JP2014208604A - 芳香族アシル化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】芳香族アシル化合物の製造方法として著名なフリーデルクラフツ反応の改良、とりわけ触媒として使用するルイス酸の触媒活性の低下に着眼した改良法を提供する。
【解決手段】フリーデルクラフツ反応を実施する際、液相中に気流を発生させながら反応させることにより触媒として使用するルイス酸の活性低下が抑制可能となる。液相中に気流を発生させるための具体的な方法としては、液相中に不活性ガスを吹き込む方法や、反応系を減圧とする方法が例示される。
【選択図】なし

Description

本発明は、芳香族アシル化合物の製造方法として知られるフリーデルクラフツアシル化反応の改良に関する。

ルイス酸存在下、芳香環を有する化合物とカルボン酸ハロゲン化物を反応させ芳香族アシル化合物を得る反応はフリーデルクラフツアシル化反応と呼ばれ様々な芳香族アシル化合物の製造法に応用されている。例えば、非特許文献１にはルイス酸として塩化アルミニウムを使用し、ビフェニルと塩化アセチルとを反応させ４−アセチルビフェニルを得る反応例が記載されている。このように、フリーデルクラフツアシル化反応で用いられるルイス酸としては塩化アルミニウムが典型的に使用されるが、塩化アルミニウムはその反応性が高く、カルボン酸ハロゲン化物や芳香環を有する化合物に不安定な置換基がある場合、これら置換基に対する副反応が起こり、目的の化合物を得ることが出来ない場合がある。

一方、反応性の高い塩化アルミニウムを、比較的反応性が低い塩化亜鉛や三フッ化ホウ素等に変えこのような副反応を抑制する検討も種々試されているが、これら反応性の低いルイス酸を使用した場合、反応中に生成する何らかの副生物により触媒活性が低下し、その結果、反応が完結しなかったり、反応速度が大幅に低下する等といった問題が発生しうる場合があることが判明した。

「クラム有機化学」＜ＩＩ＞第３版 ６９４−６９５頁

本発明は、特に反応性の低いルイス酸を用いてフリーデルクラフツアシル化反応を実施した際の触媒活性の低下に伴う反応速度の低下等といった諸問題を解決する、新たなフリーデルクラフツアシル化反応の促進方法を提供することにある。

本願発明者らはフリーデルクラフツアシル化反応を実施する際、液相中に気流を発生させながら反応させることにより上述のような問題が解決可能であることを見出した。具体的には以下の発明を含む。
〔１〕
ルイス酸存在下、芳香環を有する化合物とカルボン酸ハロゲン化物とを反応させる際、液相中に気流を発生させながら反応させることを特徴とする芳香族アシル化合物の製造方法。
〔２〕
液相中に不活性ガスを吹き込むことにより液相中に気流を発生させることを特徴とする〔１〕に記載の芳香族アシル化合物の製造方法。
〔３〕
反応系を減圧とすることにより液相中に気流を発生させることを特徴とする〔１〕記載の芳香族アシル化合物の製造方法。

本発明によれば、従来公知のフリーデルクラフツアシル化反応を行う際、反応中に生成する何らかの副生物により触媒活性が低下し、その結果、反応が完結しなかったり、反応速度が大幅に低下する等といった問題が回避可能となるので、反応に使用するルイス酸の使用量削減が可能となる。また、反応性の低いルイス酸を本反応で使用可能となるので、従来、ルイス酸の反応性により副生物が生成し有利に本反応を適用できなかった不安定な置換基を有する化合物に対しても安価で簡便なフリーデルクラフツアシル化反応が適用可能となる。

本発明で使用する芳香環を有する化合物及びカルボン酸ハロゲン化物は、一般的にフリーデルクラフツアシル化反応が適用可能な化合物であれば特に限定されない。フリーデルクラフツアシル化反応とは、例えば前述の非特許文献に記載される通り、カルボン酸ハロゲン化物がルイス酸の働きによりカルボカチオンとなり、このカルボカチオンが芳香環に求電子置換反応をする結果、芳香族アシル化合物が得られる反応のことを示す。以下にフリーデルクラフツアシル化反応の一般式を示す。

（Ｓｕｂ_１及びＳｕｂ_２は置換基を、Ｘはハロゲン原子を、ｎは０〜５の整数を表す。）

本発明で使用する、フリーデルクラフツアシル化反応が適用可能な芳香環を有する化合物とは、フリーデルクラフツ反応をする部位が少なくとも１つ以上残っている芳香環又は複素環を有する化合物のことである。具体的には、ベンゼン、ナフタレン、フルオレンなどの炭化水素系芳香族化合物や、非ベンゼン系芳香族化合物であるピロール、チオフェン、インドール、フラン、カルバゾールなど複素環式化合物をも包含する拡張された芳香族化合物が例示される。これら芳香環を有する化合物は、芳香族化合物骨格に置換基を有していても良く、これら置換基の例として、アルキル基、ニトロ基、アルコキシ基、アセチル基、ハロゲン、ハロゲン含有基などが例示される。

本発明で使用する、フリーデルクラフツアシル化反応が適用可能なカルボン酸ハロゲン化物とは一般的にカルボン酸の−ＯＨ部分をハロゲン元素に置換した化合物のことを示す。カルボン酸としては脂肪族カルボン酸でも芳香族カルボン酸でも良く、これらカルボン酸はアルキル基、ニトロ基、アルコキシ基、アセチル基、ハロゲン、ハロゲン含有基のような置換基を有していても良い。これらカルボン酸ハロゲン化物の使用量は特に限定されないが、通常、芳香環を有する化合物１モルに対し０．８〜５モル倍使用し、好ましくは１〜３モル倍使用する。

本発明で使用されるルイス酸は一般的にフリーデルクラフツアシル化反応に使用されるルイス酸であれば特に限定されない。このようなルイス酸として例えば、塩化アルミニウム、塩化鉄（ＩＩＩ）、臭化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化錫、三フッ化ほう素、三フッ化ほう素ジエチルエーテル錯体等が挙げられる。これらルイス酸触媒の中でも、本発明の効果が顕著に発揮される塩化亜鉛、三フッ化ほう素または三フッ化ほう素ジエチルエーテル錯体が好ましい。これらルイス酸の使用量は特に限定されないが、通常、芳香環を有する化合物１モルに対し０．１〜５モル倍使用し、好ましくは０．５〜３モル倍使用する。

本発明は通常溶媒存在下に実施される。本発明で使用される溶媒は反応で使用するルイス酸やカルボン酸ハロゲン化物、芳香環を有する化合物と反応しないものであれば特に限定されないが、例えば１，１，２，２−テトラクロロエチレン、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ニトロメタン、ニトロベンゼンのようなニトロ基を有する炭化水素類や芳香族炭化水素類、ジクロロベンゼン、ペンタフルオロベンゼン、テトラフルオロベンゼン、トリフルオロベンゼンのようなハロゲン化芳香族炭化水素類等が例示される。これら溶媒の使用量は特に限定されず、反応で使用するルイス酸やカルボン酸ハロゲン化物、芳香環を有する化合物の溶解度によって適宜選択される。

本発明の特徴である「液相中に気流を発生させながら反応させる」とは、反応器の液相部分から気相部分へと気体の流れを発生させることの意味である。具体的には、液相中に不活性ガスを吹き込むことにより液相に気体が導入され、この気体が気相へと上昇する作用により気流を発生させる方法や、反応系を減圧とすることにより、液相中の溶媒等を揮発させ、その揮発する溶媒が気体となり液相から気相へと上昇する作用により気流を発生させる方法や、これらの方法を組み合わせて実施する方法等が例示される。この中でも、液相中に不活性ガスを吹き込む方法が簡便であることから好ましい。

液相中に不活性ガスを吹き込む場合、使用される不活性ガスは特に限定されないが、例えばヘリウムやアルゴン等の希ガスや窒素が例示される。この不活性ガスの吹き込み量は通常限定されず、反応器の容量や、反応で使用するルイス酸やカルボン酸ハロゲン化物、芳香環を有する化合物の使用量により適宜調整されるが、例えば芳香環を有する化合物１ｇに対し、2ｍＬ／ｍｉｎ以上吹き込めば本発明の効果が十分発現する。また、不活性ガスの吹き込み位置は液相上部より液相下部の方がより本発明の効果が発現するので好ましい。

反応系を減圧とする場合その減圧度は特に限定されず反応で使用する溶媒やカルボン酸ハロゲン化物、芳香環を有する化合物に応じて適宜設定されるが、通常内圧を５３.２〜８０．０ｋＰａとする。反応系を減圧とする場合、液相に気体導入管を設け、反応系を減圧としつつ、気体導入管から不活性ガスのような気体を吸引させ、液相に気流を発生させながら反応を行っても良い。

液相中に気流を発生させながら反応させることにより、本発明の課題である、特に反応性の低いルイス酸を使用した場合、反応中に生成する何らかの副生物によりその触媒活性が低下し、その結果、反応が完結しなかったり、反応速度が大幅に低下する等といった問題が解決可能となるという事象に対し、その事象が発現すると考えられる理由は次の通りである。

反応時に副生する、ルイス酸と相互作用することによりその触媒活性を低下、あるいは不活化させる物質、例えばハロゲン化水素のようなものを、液相中に気流を発生させることにより、反応系外へと除去し、その結果触媒活性の低下や不活化が発現しにくくなるといった理由が推定される。そのため、本発明はルイス酸存在下、芳香環を有する化合物とカルボン酸ハロゲン化物とを用いたフリーデルクラフツアシル化反応に対し一般的に適用可能であると考えられる。

これら反応を実施する温度は反応で使用するルイス酸やカルボン酸ハロゲン化物、芳香環を有する化合物によって適宜選択されるが、通常０〜２００℃、好ましくは３０℃〜１００℃で実施される。また、これら反応を実施する時間も同様に適宜調整され、その反応進行を例えば高速液体クロマトグラフィーにて分析し、原料の消失を確認するといった方法で決定することが可能である。

こうして得られた芳香族アシル化合物は水洗・蒸留・晶析・カラムクロマトグラフィー等の定法を適用することにより容易に芳香族アシル化合物を取り出し・精製することが可能である。

以下、実施例及び比較例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

本実施例及び比較例における各測定値は、次の方法、測定条件に従った。

〔１〕分析条件
＜高速液体クロマトグラフィー＞
分析装置：島津製作所（株）製ＬＣ−２０１０Ｃ
測定波長：２４０ｎｍ
展開液：水／アセトニトリル
逆相カラム：（株）住化分析センター社製 ＳＵＭＩＰＡＸ ＯＤＳ Ａ−２１２（５μｍ、６．０ｍｍφ×１５０ｍｍ））
カラム温度：４０℃
流量１．０ｍＬ／ｍｉｎ

〔２〕反応率
本実施例及び比較例において記載される反応率は特に断りのない限り、反応生成物を上述の条件にて高速液体クロマトグラフによる分析を行い、得られた芳香族アシル化合物の面積百分率を反応率と仮定した。

＜実施例１＞
攪拌器、冷却器、温度計及び気体吹き込み管を備えた５００ｍｌのガラス製反応容器に、カルボン酸ハロゲン化物としてベンゾイルクロライド３４．６ｇ（０．２５モル）、ルイス酸として三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体６４．０ｇ（０．４５モル）、溶媒としてオルトジクロロベンゼン１００ｇを投入した。投入後、攪拌を開始し、芳香環を有する化合物としてｎ−エチルカルバゾール４０．０ｇ（０．２１モル）をあらかじめオルトジクロロベンゼン２００ｇに溶解させた溶液を１０分かけて滴下した。気体吹き込み管から窒素を１分間に１７０ｍＬの流量で液相に流通させながら７５℃まで昇温し、７５〜８０℃で表１に示す時間攪拌を継続した。攪拌後の反応率を表１に示す。

＜実施例２、比較例１＞
実施例２では窒素流量を４３０ｍＬ／ｍｉｎに、比較例１では窒素を液相に流通させない以外は実施例１と同様に実験を行った。結果を表１に示す。

＜実施例３＞
気体吹き込み管の上部を密封とし、反応時の内圧を６６．７ｋＰａとした以外は実施例１と同様に実験を行った。結果を表１に示す。

＜実施例４＞
ルイス酸触媒を三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体から塩化亜鉛に変更し、その使用量を１４．０ｇ（０．１０モル）とする以外は実施例２と同様に反応を行った。結果を表１に示す。

＜実施例５＞
ルイス酸触媒を三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体から塩化亜鉛に変更し、その使用量を１４．０ｇ（０．１０モル）とする以外は実施例３と同様に反応を行った。結果を表１に示す。

＜比較例２＞
反応時の内圧を大気圧とする以外は実施例５と同様に反応を行った。結果を表１に示す。

表１に示す通り、液相中に気流を発生させることにより、ルイス酸として三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を用いた場合でも、塩化亜鉛を用いた場合でもその反応速度に差が生じることが判明した。

＜実施例６＞
攪拌器、冷却器、温度計及び気体吹き込み管を備えた１００ｍｌのガラス製反応容器に、カルボン酸ハロゲン化物としてベンゾイルクロライド２．３ｇ（０．０１６モル）、ルイス酸として三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体４．９ｇ（０．０３５モル）、溶媒としてニトロベンゼン５．０ｇを投入した。投入後、攪拌を開始し、芳香環を有する化合物としてナフタレン２．０ｇ（０．０１６モル）をあらかじめニトロベンゼン１０ｇに溶解させた溶液を５分かけて滴下した。気体吹き込み管から窒素を１分間に１７０ｍＬの流量で液相に流通させながら７５℃まで昇温し、７５〜８０℃で表２に示す時間攪拌を継続した。攪拌後の反応率を表２に示す。

＜比較例３＞
窒素を液相に流通させない以外は実施例６と同様に実験を実施した。結果を表２に示す。

表２に示す通り、液相中に気流を発生させることにより、芳香環を有する化合物としてナフタレンを用いても同様にその反応速度に差が生じることが判明した。

＜実施例７＞
攪拌器、冷却器、温度計及び気体吹き込み管を備えた１００ｍｌのガラス製反応容器に、芳香環を有する化合物としてｎ−エチル−３−ニトロカルバゾール1０．０ｇ（０．０４２モル）、溶媒としてニトロベンゼン８０ｇを投入後、攪拌を開始し、あらかじめ溶解させた後、カルボン酸ハロゲン化物として４−メトキシベンゾイルクロライド７．４５ｇ（０．０４４モル）、ルイス酸として三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体１２．４０ｇ（０．０８７モル）を投入した。気体吹き込み管から窒素を１分間に６０ｍＬの流量で液相に流通させながら７５℃まで昇温し、７５〜８０℃で表３に示す時間攪拌を継続した。攪拌後の反応率を表３に示す。

＜比較例４＞
窒素を液相に流通させない以外は実施例７と同様に実験を行った。結果を表３に示す。

Claims (3)

1. ルイス酸存在下、芳香環を有する化合物とカルボン酸ハロゲン化物とを反応させる際、液相中に気流を発生させながら反応させることを特徴とする芳香族アシル化合物の製造方法。
2. 液相中に不活性ガスを吹き込むことにより液相中に気流を発生させることを特徴とする請求項１記載の芳香族アシル化合物の製造方法。
3. 反応系を減圧とすることにより液相中に気流を発生させることを特徴とする請求項１記載の芳香族アシル化合物の製造方法。