。抗原性のあるエピトープが必ずしも免疫原性である必要はない。
本明細書中で用いる「賦形剤（excipient）」なる用語は、医薬に対して希釈剤、ベヒクル、保存剤、結合剤または安定化剤として通常使用され、例えばタンパク質の安定性を高める、タンパク質の可溶性を高める、粘度を下げる等の製剤に有益な物理特性を与える不活性の物質をいう。賦形剤の例としては、特に限定するものではないが、タンパク質（例えば血清アルブミン）、アミノ酸（例えばアルパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、グリシンおよびヒスチジン）、界面活性剤（例えばSDS、ポリソルベートおよび非イオン性界面活性剤）、糖類（例えばグルコース、スクロース、マルトースおよびトレハロース）、ポリオール（例えばマンニトールおよびソルビトール）、脂肪酸およびリン脂質（例えばアルキルスルホネートおよびカプリレート）が挙げられる。賦形剤に関しての更なる情報は、その全体を本明細書中に組み入れる、Remington's Pharmaceutical Sciences（Joseph P. Remington, 第18版, Mack Publishing Co., Easton, PA）を参照のこと。
本明細書中で用いる「断片」なる用語は、別のポリペプチドまたはタンパク質（抗体を含む）のアミノ酸配列の少なくとも5個の連続したアミノ酸残基、少なくとも10個の連続したアミノ酸残基、少なくとも15個の連続したアミノ酸残基、少なくとも20個の連続したアミノ酸残基、少なくとも25個の連続したアミノ酸残基、少なくとも40個の連続したアミノ酸残基、少なくとも50個の連続したアミノ酸残基、少なくとも60個の連続したアミノ酸残基、少なくとも70個の連続したアミノ酸残基、少なくとも80個の連続したアミノ酸残基、少なくとも連続した90個のアミノ酸残基、少なくとも連続した100個のアミノ酸残基、少なくとも連続した125個のアミノ酸残基、少なくとも連続した150個のアミノ酸残基、少なくとも連続した175個のアミノ酸残基、少なくとも連続した200個のアミノ酸残基、または少なくとも連続した250個のアミノ酸残基からなるアミノ酸配列を含んでなるペプチドまたはポリペプチドをさす。特定の実施形態においては、ポリペプチドまたはタンパク質の断片はそのポリペプチドまたはタンパク質の機能を少なくとも１つ保持している。別の実施形態においては、ポリペプチドまたはタンパク質の断片は、第２の異なるポリペプチドまたはタンパク質の２つ、３つまたはそれ以上の機能を保持している。好ましくは、インテグリンαvβ3抗体の断片は、インテグリンαvβ3に免疫特異的に結合する能力を保持する。
本明細書中で用いる「融合タンパク質」なる用語は、第1のタンパク質若しくはポリペプチドまたはその機能性断片、類似体もしくは誘導体のアミノ酸配列と、異種タンパク質若しくはポリペプチド、またはその断片、類似体もしくは誘導体（例えば、第1のタンパク質もしくはポリペプチドまたはその断片、類似体もしくは誘導体とは異なる第2のタンパク質、ポリペプチド、またはその断片、類似体もしくは誘導体）のアミノ酸配列とを含んでなるポリペプチドまたはタンパク質をさす。一つの実施形態では、融合タンパク質は異種のタンパク質、ポリペプチドまたはペプチドに融合された予防薬もしくは治療薬を含む。この実施形態によれば、異種のタンパク質、ポリペプチドまたはペプチドは異なるタイプの予防薬もしくは治療薬であっても、異なっていなくても良い。好ましい実施形態では、融合タンパク質は、異種タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドに融合させる前のもとのタンパク質、ポリペプチドまたはペプチドの活性と比べて、改善された活性を有しているか、あるいは保持している。
本明細書中で用いる「宿主細胞」なる用語は、ある核酸分子でトランスフェクトまたは形質転換された対象細胞およびそのような細胞の子孫または潜在的子孫を含む。そのような細胞の子孫は、後の世代で起こりうる突然変異もしくは環境上の影響のため、あるいは核酸分子の宿主細胞ゲノムへの組込みのため、その核酸分子でトランスフェクトまたは形質転換された親細胞と同一でなくてもよい。
本明細書中で用いる「ストリンジェントな条件下でハイブリダイズする」とは、ハイブリダイゼーションおよび洗浄の条件のことであり、これらの条件のもとでは、典型的には、互いに少なくとも30％（好ましくは35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％または98％）同一であるヌクレオチド配列同士が互いとハイブリダイズしたままで存在する。そのようなストリンジェント条件は当業者に公知であり、また、Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N. Y. (1989), 6.3.1-6.3.6に載っている。一つの非限定的例では、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件は、6X塩化ナトリウム/クエン酸ナトリウム(SSC)中約45℃でのハイブリダイゼーション、続いて、0.1X SSC、0.2% SDS中約68℃での１回以上の洗浄からなる。好ましい非限定的例では、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件は、6XSSC中約45℃でのハイブリダイゼーション、続いて、0.2X SSC、0.1% SDS中約50〜65℃での１回以上の洗浄（すなわち、50℃、55℃、60℃または65℃での１回以上の洗浄）からなる。本発明の核酸は、これらの条件下で、AまたはTヌクレオチドのみからなるヌクレオチド配列とハイブリダイズする核酸分子を含まないことが理解される。
本明細書中で用いる「免疫調節薬」なる用語およびその複数形、「免疫調節剤」または「イミュノモジュラント」を含むがそれに限らない変形語は、宿主の免疫系を調節する薬剤（作用薬）をさす。特定の実施形態において、免疫調節薬は被験者の免疫応答の一態様をシフトさせる薬剤である。ある実施形態において、免疫調節薬は被験者の免疫系を抑制または低下させる薬剤（すなわち免疫抑制薬）である。他の特定の実施形態では、免疫調節薬は被験者の免疫系を活性化または上昇させる薬剤（すなわち免疫刺激薬）である。本発明によれば、本発明の併用療法で用いる免疫調節薬にはインテグリンαvβ3に免疫特異的に結合する抗体が含まれない。免疫調節薬としては、限定するものではないが、小分子、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸（例えば、限定するものではないがアンチセンスヌクレオチド配列、トリプルヘリックス、RNAi、および生物学的に活性なタンパク質、ポリペプチドまたはペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むDNAおよびRNAヌクレオチド）、抗体、合成もしくは天然の無機分子、ミメチック薬剤、および合成もしくは天然の有機分子が挙げられる。
本明細書中で用いる「抗原と免疫特異的に結合する」なる用語および同様の用語は、ある抗原または断片と特異的に結合するが、他の抗原とは特異的に結合しないペプチド、ポリペプチド、タンパク質、融合タンパク質、および抗体もしくはその断片をさす。抗原と免疫特異的に結合するペプチド、ポリペプチド、タンパク質、融合タンパク質または抗体は、例えば、イムノアッセイ、BIAcore、または当技術分野で公知の他のアッセイで測定したとき、より低い親和性でもって他のペプチド、ポリペプチド、タンパク質、融合タンパク質または抗体と結合してもよい。抗原と免疫特異的に結合する抗体または断片は、関連した抗原と交差反応してもよい。好ましくは、抗原と免疫特異的に結合する抗体または断片は他の抗原とは交差反応しないものである。
本明細書中で用いる「インテグリンαvβ3と免疫特異的に結合する」なる用語および同様の用語は、インテグリンαvβ3またはその断片と特異的に結合するが、他のポリペプチドとは特異的に結合しないペプチド、ポリペプチド、タンパク質、融合タンパク質、および抗体またはその断片をさす。インテグリンαvβ3と免疫特異的に結合するペプチド、ポリペプチド、タンパク質、融合タンパク質、抗体、またはその断片は、イムノアッセイ、BIAcore、または当分野で公知の他のアッセイによって測定して、他のペプチド、ポリペプチド、タンパク質、融合タンパク質、抗体、またはその断片とより低い親和性でもって結合してもよい。インテグリンαvβ3と免疫特異的に結合する抗体または断片は、関連抗原と交差反応するものであってもよい。好ましくは、インテグリンαvβ3またはその断片と免疫特異的に結合する抗体または断片は、他の抗原とは交差反応しないものである。インテグリンαvβ3と免疫特異的に結合する抗体または断片は、例えば、イムノアッセイ、BIAcore、または当業者に公知の他の技法を用いて同定することが可能である。抗体またはその断片は、ラジオイムノアッセイ（RIA）および酵素結合免疫検定法（ELISA）等の実験技法を用いて測定して任意の交差反応性抗原に対するよりも高い親和性でインテグリンαvβ3と結合する場合、インテグリンαvβ3と特異的に結合する。抗体の特異性に関する議論については、例えば、Paul編、1989、Fundamental Immunology 第２版、Raven Press、New York、第332-336頁を参照のこと。
本明細書中で用いる「併用」または「組合せ」なる用語は2種以上の治療（therapy）（例えば2種以上の予防薬もしくは治療薬または治療(treatment)）を使用することを意味する。「併用」または「組合せ」なる用語の使用は、疾患または障害（例えば炎症性疾患、自己免疫疾患、異常な骨代謝を特徴とする障害、インテグリンαvβ3の異常な発現を特徴とする障害、異常な血管形成を特徴とする障害、または癌）を有する被験者に治療（例えば予防薬および／または治療薬）を投与する順序を制限するものではない。第1の治療は、疾患または障害（例えば炎症性疾患、自己免疫疾患、異常な骨代謝を特徴とする障害、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性を特徴とする障害、異常な血管形成を特徴とする障害、または癌）を有する被験者に第2、第3、第4または第5の治療を投与する前（例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、12週間、または6ヶ月前）、投与すると同時、または投与した後（例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、12週間、または6ヶ月後）に投与することができる。
本明細書中で用いる「インテグリンαvβ3」なる用語は、インテグリンαvβ3のヘテロ二量体、その類似体、誘導体もしくは断片、またはインテグリンαvβ3、その類似体、誘導体または断片を含む融合タンパク質をいう。インテグリンαvβ3はいかなる種由来のものであっても良い。インテグリンαvβ3のヌクレオチドおよび／またはアミノ酸配列は、文献中または公共のデータベースに見出すことができ、あるいはヌクレオチドおよび／またはアミノ酸配列は、当業者に公知のクローニングおよび配列決定技術を用いて決定することができる。例えば、ヒトインテグリンαvβ3のヌクレオチド配列は、GenBankデータベース中に見つけることができる（例えばαvについて登録番号No.NM_002210、β3について登録番号No.L28832を参照のこと）。ヒトαvβ3のアミノ酸配列はGenBankデータベース中に見つけることができる（例えばαvについて登録番号No.AAA61631、β3について登録番号No.S44360を参照のこと）。好ましい実施形態において、インテグリンαvβ3はヒトインテグリンαvβ3、その類似体、誘導体または断片である。
本明細書中で用いる「インテグリンαvβ3のアンタゴニスト」および「インテグリンαvβ3アンタゴニスト」なる用語は、下記セクション4.1に記載のアンタゴニストをいうように相互変換可能に用いられる。
化合物に関して本明細書中で用いる「単離された」なる用語は、別の混在する化合物を実質的に含まない化合物をいう。
タンパク性剤（例えばペプチド、ポリペプチド、タンパク質、融合タンパク質または抗体）に関して本明細書中で用いる「単離された」なる用語は、それが由来した細胞または組織源からの細胞性物質または混入タンパク性剤を実質的に含まないか、それが化学合成されたものであるときは化学前駆体または他の化学物質を実質的に含まないタンパク性剤をさす。「細胞性物質を実質的に含まない」という用語には、タンパク性剤が、それが単離されるか、組換え的に生産される細胞の細胞成分から分離されているタンパク性剤の調製物が含まれる。こうして、細胞性物質を実質的に含まないタンパク性剤には、異種タンパク性剤（「混入タンパク性剤」ともいう）を約30％、20％、10％または5％（乾燥重量基準）より少ない量で含有するタンパク性剤の調製物が含まれる。タンパク性剤が組換えにより生産されたものであるときは、培地をも実質的に含まないことが好ましく、例えば、培地はタンパク性剤調製物の体積の約20％、10％または5％未満となるようにする。タンパク性剤が化学合成により調製されたものであるときは、化学前駆体または他の化学物質を実質的に含まないことが好ましく、例えば、タンパク性剤の合成に伴う化学前駆体または他の化学物質から分離される。したがって、そのようなタンパク性剤の調製物は、対象のタンパク性剤以外の化合物または化学前駆体を約30％、20％、10％または5％（乾燥重量基準）より少ない量で含有する。好ましい実施形態において、本発明の抗体は単離されたものである。
核酸分子に関して本明細書中で用いる「単離された」なる用語は、その核酸分子の天然源中に存在する他の核酸分子から分離されている核酸分子をさす。さらに、cDNA分子のような「単離された」核酸分子は、組換え法により生産された場合には他の細胞性物質もしくは培地を実質的に含まず、また、化学的に合成された場合には化学前駆体もしくは他の化学物質を実質的に含まない。好ましい実施形態において、本発明の抗体をコードする核酸分子は単離されたものである。
本明細書中で用いる「管理する」および「管理」なる用語は、被験者が疾患の治癒をもたらさない治療（例えば予防薬または治療薬）から引き出す有益な効果を意味する。特定の実施形態において、被験者は疾患の進行または悪化を防止するように疾患を管理するための２種以上の治療（例えば２種以上の予防薬または治療薬）を投与される。
本明細書中で用いる「不応性」および「治療抵抗性」なる用語は、疾患または障害（例えば炎症性疾患、自己免疫疾患、異常な骨代謝を特徴とする障害、異常なインテグリンαvβ3の発現を特徴とする障害、異常な血管形成を特徴とする障害、または癌）と関連した１以上の症状を緩和するのに臨床上十分でない、疾患または障害（例えば炎症性疾患、自己免疫疾患、異常な骨代謝を特徴とする障害、異常なインテグリンαvβ3の発現および／若しくは活性を特徴とする障害、異常な血管形成を特徴とする障害、または癌）のために現在利用可能な治療（例えば予防または治療薬）で治療された患者を説明する。典型的には、そのような患者は持続的に活動性の重症疾患を患っており、これらの疾患または障害と関連した症状を緩和するための更なる治療を必要としている。
本明細書中で用いる「予防薬」なる用語は、疾患または障害（例えば炎症性疾患、自己免疫疾患、異常な骨代謝を特徴とする障害、異常なインテグリンαvβ3の発現を特徴とする障害、異常な血管形成を特徴とする障害、または癌）あるいはその１以上の症状の防止に使用されるあらゆる薬剤をさす。特定の実施形態において、「予防薬」なる用語はインテグリンαvβ3アンタゴニスト（例えば抗インテグリンαvβ3抗体）をさす。特定の他の実施形態では、「予防薬」なる用語はインテグリンαvβ3アンタゴニストを意味しない。別の実施形態において、「予防薬」なる用語は、HMG-CoA還元酵素阻害剤またはビスフォスフォネートをいう。他の実施形態において、「予防薬」なる用語は、インテグリンαvβ3アンタゴニストおよびビスフォスフォネートをいう。他の実施形態において、「予防薬」なる用語は、インテグリンαvβ3アンタゴニストおよびHMG-CoA還元酵素阻害剤をいう。更に他の実施形態において、「予防薬」なる用語は、インテグリンαvβ3アンタゴニスト、ビスフォスフォネート、およびHMG-CoA還元酵素阻害剤をいう。更に他の実施形態において、「予防薬」なる用語は、インテグリンαvβ3アンタゴニスト、ビスフォスフォネートおよび／またはHMG-CoA還元酵素阻害剤、および、インテグリンαvβ3アンタゴニスト、ビスフォスフォネートまたはHMG-CoA還元酵素阻害剤以外の予防薬、をいう。好ましくは、予防薬は疾患または障害（例えば炎症性疾患、自己免疫疾患、異常な骨代謝を特徴とする障害、異常なインテグリンαvβ3の発現を特徴とする障害、異常な血管形成を特徴とする障害、または癌）の開始、発達、進行および／または重篤度を防止したり遅らせたりするために、有用であることが知られているか、使用されていたか、あるいは現在使用されている薬剤である。
本明細書中で用いる「予防する」および「予防」なる用語は、治療（例えば予防薬）の投与、併用療法（例えば予防薬または治療薬の併用）の投与により結果的に生じる、被験者における疾患または障害（例えば炎症性疾患、自己免疫疾患、異常な骨代謝を特徴とする障害、異常なインテグリンαvβ3の発現を特徴とする障害、異常な血管形成を特徴とする障害、もしくは癌）またはその１以上の症状の発達、再発または発症の防止を意味する。
本明細書中で用いる「予防的有効量」とは、疾患または障害（例えば炎症性疾患、自己免疫疾患、異常な骨代謝を特徴とする障害、インテグリンαvβ3の異常な発現を特徴とする障害、異常な血管形成を特徴とする障害、もしくは癌）またはその１以上の症状の発達、再発または発症を防止するのに、あるいは別の治療（例えば別の予防薬または治療薬）の予防効果を増大または改善するのに十分な治療（例えば予防薬）の量のことである。薬剤の予防的有効量の好適な投与量の例は、下記のセクション4.5.1から4.5.13に記載する。
本明細書中で用いる「予防プロトコル」とは、１種以上の予防的治療（例えば１種以上の予防薬）を投与する際の用量およびタイミングの計画をさす。
本明細書中で用いる「プロトコル」には投薬スケジュールおよび投薬レジメが含まれる。ここにおいてプロトコルは使用方法のことであり、予防および治療上のプロトコルを含む。
本明細書中で用いる「副作用」とは、治療（例えば１種以上の予防または治療薬）の望ましくない不利な作用を包含する。副作用は常に望まれていないが、望まれない作用が必ずしも不利とは限らない。治療（例えば予防または治療薬）からの不利な作用は有害であったり、不快であったり、危険であったりする。治療を受けた患者が典型的に経験する副作用は数多く、当分野において知られている。その多くはPhysicians' Desk Reference（第57版、2003）に記載されている。
レミケード(REMICADE(商標))の投与により生じる副作用としては、限定するものではないが、重症の感染症および過敏性反応の危険性がある。その他の副作用は、発熱や寒気、かゆみや蕁麻疹、胸痛、低血圧、高血圧、呼吸困難などの心肺反応といった非特異的な症状から、熱性筋肉痛および／または関節痛、発疹、顔、頭もしくは唇の浮腫、嚥下障害、咽喉炎、および頭痛までの範囲に及ぶ。さらに他の副作用として、限定するものではないが、腹部ヘルニア、脾臓梗塞、巨脾腫症、めまい、上位運動神経損傷、エリテマトーデス症候群、リウマチ様小結節、耳垢過剰分泌、腹痛、下痢、胃潰瘍、腸閉塞、腸穿孔、腸狭窄、悪心、膵炎、吐き気、背中の痛み、骨折、腱の損傷もしくは障害、心不全、心筋虚血、リンパ腫、血小板減少症、蜂巣炎、不安、錯乱、せん妄、抑うつ、傾眠、自殺願望、貧血、膿瘍、細菌感染、および敗血症がある。
エンブレル(ENBREL(商標))の投与により生じる副作用としては、限定するものではないが、重症の感染症および死を招くことのある敗血症の危険がある。不利な副作用は、重症の感染症、例えば、腎盂腎炎、気管支炎、敗血症性関節炎、腹部膿瘍、蜂巣炎、骨髄炎、創傷感染症、肺炎、足膿瘍、脚潰瘍、下痢、副鼻腔炎、敗血症、頭痛、悪心、鼻炎、めまい、咽頭炎、咳、無力症、腹痛、発疹、末梢浮腫、呼吸障害、消化不良、副鼻腔炎、吐き気、口腔潰瘍、脱毛および肺炎から、他の頻度の低い副作用、例えば、心不全、心筋梗塞、心筋虚血、大脳虚血、高血圧、低血圧、膵炎、胃腸出血、滑液包炎、抑うつ、呼吸困難、深部静脈血栓、肺塞栓症、膜性糸球体腎炎、多発性筋炎および血栓性静脈炎までの範囲に及ぶ。メトトレキセートの投与により生じる副作用としては、限定するものではないが、致命的でありうる重症の毒性反応、例えば、予想外に重症の骨髄抑制、胃腸毒性、肝臓毒性、長期使用後の線維症および肝硬変、肺疾患、下痢および潰瘍性口内炎、悪性リンパ腫、および死を招く可能性がある重症の皮膚反応がある。
化学療法の副作用としては、限定するものではないが、初期および後期の下痢（early and late forming diarrhea）および膨満、悪心、嘔吐、食欲不振、白血球減少症、貧血、好中球減少症、無力症、腹部の痙攣、熱、痛み、体重減少、脱水症、脱毛症、呼吸困難、不眠症、めまい感、粘膜炎、口内乾燥症、および腎不全、並びに便秘、神経および筋肉作用、腎臓および膀胱への一時的または永久的損傷、フルー様症状、流体停滞、および一時的または永久的不妊症が挙げられる。
放射線治療の副作用としては、限定するものではないが、疲労、口内乾燥、および食欲減退が挙げられる。他の副作用としては、限定するものではないが、初期および後期の下痢、および膨満等の胃腸毒性、悪心、嘔吐、食欲不振、白血球減少症、貧血、好中球減少症、無力症、腹部の痙攣、熱、痛み、体重減少、脱水症、脱毛症、呼吸困難、不眠症、めまい感、粘膜炎、口内乾燥症、および腎不全が挙げられる。
生物学的治療／免疫療法の副作用としては、限定するものではないが、投与部位における発疹または腫脹、熱、悪寒および疲労等のフルー様症状、消化管の問題およびアレルギー反応が挙げられる。
ホルモン治療の副作用としては、限定するものではないが、悪心、受精能の問題、抑うつ症、食欲減退、眼の問題、頭痛、および体重変動が挙げられる。
ビスフォスフォネートの副作用としては、限定するものではないが、カルシウムレベルの低下、腎機能の変化、痛みの増大、鼓腸、ガス、胸焼け、悪心、頭痛、高熱および悪寒、めまい感、かすみ目、眼の過敏、非特異的結膜炎（痛み、流涙(epiphoria)、光恐怖症）、前部ブドウ膜炎、前強膜炎、上強膜炎、眼周囲、眼瞼および／または眼窩の浮腫、肝障害、筋肉痛、圧痛および衰弱が挙げられる。
HMG-CoA還元酵素阻害剤の副作用としては、限定するものではないが、肝障害、胃の不調または痛み、下痢、便秘、頭痛、めまい感、皮膚発疹、筋肉の圧痛または触痛（soreness）、説明不能の筋肉痛、全身の倦怠感、疲労および衰弱、および熱が挙げられる。
本明細書中で用いる「小分子」および同様の用語は、限定するものではないが、約10,000グラム／モルより小さい分子量を有するペプチド、ペプチド擬似体、アミノ酸、アミノ酸類似体、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオチド類似体、ヌクレオチド、ヌクレオチド類似体、有機もしくは無機化合物（ヘテロ有機化合物および有機金属化合物を含む）、約5,000グラム／モルより小さい分子量を有する有機もしくは無機化合物、約1,000グラム／モルより小さい分子量を有する有機もしくは無機化合物、約500グラム／モルより小さい分子量を有する有機もしくは無機化合物、ならびに該化合物の塩、エステル、および他の薬学的に許容される形態が含まれる。
本明細書では「被験者」および「患者」なる用語は相互交換可能に用いられる。本明細書中で用いる「被験者」とは、動物、好ましくは霊長類以外の哺乳動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット、マウス）および霊長類（例えば、チンパンジー、カニクイザルのようなサルおよびヒト）、より好ましくはヒトをさす。一実施形態において、被験者は、炎症性疾患を有する哺乳動物、好ましくはヒトである。一実施形態において、被験者は、自己免疫疾患を有する哺乳動物、好ましくはヒトである。一実施形態において、被験者は、異常な骨代謝を特徴とする障害を有するか、またはそれに関連した状態にある哺乳動物、好ましくはヒトである。一実施形態において、被験者は、インテグリンαvβ3の異常な発現を特徴とする障害を有するか、またはそれに関連した状態にある哺乳動物、好ましくはヒトである。一実施形態において、被験者は、異常な血液形成を特徴とする障害を有する哺乳動物、好ましくはヒトである。一実施形態において、被験者は、癌を有する哺乳動物、好ましくはヒトである。別の実施形態において、被験者は、炎症性疾患、自己免疫疾患、異常な骨代謝を特徴とする障害、インテグリンαvβ3の異常な発現を特徴とする障害、異常な血管形成を特徴とする障害、もしくは癌、またはこれらと関連する１以上の症状を発症する危険の高い哺乳動物、好ましくはヒトである。別の実施形態において、被験者は、利用可能な単独療法または併用療法に対して抵抗性または非応答性の哺乳動物、好ましくはヒトである。更に別の実施形態において、被験者は、家畜（例えばウシ、ブタ、もしくはウマ）またはペット（例えばネコもしくはイヌ）である。
本明細書中で用いる「相乗作用」とは、単一の薬剤2種以上の相加作用よりも効果的である治療の組合せ（例えば予防または治療薬の組合せ）をさす。治療（例えば予防または治療薬）の組合せの相乗作用により、1種以上の治療（例えば予防または治療薬）の投与量を少なくすることができ、および／または疾患もしくは障害（例えば炎症性疾患、自己免疫疾患、異常な骨代謝を特徴とする障害、インテグリンαvβ3の異常な発現および／もしくは活性を特徴とする障害、異常な血管形成を特徴とする障害、または癌）またはこれらに関連する状態もしくは症状を有する被験者への該治療（例えば薬剤）の投与頻度を減らすことが可能である。治療（例えば予防または治療薬）の投与量を少なくし、かつ／または該治療（例えば薬剤）の投与頻度を減らすことができるということは、疾患または障害（例えば炎症性疾患、自己免疫疾患、異常な骨代謝を特徴とする障害、インテグリンαvβ3の異常な発現および／もしくは活性を特徴とする障害、異常な血管形成を特徴とする障害、または癌）の予防、管理または治療における該治療（例えば治療または予防薬）の効力を低下させることなく、該治療（例えば薬剤）の被験者への投与に伴う毒性を減らすことにつながる。その上、相乗作用により、疾患または障害（例えば炎症性疾患、自己免疫疾患、異常な骨代謝を特徴とする障害、インテグリンαvβ3の異常な発現および／もしくは活性を特徴とする障害、異常な血管形成を特徴とする障害、または癌）またはこれらに関連する状態もしくは症状の予防、管理または治療における治療（例えば薬剤）の効力改善が望める。最後に、治療（例えば予防または治療薬）の組合せの相乗作用により、単剤療法の使用に伴う有害なまたは望ましくない副作用を回避し改善することができる。
本明細書中で用いる「治療薬」とは、疾患または障害（例えば炎症性疾患、自己免疫疾患、異常な骨代謝を特徴とする障害、インテグリンαvβ3の異常な発現および／もしくは活性を特徴とする障害、異常な血管形成を特徴とする障害、または癌）またはこれらの１以上の症状の治療、管理または改善に使用することができる薬剤を意味する。特定の実施形態において、「治療薬」という用語はインテグリンαvβ3アンタゴニスト（例えば、抗インテグリンαvβ3抗体バイタクシン）をさす。特定の他の実施形態では、「治療薬」という用語はインテグリンαvβ3アンタゴニスト（例えば、抗インテグリンαvβ3抗体）を意味しない。他の実施形態では、「治療薬」という用語はHMG-CoA還元酵素阻害剤またはビスフォスフォネートをさす。他の実施形態では、「治療薬」という用語はインテグリンαvβ3アンタゴニストおよびビスフォスフォネートをさす。他の実施形態では、「治療薬」という用語はインテグリンαvβ3アンタゴニストおよびHMG-CoA還元酵素阻害剤をさす。他の実施形態では、「治療薬」という用語はインテグリンαvβ3アンタゴニスト、ビスフォスフォネート、およびHMG-CoA還元酵素阻害剤をさす。更に他の実施形態では、「治療薬」という用語はインテグリンαvβ3アンタゴニスト、HMG-CoA還元酵素阻害剤および／またはビスフォスフォネート、および、インテグリンαvβ3アンタゴニスト、ビスフォスフォネート、およびHMG-CoA還元酵素阻害剤以外の１以上のほかの治療的または予防的治療をさす。好ましくは、治療薬は疾患または障害（例えば炎症性疾患、自己免疫疾患、異常な骨代謝を特徴とする障害、インテグリンαvβ3の異常な発現を特徴とする障害、異常な血管形成を特徴とする障害、または癌）もしくはその１以上の症状を治療または改善するために、有用であることが知られているか、使用されていたか、あるいは現在使用されている薬剤である。治療薬は、in vitroおよび／またはin vivoで該薬剤が有する１以上の効果に基づいて、別の薬剤として特性付けされることがある。例えば、特定の抗炎症剤は、抗関節炎剤として特性付けることもできる。
本明細書中で用いる「治療的有効量」とは、痛みや疲労などの、疾患または障害（例えば炎症性疾患、自己免疫疾患、異常な骨代謝を特徴とする障害、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性を特徴とする障害、異常な血管形成を特徴とする障害、または癌）の１以上の症状の改善をもたらすか、疾患または障害の進展を抑制するか、疾患または障害の後退（regression）を引き起こすか、または他の治療（例えば他の治療薬）の治療効果を増大もしくは改善するのに十分な治療（例えば治療薬）の量をいう。ある実施形態において、炎症性疾患の治療に関して、治療的有効量は、被験者における関節、組織または臓器の炎症を低減する量である。好ましくは、治療的有効量の治療薬は、PBS等の対照と比較して好ましくは少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、または少なくとも99％、被験者における関節、組織または臓器の炎症を低減する。別の実施形態において、骨吸収と関連した障害（例えばゴーラムスタウト（Gorham-Stout）病および骨粗鬆症）の治療に関して、治療的有効量は、被験者における骨吸収の量を低下する治療薬の量をいう。好ましくは、治療的有効量の治療薬は、PBS等の対照と比較して少なくとも５％、好ましくは少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、または少なくとも99％、被験者における骨吸収の量を低減する。別の実施形態において、異常な血管形成の治療に関して、治療的有効量は、被験者における血管形成率（rate）を低下させる治療薬の量をいう。好ましくは、治療的有効量の治療薬は、PBS等の対照と比較して好ましくは少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、または少なくとも99％、被験者における血管形成率を低下させる。別の実施形態において、癌の治療に関して、治療的有効量は、例えば被験者における癌細胞の増殖を低下させる、癌細胞の死を増大させる、または腫瘍の大きさもしくは腫瘍の広がりを低減する治療薬の量をいう。好ましくは、治療的有効量の治療薬は、PBS等の対照と比較して少なくとも５％、好ましくは少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、または少なくとも99％、被験者における腫瘍の大きさまたは腫瘍の広がりを低減する。
本明細書中で用いる「治療プロトコル」とは、１種以上の治療（例えば１種以上の予防または治療薬）を適用する際の用量およびタイミングの計画をさす。
本明細書中で用いる「治療（therapiesまたはtherapy）」または「療法」とは、医療関係者（例えば医師または看護士）または当分野における熟練した研究者に公知の疾患または障害（例えば炎症性疾患、自己免疫疾患、異常な骨代謝を特徴とする障害、インテグリンαVβ3の異常な発現および／もしくは活性を特徴とする障害、異常な血管形成を特徴とする障害、または癌）またはその１以上の症状の予防、治療、管理または改善において使用できる任意のプロトコル、方法および／または薬剤をいうことができる。
本明細書中で用いる「治療する」および「治療」とは、１種以上の治療（限定するものではないが、1種以上の予防または治療薬、放射線治療、抗体、遺伝子治療、ステロイド療法、ホルモン療法、外科手術、物理療法、および使用可能な他の任意の方法または薬剤を含む）の投与（適用）により生じる疾患または障害（例えば炎症性疾患、自己免疫疾患、異常な骨代謝を特徴とする障害、インテグリンαVβ3の異常な発現および／もしくは活性を特徴とする障害、異常な血管形成を特徴とする障害、または癌）の進行、重篤度、および／もしくは持続期間の低減または改善、または該疾患もしくは障害と関連した１以上の症状の改善をさす。特定の実施形態において、上記用語は、疾患または障害（例えば自己免疫疾患または炎症性疾患）と関連した１以上の関節、臓器または組織の腫れの改善、または痛みの改善を意味する。他の実施形態において、かかる用語は、癌細胞の増殖の阻害もしくは低減、腫瘍細胞の広がり（転移）の阻害もしくは低減、癌と関連した１以上の症状の発症、発達または進行の阻害もしくは低減、または腫瘍の大きさの低減をいう。他の実施形態において、かかる用語は、骨損失または骨吸収の阻害または低減をいう。更に他の実施形態において、かかる用語は、異常な血管形成の阻害または低減をいう。
４. 発明の詳細な説明
本発明は、炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαVβ3の異常な発現および／もしくは活性に関連した障害、異常な骨代謝に関連した障害、異常な血管形成に関連した障害、癌、および／またはこれらと関連した１以上の状態もしくは症状に対する現行の単剤療法または併用療法より優れた予防および治療プロファイルを提供する治療プロトコルを包含する。特に、本発明は、炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαVβ3の異常な発現および／もしくは活性に関連した障害、異常な骨代謝に関連した障害、異常な血管形成に関連した障害、癌、および／またはこれらと関連した１以上の症状もしくは状態の治療、予防、管理または改善方法であって、インテグリンαVβ3アンタゴニストを、HMG-CoA還元酵素阻害剤および／またはビスフォスフォネートと組み合わせて、更に場合によって、インテグリンαVβ3アンタゴニスト、HMG-CoA還元酵素阻害剤、および／またはビスフォスフォネート以外の１以上の治療（例えば別の予防または治療薬）と組み合わせて、その必要のある被験者に投与することを含む、上記方法を提供する。
本発明は、１種以上のインテグリンαVβ3アンタゴニストおよび１種以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤、および場合によって、インテグリンαVβ3アンタゴニストおよびHMG-CoA還元酵素阻害剤以外の１種以上の治療を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、１種以上のインテグリンαVβ3アンタゴニストおよび１種以上のビスフォスフォネート、および場合によって、インテグリンαVβ3アンタゴニストおよびHMG-CoA還元酵素阻害剤以外の１種以上の治療を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、１種以上のインテグリンαVβ3アンタゴニストおよび１種以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤、１種以上のビスフォスフォネート、および場合によって、インテグリンαVβ3アンタゴニスト、および／またはHMG-CoA還元酵素阻害剤以外の１種以上の治療を含む医薬組成物を提供する。更に、本発明は、該医薬組成物を含む製品、および炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαVβ3の異常な発現および／もしくは活性に関連した障害、異常な骨代謝に関連した障害、異常な血管形成に関連した障害、癌、および／またはこれらの１以上の症状の予防、治療、管理または改善における該組成物の使用を包含する。
4.1. インテグリンα V β 3 アンタゴニスト
当業者に公知のいずれのインテグリンαVβ3アンタゴニストを本発明の方法および組成物に利用してもよい。本発明は、本発明の組成物および方法において、１種以上のインテグリンαVβ3アンタゴニストの使用を包含する。インテグリンαVβ3アンタゴニストの例は、限定するものではないが、タンパク様作用薬、例えば、非触媒性メタロプロテイナーゼ断片、RGDペプチド、ペプチドミメチック、融合タンパク質、ディスインテグリン（disintegrin）またはそれらの誘導体もしくは類似体、およびインテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体、核酸分子、有機分子、および無機分子が挙げられる。インテグリンαVβ3により認識されるRGDペプチドの例は、限定するものではないが、トリフラビン（Triflavin）が挙げられる。インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体の例は、限定するものではないが、D12（Smith Kline Beecham Corp.；国際公開WO 98/40488）、国際公開WO 98/46264に開示された抗体、LM609（Scripps；国際公開WO 89/015155および米国特許第5,752,230号、これらを参照によりその全体を本明細書に組み入れる）、およびMEDI-522（VITAXIN(登録商標)としても知られる；MedImmune, Inc., Gaithersburg, MD；Wuら, 1998, PNSA USA 95(11):6037-6042；国際公開WO 90/33919およびWO 00/78815、これらをそれぞれ参照によりその全体を本明細書に組み入れる）、17661-37Eおよび17661-37E 1-5（US Biological）、MON 2032（CalTag）、ab7166（BV3）およびab7167（BV4）（Abcam）、およびWOW-1（Kiossesら, Nature Cell Biology 3:316-320）が挙げられる。小分子ペプチドメトリック（peptidometric）インテグリンαVβ3アンタゴニストの例は、限定するものではないが、S836（Searle）およびS448（Searle）が挙げられる。ディスインテグリンの例は、限定するものでないが、アキュチン（Accutin）が挙げられる。本発明はまた、次の米国特許および米国特許出願公開：米国特許第6,410,526号、6,426,353号、6,472,403号、6,344,484号、6,316,412号、6,297,249号、6,294,549号、6,274,620号、6,268,378号、6,232,308号、6,211,184号、6,204,282号、6,193,968号、6,171,588号、6,160,099号、6,153,628号、6,130,231号、6,127,335号、6,100,423号、6,096,707号、6,090,944号、6,066,648号、6,048,861号、6,037,176号、6,017,926号、6,017,925号、5,985,278号、5,981,546号、5,981,478号、5,955,572号、5,952,341号、5,925,655号、5,919,792号、5,877,281号、5,852,210号、5,849,865号、5,849,692号、5,830,678号、5,843,906号、5,843,774号、5,817,457号、5,807,819号、5,792,745号、5,780,426号、5,773,646号、5,773,644号、5,773,412号、5,770,565号、5,767,071号、5,766,591号、5,760,029号、5,760,028号、5,759,996号、5,753,230号、5,710,159号、5,705,481号、5,693,612号、5,681,820号、5,652,110号、5,652,109号、5,578,704号、5,589,570号、5,523,209号、5,498,694号、5,478,725号、5,306,620号、5,262,520号、5,204,445号、5,196,511号、5,190,873号、5,149,780号、および米国特許出願公開第20020019402号、20020019387号、20020010176号、20020001840号、20010053853号、20010044535号、20010023242号、20010016645号、20010011125号、および20010001309号に開示されたいずれのインテグリンαVβ3アンタゴニストの本発明の組成物および方法における使用も包含し、これらは全て、本明細書に参照によりその全文が組み入れられる。
ある特定の実施形態においては、インテグリンαVβ3アンタゴニストは小さい有機分子である。他の実施形態においては、インテグリンαVβ3アンタゴニストは小さい有機分子でない。特定の実施形態においては、インテグリンαVβ3アンタゴニストは米国特許第6,410,526号、6,426,353号、および6,472,403号に開示された化合物のいずれも含まない。好ましい実施形態においては、インテグリンαVβ3アンタゴニストはインテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体である。他の好ましい実施形態においては、インテグリンαVβ3アンタゴニストはVITAXIN（登録商標）、その誘導体、類似体もしくは抗原結合断片、またはインテグリンαVβ3との結合においてVITAXIN（登録商標）と競合する抗体である。他の実施形態において、インテグリンαVβ3アンタゴニストは、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する、VITAXIN（登録商標）またはその抗原結合断片以外の抗体である。更に他の実施形態において、インテグリンαVβ3アンタゴニストは、インテグリンαVβ3との結合においてVITAXIN（登録商標）と競合する、D12以外の抗体である。
好ましい実施形態においては、インテグリンαVβ3アンタゴニストは骨吸収を抑制するかまたは低下させる。他の好ましい実施形態においては、インテグリンαVβ3アンタゴニストは血管形成を抑制するかまたは低下させる。好ましい実施形態においては、インテグリンαVβ3アンタゴニストとして使用されるタンパク質、ポリペプチドまたはペプチド（抗体および融合タンパク質を含む）は、該タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドのレシピエントと同じ動物種に由来するものであり、これらのタンパク質、ポリペプチドまたはペプチドに対する免疫応答の可能性を低下させる。他の好ましい実施形態において、被験者がヒトである場合には、インテグリンαVβ3アンタゴニストとして使用される抗体はヒトのものであるか、またはヒト化される。
インテグリンαVβ3アンタゴニストとして機能するタンパク質、ポリペプチド、もしくはペプチド（抗体および融合タンパク質を含む）をコードする核酸分子、またはインテグリンαVβ3アンタゴニストとして機能するタンパク質、ポリペプチド、もしくはペプチドを、本発明の方法に従って、炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαVβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害、異常な骨代謝に関連する障害、異常な血管形成に関連する障害、もしくは癌、またはこれらに関連する症状を患う被験者に投与することができる。このような障害の例としては、限定するものではないが、骨粗鬆症、骨減少症、骨形成異常、関節炎、パジェット病、骨化性筋炎、ベヒテレフ病、転移性骨疾患、歯周病、胆石症、腎石症、尿石症、尿路結石、動脈の硬化（硬化症）、関節炎、リウマチ様関節炎、骨転移、滑液包炎、神経炎、テタニー、異所骨形成（heterotropic ossificans）、悪性の高カルシウム血症（hypercalcaemia）、多発性骨髄腫、乳癌、前立腺癌、および高コレステロール血症が挙げられる。さらに、インテグリンαVβ3アンタゴニストとして機能するタンパク質、ポリペプチド、もしくはペプチドの誘導体、類似体、断片または変異体をコードする核酸分子、またはインテグリンαVβ3アンタゴニストとして機能するタンパク質、ポリペプチド、もしくはペプチドの誘導体、類似体、断片または変異体を、本発明の方法に従って炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαVβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害、異常な骨代謝に関連する障害、異常な血管形成に関連する障害、もしくは癌、またはこれらと関連する症状を患う被験者に投与することができる。好ましくは、かかる誘導体、類似体、変異体または断片は、全長の野生型タンパク質、ポリペプチド、またはペプチドのインテグリンαVβ3アンタゴニスト活性を保持するものである。
4.1.1. インテグリンα V β 3 と免疫特異的に結合する抗体
インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合しかつアンタゴニストとして機能する抗体が当技術分野で知られていることは理解されるに違いない。インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する公知の抗体の例は、限定するものではないが、D12（Smith Kline Beecham Corp., 国際公開 WO 98/40498）、国際公開 WO 98/46264に開示された抗体、マウスモノクローナルLM609（Scripps; 本明細書中に参照によりその全文が組み入れられる、国際公開WO 89/015155および米国特許第5,753,230号）ヒト化モノクローナル抗体MEDI-522（VITAXIN(登録商標)、MedImmune, Inc., Gaithersburg, MD）としても知られる；Wuら, 1998, PNAAS USA 95(11):6037-6042；国際公開WO 90/33919およびWO 00/78815、これらはそれぞれ本明細書中に参照によりその全文が組み入れられる）、17661-37Eおよび17661-37E 1-5（US Biological）、MON2032（CalTag）、ab7166（BV3）およびab7167（BV4）（Abcam）、およびWOW-1（Kiosses et al., Nature Cell Biology 3:316-320）が挙げられる。
インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、鳥類および哺乳類（例えば、ヒト、マウス、ロバ、ヒツジ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ、ウマ、またはニワトリ）を含むいずれの動物起源のものであってもよい。好ましくは、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体はヒトまたはヒト化モノクローナル抗体である。本明細書に使用される「ヒト」抗体は、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有する抗体を含み、また、ヒト免疫グロブリンライブラリーから単離されたまたはヒト遺伝子から抗体を発現するマウスから単離された抗体を含む。
インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、単一特異性、二重特異性、三重特異性またはさらに多重特異性であってもよい。多重特異性抗体は、インテグリンαVβ3の様々なエピトープに特異的であっても、インテグリンαVβ3エピトープと異種エピトープ（異種ポリペプチドまたは固相支持体物質など）の両方に特異的であってもよい。例えば、国際公開WO 93/17715、WO 92/08802、WO 91/00360、およびWO 92/05793；Tuttら, J. Immunol. 147:60-69 (1991)；米国特許第4,474,893号、第4,714,681号、第4,925,648号、第5,573,920号、および第5,601,819号；ならびにKostelnyら, 1992, J. Immunol. 148:1547-1553を参照されたい。
本発明は、インテグリンαVβ3に対して高い結合親和性を有する抗体の使用を包含する。特定の実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体の結合速度定数すなわちkon速度
Figure 2005525368
は、少なくとも105 M-1s-1、少なくとも5 X 105 M-1s-1、少なくとも106 M-1s-1、少なくとも5 X 106 M-1s-1、少なくとも107 M-1s-1、少なくとも5 X 107 M-1s-1、または少なくとも108 M-1s-1である。好ましい実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体のkonは、少なくとも2 X 105 M-1s-1、少なくとも5 X 105 M-1s-1、少なくとも106 M-1s-1、少なくとも5 X 106 M-1s-1、少なくとも107 M-1s-1、少なくとも5 X 107 M-1s-1、または少なくとも108 M-1s-1である。
他の実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体のkoff速度
Figure 2005525368
は、10-1 s-1未満、5 X 10-1 s-1未満、10-2 s-1未満、5 X 10-2 s-1未満、10-3 s-1未満、5 X 10-3 s-1未満、10-4 s-1未満、5 X 10-4 s-1未満、10-5 s-1未満、5 X 10-5 s-1未満、10-6 s-1未満、5 X 10-6 s-1未満、10-7 s-1未満、5 X 10-7 s-1未満、10-8 s-1未満、5 X 10-8 s-1未満、10-9 s-1未満、5 X 10-9 s-1未満、または10-10 s-1未満である。好ましい実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体のkoｎ速度は、5 X 10-4 s-1未満、10-5 s-1未満、5 X 10-5 s-1未満、10-6 s-1未満、5 X 10-6 s-1未満、10-7 s-1未満、5 X 10-7 s-1未満、10-8 s-1未満、5 X 10-8 s-1未満、10-9 s-1未満、5 X 10-9 s-1未満、または10-10 s-1未満である。
他の実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体の親和性定数すなわちKa（kon/koff）は、少なくとも102 M-1、少なくとも5 X 102 M-1、少なくとも103 M-1、少なくとも5 X 103 M-1、少なくとも104 M-1、少なくとも5 X 104 M-1、少なくとも105 M-1、少なくとも5 X 105 M-1、少なくとも106 M-1、少なくとも5 X 106M-1、少なくとも107 M-1、少なくとも5 X 107 M-1、少なくとも108 M-1、少なくとも5 X 108 M-1、少なくとも109 M-1、少なくとも5 X 109 M-1、少なくとも1010 M-1、少なくとも5 X 1010 M-1、少なくとも1011 M-1、少なくとも5 X 1011 M-1、少なくとも1012 M-1、少なくとも5 X 1012 M-1、少なくとも1013 M-1、少なくとも5 X 1013 M-1、少なくとも1014 M-1、少なくとも5 X 1014 M-1、少なくとも1015 M-1、または少なくとも5 X 1015 M-1である。さらに他の実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体の解離定数すなわちKd（koff/kon）は、10-2 M未満、5 X 10-2 M未満、10-3 M未満、5 X 10-3 M未満、10-4 M未満、5 X 10-4 M未満、10-5 M未満、5 X 10-5 M未満、10-6 M未満、5 X 10-6M未満、10-7 M未満、5 X 10-7 M未満、10-8 M未満、5 X 10-8 M未満、10-9 M未満、5 X 10-9 M未満、10-10 M未満、5 X 10-10 M未満、10-11 M未満、5 X 10-11 M未満、10-12 M未満、5 X 10-12 M未満、10-13 M未満、5 X 10-13 M未満、10-14 M未満、5 X 10-14 M未満、10-15 M、または5 X 10-15 Mである。
特定の実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、LM609またはその抗原結合断片（例えば、LM609の１以上の相補性決定領域（CDR））である。LM609は、例えば国際公開WO 89/05155（本明細書に参照によりその全文が組み入れられる）に開示されたアミノ酸配列、またはAmerican Type Culture Collection（ATCC(商標)）（10801 University Boulevard, Manassas, Virginia 20110-2209）に受託番号HB 9537として寄託されている細胞系が産生するモノクローナル抗体のアミノ酸配列を有する。別の実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体はLM609またはLM609の抗原結合断片でない。
特定の実施形態において、αvβ3と免疫特異的に結合する抗体は、インテグリンαvβ3との結合においてVITAXIN（登録商標）またはその抗原結合断片と競合する。別の実施形態において、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、インテグリンαVβ3との結合においてVITAXIN（登録商標）またはその抗原結合断片と競合するD12以外の抗体である。別の実施形態において、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、インテグリンαVβ3との結合においてVITAXIN（登録商標）またはその抗原結合断片と競合しない。インテグリンαVβ3との結合においてVITAXIN（登録商標）またはその抗原結合断片と競合する抗体またはその断片は、限定するものではないが、競合的イムノアッセイ等の当業者に周知の技法を用いて同定することができる。
好ましい実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、VITAXIN（登録商標）またはその抗原結合断片（例えば、VITAXIN（登録商標）の１以上のCDR）である。VITAXIN（登録商標）は、例えば、国際公開WO 98/33919およびWO 00/78815、および米国特許出願第09/339,922号に開示されていて、これらはそれぞれ本明細書に参照によりその全文が組み入れられる。別の実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体はVITAXIN（登録商標）またはVITAXIN（登録商標）の抗原結合断片以外の抗体である。
本発明はまた、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体であって、LM609またはVITAXIN（登録商標）の可変重鎖（VH）ドメインのアミノ酸配列を有するVHドメインを含んでなる上記抗体の使用を包含する。本発明はまた、下記表１に掲げたいずれか１つのVH CDRまたはVH CDRの組合せのいずれかのアミノ酸配列を有するVH CDRまたはVH CDRの組合せを含んでなる、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体の使用も包含する。
Figure 2005525368
一実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、配列番号1のアミノ酸配列を有するVH CDR1を含んでなる。他の実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、配列番号2のアミノ酸配列を有するVH CDR2を含んでなる。他の実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、配列番号3のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含んでなる。好ましい実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、配列番号1のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号2のアミノ酸配列を有するVH CDR2、および配列番号3のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含んでなる。
本発明はまた、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体であって、LM609またはVITAXIN（登録商標）の可変軽鎖（VL）ドメインのアミノ酸配列を有するVLドメインを含んでなる上記抗体の使用を包含する。本発明はまた、表１に掲げたいずれか１つのVL CDRまたはVL CDRの組合せのいずれかのアミノ酸配列を有するVL CDRまたはVL CDRの組合せを含んでなる、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体の使用を包含する。
一実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、配列番号4のアミノ酸配列を有するVL CDR1を含んでなる。他の実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、配列番号5のアミノ酸配列を有するVL CDR2を含んでなる。他の実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含んでなる。好ましい実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、配列番号4のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号5のアミノ酸配列を有するVL CDR2、および配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含んでなる。
本発明はまた、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体であって、本明細書に開示したVHドメインを、本明細書に開示したVLドメインまたは他のVLドメインと組み合わせて含んでなる上記抗体の使用を包含する。本発明はさらに、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体であって、本明細書に開示したVLドメインを、本明細書に開示したVHドメインまたは他のVHドメインと組み合わせて含んでなる上記抗体の使用を包含する。
本発明はまた、表１に掲げた１つ、２つまたはそれ以上のVH CDRおよび１つ、２つまたはそれ以上のVL CDRを含んでなる、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体の使用を包含する。特に、本発明は、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体であって、VH CDR1とVL CDR1；VH CDR1とVL CDR2；VH CDR1とVL CDR3；VH CDR2とVL CDR1；VH CDR2とVL CDR2；VH CDR2とVL CDR3；VH CDR3とVH CDR1；VH CDR3とVL CDR2；VH CDR3とVL CDR3；VH1 CDR1、VH CDR2とVL CDR1；VH CDR1、VH CDR2とVL CDR2；VH CDR1、VH CDR2とVL CDR3；VH CDR2、VH CDR3とVL CDR1；VH CDR2、VH CDR3とVL CDR2；VH CDR2、VH CDR2とVL CDR3；VH CDR1、VL CDR1とVL CDR2；VH CDR1、VL CDR1とVL CDR3；VH CDR2、VL CDR1とVL CDR2；VH CDR2、VL CDR1とVL CDR3；VH CDR3、VL CDR1とVL CDR2；VH CDR3、VL CDR1とVL CDR3；VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3とVL CDR1；VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3とVL CDR2；VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3とVL CDR3；VH CDR1、VH CDR2、VL CDR1とVL CDR2；VH CDR1、VH CDR2、VL CDR1とVL CDR3；VH CDR1、VH CDR3、VL CDR1とVL CDR2；VH CDR1、VH CDR3、VL CDR1とVL CDR3；VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1とVL CDR2；VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1とVL CDR3；VH CDR2、VH CDR3、VL CDR2とVL CDR3；VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1とVL CDR2；VH CDR1、VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1とVL CDR3；VH CDR1、VH CDR2、VL CDR1、VL CDR2とVL CDR3；VH CDR1、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2とVL CDR3；VH CDR2、VH CDR3、VL CDR1、VL CDR2とVL CDR3；または上記表１に掲げたVH CDRとVL CDRのいずれかの組合せを含んでなる上記抗体の使用を包含する。
一実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、配列番号1のアミノ酸配列を有するVH CDR1および配列番号4のアミノ酸配列を有するVL CDR1を含んでなる。他の実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、配列番号1のアミノ酸配列を有するVH CDR1および配列番号5のアミノ酸配列を有するVL CDR2を含んでなる。他の実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、配列番号1のアミノ酸配列を有するVH CDR1および配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含んでなる。
他の実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、配列番号2のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号4のアミノ酸配列を有するVL CDR1を含んでなる。他の実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、配列番号2のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号5のアミノ酸配列を有するVL CDR2を含んでなる。他の実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、配列番号2のアミノ酸配列を有するVH CDR2および配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含んでなる。
他の実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、配列番号3のアミノ酸配列を有するVH CDR3および配列番号4のアミノ酸配列を有するVL CDR1を含んでなる。他の実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、配列番号3のアミノ酸配列を有するVH CDR3および配列番号5のアミノ酸配列を有するVL CDR2を含んでなる。好ましい実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、配列番号3のアミノ酸配列を有するVH CDR3および配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含んでなる。
本発明はまた、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体をコードする、一般的には単離された、核酸分子の使用を包含する。特定の実施形態においては、単離された核酸分子はインテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体であって、LM609またはVITAXIN（登録商標）のアミノ酸配列を有する上記抗体をコードする。
一実施形態においては、単離された核酸分子は、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体であって、LM609またはVITAXIN（登録商標）のVHドメインのアミノ酸配列を有するVHドメインを含んでなる上記抗体をコードする。他の実施形態においては、単離された核酸分子は、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体であって、ATCC(商標)に受託番号HB 9537として寄託された細胞系が産生するモノクローナル抗体のVHドメインのアミノ酸配列を有するVHドメインを含んでなる上記抗体をコードする。他の実施形態においては、単離された核酸分子は、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体であって、表1に掲げたVH CDR1のアミノ酸配列を有するVH CDR1を含んでなる上記抗体をコードする。他の実施形態においては、単離された核酸分子は、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体であって、表1に掲げたVH CDR2のアミノ酸配列を有するVH CDR2を含んでなる上記抗体をコードする。さらに他の実施形態においては、単離された核酸分子は、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体であって、表1に掲げたVH CDR3のアミノ酸配列を有するVH CDR3を含んでなる上記抗体をコードする。
一実施形態においては、単離された核酸分子は、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体であって、LM609またはVITAXIN（登録商標）のVLドメインのアミノ酸配列を有するVLドメインを含んでなる上記抗体をコードする。他の実施形態においては、単離された核酸分子は、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体であって、ATCC(商標)に受託番号HB 9537として寄託された細胞系が産生するモノクローナル抗体のVLドメインのアミノ酸配列を有するVLドメインを含んでなる上記抗体をコードする。他の実施形態においては、単離された核酸分子は、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体であって、表1に掲げたVL CDR1のアミノ酸配列を有するVL CDR1を含んでなる上記抗体をコードする。他の実施形態においては、単離された核酸分子は、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体であって、表1に掲げたVL CDR2のアミノ酸配列を有するVL CDR2を含んでなる上記抗体をコードする。さらに他の実施形態においては、単離された核酸分子は、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体であって、表1に掲げたVL CDR3のアミノ酸配列を有するVL CDR3を含んでなる上記抗体をコードする。
他の実施形態においては、単離された核酸分子は、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体であって、LM609またはVITAXIN（登録商標）のVHドメインのアミノ酸配列を有するVHドメインと、LM609またはVITAXIN（登録商標）のVLドメインのアミノ酸配列を有するVLドメインを含んでなる上記抗体をコードする。他の実施形態においては、単離された核酸分子は、表１に掲げたアミノ酸配列を有するVH CDR1、VL CDR1、VH CDR2、VL CDR2、VH CDR3、VL CDR3、またはそれらのいずれかの組合せを含んでなるインテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体をコードする。
本発明はまた、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体であって、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する本明細書に記載したVHドメイン、VH CDR、VLドメイン、またはVL CDRの誘導体を含んでなる上記抗体の使用を包含する。当業者に公知の標準技術を使用して、本発明の抗体をコードするヌクレオチド配列に、例えばアミノ酸置換をもたらす位置指定突然変異誘発およびPCR媒介突然変異誘発を含めて、突然変異（例えば置換、欠失および／または付加）を導入することができる。好ましくは、該誘導体は、元の分子と比較して25個未満のアミノ酸置換、20個未満のアミノ酸置換、15個未満のアミノ酸置換、10個未満のアミノ酸置換、5個未満のアミノ酸置換、4個未満のアミノ酸置換、3個未満のアミノ酸置換または2個未満のアミノ酸置換を含む。好ましい実施形態においては、該誘導体は、１以上の推定される非必須アミノ酸残基（例えば、抗体がインテグリンαVβ3と免疫特異的に結合するために重要でないアミノ酸残基）においてなされた保存的アミノ酸置換を有する。「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基を類似した電荷の側鎖を有するアミノ酸残基と置き換える置換のことである。類似した電荷の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは当技術分野で定義されている。これらのファミリーは、塩基性側鎖（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β分枝側鎖（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）をもつアミノ酸が挙げられる。あるいは、突然変異を、飽和突然変異誘発などによりコード配列の全体または部分に沿って無作為に導入し、得られる突然変異体を生物学的活性についてスクリーニングして活性を保持する突然変異体を同定してもよい。突然変異誘発の後、コードされた抗体を発現させて、抗体の活性を確認することができる。
本発明は、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体であって、可変軽鎖（VL）ドメインおよび／または可変重鎖（VH）ドメインに１以上のアミノ酸残基置換をもつLM609またはVITAXIN（登録商標）のアミノ酸配列を含んでなる上記抗体の使用を包含する。本発明はまた、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体であって、１以上のVL CDRおよび／または１以上のVH CDRに１以上のアミノ酸残基置換をもつLM609またはVITAXIN（登録商標）のアミノ酸配列を含んでなる上記抗体の使用を包含する。LM609またはVITAXIN（登録商標）のVHドメイン、VH CDR、VLドメインおよび／またはVL CDRに置換を導入して作製された抗体は、例えば、そのインテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する能力について（例えば、限定するものでないが、ELISAおよびBIAcoreを含むイムノアッセイにより）、またはその炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性と関連した障害、異常な骨代謝と関連した障害、異常な血管形成と関連した障害、または癌、と関連した１以上の症状を予防、管理、治療または改善する能力について、in vitroおよびin vivoで試験することができる。
特定の実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、ATCC(商標)に受託番号HB 9537として寄託された細胞系が産生するモノクローナル抗体をコードするヌクレオチド配列に、ストリンジェントな条件下（例えば、6x塩化ナトリウム/クエン酸ナトリウム（SSC）中約45℃でのフィルター結合DNAとのハイブリダイゼーションと、これに続く0.2xSSC/0.1％SDS中約50〜65℃での１回以上の洗浄）、高度にストリンジェントな条件下（例えば、6xSSC中約45℃でのフィルター結合DNAとのハイブリダイゼーションと、これに続く0.1xSSC/0.2％SDS中約68℃での１回以上の洗浄）、またはその他の当業者に公知のストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下（例えば、Ausubel, F. M.ら, 編, 1989, Current Protocols in Molecular Biology, Vol. I, Green Publishing Associates, Inc. and John Wiley & Sons, Inc., New Yorkの6.3.1-6.3.6および2.10.3頁を参照）でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含んでなる。
別の実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、ストリンジェントな条件下でLM609またはVITAXIN（登録商標）をコードするヌクレオチド配列にハイブリダイズするヌクレオチド配列を含む。別の実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、ストリンジェントな条件下でLM609またはVITAXIN（登録商標）のVHまたはVLドメインをコードするヌクレオチド配列にハイブリダイズするヌクレオチド配列によってコードされるVHドメインのアミノ酸配列またはVLドメインのアミノ酸配列を含む。別の実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、ストリンジェントな条件下で表１に挙げるVH CDRまたはVL CDRのいずれか一つをコードするヌクレオチド配列にハイブリダイズするヌクレオチド配列によってコードされるVH CDRのアミノ酸配列またはVL CDRのアミノ酸配列を含む。
別の実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、ストリンジェントな条件下で、ATCC（商標）に受託番号HB 9537として寄託されている細胞系によって産生されるモノクローナル抗体のVH CDRまたはVL CDRのいずれか一つをコードするヌクレオチド配列にハイブリダイズするヌクレオチド配列によってコードされるVH CDRのアミノ酸配列またはVL CDRのアミノ酸配列を含む。別の実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、ストリンジェントな条件下で表１に挙げるVH CDRおよびVL CDRのいずれか一つをコードするヌクレオチド配列にハイブリダイズするヌクレオチド配列によってコードされるVH CDRのアミノ酸配列およびVL CDRのアミノ酸配列を含む。別の実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、ストリンジェントな条件下で、ATCC（商標）に受託番号HB 9537として寄託されている細胞系によって産生されるモノクローナル抗体をコードするヌクレオチド配列にハイブリダイズするヌクレオチド配列によってコードされるVH CDRのアミノ酸配列およびVL CDRのアミノ酸配列を含む。
特定の実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、ATCC(商標)に受託番号HB 9537として寄託された細胞系が産生するモノクローナル抗体のアミノ酸配列と、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、または少なくとも99％同一であるアミノ酸配列を含んでなる。他の実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、VITAXIN（登録商標）のアミノ酸配列と、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、または少なくとも99％同一であるアミノ酸配列を含んでなる。２つのアミノ酸配列間の同一性％の決定は、BLASTタンパク質サーチを含む、当業者に公知の任意の方法によって決定することができる。２つのアミノ酸配列間の同一性％の決定方法に関する簡単な記述は上記セクション3.1を参照のこと。
他の実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、VITAXIN（登録商標）のVHドメインと、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、または少なくとも99％同一であるVHドメインのアミノ酸配列を含んでなる。他の実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、ATCC(商標)に受託番号HB 9537として寄託された細胞系が産生するモノクローナル抗体のVHドメインと、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、または少なくとも99％同一であるVHドメインのアミノ酸配列を含んでなる。
他の実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、表１に掲げたVH CDRのいずれかと、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、または少なくとも99％同一である１以上のVH CDRのアミノ酸配列を含んでなる。他の実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、ATCC(商標)に受託番号HB 9537として寄託された細胞系が産生するモノクローナル抗体のVH CDRのいずれか１つと、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、または少なくとも99％同一である１以上のVH CDRのアミノ酸配列を含んでなる。
他の実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、VITAXIN（登録商標）のVLドメインと、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、または少なくとも99％同一であるVLドメインのアミノ酸配列を含んでなる。他の実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、ATCC(商標)に受託番号HB 9537として寄託された細胞系が産生するモノクローナル抗体のVLドメインと、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、または少なくとも99％同一であるVLドメインのアミノ酸配列を含んでなる。
他の実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、表１に掲げたVL CDRのいずれかと、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、または少なくとも99％同一である１以上のVL CDRのアミノ酸配列を含んでなる。他の実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、ATCC(商標)に受託番号HB 9537として寄託された細胞系が産生するモノクローナル抗体のVL CDRのいずれか１つと、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、または少なくとも99％同一である１以上のVL CDRのアミノ酸配列を含んでなる。
本発明は、インテグリンαVβ3との結合について本明細書に記載した抗体と競合する抗体を包含する。特定の実施形態においては、本発明は、インテグリンαVβ3との結合についてLM609またはその抗原結合断片と競合する抗体を包含する。好ましい実施形態においては、インテグリンαVβ3との結合についてVITAXIN（登録商標）またはその抗原結合断片と競合する抗体を包含する。別の実施形態において、本発明は、インテグリンαvβ3との結合についてVITAXIN（登録商標）またはその断片と競合する抗体またはその断片を包含しない。更に別の実施形態において、本発明は、VITAXIN（登録商標）若しくはその抗原結合断片、および／またはインテグリンαvβ3との結合についてVITAXIN（登録商標）若しくはその断片と競合する抗体または断片を包含しない。VITAXIN（登録商標）またはその抗原結合断片と競合する抗体またはその断片は、限定するものではないが、競合的イムノアッセイを含む、当業者に周知の技法を用いて同定することができる。
本発明はまた、インテグリンαVβ3との結合についてLM609またはVITAXIN（登録商標）のVHドメインと競合するVHドメインを包含する。本発明はまた、インテグリンαVβ3との結合についてLM609またはVITAXIN（登録商標）のVLドメインと競合するVLドメインを包含する。
本発明はまた、インテグリンαVβ3との結合について表１に掲げたVH CDRと競合するVH CDR、またはインテグリンαVβ3との結合についてATCC(商標)に受託番号HB 9537として寄託された細胞系が産生するモノクローナル抗体のVH CDRと競合するVH CDRを包含する。本発明はまた、インテグリンαVβ3との結合について表１に掲げたVL CDRと競合するVH CDR、またはインテグリンαVβ3との結合についてATCC(商標)に受託番号HB 9537として寄託された細胞系が産生するモノクローナル抗体のVL CDRと競合するVL CDRを包含する。
インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、すなわち、いずれかのタイプの分子と抗体との共有結合により、改変された誘導体を含む。例えば、限定するものではないが、抗体誘導体には、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、公知の保護基／ブロッキング基による誘導体化、タンパク分解切断、細胞リガンドもしくは他のタンパク質との連結、その他により改変されている抗体が含まれる。多数の化学的改変のどれも、特定の化学的切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの代謝合成などを含めて、公知技術により実施することができる。さらに、上記誘導体は１種以上の非古典的アミノ酸を含有してもよい。
本発明はまた、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体であって、当業者に公知のフレームワーク領域および好ましくは本明細書に記載したVH CDRおよび／またはVL CDRの１以上を含んでなる上記抗体も提供する。好ましくは、本発明の抗体の断片領域はヒトである。特定の実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体はVITAXIN（登録商標）のフレームワーク領域を含んでなる。
本発明はまた、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体であって、フレームワーク領域に１以上の突然変異（例えば、１以上のアミノ酸残基置換）をもつVITAXIN（登録商標）のアミノ酸配列を含んでなる上記抗体も包含する。ある特定の実施形態においては、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体は、VHおよび／またはVLドメインのフレームワークに１以上のアミノ酸残基置換をもつVITAXIN（登録商標）のアミノ酸配列を含んでなる。
本発明はまた、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体であって、可変部およびフレームワーク領域に、１以上の突然変異（例えば、１以上のアミノ酸残基置換）をもつVITAXIN（登録商標）のアミノ酸配列を含んでなる上記抗体も包含する。
本発明はまた、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体および異種ポリペプチドを含んでなる融合タンパク質の使用を包含する。好ましくは、抗体と融合させる異種ポリペプチドは、抗体を血小板、単球、マクロファージ、内皮細胞、破骨細胞、活性化Ｔ細胞、および／またはＢ細胞にターゲティングするために有用である。
4.1.1.1 増加した半減期を有する、インテグリンα V β 3 と免疫特異的に結合する抗体
本発明は、長いin vivo半減期を有する、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体を提供する。特に、本発明は、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体であって、動物、好ましくは哺乳類、そして最も好ましくはヒトにおいて、3日より長い、7日より長い、10日より長い、好ましくは、15日より長い、25日より長い、30日より長い、35日より長い、40日より長い、45日より長い、2ヶ月より長い、3ヶ月より長い、4ヶ月より長い、または5ヶ月より長い半減期を有する上記抗体を提供する。
抗体（例えば、モノクローナル抗体、一本鎖抗体およびFab断片）のin vivo血清循環を長引かせるために、例えば、高分子量ポリエチレングリコール（PEG）などの不活性ポリマー分子を、多機能リンカーを用いてまたは用いないで、PEGと抗体のＮもしくはＣ末端との位置指定コンジュゲーションを介してまたはリシン残基に存在するε-アミノ基を介して、抗体と結合させることができる。生物学的活性の低下を最小限に抑える直鎖または分枝鎖ポリマー誘導体化を利用しうる。コンジュゲーションの程度をSDS-PAGEおよび質量分析により綿密にモニターして、PEG分子と抗体との適切なコンジュゲーションを確保することができる。未反応PEGは、サイズ排除またはイオン交換クロマトグラフィーにより抗体-PEGコンジュゲートから分離することができる。PEG誘導体化抗体は、結合活性ならびにin vivo効力について、当業者に公知の方法を用いて、例えば、本明細書に記載のイムノアッセイにより試験することができる。
増加したin vivo半減期を有する抗体はまた、１以上のアミノ酸改変（すなわち、置換、挿入もしくは欠失）をIgG定常ドメインまたはそのFcRn結合断片（好ましくは、Fcまたはヒンジ-Fcドメイン断片）中に導入して作製することもできる。例えば、国際公開WO 98/23289；およびWO 97/34631；および米国特許第6,277,375号を参照されたい（これらはそれぞれ本明細書に参照によりその全文が組み入れられる）。
更に、抗体または抗体断片をin vivoでより安定にする、あるいはin vivoにおける半減期をより長くするために、抗体をアルブミンにコンジュゲートすることができる。その技術は当分野において周知である。例えば、それぞれ参照によりその全体を本明細書中に組み入れる、国際公開WO 93/15199、WO 93/15200、およびWO 01/77137、およびヨーロッパ特許EP 413,622号を参照のこと。
4.1.1.2. 抗体コンジュゲート
本発明は、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体またはその断片を、異種の部分(moiety)（例えば異種タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、抗体もしくは抗体断片、マーカー配列、診断剤、治療成分、放射性金属イオン、ポリマー、アルブミン、または固相支持体）と組換えにより融合させるか、または化学的にコンジュゲート（共有結合および非共有結合によるコンジュゲーションを含む）させた、上記抗体またはその断片を包含する。特に、本発明は、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体またはその断片を、異種ポリペプチドもしくはタンパク質またはその断片（好ましくは、少なくとも10個、少なくとも20個、少なくとも30個、少なくとも40個、少なくとも50個、少なくとも60個、少なくとも70個、少なくとも80個、少なくとも90個または少なくとも100個のアミノ酸のポリペプチド）と組換えにより融合させるか、または化学的にコンジュゲートさせる（共有結合および非共有結合によるコンジュゲーションを含む）ことにより作製された融合タンパク質である、上記抗体またはその抗原結合断片を包含する。本発明は、本明細書に記載した抗体の抗原結合断片（例えばFab断片、Fd断片、Fv断片、F(ab)2断片、VHドメイン、VH CDR、VLドメインまたはVL CDR）と、異種ポリペプチド、タンパク質、またはペプチドとを含む融合タンパク質を包含する。好ましくは、抗体または抗体断片が融合する異種ポリペプチドは、抗体が内皮細胞、Ｂ細胞、破骨細胞または活性化Ｔ細胞を標的とするのに有用なものである。例えば、特定の細胞型（例えば、内皮細胞、Ｂ細胞、破骨細胞、または活性化Ｔ細胞）によって発現された細胞表面受容体に免疫特異的に結合する抗体を、本発明の抗体または断片に融合またはコンジュゲートさせても良い。ポリペプチドを抗体または抗体断片に融合またはコンジュゲートさせるための方法は当分野で公知である。例えば米国特許第5,336,603号、5,622,929号、5,359,046号、5,349,053号、5,477,851号、および5,112,946号；ヨーロッパ特許EP307,434号およびEP367,166号；国際公開WO 96/04388号およびWO 91/06570号；Ashkenaziら, 1991, Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 88:10535-10539；Zhengら, 1995, J. Immunol. 154:5590-5600；Vilら, 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:11337-11341（これらの文献を参照によりその全体を組み入れる）を参照のこと。
抗インテグリンαVβ3抗体の更なる融合タンパク質は、遺伝子シャフリング、モチーフシャフリング、エキソンシャフリング、および／またはコドンシャフリング（集合的に「DNAシャフリング」という）の技術を用いて生成することができる。DNAシャフリングを用いて、本発明の抗体またはその断片（例えばより高い親和性およびより低い解離速度を有する抗体またはその断片）の活性を変えることができる。概説として、米国特許第5,605,793号、5,811,238号、5,830,721号、5,834,252号および5,837,458号、およびPattenら, 1997, Curr. Opinion Biotechnol. 8:724-33；Harayama, 1998, Trends Biotechnol. 16(2):76-82；Hanssonら, 1999, J. Mol. Biol. 287:265-76；およびLorenzoおよびBlasco, 1998, Biotechniques 24(2):308-313（これらの特許および発表を参照によりその全体を本明細書に組み入れる）を参照のこと。抗体もしくはその断片、またはコードされた抗体もしくはその断片を、組み換え前にerror-prone PCR、ランダムヌクレオチド挿入、または他の方法によるランダム突然変異誘発に供することによって変えることができる。インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体またはその断片をコードするポリヌクレオチドを、１種以上の異種分子の１以上の成分、モチーフ、切片（section）、部分、ドメイン、断片等と組み換えることができる。
インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体またはその断片は、精製を容易にするためにペプチドなどのマーカー配列と融合させることができる。特定の実施形態においては、マーカーアミノ酸配列は、市販される多数のものの中で、とりわけpQEベクター（QIAGEN(商標), Inc., 9259 Eton Avenue, Chatsworth, CA, 91311）で提供されるタグなどのヘキサヒスチジンペプチドである。Gentzら, 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:821-824に記載されるように、例えば、ヘキサヒスチジンペプチドは、融合タンパク質の精製にとって好都合である。精製に有用な他のペプチドタグとしては、限定するものではないが、インフルエンザ・ヘマグルチニンタンパク質由来のエピトープに対応するヘマグルチニン「HA」タグ（Wilsonら, 1984, Cell 37: 767）、および「flag」タグが挙げられる。
別の実施形態において、本発明の抗体またはその断片もしくは変異型を、診断剤または検出可能な薬剤にコンジュゲートさせる。こうした抗体は、特定の治療の効力を決定する等の、臨床試験手順の一部として、疾患または障害の発達または進行をモニターまたは予知するのに有用であり得る。こうした診断および検出は、限定するものではないが、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β-ガラクトシダーゼ、またはアセチルコリンエステラーゼ等の種々の酵素；限定するものではないが、ストレプトアビジン／ビオチン、およびアビジン／ビオチン等の人工（prosthetic）基；限定するものではないが、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロライドまたはフィコエリトリン等の蛍光物質；限定するものではないが、ルミノール等の発光物質；限定するものではないが、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、およびエクオリン等の生物発光物質；限定するものではないが、ヨウ素（131I、125I、123I、121I）、炭素（14C）、硫黄（35S）、トリチウム（3H）、インジウム（115In、113In、112In、111In）、およびテクネチウム（99Tc）、タリウム（201Ti）、ガリウム（68Ga、67Ga）、パラジウム（103Pd）、モリブデン（99Mo）、キセノン（133Xe）、フッ素（18F）、153Sm、177Lu、159Gd、149Pm、140La、175Yb、166Ho、90Y、47Sc、186Re、188Re、142Pr、105Rh、97Ru、68Ge、57Co、65Zn、85Sr、32P、153Gd、169Yb、51Cr、54Mn、75Se、113Sn、および117Tin等の放射性物質；種々の陽電子放射断層撮影法を用いた陽電子放射金属、非放射性常磁性金属イオン、および特定の放射性同位体に放射標識される、またはコンジュゲートされる分子、を含むが、これらに限定されない検出可能な物質に抗体をカップリングさせることによって達成することができる。
本発明はさらに、抗体等の標的剤によって特定の部位を標的とする場合に予防効果または治療効果を有する治療成分とコンジュゲートさせた抗体またはその断片の使用を包含する。抗体またはその断片は、細胞毒素、例えば細胞増殖抑制剤もしくは細胞致死剤、または放射性金属イオン（例えばα放射体）などの、治療成分とコンジュゲートさせてもよい。細胞毒素もしくは細胞傷害薬は、細胞に有害であるどのような作用薬であってもよい。治療成分としては、限定するものではないが、代謝拮抗薬（例えば、メトトレキセート、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、シタラビン、5-フルオロウラシルデカルバジン）、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、チオエパクロラムブシル（thioepa chlorambucil）、メルファラン、カルムスチン（carmustine）（BCNU）およびロムスチン（lomustine）（CCNU）、シクロトスファミド（cyclothosphamide）、ブスルファン、ジブロモマニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、およびシスジクロロジアミン白金(II)（DDP）シスプラチン）、アントラサイクリン（例えばダウノルビシン（旧名ダウノマイシン）およびドキソルビシン）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（旧名アクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン（AMC））、アウリスタチン分子（例えばアウリスタチンPHE、ブリオスタチン１、およびソラスタチン10、Woykeら, Antimicrob. Agents Chemother. 46:3802-8 (2002), Woykeら, Antimicrob. Agents Chemother. 45:3580-4 (2001), Mohammadら, Anticancer Drugs 12:735-40 (2001), Wallら, Biochem. Biophys. Res. Commun. 266:76-80 (1999), Mohammadら, Int. J. Oncol. 15:367-72 (1999)（これら全てを参照により本明細書に組み入れる）を参照のこと）、ホルモン類（例えばグルココルチコイド、プロゲスチン、アンドロゲン、およびエストロゲン）、DNA-修復酵素阻害剤（例えばエトポシドまたはトポテカン）、キナーゼ阻害剤（例えば化合物ST1571、イマチニブメシレート（imatinib mesylate）（Kantarjianら, Clin. Cancer Res. 8(7):2167-76 (2002)））、細胞傷害性薬剤（例えばパクリタキセル、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、1-デヒドロテストステロン、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、およびピューロマイシン、およびこれらの類似体または同族体、および米国特許第6,245,759号、6,399,633号、6,383,790号、6,335,156号、6,271,242号、6,242,196号、6,218,410号、6,218,372号、6,057,300号、6,034,053号、5,985,877号、5,958,769号、5,925,376号、5,922,844号、5,911,995号、5,872,223号、5,863,904号、5,840,745号、5,728,868号、5,648,239号、5,587,459号に開示された化合物）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えばR115777、BMS-214662、および例えば米国特許第6,458,935号、6,451,812号、6,440,974号、6,436,960号、6,432,959号、6,420,387号、6,414,145号、6,410,541号、6,410,539号、6,403,581号、6,399,615号、6,387,905号、6,372,747号、6,369,034号、6,362,188号、6,342,765号、6,342,487号、6,300,501号、6,268,363号、6,265,422号、6,248,756号、6,239,140号、6,232,338号、6,228,865号、6,228,856号、6,225,322号、6,218,406号、6,211,193号、6,187,786号、6,169,096号、6,159,984号、6,143,766号、6,133,303号、6,127,366号、6,124,465号、6,124,295号、6,103,723号、6,093,737号、6,090,948号、6,080,870号、6,077,853号6,071,931号、6,066,738号、6,063,930号、6,054,466号、6,051,582号、6,051,574号および6,040,305号に開示されたもの）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えばカンプトテシン、イリノテカン、SN-38、トポテカン、9-アミノカンプトテシン、GG-211(GI 147211)、DX-8951f、IST-622、ルビテカン、ピラゾロアクリジン、XR-5000、セイントピン(saintopin)、UCE6、UCE1022、TAN-1518A、TAN-1518B、KT6006、KT6528、ED-110、NB-506、ED-110、NB-506、およびレベッカマイシン、ブルガレイン、DNAマイナーグルーブ結合剤（例えばHoescht dye 33342およびHoechst dye 33258）、ニチジン、ファガロニン、エピベルベリン、コラリン、β-ラパコン(lapachone)、BC-4-1、ビスフォスフォネート（例えばアレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパンドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレンドロネート）、HMG-CoA還元酵素阻害剤（例えばロバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、スタチン、セリバスタチン、レスコール、ルピトール、ロスバスタチンおよびアトルバスタチン）、ならびこれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、およびプロドラッグが挙げられる。例えば、Rothenberg, M.L., Annals of Oncology 8:837-855 (1997)；およびMoreau, P.ら, J. Med. Chem. 41:1631-1640 (1998)を参照のこと。更にアンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば米国特許第6,277,832号、5,998,596号、5,885,834号、5,734,033号および5,618,709号に開示されたもの）、免疫調節剤（例えば抗体およびサイトカイン）、抗体、およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤（例えばフルダラビンホスフェート(Fludarabine phosphate)および2-クロロデオキシアデノシン）が挙げられる。
インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体またはその断片を、所与の生物学的応答を改変する治療成分または薬物部分とコンジュゲートさせることもできる。治療または薬物部分は古典的な化学治療薬に限定して解釈すべきでない。例えば、薬物部分は、所望の生物学的活性を持つタンパク質、ポリペプチドまたはペプチドでありうる。かかるタンパク質としては、例えば、アブリン、ヒマ毒リシンＡ、シュードモナス外毒素、コレラ毒素、またはジフテリア毒素などの毒素；腫瘍壊死因子、α-インターフェロン、β-インターフェロン、γ-インターフェロン、神経成長因子、血小板由来成長因子、組織プラスミノーゲンアクチベーター、アポトーシス薬、例えば、TNF-α、TNF-β、AIM I（国際公開WO 97/33899を参照）、AIM II（国際公開WO 97/34911を参照)、Fasリガンド（Takahashiら, 1994, J. Iminunol., 6:1567-1574）、およびVEGF（国際公開WO 99/23105を参照）；または、例えば、リンホカイン（例えば、インターロイキン-1（「IL-1」）、インターロイキン-2（「IL-2」）、インターロイキン-4（「IL-4」）、インターロイキン-6（「IL-6」）、インターロイキン-9（「IL-9」）、インターロイキン-10（「IL-10」）、インターロイキン-12（「IL-12」）、インターロイキン-23（「IL-23」）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（「GM-CSF」）、および顆粒球コロニー刺激因子（「G-CSF」））、および成長因子（例えば、成長ホルモン（「GH」））などの生物学的応答改変因子が挙げられる。
あるいはまた、インテグリンαVβ3またはその断片と免疫特異的に結合する抗体を第２の抗体にコンジュゲートして、参照によりその全体を本明細書に組み入れる米国特許第4,676,980号にSegalによって記載された抗体ヘテロコンジュゲートを形成することもできる。
更に、インテグリンαVβ3またはその断片と免疫特異的に結合する抗体を、放射性金属イオン（限定するものではないが、213Bi、131In、131Lu、131Y、131Ho、および131Smを含む）等の治療成分にコンジュゲートして大環状キレート剤を利用するポリペプチドとすることもできる。ある実施形態においては、大環状キレート剤は、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-N,N',N'',N'''-テトラ酢酸（DOTA）であり、これはリンカー分子を介して抗体に結合させることができる。こうしたリンカー分子は当分野において一般に知られており、それぞれ参照によりその全体を組み入れる、Denardoら, 1998, Clin Cancer Res. 4(10):2483-90；Petersonら, 1999, Bioconjug. Chem. 10(4):553-7；およびZimmermanら, 1999, Nucl. Med. Biol. 26(8):943-50に記載されている。
治療成分を抗体とコンジュゲートさせる技術は周知であり、例えば、Arnonら, 「癌治療における薬物の免疫ターゲティング用のモノクローナル抗体（Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy）」, Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeldら, (編), pp.243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985)；Hellstromら,「薬物送達用の抗体（Antibody For Drug Delivery）」, Controlled Drug Delivery (第2版), Robinsonら (編), pp.623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987)；Thorpe,「癌治療における細胞傷害薬の抗体担体：総説（Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy:A Review）」, Monoclonal Antibodies '84 : Biological And Clinical Applications, Pincheraら (編), pp.475-506 (1985)；「癌治療における放射標識抗体の治療用途の分析、結果、および将来展望（Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy）」, Monoclonal Antibody For Cancer Detection And Therapy, Baldwinら (編), pp.303-16 (Academic Press 1985)；ならびにThorpeら, 1982, Immunol. Rev. 62:119-58を参照されたい。
インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体またはその断片にコンジュゲートさせる治療成分または治療薬は、被験者における特定の障害に対して所望の予防または治療効果を達成するために選択されるべきである。臨床医または他の医療関係者は、インテグリンαVβ3と免疫特異的に結合する抗体またはその断片にコンジュゲートさせる治療成分または治療薬を決定する際に、以下について考慮すべきである：疾患の性質、疾患の重篤度、および被験者の状態。
抗体を固相支持体と結合させてもよく、これはイムノアッセイまたは標的抗原の精製に特に有用である。かかる固相支持体としては、限定するものではないが、ガラス、セルロース、ポリアクリルアミド、ナイロン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニルまたはポリプロピレンが挙げられる。
本明細書に記載したもののような治療成分または治療薬は、当分野で周知の技術を用いて抗体以外のインテグリンαVβ3アンタゴニストにコンジュゲートさせることもできる。
4.2 インテグリンα v β 3 に免疫特異的に結合する抗体の同定方法
本発明は、インテグリンαvβ3に免疫特異的なアンタゴニスト、特にVITAXIN（登録商標）および／またはLM609と同じエピトープに特異的に結合する抗体の同定方法を包含する。本発明のこの態様は一部は、ヒトβ3鎖の残基171、173および／または174の変異が、インテグリンαvβ3ヘテロダイマーへのVITAXIN（登録商標）および／またはLM609抗体の結合を妨害するという発見に基づく。本発明のこの態様は一部は、VITAXIN（登録商標）とLM609はマウスインテグリンαvβ3に結合しないが、Vitaxin（登録商標）とLM609は、ヒトβ鎖のアミノ酸164〜202に対応するマウスβ鎖が、ヒトβ鎖のアミノ酸164〜202で置換された修飾マウスインテグリンαvβ3に結合するという発見に基づく。ある実施形態において、例えば、インテグリンαvβ3のリガンド特異性を変化させるために、および／またはサブユニット鎖のヘテロダイマー化を破壊するために、アミノ酸置換はインテグリンαvβ3のサブユニット中に行われる。好ましくはインテグリンαvβ3はヒトである。具体的な実施形態においてそのようなアミノ酸置換は、インテグリンαvβ3のあるアンタゴニストと特定のインテグリンαvβ3エピトープとの特異的相互作用を破壊する。好適な実施形態においてアミノ酸置換は、リガンド結合特異性、好ましくはLM609および／またはVITAXIN（登録商標）のリガンド結合特異性を付与するインテグリンサブユニットの領域内、特にヒトβ3の164〜202残基内に行われる。あるいはヒトβ3鎖の164〜202残基に対応するマウスβ鎖残基は、ヒトβ3鎖の164〜202残基で置換される。そのようなマウス−ヒトキメラは、ヒトβ3鎖の164〜202領域に結合するがマウスインテグリンαvβ3に結合しないアンタゴニストをスクリーニングするのに使用することができる。
好適な実施形態においてアミノ酸置換は、β3サブユニット中で行われる。ある実施形態においてヒトβ3残基は、表２に記載のようにラット残基で置換される。ある実施形態において171位のラットGln残基のヒトGlu残基による置換は、LM609のインテグリンαvβ3結合を妨害する。この同じ変化は、VITAXIN（登録商標）への結合を妨害する。別の実施形態において、173位と174位のラットIle残基とLys残基のそれぞれヒトLeu残基とGlu残基による置換（「変異B」）は、VITAXIN（登録商標）への結合を妨害し、抗ラットβ3抗体への結合を上昇させる。さらに別の実施形態において、179位と182位のラットThr残基とSer残基のそれぞれヒトAsp残基とThr残基による置換（「変異C」）は、抗ラットβ3抗体に対する結合特異性を付与する。変異AとCの組合せ（３つの置換残基）は、マウス抗ラットβ3抗体に対する結合特異性を付与し、VITAXIN（登録商標）への結合を妨害する。具体的な好適な実施形態において、アミノ酸171、173および174を置換してVITAXIN（登録商標）への結合を妨害することができる。別の好適な実施形態において、アミノ酸171、173、174、179および182を置換して、LM609、およびヒト化抗インテグリンαvβ3抗体（例えばVITAXIN（登録商標））へのインテグリンαvβ3の結合を妨害することができる。そのような置換は好適な例であるが、限定的ではない。そのような置換サブユニットは単に例示的なものであり、決して限定的ではない。抗体結合に関与することが特定されたインテグリンαvβ3領域は、置換、欠失および挿入残基で変化させて、種々の抗体の結合特異性を性状解析し、同じまたは類似の結合特異性を有する抗体をスクリーニングすることができる。
インテグリンαvβ3のアミノ酸置換されたサブユニットは、野生型インテグリンαvβ3に結合するが改変型に結合しないモノクローナル抗体、またはヒトαvβ3からの対応する領域で置換した領域を有するマウスαvβ3インテグリンに結合するが野生型マウスインテグリンαvβ3に結合しないモノクローナル抗体を同定することにより、特定のエピトープに対する特異的親和性を有する抗体をスクリーニングするのに使用することができる。さらに本発明は、ヘテロダイマー化αvβ3に結合するが、ヘテロダイマー中に含まれない時はαvにもβ3鎖にも結合しないモノクローナル抗体を同定するための方法を提供する。そのようなスクリーニングは、例えば変異体αvβ3または個々のαvもしくはβ3鎖を組換え発現するために野生型インテグリンαvβ3を発現しない細胞株を使用して、当該分野で公知の抗体特異性をアッセイするための任意のルーチン法により行われる。そのようなスクリーニング法から同定される抗体は、特に限定されないが、炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害、異常な骨代謝に関連する障害、異常な血管形成に関連する障害、および癌、またはこれらの関連する症状を含むインテグリンαvβ3介在疾患および障害の、予防、管理、および治療に有用であり得る。そのような抗体は、本発明により企図される方法と組成物で使用できることも包含される。好ましくはこれらの抗体は、LM609、VITAXIN（登録商標）、または１つ以下、２つ以下、５つ以下、８つ以下、または10以下のアミノ酸置換、欠失または挿入を有するLM609もしくはVITAXIN（登録商標）のCDR（または、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのCDR、または重鎖のCDR3）を有する抗体もしくは抗原結合断片ではない。
Figure 2005525368
4.3 ビスフォスフォネート
ビスフォスフォネートは、破骨細胞活性を直接阻害し、こうして骨吸収を低下させる強力な抗再吸収剤である。これらの薬剤は、骨代謝障害を有する患者の骨量を増加させ骨折リスクを低下させる。さらに高用量では、ビスフォスフォネートは抗増殖作用およびアポトーシス促進作用を有することが証明されている。例えば、Green, J., 2003, Cancer 97 (3 Suppl):840-7。当業者に公知の任意のビスフォスフォネートを、本発明の組成物と方法に使用することができる。本発明で使用できるビスフォスフォネートの非限定例には、アレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパンドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレンドロネート、これらの薬学的に許容される塩、およびこれらの混合物がある。好適な実施形態において、異常な骨吸収に関連するかまたはこれを特徴とする障害の治療法は、治療の必要な被験者に、糖質コルチコイドをインテグリンαvβ3アンタゴニストとビスフォスフォネートと一緒に投与することを含む。
ビスフォスフォネートおよびその投与量、投与経路および推奨用量は当該分野で公知であり、Physician's Desk Reference (第57版、2003）のような文献に記載されている。ビスフォスフォネート、その投与量および投与方法の非限定例は表２に要約される。
Figure 2005525368
Figure 2005525368
4.4 HMG-CoA還元酵素阻害剤
HMG-CoA還元酵素阻害剤は一般に、骨折のリスクを低下させ、コレステロールレベルおよびこれに関連する障害を治療するのに使用される。当業者に公知の任意のHMG-CoA還元酵素阻害剤を、本発明の組成物と方法に使用することができる。使用可能なHMG-CoA還元酵素阻害剤の非限定例には、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、スタチン、セリバスタチン、レスコール、ルピトール、ロスバスタチン、およびアトルバスタチンがある。
HMG-CoA還元酵素阻害剤およびその投与量、投与経路および推奨用量は当該分野で公知であり、Physician's Desk Reference (第57版、2003）のような文献に記載されている。HMG-CoA還元酵素阻害剤、その投与量および投与方法の非限定例は表３に要約される。
Figure 2005525368
4.5 インテグリンα v β 3 アンタゴニスト−ビスフォスフォネートおよびインテグリンα v β 3 アンタゴニスト−HMG-CoA還元酵素クラスと併用される他の物質
本発明は、炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害、異常な骨代謝に関連する障害、異常な血管形成に関連する障害、および癌、またはこれらの１つ以上の症状の、予防、治療、管理、または改善のための方法であって、必要な被験者に、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト（例えば、インテグリンαvβ3に免疫特異的に結合する１つ以上の抗体、好ましくはVITAXIN（登録商標）またはその抗原結合断片）を、ンテグリンαvβ3アンタゴニスト、ビスフォスフォネートまたはHMG-CoA還元酵素阻害剤以外の１つ以上の治療（例えば、予防薬または治療薬）と随時さらに組合せた、１つ以上のビスフォスフォネートおよび／またはHMG-CoA還元酵素阻害剤と併用して投与することを含む方法を提供する。治療薬または予防薬には、特に限定されないが、小分子、合成薬剤、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、核酸（例えば、DNAおよびRNAヌクレオチド、特に限定されないがアンチセンスヌクレオチド配列、３重らせん、RNAi、および生物活性タンパク質、ポリペプチドもしくはペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む）、抗体、合成または天然の無機分子、模倣物質、および合成または天然の有機分子を含む。
炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害、異常な骨代謝に関連する障害、異常な血管形成に関連する障害、または癌、またはこれらの１つ以上の症状の、予防、治療、管理、または改善のために有用であることがわかっているかまたは現在使用されている任意の薬剤を、本発明のインテグリンαvβ3アンタゴニスト／HMG-CoA還元酵素と組合せて、またはインテグリンαvβ3アンタゴニスト／ビスフォスフォネートと組合せて使用することができる。炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害、異常な骨代謝に関連する障害、異常な血管形成に関連する障害、癌、またはこれらの任意に関連する症状を治療、予防、管理、または改善するために現在使用されている予防薬または治療薬および他の種類の治療に関する情報については、例えば、Physician's Desk Reference (第57版、2003）を参照されたい。そのような物質および治療には、特に限定されないが、鎮痛薬、抗血管形成薬、TNFαアンタゴニスト、抗関節炎薬、抗生物質、抗癌療法、抗炎症剤、骨代謝調節薬、歯科用薬剤、ホルモン薬、免疫調節剤、金属プロテイナーゼの阻害剤、ビタミンとミネラル剤、化学療法剤、生物学的療法、放射線療法、および／または手術がある。
4.5.1 鎮痛薬
本発明の組成物と方法に、当業者に公知の任意の鎮痛薬を使用することができる。本発明で使用できる鎮痛薬の非限定例には、NSAID、サリチル酸類、アセトミノフェン、麻酔薬、および非麻酔薬と抗不安薬の組合せがある。
鎮痛薬とその用量、投与経路および推奨用量は当該分野で公知であり、Physician's Desk Reference (第57版、2003）のような文献に記載されている。
4.5.2 血管形成阻害剤
血管形成阻害剤（すなわち、抗血管形成薬）には、特に限定されないが、アンギオスタチン（プラスミノーゲン断片）、抗血管形成アンチトロンビンIII、アンギオザイム、ABT-627、Bay12-9566、ベネフィン、ベバシズマブ、BMS-275291、軟骨由来阻害剤（CDI）、CAI、CD59補体断片、CEP-7055、Col3、コンブレタスタチンA-4、エンドスタチン（コラーゲンXVIII断片）、フィブロネクチン断片、Gro-ベータ、ハロフギノン、ヘパリナーゼ、ヘパリン六糖断片、HMV833、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（hCG）、IM-862、インターフェロンアルファ／ベータ／ガンマ、インターフェロン誘導性タンパク質（IP-10）、インターロイキン-12、クリングル５（プラスミノーゲン断片）、マリマスタット、メタロプロテイナーゼ阻害剤（TIMP）（例えば、後述のセクション4.5.12を参照されたい）、2-メルカプトエタノール、MMI270（CGS27023A）、MoAb IMC-1C11、ネオバスタット、NM-3、パンゼム、PI-88、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、プラスミノーゲンアクチベータ阻害剤、血小板因子-4（PF4）、プリノマスタット、プロラクチン16kD断片、プロリフェリン−関連タンパク質（PPP）、PTK787/ZK222594、レチノイド、ソリマスタット、スクラミン、SS3304、SU5416、SU6668、SU11248、テトラヒドロコルチゾール-S、テトラチオールモリブデン酸、サリドマイド、トロンボスポンジン-1（TSP-1）、TNP-470、トランスフォーミング増殖因子−ベータ、バスキュロスタチン、バソスタチン（カルレチキュリン断片）、ZD6126、およびZD6474がある。具体的な実施形態において抗血管形成薬は、インテグリンαvβ3に免疫特異的に結合する抗体またはその断片を含まない。
抗血管形成薬とその用量、投与経路および推奨される用途は当該分野で公知であり、Physician's Desk Reference (第57版、2003）のような文献に記載されている。
4.5.3 TNF-αアンタゴニスト
TNF-αの非限定例には、タンパク質、ポリペプチド、融合タンパク質、抗体（例えば、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、Fvs、ScFvs、Fab断片、Ｆ(ab)2断片、およびこれらの抗原結合断片）、例えばTNF-αに免疫特異的に結合する抗体、核酸分子（例えば、アンチセンス分子または３重らせん）、有機分子、無機分子、およびTNF-αの機能、活性および／または発現を阻止、低下、阻害もしくは中和する小分子がある。種々の実施形態において、TNF-αアンタゴニストはTNF-αの機能、活性および／または発現を、リン酸緩衝化生理食塩水（PBS）のような対照と比較して、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも25％、少なくとも30％、少なくとも35％、少なくとも40％、少なくとも45％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％、または少なくとも99％低下させる。TNF-αに免疫特異的に結合する抗体の例には、特に限定されないが、インフリキシマブ（REMICADE（商標）；センタコア（Centacor））、D2E7（アボットラボラトリーズ／クノルファーマシューチカルズ社（Abbott laboratories/Knoll Pharmaceuticals Co.）、Mt. Olive、ニュージャージー州）、HUMICADE（商標）およびCDP-870としても知られているCDP571（セルテック／ファルマシア（Celltech/Pharmacia）、スロー（Slough）、英国）、およびTN3-19.12（Williamsら、1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:2762-2766；Thorbeckeら、1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:7375-7379)がある。本発明はまた、本発明の組成物と方法における、以下の米国特許に開示されているTNF-αに免疫特異的に結合する抗体の使用を包含する：US Patent No. 5,136,021；5,147,638；5,233,395；5,231,024；5,334,380；5,360,716；5,426,181；5,436,154；5,610,279；5,644,034；5,656,272；5,658,746；5,698,195；5,736,138；5,741,488；5,808,029；5,919,452；5,958,412；5,959,087；5,968,741；5,994,510；6,036,978；6,115,517および6,171,787。可溶性TNF-α受容体の例には、特に限定されないが、SOTNF-R1（アムジェン（Amgen））、エタネルセプト（ENBREL（商標）；Immunex）、およびそのラット同族体RENBREL（商標）、TNFrI、TNFrII（Kohnoら、1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8331-8335）、およびTNF-αInh（Kohnoら、1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:5188-5192）から得られるTNF-αの可溶性阻害剤がある。
本発明に包含される他のTNF-αアンタゴニストには、特に限定されないが、インターフェロンγ活性化マクロファージを介してTNF-α産生を阻止することが知られているIL-10（Oswaldら、1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:8676-8680）、TNFR-IgG（Ashkenaziら、1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:10535-10539）、マウス産物TBP-1（セロノ／エダ（Serono/Yeda））、ワクチンCytoTAb（プルセリクス（Protherics））、アンチセンス分子104838（ISIS）、ペプチドRDP-58（SangStat）、サリドマイド（セルジーン（Celgene））、CDC-801（セルジーン（Celgene））、DPC-333（デュポン（Dupont））、VX-745（ベルテクス（Vertex））、AGIX-4207（アセロジニックス（AtheroGenics））、ITF-2357（イタルファルマコ（Italfarmoco））、NPI-13021-31（ネレウス（Nereus））、SCIO-469（サイオス（Scios））、TACEターゲッター（イムニクス／AHP（Immunix/AHP））、CLX-120500（カリクス（Calyx））、チアゾロピリム（Dynavax）、オーラノフィン（Ridaura）、（SmithKline Beecham Pharmaceuticals）、キナクリン（メプクリンジクロロヒドレート）、テニダップ（Enablex）、メラニン（Large Scale Biological）、およびUriachの抗p38 MAPK剤がある。
TNF-αアンタゴニストとその用量、投与経路および推奨される用途は当該分野で公知であり、Physician's Desk Reference (第57版、2003）のような文献に記載されている。
4.5.4 抗関節炎薬
当業者に公知の任意の抗関節炎薬を、本発明の組成物と方法で使用することができる。本発明で使用できる抗関節炎薬の非限定例には以下がある：鎮痛薬（非限定例は、最大4000mg/dのアセトアミノフェン；フェナセチン；およびトラマドル、１日用量が200〜300mgの範囲）；NSAID（非限定例には、特に限定されないが、アスピリン、ジフルニサル、ジクロフェナック、エトドラック、フェナメート、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メチルサリチレート、ネブメトン、ナプロキシン、オキサプラジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダックおよびトルメチンがある）；非アセチル化サリチル酸塩、例えばサルサレート；シクロオキシゲナーゼ（Cox）-2特異的阻害剤（CSI）、例えばセレコキシブ（celecoxib）とロフェコキシブ（rofecoxib）；デポ糖質コルチコイド製剤の関節内または関節周囲注入；ヒアルロン酸の関節内注入；カプサイシンクリーム；フィブリン、軟骨破片および他の破片を洗い流すための骨関節炎膝の多量の洗浄；および関節置換手術。低用量NSAID、例えば1200mg/dのイブプロフェン、500mg/dのナプロキセンが、好適である。胃保護薬、例えばミソプロストール、ファモチジンまたはオメプラゾールが、NSAIDと同時に使用するのに好適である。
抗血管形成薬とその用量、投与経路および推奨される用途は当該分野で公知であり、Physician's Desk Reference (第57版、2003）のような文献に記載されている。
本発明において、炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害、異常な骨代謝に関連する障害、異常な血管形成に関連する障害、または癌、またはこれらの１つ以上の症状の、予防、管理、治療、または改善のために、インテグリンαvβ3アンタゴニストおよびHMG-CoA還元酵素阻害剤および／またはビスフォスフォネートと組合せて、非薬学的方法を使用することができる。そのような非薬学的方法の例には、特に限定されないが以下がある：関節負荷の低減（非限定例は、悪い姿勢の矯正、過度の腰椎前彎の支持、関与する関節の過度の負荷を避ける、長時間立ったり、膝まづいたり、しゃがむことを避ける）；手術（例としては特に限定されないが、関節形成術、股関節全置換、再構成手の手術、オープンなまたは関節鏡滑膜切除、および手首の早期腱鞘切除術）；患部関節への熱の負荷；有酸素運動と他の物理療法。
4.5.5 抗生物質
本発明の組成物と方法において、当業者に公知の任意の抗生物質を使用することができる。抗生物質の非限定例には、ペニシリン、ドキシサイクリン、セファロスポリン、イミペネム、アキストレオナム、バンコマイシン、シクロセリン、バシトラシン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、クリンダマイシン、テトラサイクリン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシン、ネオマイシン、スペクチノマイシン、トリメトプリム、ノルフロキサシン、リファンピン、ポリミキシン、アンホテリシンB、ナイスタチン、ケトカナゾール、イソニアジド、メトロニダゾール、およびペンタミジンがある。
抗生物質とその用量、投与経路および推奨される用途は当該分野で公知であり、Physician's Desk Reference (第57版、2003）のような文献に記載されている。
4.5.6 抗癌療法
癌またはその１つ以上の症状の予防、治療、管理または改善に有用であることがわかっているかまたは使用されてきたかまたは現在使用されている任意の治療法（例えば、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、および／または生物学的療法／免疫療法）を、本発明で使用することができる。
本発明の方法で使用できる抗癌剤の具体例には、特に限定されないが以下がある：アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；アメタントロンアセテート；アミングルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ビスナフィドジメシレート；ビゼレシン；ブレオマイシン硫酸塩；ブレキナーナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロランブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトールメシレート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシレート；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンクエン酸塩；ドロモスタノロンプロピオネート；ヅアゾマイシン；エダトレキセート；エフロミチン塩酸塩；エルアミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；エトポシドリン酸塩；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチニド；フロキスリジン；フルダラビンリン酸塩；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシ尿素；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イルモフォシン；インターロイキン-2（組換えインターロイキン-2またはrIL2を含む）、インターフェロンアルファ-2a；インターフェロンアルファ-2b；インターフェロンアルファ-n1；インターフェロンアルファ-n3；インターフェロンベータ-Ia；インターフェロンガンマ-Ib；イプロプラチン；イリノテカン塩酸塩；ランレオチドアセテート；レトロゾール；ロイプロリドアセテート；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソルナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコル；メイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；メゲストロールアセテート；メレンゲストロールアセテート；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メソトレキセート；メソトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペー；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガセ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；ペプロマイシン硫酸塩；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；プロマイシン；プロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シントラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；トレミフェンクエン酸塩；テストロンアセテート；トリシリビンリン酸塩；トリメトレキセート；トリメトレキセートグルクロン酸塩；トリプテリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン硫酸塩；ビンクリスチン硫酸塩；ビンデシン；ビンデシン硫酸塩；ビネピジン硫酸塩；ビングリシネート硫酸塩；ボロゾール硫酸塩；ビノレルビン酒石酸塩；ビンロシジン硫酸塩；ビンゾリジン硫酸塩；ボロゾールゼニプラチン；ジノサチン；ゾルビシン塩酸塩。他の抗癌剤には、特に限定されないが以下がある：20-エピ-1,25ジヒドロキシビタミンD3；5-エチルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ALL-TKアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アンルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成阻害剤；アンタゴニストD；アンタゴニストG；アンタレリックス；抗背方化形態形成タンパク質-1；抗アンドロゲン；前立腺癌；抗エストロゲン；抗ネオプラスチン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子調節物質；アポトーシス制御物質；アプリン酸；ara-CDP-DL-PTBA；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキナスタチン１；アキナスタチン２；アキナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バカチンIII誘導体；バラノール；バチマスタット；BCR/ABLアンタゴニスト；ベンゾクロリン類；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータアレチン；ベタクラマイシンB；ベツリン酸；bFGF阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビサジリジニルスペルミン；ビサナフィド；ビストラテンA；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルフォキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンC；カンプトテシン誘導体；カナリポックスIL-2；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキサミドトリアゾール；CaRest M3；CARN700；軟骨由来阻害剤；カゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ICOS）；カスタノスペルミン；セクロピンB；セトロレリックス；クロリンズ；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；cis-ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンA；コリスマイシンB；コンブレタスタチンA4；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン816；クリスナトール；クリプトフィシン8；クリプトフィシンA誘導体；クラシンA；シクロペンタアントラキノン類；シクロプラタム；シペミシン；シタラビンオクホスフェート；細胞溶解性因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンB；デスロレリン；デキサメタゾン；エキシホスファミド；デキサラゾキサン；デキスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンB；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ-5-アザシチジン；ジヒドロタキソール、9-；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；ヅオカルマイシンSA；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；エトポシドリン酸塩；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチン；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルビシン塩酸塩；ホルフェニメックス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；ガリウム硝酸塩；ガロシタビン；ガニレリックス；ゲラチナーゼ阻害剤；ゲンシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン類；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様増殖因子-1受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン類；インターロイキン類；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、4-；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンB；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドF；ラメラリン-N 3酢酸；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチン；レンチナン硫酸塩；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミゾール；ミアロゾール；線状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド7；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンA；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；MIF阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ２本鎖RNA；ミトグアゾン；ミトラクトール；ミトマイシン類似体；ミトナフィド；ミトトキシン繊維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチン；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン；モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリウム細胞壁sk；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多腫瘍サプレッサー1-ベースの治療法；マスタード抗癌剤；ミカパーオキシドB；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；N-アセチルジナリン；N-置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフェテルピン；ナルトグラスチン；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；亜酸化窒素調節物質；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；O6-ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド類；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口シトシンインデューサー；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサアウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パナキシトリール；パモミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルゲーズ；ペルデシン；ペントサンポリサルフェートナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンA；プラセチンB；プラスミノーゲンアクチベータ阻害剤；白金複合体；白金化合物；白金−トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニソン；プロリルビスアクリドン；プロスタグランジンJ2；プロエアソーム阻害剤；タンパク質A-ベースの免疫調節物質；プロテインキナーゼC阻害剤；タンパク質キナーゼC阻害剤、ミクロアルガル；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオチドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン類；ピラゾーロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリエチレンコンジュゲート；rafアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモステロン；rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ras阻害剤；ras-GAP阻害剤；レテリプチンデメシル化；レニウムRe186エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；RIIレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムチド；ロキニメクス；ルビギノンB1；ルボキシル；サフィンゴル；サイントピン；SarCNU；サルコフィトールA；サルグラモスチム；Sdi1模倣物；セムスチン；セネセンス誘導阻害剤1；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節物質；
１本鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテートナトリウム；フェニルアセテートナトリウム；ソルベロール；ソマトスタチン結合タンパク質；ソネルミン；スパルフォシック酸；スピカマイシンD；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスアチン1；スクラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；スーパー活性血管活性小腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；5-フルオロウラシル；ロイコボリン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テレラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣物；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；チタノセン二塩酸塩；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；トリホスチン類；UBC阻害剤；ウベニメックス；尿生殖洞由来阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンB；ベクター系、赤血球遺伝子治療；サリドマイド；ベラレソール；ベラミン；ベルディンス；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマー。
具体例において抗癌剤は、インテグリンαvβ3アンタゴニスト、HMG-CoA還元酵素阻害剤および／またはビスフォスフォネートである。
本発明はまた、Ｘ線、ガンマ線、および他の放射線源を使用して癌細胞を破壊することを含む放射線療法の使用を包含する。好適な実施形態において放射線治療は、放射線が離れた場所から向けられる外部放射線またはまたは遠隔治療として行われる。他の好適な実施形態において放射線治療は、放射活性源が体内で癌細胞または腫瘍マスの近くに置かれる内部治療または近接照射療法として行われる。
さらに具体的な実施形態において本発明は、特に限定されないが、癌（好ましくは、乳癌、骨癌、卵巣癌および前立腺癌）の予防、管理、治療、または改善のための、表４に開示の抗癌剤のような１つ以上の治療法の使用を包含する。
Figure 2005525368
Figure 2005525368
癌治療法とその用量、投与経路および推奨される用途は当該分野で公知であり、Physician's Desk Reference (第57版、2003）のような文献に記載されている。
4.5.7 抗炎症剤
本発明の組成物と方法において、当業者に公知の抗炎症剤を使用することができる。本発明で使用可能な抗炎症剤の非限定例には以下がある：非ステロイド抗炎症剤（NISAID）、ステロイド抗炎症剤、ベータアゴニスト、抗コリン作動薬、およびメチルキサンチン。NSAIDの例には、特に限定されないが、アスピリン、イブプロフェン、セレコキシブ（CELEBREX（商標））、ジクロフェナック（VOLTAREN（商標））、エトドラック（LODINE（商標））、フェノプロフェン（NALFON（商標））、インドメタシン（INDOCIN（商標））、ケトラック（TORADOL（商標））、オキサプロジン（DAYPRO（商標））、ナブメントン（RELAFEN（商標））、スリンダック（CLINORIL（商標））、トルメンチン（TOLECTIN（商標））、ロフェコキシブ（VIOXX（商標））、ナプロキセン（ALEVE（商標）、NAPROSYN（商標））、ケトプロフェン（ACTRON（商標））、およびナブメトン（RELAFEN（商標））。そのようなNSAIDは、シクロオキシゲナーゼ（例えばCOX-1および／またはCOX-2）を阻害することにより機能する。ステロイド抗炎症剤の例には、特に限定されないが、糖質コルチコイド、デキサメタゾン（DECADRON（商標））、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニソン（DELTASONE（商標））、プレドニソロン、トリアムシノロン、アズルフィジン、およびエイコサノイド（例えば、プロスタグランジン類、トロンボキサン類、およびロイコトリエン類）がある。
抗炎症剤とその用量、投与経路および推奨される用途は当該分野で公知であり、Physician's Desk Reference (第57版、2003）のような文献に記載されている。
4.5.8 骨代謝調節剤
本発明の組成物と方法において、当業者に公知の任意の骨代謝調節治療を使用することができる。本発明で使用可能な骨代謝調節治療の非限定例には、リン酸塩、水酸化アルミニウム、炭酸アルミニウムゲル、マグネシウム、ビタミンD、カルシトリオール、ビタミンD2（エルゴカルシフェロール）、ビタミンD3（コレカルシフェロール）、カルシウム、リチウム、糖質コルチコイド、カルシトニン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、硝酸ガリウム、エストロゲン類、プロゲスチン類、エストロゲンアンタゴニスト（例えば、タモキシフェン）、エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、細胞障害性もしくは抗増殖性物質、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、表皮由来、繊維芽細胞由来もしくは血小板由来増殖因子の阻害剤、VEGFの阻害剤、増殖因子に対するまたは増殖因子受容体に対する抗体、Flk-1/KDRの阻害剤、Flt-1、Tck/Tie-2もしくはTie-1の阻害剤、カテプシンK阻害剤、破骨細胞プロトンATPaseの阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター（u-PA）の阻害剤、腫瘍特異的抗体−インターロイキン-2融合タンパク質、プレニル化阻害剤、フェルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ阻害剤または２重ファルネシル／ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ阻害剤、副甲状腺ホルモンもしくは副甲状腺ホルモン断片（非限定例は外因性PTH類似体、1-34PTHである）、成長ホルモン、US Patent No. 6,472,402と6,482,411に開示された分子、腎透析、手術、またはこれらの組合せがある。
骨代謝障害、またはこれらの症状を治療、予防、管理、または改善するのに使用できる骨代謝調節剤の用量、投与経路および処方の例を、以下の表５に列記する。
Figure 2005525368
骨代謝調節剤とその治療およびその用量、投与経路および推奨される用途は当該分野で公知であり、Physician's Desk Reference (第57版、2003）のような文献に記載されている。
4.5.9 歯科用薬剤
本発明の組成物と方法において、当業者に公知の任意の歯科用薬剤を使用することができる。本発明で使用可能な歯科用薬剤の非限定例には、フルオリド、カルシウム、リンス（例えばLISTERINE（商標））、抗生物質（例えば、ドキシサイクリンヒクレート、PERIOSTAT（商標）（CollaGenex Pharmaceuticals, Inc., Newtown, ペンシルバニア州）およびAtridox（商標）（Atrix Laboratories, Inc.）としても知られている）、フルオリドおよびカルシウムサプリメント（例えば、FLORICAL（商標）（Mericon Industries, Inc., Peoria、イリノイ州）、およびMONOCAL（商標）（Mericon Industries, Inc., Peoria、イリノイ州））がある。
さらに本発明において歯周病ワクチンも使用することができる。DeCarlo, A.ら、2003, Infect. Immun. 71(1):562-6（ラット歯周炎モデルで歯周炎を防御することがわかっているヘモグロビンのPorphyromonas gingival HA2結合ドメインを周囲接種）；およびRajapakse, P.ら、2002, Infection and Immunity 7085):2480-2486（ラット歯周炎モデルで歯周骨喪失を防御することがわかっているPorphyromonas gingivalisのRgaA-Kgpプロテイナーゼ接着複合体で免疫）を参照されたい（参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）。
歯科用薬剤とその用量、投与経路および推奨される用途は当該分野で公知であり、Physician's Desk Reference (第57版、2003）のような文献に記載されている。
4.5.10 ホルモン剤
本発明の組成物と方法において、当業者に公知の任意のホルモン剤を使用することができる。本発明の組成物と方法で使用可能なホルモン剤の非限定例には、カルシトニン、糖質コルチコイド、プロゲスチン、アンドロゲンおよびエストロゲンがある。
ホルモン剤とその用量、投与経路および推奨される用途は当該分野で公知であり、Physician's Desk Reference (第57版、2003）のような文献に記載されている。
4.5.11 免疫調節剤
本発明の組成物と方法において、当業者に公知の任意の免疫調節剤を使用することができる。本発明で使用可能な免疫調節剤の非限定例には、化学療法剤、および化学療法剤以外の免疫調節剤がある。化学療法剤の例には、特に限定されないが以下がある：メソトレキセート、シクロスポリンA、マロノニトリロアミンデス（例えば、レフルナミド）、シスプラチン、イホスファミド、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドキタキセル）、トポイソメラーゼI阻害剤（例えば、cpt-11、トポテカン、0-AC、およびGG-211）、ゲムシタビン、ビノレルビン、オキサリプラチン、5-フルオロウラシル（5-FU）、ロイコボリン、ビノレルビン、テモダル、サイトカラシンB、グラミシジンD、エメチン、ミトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、1-デヒドロテストステロン、イムラン、ミノサイクリン、アザチオプリン、抗生物質（例えば、fk506（タクロリムス））、メチルプレドニソロン（MP）、コルチコステロイド、ステロイド、ミコフェノレートモフェチル、ラパマイシン（シロリムス）、ミゾリビン、デオキシスペルグアリン、ブレキナー、糖質コルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロパンジオール、およびプロマイシン同族体、およびシトキサン。
化学療法以外の免疫調節剤の例には、特に限定されないが以下がある：抗免疫受容体抗体（例えば、Ｔ細胞受容体抗体、例えば抗CD4抗体（例えば、cM-T412（Boeringer）、IDEC-CE9.1（登録商標）（IDECとSKB）、mAB 4162Wo94、OrthocloneとOKTcdr4a（Jansen-Cilag））、抗CD3抗体（例えば、Nuvion（Product Design Labs）、OKT3（Johnson & Johnson）、またはリツキサン（IDEC））、抗CD5抗体（例えば、抗CD5リシン結合免疫コンジュゲート）、抗CD7抗体（例えば、CHH-380（Novartis））、抗CD8抗体、抗CD40リガンドモノクローナル抗体（例えば、IDEC-131８IDEC））、抗CD52抗体（例えば、CAMPATH1H（Ilex））、抗CD2抗体（例えば、MEDI-507（MedImmune, Inc.：国際特許公報WO02/09830とWO02/069904）、抗CD11a抗体（例えば、Xanelim（Genentech））、および抗B7抗体（例えば、IDEC-114）（IDEC）；およびサイトカイン受容体抗体（例えば、抗IFN受容体抗体、抗IL-2受容体抗体（例えば、Zenapax（Protein Design Labs））、抗IL-4受容体抗体、抗IL-6受容体抗体、抗IL-10受容体抗体、抗I-12受容体抗体、および抗IL-23受容体抗体）；可溶性免疫細胞受容体（例えば、CTLA4-免疫グロブリンおよびLFA-3TIP（Biogen、国際特許公報WO93/08656およびUS Patent No. 6,162,432））；可溶性サイトカイン受容体（例えば、TNFα受容体の細胞外ドメインまたはその断片、IL-1β受容体の細胞外ドメインまたはその断片、およびIL-6受容体の細胞外ドメインまたはその断片）；サイトカインまたはその断片（例えば、インターロイキン(IL)-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-15、IL-23、TNF-α、TNF-β、インターフェロン(IFN)-α、IFN-β、IFN-γ、およびGM-CSF）；および抗サイトカイン抗体（例えば、ABX-IL-8（Abgenix））、抗IL-9抗体、抗IL-10抗体、抗IL-12抗体、抗IL-15抗体、抗IL-23抗体、抗TNFα抗体、および抗TNFγ抗体）。
免疫調節剤とその用量、投与経路および推奨される用途は当該分野で公知であり、Physician's Desk Reference (第57版、2003）のような文献に記載されている。
4.5.12 メタロプロテイナーゼの阻害剤
本発明の組成物と方法において、当業者に公知の任意のメタロプロテイナーゼの阻害剤を使用することができる。メタロプロテイナーゼの阻害剤の非限定例には以下がある：マリマスタット、BB94（バチマスタット：[4-(N-ヒドロキシアミノ)-2R-イソブチル-3S-チエニル-チオメチル）-スクシニル-]L-フェニルアラニン-N-メチルアミド；British Pharmaceuitcals Limited （Oxford、英国））、ストレプトミセス（Streptomyces）メタロプロテイナーゼ阻害剤（SMPI）、BB-3103、およびメタロプロテイナーゼの組織阻害剤（例えば、TIMP-1、TIMP-2およびTIMP-3）。
メタロプロテイナーゼの阻害剤とその用量、投与経路および推奨される用途は当該分野で公知であり、Physician's Desk Reference (第57版、2003）のような文献に記載されている。
4.5.13 ビタミンとミネラル
本発明の組成物と方法において、当業者に公知の任意のビタミンおよび／またはミネラルを使用することができる。ビタミンとミネラルの非限定例には、マグネシウム、亜鉛、カルシウム、ビタミンC化合物、ビタミンB化合物（例えば、ビタミンB3、ビタミンB6（ピリドキシン）、ビタミンB12）、ビタミンD化合物、ビタミンE、ビタミンA、鉄、セレン、葉酸およびビオチンがある。好ましくは本発明において、マルチビタミンおよびミネラルサプリメントが使用される。
ビタミンとミネラルおよびその用量、投与経路および推奨される用途は当該分野で公知であり、Physician's Desk Reference (第57版、2003）のような文献に記載されている。
4.6 本発明の併用療法のための予防的および治療的使用
本発明は、疾患または障害またはその１つ以上の症状を予防、治療、管理または改善するための、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト（好ましくは、インテグリンαvβ3に免疫特異的に結合する抗体）および該アンタゴニストを含む組成物を、被験者好ましくはヒト被験者に、１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤および／または１つ以上のビスフォスフォネート、および随時１つ以上の他の治療物（例えば、予防薬または治療薬）と併用して投与することを含む併用療法に関する。本発明は、疾患または障害またはその１つ以上の症状を予防、治療、管理または改善する方法であって、必要な被験者に、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤、および随時、現在使用されているか、これまで使用されているか、該疾患または障害またはその１つ以上の症状の予防、治療または改善に有用であることがわかっている１つ以上の他の治療物を投与することを含む、方法を提供する。本発明はまた、疾患または障害またはその１つ以上の症状を予防、治療、管理または改善する方法であって、必要な被験者に、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、１つ以上のビスフォスフォネート、および随時、現在使用されているか、これまで使用されているか、該疾患または障害またはその１つ以上の症状の予防、治療または改善に有用であることがわかっている１つ以上の他の治療物を、投与することを含む、方法を提供する。本発明はまた、疾患または障害またはその１つ以上の症状を予防、治療、管理または改善する方法であって、必要な被験者に、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、１つ以上のビスフォスフォネート、１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤、および随時、現在使用されているか、これまで使用されているか、該疾患または障害またはその１つ以上の症状の予防、治療または改善に有用であることがわかっている１つ以上の他の治療物を投与することを含む、方法を提供する。
本発明の併用療法の予防薬または治療薬は、逐次的または同時に投与することができる。具体的な実施形態において本発明の併用療法は、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤、および／または１つ以上のビスフォスフォネート、および上記アンタゴニストHMG-CoA還元酵素阻害剤および／またはビスフォスフォネートとは異なる作用機序を有する少なくとも１つの他の予防薬または治療薬とを含む。ある実施形態において本発明の併用療法は、アンタゴニストと一緒に機能して付加的または相乗作用を有することにより、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニストの予防薬または治療効果を改善する。ある実施形態において本発明の併用療法は、予防薬または治療薬に関連する副作用を低減させる。
併用療法の予防薬または治療薬は、被験者好ましくはヒト被験者に、同じ医薬組成物中で投与することができる。別の実施形態において本発明の予防薬または治療薬は、別の医薬組成物中で被験者に同時に投与することができる。予防薬または治療薬は、被験者に同じかまたは異なる投与経路により投与される。
有効量の本発明の１つ以上の抗体を投与することにより予防、治療、管理または改善される疾患と障害には、特に限定されないが、骨粗鬆症、ゴーラムスタウト病、前立腺癌、乳癌、関節炎、およびセクション4.6.1〜4.6.5に列記した疾患がある。好適な実施形態において併用療法は、異常な骨代謝に関連する疾患または障害の１つ以上の症状を予防、治療、管理または改善するための本発明の方法に従って、被験者好ましくはヒト被験者に投与される。
4.6.1 炎症に関連する障害の治療または予防
炎症疾患（すなわち、１つ以上の関節、組織または臓器の炎症に関連するかまたはこれを特徴とする障害）またはその１つ以上の症状を予防、管理、治療、または改善するために、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニストまたは該アンタゴニストを含む組成物を、１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤および／または１つ以上のビスフォスフォネートと併用して投与してもよい。１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニストまたは該アンタゴニストを含む組成物はまた、１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤および／または１つ以上のビスフォスフォネート、および炎症性疾患の予防、管理、治療、または改善に有用な１つ以上の他の治療物とともに投与される。そのような治療物の非限定例には、炎症性障害またはその１つ以上の症状を予防、管理、治療、または改善ために必要な被験者に、セクション4.5に開示したもの、特にセクション4.5.1、4.5.3、4.5.4、4.5.6、4.5.7、4.5.9、および4.5.11（前述）に開示したTNFαアンタゴニスト、抗関節炎、抗炎症剤、歯科用薬剤、および免疫調節剤。
具体的な実施形態において本発明は、炎症性障害またはその１つ以上の症状を予防、管理、治療、または改善する方法であって、必要な被験者に、予防的または治療的有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、予防的または治療的有効量の１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤、および随時、インテグリンαvβ3アンタゴニストとHMG-CoA還元酵素阻害剤以外の予防的または治療的有効量の１つ以上の治療物を投与することを含む方法を提供する。別の実施形態において本発明は、炎症性障害またはその１つ以上の症状を予防、管理、治療、または改善する方法であって、必要な被験者に、予防的または治療的有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、予防的または治療的有効量の１つ以上のビスフォスフォネート、および随時、インテグリンαvβ3アンタゴニストとビスフォスフォネート以外の予防的または治療的有効量の１つ以上の治療物を投与することを含む方法を提供する。別の実施形態において本発明は、炎症性障害またはその１つ以上の症状を予防、管理、治療、または改善する方法であって、必要な被験者に、予防的または治療的有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、予防的または治療的有効量の１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤、および予防的または治療的有効量の１つ以上のビスフォスフォネート、および随時、インテグリンαvβ3アンタゴニスト、HMG-CoA還元酵素阻害剤、および／またはビスフォスフォネート以外の予防的または治療的有効量の１つ以上の治療物を投与することを含む方法を提供する。
本発明の併用療法は、治療の最初の、２番目の、３番目の、４番目のまたは５番目の手段として使用される。本発明は、炎症性障害の従来の治療（例えば、メソトレキセートおよびTNFαアンタゴニスト（例えば、REMICADE（登録商標）またはENBREL（登録商標））に対して抵抗性の被験者の、炎症性障害の１つ以上の症状を管理、治療、または改善する方法であって、該被験者に、予防的または治療的有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、予防的または治療的有効量の１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤、および予防的または治療的有効量の１つ以上のビスフォスフォネート、および随時、インテグリンαvβ3アンタゴニスト、HMG-CoA還元酵素阻害剤、および／またはビスフォスフォネート以外の予防的または治療的有効量の１つ以上の治療物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、炎症性障害の既存の単一薬剤治療に対して抵抗性の被験者の炎症性障害またはその１つ以上の症状を予防、管理、治療、または改善する方法であって、該被験者に、有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、有効量の１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤、および随時、インテグリンαvβ3アンタゴニスト、HMG-CoA還元酵素阻害剤以外の有効量の１つ以上の治療物を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、既存の単一薬剤治療に対して抵抗性の被験者の炎症性障害またはその１つ以上の症状を管理、治療、または改善する方法であって、該被験者に、有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、有効量の１つ以上のビスフォスフォネート、および随時、インテグリンαvβ3アンタゴニスト、ビスフォスフォネート以外の有効量の１つ以上の治療物を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニストおよび１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤および／または１つ以上のビスフォスフォネートを、他の治療と併用して、他の治療に対しては抵抗性であるがこれらの治療には抵抗性ではない患者に、投与することにより、炎症性障害を管理または治療する方法を提供する。本発明はまた、他の治療が被験者に毒性が強い（すなわち、許容できないかまたは耐えられない副作用を引き起こす）炎症性障害の治療のための代替法を提供する。例えば、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニストおよび１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤および／または１つ以上のビスフォスフォネートが、TNFαアンタゴニストまたはメソトレキセートに対して抵抗性の被験者に投与される。さらに本発明は、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニストおよび１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤および／または１つ以上のビスフォスフォネートを投与することにより、治療され疾患の活性の無い患者の炎症性障害の再発を防ぐ方法を提供する。
本発明に包含される方法により治療できる炎症性障害には、特に限定されないが、ベーチェット病、脳炎、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、アレルギー障害、敗血症ショック、肺繊維症、未分化脊椎関節炎、未分化関節炎、関節炎、骨関節炎、脊椎関節症（例えば、乾癬関節炎、強直性脊椎炎、ライター症候群（反応性関節炎）、炎症性骨溶解、ウィルソン病、および慢性のウイルスもしくは細菌感染症により引き起こされる慢性炎症がある。
具体的な実施形態において骨関節炎の患者は、予防的または治療的有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニストおよび１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤および／または１つ以上のビスフォスフォネートを、インテグリンαvβ3アンタゴニスト、HMG-CoA還元酵素阻害剤、および／またはビスフォスフォネート以外の、骨関節炎予防、治療、管理または改善に有用な治療ち併用して投与される。そのような治療には、特に限定されないが以下がある：骨粗鬆症の膝を充分潅流してフィブリン、軟骨破片および他の破片を流し出す；関節置換術、およびセクション4.5に列記した任意の物質、特に鎮痛薬（非限定例はアセトアミノフェン、最大4000mg/d；フェナセチン；およびタモドール、１日用量が200〜300mgの範囲）；NSAID（非限定例には、特に限定されないがアスピリン、ジフルニサル、ジクロフェナック、エトドラック、フェナメート、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メチルサリチレート、ネブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプラジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダックおよびトルメチンがある）；シクロオキシゲナーゼ（Cox）-2特異的阻害剤（cox-2阻害剤（CSI）、例えば、ロフェコキシブ（Vioxx（登録商標））とセレコキシブ（Celebrex（登録商標））；非アセチル化サリチル酸塩、特に限定されないがサラサレートがある；デポ糖質コルチコイド製剤の関節内または関節周囲注入；ヒアルロン酸の関節内注入；デポ糖質コルチコイド製剤の関節内注入；ヒアルロン酸の関節内注入；カプサイシンクリームがある。低用量のNSAIDが好適である（例えば1200mg/dのイブプロフェン、500mg/dのナプロキセン）。胃保護薬、例えばミソプロストール、ファモチジンまたはオメプラゾールが、NSAIDと同時に使用するのに好適である。）。非薬学的手段もまた、骨関節炎の予防、治療、管理、および改善に、本発明の併用療法とともに使用することができる。非薬学的方法の例には、特に限定されないが以下がある：関節負荷の低減（非限定例は、悪い姿勢の矯正、過度の腰椎前彎の支持、関与する関節の過度の負荷を避ける、長時間立ったり、膝まづいたり、しゃがむことを避ける）；患部関節への熱の負荷；および有酸素運動と他の物理療法がある。
具体的な実施形態においてリウマチ様関節炎の患者は、予防的または治療的有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、および予防的または治療的有効量の１つ以上のビスフォスフォネート、および／または予防的または治療的有効量の１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤を、リウマチ様関節炎の予防、治療、管理、および改善に有用な他の治療物（例えば、セクション5.5を参照、前述）と併用して投与される。そのような治療物の非限定例には、アスピリン、ジフルニサル、ジクロフェナック、エトドラック、フェナメート、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メチルサリチレート、ネブメトン、ナプロキシン、オキサプラジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダックおよびトルメチンがある）；鎮痛剤（非限定例はアセトアミノフェン、フェナセチンおよびトラマドールである）；CSI、特に限定されないがセレコキシブとロフェコキシブ；糖質コルチコイド（好ましくは、低用量経口糖質コルチコイド、例えば＜7.5mg/dのプレドニソン、または高用量糖質コルチコイドで毎月パルス、関節内糖質コルチコイド）；疾患修飾抗リウマチ薬（DMARD）、特に限定されないがメソトレキセート（好ましくは、間欠的な低用量、例えば7.5〜30mgを週に１回）、金化合物（例えば、金塩）、D-ペニシラミン、抗マラリア（例えば、クロロキン）、およびスルファサラジン；TNFαアンタゴニスト、特に限定されないがエタネルセプトとインフリキシマブ；免疫抑制および細胞障害性剤（例には、特に限定されないがアザチオプリン、レフルノミド、シクロスポリン、およびシクロホスファミドがある）、および手術（例には、特に限定されないが関節形成術、股関節全置換、再構成手の手術、オープンなまたは関節鏡滑膜切除、および手首の早期腱鞘切除術）。１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニストおよび１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤および／または１つ以上のビスフォスフォネートは、リウマチ様関節炎の予防、治療、管理、および改善のための他の手段とともに併用してもよく、特に限定されないが：安静、膨張した関節の好ましくない動きを低減させるための副木固定、運動、種々の矯正補助器具の使用、および他の物理的治療法がある。１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニストおよび１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤および／または１つ以上のビスフォスフォネートはまた、リウマチ様関節炎の予防、治療、管理、および改善のための非伝統的アプローチとともに併用してもよく、特に限定されないが、食餌（例えば、肉にあるオメガ-6必須脂肪酸の代わりに魚油にあるエイコサペンタエン酸のようなオメガ-3脂肪酸を使用）、ウイルス、ホルモン、および局所製剤がある。
抗炎症治療法とその用量、投与経路および推奨される用途は当該分野で公知であり、Physician's Desk Reference (第57版、2003）のような文献に記載されている。
4.6.2 自己免疫疾患の治療または予防
自己免疫疾患またはその１つ以上の症状を予防、管理、治療、または改善するために、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニストまたは該アンタゴニストを含む組成物を１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤および／または１つ以上のビスフォスフォネートと併用して、必要な被験者に投与してもよい。１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニストまたは該アンタゴニストを含む組成物はまた、１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤および／または１つ以上のビスフォスフォネート、および自己免疫疾患の予防、管理、治療、または改善に有用な１つ以上の治療物と併用して投与される。自己免疫疾患またはその１つ以上の症状を予防、管理、治療、または改善するための、必要な被験者への、そのような治療物の非限定例には、前記セクション4.5に開示したもの、特にセクション4.5.1、4.5.7、および4.5.11に開示したような免疫調節剤がある。
具体的な実施形態において本発明は、自己免疫疾患またはその１つ以上の症状を予防、管理、治療、または改善する方法であって、必要な被験者に、予防的または治療的有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、予防的または治療的有効量の１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤、および随時、インテグリンαvβ3アンタゴニストおよびHMG-CoA還元酵素阻害剤以外の予防的または治療的有効量の１つ以上の治療物を投与することを含む、方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、自己免疫疾患またはその１つ以上の症状を予防、管理、治療、または改善する方法であって、必要な被験者に、予防的または治療的有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、予防的または治療的有効量の１つ以上のビスフォスフォネート、および随時、インテグリンαvβ3アンタゴニストおよびビスフォスフォネート以外の予防的または治療的有効量の１つ以上の治療物を投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態において本発明は、自己免疫疾患またはその１つ以上の症状を予防、管理、治療、または改善する方法であって、必要な被験者に、予防的または治療的有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、予防的または治療的有効量の１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤、予防的または治療的有効量の１つ以上のビスフォスフォネート、および随時、インテグリンαvβ3アンタゴニスト、HMG-CoA還元酵素阻害剤および／またはビスフォスフォネート以外の予防的または治療的有効量の１つ以上の治療物を投与することを含む、方法を提供する。
本発明の併用療法は、治療の最初の、２番目の、３番目の、４番目のまたは５番目の手段として使用される。本発明は、自己免疫疾患（例えば、ステロイド）に対して抵抗性の被験者の、自己免疫疾患の１つ以上の症状を管理、治療、または改善する方法であって、該被験者に、予防的または治療的有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、予防的または治療的有効量の１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤、および予防的または治療的有効量の１つ以上のビスフォスフォネート、および随時、インテグリンαvβ3アンタゴニスト、HMG-CoA還元酵素阻害剤、および／またはビスフォスフォネート以外の予防的または治療的有効量の１つ以上の治療物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、自己免疫疾患の既存の単一薬剤治療に対して抵抗性の被験者の自己免疫疾患またはその１つ以上の症状を予防、管理、治療、または改善する方法であって、該被験者に、有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、有効量の１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤、および随時、インテグリンαvβ3アンタゴニストとHMG-CoA還元酵素阻害剤以外の有効量の１つ以上の治療物を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、既存の単一薬剤治療に対して抵抗性の被験者の自己免疫疾患またはその１つ以上の症状を管理、治療、または改善する方法であって、該被験者に、有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、有効量の１つ以上のビスフォスフォネート、および随時、インテグリンαvβ3アンタゴニスト、ビスフォスフォネート以外の有効量の１つ以上の治療物を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニストおよび１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤および／または１つ以上のビスフォスフォネートを、他の治療と併用して、他の治療に対しては抵抗性であるがこれらの治療には抵抗性ではない患者に、投与することにより、自己免疫疾患を管理または治療する方法を提供する。本発明はまた、他の治療が被験者に毒性が強い（すなわち、許容できないかまたは耐えられない副作用を引き起こす）自己免疫疾患の治療のための代替法を提供する。例えば、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニストおよび１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤および／または１つ以上のビスフォスフォネートが、ステロイドに対して抵抗性の被験者に投与される。さらに本発明は、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニストおよび１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤および／または１つ以上のビスフォスフォネートを投与することにより、治療され疾患の活性の無い患者の自己免疫疾患の再発を防ぐ方法を提供する。
自己免疫疾患では、免疫系が、戦うべき外来物質が無い時に免疫応答を開始させて、体の正常な防御免疫系が、誤って自己を攻撃することにより自身の体に傷害を引き起こす。異なる方法で体に影響を与える多くの異なる自己免疫疾患がある。例えば多発性硬化症の個体では脳が冒され、クロン病の個体では腸管が冒され、リウマチ様関節炎の個体では、種々の関節の滑膜、骨、および軟骨が冒される。自己免疫疾患は、１つ以上の種類の体の組織の破壊を進行させ、臓器の異常増殖や臓器機能の変化が生じる。自己免疫疾患は、１つの臓器のみまたは１つの組織のみを冒すことも、複数の臓器や組織を冒すこともある。自己免疫疾患により一般に冒される臓器や組織には、赤血球、血管、結合組織、内分泌腺（例えば、甲状腺または膵臓）、筋肉、関節、および皮膚がある。本発明の方法により治療できる自己免疫疾患の例には、特に限定されないが、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫アジソン病、副腎の自己免疫疾患、自己免疫溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫卵巣炎と睾丸炎、自己免疫性血小板減少症、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労免疫機能不全症候群（CFIDS）、慢性炎症性脱髄性多発性ニューロパシー、チャーグ‐ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、CREST症候群、冷凝集素疾患、クロン病、円板状狼瘡、本態性混合寒冷グロブリン血症、結合組織炎−筋炎、糸球体腎炎、グレーブス病、ギラン-バレー、橋本甲状腺炎、突発性肺繊維症、特発性血小板減少性紫斑病（ITP）、IgA腎症、若年性関節炎、扁平苔癬、エリテマトーデス、メニエール病、混合結合組織病、多発性硬化症、Ｉ型または免疫誘導性糖尿病、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発性動脈炎、多発性軟骨炎、多腺症候群、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎と皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬関節炎、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ様関節炎、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティフマン症候群、全身性エリテマトーデス、エリテマトーデス、タカヤス動脈、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎（例えば、疱疹状皮膚炎血管炎）、白斑、およびウェゲナー肉芽腫症がある。
自己免疫治療とその用量、投与経路および推奨される用途は当該分野で公知であり、Physician's Desk Reference (第57版、2003）のような文献に記載されている。
4.6.3 異常な骨代謝に関連する障害の治療または予防
異常な骨代謝に関連する障害またはその１つ以上の症状を予防、管理、治療、または改善するために、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニストまたは該アンタゴニストを含む組成物が１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤および／または１つ以上のビスフォスフォネートと併用して、必要な被験者に投与される。１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニストまたは該アンタゴニストを含む組成物はまた、１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤および／または１つ以上のビスフォスフォネート、および異常な骨代謝に関連する障害の予防、管理、治療、または改善のために有用な１つ以上の他の治療物と併用して投与される。そのような治療物の非限定例には、異常な骨代謝に関連する障害または１つ以上のその症状を予防、管理、治療、または改善するための、必要な被験者への、セクション4.5（前述）に記載のような鎮痛剤、抗関節炎、抗生物質、抗癌剤、抗炎症剤、骨代謝調節薬、歯科用薬剤、ホルモン薬（特に前述のセクション4.5.1、4.5.4、4.5.5、4.5.6、4.5.7、4.5.8、4.5.9、4.5.10および、4.5.13に記載の物質）がある。
具体的な実施形態において本発明は、異常な骨代謝に関連する障害またはその１つ以上の症状を予防、管理、治療、または改善する方法であって、必要な被験者に、予防的または治療的有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、予防的または治療的有効量の１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤、および随時、インテグリンαvβ3アンタゴニストおよびHMG-CoA還元酵素阻害剤以外の予防的または治療的有効量の１つ以上の治療物を投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態において本発明は、異常な骨代謝に関連する障害またはその１つ以上の症状を予防、管理、治療、または改善する方法であって、必要な被験者に、予防的または治療的有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、予防的または治療的有効量の１つ以上のビスフォスフォネート、および随時、インテグリンαvβ3アンタゴニストおよびビスフォスフォネート以外の予防的または治療的有効量の１つ以上の治療物を投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態において本発明は、異常な骨代謝に関連する障害またはその１つ以上の症状を予防、管理、治療、または改善する方法であって、必要な被験者に、予防的または治療的有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、予防的または治療的有効量の１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤、予防的または治療的有効量の１つ以上のビスフォスフォネート、および随時、インテグリンαvβ3アンタゴニスト、HMG-CoA還元酵素阻害剤および／またはビスフォスフォネート以外の予防的または治療的有効量の１つ以上の治療物を投与することを含む、方法を提供する。
本発明の併用療法は、治療の最初の、２番目の、３番目の、４番目のまたは５番目の手段として使用される。本発明は、異常な骨代謝に関連する従来の治療（例えば、エストロゲンまたはプロゲスチン）に対して抵抗性の被験者の、異常な骨代謝に関連する障害またはその１つ以上の症状を管理、治療、または改善する方法であって、該被験者に、予防的または治療的有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、予防的または治療的有効量の１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤、および予防的または治療的有効量の１つ以上のビスフォスフォネート、および随時、インテグリンαvβ3アンタゴニスト、HMG-CoA還元酵素阻害剤、および／またはビスフォスフォネート以外の予防的または治療的有効量の１つ以上の治療物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、異常な骨代謝に関連する障害の既存の単一薬剤治療に対して抵抗性の被験者の異常な骨代謝に関連する障害またはその１つ以上の症状を予防、管理、治療、または改善する方法であって、該被験者に、予防的または治療的有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、インテグリンαvβ3アンタゴニスト以外の有効量の１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤およびビスフォスフォネート、および随時、インテグリンαvβ3アンタゴニストとHMG-CoA還元酵素阻害剤以外の有効量の１つ以上の治療物を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、既存の単一薬剤治療に対して抵抗性の被験者の異常な骨代謝に関連する障害またはその１つ以上の症状を管理、治療、または改善する方法であって、該被験者に、有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、有効量の１つ以上のビスフォスフォネート、および随時、有効量の１つ以上の治療物を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニストおよび１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤および／または１つ以上のビスフォスフォネートを、他の治療と併用して、他の治療に対しては抵抗性であるがこれらの治療には抵抗性ではない患者に、投与することにより、異常な骨代謝に関連する障害を管理または治療する方法を提供する。本発明はまた、他の治療が被験者に毒性が強い（すなわち、治療される被験者にとって許容できないかまたは耐えられない副作用を引き起こす）異常な骨代謝に関連する障害の治療のための代替法を提供する。例えば、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニストおよび１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤および／または１つ以上のビスフォスフォネートが、エストロゲン療法に対して抵抗性の被験者に投与される。さらに本発明は、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニストおよび１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤および／または１つ以上のビスフォスフォネートを投与することにより、治療され疾患の活性の無い患者の異常な骨代謝に関連する障害の再発を防ぐ方法を提供する。
異常な骨代謝に関連するかまたはこれを特徴とする疾患または障害には、特に限定されないが、骨粗鬆症（特に限定されないが、閉経後骨粗鬆症および炎症誘導性骨粗鬆症を含む）、くる病および骨軟化症；原発性副甲状腺機能亢進症（例えば、孤立性腺腫、および多発性内分泌新生物形成）、遺伝性低副甲状腺機能低下症、獲得性低副甲状腺機能低下症、慢性腎不全、ビタミンD欠乏症、腫瘍溶解、横紋筋融解症、および副甲状腺摘出後の線維性骨炎；リチウム療法；家族性低カルシウム尿症；転移のある固形腫瘍（例えば乳癌）；高カルシウム血症の体液性介在のある固形腫瘍（例えば、肺癌または腎癌）；血液悪性腫瘍（例えば、多発性骨髄腫、リンパ腫、白血病）；ビタミンD中毒；サルコイドーシスと他の肉芽腫性疾患；幼児期の突発性高カルシウム血症；甲状腺機能亢進；ビタミンA中毒；アルミニウム中毒；ミルク−アルカリ症候群；腎不全；成人の全身性骨粗鬆症のリスクの高い疾患、特に限定されないが、ターナー症候群、クラインフェルター症候群、神経性食欲不振、視床下部無月経、高プロラクチン血症、原発性または続発性性腺機能低下状態、クッシング症候群、副甲状腺機能亢進症、甲状腺中毒症、インスリン依存性糖尿病、末端肥大症、副腎不全症、栄養不良、非経口栄養、吸収不良合成、胃切除、重症肝疾患、悪性貧血、リウマチ様関節炎、強直性脊椎炎；コレステリン腫誘導性骨吸収；肥大性肺性骨関節症（HPOA）；ゴーラムスタウト病；多発性骨髄腫；リンパ腫および白血病；悪性腫瘍関連副甲状腺ホルモンホルモン関連産生；肥満細胞症；骨形成不全；マルファン症候群；ヘモクロマトーシス；低ホスファターゼ血症；グリコーゲン貯蔵症；ホモシスチン尿症；エーレルス‐ダンロー症候群；ポルフィリン症；メンケズ症候群；表皮水疱症；慢性閉塞性肺疾患；脊柱側弯症；多発性硬化症；サルコイドーシスとアミロイドーシス；薬剤関連骨粗鬆症、これは特に限定されないが、糖質コルチコイド、シクロスポリン、細胞障害性薬剤、抗けいれん剤、過剰チロキシン、アルミニウム、ゴナドトロピン関連ホルモンアゴニスト、ヘパリンおよびリチウムにより引き起こされる；骨のページェット病；骨粗鬆症（アルバース‐シェンバーグ病）；硬化性異骨症；骨髄硬化症；遺伝性高ホスファターゼ症；進行性骨幹形成異常（カムラチ‐エンゲルマン症候群）；メロレオストーシス；オステオポイキローシス；内前頭骨過骨症；繊維性異形成症（マックーン‐オルブライト症候群）；脊椎骨端異形成；軟骨形成不全；真性軟骨腫症；骨真性軟骨腫症；関節の無菌的ゆるみ；および歯周病がある。
異常な骨吸収に関連する障害またはその１つ以上の症状を予防、管理、治療、または改善するために、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニストまたは該アンタゴニストを含む組成物が、１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤および／または１つ以上のビスフォスフォネートと併用して、必要な被験者に投与される。１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニストまたは該アンタゴニストを含む組成物はまた、異常な骨吸収に関連する障害を予防、管理、治療、または改善するために、必要な被験者に、１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤および／または１つ以上のビスフォスフォネート、および異常な骨吸収に関連する障害の予防、管理、治療、または改善のために有用な１つ以上の他の治療物と併用して投与される。そのような治療物の非限定例には、異常な骨吸収に関連する障害または１つ以上のその症状を予防、管理、治療、または改善するための、必要な被験者への、セクション4.5（前述）に記載のような鎮痛剤、抗関節炎、抗炎症剤、骨代謝調節薬、歯科用薬剤、ホルモン薬（特に前述のセクション4.5.1、4.5.4、4.5.5、4.5.6、4.5.7、4.5.8、4.5.9、4.5.10および、4.5.13に記載の物質）がある。
具体的な実施形態において本発明は、異常な骨吸収に関連する障害またはその１つ以上の症状を予防、管理、治療、または改善する方法であって、必要な被験者に、予防的または治療的有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、予防的または治療的有効量の１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤、および随時、インテグリンαvβ3アンタゴニストおよびHMG-CoA還元酵素阻害剤以外の予防的または治療的有効量の１つ以上の治療物を投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態において本発明は、異常な骨吸収に関連する障害またはその１つ以上の症状を予防、管理、治療、または改善する方法であって、必要な被験者に、予防的または治療的有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、予防的または治療的有効量の１つ以上のビスフォスフォネート、および随時、インテグリンαvβ3アンタゴニストおよびビスフォスフォネート以外の予防的または治療的有効量の１つ以上の治療物を投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態において本発明は、異常な骨吸収に関連する障害またはその１つ以上の症状を予防、管理、治療、または改善する方法であって、必要な被験者に、予防的または治療的有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、予防的または治療的有効量の１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤、予防的または治療的有効量の１つ以上のビスフォスフォネート、および随時、インテグリンαvβ3アンタゴニスト、HMG-CoA還元酵素阻害剤および／またはビスフォスフォネート以外の予防的または治療的有効量の１つ以上の治療物を投与することを含む、方法を提供する。
本発明の併用療法は、治療の最初の、２番目の、３番目の、４番目のまたは５番目の手段として使用される。本発明は、異常な骨吸収に関連する従来の治療（例えば、エストロゲンまたはプロゲスチン）に対して抵抗性の被験者の、異常な骨吸収に関連する障害の１つ以上の症状を管理、治療、または改善する方法であって、該被験者に、予防的または治療的有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、予防的または治療的有効量の１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤、および予防的または治療的有効量の１つ以上のビスフォスフォネート、および随時、インテグリンαvβ3アンタゴニスト、HMG-CoA還元酵素阻害剤、および／またはビスフォスフォネート以外の予防的または治療的有効量の１つ以上の治療物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、異常な骨吸収に関連する障害の既存の単一薬剤治療に対して抵抗性の被験者の異常な骨吸収に関連する障害またはその１つ以上の症状を予防、管理、治療、または改善する方法であって、該被験者に、予防的または治療的有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、有効量の１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤、および随時、インテグリンαvβ3アンタゴニストとHMG-CoA還元酵素阻害剤以外の有効量の１つ以上の治療物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、既存の単一薬剤治療に対して抵抗性の被験者の異常な骨吸収に関連する障害またはその１つ以上の症状を管理、治療、または改善する方法であって、該被験者に、有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、有効量の１つ以上のビスフォスフォネート、および随時、インテグリンαvβ3アンタゴニストとビスフォスフォネート以外の有効量の１つ以上の治療物を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニストおよび１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤および／または１つ以上のビスフォスフォネートを、他の治療と併用して、他の治療に対しては抵抗性であるがこれらの治療には抵抗性ではない患者に、投与することにより、異常な骨吸収に関連する障害を管理または治療する方法を提供する。本発明はまた、他の治療が被験者に毒性が強い（すなわち、治療される被験者にとって許容できないかまたは耐えられない副作用を引き起こす）異常な骨吸収に関連する障害の治療のための代替法を提供する。例えば、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニストおよび１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤および／または１つ以上のビスフォスフォネートが、エストロゲン療法に対して抵抗性の被験者に投与される。さらに本発明は、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニストおよび１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤および／または１つ以上のビスフォスフォネートを投与することにより、治療され疾患の活性の無い患者の異常な骨吸収に関連する障害の再発を防ぐ方法を提供する。
異常な骨吸収に関連するかまたはこれを特徴とする障害には、特に限定されないが、ベーチェット病、ゴーラムスタウト病；関節の無菌的ゆるみ；および歯周病；副甲状腺関連障害（非限定例は、原発性副甲状腺機能亢進症、リチウム療法および家族性低カルシウム尿症である）；悪性腫瘍関連障害（非限定例は、転移のある固形腫瘍、高カルシウム血症の体液性介在のある固形腫瘍および血液悪性腫瘍である）；ビタミンD関連障害（非限定例は、ビタミンD中毒、サルコイドーシスと他の肉芽腫性疾患、幼児期の突発性高カルシウム血症である）；および骨ターンオーバーに関連する他の疾患または障害（非限定例は、甲状腺機能亢進、固定、チアジド、およびビタミンA中毒である）がある。
具体的な実施形態において、本発明で予防、管理、または治療される異常な骨吸収に関連するかまたはこれを特徴とする障害は、歯周病（例えば、歯肉炎および歯周症）、ゴーラムスタウト病、骨粗鬆症（例えば、閉経後骨粗鬆症および炎症誘導性骨粗鬆症）、ページェット病、および関節の無菌的ゆるみ（例えば、股関節置換または膝置換）である。
具体的な実施形態において本発明は、骨粗鬆症、またはその１つ以上の症状を治療、予防、管理、または改善する方法であって、被験者に、有効量のインテグリンαvβ3アンタゴニスト（例えば、インテグリンαvβ3に免疫特異的に結合する抗体、好ましくはVITAXIN（登録商標）またはその抗原結合断片）、有効量のビスフォスフォネート、および／または有効量のHMG-CoA還元酵素阻害剤、およびエストラジオール、エストロピペート（estropipate）、経皮的ホルモン置換剤、および選択的エストロゲン受容体調節物質よりなる群から選択される１つ以上の物質の有効量を投与することを含む、方法を提供する。好適な実施形態においてエストロピペートは、Cenestin（登録商標）、Femhrt（登録商標）、Ogen（登録商標）、Orth-Est（登録商標）、Premarin（登録商標）、Premphase（登録商標）、およびPrepro（登録商標）よりなる群から選択される。別の好適な実施形態において、経皮的ホルモン置換療法は、Esclim（登録商標）、Estraderm（登録商標）、Vivelle（登録商標）、およびVivelle-Dot（登録商標）よりなる群から選択される。
4.6.4 異常な血管形成に関連する障害の治療または予防
異常な血管形成に関連する障害またはその１つ以上の症状を予防、管理、治療、または改善するために、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニストまたは該アンタゴニストを含む組成物が、１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤および／または１つ以上のビスフォスフォネートと併用して、必要な被験者に投与される。異常な血管形成に関連する障害またはその１つ以上の症状を治療、予防、管理、または改善するために、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニストまたは該アンタゴニストを含む組成物はまた、１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤および／または１つ以上のビスフォスフォネート、および異常な血管形成に関連する障害の予防、管理、治療、または改善のために有用な１つ以上の他の治療物と併用して、必要な被験者に投与される。そのような治療物の非限定例には、異常な血管形成に関連する障害または１つ以上のその症状を予防、管理、治療、または改善するための、必要な被験者への、セクション4.5（前述）に記載のような鎮痛剤、血管形成阻害剤、抗癌治療物、抗炎症剤、特に鎮痛剤および血管形成阻害剤（例えば、特に前述のセクション4.5.1と4.5.2に開示の物質）がある。
具体的な実施形態において本発明は、異常な血管形成に関連する障害またはその１つ以上の症状を予防、管理、治療、または改善する方法であって、必要な被験者に、予防的または治療的有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、予防的または治療的有効量の１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤、および随時、インテグリンαvβ3アンタゴニストおよびHMG-CoA還元酵素阻害剤以外の予防的または治療的有効量の１つ以上の治療物を投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態において本発明は、異常な血管形成に関連する障害またはその１つ以上の症状を予防、管理、治療、または改善する方法であって、必要な被験者に、予防的または治療的有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、予防的または治療的有効量の１つ以上のビスフォスフォネート、および随時、インテグリンαvβ3アンタゴニストおよびビスフォスフォネート以外の予防的または治療的有効量の１つ以上の治療物を投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態において本発明は、異常な血管形成に関連する障害またはその１つ以上の症状を予防、管理、治療、または改善する方法であって、必要な被験者に、予防的または治療的有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、予防的または治療的有効量の１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤、予防的または治療的有効量の１つ以上のビスフォスフォネート、および随時、インテグリンαvβ3アンタゴニスト、HMG-CoA還元酵素阻害剤またはビスフォスフォネート以外の予防的または治療的有効量の１つ以上の治療物を投与することを含む、方法を提供する。
本発明の併用療法は、治療の最初の、２番目の、３番目の、４番目のまたは５番目の手段として使用される。本発明は、異常な血管形成に関連する障害の従来の治療（例えば、アンギオスタチンまたはバソスタチン）に対して抵抗性の被験者の、異常な血管形成に関連する障害の１つ以上の症状を管理、治療、または改善する方法であって、該被験者に、予防的または治療的有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、予防的または治療的有効量の１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤、および予防的または治療的有効量の１つ以上のビスフォスフォネート、および随時、インテグリンαvβ3アンタゴニスト、HMG-CoA還元酵素阻害剤、および／またはビスフォスフォネート以外の予防的または治療的有効量の１つ以上の治療物を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、異常な血管形成に関連する障害の既存の単一薬剤治療に対して抵抗性の被験者の異常な血管形成に関連する障害またはその１つ以上の症状を予防、管理、治療、または改善する方法であって、該被験者に、有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、有効量の１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤、および随時、インテグリンαvβ3アンタゴニストとHMG-CoA還元酵素阻害剤以外の有効量の１つ以上の治療物を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、既存の単一薬剤治療に対して抵抗性の被験者の異常な血管形成に関連する障害またはその１つ以上の症状を管理、治療、または改善する方法であって、該被験者に、有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、有効量の１つ以上のビスフォスフォネートを投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニストおよび１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤および／または１つ以上のビスフォスフォネートを、他の治療と併用して、他の治療に対しては抵抗性であるがこれらの治療には抵抗性ではない患者に投与することにより、異常な血管形成に関連する障害を管理または治療する方法を提供する。本発明はまた、他の治療が被験者に毒性が強い（すなわち、治療される被験者にとって許容できないかまたは耐えられない副作用を引き起こす）かまたはその可能性のある、異常な血管形成に関連する障害の治療のための代替法を提供する。例えば、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニストおよび１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤および／または１つ以上のビスフォスフォネートが、アンギオスタチン療法に対して抵抗性の被験者に投与される。さらに本発明は、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニストおよび１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤および／または１つ以上のビスフォスフォネートを投与することにより、治療され疾患の活性の無い患者の異常な血管形成に関連する障害の再発を防ぐ方法を提供する。
異常な血管形成に関連するかまたはこれを特徴とする疾患または障害には、特に限定されないが、新生物疾患（非限定例は、腫瘍の転移と白血病である）；眼の新血管新生（非限定例は、年齢関連黄斑変性症、糖尿病性網膜症、および未熟児網膜症、血管再狭窄である）；皮膚疾患（非限定例は、小児血管腫、尋常性疣贅、乾癬、基底細胞癌および扁平上皮細胞癌、皮膚黒色腫、カポジ肉腫、神経線維腫症、劣性栄養障害性表皮水疱症である）；関節炎（非限定例は、リウマチ様関節炎、強直性脊椎炎、全身性ループス、乾癬関節症、ライター症候群、シェーグレン症候群である）；婦人科疾患（非限定例は、子宮内膜症、妊娠中の子癇前症、卵巣、子宮内膜および子宮頸部の癌である）；および心血管疾患（非限定例は、アテローム斑の形成、アテローム性動脈硬化症、および冠動脈疾患である）がある。
4.6.5 癌に関連する障害の治療または予防
癌またはその１つ以上の症状を予防、管理、治療、または改善するために、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニストまたは該アンタゴニストを含む組成物が、１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤および／または１つ以上のビスフォスフォネートと併用して、必要な被験者に投与される。癌またはその１つ以上の症状を治療、予防、管理、または改善するために、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニストまたは該アンタゴニストを含む組成物はまた、１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤および／または１つ以上のビスフォスフォネート、および癌の予防、管理、治療、または改善のために有用な１つ以上の他の治療物と併用して、必要な被験者に投与される。そのような治療物の非限定例には、癌または１つ以上のその症状を予防、管理、治療、または改善するために必要な被験者に投与される、セクション4.5（前述）に記載のような鎮痛剤、血管形成阻害剤、抗癌治療物、抗炎症剤、特に鎮痛剤、TNFαアンタゴニスト、抗癌剤、抗炎症物、骨代謝調節剤、ホルモンおよびメタロプロテイナーゼ（例えば、特に前述のセクション4.5.1,4.5.3,4.5.6,4.5.7,4.5.8,4.5.10及び4.5.12に開示の物質）がある。
具体的な実施形態において本発明は、癌またはその１つ以上の症状を予防、管理、治療、または改善する方法であって、必要な被験者に、予防的または治療的有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、予防的または治療的有効量の１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤、および随時、インテグリンαvβ3アンタゴニストおよびHMG-CoA還元酵素阻害剤以外の予防的または治療的有効量の１つ以上の治療物を投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態において本発明は、癌またはその１つ以上の症状を予防、管理、治療、または改善する方法であって、必要な被験者に、予防的または治療的有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、予防的または治療的有効量の１つ以上のビスフォスフォネート、および随時、インテグリンαvβ3アンタゴニストおよびビスフォスフォネート以外の予防的または治療的有効量の１つ以上の治療物を投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態において本発明は、癌またはその１つ以上の症状を予防、管理、治療、または改善する方法であって、必要な被験者に、予防的または治療的有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、予防的または治療的有効量の１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤、予防的または治療的有効量の１つ以上のビスフォスフォネート、および随時、インテグリンαvβ3アンタゴニスト、HMG-CoA還元酵素阻害剤またはビスフォスフォネート以外の予防的または治療的有効量の１つ以上の治療物を投与することを含む、方法を提供する。
本発明の併用療法は、治療の最初の、２番目の、３番目の、４番目のまたは５番目の手段として使用される。本発明は、癌の従来の治療（例えば、放射線療法、化学療法、または手術）に対して抵抗性の被験者の、癌の１つ以上の症状を管理、治療、または改善する方法であって、該被験者に、予防的または治療的有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、予防的または治療的有効量の１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤、および予防的または治療的有効量の１つ以上のビスフォスフォネート、および随時、インテグリンαvβ3アンタゴニスト、HMG-CoA還元酵素阻害剤、および／またはビスフォスフォネート以外の予防的または治療的有効量の１つ以上の治療物を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、癌の既存の単一薬剤治療に対して抵抗性の被験者の癌またはその１つ以上の症状を予防、管理、治療、または改善する方法であって、該被験者に、有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、有効量の１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤、および随時、インテグリンαvβ3アンタゴニストとHMG-CoA還元酵素阻害剤以外の有効量の１つ以上の治療物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、既存の単一薬剤治療に対して抵抗性の被験者の癌またはその１つ以上の症状を管理、治療、または改善する方法であって、該被験者に、有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、有効量の１つ以上のビスフォスフォネート、および随時、インテグリンαvβ3アンタゴニストとビスフォスフォネート以外の有効量の１つ以上の治療物を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニストおよび１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤および／または１つ以上のビスフォスフォネートを、他の治療と併用して、他の治療に対しては抵抗性であるがこれらの治療には抵抗性ではない患者に投与することにより、癌を管理または治療する方法を提供する。本発明はまた、癌を有し、以前他の癌治療を受けたために免疫抑制されている患者の、管理または治療方法を提供する。癌細胞の少なくとも１部の有意な部分が、治療により死滅せず、その細胞分裂が停止しないなら、癌は治療に抵抗性であると決定される。そのような決定は、癌細胞に対する治療の有効性をアッセイするための当該分野で公知の任意の方法によりin vivoまたはin vitroで、「抵抗性」の当該分野で受け入れられている意味を使用して決定される。具体的な実施形態において、癌細胞の数が大きく低下しないかまたは増加するなら、癌は抵抗性である。本発明はまた、他の治療（例えば、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、および／または生物学的療法／免疫療法）が被験者に毒性が強い（すなわち、治療される被験者にとって許容できないかまたは耐えられない副作用を引き起こす）かまたはその可能性のある、癌の治療のための代替法を提供する。例えば、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニストおよび１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤および／または１つ以上のビスフォスフォネートが、化学療法に対して抵抗性の被験者に投与される。さらに本発明は、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニストおよび１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤および／または１つ以上のビスフォスフォネートを投与することにより、治療され疾患の活性の無い患者の癌の再発を防ぐ方法を提供する。
本発明の方法により予防、治療、または管理できる癌には、特に限定されないが、新生物、腫瘍（良性または悪性）、転移、または制御できない細胞増殖と特徴とする任意の疾患または障害がある。癌は、原発性癌または転移癌である。癌はインテグリンαvβ3を発現するかまたは発現しない。好適な実施形態において、本発明の方法により管理、治療、または改善される癌は、骨まで転移したインテグリンαvβ3を発現する癌である。本発明の方法により治療、予防、または管理できる癌の具体例には、特に限定されないが、頭、首、眼、口、のど、食道、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、乳房、卵巣、腎臓、肝臓、膵臓、および脳の癌がある。さらなる癌には、特に限定されないが以下がある：白血病、例えば特に限定されないが、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（例えば、骨髄芽球性、前骨髄芽球性、骨髄性単球性、単球性、赤白血病白血病、骨髄異形成症候群）、慢性白血病（例えば特に限定されないが、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリーセル白血病）；真性赤血球増加症；リンパ腫、例えばホジキン病、非ホジキン病；多発性骨髄腫、例えば特に限定されないが、スモルダリング多発性骨髄腫、非分泌性骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞白血病、孤立性形質細胞腫、および髄外性形質細胞腫；ワルデンストレームマクログロブリン血症；意義が不明のモノクローナル免疫グロブリン血症；良性モノクローナル免疫グロブリン血症；重鎖疾患；骨癌、および結合組織肉腫、例えば特に限定されないが、骨肉腫、骨髄腫骨疾患、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨のページェット病、悪性巨大細胞腫瘍、骨の繊維肉腫、脊索腫、骨膜性肉腫、軟組織肉腫、血管肉腫（血管内皮腫）、繊維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、リポ肉腫、リンパ管肉腫、神経鞘腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫；脳腫瘍、例えば特に限定されないが、神経膠腫、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、上衣細胞腫、乏突起神経膠芽細胞腫、非グリア腫瘍、聴神経鞘腫、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽細胞腫、原発性脳リンパ腫；乳癌、特に限定されないが、腺癌、小葉（小細胞）癌、分泌管内癌、髄様乳癌、粘液性乳癌、管状乳癌、乳頭状乳癌、ページェット病（若年性ページェット病を含む）、および炎症性乳癌；副腎癌、例えば特に限定されないが、クロム親和性細胞腫、副腎皮質癌；甲状腺癌、例えば特に限定されないが、乳頭状または瀘胞性甲状腺癌、髄様甲状腺癌および未分化甲状腺癌；膵臓癌、例えば特に限定されないが、インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、ソマトスタチン分泌腫瘍、およびカルチノイドまたは島細胞腫瘍；下垂体癌、例えば特に限定されないが、クッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、先端巨大症、および尿崩症；眼の癌、例えば特に限定されないが、虹彩黒色腫、脈絡黒色腫、および毛様体黒色腫、および網膜芽細胞腫；膣癌、例えば扁平上皮細胞癌、腺癌、および黒色腫；外陰癌、例えば扁平上皮細胞癌、黒色腫、腺癌、基底細胞癌、肉腫、およびページェット病；子宮頚癌、例えば特に限定されないが、扁平上皮細胞癌、および腺癌；子宮癌、例えば特に限定されないが、子宮内膜癌および子宮肉腫；卵巣癌、例えば特に限定されないが、卵巣上皮癌、境界腫瘍、生殖細胞腫瘍、および間質性腫瘍；食道癌、例えば特に限定されないが、扁平上皮癌、腺癌、腺様嚢胞癌、粘液性類表皮癌、腺扁平上皮癌、肉腫、黒色腫、形質細胞腫、いぼ状癌、および燕麦細胞（小細胞）癌；胃癌、例えば特に限定されないが、腺癌、肉芽腫性（ポリープ状）、潰瘍性、表層進展性、びまん拡散性、悪性リンパ腫、リポ肉腫、繊維肉腫、および癌肉腫；結腸癌；直腸癌；肝臓癌、例えば特に限定されないが、肝細胞癌、および肝芽細胞腫、胆嚢癌、例えば腺癌；胆管癌、例えば特に限定されないが、乳頭状、結節性、およびびまん性；肺癌、例えば非小細胞肺癌、扁平上皮細胞癌（類表皮癌）、腺癌、大細胞癌、および小細胞肺癌；睾丸癌、例えば特に限定されないが、胚腫瘍、精上皮腫、未分化、古典的（典型的）、精母細胞、非精上皮腫、精上皮腫、奇形癌、絨毛癌（卵黄嚢腫瘍）、前立腺癌、例えば特に限定されないが、腺癌、平滑筋肉腫、および横紋筋肉腫；陰茎癌；口腔癌、例えば特に限定されないが、扁平上皮細胞癌；基底癌；唾液腺癌、例えば特に限定されないが、腺癌、粘液性類表皮癌、および腺様嚢胞癌；咽頭癌、例えば特に限定されないが扁平上皮細胞癌、およびいぼ状癌；皮膚癌、例えば特に限定されないが、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌および黒色腫、表層進展性、結節性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、末端性ほくろ性黒色腫；腎臓癌、例えば特に限定されないが、腎細胞癌、腺癌、腎細胞腫、線維肉腫、移行上皮癌（腎盂および／または子宮）；ウィルムス腫瘍；膀胱癌、例えば特に限定されないが、移行上皮癌、扁平上皮細胞癌、腺癌、癌肉腫。さらに癌には、粘液肉腫、骨原性肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、中皮腫、滑膜腫、血管芽細胞腫、上皮癌、嚢胞腺癌、気管支原生癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌および乳頭状腺癌がある（このような疾患の総説については、Fishmanら、1985, Medicine、第２版、J.B. lippincott Co., フィラデルフィア、とMurphyら、1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, バイキングペンギン（Viling Penguin）、ペンギンブックス米国社（Penguin Books U.S.A., Inc.）、アメリカ合衆国）。またアポトーシスの異常により引き起こされる癌も、本発明の方法により治療、予防、管理、または改善することができる。そのような癌には、特に限定されないが、濾胞性リンパ腫、p53変異を有する癌、乳房、前立腺および卵巣のホルモン依存性腫瘍、および家族性腺腫様ポリープおよび骨髄異形成症候群のような前癌病変がある。
好適な実施形態において、本発明の方法により予防、管理、治療、または改善される癌は、前立腺癌、乳癌（例えば、高レベルのCD44と低〜検出できないレベルのCD24を発現する乳癌）、骨癌、黒色腫、肺癌、および卵巣癌である。別の実施形態において本発明の方法により予防、管理、治療、または改善される癌は、転移性腫瘍であり、特に限定されないが骨まで転移したかまたは転移する可能性のある腫瘍（非限定例は、骨まで転移したかまたは転移する可能性のある前立腺癌、乳癌および肺癌である）、肺まで転移したかまたは転移する可能性のある腫瘍、脳まで転移したかまたは転移する可能性のある腫瘍、および被験者の他の臓器または組織まで転移したかまたは転移する可能性のある腫瘍がある。
具体的な実施形態において乳癌患者は、有効量の１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、有効量の１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤、および／または有効量の１つ以上のビスフォスフォネートを、乳癌治療に有用な有効量の１つ以上の他の物質（特に限定されないが、ドキソルビシン、エピルビシン、ドキソルビシンとシクロスポリンの併用（AC）、シクロスポリン、ドキソルビシンおよび5-フルオロウラシルの併用（CAF）、シクロスポリン、エピルビシンおよび5-フルオロウラシルの併用（CDF）、Herceptin（登録商標）、タモキシフェン、タモキシフェンと細胞障害性化学療法の併用を含む）を併用して投与される。ある実施形態において転移乳癌患者は、有効量の１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤および／または有効量の１つ以上のビスフォスフォネートを、有効量のタキサン類（例えば、ドセタキセルとパクリタキセル）の投与と併用して、投与される。
具体的な実施形態において前立腺癌患者は、有効量の１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤、および／または有効量の１つ以上のビスフォスフォネートを、前立腺癌治療に有用な有効量の１つ以上の他の物質（特に限定されないが、外部放射線療法、ラジオアイソトープ（すなわち、I125、パラジウム、イリジウム）の組織間挿入、ロイプロリドもしくは他のLHRHアゴニスト、非ステロイド抗アンドロゲン（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド）、ステロイド抗アンドロゲン（シプロテロンアセテート）、ロイプロリドとルフタミドの併用、エストロゲン、例えばDES、クロロトリアニセン、エチニルエストラジオール、結合エストロゲンU.S.P.、DES-ジホスフェート、ラジオアイソトープ（例えばストロンチウム-89）、外部放射線療法とストロンチウム-89の併用、第２の手段としてのホルモン療法、例えばアミノグルテチミド、ヒドロコーチゾン、フルタミド停止、プロゲステロン、およびケトコナゾール、低用量プレドニソン、または症状の主観的改善とPSAレベルの低下を引き起こすと報告されている他の化学療法処方（ドセタキセル、パクリタキセル、エストラムスチン／ドセタキセル、エストラムスチン／エトポシド、エストラムスチン／ビンブラスチン、およびエストラムスチン／パクリタキセルがある）を併用して投与される。
具体的な実施形態において卵巣癌患者は、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニストを、卵巣癌治療に有用な有効量の１つ以上の他の物質（特に限定されないが、腹腔内放射線療法、例えばP32療法、全腹部および骨盤放射線療法、シスプラチン、パクリタキセル（Taxol）またはタキセル（Taxotere）とシスプラチンまたはカーボプラチンの併用、シクロホスファミドとシスプラチンの併用、シクロホスファミドとカーボプラチンの併用、5-FUとロイコボリン、エトポシド、リポソームドキソルビシン、ゲムシタビンまたはトポテカンの併用）と併用して投与される。本発明の予防的または治療的有効量の併用療法は、有効量の１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤、および／または有効量の１つ以上のビスフォスフォネートと投与される。白金抵抗性の疾患患者にイホスファミド、シスプラチンベースの併用処方が失敗した後のサルベージ化学療法としてヘキサメチルメラミン（HMM）、およびその腫瘍上に検出可能なレベルの細胞質エストロゲン受容体を有する患者のタモキシフェン、の投与を含む抵抗性卵巣癌患者の治療が包含される。
具体的な実施形態において、骨肉腫の患者は、予防的または治療的有効量の本発明の併用療法を、予防的または治療的有効量の骨肉腫に有用な１つ以上の他の物質（特に限定されないが、ドキソルビシン、イホスファミド、シスプラチン、高用量メソトレキセート、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチン、ダクチノマイシン、および手術を含む）と併用して投与される。
具体的な実施形態において、骨転移した癌患者は、予防的または治療的有効量の本発明の併用療法を、骨転移腫瘍の治療に有用な予防的または治療的有効量の１つ以上の物質（特に限定されないが、基礎悪性腫瘍の治療に使用される薬剤または治療（非限定例は、骨に転移した前立腺癌または乳癌のホルモン阻害剤、および手術である）、および放射線療法（非限定例は、ストロンチウム89とサマリウム153であり、これらは、抗腫瘍作用を示し症状を緩和する向骨性の放射性核種である））と併用して投与される。
4.7 組成物と組成物の投与法
本発明は、炎症性疾患、自己免疫疾患、異常な骨代謝に関連する障害、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害、異常な血管形成に関連する障害、および癌、またはこれらに関連する１つ以上の症状または症候を、治療、管理、予防、および改善するための組成物を提供する。具体的な実施形態において組成物は、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト（例えば、抗インテグリンαvβ3抗体）を含む。好適な実施形態において組成物は、VITAXIN（登録商標）もしくはその抗原結合断片、またはインテグリンαvβ3への結合についてVITAXIN（登録商標）、または抗体もしくはその抗原結合断片と競合するその断片を含む。別の実施形態において、組成物は１つ以上のビスフォスフォネートを含む。別の実施形態において、組成物は１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤を含む。別の実施形態において組成物は、インテグリンαvβ3アンタゴニスト、HMG-CoA還元酵素阻害剤、および／またはビスフォスフォネート以外の１つ以上の物質を含む。別の実施形態において組成物は、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、１つ以上のビスフォスフォネート、および随時、インテグリンαvβ3アンタゴニストとHMG-CoA還元酵素阻害剤以外の１つ以上の物質を含む。別の実施形態において組成物は、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、および１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤、および随時、インテグリンαvβ3アンタゴニスト、HMG-CoA還元酵素阻害剤および／またはビスフォスフォネート以外の１つ以上の物質を含む。別の実施形態において組成物は、１つ以上のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、１つ以上のビスフォスフォネート、および１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤、および随時、インテグリンαvβ3アンタゴニスト、HMG-CoA還元酵素阻害剤、またはビスフォスフォネート以外の１つ以上の物質を含む。炎症性疾患、自己免疫疾患、異常な骨代謝に関連する障害、異常な血管形成に関連する障害、および癌、またはこれらに関連する１つ以上の症状または症候の、予防、治療または改善に有用であることがわかっている他の非限定的治療薬または予防薬の例については、前述のセクション4.5.1〜4.5.13を参照されたい。
好適な実施形態において、本発明の組成物は医薬組成物である。そのような組成物は、予防的または治療的有効量の１つ以上の予防薬または治療薬（例えば、インテグリンαvβ3アンタゴニストまたは他の予防薬または治療薬）、および薬学的に許容される担体を含む。他の実施態様においてそのような組成物は、予防的または治療的有効量のインテグリンαvβ3アンタゴニスト、予防的または治療的有効量の１つ以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤、および／または予防的または治療的有効量の１つ以上のビスフォスフォネート、および随時、インテグリンαvβ3アンタゴニスト、ビスフォスフォネート、および／またはHMG-CoA還元酵素阻害剤ではない予防的または治療的有効量の１つ以上の他の予防薬または治療薬と、薬学的に許容される担体とを含む。
具体的な実施形態において用語「薬学的に許容される」は、連邦政府または州政府の規制官庁により認可されているか、または米国薬局方、または動物および特にヒトでの使用のための他の一般に認められた薬局方に記載されていることを意味する。用語「担体」は、治療薬と一緒に投与される希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全および不完全）、賦形剤、またはビヒクル）を意味する。そのような薬剤学的担体は、無菌の液体、例えば水および油（石油、動物、植物または合成起源のものを含み、ピーナツ油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油などを含む）でもよい。医薬組成物が静脈内投与される時は、水が好適な担体である。液体担体として（特に注射溶液には）食塩水、ブドウ糖水溶液およびグリセロール水溶液を使用することもできる。適当な薬剤学的賦形剤には、デンプン、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどがある。所望であれば組成物はまた、少量の湿潤剤、乳化剤、またはpH緩衝剤を含有してもよい。これらの組成物は、液剤、懸濁剤、エマルジョン、錠剤、丸剤、カプセル、散剤、持続放出性製剤などの形を取ることができる。経口製剤は、標準的担体、例えば薬剤グレードのマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムんどを含むことができる。適当な薬剤担体の例は、E.W. Martinの「レミントンの薬剤科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」に記載されている。そのような組成物は、患者に正しく投与する型を提供するように、好ましくは純粋な型の予防的または治療的有効量の予防薬または治療薬を、適当な担体とともに含有するであろう。この製剤は投与モードに適合するはずである。好適な実施形態において医薬組成物は無菌であり、被験者、好ましくは動物被験者、さらに好ましくは哺乳動物被験者、最も好ましくはヒト被験者への投与に適した型である。
具体的な実施形態において、本発明の医薬組成物を治療の必要な領域に局所的に投与することが好ましい；これは、例えば特に限定されないが、局所的注入、注射、またはインプラント（インプラントは多孔性でも非多孔性、またはゼラチン性物質でもよく、膜、例えばシラスティック膜、または繊維）により行われる。好ましくは１つ以上の予防薬または治療薬を投与する時は、予防薬または治療薬が吸収しない材料を使用するように注意しなければならない。
別の実施形態において組成物は、ビヒクル、特にリポソーム中で送達することができる（Langer, Science 249:1527-1533(1990); Treatら、「感染症と癌の治療におけるリポソーム（Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer）」、Lopez-BernsteinとFidler（編）、ニューヨーク、pp.353-365 (1989); Lopez-Bernstein、同上、pp.317-327；一般的には同上を参照されたい）。
さらに別の実施形態において、組成物は制御放出系または持続放出系で送達することができる。ある実施形態において、制御放出または持続放出を達成するためにポンプが使用される（Langer、前述；Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:20；Buchwaldら、1980, Surgery 88:507；Saudekら、1989, New Engl. J. Med. 321:574）。別の実施形態において、本発明の抗体またはその断片の制御放出または持続放出を達成するために、ポリマー性材料を使用することができる（例えば、「制御放出の医学的応用（Medical Applications of Controlled Release）」、LangerとWise（編）、CRC Press、Boca Raton、フロリダ州（1974）；「制御された薬剤バイオアベイラビリティ、薬剤設計と性能（Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance）」、SmolenとBall（編）、Wiley、ニューヨーク（1984）；RangerとPeppas、1983、J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61を参照されたい；また、Levyら、1985, Science 228:190；Duringら、1989, Ann. Neurol. 25:351；Howardら、1989, J. Neurosurg. 71:105；US Patent No. 5,679,377；US Patent No. 5,916,597；US Patent No. 5,912,015；US Patent No. 5,989,463；US Patent No. 5,128,326；国際特許公報WO99/15154；および国際特許公報WO99/20253も参照されたい。持続放出性製剤で使用されるポリマーの例には、特に限定されないが、ポリ（2-ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレン-co-酢酸ビニル）、ポリ（メタクリル酸）、ポリグリコシド（PLG）、ポリアンヒドリド、ポリ（N-ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）、ポリラクチド（PLA）、ポリ（ラクチド-co-グリコリド）（PLGA）、およびポリオルトエステルがある。好適な実施形態において持続放出性製剤で使用されるポリマーの例は、不活性で、浸出性の不純物を含まず、保存安定性があり、無菌で、生分解性である。さらに別の実施形態において制御放出系または持続放出系は、治療標的（すなわち、肺）の近くに置かれ、従ってほんのわずかの全身用量が必要なだけである（例えば、Goodson、「制御放出の医学的応用（Medical Applications of Controlled Release）」、前述、第２巻、pp. 115-138 (1984)を参照されたい）。
制御放出系は、Langer（1990, Science 249:1527-1533）による総説中に記載されている。当業者に公知の任意の方法を使用して、本発明の１つ以上の抗体またはその断片を含む持続放出性製剤を製造することができる。例えばUS Patent No. 4,526,938、国際特許公報WO91/05548、国際特許公報WO96/20698、Ningら、「持続放出ゲルを使用するヒト結腸癌異種移植片の腫瘍内放射免疫療法（Intratumoral Radioimmunotheraphy of a Human Colon Cancer Xenograft Using a Sustained-Release Gel）」、Radiotherapy & Oncology 39:179-189、Songら、1995、「長期循環エマルジョンの抗体に介在される肺標的化（Antibody Mediated Lung Targeting of Long-Circulating Emulsions）」、PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 50:372-397、Cleekら、1997, 「心血管疾患への応用のためのbFGF抗体の生分解性ポリマー担体（Biodegradable Polymeric Carriers for a bFGF Antibody for Cardiovascular Application）」、Pro. Int'l. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 24:853-854、およびLamら、1997、「局所的送達のための組換えヒト化モノクローナル抗体のマイクロカプセル化（Microencapsulation of Recombinant humanized Monoclonal Antibody for Local Delivery）」、Pro. Int'l. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 24:759-760を参照されたい（それぞれは、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）。
本発明の組成物が１つ以上の予防薬または治療薬をコードする核酸分子である具体的な実施形態において、核酸はin vivoで投与して、これを適切な核酸発現ベクターの一部として構築し、これが細胞内になるように、レトロウイルスベクター（US Patent No. 4,980,286を参照）を使用して、または直接注入により、または微粒子衝撃（例えば、遺伝子銃；Biolistic、デュポン（Dupont））により、または脂質もしくは細胞表面受容体もしくはトランスフェクション剤で被覆して、または核内に入ることが知られているホメオボックス様ペプチド（例えば、Joliotら、1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:1864-1868）に連結して投与することなどにより、投与することにより、コードされた予防薬または治療薬の発現を促進することができる。あるいは、相同的組換えにより核酸を細胞内に導入して発現のための宿主細胞DNA内に取り込むことができる。
本発明の医薬組成物は、その意図する投与経路に適合するように調製することができる。投与経路の例には、特に限定されないが、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、皮内、および皮下）、経口（例えば、吸入）、鼻内、皮内（局所）、経粘膜、腫瘍内、滑膜内、および直腸投与がある。具体的な実施形態において組成物は、ヒトへの静脈内、皮下、筋肉内、または、腫瘍内、滑膜内、鼻内または局所投与用に改変した医薬組成物として、ルーチン法に従って調製される。好適な実施形態において医薬組成物は、ヒトへの皮下投与用のルーチン法に従って調製される。典型的には静脈内投与用の組成物は、無菌等張水溶性バッファー中の溶液である。必要であれば、組成物はまた、可溶化剤および注射部位の疼痛を和らげるための局所麻酔薬（例えばリドカイン）を含有してもよい。
本発明の組成物を局所投与する場合、組成物は、例えば、練り歯磨き、軟膏剤、クリーム剤、経皮パッチ、ローション、ゲル、経口ゲル、シャンプー、噴霧剤、エアゾル剤、液剤、エマルジョン、または当業者に公知の他の型で調製される。例えば、「レミントンの薬剤科学と剤型入門（Remington's Pharmaceutical Sciences and Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms）」、第４版、Lea & Febiger、フィラデルフィア、ペンシルバニア州（1985）を参照されたい。非噴霧型の局所剤形には、局所適用に適合し好ましくは水より大きい動的粘度を有する担体または１つ以上の賦形剤を含む粘性〜半固体または固体型が局所的に使用される。適当な製剤には、特に限定されないが、液剤、懸濁剤、エマルジョン、クリーム剤、軟膏剤、散剤、リニメント剤、軟膏剤、などがあり、これらは所望であれば、滅菌されるか、または例えば浸透圧のような種々の性質に影響を与えるための補助物質（例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、バッファー、または塩）を混合される。他の適当な局所的剤形には、噴霧性のエアゾル剤があり、ここでは活性成分は好ましくは固体または液体の不活性担体と一緒に、加圧した揮発性物質（例えば、フレオンのようなガス噴射剤）との混合物で、またはスクィーズボトルに入れて包装される。加湿剤または湿潤剤もまた、所望であれば医薬組成物および剤形に加えることができる。そのような追加成分の例は当該分野で公知である。
本発明の組成物を鼻内投与する場合、組成物は、エアゾル型、噴霧剤、水剤または液滴の形で調製される。特に、本発明で使用される予防薬または治療薬は、適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを使用して、加圧パックまたはネブライザーからエアゾル噴霧提供する形で送達することが便利である。加圧エアゾル剤の場合、投与単位は、計量を送達する弁を提供することにより決定される。例えば吸入器または吹き入れ器で使用されるゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物と適当な粉末ベース（例えば、乳糖またはデンプン）の粉末混合物を含有するように調製される。
本発明の組成物を経口投与する場合、組成物は、ガム、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、ゲルカップ、液剤、懸濁剤などの形で、経口的に調製することができる。錠剤またはカプセル剤は、従来法により薬学的に許容される賦形剤、例えば結合剤（例えば、α化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、乳糖、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはグリコールナトリウムデンプン）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて調製することができる。錠剤は、当該分野で公知の方法により被覆される。経口投与のための液体調製物は、例えば液剤、シロップ剤または懸濁剤の形を取るか、または使用前に水もしくは他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製品として提供してもよい。そのような液体調製物は、従来法により薬学的に許容される添加物、例えば懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素添加食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油エステル、エチルアルコールまたは精留植物油）；および保存剤（例えば、メチルまたはプロピル-p-ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸）を用いて調製される。調製物はまた、バッファー塩、風味剤、着色剤および甘味剤を適宜含有してもよい。経口投与用の調製物は、適宜ゆっくり放出、制御放出または持続放出用に調製することが適している。
本発明の組成物は、注射（例えば、大量注射または連続的注入）による非経口投与用に調製される。注射用製剤は、単位投与型、例えばアンプルもしくは多回投与容器中で保存剤を添加して調製される。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、液剤、またはエマルジョンの形でも、懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような調製剤を含有してもよい。あるいは活性成分は、使用前に適当なビヒクル（例えば、無菌の発熱性物質を含まない水）で復元するための粉末型でもよい。
本発明の組成物はまた、坐剤または保持浣腸のような直腸組成物（例えば、ココアバターまたは他のグリセライドのような従来の坐剤ベースを含有する）で調製してもよい。
上記製剤以外に本発明の組成物はまた、デポ調製物として調製してもよい。そのような長期作用性製剤は、埋め込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与される。例えば組成物は、適当なポリマー性または疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）で、またはイオン交換樹脂で、または難溶性誘導体として（例えば難溶性塩として）調製される。
本発明の組成物は、中性または塩の形で調製してもよい。薬学的に許容される塩には、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸などから得られる陰イオンと形成されるもの、およびナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第2鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、2-エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどから得られるもののような陽イオンと形成されるものがある。
一般に本発明の組成物の成分は、単位投与型、例えば乾燥凍結乾燥粉末または水分を含まない濃縮物として、活性物質の量を示すアンプルまたはサッシェのような密封容器中で、別々にまたは混合して供給される。組成物が注入により投与される場合、投与前に成分が混合されるように注射用水または食塩水のアンプルが提供される。
特に本発明は、本発明の１つ以上の予防薬または治療薬または医薬組成物が、物質の量を示すアンプルまたはサッシェのような密封容器中にパッケージされると規定する。ある実施形態において、本発明の１つ以上の予防薬または治療薬または医薬組成物は、密封容器中の乾燥した無菌の凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物として供給され、被験者に投与するために水または食塩水で適切な濃度に復元される。好ましくは、本発明の１つ以上の予防薬または治療薬または医薬組成物は、密封容器中で乾燥した無菌の凍結乾燥粉末として、少なくとも５mg、さらに好ましくは少なくとも10mg、少なくとも15mg、少なくとも25mg、少なくとも35mg、少なくとも45mg、少なくとも50mg、少なくとも75mg、または少なくとも100mgの単位服用量で供給される。本発明の凍結乾燥した予防薬もしくは治療薬または医薬組成物は、２〜８℃でその元々の容器中で保存され、本発明の予防薬もしくは治療薬または医薬組成物は、復元後１週間以内、好ましくは５日以内、72時間いない、48時間以内、24時間以内、12時間以内に、６時間以内、５時間以内、３時間以内、または１時間以内に投与すべきである。別の実施形態において、本発明の１つ以上の予防薬もしくは治療薬または医薬組成物は、物質の量と濃度を示す密封容器中で液体の形で供給される。好ましくは投与された組成物の液体型は密封容器中で、少なくとも0.25mg/ml、さらに好ましくは少なくとも0.5mg/ml、少なくとも１mg/ml、少なくとも2.5mg/ml、少なくとも５mg/ml、少なくとも８mg/ml、少なくとも10mg/ml、少なくとも15mg/ml、少なくとも25mg/ml、少なくとも50mg/ml、少なくとも75mg/ml、または少なくとも100mg/mlで供給される。液体型は２〜８℃でその元々の容器中で保存すべきである。本発明の好適な実施形態において、VITAXIN（登録商標）は、静脈内注射用に１mg/ml、５mg/ml、10mg/ml、および25mg/mlで調製され、皮下投与用に５mg/ml、10mg/ml、80mg/mlまたは100mg/mlで調製される。本発明の他の好適な実施形態においてVITAXIN（登録商標）は、経口投与用に１mg/ml、５mg/ml、10mg/ml、20mg/ml、40mg/ml、60mg/ml、80mg/ml、または100/mlで調製される。さらに他の本発明の好適な実施形態において、VITAXIN（登録商標）は、局所投与用に、５mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、50mg/ml、100mg/ml、200mg/ml、300mg/ml、400mg/ml、または500mg/mlで調製される。
所望であれば組成物は、活性成分を含有する１つ以上の単位投与型を含有するパックまたはディスペンサー中で提供される。パックは、例えば金属箔またはプラスチック箔、例えばブリスターパックを含んでよい。パックまたはディスペンサー装置は、投与の説明書を伴ってよい。ある好適な実施形態においてパックまたはディスペンサーは、20mg以下のPeriostat（登録商標）および５mg/ml以下のVITAXIN（登録商標）を含有する１つ以上の単位投与型を含有してもよい。
一般に本発明の組成物の成分は、そのような組成物の受容者と同じ種または種の反応性である被験者から得られる。すなわち、好適な実施形態においてヒトまたはヒト化抗体が、治療または予防のためにヒト患者に投与される。
4.7.1 遺伝子治療
具体的な実施形態において、炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害、異常な骨代謝に関連する障害、異常な血管形成に関連する障害、および癌、およびこれらの１つ以上の症状を治療、管理、予防、または改善するために、遺伝子治療として１つ以上の予防薬または治療薬をコードする配列を含む核酸が投与される。遺伝子治療は、発現されたかまたは発現可能な核酸の、被験者への投与により行われる治療法を意味する。本発明のこの実施形態において核酸は、予防効果または治療効果を仲介するコードされた予防薬または治療薬を産生する。
当該分野で利用できる遺伝子治療の任意の方法を、本発明で使用することができる。方法の例は下記を参照されたい。
遺伝子治療の方法の総説については、Goldspielら、1993, Clinical Pharmacy 12:488-505；WuとWu, 1991, Biotherapy 3:87-95；Tolstoshev, 1993, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 32:573-596；Mulligan, Science 260:926-932 (1993)；およびMorganとAnderson, 1993, Ann. Rev. Biochem. 62:191-217；May, 1993, TIBTECH 11(5):155-215を参照されたい。使用可能な組換えDNA技術の分野で一般的に公知の方法は、Ausubelら（編）、Current Protocols in Molecular Biology, ジョンワイリーアンドサンズ（John Wiley & Sons）、ニューヨーク（1993）；およびKriegler, 「遺伝子移動と発現、実験室マニュアル（Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual）」, ストックトンプレス（Stockton Press）、ニューヨーク（1990）に記載されている。
好適な態様において本発明の組成物は、適当な宿主中で予防薬または治療薬を発現する発現ベクターの一部である、予防薬または治療薬をコードする核酸を含む。特にそのような核酸は、プロモーター、好ましくは抗体コード領域に機能できる形で結合した異種プロモーターであって、誘導性または構成性、および随時組織特異的プロモーターを有する。別の具体的な実施形態において、予防薬または治療薬をコードする配列および他の所望の配列の横に、ゲノム中の所望の部位で相同的組換えを促進する領域が存在する核酸分子が使用され、こうして抗体をコードする核酸の染色体内発現が提供される（KollerとSmithies, 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:8932-8935；Zijlstraら、1989, Nature 342:435-438）。ある実施形態において発現される予防薬または治療薬は、炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害、異常な骨代謝に関連する障害、異常な血管形成に関連する障害、および癌、またはこれらの１つ以上の症状の予防、管理、治療、または改善に有用であることが知られているか、またはそのために現在使用されている物質である。好適な実施形態において、発現される予防薬または治療薬はVITAXIN（登録商標）である。
被験者への核酸の投与は、被験者が核酸または核酸運搬ベクターに直接暴露される直接的であるか、または細胞をまず核酸でin vitroで形質転換し次に被験者に移植される間接的である。これらの２つのアプローチは、それぞれin vivoまたはex vivo遺伝子治療として知られている。
具体的な実施形態において、核酸配列は、発現されてコードされる生成物を産生する場所に直接in vivoで投与される。これは、当該分野で公知の多くの方法の任意のものを使用して、例えば、適切な核酸の一部として発現ベクターを構築し、そして、欠陥もしくは弱毒化レトロウイルスもしくは他のウイルスベクターを使用する感染（US Patent No. 4,980,286）により、または裸のDNAの直接注入により、または微粒子衝撃（例えば、遺伝子銃；Biolistic、デュポン（Dupont））の使用により、または核酸配列が含有されるin situの足場を有するマトリックス（例えば、ヨーロッパ特許EP0741785B1とUS Patent No. 5,962,427）により、または脂質もしくは細胞表面受容体もしくはトランスフェクション物質、リポソーム、微粒子、もしくはマイクロカプセル中に封入して被覆することにより、または核に入ることが知られているペプチドと連結して投与することにより、またはリガンド対象にレーン結合して受容体介在エンドサイトーシスに投与する（例えば、WuとWu, 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432）（これは、受容体を特異的に発現する種類細胞を標的化するために使用することができる）ことなどにより、細胞内になるように投与する。別の実施形態において、リガンドがエンドソームを破壊する膜融合ウイルスペプチドを含む核酸−リガンド複合体を形成することができ、核酸がリソソーム分解を避けることを可能にする。さらに別の実施形態において核酸は、特異的受容体を標的化することにより、in vivoで細胞特異的取り込みと発現に対して標的化することができる（例えば、国際特許公報WO92/06180；WO92/22635；WO93/14188；WO93/20221を参照）。あるいは核酸は、相同的組換えによる発現のために、細胞内に導入され宿主細胞DNA内に取り込むことができる（KollerとSmithies, 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:8932-8935；およびZijlstraら、1989, Nature 342:435-438）。
具体的な実施形態において、予防薬または治療薬をコードする核酸配列を含有するウイルスベクターが使用される。例えばレトロウイルスベクターを使用することができる（Millerら、1993, Meth. Enzymol. 217:581-599）。これらのレトロウイルスベクターは、ウイルスゲノムの正しいパッケージングと、宿主細胞DNA内への組み込みとに必要な成分を含有する。遺伝子治療で使用される抗体をコードする核酸配列は１つ以上のベクター中にクローン化され、これは被験者への遺伝子の送達を促進する。レトロウイルスベクターについてのさらなる詳細は、Boesenら、1994, Biotherapy 6:291-302に記載され、これは、幹細胞を化学療法に対してより耐性にするために造血幹細胞へmdr1遺伝子を送達するレトロウイルスベクターの使用を記載する。遺伝子治療におけるレトロウイルスベクターの使用を例示する他の文献には以下がある：Clowesら、1994, J. Clin. Invest. 93:644-651；Kleinら、1994, Blood 83:1467-1473；SalmonsとGunzberg、1993, Hum. Gene Therapy 4:129-141；およびGrossmanとWilson、1993, Curr. Opin. in Genetics and Devel. 3:110-114。
アデノウイルスは、遺伝子治療で使用できる他のウイルスベクターである。アデノウイルスは、気道上皮に遺伝子を送達するための特に魅力的なビヒクルである。アデノウイルスは天然には気道上皮に感染し、ここで軽い疾患を引き起こす。アデノウイルスベースの送達系の他の標的は肝臓、中枢神経系、内皮細胞、および筋肉である。アデノウイルスは、非分裂細胞に感染できるという利点を有する。KozarskyとWilson, 1993, Current Opinion in Genetics and Development 3:499-503は、アデノウイルスベースの遺伝子治療の総説を提供する。Boutら、1994, Hum. Gene Therapy 5:3-10は、アカゲザルの気道上皮に遺伝子を移すためのアデノウイルスベクターの使用を証明した。遺伝子治療におけるアデノウイルス使用の他の例は、Rosenfeldら、1991, Science 252:431-434；Rosenfeldら、1992, Cell 68:143-155；Mastrangeliら、1993, J. Clin. Invest. 91:225-234；PCT公報WO94/12649；およびWangら、1995, Gene Therapy 2:775-783に記載されている。好適な実施形態においてアデノウイルスベクターが使用される。
アデノ関連ウイルス（AAV）もまた、遺伝子治療での使用が提唱されている（Walshら、1993, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 204:289-300；およびUS Patent No. 5,436,146）。
遺伝子治療への他のアプローチは、電気穿孔法、リポフェクション、リン酸カルシウム介在トランスフェクション、またはウイルス感染のような方法により、組織培養の細胞に遺伝子を移動することを含む。通常、移動の方法は、細胞への適当なマーカーの移動を含む。次に細胞を選択条件に置いて、移動した遺伝子を取り込み発現している細胞を単離する。次にこれらの細胞を被験者に送達する。
この実施形態において、核酸を細胞に導入後、生じる組換え細胞をin vivoで投与する。そのような導入は、当該分野で公知の任意の方法、特に限定されないが、トランスフェクション、電気穿孔法、微量注入法、核酸配列を含有するウイルスベクターもしくはバクテリオファージベクターによる感染、細胞融合、染色体介在遺伝子移動、マイクロセル介在遺伝子移動、スフェロプラスト融合などにより、行うことができる。細胞への外来遺伝子の導入のために、当該分野で多くの方法（例えば、LoefflerとBehr, 1993, Meth. Enzymol. 217:599-618；Cohenら、1993, Meth. Enzymol. 217:618-644；Clin. Pharma. Ther. 29:69-92 (1985)）が知られており、本発明で使用できるが、ただし受容体細胞の必要な成長機能と生理学的機能は破壊されていないものとする。この方法は細胞への核酸の安定な移動を提供するはずであり、その結果核酸は発現可能であり、、好ましくはその細胞子孫により遺伝可能かつ発現可能である。
生じる組換え細胞は、当該分野で公知の種々の方法により被験者に送達することができる。組換え血液細胞（例えば、造血幹細胞または前駆細胞）は、好ましくは静脈内投与される。使用が企図される細胞の量は、所望の作用、患者の状態に依存し、当業者が決定することができる。
遺伝子治療が目的で核酸が導入される細胞は、任意の所望の利用できる種類の細胞を包含し、特に限定されないが、上皮細胞、内皮細胞、ケラチン細胞、繊維芽細胞、筋肉細胞、破骨細胞、肝細胞、血液細胞（例えば、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー（NK）細胞、単球、マクロファージ、好中球、好酸球、巨核球、顆粒球）、骨髄から得られるような特に造血幹細胞もしくは前駆細胞中の種々の幹細胞もしくは前駆細胞、臍帯血、末梢血、胎児肝などがある。
好適な実施形態において、遺伝子治療で使用される細胞は被験者に対して自己由来である。
遺伝子治療で組換え細胞が使用されるある実施形態において、予防薬または治療薬をコードする核酸配列が細胞中に導入され、その結果これらは、細胞もしくはその子孫により発現され、次に組換え細胞は予防作用または治療作用のためにin vivoで投与される。具体的な実施形態において幹細胞または前駆細胞が使用される。in vitroで単離でき維持できる任意の幹細胞および／または前駆細胞は、本発明のこの実施形態で使用できる可能性がある（例えば、国際特許公報WO94/08598；StempleとAnderson, 1992, Cell 71:973-985；Rheinwald, 1980, Meth. Cell Bio. 21A:29；およびPittelkowとScott, 1986, Mayo Clinic Proc. 61:771を参照）。
具体的な実施形態において遺伝子治療が目的で導入される核酸は、コード領域に機能できる形で結合した構成性、組織特異的または誘導性プロモーターを含む。好適な実施形態において遺伝子治療が目的で導入される核酸は、コード領域に機能できる形で結合した誘導性プロモーターを含み、その結果核酸の発現は、転写の適切なインデューサーの有無を制御することにより調節される。
4.7.2 投与量と投与頻度
炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害、異常な骨代謝に関連する障害、異常な血管形成に関連する障害、および癌、またはこれらの１つ以上の症状の治療、管理、予防、または改善に有効な本発明の組成物の量は、標準の臨床的方法により決定することができる。製剤に使用される正確な用量はまた、投与経路、症状の重症度に依存し、医師の判断と各患者の状況に従って決定すべきである。有効な用量は、当該分野で公知のもの（前述のセクション4.5.1〜4.5.13に記載の単一の薬剤療法について記載したものを含む）から外挿される。さらに有効な用量は、in vitroでまたは動物モデル試験系で得られた用量応答曲線から外挿される。有効用量を決定するために使用される骨吸収細胞培養物のいくつかの非限定例には、破骨細胞培養物、精製した破骨細胞、部分精製した破骨細胞、未精製の破骨細胞、精製した前破骨細胞、部分精製した前破骨細胞、未精製の前破骨細胞、精製した破骨細胞様細胞、部分精製した破骨細胞様細胞、海精製破骨細胞様細胞、およびこれらの混合物を含む。好適な実施形態において、併用療法の各成分の低用量が併用療法に使用される。
本発明に包含される抗体、タンパク質、ポリペプチド、ペプチドおよび融合タンパク質について、患者に投与される用量は典型的には、患者の体重当たり0.0001mg/kg〜100mg/kgである。好ましくは患者に投与される用量は、0.0001mg/kg〜20mg/kg、0.0001mg/kg〜10mg/kg、0.0001mg/kg〜5mg/kg、0.0001mg/kg〜2mg/kg、0.0001mg/kg〜1mg/kg、0.0001mg/kg〜0.75mg/kg、0.0001mg/kg〜0.5mg/kg、0.0001mg/kg〜0.25mg/kg、0.0001mg/kg〜0.15mg/kg、0.0001mg/kg〜0.10mg/kg、0.0001mg/kg〜0.5mg/kg、0.0001mg/kg〜0.25mg/kg、または0.0001mg/kg〜0.10mg/kg患者体重である。一般に外来ポリペプチドに対する免疫応答のために、ヒト抗体は、他の種からの抗体よりヒト体内でより長い半減期を有する。すなわち、より低用量のヒト抗体と低頻度の投与がしばしば可能である。さらに本発明の抗体またはその断片の投与量と投与頻度は、例えば脂質化のような修飾により、抗体の取り込みおよび組織貫通を上昇させることにより、低下させることができる。
小分子の用量例は、被験者または試料重量１キログラムにつきミリグラムまたはマイクログラム量である（例えば、約１μg/kg〜約500mg/kg、約100μg/kg〜約５mg/kg、または約１μg/kg〜約50μg/kg）。
好適な実施形態において、インテグリンαvβ3に免疫特異的に結合する抗体または抗体断片（例えば、VITAXIN（登録商標）またはその断片）の用量は、0.1〜10mg/kg/週、好ましくは１〜９mg/kg/週、さらに好ましくは２〜８mg/kg/週、さらにより好ましくは３〜７mg/kg/週、最も好ましくは４〜６mg/kg/週である。別の実施形態において、被験者、好ましくはヒトは、インテグリンαvβ3に免疫特異的に結合する予防的または治療的有効量の抗体または抗体断片（例えば、VITAXIN（登録商標）またはその断片）を１回以上投与され、ここで、該被験者に投与される予防的または治療的有効量の抗体または抗体断片の用量は、治療が進行するに連れて、例えば0.01μg/kg、0.02μg/kg、0.04μg/kg、0.05μg/kg、0.06μg/kg、0.08μg/kg、0.1μg/kg、0.2μg/kg、0.25μg/kg、0.5μg/kg、0.75μg/kg、1μg/kg、1.5μg/kg、2μg/kg、4μg/kg、5μg/kg、10μg/kg、15μg/kg、20μg/kg、25μg/kg、30μg/kg、35μg/kg、40μg/kg、45μg/kg、50μg/kg、55μg/kg、60μg/kg、65μg/kg、70μg/kg、75μg/kg、80μg/kg、85μg/kg、90μg/kg、95μg/kg、100μg/kg、または125μg/kgだけ増加する。別の実施形態において、被験者、好ましくはヒトは、インテグリンαvβ3に免疫特異的に結合する予防的または治療的有効量の抗体または抗体断片（例えば、VITAXIN（登録商標）またはその断片）を１回以上投与され、ここで、該被験者に投与される予防的または治療的有効量の抗体または抗体断片の用量は、治療が進行するに連れて、例えば0.01μg/kg、0.02μg/kg、0.04μg/kg、0.05μg/kg、0.06μg/kg、0.08μg/kg、0.1μg/kg、0.2μg/kg、0.25μg/kg、0.5μg/kg、0.75μg/kg、1μg/kg、1.5μg/kg、2μg/kg、4μg/kg、5μg/kg、10μg/kg、15μg/kg、20μg/kg、25μg/kg、30μg/kg、35μg/kg、40μg/kg、45μg/kg、50μg/kg、55μg/kg、60μg/kg、65μg/kg、70μg/kg、75μg/kg、80μg/kg、85μg/kg、90μg/kg、95μg/kg、100μg/kg、または125μg/kgだけ増加する。
具体的な実施形態において、インテグリンαvβ3に免疫特異的に結合する抗体または抗体断片（例えば、VITAXIN（登録商標）またはその断片）の用量は、インテグリンαvβ3に免疫特異的な抗体の血漿濃度を、インテグリンαvβ3活性を連続的に阻止する、好ましいレベル（例えば、約0.1〜約100mg/kg）に維持する投与処方で投与される。具体的な実施形態において抗体の血漿濃度は、0.2μg/ml、0.5μg/ml、1μg/ml、2μg/ml、3μg/ml、4μg/ml、5μg/ml、6μg/ml、7μg/ml、8μg/ml、9μg/ml、10μg/ml、15μg/ml、20μg/ml、25μg/ml、30μg/ml、35μg/ml、40μg/ml、45μg/ml、または50μg/mlで維持される。被験者で好ましい血漿濃度は、いくつかの要因（特に限定されないが、疾患または障害の性質、疾患または障害の重症度、および被験者の状態を含む）に依存する。そのような投与処方は、慢性疾患または障害の予防、治療、管理、および改善に特に有益である。
別の実施形態において、インテグリンαvβ3のアンタゴニストは、骨吸収の少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、または少なくとも95％を阻止するレベルに、アンタゴニストの血漿濃度を維持する投与処方を使用して、骨吸収に関連する疾患または障害の被験者に投与される。
具体的な実施形態において、インテグリンαvβ3に免疫特異的に結合する抗体または抗体断片（例えば、特にインテグリンαvβ3に免疫特異的な結合抗体または抗体断片）は、間欠的に投与される（例えば、１週間置き、２週間に１回、３週間に１回、または月に１回）。本明細書において「結合抗体または抗体断片」は、他の残基（特に限定されないが、異種ペプチド、ポリペプチド、他の抗体または抗体断片、マーカー配列、診断物質、治療薬、放射性金属イオン、ポリマー、アルブミン、および固体支持体を含む）に結合される抗体または抗体断片を意味する。
予防薬または治療薬の用量は、Physician's Desk Reference (第57版、2003）に記載されている。
4.8 性状解析と治療的または予防的有用性の証明
本発明の組成物と併用療法のいくつかの態様は、好ましくはin vitro、細胞培養系、および動物モデル生物（例えば、げっ歯類動物モデル系）で、所望の治療活性について試験された後に、ヒトで使用される。例えば、本発明の具体的な組成物の投与または併用療法が適応となるかどうかを決定するために使用できるアッセイには、細胞培養アッセイがあり、ここでは、患者の組織サンプルが培養で増殖され、本発明の組成物に暴露されるかまたは接触され、組織サンプルへのそのような組成物の作用が観察される。組織サンプルは、生検により患者から得られる。この試験は、各患者について治療的に最も有効な予防薬または治療薬の同定を可能にする。種々の具体的な実施形態において、自己免疫疾患、炎症性疾患、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害、異常な骨代謝に関連する障害、異常な血管形成に関連する障害、または癌、またはこれらの１つ以上の症状に関与する種類の細胞の代表的細胞（例えば、内皮細胞、癌細胞、活性化Ｔ細胞、破骨細胞、およびＢ細胞）を用いて、本発明の組成物がそのような種類の細胞に所望の効果を有するかどうかを決定するために、アッセイを行うことができる。接触した細胞の増殖または生存が低レベルは、本発明の組成物が患者の症状を治療、管理、予防、または改善するのに有効であることを示す。あるいは患者の細胞を培養する代わりに、腫瘍または悪性腫瘍細胞株または内皮細胞株の細胞を使用して、本発明の組成物をスクリーニングしてもよい。そのような生存および／または増殖を評価するのに、当該分野で標準的な多くのアッセイを使用することができる：例えば、3H-チミジン取り込むを測定することにより、直接的細胞計測により、既知の遺伝子（例えば、fosおよびmyc）の転写活性または細胞サイクルマーカーの変化を検出することにより、細胞増殖を測定することができる。細胞生存能力は、トリパンブルー染色により評価することができ、分化は、形態などの変化に基づき視覚的に評価することができる。
本発明の組成物の抗体または抗体断片の結合特異性、親和性および機能活性は、当該分野で公知の種々のin vitro結合および細胞接着アッセイで解析することができ、例えば特に限定されないが、国際特許公報WO00/78815およびWO02/070007、US Patent No. 6,248,326、US Patent No. 6,472,403、Pecheurら、The FASEB J. 16(10):1266-8 (2002)、Almedら、The Journal of Histochemistry & Cytochemistry 50:1371-1379 (2002)（これらのすべては参照することにより本明細書に組み込まれる）に開示されているものがある。
本発明の組成物の抗体または抗体断片の結合特異性は、インテグリンαvβ3への結合、および他のαv-またはβ3-含有インテグリンとの交差反応性を測定することにより、評価することができる。特に結合特異性は、α11bβ3（血小板上で発現される主要なインテグリン）、およびαvβ5（内皮細胞や結合組織の細胞に一般的に存在するインテグリン）への結合を測定することにより、評価することができる。簡単に説明すると、交差反応性を調べるためには、インテグリンをELISAプレート上に被覆し、インテグリンαvβ3と他のインテグリンに対する抗体結合活性について測定される。インテグリンαvβ3およびαvβ5は、当該分野で公知の方法、例えばCheresh, 1987, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:6471-6475、およびChereshとSpiro, 1987, J. Biol. Chem. 262:17703-17711に記載のような親和性クロマトグラフィーにより単離することができる。具体的な実施形態において、抗αvβ3抗体親和性カラムを使用して、オクチルグルコシドヒト胎盤溶解物からαvβ3が単離され、抗αv親和性カラムを使用して、インテグリンαvβ3欠失カラムフロースルーからαvβ5が単離される。抗体結合活性は、ヤギ抗ヒトIgG−アルカリホスファターゼコンジュゲートを使用してELISAにより評価される。精製したヒトIgG1抗体を、対照として使用することができる。
別の実施形態において、インテグリンαvβ3に対する親抗インテグリンαvβ3抗体との競合的結合アッセイで、結合親和性と特異性が評価される。競合的結合はELISAアッセイにより測定される。抗体の結合は、増加する濃度の抗体競合物質の存在下で測定される。あるいは、対照の競合抗体はステロイド抗炎症剤ヒトIgG1である。
別の実施形態において、フィブリノゲンへのインテグリンαvβ3結合に及ぼす抗体の阻害活性を測定することにより、結合親和性と特異性が評価される。簡単に説明すると、インテグリンαvβ3がELISAプレート上に蒔かれる。抗体の阻害活性は、増加する濃度の抗体または対照抗体の存在下で結合ビオチン化フィブリノゲンの量を測定することにより定量することができる。結合したフィブリノゲンを検出するのに、ストレプトアビジンアルカリホスファターゼが使用される。
別の実施形態において、細胞接着アッセイでインテグリンαvβ3結合の阻害により抗体結合の特異性が評価される。内皮細胞接着事象は血管形成プロセスの重要な成分であり、αvβ3の阻害は腫瘍の血管新生を低下させ、従って腫瘍基速度を低下させることが知られている。これらのアッセイにおける抗インテグリンαvβ3抗体によるαvβ3介在細胞付着の阻害は、この抗体がin situまたはin vivoで使用される時、阻害活性を示す。簡単に説明すると10％FBS含有RPMI中で増殖させたインテグリンαvβ3陽性M21黒色腫細胞が、これらの細胞結合アッセイで使用される。トリプシン処理により培養プレートから細胞が放出され、接着バッファー中に４×105 細胞/mlの濃度で再懸濁される。抗体と対照抗体は、250μlの接着バッファー（ヘペスバッファー化した食塩水pH7.4中10mMヘペス、２mM MgCl2、２mM CaCl2、0.2mM MnCl2、および１％BSA）で所望の濃度まで希釈され、フィブリノゲンをあらかじめ被覆した48ウェルプレートに加えられる。各ウェルは10μg/ml濃度の200μlフィブリノゲンで37℃で１時間被覆される。アッセイのために、等量の抗体またはイソタイプが一致した対照抗体を含有する細胞（250μl）がウェルのそれぞれに加えられ、静かに攪拌して混合され、37℃で20分インキュベートされる。BSA単独で被覆した対照ウェルに残る細胞がなくなるまで、接着バッファーを洗浄して非結合細胞を除去した。結合細胞は、クリスタルバイオレットで染色して、これを次に100μlの酢酸（10％）で抽出し、可溶化された色素の吸光度を560nmで測定して定量する。
別の実施形態において、インテグリンαvβ3に免疫特異的に結合する抗体の阻害活性は、内皮細胞遊走アッセイで試験される。この点で、内皮細胞遊走を阻害するVitaxinの能力を評価するのに、Transwell細胞遊走アッセイが使用される（Choiら、1994, J. Vascular Surg. 19:125-134およびLeaveslyら、1993, J. Cell. Biol. 121:163-170）。簡単に説明すると、対数期で低継代数のヒト臍帯静脈内皮細胞を静かにトリプシン処理して採取し、洗浄し、１％ BSAを含有する37℃ HBS（20mMヘペス、150mM NaCl、1.8mM MgCl2、1.8mM CaCl2、５mM KCl、および５mMグルコース、pH7.4）で２×106 細胞/mlの濃度で再懸濁する。ストック溶液のために抗体を10μg/mlに希釈する。抗体を細胞に１：１希釈（抗体の最終濃度＝５μg/ml；細胞の最終濃度＝１×106 細胞/ml）し、氷上で10〜30分インキュベートする。次に細胞／抗体懸濁液（各コンパートメントに200μl）をTranswell細胞培養チャンの上のコンパートメントに加え、その下のコンパートメントは0.5mlの10μg/mlビトロネクチン（HBS中）で被覆されている。ビトロネクチンは内皮細胞の化学誘引物質として作用する。チャンバーを37℃に４時間入れて、細胞の遊走を起こさせる。細胞遊走の視覚化は、まず綿スワブで上のコンパートメントの残存細胞を除去して行う。挿入体の下側に遊走した細胞をクリスタルバイオレットで30分間染色され、次に酢酸中で可溶化し、色素の吸光度を波長550nmで測定する。吸光度の量は、上のチャンバーから下のチャンバーに遊走した細胞の数に正比例する。
好適な実施形態において、インテグリンαvβ3への抗体またはその断片の結合オンとオフ速度を測定するために、BIAcore速度分析が使用される。BIAcore速度分析は、その表面に抗体またはその断片が固定化されたチップからの、インテグリンαvβ3の結合および解離を分析することを含む。
in vitroアッセイのさらなる例、例えばウェスタンブロット解析、フローサイトメトリー分析、皮質骨および細胞外マトリックスタンパク質への細胞接着アッセイ、細胞遊走アッセイ、細胞侵入アッセイ、および細胞増殖アッセイは、PecheurらThe FASEB J. 16(10):1266-8 (2002)（この本文全体は参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載されている。
本発明の組成物と併用療法は、適当な動物モデル系で試験された後にヒトで使用される。そのような動物モデル系には、特に限定されないが、ラット、マウス、ニワトリ、ウシ、サル、ブタ、イヌ、ウサギなどがある。当該分野で公知の任意の動物系を使用することができる。本発明の具体的な実施形態において、本発明の組成物と併用療法はマウスモデル系で試験される。そのようなモデル系は広く使用され当業者に公知であり、例えば、マウスインテグリンαvβ3がヒトインテグリンαvβ3で置換されたSCIDマウスモデルまたはトランスジェニックマウス、ヒト異種移植片を有するヌードマウス、インテグリンαvβ3に免疫特異的に結合する抗体またはその断片がVITAXIN（登録商標）と同じ標的を認識する動物モデル、例えばハムスター、ウサギなどが公知であり、「抗癌剤開発のための腫瘍モデルの関連（Relevance of Tumor Models for Anticancer Drug Development）」（1999, FiebigとBurger編）；「腫瘍学への貢献（Contributions to Oncology）」（1999, Karger）；「腫瘍学研究におけるヌードマウス（The Nude Mouse in Oncology Research）」（1991, BovenとWinograd編）；および「抗癌剤開発ガイド（Anticancer Drug Development Guide）」（1997, Teicher編）（参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。本発明の組成物と併用療法は、繰り返し投与することができる。操作のいくつかの態様は変化し得る。
標的の疾患または障害（例えば、炎症性疾患、自己免疫疾患、異常な骨代謝および／または異常な血管形成に関連する障害、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害、および癌）に関連する当該分野で公知の種々の動物モデルを使用することができ、特に限定されないが、国際特許公報WO00/78815、US Patent No. 6,248,326、US Patent No. 6,472,403、Pecheurら、The FASEB J. 16(10):1266-8 (2002)、Almedら、The Journal of Histochemistry & Cytochemistry 50:1371-1379 (2002)（これらのすべては参照することにより本明細書に組み込まれる）に開示のものがある。
ある実施形態において本発明の組成物と併用療法による腫瘍増殖の阻害は、２つの動物モデルで試験される。最初のモデルは、ヒヨコ漿尿膜（CAM）中の血管形成を測定する。このアッセイは、全組織の血管新生が起きているため、in vivo血管形成の充分認識されたモデルである。特にこのアッセイは、増殖因子に浸漬したフィルターディスクに向かって、またはCAM上で増殖した組織への、ヒヨコCAM血管の増殖因子誘導性血管形成を測定する。血管新生の阻害は、新しい血管増殖の量と程度に基づくか、またはCAM上の組織の増殖阻害に基づく。このアッセイは、他の研究者により詳細に記載され、血管新生ならびに腫瘍組織の血管新生を測定するのに使用されている（Ausprunkら、1980, Am. J. Physiol. 79:597-618 (19759；Ossonskiら、Cancer Res.40:2300-2309；Brooksら、1994, Science 264:569-571、およびBrooksら、1994, Cell 79:1157-1164。簡単に説明すると、増殖因子誘導性血管形成のために、#1 Whatman Qualitative Circlesから皮膚生検パンチを使用して、フィルターディスクを打ち抜く。まずディスクを紫外線に暴露して滅菌し、無菌条件下で種々の濃度のTNFαまたは陰性対照としてのHBSSで飽和させる（少なくとも１時間）。飽和したフィルターディスクをCAM上に蒔いて、血管形成を誘導する。種々の量のvitaxinと対照（抗体または精製したヒトIgG1）を用いて胚を処理して、血管形成の阻害を行う。処理は静脈内注射により、ディスクを置いた後約24時間行う。48時間後、CAMを解剖し、血管形成に１〜４のスケールでスコアを付ける。HBSS飽和フィルターディスクは陰性対照として使用され、CAMを調製するのに組織損傷に応答して起きる血管形成を示し、これらのCAMの値をバックグランドとして引く。VITAXIN（登録商標）はヒトIgG1サブクラスであるため、精製したヒトIgG1は、注射の陰性対照として使用される。
増殖因子誘導性血管形成を使用する上記CAMアッセイ以外に、腫瘍誘導性血管新生を使用してさらなるアッセイを行うことができる。これらのアッセイについて、αvβ3陰性腫瘍断片をCAM中に移植して血管形成が誘導される。αvβ3陰性腫瘍断片の使用は、腫瘍増殖の阻害が、CAM由来の内皮細胞によるαvβ3介在血管新生の阻害のためであって、腫瘍上に存在するαvβ3に介在される接着事象ではないことを確実にする。腫瘍増殖の阻害は、FG（８×106 細胞、膵臓癌）とHep-3細胞（５×105 細胞、咽頭癌）の単細胞懸濁液を30μlCAM上に置いて評価される。１週間後、腫瘍を取り出し、約50mgの断片に切断し、この時いこれらを新しいCAM上に置く。第２回目に置いた24時間後、胚に、Vitaxinまたは陰性対照としてのヒトIgG1を静脈内注射する。腫瘍を約７日間増殖させ、次にこれを取り出し重さを測定する。
第２の動物モデルでは、ウサギにおけるVx2癌細胞の阻害を、本発明の組成物と併用療法の腫瘍に対する阻害作用の尺度として使用する。Vx2癌は、Shopeウイルス誘導性パピローマ由来の移植可能な癌である。これは1940年に初めて記載され、以来、腫瘍侵入、腫瘍−宿主相互作用および血管形成に関する研究で広く使用されている。Vx2癌は本来繊維性であり、攻撃性が強く、未分化型の癌の特徴を示す。Vx2腫瘍の増殖は、ドナーウサギ中で連続的に移植することにより達成される。皮下移植に続いて、初期の炎症性反応後、宿主の修復機序が２〜４日に始まると報告されている。この修復機序は、新しい結合組織の生成と新しい毛細管の産生が特徴である。新に形成される毛細管は４日目までは修復ゾーンに限定されているが、８日目までには腫瘍の外部領域まで広がっている。本発明の組成物と併用療法のこれらの特徴と薬物動態を使用して、初期用量とこれらの実験のための処置スケジュールを決定することができる。
上記動物モデル中のVx2腫瘍の増殖は、Vx2癌を皮下移植したウサギで原発性腫瘍の増殖に対する、早期投与後の本発明の組成物と併用療法の作用を調べるのに使用される。簡単に説明すると、Vx2腫瘍（50mg）が、皮膚と筋肉の切り込みを介してウサギの大腿内側に移植される。原発性腫瘍の測定は、25日までの実験中行う。
別の実施形態において、Balb/c nu/nuマウスを動物モデルとして使用して、異なる疾患、特に異常な骨代謝および／または異常な血管形成に関連するものを調べる。種々の型のαvβ3を発現する異なる細胞株（例えば、CHO、または乳癌細胞のような癌細胞の種類）を、ヌードマウスに静脈内注射することができる。Pecheruら（前述）を参照されたい。例えば、CHO細胞をαvβ3の種々のcDNA構築体（例えば、野生型、または変異型）でトランスフェクトし、ヌードマウスに静脈内注射する。αvβ3（変異のために種々のレベルの活性を有する）とαvβ3抗体の骨転移への作用は、例えば骨組織の放射線写真、組織学的観察または統計解析により評価することができる。
別の実施形態において、宇宙環境（例えば、スペースシャトル）中の動物（健康ですでに構築された動物モデル）を使用して、本発明の抗体を評価することができる。長期間宇宙飛行をしている宇宙飛行士は、骨粗鬆症患者に似ているが、地球の重力の利点を有するヒトよりは10倍早く、骨密度が減少することが証明されているため、宇宙環境中の動物は、骨粗鬆症または異常な骨代謝および／または異常な血管形成に関連する疾患に及ぼす本発明の抗体または抗体断片の作用を測定するための理想的な骨粗鬆症モデルである。
別の実施形態において、皮下移植されたヒト骨断片を有するSCIDマウス（SCID−ヒト−骨モデル）を動物モデルとして使用して、異常な骨代謝および／または異常な血管形成に関連する疾患への、本発明の抗体または抗体断片の作用を評価する。例えば、動物モデルのヒト骨断片中に直接癌細胞（例えば、ヒト前立腺癌細胞）を注入する。同時に抗体処理を開始する。骨転移または血管形成に対する本発明の抗体または抗体断片の作用は、対照群と比較することにより評価することができる。Nemethら、2002, Clinical & Experimental Metastasis, 19(別冊1):47を参照されたい。
本発明の医薬組成物と併用療法の効力は、骨喪失を測定するアッセイを使用して評価することができる。卵巣摘出誘導性の骨吸収マウス、ラット、およびウサギモデルのような動物モデルは、骨生成の動的パラメータを得るために公知である。YositakeらまたはYamamotoらが記載したような方法を使用して、マイクロコンピューター断層撮影分析と骨組織学的形態分析により骨容量をin vivoで測定する。Yoshitakeら、1999, 「オステオポンチン欠損マウスは卵巣摘出誘導性骨吸収に対して抵抗性である」、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:8156-8160；Yamamotoら、1998, 「インテグリンリガンドであるEchistatinは卵巣摘出マウスとラットの骨喪失を防ぐ」、Endocrinology 139(3):1411-1419（いずれも参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）。
本発明の組成物と併用療法の抗炎症活性は、当該分野で公知でかつCrofford L.J.とWilder R.L.、「関節炎と関連症状：リウマチ学の教科書（Arthritis and Allied Conditions: A Textbook of Rheumatology）」中の「Arthritis and Autoimmunity in Animals」、McCartyら（編）、第30章（LeeとFebiger、1993）に記載の、種々の実験動物モデルを使用して測定することができる。炎症性関節炎と自己免疫性リウマチ疾患の実験的および自発的動物モデルはまた、本発明の組成物と併用療法の抗炎症活性を評価するのに使用することができる。
当該分野で公知で広く使用されている関節炎または炎症性疾患の主要な動物モデルには以下がある：アジュバント誘導性関節炎ラットモデル、コラーゲン誘導性関節炎ラットおよびマウスモデル、および抗原誘導性関節炎ラット、ウサギおよびハムスターモデル、すべてCrofford L.J.とWilder R.L.、「関節炎と関連症状：リウマチ学の教科書（Arthritis and Allied Conditions: A Textbook of Rheumatology）」中の「Arthritis and Autoimmunity in Animals」、McCartyら（編）、第30章（LeeとFebiger、1993）に記載されている（これは参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）。
本発明の組成物と併用療法の抗炎症活性は、カラゲニン誘導関節炎ラットモデルを使用して評価することができる。カラゲニン誘導関節炎は、慢性関節炎または炎症の研究にウサギ、イヌおよびブタで使用されている。治療効果を決定するために定量組織形態学的評価が使用される。そのようなカラゲニン誘導関節炎ラットモデルを使用するための方法は、Hansra P.ら、「ラットのカラゲニン誘導関節炎」、Inflammation, 24(2):141-155 (2000)。当該分野で公知で記載されているようにザイモサン誘導性炎症動物モデルも一般的に使用されている。
本発明の組成物と併用療法の抗炎症活性はまた、ラットのカラゲニン誘導足蹠浮腫の阻害を、Winter C.A.ら、1962, 「抗炎症剤のアッセイとしてラットの後ろ足のカラゲニン誘導足蹠浮腫」、Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544-547に記載の方法の修飾を使用して、評価することができる。このアッセイは、ほとんどのNSAIDの抗炎症活性の１次in vivoスクリーニングとして使用されており、ヒトでの効果を予測すると考えられる。本発明の組成物と併用療法の抗炎症活性は、ビヒクル投与対照群と比較して、試験群の後足の重量の増加のパーセント阻害として発現される。
使用される実験的動物モデルがアジュバント誘導性関節炎ラットモデルである本発明の具体例において、本発明の組成物と併用療法の抗炎症活性を測定するために、対照群に比較して体重を測定することができる。あるいは、本発明の組成物と併用療法の効果を、骨喪失を測定するアッセイを使用して評価することができる。卵巣摘出誘導性骨吸収マウス、ラットおよびウサギモデルのような動物モデルは、骨形成の動的パラメータを得るために当該分野で知られている。YositakeらまたはYamamotoらが記載したような方法を使用して、マイクロコンピューター断層撮影分析と骨組織学的形態分析により骨容量をin vivoで測定する。Yoshitakeら、1999, 「オステオポンチン欠損マウスは卵巣摘出誘導性骨吸収に対して抵抗性である」、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:8156-8160；Yamamotoら、1998, 「インテグリンリガンドであるEchistatinは卵巣摘出マウスとラットの骨喪失を防ぐ」、Endocrinology 139(3):1411-1419（いずれも参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）。
さらに炎症性腸疾患の動物モデルもまた、本発明の組成物と併用療法の効果を評価するのに使用することができる（Kimら、1992, Scand. J. Gastroentrol. 27:529-537；Strober, 1985, Dig. Dis. Sci. 30 (12 Suppl）;3S-10S）。潰瘍性大腸炎とクローン病は、動物で誘導できるヒトの炎症性腸疾患である。硫酸化多糖（特に限定されないが、アミロペクチン、カラゲニン、硫酸アミロペクチン、およびデキストラン硫酸を含む）または化学刺激物質（特に限定されないが、トリニトロベンゼンスルホン酸（TNBS））および酢酸）を、動物に経口投与して炎症性腸疾患を誘導することができる。
自己免疫疾患の動物モデルはまた、本発明の組成物と併用療法の効果を評価するのに使用することができる。自己免疫疾患（例えば、Ｉ型糖尿病、甲状腺自己免疫、全身性エリテマトーデス、および糸球体腎炎）の動物モデルが開発されている（Flandersら、1999, Autoimmunity 29:235-246；Kroghら、1999, Biochimie 81:511-515；Foster, 1999, Semin. Nephrol. 19:12-24）。
さらに当業者に公知の任意のアッセイを使用して、炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害、異常な骨代謝または異常な血管形成に関連する障害、および癌について本明細書に開示された本発明の組成物と併用療法の予防的または治療的有用性を評価することができる。
末梢血リンパ球に及ぼす本発明の組成物と併用療法の作用は、当業者に公知の標準的方法を使用して追跡／評価することができる。被験者の末梢血リンパ球数は、例えば該被験者から末梢血サンプルを得て、フィコール−ハイパック（ファルマシア（Pharmacia））勾配遠心分離を使用して末梢血リンパ球の他の成分（例えば血漿）からリンパ球を分離し、トリパンブルーを使用してリンパ球を数えることにより定量することができる。被験者の末梢血Ｔ細胞数は、例えば該被験者から末梢血サンプルを得て、フィコール−ハイパーク（ファルマシア（Pharmacia））勾配遠心分離を使用して末梢血リンパ球の他の成分（例えば血漿）からリンパ球を分離し、FITCまたはフィコエリトリに結合したＴ細胞抗原に対する抗体（例えば、CD3、CD4およびCD8）を用いてＴ細胞を標識し、FACSによりＴ細胞の数を測定することにより定量することができる。
本発明の予防および／または治療プロトコールの毒性および／または効果は、細胞培養物または実験動物で標準的薬剤学的方法により、例えばLD50（集団の50％に致死的な用量）およびED50（集団の50％に治療的有効な用量）により測定することができる。毒性作用と治療効果の用量比は治療指数であり、LD50/ED50として表される。治療指数の大きい本発明の組成物と併用療法が好ましい。毒性の副作用を示す本発明の組成物と併用療法が使用されることがあるが、非感染細胞への傷害の可能性を小さくし、こうして副作用を低下させるために、そのような物質を患部組織部位に標的化する送達系を設計するように注意すべきである。
細胞培養物アッセイと動物試験から得られたデータは、ヒトで使用するための予防および／または治療薬の用量範囲を調製するのに使用することができる。そのような物質の用量は、好ましくはほとんどまたは全く毒性の無いED50を含む循環濃度範囲にある。用量は、使用される剤形および使用される投与経路により、この範囲内で変化する。本発明の方法で使用される任意の物質について、治療的有効用量はまず、細胞培養物アッセイから推定することができる。用量は、細胞培養物で決定されたようなIC50（すなわち、症状の最大の半分の阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するように、動物モデルで調製される。そのような情報は、ヒトでの有用な用量を正確に決定するために使用される。血漿レベルは、例えば高速液体クロマトグラフィーにより測定される。
4.9 キット
本発明は、インテグリンαvβ3アンタゴニスト、ビスフォスフォネート、HMG-CoA還元酵素阻害剤、および／またはインテグリンαvβ3、ビスフォスフォネート、および／またはHMG-CoA還元酵素阻害剤以外の１つ以上の治療薬または予防薬を充填した１つ以上の容器を含む、医薬パックまたはキットを提供する。医薬パックまたはキットは、疾患または障害の治療に有用な１つ以上の予防薬または治療薬を含む。本発明はまた、本発明の医薬組成物の１つ以上の成分を充填した１つ以上の容器を含む医薬パックまたはキットを提供する。そのような容器には場合により、生物学的製剤の製造、使用、または販売を規制する政府機関が処方した形の通知があり、そのような通知は、ヒトへの投与のための製造、使用、または販売の機関による認可を反映する。
本発明は、上記方法で使用できるキットを提供する。ある実施形態においてキットは、インテグリンαvβ3アンタゴニストおよびビスフォスフォネート、HMG-CoA還元酵素阻害剤、および／またはインテグリンαvβ3アンタゴニスト、ビスフォスフォネート、HMG-CoA還元酵素阻害剤以外の１つ以上の治療薬または予防薬を、１つ以上の容器中に含む。キットはさらに、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害、異常な骨代謝または異常な血管形成に関連する障害の治療に有用な１つ以上の予防薬または治療薬を、１つ以上の容器中に含む。好ましくは、インテグリンαvβ3アンタゴニストはVITAXIN（登録商標）である。そのような物質の例は上記セクション4.5に開示されている。
本発明はまた、別の部分（特に限定されないが、異種ポリペプチド、ペプチドもしくはタンパク質、大分子、小分子、マーカー配列、診断もしくは検出物質、治療薬、放射性金属イオン、２次抗体、および固体支持体を含む）に結合したインテグリンαvβ3アンタゴニストを充填した１つ以上の容器を含む医薬パックまたはキットを提供する。医薬パックまたはキットはさらに、癌の治療に有用な１つ以上の他の予防薬または治療薬を含む。好適な実施形態においてインテグリンαvβ3アンタゴニストはVITAXIN（登録商標）である。別の好適な実施形態において、別の部分に結合したインテグリンαvβ3アンタゴニストは、HMG-CoA還元酵素阻害剤および／またはビスフォスフォネートに結合したVITAXIN（登録商標）である。
4.10 製品
本発明はまた、最終的にパッケージしたおよび標識した医薬製品を包含する。この製品は、密封されたガラスバイアルまたは他の容器のような適切な容器中に、適切な単位投与型を含む。非経口投与に適した剤形の場合、活性成分は無菌であり、粒子を含まない溶液として投与するのに適している。すなわち本発明は、非経口溶液と凍結乾燥粉末の両方（それぞれ無菌であり、後者は注射前に復元するのに適している）を含む。あるいは単位投与型は、経口、経皮、腫瘍内、滑液包内、または粘膜投与に適した固体でもよい。
具体的な実施形態において単位投与型は、静脈内、筋肉内、腫瘍内、滑液包内、または皮下投与に適している。すなわち本発明は、各投与経路に適した、好ましくは無菌の溶液を含む。
すべての医薬製品と同様に、包装材料と容器は、保存と輸送中の製品の安定性を保護するように設計される。さらに本発明の製品は、問題の疾患または障害をいかに適切に予防または治療するかについて、医師、技術者または患者にアドバイスをする使用説明書または他の情報材料を含む。すなわち製品は、特に限定されないが、実際の用量、追跡法(例えば、リンパ球の平均絶対数、腫瘍細胞数、カルシウム濃度、および腫瘍サイズを追跡する方法など）、および他の追跡情報を含む投与処方を示すかまたは示唆する指示手段を含む。
さらに詳しくは本発明は、包装材料、例えば箱、ビン、試験管、バイアル、噴霧器、吹き入れ器、静脈内（i.v.）バッグ、封筒など；および該包装材料に含まれる少なくとも１つの単位投与型の薬剤と含む製品を提供する。
具体的な実施形態において製品は、包装材料、および該包装材料に含まれる薬剤と説明書を含み、該薬剤は、インテグリンαvβ3アンタゴニストと薬学的に許容される担体であり、該説明書は、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害、異常な骨代謝に関連する障害、および／または異常な血管形成に関連する障害を有する被験者を予防、治療、または管理するための投与処方を示す。別の実施形態において製品は、包装材料、および該包装材料に含まれる薬剤と説明書を含み、該薬剤は、インテグリンαvβ3アンタゴニスト、インテグリンαvβ3アンタゴニスト以外の予防薬または治療薬、および薬学的に許容される担体を含み、該説明諸は、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害、異常な骨代謝に関連する障害、および／または異常な血管形成に関連する障害を有する被験者を予防、治療、または管理するための投与処方を示す。別の実施形態において製品は、包装材料、および該包装材料に含まれる２つ以上の薬剤（該第１の薬剤はインテグリンαvβ3アンタゴニストと薬学的に許容される担体であり、該第２の薬剤はビスフォスフォネートまたはHMG-CoA還元酵素阻害剤である）と説明書、および随時インテグリンαvβ3アンタゴニスト以外の１つ以上の予防薬または治療薬を含み、該該説明諸は、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害、異常な骨代謝に関連する障害、および／または異常な血管形成に関連する障害を有する被験者を予防、治療、または管理するための投与処方を示す。
本発明は、本発明の方法により低下させられるかまたは避けられる副作用は、癌に関連する１つ以上の症状を予防、治療または改善するのに使用される製品に同梱される情報材料に示されることを示す。本発明の方法により低下させられるかまたは避けられる副作用には、特に限定されないが、生存徴候異常（発熱、頻脈、徐脈、高血圧、低血圧）、血液学的事象（貧血、リンパ球減少、白血球減少、血小板減少）、頭痛、悪寒、めまい、吐き気、無気力、腰痛、胸痛（胸部圧力）、下痢、筋肉痛、疼痛、かゆみ、乾癬、鼻炎、発汗、注射部位反応、および血管拡張がある。一部の治療は免疫抑制性であるため、長引いた免疫抑制は、感染（日和見感染を含む）のリスクを上昇させる。長引いた持続している免疫抑制はまた、ある種類の癌を発症するリスクを上昇させる。
さらに、炎症性疾患、自己免疫疾患、異常な骨代謝に関連する障害、インテグリンαvβ3の異常な発現および／または活性に関連する障害、異常な骨代謝に関連する障害、異常な血管形成に関連する障害、または癌、またはこれらに関連する１つ以上の症状または症候を、予防、治療または改善するために使用される製品に同梱される情報材料は、外来タンパク質がアレルギー反応（アナフィラキシーを含む）またはサイトシン放出症候群を引き起こすことがあることを示す。情報材料は、アレルギー反応が、ほんの軽いそう痒性発疹を引き起こすか、または紅皮症、スティーヴンズ-ジョンソン症候群、血管炎、またはアナフィラキシーのように重症かも知れないことを示す。情報材料はまた、過敏性反応（アナフィラキシー）が重症であり、随時致死的過敏症反応に至ることを示す。アナフィラキシーを含むアレルギー反応は、外来タンパク質が体内に注入された時に起きることがある。これは、蓴麻疹または発疹のような軽い症状から致死的全身性反応まである。アナフィラキシー反応は、暴露後まもなく、通常10分以内に起きる。患者は、感覚異常、喉頭浮腫、精神状態の変化、顔面もしくは咽頭の血管性浮腫、気道閉塞、気管支痙攣、蓴麻疹およびかゆみ、血清病、関節炎、アレルギー性腎症、糸球体腎炎、巨細胞性動脈炎、または好酸球増加症を経験することがある。
情報材料はまた、サイトカイン放出症候群が、ある抗体の投与に一時的に関連した急性の臨床症状であることも示すことができる。サイトカイン放出症候群は、活性化リンパ球または単球によるサイトカインの放出が原因であるとされている。サイトカイン放出症候群の臨床症状は、しばしば報告されている軽い自己限定性の「インフルエンザ様」疾患から、あまり報告されていない重症の生命に関わるショック様反応（これは、重症の心血管、肺および中枢神経系症状を含む）まである。この症候群は典型的には、投与の約30〜60分後（さらに遅いこともある）に始まり、数時間続くことがある。この複合症状の頻度と重症度は、通常最初の投与の時が最大である。以後は投与毎に、症状の頻度と重症度は低下する傾向にある。用量の増加または中断後の治療再開は、症状の再出現を引き起こすことがある。上記したように本発明は、本明細書に記載の１つ以上の副作用を回避または低減させる治療および予防法を包含する。
4.11 抗体産生法
抗原（すなわちインテグリンαvβ3）に免疫特異的に結合する抗体は、抗体の合成のための当該分野で公知の任意の方法、特に化学合成、または好ましくは組換え発現法により、産生することができる。
抗原に免疫特異的なポリクローナル抗体は、当該分野で公知の種々の方法により産生することができる。例えばヒト抗原を、種々の宿主動物（特に限定されないが、ウサギ、マウス、ラットなど）に投与して、ヒト抗原に特異的なポリクローナル抗体を含有する血清の産生を誘導することができる。免疫学的応答を上昇させるために、宿主種に応じて種々のアジュバントが使用され、特に限定されないが、フロイント（完全および不完全）、ミネラルゲル（例えば水酸化アルミニウム）、界面活性剤（例えば、リソレシチン）、プルロニックポリオール、ポリアニオン、油エマルジョン、キーホールリンペットヘモシアニン、ジニトロフェノール、および有用な可能性のあるヒトアジュバント、例えばBCG（カルメット−ゲラン菌）およびコリネバクテリウム・パルブム（Corynebacterium parvum）がある。そのようなアジュバントはまた、当該分野で公知である。
モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ、組み換え体、ファージ表示（phage display）法、またはこれらの組合せの使用を含む当該分野で公知の多様な方法を使用して調製することができる。例えばモノクローナル抗体は、当該分野で公知で、例えばHarlowら、「抗体：実験室マニュアル（Antibodies: A Laboratory Manual)」（コールドスプリングハーバーラボラトリープレス（Cold Spring Harbor Laboratory Press）、第２版、1988）；Hammerlingら、「モノクローナル抗体とＴ細胞ハイブリドーマ（Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas）」、563-681（Elsevier、ニューヨーク、1981）（該文献は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）に教示されたハイブリドーマ法を使用して産生することができる。本明細書において用語「モノクローナル抗体」は、ハイブリドーマ法により産生された抗体に限定はされない。用語「モノクローナル抗体」は、単一のクローン（任意の真核生物、原核生物、またはファージクローン）から得られる抗体を意味し、それが産生される方法ではない。
ハイブリドーマ技術を使用して特異抗体を産生しスクリーニングするための方法はルーチンに行われており、当該分野で公知である。簡単に説明すると、非マウス抗原でマウスを免疫することができ、いったん免疫応答が検出（例えば、マウス血清中に抗原に特異的な抗体が検出）されたら、マウス脾臓を採取し、脾細胞を単離する。次に脾細胞を公知の方法により任意の適当なミエローマ細胞（例えば、ATCC（登録商標）から入手できるSP20細胞株からの細胞）と融合させる。次にハイブリドーマクローンを、本発明のポリペプチドに結合できる抗体を分泌する細胞について、当該分野で公知の方法により測定する。マウスを陽性ハイブリドーマクローンで免疫することにより、腹水（これは一般的に高レベルの抗体を含有する）を生成することができる。
本発明は、モノクローナル抗体と、本発明の抗体を分泌するハイブリドーマ細胞を含有する方法により産生される抗体とを作成する方法であって、好ましくは、非マウス抗原で免疫したマウスから単離した脾細胞をミエローマ細胞と融合させ、次に抗原に結合できる抗体を分泌するハイブリドーマクローンについて、融合物からハイブリドーマをスクリーニングすることにより、ハイブリドーマが作成される。
特異的なエピトープを認識する抗体断片は、当業者に公知の方法により作成される。例えば、本発明のFabおよびF(ab')2断片は、免疫グロブリン分子をパパイン（Fab断片を産生するため）またはペプシン（F(ab')2断片を産生するため）のような酵素を使用してタンパク質分解することにより産生される。F(ab')2断片は、可変領域、軽鎖定常領域、および重鎖のCH1ドメインを含有する。さらに本発明の抗体はまた、当該分野で公知の種々のファージ表示（phage display）法を使用して作成することもできる。
ファージ表示法では、機能性抗体ドメインが、これらをコードするポリヌクレオチド配列を有するファージ粒子の表面に表示される。特に、VHおよびVLドメインをコードするDNA配列が、動物のcDNAライブラリー（例えば、ヒトまたはマウスの患部組織のcDNAライブラリー）から増幅される。VHおよびVLドメインをコードするDNAを、PCRによりscFvリンカーに結合させ、ファージミッドベクター中にクローン化される。ベクターを大腸菌（E. coli）中で電気穿孔し、大腸菌（E. coli）にヘルパーファージを感染させる。これらの方法で使用されるファージは、典型的にはfdとm13おを含む繊維性ファージであり、VHおよびVLドメインは通常、ファージ遺伝子IIIまたは遺伝子VIIIに組換え融合される。特定の抗原に結合する抗原結合ドメインを発現するファージは、抗原、例えば標識抗原または固層表面またはビーズに結合もしくは捕捉された抗原を使用して、選択または同定することができる。本発明の抗体を作成するのに使用できるファージ表示法の例には、Brinkmanら、1995, J. Immunol. Methods 182:41-50；Amesら、1995, J. Immunol. Methods 184:177-186；Kettleboroughら、1994, Eur. J. Immunol. 24:952-958；Persicら、1997, Gene 187:9-18；Burtonら、1994, Advances in Immunology 57:191-280；PCT出願 PCT/GB91/01134；国際特許公報WO90/02809, WO91./10737, WO92/01047, WO92/18169, WO93/11236, WO95/15982, WO95/20401, およびWO97/13844；およびUS Patent No. 5,698,426、5,223,409、5,403,484、5,580,717、5,427,908、5,750,753、5,821,047、5,572,698、5,427,908、5,516,637、5,780,225、5,658,727、5,733,743および5,969,108（これらはそれぞれ、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されたものがある。
上記文献に記載されているように、ファージ選択後に、ファージの抗体コード領域を単離し、これを使用して、全抗体（ヒト抗体を含む）、または他の所望の抗原結合断片を作成することができ、後述するように任意の宿主（哺乳動物細胞、昆虫細胞、植物細胞、酵母、および細菌を含む）中で発現される。例えば国際特許公報WO92/22324；Mullinaxら、1992, Bio/Techniques 12(6):864-869；Sawaiら、1995, AJRI 34:26-34；およびBetterら、1988, Science 240:1041-1043（該文献は参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載のような当該分野で公知の方法を使用して、Fab、Fab'およびF(ab')2断片を組換え産生する技術を使用することもできる。
全抗体を作成するために、VHまたはVLヌクレオチド配列、制限部位、およびフランキング配列を含むPCRプライマーを使用して、scFvクローン中のVHまたはVL配列を増幅することができる。当業者に公知のクローニング法を使用して、PCR増幅したVHドメインを、VH定常領域（例えば、ヒトガンマ4定常領域）を発現するベクター中にクローン化し、PCR増幅したVLドメインを、VL定常領域（例えば、ヒトカッパまたはラムダ定常領域）を発現するベクター中にクローン化することができる。好ましくはVHまたはVLドメインを発現するベクターは、EF-1αプロモーター、分泌シグナル、可変ドメイン、定常ドメインのクローニング部位、およびネオマイシンのような分泌シグナルを含む。VHおよびVLドメインはまた、必要な定常領域を発現する１つのベクター中にクローン化してもよい。重鎖変換ベクターおよび軽鎖変換ベクターを細胞株中に同時トランスフェクトして、当業者に公知の方法を使用して、完全長抗体（例えば、IgG）を発現する安定なまたは一過性細胞株が作成される。
ある用途（ヒトでの抗体のin vivo使用、およびin vitro検出アッセイを含む）には、ヒト化抗体またはキメラ抗体を使用することが好ましいことがある。完全なヒト抗体およびヒト化抗体は、ヒト被験者の治療には特に好ましい。ヒト抗体は、上記のファージ表示法を含む当該分野で公知の種々の方法により、ヒト免疫グロブリン配列から得られる抗体ライブラリーを使用して作成することができる。またUS Patent No. 4,444,887および4,716,111；および国際特許公報WO98/46645、WO98/50443、WO98/24893、WO98/16654、WO96/34096、WO96/33735、およびWO91/10741（これらのそれぞれは、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
ヒト抗体はまた、機能性内因性免疫グロブリンを発現することはできないが、ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現することができるトランスジェニックマウスを使用して、産生することもできる。例えば重鎖および軽鎖免疫グロブリン遺伝子複合体は、ランダムにまたは相同的組換えによりマウス胚幹細胞に導入してもよい。あるいはヒト可変領域、定常領域、および多様性領域を、ヒト重鎖と軽鎖遺伝子以外に、胚幹細胞に導入してもよい。相同的組換えによりヒト免疫グロブリン遺伝子座を導入することにより、マウス重鎖および軽鎖免疫グロブリン遺伝子は、別々にまたは同時に非機能性にされる。特に、JH領域のホモ接合性欠失は、内因性抗体産生を防ぐ。修飾された胚幹細胞は拡張し、キメラマウスを産生するために胚盤胞中に微量注入される。次にキメラマウスを飼育して、ヒト抗体を発現するホモ接合性子孫を産生する。通常の方法でトランスジェニックマウスを、選択された抗原（例えば、本発明のポリペプチドのすべてまたは一部）で免疫する。免疫したトランスジェニックマウスから従来のハイブリドーマ技術を使用して、抗原に対するモノクローナル抗体が得られる。トランスジェニックマウスが有するヒト免疫グロブリントランス遺伝子は、Ｂ細胞分化中に再整列し、次にクラススイッチングと体細胞性変異を受ける。すなわち、そのような方法を使用して、治療的に有用なIgG、IgA、IgMおよびIgE抗体を生産することができる。ヒト細胞を産生するためのこの技術の総説については、LonbergとHuszar（1995, Int. Rev. Immunol. 13:65-93）を参照されたい。ヒト抗体とヒトモノクローナル抗体を産生するためのこの技術とそのような抗体を産生するためのプロトコールの証明については、国際特許公報WO98/24893、WO96/34096、およびWO96/33735；およびUS Patent No. 5,413,923、5,625,126、5,633,425、5,569,825、5,661,016、5,545,806、5,814,318、および5,939,598（これらは、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照されたい。さらに、アブジェニクス社（Abgenix, Inc.）（Freemont、カリホルニア州）およびジェンファーム（Genpharm（サンホセ、カリホルニア州）のような会社が、上記したものと同様の技術を使用して、選択された抗原に対するヒト抗体を提供する仕事をしている。
キメラ抗体は、抗体の異なる部分が異なる免疫グロブリン分子に由来する分子である。キメラ抗体を産生する方法は当該分野で公知である。例えば、Morrison、1985, Science 229:1202；Oiら、1986, Bio/Techniques 4:214；Gilliesら、1989, J. Immunol. Methods 125:191-202；およびUS Patent No. 5,807,715、4,816,567、4,816,397、および6,311,415（これらは、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
ヒト化抗体は、あらかじめ決められた抗原に結合することができ、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を実質的に有するフレームワーク領域と非ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を実質的に有するCDRを含む、抗体またはその変種またはその断片である。ヒト化抗体は少なくとも１つのおよび典型的には２つの可変ドメイン（Fab、Fab'、F(ab')2、Fabc、Fv）の実質的にすべてを含み、ここで、CDR領域の実質的にすべては非ヒト免疫グロブリン（すなわちドナー抗体）のものに対応し、フレームワーク領域の実質的にすべてはヒト免疫グロブリン共通配列のものである。好ましくはヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域（Fc）、典型的にはヒト免疫グロブリンの一部を含む。通常、抗体は軽鎖と、重鎖の少なくとも可変ドメインとを含む。抗体はまた、重鎖のCH1、ヒンジ、CH2、CH3およびch4オレイン酸気を含んでよい。ヒト化抗体は、任意のクラスの免疫グロブリン（IgM、IgG、IgD、IgAおよびIgE）、および任意のイソタイプ（IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4）から選択することができる。通常定常領域は、ヒト化抗体が細胞障害活性を示しクラスは典型的にはIgG1である補体結合定常ドメインである。そのような細胞障害活性は好ましくない場合、定常ドメインはIgG2クラスでもよい。ヒト化抗体は２つ以上のクラスまたはイソタイプからの配列を含み、所望のエフェクター機能を最適化するために特定の定常ドメインを選択することは、当該分野の技術の範囲内である。ヒト化抗体のフレームワークとCDR領域は、親配列に正確に対応する必要は無く、例えばコンセンサスフレームワークのドナーCDRは、少なくとも１つの残基の置換、挿入または欠失により変異を受けて、その結果、CDRまたはフレームワーク残基はコンセンサスまたはインポート抗体に対応しない。しかしそのような変異は広範ではない。通常少なくとも75％のヒト化抗体残基は、親フレームワークおよびCDR配列のそれに対応し、しばしば90％および最も好ましくは95％を超える。ヒト化抗体は、当該分野で公知の種々の方法を使用して産生することができ、例えば特に限定されないが、CDR移植（ヨーロッパ特許EP239,400；国際特許公報WO91/09967；およびUS Patent No. 5,225,539、5,530,101および5,585,089）、化粧張り（veneering）または表面再生（resurfacing）（ヨーロッパ特許EP592,106およびEP519,596；Padlan, 1991, Molecular Immunology 28(4/5):489-498；Studnickaら、1994, Protein Engineering 7(6):805-814；およびRoguskaら、1994, PNAS 91:969-973）、鎖シャフリング（US Patent No. 5,565,332）、および例えば、US Patent No. 6,407,213、US Patent No. 5,766,886、WO9317105、Tanら、J. Immunol. 169:1119-25 (2002)、Caldasら、Protein Eng. 13(5):353-60 (2000)、Moreaら、Methods 2083):267-79 (2000)、Bacaら、J. Biol. Chem. 272816):10678-84 (1997)、Roguskaら、protein Eng. 9(10):895-904 (1996)、Coutoら、Cancer Res. 55(23 Supp):5973s-5997s (1995)、Goutoら、Cancer Res. 55(8):1717-22 (1995)、Sandhu JS、Gene 150(2):409-10 (1994)、およびPedersenら、J. Mol. Biol. 235(3):959-73 (1994)に開示された技術がある。しばしば、フレームワーク領域中のフレームワーク残基は、CDRドナー抗体からの対応する残基で置換されて、抗原結合を改変、好ましくは改善する。これらのフレームワーク置換は、当該分野で公知の方法により同定され、例えば抗原結合に重要なフレームワーク残基を同定するためのCDRとフレームワーク残基の相互作用のモデリング、および特定の位置での通常のフレームワーク残基を同定するための配列比較がある（例えば、Queenら、US Patent No. 5,585,089；およびRiechmannら、1988, Nature 332:323（これらは参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照）。
インテグリンαvβ3に免疫特異的に結合する抗体は次に、当業者に公知の技術を使用して、抗原を「模倣」する抗イディオタイプ抗体を作成するのに使用することができる（例えば、GreenspanとBona、1989, FASEB J. 7(5):437-444；およびNissinoff, 1991, J. Immunol. 147(8):2429-2438を参照）。
4.11.1 抗体をコードするポリヌクレオチド配列
本発明は、抗原に免疫特異的に結合する抗体またはその断片をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを提供する。本発明はまた、高厳密、中厳密、または低厳密ハイブリダイゼーション条件（例えば上記で定義したもの）下で、本発明の抗体をコードするポリヌクレオチドにハイブリダイズするポリヌクレオチドを包含する。
当該分野で公知の任意の方法により、ポリヌクレオチドが得られ、ポリヌクレオチドのヌクレオチド配列が決定される。所望の抗原に免疫特異的な抗体のヌクレオチド配列は、例えば文献またはジーンバンク（GenBank）のようなデータベースから得ることができる。VITAXIN（登録商標）のアミノ酸配列は公知であるため、この抗体をコードするヌクレオチド配列は当該分野で公知の方法を使用して決定することができ、すなわち特定のアミノ酸をコードすることが知られているヌクレオチドコドンを、抗体をコードする核酸を作成するように組み立てる。抗体をコードするそのようなポリヌクレオチドは、化学合成したオリゴヌクレオチド（例えば、Kutmeierら、1994, Bio/Techniques 17:242に記載されたように）から組み立ててもよく、これは簡単に説明すると、抗体をコードする配列の一部を含有する重複オリゴヌクレオチドを合成し、これらのオリゴヌクレオチドをアニーリングおよび連結し、次に連結したオリゴヌクレオチドをPCRにより増幅することを含む。
あるいはまた、抗体をコードするポリヌクレオチドは、適当な起源からの核酸から作成してもよい。もし特定の抗体をコードする核酸を含有するクローンが入手できず、しかし抗体分子の配列が既知なら、免疫グロブリンをコードする核酸を化学合成するか、または適当な起源（例えば、抗体cDNAライブラリー、または本発明の抗体を発現するように選択されたハイブリドーマ細胞のような、抗体を産生する任意の組織もしくは細胞から得られるcDNAライブラリー、または、から単離された核酸、好ましくはポリA+RNA）からPCR増幅により、配列の3'末端および5'末端にハイブリダイズする合成プライマーを使用して、または特定の遺伝子配列に特異的なオリゴヌクレオチドプローブを使用してクローニングして、抗体をコードするcDNAライブラリーから例えばcDNAクローンを同定する。PCRにより作成した増幅した核酸を次に、当該分野で公知の任意の方法を使用して、複製可能なクローニングベクター中にクローン化することができる。
抗体のヌクレオチド配列が決定されると、抗体のヌクレオチド配列は、例えば組換えDNA技術、部位特異的突然変異誘発、PCRなど（例えば、サムブルーク（Sambrook）ら、「モレキュラークローニング、実験室マニュアル（Molecular Cloning, A Laboratory Manual）」、第２版、コールドスプリングハーバーラボラトリー、コールドスプリングハーバー（Cold Spring Harbor）、ニューヨーク州、およびアウスベル（Ausubel）ら、1998, 「分子生物学の現代のプロトコール（Current Protocols in Molecular Biology）」、ジョンワイリーアンドサンズ（John Wiley and Sons）、ニューヨーク州に記載の技術を参照、これらは参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）のヌクレオチド配列の操作について当該分野で公知の方法を使用して操作して、DNA断片アミノ酸配列を有する抗体を作成して、例えばアミノ酸置換、欠失および／または挿入を作成する。
具体的な実施形態において、ルーチンの組換えDNA技術を使用して、１つ以上のCDRがフレームワーク領域内に挿入される。フレームワーク領域は、天然に存在するものでもまたはコンセンサスフレームワーク領域でもよく、好ましくはヒトフレームワーク領域である（例えば、ヒトフレームワーク領域のリストについてはChotiaら、1998, J. Mol. Biol. 278:457-479を参照）。好ましくは、フレームワーク領域とCDRとの組合せにより作成されるポリヌクレオチドは、特定の抗原に特異的に結合する抗体をコードする。好ましくは、上記したように、フレームワーク領域内に１つ以上のアミノ酸置換が作成され、好ましくはアミノ酸置換は、抗原への抗体の結合を改善する。さらに、そのような方法を使用して、鎖間ジスルフィド結合に参加する１つ以上の可変領域システイン残基のアミノ酸置換または欠失を作成して、１つ以上の鎖間ジスルフィド結合が欠如した抗体分子を作成してもよい。ポリヌクレオチドへの他の改変は、本発明に包含され、当該分野の技術の範囲内である。
4.11.2 抗体の組換え発現
抗原に免疫特異的に結合する抗体の組換え発現には、その抗体をコードするポリヌクレオチドを含有する発現ベクターの構築が必要である。いったん本発明の抗体分子をコードするポリヌクレオチドが得られると、抗体分子の産生のためのベクターが、当該分野で公知の技術を使用して組換えDNA技術により産生される。例えばUS Patent No. 6,331,415を参照されたい（これは参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）。すなわち、ヌクレオチド配列をコードする抗体を含有するポリヌクレオチドを発現することによりタンパク質を調製する方法が、本明細書に記載される。当業者に公知の方法を使用して、抗体コード配列および転写と翻訳制御シグナルを含有する発現ベクターを構築することができる。これらの方法は、例えばin vitro組換えDNA技術、合成法、およびin vivo遺伝子組換えを含む。従って本発明は、プロモーターに機能できる形で結合した、本発明の抗体分子、抗体の重鎖または軽鎖、抗体の重鎖または軽鎖可変ドメインまたはその一部、または重鎖もしくは軽鎖CDRをコードするヌクレオチド配列を含む複製可能なベクターを提供する。そのようなベクターは、抗体分子の定常領域をコードするヌクレオチド配列を含み（例えば、PCT公報WO86/05807；PCT公報WO89/01036；およびUS Patent No. 5,122,464を参照）、抗体の可変ドメインは、全重鎖、全軽鎖、または全重鎖と軽鎖の両方の発現のために、そのようなベクター中にクローン化される。
発現ベクターは従来法により宿主細胞中に移動され、トランスフェクトした細胞は次に、従来法で培養されて本発明の抗体を産生する。すなわち本発明は、異種プロモーターに機能できる形で結合した、本発明の抗体またはその断片、またはその重鎖もしくは軽鎖、その一部、本発明の１本鎖抗体をコードするポリヌクレオチドを含有する。２本鎖抗体の発現のための好適な実施形態において、重鎖と軽鎖の両方をコードするベクターは、後述するように、全免疫グロブリン分子の発現について宿主細胞中で同時発現される。
本発明の抗体分子を発現するのに、種々の宿主−発現ベクター系が使用される（例えば、US Patent No. 5,807,715を参照）。そのような宿主−発現系は、目的のコード配列が産生され次に精製されるベクターであるが、適切なヌクレオチドコード配列で形質転換またはトランスフェクトされる時は、本発明の抗体分子をin situで発現する細胞でもある。これらには、特に限定されないが、抗体コード配列を含有する、組換えバクテリオファージDNA、プラスミドDNA、またはコスミドDNA発現ベクターで形質転換された細菌（例えば、大腸菌（E. coli）および枯草菌（B. subtilis））；抗体コード配列を含有する組換え酵母発現ベクターで形質転換された酵母（例えば、サッカロミセス（Saccharomyces）、ピキア（Pichia））；抗体コード配列を含有する組換えウイルス発現ベクター（例えば、バキュロウイルス）で感染した昆虫細胞系；抗体コード配列を含有する組換えウイルス発現ベクター（例えば、カリフラワーモザイクウイルス、CaMV；タバコモザイクウイルス、TMV）で感染したか、または組換えプラスミド発現ベクター（例えばTiプラスミド）で形質転換した植物細胞系；または哺乳動物のゲノム（例えば、メタロチオネインプロモーター）または哺乳動物ウイルス（例えば、アデノウイルス後期プロモーター；ワクシニアウイルス7.5Kプロモーター）由来のプロモーターを含有する組換え発現構築体を有する哺乳動物細胞系（例えば、COS、CHO、BHK、293、NS0、および3T3細胞）がある。好ましくは、大腸菌（Escherichia coli）のような細菌細胞、およびさらに好ましくは特に全組換え抗体分子の発現のために真核細胞が、組換え抗体分子の発現のために使用される。例えば、ヒトサイトメガロウイルスからの主要前早期遺伝子プロモーター成分のようなベクターと組合せた、チャイニーズハムスター卵巣細胞（CHO）のような哺乳動物細胞は、抗体の有効な発現系である（Foeckingら、1986, Gene 45:101；およびCockettら、1990, Bio/Technology 8:2）。具体的な実施形態において、１つ以上の抗原に免疫特異的に結合する抗体をコードするヌクレオチド配列の発現は、構成性プロモーター、誘導性プロモーター、または組織特異的プロモーターにより制御される。
細菌系では、発現される抗体分子の使用目的により、多くの発現ベクターが有利に選択される。例えば、抗体分子の医薬組成物の作成のために多量のそのような抗体が産生される時、容易に精製される高レベルの融合タンパク質産物の発現を指令するベクターが好ましい。そのようなベクターには特に限定されないが、大腸菌（E. coli）発現ベクターpUR278（Rutherら、1983, EMBO 12:1791）（ここでは、融合タンパク質が産生されるように、抗体コード配列は、lacZコード領域のフレーム内でベクターに個々に連結される）；pINベクター（inouyeとInouye、1985, Nucleic Acids Res. 13:3101-3109；Van HeekeとSchuster、1989, J. Biol. Chem. 24:5503-5509）；などがある。外来ポリペプチドをグルタチオン-5-トランスフェラーゼ（GST）との融合タンパク質として発現するのに、pGEXベクターを使用してもよい。一般にそのような融合タンパク質は可溶性であり、マトリックスグルタチオンアガロースビーズへの吸着と結合、次にグルタチオンの存在下での溶出により、容易に精製することができる。pGEXベクターは、クローン化した遺伝子産物がGST部分から放出できるように、トロンビンまたはXa因子プロテイナーゼを含むように設計される。
昆虫系では、 オートグラファ・カリホルニカ（Autographa californica）核多角体ウイルス（AcNPV）が、外来遺伝子を発現するためのベクターとして使用される。このウイルスはスポドプテラ・フルギペルダ（Spodoptera frugiperda）細胞中で増殖する。抗体コード配列は、個々にウイルスの非必須領域（例えばポリヘドリン遺伝子）中にクローン化され、AcNPVプロモーター（例えばポリヘドリンプロモーター）の制御下に置かれる。
哺乳動物宿主細胞では、多くのウイルスベースの発現系が使用される。アデノウイルスが発現ベクターとして使用される場合は、目的の抗体コード配列は、アデノウイルス転写／翻訳制御複合体（例えば、後期プロモーターおよび３成分リーダー配列）に連結される。このキメラ遺伝子は次に、in vitroまたはin vivo組換えによりアデノウイルスゲノム中に挿入される。ウイルスゲノムの非必須領域（例えば、領域E1またはE3）への挿入は、感染宿主中で生存能力があり抗体分子を発現できる組換えウイルスを与える（例えば、LoganとShenk、1984, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:355-359）。挿入された抗体コード配列の効率的な翻訳のために、特異的開始シグナルもまた必要である。これらのシグナルには、ATG開始コドンと隣接配列がある。さらに全インサートの翻訳を確実にするために、開始コドンは所望のコード配列の読みとり枠と同じフェーズでなければならない。これらの外来翻訳制御シグナルおよび開始コドンは、種々の起源（天然および合成の両方）のものでよい。発現の効率は、適切な転写エンハンサー要素、転写ターミネーターなどを含めることにより増強される（例えば、Bittnerら、1987, Methods in Enzymol. 153:51-544を参照）。
さらに、挿入配列の発現を調節するかまたは修飾し、遺伝子産物を所望の具体的な方法で処理する宿主細胞株が選択される。タンパク質産物のそのような修飾（例えば、グリコシル化）およびプロセシング（例えば切断）は、タンパク質の機能にとって重要なことがある。種々の宿主細胞が、タンパク質および遺伝子産物の翻訳後プロセシングと修飾の特徴的かつ特異的な機構を有する。発現された外来タンパク質の正しい修飾とプロセシングが確実に行われるように、適切な細胞株または宿主系が選択される。このために、１次転写体の正しいプロセシング、遺伝子産物のグリコシル化およびリン酸化の細胞機構を有する真核生物宿主細胞が使用される。そのような哺乳動物宿主細胞には、特に限定されないが、CHO、VERY、BHK、Hela、COS、MDCK、293、3T3、W138、BT483、Hs578T、HTB2、BT2O、およびT47D、NS0（免疫グロブリン鎖を内因性に産生しないマウスミエローマ細胞株）、CRL7O3OおよびHsS78Bst細胞がある。
組換えタンパク質の長期の高収率産生のために、安定な発現が必要である。例えば、抗体分子を安定に発現する細胞株を遺伝子操作してもよい。ウイルスの複製開始点を含有する発現ベクターを使用するより、宿主細胞が、適切な発現制御要素（例えば、プロモーター、エンハンサー、配列、転写ターミネーター、ポリアデニル化部位など）により制御されるDNAと選択マーカーにより形質転換される。外来DNAの導入後、遺伝子操作した細胞を濃縮培地え１〜２日間増殖させ、次に選択培地に変える。組換えプラスミド中の選択マーカーは、選択に対する耐性を与え、細胞がプラスミドを染色体内に安定に組み込み、増殖して細胞増殖巣を形成するのを可能にし、そこでクローン化され拡張されて細胞株になる。この方法は、抗体分子を発現する細胞株を遺伝子操作するのに有利である。そのような遺伝子操作した細胞株は、抗体分子と直接または間接に相互作用する組成物のスクリーニングと評価に特に有用である。
多くの選択系が使用され、特に限定されないが、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（Wiglerら、1977, Cell 11:223）、ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（SzybalskaとSzybalski、1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 48:202）、およびアデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（Lowryら、1980, Cell 22:8-17）遺伝子を、それぞれtk-、hgprt-、またはaprt-細胞中で使用することができる。また、抗代謝物耐性をいかの増殖因子の選択の基礎として使用することができる：dhfr、これはメソトレキセートに対する抵抗性を与える（Wiglerら、1980, Natl. Acad. Sci. USA 77:357：O'Hareら、1981, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:1527）；gpt、これはミコフェノール酸に対する抵抗性を与える（MulliganとBerg、1981, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:2072）；neo、これはアミノグリコシドG-418に対する抵抗性を与える（WuとWu、1991, Biotherapy 3:87-95；Tolstoshev, 1993, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 32:573-596；Mulligan, 1993, Science 260:926-932；およびMorganとAnderson、1993, Ann. Rev. Biochem. 62:191-217；May, 1993, TIB TECH 11(5):155-215）；およびhygro、これはヒグロマイシンに対する抵抗性を与える（Santerreら、1984, Gene 30:147）。組換えDNA技術の分野で一般的に使用されている方法をルーチンに適用して、所望の組換えクローンを選択してもよく、そのような方法は、例えばアウスベル（Ausubel）ら（編）、「分子生物学の現代のプロトコール（Current Protocols in Molecular Biology）」、ジョンワイリーアンドサンズ（John Wiley and Sons）、ニューヨーク州(1993)；Kriegler、「遺伝子移動と発現、実験室マニュアル（Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual）」、ストックトンプレス（Stockton Press）、ニューヨーク（1990）；および第12章と13章、Dracopoliら（編）、「ヒト遺伝学の現代のプロトコール（Current Protocols in Human Genetics）」、ジョンワイリーアンドサンズ（John Wiley and Sons）、ニューヨーク州(1994)；Colberre-Garapinら、1981, J. Mol. Biol. 150:1に記載されている（これらは参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）。
抗体分子の発現レベルは、ベクター増幅により上昇させることができる（総説については、BebbingtonとHentschel、「DNAクローニングにおける哺乳動物細胞中のクローン化遺伝子の発現のための遺伝子増幅に基づくベクターの使用（The use of vectors based on gene amplification for the expression of cloned genes in mammalian cells in DNA cloning）」、第３巻（アカデミックプレス（Academic Press）、ニューヨーク、1987）を参照）。抗体を発現するベクター系のマーカーが増幅可能な時、宿主細胞の培養物中に存在する阻害剤レベルの上昇はマーカー遺伝子のコピー数を増加させるであろう。増幅領域は抗体遺伝子と関連しているため、抗体の産生が増加するであろう（Crouseら、1983, Mol. Cell. Biol. 3:257）。
宿主細胞は、本発明の、重鎖由来のポリペプチドをコードする第１のベクター、および軽鎖由来のポリペプチドをコードする第２のベクターの２つの発現ベクターで同時トランスフェクションされても良い。２つのベクターは、重鎖と軽鎖ポリペプチドの等しい発現を可能にする同じ選択マーカーを含有してもよい。あるいは、重鎖および軽鎖ポリペプチドの両方をコードし発現することができる単一のベクターを使用してもよい。そのような状況では、過剰の毒性の遊離軽鎖を避けるために、ルクスは重鎖の前に置くべきである（Proudfoot, 1986, Nature 322:52；およびKohler、1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:2197）。重鎖と軽鎖のコード配列は、cDNAまたはゲノムDNAを含有してもよい。
本発明の抗体分子が組換え発現によりいったん産生されると、これは、免疫グロブリン分子の精製について当該分野で公知の任意の方法、例えばクロマトグラフィー（例えば、イオン交換クロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィー、特にプロテインＡ後の特異抗原についての親和性、およびサイズカラムクロマトグラフィー）、遠心分離、示差的溶解度、またはタンパク質の精製のための他の標準的方法により精製される。さらに本発明の抗体またはその断片は、精製を促進するために、本明細書に記載のまたは公知の異種ポリペプチド配列に融合してもよい。
本発明はまた、当該分野で公知の任意の方法（特に限定されないが組換え法を含む）により産生される本発明のタンパク質、ペプチドおよびポリペプチドを包含する。国際特許公報WO02/070007（参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
等価物
当業者は、本明細書に記載の本発明の具体例に対して多くの同等物が認識するかまたは、ルーチンの実験のみを行って確認できるであろう。そのような同等物は、特許請求の範囲に包含されると考えられる。
本明細書で言及したすべての刊行物、特許および特許出願は、各特許および特許出願が参照することにより、具体的にかつ個々の本明細書に組み込まれるのと同程度に、本明細書中に取り込まれる。
本明細書の文献の引用または考察は、決してこれらが本発明の先行技術であることを認めるものではない。
【配列表】
Figure 2005525368
Figure 2005525368

Claims (27)

  1. 炎症性疾患、自己免疫疾患、異常な骨代謝に関連する障害、もしくは癌、またはこれらの１つ以上の症状を管理、治療、または改善する方法であって、それが必要な被験者に、有効量のVITAXIN（登録商標）もしくはその抗原結合断片、またはインテグリンαvβ3への結合についてVITAXIN（登録商標）と競合する抗体、および有効量のHMG-CoA還元酵素阻害剤を投与することを含む、上記方法。
  2. 炎症性疾患、自己免疫疾患、異常な骨代謝に関連する障害、もしくは癌、またはこれらの１つ以上の症状を管理、治療、または改善する方法であって、それが必要な被験者に、有効量のVITAXIN（登録商標）もしくはその抗原結合断片、またはインテグリンαvβ3への結合についてVITAXIN（登録商標）と競合する抗体、および有効量のビスフォスフォネートを投与することを含む、上記方法。
  3. 炎症性疾患、自己免疫疾患、異常な骨代謝に関連する障害、もしくは癌、またはこれらの１つ以上の症状を管理、治療、または改善する方法であって、それが必要な被験者に、有効量のVITAXIN（登録商標）またはその抗原結合断片、またはインテグリンαvβ3への結合についてVITAXIN（登録商標）と競合する抗体をHMG-CoA還元酵素阻害剤もしくはビスフォスフォネートに結合もしくは融合して投与することを含む、上記方法。
  4. 該被験者に有効量のビスフォスフォネートを投与することをさらに含む、請求項１記載の方法。
  5. 該被験者に、インテグリンαvβ3アンタゴニスト、HMG-CoA還元酵素阻害剤またはビスフォスフォネート以外の治療を投与することをさらに含む、請求項３記載の方法。
  6. 該被験者に、インテグリンαvβ3アンタゴニスト、HMG-CoA還元酵素阻害剤またはビスフォスフォネート以外の治療を投与することをさらに含む、請求項１、２、３、４または５のいずれか１項記載の方法。
  7. 該治療が、抗炎症剤、免疫調節剤、骨代謝調節剤を有する薬剤、または抗血管形成（anti-angiogenic）剤である、請求項５または６記載の方法。
  8. 骨代謝調節剤が、カルシトニン、ビタミンD、エストロゲン、またはエストロゲン受容体調節物質である、請求項７記載の方法。
  9. 有効量の放射線療法を投与することをさらに含む、請求項１、２、３、４または５のいずれか１項記載の方法。
  10. 癌が、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、骨癌、結腸癌、または黒色腫である、請求項１、２、３、４または５のいずれか１項記載の方法。
  11. 癌が骨に転移している、請求項１、２、３、４または５のいずれか１項記載の方法。
  12. 炎症性疾患は、関節炎、炎症性関節炎、骨関節炎、または炎症性骨溶解である、請求項１、２、３、４または５の方法。
  13. 自己免疫疾患が、リウマチ様関節炎またはクローン病である、請求項１、２、３、４または５のいずれか１項記載の方法。
  14. 異常な骨代謝に関連する障害が、骨粗鬆症、関節の無菌的ゆるみ、ページェット病、歯周病、ベーチェット病、またはゴーラムスタウト病である、請求項１、２、３、４または５のいずれか１項記載の方法。
  15. 癌がインテグリンαvβ3を発現する、請求項１、２、３、４または５のいずれか１項記載の方法。
  16. 異常な血管形成に関連する障害が、血管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、またはアテローム性動脈硬化症である、請求項１、２、３、４または５のいずれか１項記載の方法。
  17. 該被験者に、有効量の１種以上のHMG-CoA還元酵素阻害剤を以後１回以上投与することをさらに含む、請求項１または４記載の方法。
  18. 有効量の１種以上のビスフォスフォネートを以後１回以上投与することをさらに含む、請求項２または４記載の方法。
  19. 該被験者に、有効量のVITAXIN（登録商標）もしくはその抗原結合断片、またはインテグリンαvβ3への結合についてVITAXIN（登録商標）と競合する抗体を以後１回以上投与することをさらに含む、請求項１、２、３、４または５のいずれか１項記載の方法。
  20. 少なくとも１種のHMG-CoA還元酵素阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、スタチン、セリバスタチン、レスコール、ルピトール、ロスバスタチン、アトルバスタチン、またはこれらの薬学的に許容される塩もしくは混合物である、請求項１、３、または４のいずれか１項記載の方法。
  21. 少なくとも１種のビスフォスフォネートが、アレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、ネリドロネート、オルパンドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレンドロネート、またはこれらの薬学的に許容される塩もしくは混合物である、請求項２、３、または４のいずれか１項記載の方法。
  22. インテグリンαvβ3への結合についてVITAXIN（登録商標）と競合する抗体がD12ではない、請求項１、２、または３記載の方法。
  23. VITAXIN（登録商標）またはその抗原結合断片、またはインテグリンαvβ3への結合についてVITAXIN（登録商標）と競合する抗体を、非経口的、経口的、腫瘍内、または滑膜内に投与する、請求項１、２、４、または５のいずれか１項記載の方法。
  24. HMG-CoA還元酵素阻害剤を、非経口的、経口的、腫瘍内、または滑膜内に投与される、請求項１または４記載の方法。
  25. ビスフォスフォネートを、非経口的、経口的、腫瘍内、または滑膜内に投与する、請求項２または４記載の方法。
  26. VITAXIN（登録商標）もしくはその抗原結合断片、またはインテグリンαvβ3への結合についてVITAXIN（登録商標）と競合する抗体をビスフォスフォネートもしくはHMG-CoA還元酵素阻害剤に結合もしくは融合して、非経口的、経口的、腫瘍内、または滑膜内に投与する、請求項３または５記載の方法。
  27. 被験者がヒトである、請求項１、２、３、４または５のいずれか１項記載の方法。
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