JP2005041864A - 新規ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン化合物、その調製方法、およびそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】抗腫瘍特性を有する新規アルカロイド化合物の提供。
【解決手段】
式（Ｉ）：

〔式中，Ｘ，ＹはＨ，ハロゲン等，Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄はＨ，アルキル基等，Ａは−ＣＨ（Ｒ₅）−ＣＨ（Ｒ₆）−等を示す。〕で示される新規化合物、その異性体、そのＮ−オキシド、および薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩、その調整方法，およびそれらを含む医薬組成物を提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は、新規ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン化合物、その調製方法、およびそれらを含む医薬組成物に関する。

本発明の化合物は、実験モデルで実証された抗腫瘍特性を示すアルカロイドである、アクロナイシン誘導体である（J.Pharm..Sci.1966、55（8）、758-768）。しかし、極めて広い活性スペクトルを有するにも関わらず、アクロナイシンは効力が低く、活性は中程度である。さらに、化合物の溶解度は低く、これによりバイオアベイラビリティー、ならびに静脈内経路で投与する医薬組成物におけるその使用は限定される。

例えばJ.Med.Chem.1996、39、4762-4766またはEP1042326に記載のように、種々の改変が分子になされ、製品の効力、抗腫瘍効力および溶解度は有意に改善された。それにも関わらず、より活性が高く同時により良く耐容性を示す医薬を得る目的で、抗癌治療の要求により、常に新しい抗腫瘍剤を開発することが求められている。より具体的には、固形腫瘍は、既存化合物に対するその内在的および／または後天的な耐性のために、抗癌化学療法の主な問題を提起する。それ故、腫瘍疾患全体の最も効果的な処置が可能となるように、強力な細胞毒性活性を示す可能である最も広範囲な化合物を得ることが一番重要である。

本発明の化合物は、新規であるという事実の他に、これまでに観察されたものよりも強力な驚くべきインビトロおよびインビボでの細胞毒性活性を示す。従って、出願人により発見された化合物は、抗腫瘍特性を有しているため、癌の処置に特に有用である。本発明の化合物により処置できる癌の種類としては、限定する意味はないが、腺癌および癌腫、肉腫、神経膠腫、および白血病を挙げることができる。

より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：

〔式中、
・ＸおよびＹは、同じまたは異なってもよく、互いに独立して、
−水素およびハロゲン原子、
−ヒドロキシ、直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、シアノ、直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、直鎖または分岐（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、および直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）ポリハロアルキル基、および
−式−ＮＲ_aＲ_b基
（式中、Ｒ_aおよびＲ_bは、同じまたは異なってもよく、互いに独立して、水素原子、−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ₃、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ₂、および、ＮＲ′_aＲ′_b基により場合により置換されている直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基（ここでＲ′_aおよびＲ′_bは、同じまたは異なってもよく、互いに独立して、水素原子、直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、アリール基、およびアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基（ここでアルキル部分は直鎖または分岐である）から選択される基を示すか、または、Ｒ′_aおよびＲ′_bはそれらと結合している窒素原子と共に、酸素および窒素から選択される第二のヘテロ原子を環系内に場合により含む単環の５〜７員の複素環を形成している）から選択される基を示すか、
または、Ｒ_aおよびＲ_bはそれらと結合している窒素原子と共に、酸素および窒素から選択される第二のヘテロ原子を環系内に場合により含む単環の５〜７員の複素環を形成している）
で示される基から選択される基を示し、置換基ＸおよびＹは、２つの隣接するベンゼン環のいずれかの上に存在し得ると理解され、
・Ｒ₁は、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を示し、
・Ｒ₂は、水素原子および直鎖もしくは分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；−ＯＲ″_a；−ＮＲ′_aＲ′_b；−Ｏ−Ｔ_a−ＯＲ″_a；−ＮＲ″_a−Ｔ_a−ＮＲ′_aＲ′_b；−ＮＲ″_a−Ｃ（Ｏ）−Ｔ_aＨ；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｔ_aＨ；−Ｏ−Ｔ_a−ＮＲ′_aＲ′_b；−ＮＲ″_a−Ｔ_a−ＯＲ″_a；−ＮＲ″_a−Ｔ_a−ＣＯ₂Ｒ″_a；および−ＮＲ″_a−Ｃ（Ｏ）−Ｔ_a−ＮＲ′_aＲ′_b基から選択される基を示し、ここで
＊Ｔ_aは、直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン鎖を示し、
＊Ｒ′_aおよびＲ′_bは、前記に定義した通りであり、
＊Ｒ″_aは、水素原子および直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基から選択される基を示し、
・Ｒ₃およびＲ₄は、同じまたは異なってもよく、互いに独立して、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を示すか、または、Ｒ₃およびＲ₄はそれらと結合している炭素原子と共に、単環の３〜６員環基を形成し、
・Ａは、
ａ）−ＣＨ（Ｒ₅）−ＣＨ（Ｒ₆）−
（式中、
＊Ｒ₅およびＲ₆は、同じまたは異なってもよく、互いに独立して、
１）水素原子、
２）ＯＲ_c、ＮＲ_cＲ_d、およびＳＲ_c基（ここでＲ_cおよびＲ_dは、同じまたは異なってもよく、互いに独立して、水素原子、直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、アリール基、およびアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基（ここでアルキル部分は直鎖または分岐である）、およびＣ（Ｏ）−Ｒ_e基から選択される基を示し、ここでＲ_eは、水素原子、アリール基、およびＮＲ″′_aＲ″′_b基から選択される基を示し、ここでＲ″′_aおよびＲ″′_bは、同じまたは異なってもよく、各々、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を示すか、または、Ｒ″′_aおよびＲ″′_bはそれらと結合している窒素原子と共に、酸素および窒素から選択される第二のヘテロ原子を環系内に場合により含む単環の５〜７員の複素環を形成している）
３）Ｗ₁−Ｃ（Ｗ₂）−Ｕ−Ｖ
（式中、
α）Ｗ₁は、酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ_c（Ｒ_cは前記に定義した通りである）を示し、
β）Ｗ₂は、酸素原子または硫黄原子を示し、
γ）Ｕは、直鎖もしくは分岐（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキレン鎖または直鎖もしくは分岐（Ｃ₂〜Ｃ₈）アルケニレン鎖を示し、
δ）Ｖは、
−水素原子、
−アリール基、
−ＯＲ_c、ＣＯ₂Ｒ_c、ＣＯＲ_c、ＣＯＮＲ′_aＲ′_b、ＮＲ′_aＲ′_b、Ｎ（Ｒ_c）−ＣＯ₂Ｒ′_c、およびＮ（Ｒ_c）−ＣＯＲ′_c基（ここでＲ′_a、Ｒ′_b、およびＲ_cは、前記に定義した通りであり、Ｒ′_cは、水素原子、直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、アリール基、およびアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基（ここでアルキル部分は直鎖または分岐である）から選択される基を示す）
から選択される基を示し、
ε）Ｕは、Ｗ₂が酸素原子を示さない場合、そして同時にＶが
−水素原子、
−アリール基、
−ＮＨ₂
から選択される基を示さない場合には結合を示す）
４）Ｗ₁−Ｃ（Ｗ₂）−Ｗ₃−Ｔ₁
（式中、
α）Ｗ₁およびＷ₂は前記に定義した通りであり、
β）Ｗ₃は、酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ_cを示し、ここでＲ_cは前記に定義した通りであり、
γ）Ｔ₁は、
−水素原子、
−直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、
−直鎖または分岐（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、
−アリール、アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（ここでアルキル部分は直鎖または分岐である）、
−直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン鎖および直鎖または分岐（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニレン鎖（各々はＯＲ_c基（Ｒ_cは前記に定義した通りである）により、またはＮＲ′_aＲ′_b（Ｒ′_aおよびＲ′_bは前記に定義した通りである）により置換されている）
から選択される基を示す）
５）Ｗ₁−Ｓ（Ｏ）_n−Ｗ₃−Ｔ₁
（式中、
α）Ｗ₁、Ｗ₃、およびＴ₁は前記に定義した通りであり、
β）ｎは１および２から選択される整数を示す）
６）Ｗ₁−Ｓ（Ｏ）_n−Ｕ′−Ｖ′
（式中、
α）Ｕ′は、直鎖もしくは分岐（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキレン鎖または直鎖もしくは分岐（Ｃ₂〜Ｃ₈）アルケニレン鎖を示し、
β）Ｖ′は、
−水素原子、
−アリール基、
−ＯＲ_c、ＣＯ₂Ｒ_c、ＣＯＲ_c、ＣＯＮＲ′_aＲ′_b、ＮＲ′_aＲ′_b、Ｎ（Ｒ_c）−ＣＯ₂Ｒ′_c、およびＮ（Ｒ_c）−ＣＯＲ′_c基（ここでＲ′_a、Ｒ′_b、Ｒ_c、およびＲ′_cは、前記に定義した通りである）
から選択される基を示し、
γ）Ｗ₁およびｎは前記に定義した通りである）
７）Ｃ（Ｗ₂）−Ｔ₁（ここでＷ₂およびＴ₁は前記に定義した通りである）
から選択される基を示すか、
＊あるいは、Ｒ₅およびＲ₆は、一緒になって、
１）

（式中、Ｚは酸素原子または硫黄原子を示す）
で示される基、
２）−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−（式中、ｍは１から４の整数を示す）で示される基、
３）

（式中、Ｂは単結合、直鎖もしくは分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン鎖、または直鎖もしくは分岐（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニレン鎖を示す）
で示される基を形成するか、
＊あるいは、Ｒ₅およびＲ₆は、それらと結合している炭素原子と一緒になって、オキシラン基、または直鎖もしくは分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基により窒素原子上で場合により置換されているアジリジン基を形成している）
ｂ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ₇）−または−Ｃ（Ｒ₇）＝ＣＨ−（ここでＲ₇は、
−水素原子、
−ＯＲ″_a、Ｗ₁−Ｃ（Ｗ₂）−Ｕ−Ｖ、Ｗ₁−Ｃ（Ｗ₂）−Ｗ₃−Ｔ₁、Ｗ₁−Ｓ（Ｏ）_n−Ｗ₃−Ｔ₁、Ｗ₁−Ｓ（Ｏ）_n−Ｕ′−Ｖ′、およびＣ（Ｗ₂）−Ｔ₁基（ここでＲ″_a、Ｗ₁、Ｗ₂、Ｗ₃、Ｕ、Ｖ、Ｕ′、Ｖ′、Ｔ₁、およびｎは前記に定義した通りである）
から選択される基を示す）
ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ₈）−または−ＣＨ（Ｒ₈）−Ｃ（Ｏ）−（ここでＲ₈は、
−水素原子、
−直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−カルボニルオキシ、およびＯＲ″_a基（ここでＲ″_aは前記に定義した通りである）から選択される基を示す）
で示される基を示し、
アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、アミノ、直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ（ここで、各アルキル部分は直鎖または分岐である）、直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アシル、および直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルカルボニルオキシから選択される１つ以上の同一または異なる置換基を場合により含む、フェニルまたはナフチル基を意味すると理解される〕
で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに薬学的に許容されうる酸または塩基との付加塩に関する。

酸素および窒素から選択される第二のヘテロ原子を環系内に場合により含む単環の５〜７員の複素環としては、非制限的な例として、ピロリジル、イソオキサゾリジル、オキサゾリジル、ピラゾリジル、イミダゾリル、ピペリジル、オキサジニル、モルホリル、ヘキサヒドロピリダジル、ヘキサヒドロピリミジル、ピペラジル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル基を挙げることができる。

単環の３〜６員環基としては、非制限的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル基を挙げることができる。

薬学的に許容されうる酸としては、限定する意味はなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウ酸、リシンなどを挙げることができる。

薬学的に許容されうる塩基としては、限定する意味はなく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミンなどを挙げることができる。

本発明の有利な実施形態によると、好ましい化合物は、式（ＩＡ）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、およびＲ₆は式（Ｉ）で定義した通りである〕
で示される化合物である。

式（ＩＡ）の好ましい化合物は、Ｒ₅およびＲ₆が、同じまたは異なってもよく、各々、式−ＯＲ_c、Ｗ₁−Ｃ（Ｗ₂）−Ｕ−Ｖ、Ｗ₁−Ｃ（Ｗ₂）−Ｗ₃−Ｔ₁、Ｃ（Ｗ₂）−Ｔ₁で示される基を示すか、または、Ｒ₅およびＲ₆が一緒になって、

〔式中、Ｒ_c、Ｗ₁、Ｗ₂、Ｗ₃、Ｕ、Ｖ、Ｔ₁およびＺは式（Ｉ）で定義した通りである〕
で示される基を形成している化合物である。

特に興味深い様式において、式（ＩＡ）の好ましい化合物は、Ｒ₅およびＲ₆が同一であり、各々、式−ＯＲ_cで示される基を示し、ここでＲ_cが水素原子を示す化合物である。

別の特に興味深い様式において、式（ＩＡ）の好ましい化合物は、Ｒ₅およびＲ₆が同じまたは異なってもよく、各々、式Ｗ₁−Ｃ（Ｗ₂）−Ｕ−Ｖで示される基を示し、ここでＷ₁およびＷ₂が各々酸素原子を示し、Ｕが式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｖが水素原子を示すか、またはＵが直鎖もしくは分岐（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキレン鎖を示し、ＶがＮＲ′_aＲ′_b基を示し、ここでＲ′_aおよびＲ′_b が同じまたは異なってもよく、各々、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を示す、化合物である。

さらにより興味深い様式において、式（ＩＡ）の好ましい化合物は、Ｒ₅が式−ＯＲ_cで示される基を示し、ここでＲ_cが水素原子を示し、Ｒ₆が式Ｗ₁−Ｃ（Ｗ₂）−Ｕ−Ｖで示される基を示し、ここでＷ₁およびＷ₂が各々酸素原子を示し、Ｕが直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキレン鎖を示し、Ｖが水素原子を示す化合物である。

他のさらにより興味深い様式において、式（ＩＡ）の好ましい化合物は、Ｒ₅が式−ＯＲ_cまたはＷ₁−Ｃ（Ｗ₂）−Ｕ−Ｖで示される基を示し、ここでＲ_cが水素原子を示し、Ｗ₁およびＷ₂が各々酸素原子を示し、Ｕが直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキレン鎖を示し、Ｖが水素原子を示し、Ｒ₆が式Ｗ₁−Ｃ（Ｗ₂）−Ｕ−Ｖで示される基を示し、ここでＷ₁およびＷ₂が各々酸素原子を示し、Ｕが直鎖または分岐（Ｃ₂〜Ｃ₈）アルケニレン鎖を示し、Ｖが水素原子またはアリール基を示す、化合物である。

興味深い様式において、式（ＩＡ）の好ましい化合物は、Ｒ₅およびＲ₆が、同じまたは異なってもよく、各々、式Ｗ₁−Ｃ（Ｗ₂）−Ｗ₃−Ｔ₁で示される基を示し、ここでＷ₁およびＷ₂が各々酸素原子を示し、Ｗ₃が−ＮＲ_c基を示し、ここでＲ_cが直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を示し、Ｔ₁が直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を示す、化合物である。

別の非常に興味深い様式において、式（ＩＡ）の好ましい化合物は、Ｒ₅およびＲ₆が一緒になって、

〔式中、Ｚは酸素原子を示す〕
で示される基を形成している化合物である。

本発明の第二の有利な実施形態によると、好ましい化合物は、式（ＩＢ）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は式（Ｉ）で定義した通りである〕
で示される化合物である。

本発明によると好ましい置換基Ｒ₃およびＲ₄は、直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、より好ましくは、直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル基である。

さらにより好ましくは、本発明によると好ましい置換基Ｒ₃およびＲ₄はメチル基である。

本発明によると好ましい置換基Ｒ₂は−ＯＲ″_aおよび−ＮＲ″_a−Ｔ_a−ＮＲ′_aＲ′_b基であり、ここでＲ′_a、Ｒ′_b、Ｒ″_a、およびＴ_aは式（Ｉ）で定義した通りである。

さらにより好ましくは、本発明によると好ましい置換基Ｒ₂は−ＯＲ″_a基（ここでＲ″_aは式（Ｉ）で定義した通りである）および−ＮＲ″_a−Ｔ_a−ＮＲ′_aＲ′_b基（ここでＲ″_aは水素原子を示し、Ｔ_aは式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ′_aおよびＲ′_bは同じまたは異なってもよく、各々、直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を示す）である。

本発明によると好ましい置換基ＸおよびＹは、水素原子である。

特に有益な様式において、本発明の好ましい化合物は：
（±）−cis−１，２−ジヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン、
（±）−cis−１，２−ジアセトキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン、
（±）−cis−７−メトキシ−４，４，１５−トリメチル−１５，１５ｃ−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔ａ〕〔１，３〕ジオキソロ〔４′，５′：４，５〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２，８（３ａＨ）−ジオン、
６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン、
６−ヒドロキシ−３，３，１４−トリメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン、
６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
である。

好ましい化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性体、Ｎ−オキシド、および薬学的に許容されうる酸または塩基との付加塩は、本発明の完全な部分を形成する。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製工程に関し、この工程は、出発物質として、式（II）：

〔式中、ＸおよびＹは式（Ｉ）で定義した通りである）
で示される化合物を使用し、式（II）の化合物を、塩基性媒体中、硫酸ジメチルで処理して、式（III）：

〔式中、ＸおよびＹは前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、式（III）の化合物をクライセンアルカリ溶液（水−メタノール混合物中の水酸化カリウム溶液）で処理し、その後、塩酸溶液で処理して、式（IV）：

〔式中、ＸおよびＹは前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、式（IV）の化合物を塩化チオニルで処理し、その後、無水媒体中で、式（Ｖ）：

〔式中、Ｒは水素原子、ヒドロキシル基、直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、または直鎖もしくは分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基を示す〕
で示される化合物で処理して、式（VI）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、およびＲは前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、式（VI）の化合物を、無水非プロトン性溶媒中の水素化ナトリウム懸濁液で処理して、式（VII）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、およびＲは前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、式（VII）の化合物を、酢酸中の臭化水素酸水溶液で処理して、式（VIII）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、およびＲは前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、式（VIII）の化合物を塩基性条件下で、無水非プロトン性溶媒中で、式（IX）：

〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｒ₃およびＲ₄は式（Ｉ）で定義した通りである〕
で示されるアルキンで処理して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａ）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ₃、およびＲ₄は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、式（Ｉ／ａ）の化合物の窒素原子を、所望であれば、脱プロトン化剤の存在下で極性非プロトン性溶媒中、ハロゲン化アルキルまたは硫酸ジアルキルの作用により置換して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｂ）：

〔式中、Ｒ′₁は、直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を示し、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ₃、およびＲ₄は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、Ｒがヒドロキシル基を示す場合、式（Ｉ／ｂ）で示される化合物を、所望であれば、アルキル化剤またはアシル化剤の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｃ）：

〔式中、Ｒ′₂は、−ＯＲ″_a、−Ｏ−Ｔ_a−ＯＲ″_a、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｔ_aＨ、および−Ｏ−Ｔ_a−ＮＲ′_aＲ′_bから選択される基を示し、ここでＲ″_a、Ｒ′_a、Ｒ′_b、およびＴ_aは式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｘ、Ｙ、Ｒ′₁、Ｒ₃およびＲ₄は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、Ｒ′₂が直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基を示す場合、式（Ｉ／ｃ）の化合物を、所望であれば、式（Ｘ）：

〔式中、Ｒ₁₀は、式（Ｉ）で定義した通りであるＲ′_aおよびＲ″_aから選択される基を示し、Ｒ₁₁は、Ｒ′_b、−Ｔ_a−ＮＲ′_aＲ′_b、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ_aＨ、−Ｔ_a−ＯＲ″_a、および−Ｔ_a−ＣＯ₂Ｒ″_aから選択される基を示し、ここでＴ_a、Ｒ′_a、Ｒ′_b、およびＲ″_aは前記に定義した通りである〕
で示される化合物で処理して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｄ）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ′₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₁₀、およびＲ₁₁は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ａ）から（Ｉ／ｄ）の化合物の全体が、式（Ｉ／ｅ）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は式（Ｉ）で定義した通りである〕
の化合物を構成し、
式（Ｉ／ｅ）の化合物を、
ａ）還元剤の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｆ）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は前記で定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
ｂ）または、極性媒体中で、４−メチルモルホリンＮ−オキシドの存在下で、オスミウムテトラオキシドの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｇ₁）および（Ｉ／ｇ₂）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ｇ₁）および（Ｉ／ｇ₂）の化合物の全体は、式（cis−Ｉ／ｇ）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は前記に定義した通りである〕
で示されるcis−ジオール化合物を構成し、
この式（cis−Ｉ／ｇ）で示されるcis−ジオール化合物を、所望であれば、式（ＸＩ）：

〔式中、Ｚは式（Ｉ）で定義した通りである〕
で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（cis−Ｉ／ｈ）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
ｃ）または、極性媒体中で、過マンガン酸カリウムの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｉ）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ｉ）の化合物を：
α）アルキル化剤またはアシル化剤の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｊ）

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は前記に定義した通りであり、Ｒ₂₀は、直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルおよび直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルカルボニルから選択される基を示す〕
で示される化合物を得るか、
β）または、ＮａＢＨ₄の存在下で還元条件に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｋ）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
式（cis−Ｉ／ｇ）および（Ｉ／ｋ）の化合物の全体は、式（Ｉ／ｌ）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を構成するか、
γ）または、塩化トシルの作用に付し、その後、過酸化水素の存在下で、ＮａＮ₃の作用に付し、その後、還元工程を付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｍ）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ｍ）の化合物を、
１）ジフェニルホスファイトの存在下で、二酸化炭素の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｎ）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
２）または、式（XII）：

〔式中、Ｈａｌは前記で定義した通りであり、Ｇ′₁は、−Ｒ_c、Ｃ（Ｗ₂）−Ｕ−Ｖ、Ｃ（Ｗ₂）−Ｗ₃−Ｔ₁、Ｓ（Ｏ）_n−Ｗ₃−Ｔ₁、およびＳ（Ｏ）_n−Ｕ′−Ｖ′（ここでＲ_c、Ｗ₂、Ｗ₃、Ｕ、Ｖ、Ｕ′、Ｖ′、Ｔ₁、およびｎは式（Ｉ）で定義した通りである）から選択される基を示す〕
で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｏ₁）、（Ｉ／ｏ₂）、および（Ｉ／ｏ₃）

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、およびＧ′₁は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ｏ₂）および（Ｉ／ｏ₃）の化合物の一級アミン官能基を、一級アミン基の保護基により保護して、式（XIII／ａ）および（XIII／ｂ）

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、およびＧ′₁は前記に定義した通りであり、Ｐ₁は一級アミン基の保護基を示す〕
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ｏ₁）、（XIII／ａ）、および（XIII／ｂ）の化合物を、所望であれば、式（XIV）：

〔式中、Ｈａｌはハロゲンを示し、Ｒ_c1は、直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、アリールおよびアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択される基を示し、ここでアルキル部分は直鎖または分岐である〕
で示される化合物の作用に付して、その後、式（XIII／ａ）および（XIII／ｂ）の化合物の場合、一級アミン官能基を脱保護する条件に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｐ₁）、（Ｉ／ｐ₂）および（Ｉ／ｐ₃）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｇ′₁、およびＲ_c1は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ｐ₂）および（Ｉ／ｐ₃）の化合物を、所望であれば、前記に定義したような式（XIV）の化合物の作用に、その後、式（ＸＶ）：

〔式中、Ｈａｌは前記に定義した通りであり、Ｒ_d′1はＲ_c1と同じ定義をとることができる〕
で示される化合物の作用に連続的に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｑ₂）および（Ｉ／ｑ₃）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｇ′₁、Ｒ_c1およびＲ_d1は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ｌ）の化合物を：
α）前記に定義したような式（XII）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｒ₁）、（Ｉ／ｒ₂）および（Ｉ／ｒ₃）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、およびＧ′₁は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ｒ₁）の化合物を：
１）Ｇ′₁がＣ（Ｗ₂）−Ｕ−Ｖ基を示す場合、式Ｒ₃₀−ＯＨ（ここでＲ₃₀は直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を示す）のアルコールの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｓ₁）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｇ′₁、およびＲ₃₀は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
２）または、Ｇ′₁がＣ（Ｗ₂）−Ｕ−Ｖ基を示す場合、式（XVI）：

〔式中、Ｇ₁は、Ｒ_c、Ｃ（Ｗ₂）−Ｕ−Ｖ、およびＣ（Ｗ₂）−Ｗ₃−Ｔ₁から選択される基を示し、ここでＲ_c、Ｗ₂、Ｗ₃、Ｕ、Ｖ、およびＴ₁は式（Ｉ）で定義した通りである〕
で示されるチオールの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｔ₁）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｇ₁、およびＧ′₁は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
この式（Ｉ／ｔ₁）の化合物を、所望であれば、還元剤で処理し、その後、ヒドロキシ官能基を脱保護する反応に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｕ₁）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ｒ₂）および（Ｉ／ｒ₃）の化合物を：
１）式（XVII）の無水物または式（XVIII）の酸塩化物：

〔式中、Ｗ₂、Ｕ、およびＶは式（Ｉ）で定義した通りである〕
の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｖ₂）および（Ｉ／ｖ₃）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｇ′₁、Ｗ₂、ＵおよびＶは前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
２）または、酸媒体中で脱水条件に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｗ₂）および（Ｉ／ｗ₃）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、およびＧ′₁は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
β）または、式（XIX）または（XX）：

〔式中、Ｂは式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｗはハロゲン原子またはヒドロキシル基を示す〕
で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｘ）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、およびＢは前記で定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
γ）または、直鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルジハロゲン化物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｙ）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は前記で定義した通りであり、ｍは式（Ｉ）で定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
δ）または、式（XVII）または（XVIII）の化合物の１当量の作用に付して、（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ｚ）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｗ₂、ＵおよびＶは前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ｚ）の化合物を、過剰の式（XVII′）の無水物または式（XVIII′）の酸塩化物：

〔式中、Ｕ₁およびＶ₁は、ＵおよびＶと同じ定義をとることができ、Ｗ₂は前記に定義した通りである〕
の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａａ）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｗ₂、Ｕ、Ｖ、Ｕ₁、およびＶ₁は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
ε）または、酸性媒体中で脱水条件に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａｂ）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
この式（Ｉ／ａｂ）の化合物を、所望であれば、ＮａＢＨ₄の存在下で還元して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａｃ）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
ｄ）または、過酸またはジメチルジオキシランの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａｄ）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
この式（Ｉ／ａｄ）の化合物を、所望であれば、アンモニアまたは一級もしくは二級アミンで処理して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａｅ₁）および（Ｉ／ａｅ₂）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は前記に定義した通りであり、Ｒ_cは式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ_d1は、Ｒ_d、−Ｃ（Ｗ₂）−Ｕ−Ｖ、−Ｃ（Ｗ₂）−Ｗ₃−Ｔ₁、−Ｓ（Ｏ）_n−Ｗ₃−Ｔ₁、および−Ｓ（Ｏ）_n−Ｕ′−Ｖ′から選択される基を示し、ここでＲ_d、Ｗ₂、Ｗ₃、Ｕ、Ｖ、Ｔ₁、Ｕ′およびＶ′は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
式（Ｉ／ａｅ₁）および（Ｉ／ａｅ₂）の化合物を、
α）Ｒ_cおよびＲｄ₁が各々水素原子を示す場合、前記に定義したような式（ＸＩ）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ａｆ₁）および（Ｉ／ａｆ₂）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＺは前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
β）または、前記に定義したような式（XIX）または（XX）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａｇ₁）および（Ｉ／ａｇ₂）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＢは前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
γ）または、前記に定義したような式（XII）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａｈ₁）および（Ｉ／ａｈ₂）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ_c、Ｒ_d1、およびＧ′₁は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
δ）または、トリエチルアミンの存在下で、トリフェニルホスフィンジブロミドの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａｉ）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ_d1は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
ε）または、酸性媒体中で脱水条件に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａｊ₂）および（Ｉ／ａｊ₃）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ_cおよびＲ_d1は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
ｅ）または、式（XXI）：
Ｈａｌ−Ｃ（Ｗ₂）−Ｔ₁ （XXI）
〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｗ₂およびＴ₁は式（Ｉ）で定義した通りである〕
で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ａｊ）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｗ₂およびＴ₁は前記に定義した通りである〕
で示される化合物を得、
化合物（Ｉ／ａ）から（Ｉ／ａｊ）は本発明の化合物の全体を構成し、これを必要であれば慣用的な精製技術に従って精製し、所望であればこれを慣用的な分離技術に従ってその異なる異性体に分離し、所望であれば、そのＮ−オキシド、および適宜、薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩に変換することを特徴とする。

式（II）、（IV）、（IX）〜（XII）、（XIV）〜（XXI）、（XVIII′）および（XVIII′）の化合物は市販されているか、または、当業者に公知の慣用的な有機合成法に従って得られる。

式（Ｉ）の化合物であって、Ａが、式−ＣＨ（Ｒ₅）−ＣＨ（Ｒ₆）で示される基を示し、ここでＲ₅およびＲ₆が同じまたは異なってもよく、互いに独立して、水素原子、ＯＲ_c基およびＷ₁−Ｃ（Ｗ₂）−Ｕ−Ｖ基から選択される基を示し、ここでＲ_cが式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｗ₁およびＷ₂が各々酸素原子を示し、Ｕが直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキレン鎖を示し、Ｖが水素原子を示すか、または、Ｒ₅およびＲ₆が一緒になって、

〔式中、Ｚは式（Ｉ）で定義した通りである〕
で示される基を形成している化合物は、有利には、式（Ｉ／ｅ）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は前記に定義した通りである〕
で示される化合物から出発し、これを極性媒体中で４−メチルモルホリンＮ−オキシドの存在下で、オスミウムテトラオキシドの作用に付すか、または、過マンガン酸カリウムの作用に付し、その後、水素化ホウ素ナトリウムを使用した還元に付して、方法に応じて、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａｋ）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は前記で定義した通りである〕
で示されるcis−またはtrans−ジオール化合物を得、
この式（cis−Ｉ／ａｋ）のcis−ジオール化合物を、所望であれば、
・２−ブタノンの存在下で、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールまたはＮ，Ｎ′−チオカルボニルジイミダゾールの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（cis−Ｉ／ａｌ）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は前記で定義した通りであり、Ｚは式（Ｉ）で定義した通りである〕
で示される化合物を得るか、
・または、式（XXII）の化合物または式（XXIII）の化合物：

〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｇ₂は、−Ｃ（Ｗ₂）−Ｕ−Ｖ、−Ｃ（Ｗ₂）−Ｗ₃−Ｔ₁、−Ｓ（Ｏ）_n−Ｗ₃−Ｔ₁、および−Ｓ（Ｏ）_n−Ｕ′−Ｖ′から選択される基を示し、ここでＷ₂、Ｗ₃、Ｕ、Ｖ、Ｕ′、Ｖ′、およびｎは式（Ｉ）で定義した通りである〕
の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａｍ）：

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＧ₂は前記で定義した通りである〕
で示される化合物を得、式（Ｉ／ａｍ）の化合物は本発明の化合物の全体を構成し、これを必要であれば、慣用的な精製技術に従って精製し、所望であればこれを慣用的な分離技術に従ってその異なる異性体に分離し、所望であればそのＮ−オキシド、および、適宜、薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩に変換することにより得ることができる。

式（XXII）および（XXIII）の化合物は市販されているか、または、当業者に公知の慣用的な有機合成法に従って得られる。

式（Ｉ）の化合物は、特に価値ある抗腫瘍特性を示す。それらは、細胞周期の特異的遮断により、ネズミおよびヒト腫瘍から派生した細胞系に関して優れたインビトロでの細胞毒性を示し、移植可能なネズミおよびヒト腫瘍に関して、マウスにおいてインビボで活性である。これらの化合物の特徴的な特性により、抗腫瘍剤として治療的に使用できる。

本発明はまた、有効成分として、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマーまたはジアステレオ異性体、またはそのＮ−オキシド、あるいは、薬学的に許容されうる酸または塩基との付加塩を、単独で、または、１種以上の不活性で無毒性の薬学的に許容されうる賦形剤または担体と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。

本発明による医薬組成物としては、より具体的には、経口、非経口（静脈内、筋肉内、または皮下）、経皮、膣内、直腸、鼻腔、舌下、頬側、眼内、または気道投与に適したものを挙げることができる。

本発明による非経口注射用の医薬組成物としては、特に、水性および非水性の無菌液剤、分散剤、懸濁剤、またはエマルション、ならびに、注射可能な液剤または分散剤を再現するための無菌粉末が含まれる。

本発明による固体の経口投与用の医薬組成物としては、特に、錠剤または糖衣錠、舌下錠、サシェ剤、ゼラチンカプセル剤、および顆粒剤が含まれ、液状の経口、鼻腔、頬側または眼内投与用には、特に、エマルション、液剤、懸濁剤、液滴剤、シロップ剤およびエアゾール剤が含まれる。

直腸または膣内投与用の医薬組成物は、好ましくは坐剤であり、経皮投与用のものには特に、散剤、エアゾール剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤およびパッチ剤が含まれる。

前記した医薬組成物は本発明を説明するものであるがいかなる場合にも限定するものではない。

不活性で無毒性で薬学的に許容されうる賦形剤または担体としては、非制限的な例として、希釈剤、溶媒、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、結合剤、膨潤剤、崩壊剤、遅延剤、潤滑剤、吸収剤、懸濁化剤、着色剤、芳香剤などを挙げることができる。

有用な用量は、患者の年齢および体重、投与経路、使用する医薬組成物、疾患の性質および重篤度、および任意の併用処置の投与に応じて変化する。用量の範囲は１日あたり０.１mgから１０００mgであり、これを１回以上で投与する。

以下の実施例は本発明を説明するものであるが、いかなる場合にも限定するものではない。

使用する出発物質は、既知であるか、既知の操作手順に従って調製される製品である。種々の調製例により、本発明の化合物の調製に有用な合成中間体が得られる。

実施例および調製例に記載した化合物の構造は、通常の分光測定技術（赤外線、核磁気共鳴、質量分析など）に従って決定した。

融点は、ケフラーホットプレートまたはホットプレートを使用して顕微鏡下で決定した。化合物が塩の形態である場合には、示した融点は塩形態の化合物を意味する。

調製１：Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）アセトアミド
１５.３ｇの３，５−ジメトキシアニリンおよび５７.５mlの無水酢酸を４０mlの無水ピリジンに含む溶液を１時間加熱還流した。その後、反応混合物を冷却し、３５０mlの水に注いだ。形成された沈降物を２０％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液に懸濁し、その後、ブフナー漏斗を使用してろ別し、水で洗浄し、ホスホリック（phosphoric）減圧ポンプで乾燥した。１４.５ｇの期待された生成物の沈降物を、白色無定形固体の形態で得た。
質量分析（ＤＩＣ／ＮＨ₃）：ｍ／ｚ＝１９６（Ｍ＋Ｈ）⁺。

調製２：９，１１−ジヒドロキシベンゾ〔ａ〕アクリジン−１２（７Ｈ）−オン
工程Ａ：２−メトキシ−１−ナフトエ酸メチル
５４mlの硫酸ジメチルを、２６.３２ｇの２−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸を７０mlの４.５ＮのＮａＯＨ水溶液に含む溶液に加えた。その後、反応混合物を撹拌しながら周囲温度で４時間維持し、２５０mlの水で希釈し、ジクロロメタン（４×１００ml）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン、その後、シクロヘキサン中１〜１０％アセトンの勾配）により、２１.５ｇの期待生成物を単離することができた。
質量分析（ＤＩＣ／ＮＨ₃）：ｍ／ｚ＝２１７（Ｍ＋Ｈ）⁺。

工程Ｂ：２−メトキシ−１−ナフトエ酸
２１.６ｇの前記の工程Ａの化合物を４８mlのクライセンアルカリ溶液（メタノールで６０mlにした、２１ｇのＫＯＨの１５mlの水溶液）に含む溶液を４時間加熱還流した。その後、反応混合物を５０mlの水で希釈し、０℃まで冷却した７５mlの１５.５％塩酸溶液に撹拌しながら注いだ。その後、形成された白色沈降物をブフナー漏斗を通してろ別し、その後、水で洗浄し、ホスホリック減圧ポンプで乾燥した。得られた乾燥残渣を、沸点のエタノールおよび水（８０：２０、ｖ／ｖ）の溶液に溶かした。０℃まで冷却した後、１３.７ｇの期待生成物を得た。
融点：５６〜５７℃
質量分析（ＤＩＣ／ＮＨ₃）：ｍ／ｚ＝２０３（Ｍ＋Ｈ）⁺

工程Ｃ：Ｎ−〔３，５−ジメトキシ−２−（２−メトキシ−１−ナフトイル）フェニル〕アセトアミド
３０mlのＳＯＣｌ₂を、３０分間かけて、冷却器を装着しガストラップに接続したフラスコ中の、前記の工程Ｂの化合物１５.１５ｇに滴下して加えた。その後、反応混合物を６０℃で３時間加熱し、減圧下で蒸発乾固した。これにより得られた２−メトキシ−１−ナフトエ酸塩化物を、５０mlの無水ジクロロエタンに溶かし、あらかじめ０℃に冷却しておいた１００mlの無水ジクロロエタン中の１２.５ｇのＡｌＣｌ₃および１２.７ｇの調製１の化合物の混合物に滴下して加えた。反応混合物を０℃で３時間維持し、その後、２０℃で３時間維持した。その後、反応混合物を、撹拌しながら、氷浴中であらかじめ冷却しておいた２５０mlの１５％塩酸溶液に注ぎ、ジクロロメタン（３×４０ml）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ₃溶液で、その後、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、その後、ジクロロメタン中０.２〜４％メタノールの勾配）により、７.７４ｇの期待生成物を単離できた。
融点：１４９〜１５０℃
質量分析（ＤＩＣ／ＮＨ₃）：ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋Ｈ）⁺

工程Ｄ：９，１１−ジメトキシベンゾ〔ａ〕アクリジン−１２（７Ｈ）−オン
３.７９ｇの前記の工程Ｃの化合物を６０mlの無水ジメチルホルムアミドに含む溶液を、０℃にあらかじめ冷却しておいた、１.２ｇのＮａＨを５０ml無水ジメチルホルムアミドに含む懸濁液に滴下して加えた。反応混合物を撹拌しながら不活性雰囲気下で０℃で１５分間維持し、その後、２０℃で４時間３０分維持した。その後、反応混合物を２００mlの水に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。合わせた有機層をＮａＯＨ溶液で、その後、水で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、その後、減圧下で蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、その後、ジクロロメタン中０.５〜５％のメタノールの勾配）により、２.０５ｇの期待生成物を得ることができた。
融点：２５８〜２５９℃
質量分析：（ＤＩＣ／ＮＨ₃）：ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋Ｈ）⁺

工程Ｅ：９，１１−ジヒドロキシベンゾ〔ａ〕アクリジン−１２（７Ｈ）−オン
８０mlの４８％ＨＢｒ水溶液を、１.８９ｇの前記の工程Ｄの化合物を９０mlの酢酸に含む溶液に加え、その後、４日間加熱還流した。冷却後、反応混合物を１０００mlの氷冷水に注いだ。形成された褐色沈降物をブフナー漏斗でろ別し、水で洗浄し、ホスホリック減圧ポンプで乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、その後、ジクロロメタン中１％〜１０％のメタノールの勾配）により、１.５５mgの期待生成物を得ることができた。
融点：３１１〜３１２℃
質量分析：（ＤＩＣ／ＮＨ₃）：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋Ｈ）⁺

調製３：Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトアミド
化合物を、３，５−ジメトキシアニリンの代わりに３−メトキシアニリンを使用して、調製１の手順に従って得た。

調製４：９−ヒドロキシベンゾ〔ａ〕アクリジン−１２（７Ｈ）−オン
工程Ａ：Ｎ−〔５−メトキシ−２−（２−メトキシ−１−ナフトイル）フェニル〕アセトアミド
化合物を、調製１の化合物の代わりに調製３の化合物を使用して、調製２の工程Ｃの手順に従って得た。
工程Ｂ：９−メトキシベンゾ〔ａ〕アクリジン−１２（７Ｈ）−オン
化合物を、前記工程Ａの化合物を使用して、調製２の工程Ｄの手順に従って得た。
工程Ｃ：９−ヒドロキシベンゾ〔ａ〕アクリジン−１２（７Ｈ）−オン
化合物を、前記工程Ｂの化合物を使用して、調製２の工程Ｅの手順に従って得た。

調製５：３−ブロモ−９，１１−ジヒドロキシベンゾ〔ａ〕アクリジン−１２（７Ｈ）−オン
２−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸の代わりに６−ブロモ−２−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸を使用して、調製２の工程ＡからＥの手順に従って本化合物を得た。
質量分析（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋Ｈ）⁺

実施例１：６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕−アクリジン−７−オン
７３２mgの調製２の化合物を、２０mlの無水ジメチルホルムアミドに溶かし、その後、７３２mgの無水炭酸カリウムを加えた。これにより得られた混合物をアルゴン下で６５℃で１５分間撹拌し、その後、８７６.５mgの無水ヨウ化カリウムおよび２.４７ｇの３−クロロ−３−メチル−１−ブチンを加えた。５時間終了時に、反応混合物を１３０℃で２時間加熱し、プロパルギルエーテルを再編成した。その後、反応混合物を５０mlの水で希釈し、ジクロロメタン（３×４０ml）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、その後、１Ｍ水酸化カリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、その後、減圧下で蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン、その後、シクロヘキサン中１〜５％アセトンの勾配）により、３２６mgの期待生成物を得ることができた。
質量分析（ＤＩＣ／ＮＨ₃）：ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）⁺

実施例２：６−ヒドロキシ−３，３，１４−トリメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕−アクリジン−７−オン
１.３２４ｇの炭酸ナトリウムを、５０mlの無水アセトンに溶かした実施例１の４１１.６mgの化合物に加えた。混合物を、撹拌しながら、アルゴン下で０℃で１５分間維持し、その後、８５２mgのヨウ化メチルを加えた後、反応混合物を２時間加熱還流した。冷却後、過剰のヨウ化メチルを、４０mlのメタノールおよび５０mlの水の添加により破壊した。メタノールを蒸留により除去し、水層をジクロロメタン（３×３０ml）で抽出した。合わせた有機層を１０％ＮａＯＨ水溶液、その後、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、ろ過し、減圧下で蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン、その後、シクロヘキサン中０.５〜５％アセトンの勾配）により、３７４.２mgの期待生成物を得ることができた。
質量分析（ＤＩＣ／ＮＨ₃）：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）⁺

実施例３：６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕−アクリジン−７−オン
６０４.３mgの実施例２の化合物を４０mlの無水アセトンに含む溶液を、アルゴン下で０℃で維持した、１０mlのアセトンに６１mgの水素化ナトリウムを含む懸濁液に徐々に加えた。これにより得られた混合物を０℃で３０分間維持し、その後、１.２ｇのヨウ化メチルを加えた。反応混合物を６時間加熱還流した。冷却後、過剰のヨウ化メチルを、４０mlのメタノールおよび５０mlの水の添加により破壊した。メタノールを蒸留により除去し、水層をジクロロメタン（３×３０ml）で抽出した。合わせた有機層を１０％ＮａＯＨ水溶液で、その後、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、ろ過し、減圧下で蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン、その後、シクロヘキサン中１〜１０％アセトンの勾配）により、４６９.５mgの期待生成物を単離できた。
質量分析（ＤＩＣ／ＮＨ₃）：ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋Ｈ）⁺

実施例４：（±）−cis−１，２−ジヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
０.４８５９ｇの実施例３の化合物、１.０５mlの２−メチル−２−プロパノールに溶かしたオスミウムテトラオキシド（２.５％）、および９６.７mgの４−メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物の混合物を、４０mlのｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ：ＴＨＦ：Ｈ₂Ｏ（１０：３：１）の混合物に溶かした。反応混合物を、撹拌しながら周囲温度で４日間維持した。その後、飽和ＮａＨＳＯ₃溶液（３０ml）を加えた。１時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（４×２５ml）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、ろ過し、減圧下で蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン、その後、シクロヘキサン中１〜１５％アセトンの勾配）により、４５２.７mgの期待生成物を単離できた。
質量分析（ＤＩＣ／ＮＨ₃）：ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）⁺

実施例５：（±）−cis−１，２−ジアセトキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
６１mgの実施例４の化合物および１mgのＤＭＡＰを、あらかじめ冷却（氷浴中）しておいた、無水ピリジン（４ml）および無水酢酸（０.４ml）の混合物に加えた。反応混合物を、撹拌しながら遮光して周囲温度で３日間維持した。その後、反応混合物を１０mlの氷冷Ｈ₂Ｏに注ぎ、形成された沈降物をろ別し、Ｈ₂Ｏ（２×５ml）で洗浄し、その後、ホスホリック減圧ポンプで乾燥した。６２.４mgの期待生成物が、微細白色角柱の形態でジクロロメタン：酢酸エチル（９：１、ｖ／ｖ）の混合物から結晶化した。
融点：１６１〜１６２℃
質量分析（ＤＩＣ／ＮＨ₃）：ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）⁺

実施例６：（±）−cis−７−メトキシ−４，４，１５−トリメチル−１５，１５ｃ−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔ａ〕〔１，３〕−ジオキソロ〔４′，５′：４，５〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２，８〔３ａＨ〕−ジオン
２３０.５mgのＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールを、１０９.４mgの実施例４の化合物を５mlの２−ブタノンに含む溶液に加えた。反応混合物を３時間還流で維持し、次に、冷却後、５％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（７ml）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ml）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、ろ過し、減圧下で蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、その後、ジクロロメタン中１〜７％アセトンの勾配）により、６５.７mgの期待生成物を得ることができた。
質量分析（ＤＩＣ／ＮＨ₃）：ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ）⁺

実施例７：（±）−cis−１−{〔（ジメチルアミノ）カルボニル〕オキシ}−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕−アクリジン−２−イルジメチルカルバメート
−１０℃で、０.１２３mmolの実施例４の化合物を４mlの無水テトラヒドロフランに含む溶液を、ヘキサンで洗浄した０.６９８mmolの水素化カリウムに加えた。−１０℃で０.３２７mmolのＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドを滴下により加えた後、周囲温度で３時間３０分撹拌した。５０mlの酢酸エチルおよび１０mlの飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を加えた後、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、その後、減圧下で蒸発させて、期待生成物を得た。

実施例８：（±）−cis−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−２−{〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕−オキシ}−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−１−イル ４−メチルベンゼンスルホネート
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドの代わりにトシルクロリドを使用して、実施例７の手順に従って本化合物を得た。

実施例９：（±）−cis−{〔１−（アセチルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル〕オキシ}−４−オキソブタン酸
０.５mmolの実施例４の化合物を３mlの無水ピリジンに含む溶液に、１.１当量の無水コハク酸および１mgのジメチルアミノピリジンを加えた。暗所で周囲温度で２日間撹拌し、その後、２５mlの無水酢酸を−１５℃で加え、１.５時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸：９９／１）により、期待生成物を単離できた。

実施例１０：（±）−cis−５−{〔（１−アセチルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル〕オキシ}−５−オキソペンタン酸
無水コハク酸の代わりに無水グルタル酸を使用して、実施例９の手順に従って本化合物を得た。

実施例１１：（±）−cis−１−（アセチルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル〔（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕アセテート
０.６mmolのジシクロヘキシルカルボジイミドをゆっくりと、０℃で、０.５mmolの実施例４の化合物および０.５mmolの２−〔（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕酢酸を１０mlのジメチルホルムアミドに含む溶液に加えた。反応混合物を０℃で５時間維持し、その後、周囲温度で１６時間維持した。ろ過し、減圧下で蒸発させた後、残渣を２mlの無水ピリジンに溶かし、２mlの無水酢酸を加え、混合物を周囲温度で暗所で４８時間撹拌した。減圧下で反応混合物を濃縮した後、シリカゲルで残渣をクロマトグラフィーに付して（ジクロロメタン）、期待生成物を単離できた。

実施例１２：（±）−cis−１−（アセチルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イルアミノアセテート
０.１４μｌのヨードトリメチルシランを、周囲温度で、０.１mmolの実施例１１の化合物を１mlのクロロホルムに含む溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で５分間撹拌し、その後、減圧下で蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：８５／１５）により、期待生成物を単離できた。

実施例１３：２−ブチリル−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
０.８１mmolのブチリルクロリドおよび０.６７３mmolのＡｌＣｌ₃を２mlの無水ジクロロメタンに含む混合物を、少しずつ、０℃の０.１３５mmolの実施例３の生成物を２mlのジクロロメタンに含む溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、その後、１０％ＨＣｌ溶液に注いだ。有機層を慣用的に処理し、減圧下でそれを蒸発させた後、シリカゲルで残渣をクロマトグラフィーにかけて（ジクロロメタン／メタノール）、期待生成物を単離できた。

実施例１４：（±）−cis−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イルブチレート
２当量のブチリルクロリドを、４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、０.７４mmolの実施例４の化合物を７mlの無水ピリジンに含む溶液に加えた。周囲温度で７２時間撹拌し、その後、５当量のブチリルクロリドを加え、７２時間撹拌し、その後、蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィーにより期待生成物を単離できた。

実施例１５：６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−７，１４−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ−〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イルブチレート
４滴の１０％ＨＣｌ溶液を、０.２９mmolの実施例１４の化合物を６mlのジクロロメタンに含む溶液に加えた。反応混合物を３日間周囲温度で撹拌し、その後、乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルで残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）にかけると、期待生成物を単離できた。

実施例１６：２−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−１，７（１４Ｈ）−ジオン
１.２８ｇのＫＭｎＯ₄を１５mlの水に含む懸濁液を、２５mlのアセトンに溶かした０.５ｇの実施例３の生成物の溶液に３０分間かけて滴下して加えた。反応混合物を周囲温度で８時間撹拌し、その後、抽出し慣用的な処理をした後、期待生成物を、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９８／２）に付すことにより単離した。

実施例１７：６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，７−ジオキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イルアセテート
ブチリルクロリドの代わりに無水酢酸を使用して、実施例１６の化合物から出発して、実施例１４の手順に従って本化合物を得た。

実施例１８：３，３−ジメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
調製２の化合物の代わりに調製４の化合物を使用して、実施例１の手順に従って本化合物を得た。

実施例１９：３，３，１４−トリメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
実施例２の化合物の代わりに実施例１８の化合物を使用して、実施例２の手順に従って本化合物を得た。

実施例２０：（±）−cis−１，２−ジヒドロキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
実施例３の化合物の代わりに実施例１９の化合物を使用して、実施例４の手順に従って本化合物を得た。

実施例２１：（±）−cis−１−（アセチルオキシ）−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イルアセテート
実施例４の化合物の代わりに実施例２０の化合物を使用して、実施例５の手順に従って本化合物を得た。

実施例２２：１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イルアセテート
２.２mmolの無水酢酸を、０℃に冷却した、２mmolの実施例４の化合物を５mlの無水ピリジンに含む溶液に加えた。周囲温度で３時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、その後、ジクロロメタン／メタノール：９９／１）により、期待生成物を単離できた。

実施例２３：１−（アセチルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イルベンゾエート
無水コハク酸の代わりに無水安息香酸を使用して、実施例９の手順に従って本化合物を得た。

実施例２４：１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イルプロピオネート
無水酢酸の代わりに無水プロピオン酸を使用して、実施例２２の手順に従って本化合物を得た。

実施例２５：６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−１−（プロピオニルオキシ）−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イルプロピオネート
無水酢酸の代わりに無水プロピオン酸を使用して、実施例５の手順に従って本化合物を得た。

実施例２６：１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル ４−ペンテノアート
ブチリルクロリドの代わりに無水ペンテン酸を使用して、実施例１４の手順に従って本化合物を得た。

実施例２７：６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−１−（４−ペンテノイルオキシ）−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル ４−ペンテノアート
ブチリルクロリドの代わりに無水ペンテン酸を使用して、実施例１４の手順に従って本化合物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、その後、ジクロロメタン／メタノール：９９／１から９８／２）により、期待生成物を単離できた。

実施例２８：１−（アセチルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル ４−ペンタノアート
無水コハク酸の代わりに無水ペンテン酸を使用して、実施例９の手順に従って本化合物を得た。

実施例２９：６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１−〔（３−メチルブタノイル）オキシ〕−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル ３−メチルブタノエート
無水酢酸の代わりにイソバレリルクロリドを使用して、実施例５の手順に従って本化合物を得た。

実施例３０：４−{〔１−（アセチルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル〕オキシ}−４−オキソブタン酸
過剰の無水コハク酸を使用して実施例９の手順に従って本化合物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン、その後、ジクロロメタン／メタノール：９９／１）により、期待生成物を得ることができた。

実施例３１：５−（{１−〔（４−カルボキシブタノイル）オキシ〕−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル}オキシ）−５−オキソペンタン酸
無水コハク酸の代わりに過剰の無水グルタル酸を使用して、実施例９の手順に従って本化合物を得た。

実施例３２：１−{〔（ジエチルアミノ）カルボニル〕オキシ}−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イルジエチルカルバメート
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドの代わりにＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルクロリドを使用して、実施例７の手順に従って本化合物を得た。

実施例３３：６−{〔２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ}−３，３，１４−トリメチル−３，１４−ジヒドロ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
４mlのＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを、０.１５ｇの実施例３の生成物に加えた。７０℃で５日間不活性雰囲気下で反応させた後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）に付して、期待生成物を得ることができた。
融点：油状物

実施例３４：６−{〔３−（ジエチルアミノ）プロピル）アミノ}−３，３，１４−トリメチル−３，１４−ジヒドロ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
手順は、Ｎ，Ｎ−ジエチルプロピルジアミンを試薬として使用して、実施例３３と同様とした。
融点：油状物

実施例３５：１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペノエート
１.３３mmolの塩化シンナモイルを、あらかじめ冷却しておいた０.３０mmolの実施例４の化合物を４mlのピリジンに含む溶液に加えた。０℃で９０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン、その後、シクロヘキサン／アセトン：９４／６〜９０／１０）により、期待生成物を単離できた。

実施例３６：１−（アセチルオキシ）−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−７−オキソ−２，３，７，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イル（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペノエート
３１mmolの無水酢酸を、あらかじめ冷却しておいた０.１８mmolの実施例３５の化合物を３mlのピリジンに含む溶液に加えた。周囲温度で３日間撹拌した後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／アセトン：９４／６）により、期待生成物を単離できた。

実施例３７：６−メトキシ−３，３−ジメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
３００mgの実施例１の化合物を１５mlの無水ジメチルホルムアミドに含む溶液を、あらかじめ０℃に冷却しておいた、１２５mgの水素化ナトリウムを１０mlの無水ジメチルホルムアミドに含む懸濁液に加えた。反応混合物を０℃で１５分間、室温で３０分間維持し、その後、０.５７mlの硫酸ジメチルを加えた。１７時間後、反応混合物を１５０mlの氷冷水に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ml）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、ろ過し、減圧下で蒸発乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン、その後、アセトン５〜２０％の勾配）により、期待生成物を得ることができた。
質量分析（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）⁺

実施例３８：（±）−cis−１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２−イルジメチルカルバメート
−１０℃で、０.１２４mmolの実施例４の化合物を８mlの無水テトラヒドロフランに含む溶液を、ヘキサンで洗浄した１.２４mmolの水素化カリウムに加えた。−１０℃で０．４９mmolのＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリドを滴下して加えた後、周囲温度で３時間２０時間撹拌した。２５mlの酢酸エチルおよび１０mlの飽和ＮａＨＣＯ₃溶液を加えた後、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、減圧下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン：８０／２０）により、期待生成物を得ることができた。
質量分析（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）⁺

実施例３９：１０−ブロモ−６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕−アクリジン−７−オン
調製２の化合物の代わりに調製５の化合物を使用して、実施例１の手順に従って本化合物を得た。
質量分析（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋Ｈ）⁺

実施例４０：１０−ブロモ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕−アクリジン−７−オン
実施例２の化合物の代わりに実施例３９の化合物を使用して、実施例３の手順に従って本化合物を得た。
質量分析（ＥＳＩ⁺）：ｍ／ｚ＝４５０（Ｍ＋Ｈ）⁺

実施例４１：１０−ブロモ−６−ヒドロキシ−３，３，１４−トリメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン
実施例１の化合物の代わりに実施例３９の化合物を使用して、実施例２の手順に従って本化合物を得た。

本発明化合物の薬理試験
実施例４２：インビトロでの細胞毒性
以下の４つの細胞系を使用した：
−１つのネズミ白血病：Ｌ１２１０、
−１つのヒト類上皮癌：ＫＢ−３−１、
−１つのヒト結腸癌：ＨＴ２９、
−１つのヒト前立腺癌：ＬＮＣａｐ。

細胞を、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、５０単位／mlのペニシリン、５０μｇ/mlのストレプトマイシンおよび１０ｍＭのＨｅｐｅｓを含むＲＰＭＩ１６４０完全培養培地（ｐＨ＝７.４）中で培養した。細胞をマイクロプレートにまき、細胞毒性化合物に暴露した。その後、細胞を２日間（Ｌ１２１０）または４日間（ヒト系）インキュベートした。その後、生存細胞数を、比色アッセイであるマイクロカルチャーテトラゾリウムアッセイ（Cancer Res.1987、47、939-942）により定量した。結果をＩＣ₅₀で表現した（処理細胞の増殖を５０％阻害する細胞毒性化合物の濃度）。例えば、実施例５および６の化合物は、Ｌ１２１０に関して、それぞれ０.７３μＭおよび０.０６μＭのＩＣ₅₀、ＫＢ−３−１に関して、それぞれ０.１４μＭおよび０.０１５μＭのＩＣ₅₀を示した。実施例５の化合物は、ＨＴ−２９に関して１.１８μＭのＩＣ₅₀、ＬＮＣａｐに関して０.５７μＭのＩＣ₅₀を示した。

実施例４３：インビボでの活性
結腸のＣ３８腺癌に関する抗腫瘍活性
約３０mgの重量の結腸のＣ３８腺癌の腫瘍断片を、Ｂ６Ｄ２Ｆ１マウス（Iffa Credo、フランス）の皮膚の下に０日目にインプラントした。腫瘍の増殖後、マウスを対照群（１８匹の動物）および処置群（６または７匹の動物）に分け、これは腫瘍サイズに関しては均一であった。生成物を、その最大耐容量（ＭＴＤ）、ＭＴＤ／２およびＭＴＤ／４で、１２および２２日目に静脈内経路により２回投与した。腫瘍は１週間に２回測定し、腫瘍容量を、以下の式に従って計算した：容量（mm³）＝長さ（mm）×広さ（mm²）/２。抗腫瘍活性はＴ／Ｃ％として表現する：

〔式中、Ｖ０およびＶｔは、それぞれ、腫瘍の初期容量、および測定時間ｔにおけるその容量である〕。

最適用量は、毒性（早期死亡または２０％を超える体重の減少）を示さずに最低のＴ／Ｃ値を示す用量である。例えば、実施例５の化合物は、４mg/kgの最適用量で９５％の腫瘍増殖阻害（Ｔ／Ｃ＝５％）を示すが、アクロナイシンは、１００mg/kgの最適用量で２７％のＴ／Ｃを示し、これにより強力な治療効力が実証された。

実施例４４：医薬組成物：注射用液剤
実施例６の化合物・・・・・・・・１０mg
注射製剤用の蒸留水・・・・・・・２５ml

Claims (20)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   
   〔式中、
   ・ＸおよびＹは、同じまたは異なってもよく、互いに独立して、
   −水素およびハロゲン原子、
   −ヒドロキシ、直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、ニトロ、シアノ、直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、直鎖または分岐（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、および直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）ポリハロアルキル基、および
   −式−ＮＲ_aＲ_b基
   （式中、Ｒ_aおよびＲ_bは、同じまたは異なってもよく、互いに独立して、水素原子、−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ₃、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ₂、および、ＮＲ′_aＲ′_b基により場合により置換されている直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基（ここでＲ′_aおよびＲ′_bは、同じまたは異なってもよく、互いに独立して、水素原子、直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、アリール基、およびアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基（ここでアルキル部分は直鎖または分岐である）から選択される基を示すか、または、Ｒ′_aおよびＲ′_bはそれらと結合している窒素原子と共に、酸素および窒素から選択される第二のヘテロ原子を環系内に場合により含む単環の５〜７員の複素環を形成している）から選択される基を示すか、
   または、Ｒ_aおよびＲ_bはそれらと結合している窒素原子と共に、酸素および窒素から選択される第二のヘテロ原子を環系内に場合により含む単環の５〜７員の複素環を形成している）
   で示される基から選択される基を示し、置換基ＸおよびＹは、２つの隣接するベンゼン環のいずれかの上に存在してもよいと理解され、
   ・Ｒ₁は、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を示し、
   ・Ｒ₂は、水素原子および直鎖もしくは分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル；−ＯＲ″_a；−ＮＲ′_aＲ′_b；−Ｏ−Ｔ_a−ＯＲ″_a；−ＮＲ″_a−Ｔ_a−ＮＲ′_aＲ′_b；−ＮＲ″_a−Ｃ（Ｏ）−Ｔ_aＨ；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｔ_aＨ；−Ｏ−Ｔ_a−ＮＲ′_aＲ′_b；−ＮＲ″_a−Ｔ_a−ＯＲ″_a；−ＮＲ″_a−Ｔ_a−ＣＯ₂Ｒ″_a；および−ＮＲ″_a−Ｃ（Ｏ）−Ｔ_a−ＮＲ′_aＲ′_b基から選択される基を示し、ここで
   ＊Ｔ_aは、直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン鎖を示し、
   ＊Ｒ′_aおよびＲ′_bは、前記に定義した通りであり、
   ＊Ｒ″_aは、水素原子および直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基から選択される基を示し、
   ・Ｒ₃およびＲ₄は、同じまたは異なってもよく、互いに独立して、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を示すか、または、Ｒ₃およびＲ₄はそれらと結合している炭素原子と共に、単環の３〜６員環基を形成し、
   ・Ａは、
   ａ）−ＣＨ（Ｒ₅）−ＣＨ（Ｒ₆）−
   （式中、
   ＊Ｒ₅およびＲ₆は、同じまたは異なってもよく、互いに独立して、
   １）水素原子、
   ２）ＯＲ_c、ＮＲ_cＲ_d、およびＳＲ_c基（ここでＲ_cおよびＲ_dは、同じまたは異なってもよく、互いに独立して、水素原子、直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、アリール基、およびアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基（ここでアルキル部分は直鎖または分岐である）、およびＣ（Ｏ）−Ｒ_e基から選択される基を示し、ここでＲ_eは、水素原子、アリール基、およびＮＲ″′_aＲ″′_b基から選択される基を示し、ここでＲ″′_aおよびＲ″′_bは、同じまたは異なってもよく、各々、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を示すか、または、Ｒ″′_aおよびＲ″′_bはそれらと結合している窒素原子と共に、酸素および窒素から選択される第二のヘテロ原子を環系内に場合により含む単環の５〜７員の複素環を形成している）
   ３）Ｗ₁−Ｃ（Ｗ₂）−Ｕ−Ｖ
   （式中、
   α）Ｗ₁は、酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ_c（Ｒ_cは前記に定義した通りである）を示し、
   β）Ｗ₂は、酸素原子または硫黄原子を示し、
   γ）Ｕは、直鎖もしくは分岐（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキレン鎖または直鎖もしくは分岐（Ｃ₂〜Ｃ₈）アルケニレン鎖を示し、
   δ）Ｖは、
   −水素原子、
   −アリール基、
   −ＯＲ_c、ＣＯ₂Ｒ_c、ＣＯＲ_c、ＣＯＮＲ′_aＲ′_b、ＮＲ′_aＲ′_b、Ｎ（Ｒ_c）−ＣＯ₂Ｒ′_c、およびＮ（Ｒ_c）−ＣＯＲ′_c基（ここでＲ′_a、Ｒ′_b、およびＲ_cは、前記に定義した通りであり、Ｒ′_cは、水素原子、直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、アリール基、およびアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基（ここでアルキル部分は直鎖または分岐である）から選択される基を示す）
   から選択される基を示し、
   ε）Ｕは、Ｗ₂が酸素原子を示さない場合、そして同時にＶが
   −水素原子、
   −アリール基、
   −ＮＨ₂
   から選択される基を示さない場合には、結合を示す）
   ４）Ｗ₁−Ｃ（Ｗ₂）−Ｗ₃−Ｔ₁
   （式中、
   α）Ｗ₁およびＷ₂は前記に定義した通りであり、
   β）Ｗ₃は、酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ_cを示し、ここでＲ_cは前記に定義した通りであり、
   γ）Ｔ₁は、
   −水素原子、
   −直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、
   −直鎖または分岐（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル、
   −アリール、アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル（ここでアルキル部分は直鎖または分岐である）、
   −直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン鎖および直鎖または分岐（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニレン鎖（各々はＯＲ_c基（Ｒ_cは前記に定義した通りである）により、またはＮＲ′_aＲ′_b（Ｒ′_aおよびＲ′_bは前記に定義した通りである）により置換されている）
   から選択される基を示す）
   ５）Ｗ₁−Ｓ（Ｏ）_n−Ｗ₃−Ｔ₁
   （式中、
   α）Ｗ₁、Ｗ₃、およびＴ₁は前記に定義した通りであり、
   β）ｎは１および２から選択される整数を示す）
   ６）Ｗ₁−Ｓ（Ｏ）_n−Ｕ′−Ｖ′
   （式中、
   α）Ｕ′は、直鎖もしくは分岐（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキレン鎖または直鎖もしくは分岐（Ｃ₂〜Ｃ₈）アルケニレン鎖を示し、
   β）Ｖ′は、
   −水素原子、
   −アリール基、
   −ＯＲ_c、ＣＯ₂Ｒ_c、ＣＯＲ_c、ＣＯＮＲ′_aＲ′_b、ＮＲ′_aＲ′_b、Ｎ（Ｒ_c）−ＣＯ₂Ｒ′_c、およびＮ（Ｒ_c）−ＣＯＲ′_c基（ここでＲ′_a、Ｒ′_b、Ｒ_c、およびＲ′_cは、前記に定義した通りである）
   から選択される基を示し、
   γ）Ｗ₁およびｎは前記に定義した通りである）
   ７）Ｃ（Ｗ₂）−Ｔ₁（ここでＷ₂およびＴ₁は前記に定義した通りである）
   から選択される基を示すか、
   ＊あるいは、Ｒ₅およびＲ₆は、一緒になって、
   １）
   

   

   
   （式中、Ｚは酸素原子または硫黄原子を示す）
   で示される基、
   ２）−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−（式中、ｍは１から４の整数を示す）で示される基、
   ３）
   

   

   
   （式中、Ｂは単結合、直鎖もしくは分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキレン鎖、または直鎖もしくは分岐（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニレン鎖を示す）
   で示される基を形成するか、
   ＊あるいは、Ｒ₅およびＲ₆は、それらと結合している炭素原子と一緒になって、オキシラン基、または直鎖もしくは分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基により窒素原子上で場合により置換されているアジリジン基を形成している）
   ｂ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ₇）−または−Ｃ（Ｒ₇）＝ＣＨ−（ここでＲ₇は、
   −水素原子、
   −ＯＲ″_a、Ｗ₁−Ｃ（Ｗ₂）−Ｕ−Ｖ、Ｗ₁−Ｃ（Ｗ₂）−Ｗ₃−Ｔ₁、Ｗ₁−Ｓ（Ｏ）_n−Ｗ₃−Ｔ₁、Ｗ₁−Ｓ（Ｏ）_n−Ｕ′−Ｖ′、およびＣ（Ｗ₂）−Ｔ₁基（ここでＲ″_a、Ｗ₁、Ｗ₂、Ｗ₃、Ｕ、Ｖ、Ｕ′、Ｖ′、Ｔ₁、およびｎは前記に定義した通りである）
   から選択される基を示す）、又は
   ｃ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ₈）−または−ＣＨ（Ｒ₈）−Ｃ（Ｏ）−（ここでＲ₈は、
   −水素原子、
   −直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−カルボニルオキシ、およびＯＲ″_a基（ここでＲ″_aは前記に定義した通りである）から選択される基を示す）
   で示される基を示し、
   アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、ニトロ、アミノ、直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルアミノ（ここで各アルキル部分は直鎖または分岐である）、直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アシル、および直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルカルボニルオキシから選択される１つ以上の同一または異なる置換基を場合により含む、フェニルまたはナフチル基を意味すると理解される。〕
   で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに、医薬的に許容されうる酸または塩基との付加塩。
2. 式（ＩＡ）：
   

   

   
   〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、およびＲ₆は式（Ｉ）で定義した通りである〕
   で示される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに、医薬的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩。
3. Ｒ₅およびＲ₆が、同じまたは異なってもよく、各々、式−ＯＲ_c、Ｗ₁−Ｃ（Ｗ₂）−Ｕ−Ｖ、Ｗ₁−Ｃ（Ｗ₂）−Ｗ₃−Ｔ₁、Ｃ（Ｗ₂）−Ｔ₁で示される基を示すか、または、Ｒ₅およびＲ₆が一緒になって、
   

   

   
   〔式中、Ｒ_c、Ｗ₁、Ｗ₂、Ｗ₃、Ｕ、Ｖ、Ｔ₁、およびＺは式（Ｉ）で定義した通りである〕
   で示される基を形成している、式（ＩＡ）で示される化合物であることを特徴とする、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに、医薬的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩。
4. Ｒ₅およびＲ₆が同一であり、各々、式−ＯＲ_cで示される基を示し、ここでＲ_cが水素原子を示す、式（ＩＡ）の化合物であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに、薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩。
5. Ｒ₅およびＲ₆が同一または異なり、各々、式Ｗ₁−Ｃ（Ｗ₂）−Ｕ−Ｖで示される基を示し、ここでＷ₁およびＷ₂が各々酸素原子を示し、Ｕが式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｖが水素原子を示すか、またはＵが直鎖もしくは分岐（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキレン鎖を示し、ＶがＮＲ′_aＲ′_b基を示し、ここでＲ′_aおよびＲ′_bが同じまたは異なってもよく、各々、水素原子または直鎖もしくは分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を示す、式（ＩＡ）の化合物であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに、薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩。
6. Ｒ₅が式−ＯＲ_cで示される基を示し、ここでＲ_cが水素原子を示し、Ｒ₆が式Ｗ₁−Ｃ（Ｗ₂）−Ｕ−Ｖで示される基を示し、ここでＷ₁およびＷ₂が各々酸素原子を示し、Ｕが直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキレン鎖を示し、Ｖが水素原子を示す、式（ＩＡ）の化合物であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに、薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩。
7. Ｒ₅が式−ＯＲ_cまたはＷ₁−Ｃ（Ｗ₂）−Ｕ−Ｖで示される基を示し、ここでＲ_cが水素原子を示し、Ｗ₁およびＷ₂が各々酸素原子を示し、Ｕが直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキレン鎖を示し、Ｖが水素原子を示し、Ｒ₆が式Ｗ₁−Ｃ（Ｗ₂）−Ｕ−Ｖで示される基を示し、ここでＷ₁およびＷ₂が各々酸素原子を示し、Ｕが直鎖または分岐（Ｃ₂〜Ｃ₈）アルケニレン鎖を示し、Ｖが水素原子またはアリール基を示す、式（ＩＡ）の化合物であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに、薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩。
8. Ｒ₅およびＲ₆が、同じまたは異なってもよく、各々、式Ｗ₁−Ｃ（Ｗ₂）−Ｗ₃−Ｔ₁で示される基を示し、ここでＷ₁およびＷ₂が各々酸素原子を示し、Ｗ₃が−ＮＲ_c基を示し、ここでＲ_cが直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を示し、Ｔ₁が直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を示す、式（ＩＡ）の化合物であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに、薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩。
9. Ｒ₅およびＲ₆が、一緒になって、
   

   

   
   〔式中、Ｚは酸素原子を示す〕
   で示される基を形成している、式（ＩＡ）の化合物であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに、薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩。
10. 式（ＩＢ）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は式（Ｉ）で定義した通りである〕
    で示される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに、薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩。
11. Ｒ₃およびＲ₄が各々、直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル基を示すことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに、薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩。
12. Ｒ₃およびＲ₄が各々メチル基を示すことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに、薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩。
13. Ｒ₂が−ＯＲ″_aまたは−ＮＲ″_a−Ｔ_a−ＮＲ′_aＲ′_b基を示し、ここでＲ′_a、Ｒ′_b、Ｒ″_a、およびＴ_aが式（Ｉ）で定義した通りであることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに、薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩。
14. Ｒ₂が−ＯＲ″_a基（ここでＲ″_aは式（Ｉ）で定義した通りである）または−ＮＲ″_a−Ｔ_a−ＮＲ′_aＲ′_b基（ここでＲ″_aは水素原子を示し、Ｔ_aは式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ′_aおよびＲ′_bは同じまたは異なってもよく、各々、直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を示す）を示すことを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに、薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩。
15. ＸおよびＹが各々水素原子を示すことを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに、薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩。
16. （±）−cis−１，２−ジヒドロキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン、
    （±）−cis−１，２−ジアセトキシ−６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−１，２，３，１４−テトラヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン、
    （±）−cis−７−メトキシ−４，４，１５−トリメチル−１５，１５ｃ−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ〔ａ〕〔１，３〕ジオキソロ−〔４′，５′：４，５〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−２，８（３ａＨ）−ジオン、
    ６−メトキシ−３，３，１４−トリメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン、
    ６−ヒドロキシ−３，３，１４−トリメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オン、または
    ６−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，１４−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ〔ａ〕ピラノ〔３，２−ｈ〕アクリジン−７−オンである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびＮ−オキシド、ならびに、薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩。
17. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、出発物質として、式（II）：
    

    

    
    〔式中、ＸおよびＹは式（Ｉ）で定義した通りである〕
    で示される化合物を使用し、式（II）の化合物を、塩基性媒体中、硫酸ジメチルで処理して、式（III）：
    

    

    
    〔式中、ＸおよびＹは前記に定義した通りである〕
    で示される化合物を得、式（III）の化合物をクライセンアルカリ溶液（水−メタノール混合物中の水酸化カリウム溶液）で処理し、その後、塩酸溶液で処理して、式（IV）：
    

    

    
    〔式中、ＸおよびＹは前記に定義した通りである〕
    で示される化合物を得、式（IV）の化合物を塩化チオニルで処理し、その後、無水媒体中で、式（Ｖ）：
    

    

    
    〔式中、Ｒは水素原子、ヒドロキシル基、直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、または直鎖もしくは分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基を示す〕
    で示される化合物で処理して、式（VI）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、およびＲは前記に定義した通りである〕
    で示される化合物を得、式（VI）の化合物を、無水非プロトン性溶媒中の水素化ナトリウム懸濁液で処理して、式（VII）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、およびＲは前記に定義した通りである〕
    で示される化合物を得、式（VII）の化合物を、酢酸中の臭化水素酸水溶液で処理して、式（VIII）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、およびＲは前記に定義した通りである〕
    で示される化合物を得、式（VIII）の化合物を塩基性条件下で、無水非プロトン性溶媒中で、式（IX）：
    

    

    
    〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｒ₃およびＲ₄は式（Ｉ）で定義した通りである〕
    で示されるアルキンで処理して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａ）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ₃、およびＲ₄は前記に定義した通りである〕
    で示される化合物を得、式（Ｉ／ａ）の化合物の窒素原子を、所望であれば、脱プロトン化剤の存在下で、極性非プロトン性溶媒中、ハロゲン化アルキルまたは硫酸ジアルキルの作用により置換して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｂ）：
    

    

    
    〔式中、Ｒ′₁は、直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を示し、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ₃、およびＲ₄は前記に定義した通りである〕
    で示される化合物を得、Ｒがヒドロキシル基を示す場合、式（Ｉ／ｂ）で示される化合物を、所望であれば、アルキル化剤またはアシル化剤の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｃ）：
    

    

    
    〔式中、Ｒ′₂は、−ＯＲ″_a、−Ｏ−Ｔ_a−ＯＲ″_a、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｔ_aＨ、および−Ｏ−Ｔ_a−ＮＲ′_aＲ′_bから選択される基を示し、ここでＲ″_a、Ｒ′_a、Ｒ′_b、およびＴ_aは式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｘ、Ｙ、Ｒ′₁、Ｒ₃およびＲ₄は前記に定義した通りである〕
    で示される化合物を得、Ｒ′₂が直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基を示す場合、式（Ｉ／ｃ）の化合物を、所望であれば、式（Ｘ）：
    

    

    
    〔式中、Ｒ₁₀は、式（Ｉ）で定義した通りであるＲ′_aおよびＲ″_aから選択される基を示し、Ｒ₁₁は、Ｒ′_b、−Ｔ_a−ＮＲ′_aＲ′_b、−Ｃ（Ｏ）−Ｔ_aＨ、−Ｔ_a−ＯＲ″_a、および−Ｔ_a−ＣＯ₂Ｒ″_aから選択される基を示し、ここでＴ_a、Ｒ′_a、Ｒ′_b、およびＲ″_aは前記に定義した通りである〕
    で示される化合物で処理して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｄ）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ′₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₁₀、およびＲ₁₁は前記に定義した通りである〕
    で示される化合物を得、
    式（Ｉ／ａ）から（Ｉ／ｄ）の化合物の全体が、式（Ｉ／ｅ）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は式（Ｉ）で定義した通りである〕
    の化合物を構成し、
    式（Ｉ／ｅ）の化合物を、
    ａ）還元剤の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｆ）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は前記に定義した通りである〕
    で示される化合物を得るか、
    ｂ）または、極性媒体中で、４−メチルモルホリンＮ−オキシドの存在下で、オスミウムテトラオキシドの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｇ₁）および（Ｉ／ｇ₂）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は前記に定義した通りである〕
    で示される化合物を得、
    式（Ｉ／ｇ₁）および（Ｉ／ｇ₂）の化合物の全体は、式（cis−Ｉ／ｇ）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は前記に定義した通りである〕
    で示されるcis−ジオール化合物を構成し、
    この式（cis−Ｉ／ｇ）で示されるcis−ジオール化合物を、所望であれば、式（ＸＩ）：
    

    

    
    〔式中、Ｚは式（Ｉ）で定義した通りである〕
    で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（cis−Ｉ／ｈ）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は前記に定義した通りである〕
    で示される化合物を得るか、
    ｃ）または、極性媒体中で、過マンガン酸カリウムの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｉ）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は前記に定義した通りである〕
    で示される化合物を得、
    式（Ｉ／ｉ）の化合物を：
    α）アルキル化剤またはアシル化剤の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｊ）
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は前記に定義した通りであり、Ｒ₂₀は、直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルおよび直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルカルボニルから選択される基を示す〕
    で示される化合物を得るか、
    β）または、ＮａＢＨ₄の存在下で還元条件に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｋ）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は前記に定義した通りである〕
    で示される化合物を得、
    式（cis−Ｉ／ｇ）および（Ｉ／ｋ）の化合物の全体は、式（Ｉ／ｌ）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は前記に定義した通りである〕
    で示される化合物を構成するか、
    γ）または、塩化トシルの作用に付し、その後、過酸化水素の存在下で、ＮａＮ₃の作用に付し、その後、還元工程に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｍ）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は前記に定義した通りである〕
    で示される化合物を得、
    式（Ｉ／ｍ）の化合物を、
    １）ジフェニルホスファイトの存在下で、二酸化炭素の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｎ）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は前記に定義した通りである〕
    で示される化合物を得るか、
    ２）または、式（XII）：
    

    

    
    〔式中、Ｈａｌは前記で定義した通りであり、Ｇ′₁は、−Ｒ_c、Ｃ（Ｗ₂）−Ｕ−Ｖ、Ｃ（Ｗ₂）−Ｗ₃−Ｔ₁、Ｓ（Ｏ）_n−Ｗ₃−Ｔ₁、およびＳ（Ｏ）_n−Ｕ′−Ｖ′（ここでＲ_c、Ｗ₂、Ｗ₃、Ｕ、Ｖ、Ｕ′、Ｖ′、Ｔ₁、およびｎは式（Ｉ）で定義した通りである）から選択される基を示す〕
    で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｏ₁）、（Ｉ／ｏ₂）、および（Ｉ／ｏ₃）
    

    

    
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、およびＧ′₁は前記に定義した通りである〕
    で示される化合物を得、
    式（Ｉ／ｏ₂）および（Ｉ／ｏ₃）の化合物の一級アミン官能基を、一級アミン基の保護基により保護して、式（XIII／ａ）および（XIII／ｂ）
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、およびＧ′₁は前記に定義した通りであり、Ｐ₁は一級アミン基の保護基を示す〕
    で示される化合物を得、
    式（Ｉ／ｏ₁）、（XIII／ａ）、および（XIII／ｂ）の化合物を、所望であれば、式（XIV）：
    

    

    
    〔式中、Ｈａｌはハロゲンを示し、Ｒ_c1は、直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、アリールおよびアリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルから選択される基を示し、ここでアルキル部分は直鎖または分岐である〕
    で示される化合物の作用に付して、その後、式（XIII／ａ）および（XIII／ｂ）の化合物の場合、一級アミン官能基を脱保護する条件に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｐ₁）、（Ｉ／ｐ₂）および（Ｉ／ｐ₃）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｇ′₁、およびＲ_c1は前記に定義した通りである〕
    で示される化合物を得、
    式（Ｉ／ｐ₂）および（Ｉ／ｐ₃）の化合物を、所望であれば、前記に定義したような式（XIV）の化合物の作用に、その後、式（ＸＶ）：
    

    

    
    〔式中、Ｈａｌは前記に定義した通りであり、Ｒ_d'1はＲ_c1と同じ定義をとることができる〕
    で示される化合物の作用に連続的に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｑ₂）および（Ｉ／ｑ₃）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｇ′₁、Ｒ_c1およびＲ_d1は前記に定義した通りである〕
    で示される化合物を得、
    式（Ｉ／ｌ）の化合物を：
    α）前記に定義したような式（XII）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｒ₁）、（Ｉ／ｒ₂）および（Ｉ／ｒ₃）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、およびＧ′₁は前記に定義した通りである〕
    で示される化合物を得、
    式（Ｉ／ｒ₁）の化合物を：
    １）Ｇ′₁がＣ（Ｗ₂）−Ｕ−Ｖ基を示す場合、式Ｒ₃₀−ＯＨ（ここでＲ₃₀は直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基を示す）のアルコールの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｓ₁）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｇ′₁、およびＲ₃₀は前記に定義した通りである〕
    で示される化合物を得るか、
    ２）または、Ｇ′₁がＣ（Ｗ₂）−Ｕ−Ｖ基を示す場合、式（XVI）：
    

    

    
    〔式中、Ｇ₁は、Ｒ_c、Ｃ（Ｗ₂）−Ｕ−Ｖ、およびＣ（Ｗ₂）−Ｗ₃−Ｔ₁から選択される基を示し、ここでＲ_c、Ｗ₂、Ｗ₃、Ｕ、Ｖ、およびＴ₁は式（Ｉ）で定義した通りである〕
    で示されるチオールの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｔ₁）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｇ₁、およびＧ′₁は前記に定義した通りである〕
    で示される化合物を得、
    この式（Ｉ／ｔ₁）の化合物を、所望であれば、還元剤で処理し、その後、ヒドロキシ官能基を脱保護する反応に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｕ₁）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は前記に定義した通りである〕
    で示される化合物を得、
    式（Ｉ／ｒ₂）および（Ｉ／ｒ₃）の化合物を：
    １）式（XVII）の無水物または式（XVIII）の酸塩化物：
    

    

    
    〔式中、Ｗ₂、Ｕ、およびＶは式（Ｉ）で定義した通りである〕
    の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｖ₂）および（Ｉ／ｖ₃）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｇ′₁、Ｗ₂、ＵおよびＶは前記に定義した通りである〕
    で示される化合物を得るか、
    ２）または、酸媒体中で脱水条件に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｗ₂）および（Ｉ／ｗ₃）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、およびＧ′₁は前記に定義した通りである〕
    で示される化合物を得るか、
    β）または、式（XIX）または（XX）：
    

    

    
    〔式中、Ｂは式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｗはハロゲン原子またはヒドロキシル基を示す〕
    で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｘ）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、およびＢは前記で定義した通りである〕
    で示される化合物を得るか
    γ）または、直鎖（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルジハロゲン化物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｙ）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は前記で定義した通りであり、ｍは式（Ｉ）で定義した通りである〕
    で示される化合物を得るか、
    δ）または、式（XVII）または（XVIII）の化合物の１当量の作用に付して、（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ｚ）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｗ₂、ＵおよびＶは前記に定義した通りである〕
    で示される化合物を得、
    式（Ｉ／ｚ）の化合物を、過剰の式（XVII′）の無水物または式（XVIII′）の酸塩化物：
    

    

    
    〔式中、Ｕ₁およびＶ₁は、ＵおよびＶと同じ定義をとることができ、Ｗ₂は前記に定義した通りである〕
    の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａａ）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｗ₂、Ｕ、Ｖ、Ｕ₁、およびＶ₁は前記に定義した通りである〕
    で示される化合物を得るか、
    ε）または、酸性媒体中で脱水条件に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａｂ）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は前記に定義した通りである〕
    で示される化合物を得、
    この式（Ｉ／ａｂ）の化合物を、所望であれば、ＮａＢＨ₄の存在下で還元して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａｃ）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は前記に定義した通りである〕
    で示される化合物を得るか、
    ｄ）または、過酸またはジメチルジオキシランの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ａｄ）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は前記に定義した通りである〕
    で示される化合物を得、
    この式（Ｉ／ａｄ）の化合物を、所望であれば、アンモニアまたは一級もしくは二級アミンで処理して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａｅ₁）および（Ｉ／ａｅ₂）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は前記に定義した通りであり、Ｒ_cは式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ_d1は、Ｒ_d、−Ｃ（Ｗ₂）−Ｕ−Ｖ、−Ｃ（Ｗ₂）−Ｗ₃−Ｔ₁、−Ｓ（Ｏ）_n−Ｗ₃−Ｔ₁、および−Ｓ（Ｏ）_n−Ｕ′−Ｖ′から選択される基を示し、ここでＲ_d、Ｗ₂、Ｗ₃、Ｕ、Ｖ、Ｔ₁、Ｕ′およびＶ′は前記に定義した通りである〕
    で示される化合物を得、
    式（Ｉ／ａｅ₁）および（Ｉ／ａｅ₂）の化合物を、
    α）Ｒ_cおよびＲｄ₁が各々水素原子を示す場合、前記に定義したような式（ＸＩ）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ａｆ₁）および（Ｉ／ａｆ₂）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＺは前記に定義した通りである〕
    で示される化合物を得るか、
    β）または、前記に定義したような式（XIX）または（XX）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａｇ₁）および（Ｉ／ａｇ₂）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＢは前記に定義した通りである〕
    で示される化合物を得るか、
    γ）または、前記に定義したような式（XII）の化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａｈ₁）および（Ｉ／ａｈ₂）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ_c、Ｒ_d1、およびＧ′₁は前記に定義した通りである〕
    で示される化合物を得るか、
    δ）または、トリエチルアミンの存在下で、トリフェニルホスフィンジブロミドの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａｉ）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ_d1は前記に定義した通りである〕
    で示される化合物を得るか、
    ε）または、酸性媒体中で脱水条件に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａｊ₂）および（Ｉ／ａｊ₃）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ_cおよびＲ_d1は前記に定義した通りである〕
    で示される化合物を得るか、
    ｅ）または、式（XXI）：
    Ｈａｌ−Ｃ（Ｗ₂）−Ｔ₁ （XXI）
    〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｗ₂およびＴ₁は式（Ｉ）で定義した通りである〕
    で示される化合物の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である式（Ｉ／ａｊ）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｗ₂およびＴ₁は前記に定義した通りである〕
    で示される化合物を得、
    化合物（Ｉ／ａ）から（Ｉ／ａｊ）は本発明の化合物の全体を構成し、これを必要であれば慣用的な精製技術に従って精製し、所望であればこれを慣用的な分離技術に従ってその異なる異性体に分離し、所望であれば、そのＮ−オキシド、および適宜、薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩に変換することを特徴とする方法。
18. 式（Ｉ）の化合物であって、Ａが式−ＣＨ（Ｒ₅）−ＣＨ（Ｒ₆）で示される基を示し、ここでＲ₅およびＲ₆が同じまたは異なってもよく、互いに独立して、水素原子、ＯＲ_c基、およびＷ₁−Ｃ（Ｗ₂）−Ｕ−Ｖ基から選択される基を示し、ここでＲ_cが式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｗ₁およびＷ₂が各々酸素原子を示し、Ｕが直鎖または分岐（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキレン鎖を示し、Ｖが水素原子を示すか、または、Ｒ₅およびＲ₆が一緒になって、
    

    

    
    〔式中、Ｚは式（Ｉ）で定義した通りである〕
    で示される基を形成している化合物の調製方法であって、
    出発物質として、式（Ｉ／ｅ）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は前記で定義した通りである〕
    で示される化合物を使用し、
    これを極性媒体中で４−メチルモルホリンＮ−オキシドの存在下で、オスミウムテトラオキシドの作用に付すか、または、過マンガン酸カリウムの作用に付し、その後、水素化ホウ素ナトリウムを使用した還元に付して、方法に応じて、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａｋ）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は前記で定義した通りである〕
    で示されるcis−またはtrans−ジオール化合物を得、
    この式（cis−Ｉ／ａｋ）のcis−ジオール化合物を、所望であれば、
    ・２−ブタノンの存在下で、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールまたはＮ，Ｎ′−チオカルボニルジイミダゾールの作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（cis−Ｉ／ａｌ）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は前記で定義した通りであり、Ｚは式（Ｉ）で定義した通りである〕
    で示される化合物を得るか、
    ・または、式（XXII）の化合物または式（XXIII）の化合物：
    

    

    
    〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｇ₂は、−Ｃ（Ｗ₂）−Ｕ−Ｖ、−Ｃ（Ｗ₂）−Ｗ₃−Ｔ₁、−Ｓ（Ｏ）_n−Ｗ₃−Ｔ₁、および−Ｓ（Ｏ）_n−Ｕ′−Ｖ′から選択される基を示し、ここでＷ₂、Ｗ₃、Ｕ、Ｖ、Ｕ′、Ｖ′、およびｎは式（Ｉ）で定義した通りである〕
    の作用に付して、式（Ｉ）の化合物の具体例である、式（Ｉ／ａｍ）：
    

    

    
    〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＧ₂は前記で定義した通りである〕
    で示される化合物を得、式（Ｉ／ａｍ）の化合物は本発明の化合物の全体を構成し、これを必要であれば、慣用的な精製技術に従って精製し、所望であればこれを慣用的な分離技術に従ってその異なる異性体に分離し得、所望であればそのＮ−オキシド、および、適宜、薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩に変換することを特徴とする方法。
19. 有効成分として、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を、１種以上の不活性で無毒性の薬学的に許容されうる賦形剤または担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
20. 癌の処置の医薬として使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の少なくとも１種の活性成分を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。