JP2005263680A - １，２，４−トリメトキシベンゼンの製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】原料が比較的入手しやすく、かつ収量が高く、工業的に実施可能な１，２，４−トリメトキシベンゼンの製造方法の提供。
【解決手段】触媒量のヨウ化銅と特定のアミド化合物の存在下、比較的安価に入手可能なブロモジメトキシベンゼン類を出発原料として使用し、ＮａＯＣＨ₃を反応させることにより、１，２，４−トリメトキシベンゼンを製造することにより達成。
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬品などの合成用中間体として有用な１，２，４−トリメトキシベンゼンの製造方法に関する。

特許文献１には、フェノール誘導体を臭素で臭素化後、このものにナトリウムメトキシドを作用させ、メトキシ基に置換させ、次いで、ジメチル硫酸を使用して水酸基をメトキシ基に変換することからなる、ｐ−ジメトキシベンゼン誘導体の製造方法が開示されている。また、非特許文献１には、１，３，５−トリブロモベンゼンを出発原料として、１，３，５−トリメトキシベンゼンの製造方法が開示されているが、しかし、何れの文献にも１，２，４−トリメトキシベンゼンの製造方法は開示されていない。なお、従来は、ｐ−ベンゾキノンを出発原料として使用し製造されているが、出発原料であるｐ−ベンゾキノンが高価であり、また、収率も良くないため、工業化には、より安価で提供できる製造方法が求められているのが現状である。
特開平５−１４８１７５号公報 A. McKillop et al., Synthetic communications, 4(1), 35-43(1974)

本発明は、原料が比較的入手しやすく、かつ収量が高く、工業的に実施可能な１，２，４−トリメトキシベンゼンの製造方法を提供することを目的とするものである。

本発明者は、上記の課題を解決するため、鋭意研究の結果、比較的安価に入手可能なブロモジメトキシベンゼン類を出発原料として、触媒としてヨウ化銅とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用することにより、１，２，４−トリメトキシベンゼンが効率よく製造できることを見出して、本発明を完成させたものである。

即ち、本発明は、一般式（Ｉ）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³の内の何れか一つは、ブロモ基であり、残りの２つは、共にメトキシ基である。）で表されるブロモジメトキシベンゼンを、触媒量のヨウ化銅と特定のアミド化合物の存在下、ナトリウムメトキシドと反応させることを特徴とする、１，２，４−トリメトキシベンゼンの製造方法に関する。

本発明は、従来の方法に比較して、より安価なブロモジメトキシベンゼンを出発原料として使用でき、収率も高く、反応に要する時間も短く、生成する副産物の量の極めて少ないという優れた方法である。

以下、本発明を具体的に説明する。本発明に使用する出発原料は、一般式（Ｉ）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³の内の何れか一つは、ブロモ基であり、残りの２つは、共にメトシ基である。）で表されるブロモジメトキシベンゼンである。勿論、これらは、市販されており、このような市販のものを使用すればよい。

本発明に係る製造方法において使用される触媒としてのヨウ化銅は、ヨウ化第１銅が好適に使用される。使用量は、通常は、出発原料であるブロモジメトキシベンゼン１モル当たり、０．０１〜０．５モル、好ましくは、０．０５〜０．２モルである。また、もう一方の触媒であるアミド化合物の使用量は、出発原料であるブロモジメトキシベンゼン１ｋｇ当たり、１５０〜４００ｇ、好ましくは、２００〜３００ｇである。使用可能なアミド化合物としては、ホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−２−オキソヘキサヒドロピリミジン等が挙げあれる。中でも、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと称する。）が好適に使用される。これらのアミド化合物は、単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。なお、アミド化合物、例えば、ＤＭＦの量が余り多すぎると、所望とする１，２，４−トリメトキシベンゼンが極く微量しか得られず、また余り少なすぎても、長時間かけても、反応が余り進まず、所望とする収率で、１，２，４−トリメトキシベンゼンが得られないことから、好ましくない。

更に、１，１０−フェナントロリン（以下ＰＴと称する。）を助触媒として使用しても良い。ＰＴの使用量は、出発原料であるブロモジメトキシベンゼン１ｋｇ当たり、５０〜２００ｇ、好ましくは、１００〜１５０ｇ程度である。余り少なすぎても効果が認められず、多すぎても、添加量に対応した形での収量の向上、あるいは、反応時間の短縮は認められないので好ましくない。

メトキシ化剤であるナトリウムメトキシド（以下ＮａＯＣＨ₃と称する。）の使用量は、ブロモジメトキシベンゼン１モル当たり、１〜１０モル、好ましくは、５〜７モルである。余りに少なすぎても多すぎても、所望とする収量が得られないので好ましくない。反応に際して、溶媒を使用することが好ましい。この種の反応には、良くＤＭＦが使用されるが、上述の如く、目的物である１，２，４−トリメトキシベンゼンの収量が低下するので、使用できない。通常は、メチルアルコール等のアルコール類が好適に使用される。反応は、通常、１００℃以下、好ましくは、７５〜９５℃、更に好ましくは、８５〜９０℃程度である。

以下に、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

合成例１
２ｇの１−ブロモ−２，５−ジメトキシベンゼン（９．２ｍｍｏｌ）、０．１８ｇのヨウ化第一銅（以下ＣｕＩと称する。）（０．９２ｍｍｏｌ）、０．５ｇのＤＭＦ、及び溶媒としての７．４７ｇのメチルアルコールを５０ｍＬ−３つ口フラスコに仕込み、１０℃に冷却後、２．４９ｇのＮａＯＣＨ₃（４６．１ｍｍｏｌ）を加え、同フラスコをオイルバス上で加熱した。還流が始まり、内温が８４℃になった時点を反応開始とした。内温８２〜８４℃で２４時間熟成を行った。熟成後、室温まで冷却し、２０ｍＬのトルエンと２０ｍＬの水を添加後、良く撹拌した。この混合物をラヂオライト＃９００でプレコート濾過を行い、不溶解分を除いた。得られた濾液より、トルエン（２５ｍＬ×３回）で抽出し得られた有機層を２０ｍＬの１０％ＨＣｌ溶液で２回洗浄し、次いで、２０ｍＬの１０％ＮａＯＨ水溶液で２回洗浄した。洗浄後、分離した有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、濃縮、真空下で乾燥させたところ、１．４０ｇの１，２，４−トリメトキシベンゼン（以下ＴＭＢと称する。）が淡黄色オイルとして得られた。収率は９０％で、ガスクロマトグラフィー（以下ＧＣと称する。）による純度測定結果によれば純度は９７．５８％であった。

合成例２
製造条件検討のために、表１に示す条件を採用して、合成実験を行った。その結果は表１に併せて示す。なお、反応混合物の特定、及び目的とするＴＭＢの純度の測定については、以下の条件で行った。
使用装置：島津製ＧＣ−１４Ｂ
カラム：ＤＢ−１ ０．２５ｍｍ×３０ｍ ０．２５μｍフィルム
注入口温度：３００℃
検出器：ＦＩＤ
検出器温度：３００℃
カラム温度：１００→３００℃（昇温速度１０℃／ｍｉｎ．）
ガス流量：Ｈ₂：０．６ｋｇ／ｃｍ²、空気：０．６ｋｇ／ｃｍ²、Ｈｅ：１．２ｋｇ／ｃｍ²
メイクアップガス：Ｈｅ：５０ｍｌ／ｍｉｎ．

ＲｕｎＮｏ．１では、反応温度を１４０℃まで上げたところ、ジメトキシベンゼン（以下ＤＭと称する。）の生成が多く、ＴＭＢの生成は１０％（ＧＣ）以下であった。ＲｕｎＮｏ．２では、溶媒として、メチルアルコールを添加した。その際、内温を１００℃以下に抑えて反応を行ったところ、ＤＭの生成は抑えられ、ＧＣ純度９６．２１％のＴＭＢを９８％の高収率で得ることができた。ＲｕｎＮｏ．３では、この種の反応で頻用されるＤＭＦを溶媒としてではなく、触媒として使用したところ、内温は低下したが、反応は進行し、２４時間で１−ブロモ−２，５−ジメトキシベンゼン（以下２，５−ＢＤＭＢと称する。）が消失し、ＧＣ純度９７．５８％のＴＭＢを９０％の収率で得ることができた。このことから、触媒にＣｕＩを使用し、触媒量のＤＭＦの存在下、２，５−ＢＤＭＢとＮａＯＣＨ₃とを反応させることによりＴＭＢが得られることが判明した。即ち、ＤＭＦは触媒的な役割を果たすことが判明した。

そこで、次に、ＤＭＦに類似のアミド系の溶媒を添加物とし、種々の添加物条件下での反応を検討した。また、２，５−ＢＤＭＢ位置異性体である１−ブロモ−３，４−ジメトキシベンゼン（以下３，４−ＢＤＭＢと称する。）と１−ブロモ−２，４−ジメトキシベンゼン（以下２，４−ＢＤＭＢと称する。）を出発原料として使用して反応の検討を行った。ＲｕｎＮｏ．４では、ＤＭＦ無添加で２４時間反応を行ったが、反応は終了せず、２，５−ＢＤＭＢが３５％（ＧＣ）残存していた。

ＲｕｎＮｏ．５では、触媒量のＤＭＦと１，１０−フェナントロリンを添加し反応を行ったところ、１８時間で反応は終了した。ＲｕｎＮｏ．６では、１，１０−フェナントロリンだけを添加したが、２４時間後も２，５−ＢＤＭＢが２２％も残存した。ＲｕｎＮｏ．７では、ＤＭＦの代わりにＤＭＡｃ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）を添加したところ、ＤＭＦよりは、劣る結果となった。また、ＲｕｎＮｏ．８では、ＤＭＦの代わりに１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを添加したところ、２４時間後でも２，５−ＢＤＭＢが４４％も残存していた。従って、上記の試験から、触媒としてはＤＭＦがもっとも効果的であることが判明した。さらに、助触媒として、１，１０−フェナントロリンを添加することで、反応の進行がより速くなることがわかった。

また、ＲｕｎＮｏ．９、１０では、２，５−ＢＤＭＢの代わりにそれぞれ３，４−ＢＤＭＢと２，４−ＢＤＭＢを使用したところ、反応時間がそれぞれ、４時間と７時間となり、大幅に短縮された。従って、ＴＭＢ製造用原料として、１−ブロモ−２，５−ジメトキシベンゼンよりも、１−ブロモ−３，４−ジメトキシベンゼンや１−ブロモ−２，４−ジメトキシベンゼンの方が、好ましいことが判明した。ところで、ＲｕｎＮｏ．９、１０で、２，５−ＢＤＭＢに代え、その異性体である３，４−ＢＤＭＢと２，４−ＢＤＭＢとをそれぞれ使用したところ、反応時間が大幅に短縮されたことから、ＲｕｎＮｏ．１１、１２では、ＤＭＦを添加せずにこれらの原料を反応させたところ、２４時間後でも、原料のブロモジメトキシベンゼンが依然として、かなりの量残存していた。このことは、ＤＭＦなどのアミド化合物が触媒として、有用であることを明確に物語っているものと考える。

本発明は、ヨウ化銅と特定のアミド化合物、例えば、ＤＭＦを触媒とし、比較的安価で入手可能なブロモジメトキシベンゼンを出発原料として使用することにより、比較的短時間で、かつ、高収率で、高純度の１，２，４−トリメトキシベンゼンを製造でき、工業的にも価値が高い製造方法である。

Claims (5)

1. 一般式（Ｉ）
   

   

   （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³の内の何れか一つは、ブロモ基であり、残りの２つは、共にメトキシ基である。）で表されるブロモジメトキシベンゼンを、触媒量のヨウ化銅とホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−２−オキソヘキサヒドロピリミジンからなる群から選ばれた少なくとも１種のアミド化合物の存在下、ナトリウムメトキシドと反応させることを特徴とする、１，２，４−トリメトキシベンゼンの製造方法。
2. ブロモジメトキシベンゼンが、一般式（Ｉ）において、式中のＲ¹とＲ²とがメトキシ基で、Ｒ³がブロモ基であるか、または、Ｒ¹がブロモ基であり、Ｒ²とＲ³が共にメトキシ基である請求項１に記載の製造方法。
3. アミド化合物が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項１または２に記載の製造方法。
4. 更に、１，１０−フェナントロリンを助触媒として含む請求項１〜３の何れか１項に記載の製造方法。
5. 反応温度を１００℃以下に制御しながら行う請求項１〜４の何れか１項に記載の製造方法。