JP2005320310A - ３−ｏ−アルキルアスコルビン酸の製造法 - Google Patents
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Abstract
【課題】アスコルビン酸のアルキル化により３−Ｏ−アルキルアスコルビン酸を製造する方法を提供すること。
【解決手段】
下記式（Ｉ）
で表されるＬ−アスコルビン酸を３級アミンの存在下式
Ｒ２ＳＯ３Ｒ１ （ＩＩＩ） 又は Ｒ１ＯＳＯ３Ｒ１ （ＩＶ）
（式中、Ｒ１は炭素数１〜２２のアルキル基を示し、Ｒ２はアリール基又はアルキル基を示す。）で表されるスルホン酸化合物と反応させることを特徴とする式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１は前記と同意義である。）で表される３−Ｏ−アルキルアスコルビン酸の製造方法。
【選択図】なし
【解決手段】
下記式（Ｉ）
で表されるＬ−アスコルビン酸を３級アミンの存在下式
Ｒ２ＳＯ３Ｒ１ （ＩＩＩ） 又は Ｒ１ＯＳＯ３Ｒ１ （ＩＶ）
（式中、Ｒ１は炭素数１〜２２のアルキル基を示し、Ｒ２はアリール基又はアルキル基を示す。）で表されるスルホン酸化合物と反応させることを特徴とする式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１は前記と同意義である。）で表される３−Ｏ−アルキルアスコルビン酸の製造方法。
【選択図】なし
Description
本発明は、３−Ｏ−アルキルアスコルビン酸の製造において、一般にはアスコルビン酸の５，６位の水酸基を保護してから３−Ｏ−アルキル化し、次いで脱保護する３工程を要する反応をアスコルビン酸そのものから１工程で目的の３−Ｏ−アルキルアスコルビン酸を得る製造法に関する。
アスコルビン酸は抗酸化剤、ラジカル捕縛剤としてよく知られている。しかし、アスコルビン酸自体は脂溶性が少ない為、脂溶性と安定性が増加したアスコルビン酸誘導体、特に３−Ｏ−アルキルアスコルビン酸が注目を集めている。
これまでの３−Ｏ−アルキルアスコルビン酸の製造は５、６位の水酸基をイソプロピリデンで保護して３−Ｏ−アルキル化し最後に保護基を除去する方法が取られている（特許文献１〜４、非特許文献１〜６）。しかし、この方法では３工程を要し時間的、労力的、コスト的にみてよい方法とは思えない。
これまでの３−Ｏ−アルキルアスコルビン酸の製造は５、６位の水酸基をイソプロピリデンで保護して３−Ｏ−アルキル化し最後に保護基を除去する方法が取られている（特許文献１〜４、非特許文献１〜６）。しかし、この方法では３工程を要し時間的、労力的、コスト的にみてよい方法とは思えない。
アスコルビン酸を直接３−Ｏ−アルキル化する方法は文献的には二つあり（非特許文献７、８）、一つはＤＭＳＯ溶媒中２．５倍のアスコルビン酸及び３．５倍のＮａＨＣＯ３を使用しており、もう一つは−７８℃でＤＭＦ中アルコールとジエチル ジアゾジカルボキシレートを用いて光延反応を行っている。双方ともアスコルビン酸を溶解させるために沸点の高い特殊な溶媒を使用している。工業的には大量のＤＭＳＯ溶媒は沸点が高く、発がん性の問題もあるので避けたい溶媒であり、−７８℃の条件も反応操作上できれば改善したい条件である。
アスコルビン酸の水酸基を保護することなく、直接、しかも選択的に３−Ｏ−アルキル化する方法で、取り扱いやすい溶媒及び試薬を用いて、簡単な操作で３−Ｏ−アルキルアスコルビン酸が製造できれば、特に大量合成を必要とする企業にとって産業上極めて有用な方法となるであろう。
本発明はアスコルビン酸のアルキル化により３−Ｏ−アルキルアスコルビン酸を製造する方法を提供することを目的とする。
本発明はアスコルビン酸のアルキル化により３−Ｏ−アルキルアスコルビン酸を製造する方法を提供することを目的とする。
本発明は上記を目的に検討した結果、３級アミンの存在下、アルキル スルフォナート又はジアルキル硫酸をアルキル化剤として用いることによりアスコルビン酸から１工程で３−Ｏ−アルキルアスコルビン酸を製造することに成功した。すなわち、本発明は下記式（Ｉ）
で表されるＬ−アスコルビン酸を３級アミンの存在下式
Ｒ２ＳＯ３Ｒ１ （ＩＩＩ） 又は Ｒ１ＯＳＯ３Ｒ１ （ＩＶ）
（式中、Ｒ１は炭素数１〜２２のアルキル基を示し、Ｒ２はアリール基又はアルキル基を示す。）で表されるスルホン酸化合物と反応させることを特徴とする式（ＩＩ）
Ｒ２ＳＯ３Ｒ１ （ＩＩＩ） 又は Ｒ１ＯＳＯ３Ｒ１ （ＩＶ）
（式中、Ｒ１は炭素数１〜２２のアルキル基を示し、Ｒ２はアリール基又はアルキル基を示す。）で表されるスルホン酸化合物と反応させることを特徴とする式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１は前記と同意義である。）で表される３−Ｏ−アルキルアスコルビン酸の製造方法である。
本発明において、Ｒ１で示される炭素数１〜２２のアルキル基は直鎖状、分岐状又は環状のいずれであってもよく、その例としてはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
本発明において、３級アミンとはトリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンなど脂肪族アミン及びパラジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの芳香族アミンを指す。
本発明において、３級アミンとはトリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンなど脂肪族アミン及びパラジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの芳香族アミンを指す。
本発明において、式ＩＩＩで示されるアルキル スルフォナートとは芳香族及び脂肪族スルフォナートを指し、例えばパラトルエンスルフォナート及びメタンスルフォナートなどを指す。式ＩＶで示されるジアルキル硫酸はジメチル硫酸、ジエチル硫酸など硫酸の水素原子がアルキル置換されたものを指す。
本発明により、アスコルビン酸の水酸基を保護することなく、直接、しかも選択的に３−Ｏ−アルキル化する方法を提供することができた。
本発明の製造方法は、有害な溶媒を使用することなく、試薬はほぼ当モル用い１〜２時間の還流という簡便な操作で行うことができる。反応は通常有機溶媒中で行われるが、極性溶媒が好ましく、メタノール、エタノール等のアルコール類、アセトニトリル、ニトロメタン等が好ましい。アスコルビン酸自体はアルコール類には溶けにくいが、３級アミンを添加すると容易に溶解する。
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
［実施例１］ ３−Ｏ−メチルアスコルビン酸の合成
アスコルビン酸（３２５ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（２２３ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え攪拌した。アスコルビン酸はトリエチルアミン塩となって溶解した。次いで、メチル メタンスルフォナート（２４２ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え２時間加熱還流した。反応後メタノールを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ＝５：１）に付し標記化合物（２２６ｍｇ，５９％）を得た。
Ｍｐ １２５−１２７℃（ＡｃＯＥｔ）［α］Ｄ ２２＋２７．９（ｃ＝１．１，ＭｅＯＨ）
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［実施例１］ ３−Ｏ−メチルアスコルビン酸の合成
アスコルビン酸（３２５ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（２２３ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え攪拌した。アスコルビン酸はトリエチルアミン塩となって溶解した。次いで、メチル メタンスルフォナート（２４２ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え２時間加熱還流した。反応後メタノールを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ＝５：１）に付し標記化合物（２２６ｍｇ，５９％）を得た。
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［実施例２］ ３−Ｏ−エチルアスコルビン酸の合成
アスコルビン酸（１７，６ｇ，０．１ｍｏｌ）のエタノール（１４０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１１．１ｇ，０．１１ｍｏｌ）を加え攪拌した。アスコルビン酸はトリエチルアミン塩となってすぐ溶解した。次いで、エチル メタンスルフォナート（１３．９ｇ，０．１１ｍｏｌ）を加え１時間加熱還流した。反応後エタノールを減圧留去し残渣に水（３０ｍｌ）を加え酢酸エチル（６０ｍｌｘ４）で抽出した。酢酸エチル層は水洗することなく無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過し濾液を減圧留去すると標記化合物（９．１７ｇ）を得た。水層をさらに酢酸エチルで約８時間連続抽出し、同様の操作により標記化合物（４．３４ｇ）を得た。総収率，１３．５１ｇ，６６％．
Ｍｐ １１６−１１７．５℃（ＡｃＯＥｔ）［α］Ｄ ２３＋４１．６（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）
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アスコルビン酸（１７，６ｇ，０．１ｍｏｌ）のエタノール（１４０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１１．１ｇ，０．１１ｍｏｌ）を加え攪拌した。アスコルビン酸はトリエチルアミン塩となってすぐ溶解した。次いで、エチル メタンスルフォナート（１３．９ｇ，０．１１ｍｏｌ）を加え１時間加熱還流した。反応後エタノールを減圧留去し残渣に水（３０ｍｌ）を加え酢酸エチル（６０ｍｌｘ４）で抽出した。酢酸エチル層は水洗することなく無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過し濾液を減圧留去すると標記化合物（９．１７ｇ）を得た。水層をさらに酢酸エチルで約８時間連続抽出し、同様の操作により標記化合物（４．３４ｇ）を得た。総収率，１３．５１ｇ，６６％．
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［実施例３］ ３−Ｏ−エチルアスコルビン酸の合成
アスコルビン酸（３２５ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（２２３ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え攪拌する。アスコルビン酸はトリエチルアミン塩となって溶解する。次いで、エチル メタンスルフォナート（２７３ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え１時間加熱還流する。反応後アセトニトリルを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ＝５：１）に付し標記化合物（２３５ｍｇ，５８％）を得た。
アスコルビン酸（３２５ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（２２３ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え攪拌する。アスコルビン酸はトリエチルアミン塩となって溶解する。次いで、エチル メタンスルフォナート（２７３ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え１時間加熱還流する。反応後アセトニトリルを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ＝５：１）に付し標記化合物（２３５ｍｇ，５８％）を得た。
［実施例４］ ３−Ｏ−エチルアスコルビン酸の合成
アスコルビン酸（３２５ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（２２３ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え攪拌した。アスコルビン酸はトリエチルアミン塩となって溶解した。次いで、ジエチル硫酸（３３９ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え１時間加熱還流した。反応後エタノールを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ＝５：１）に付し標記化合物（２６７ｍｇ，６５％）を得た。
アスコルビン酸（３２５ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（２２３ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え攪拌した。アスコルビン酸はトリエチルアミン塩となって溶解した。次いで、ジエチル硫酸（３３９ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え１時間加熱還流した。反応後エタノールを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ＝５：１）に付し標記化合物（２６７ｍｇ，６５％）を得た。
［実施例５］ ３−Ｏ−エチル−スコルビン酸の合成
アスコルビン酸（１．７６ｇ，０．０１ｍｏｌ）のエタノール（１４ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．１１ｇ，０．０１１ｍｏｌ）を加え攪拌した。アスコルビン酸はトリエチルアミン塩となってすぐ溶解した。次いで、ジエチル硫酸（１．７ｇ，０．０１１ｍｏｌ）を加え１時間加熱還流した。反応後エタノールを減圧留去し残渣に水（５ｍｌ）を加え酢酸エチル（２０ｍｌ×４）で抽出した。酢酸エチル層は水洗することなく無水硫酸ナトリウムで乾燥する。無水硫酸ナトリウムを濾過し濾液を減圧留去すると標記化合物（１．１６ｇ，５７％）を得た。
アスコルビン酸（１．７６ｇ，０．０１ｍｏｌ）のエタノール（１４ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．１１ｇ，０．０１１ｍｏｌ）を加え攪拌した。アスコルビン酸はトリエチルアミン塩となってすぐ溶解した。次いで、ジエチル硫酸（１．７ｇ，０．０１１ｍｏｌ）を加え１時間加熱還流した。反応後エタノールを減圧留去し残渣に水（５ｍｌ）を加え酢酸エチル（２０ｍｌ×４）で抽出した。酢酸エチル層は水洗することなく無水硫酸ナトリウムで乾燥する。無水硫酸ナトリウムを濾過し濾液を減圧留去すると標記化合物（１．１６ｇ，５７％）を得た。
［実施例６］ ３−Ｏ−ヘプチルアスコルビン酸の合成
アスコルビン酸（３２５ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（２２３ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え攪拌した。アスコルビン酸はトリエチルアミン塩となって溶解した。次いで、ヘプチル メタンスルフォナート（４２７ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え１時間加熱還流した。反応後エタノールを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ＝５：１）に付し標記化合物（３１４ｍｇ，５７％）を得た。
Ｍｐ ８８−８９℃（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘａｎｅ）［α］Ｄ ２２＋３６．９（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）
ＩＲ（ＫＢｒ）３４３０，３３００，３１７０，１７６０，１７００ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ０．８０−０．９５（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．５０（ｍ，８Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ）
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７４（Ｍ＋，１０．０１），１１６（１００）
アスコルビン酸（３２５ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（２２３ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え攪拌した。アスコルビン酸はトリエチルアミン塩となって溶解した。次いで、ヘプチル メタンスルフォナート（４２７ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え１時間加熱還流した。反応後エタノールを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ＡｃＯＥｔ−ＭｅＯＨ＝５：１）に付し標記化合物（３１４ｍｇ，５７％）を得た。
Ｍｐ ８８−８９℃（ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘａｎｅ）［α］Ｄ ２２＋３６．９（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）
ＩＲ（ＫＢｒ）３４３０，３３００，３１７０，１７６０，１７００ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ０．８０−０．９５（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．５０（ｍ，８Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ）
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７４（Ｍ＋，１０．０１），１１６（１００）
本発明は、アスコルビン酸の水酸基を保護することなく、直接、しかも選択的に３−Ｏ−アルキル化する方法で、取り扱いやすい溶媒及び試薬を用いて、簡単な操作で３−Ｏ−アルキルアスコルビン酸を製造することができ、特に大量合成を必要とする企業にとって産業上極めて有用な方法を提供するものである。
Claims (1)
- 下記式（Ｉ）
Ｒ２ＳＯ３Ｒ１ （ＩＩＩ） 又は Ｒ１ＯＳＯ３Ｒ１ （ＩＶ）
（式中、Ｒ１は炭素数１〜２２のアルキル基を示し、Ｒ２はアリール基又はアルキル基を示す。）で表されるスルホン酸化合物と反応させることを特徴とする式（ＩＩ）
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|---|---|---|---|---|
| JP2009286735A (ja) * | 2008-05-29 | 2009-12-10 | Shiseido Co Ltd | 皮膚外用剤 |
| CN113527537A (zh) * | 2021-07-14 | 2021-10-22 | 润辉生物技术（威海）有限公司 | 一种左旋维生素c透明质酸酯衍生物及其制备方法和应用 |
| WO2023125957A1 (zh) * | 2021-12-31 | 2023-07-06 | 华熙生物科技股份有限公司 | 一种还原性透明质酸酯及其制备方法 |
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| JPN6010032479, Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ, 2000, ５６（３）, ３５７−３６１ * |
| JPN6010032481, Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ, 1996, ５２（４）, １２９３−３０２ * |
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