MXPA06011886A - Derivados de (poli)aminoacetamida de epipodofilotoxina, sus procedimientos de preparacion y sus aplicaciones en terapeutica como agentes anticancerigenos. - Google Patents
Derivados de (poli)aminoacetamida de epipodofilotoxina, sus procedimientos de preparacion y sus aplicaciones en terapeutica como agentes anticancerigenos.Info
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Abstract
La presente invencion se relaciona con derivados novedosos de podofilotoxina sustituidos en la posicion 4 por una cadena (poli)aminoalquilaminoacetamida sustituida, con sus procedimientos de preparacion y con su uso como medicamento como agentes anticancerigenos.
Description
21, 1 136), GL 331 (Medicinal Research Reviews, 1997, 17, 367) y NK 61 1 (Cáncer Chemother Pharmacol., 1996, 38, 217 y 541 ). Se han descrito compuestos que tienen cadenas amino del tipo bencilamina unidas directamente en la posición 4ß de podofilotoxina (J. Med. Chem., 1991 , 34, 3346). La solicitud de patente FR 2 810 321 describe derivados de carbamato o tiocarbamato de podofilotoxina de uso en el tratamiento de cáncer. También se han descrito compuestos amida en la posición 4ß (documento de E.U.A. 6 566 393; Acta Pharmacetica Sínica (Yaoxue Xuebao), 1993, 28, 422; Acta Chem. Scand., 1993, 47, 1 190). La patente EP 0 877 374 describe un procedimiento para la desmetilación de podofilotoxina para obtener 4'-desmetilepipodofilotoxina, el cual es un intermediario de síntesis en la preparación de etopósido y tenipósido. La solicitud internacional WO 03/082876 describe análogos de 4ß-1 "-[{2"-sustituido benzoil}anilina]-podofilotoxina que presentan actividad anticancerígena. La necesidad de tener tratamientos más eficaces disponibles alienta la búsqueda de moléculas novedosas que tengan mecanismos de acción diferentes los cuales después puedan tener como objetivos a tipos de tumor a los cuales actualmente son poco tratados o no son tratados y que estén libres de problemas de resistencia. La disponibilidad de estos productos novedosos también vuelve posible preparar protocolos con tratamientos conjuntos los cuales sean más eficaces con respecto a ciertos tumores.
Los compuestos novedosos de la presente invención hacen posible responder a este problema. La presente invención se relaciona con compuestos de fórmula general (I)
en la cual R-i y R2 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un radical metilo; R3 y A juntos forman un anillo de 3 a 8 átomos de carbono; o R3 representa un radical que se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y un radical bencilo y A representa un radical que se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un radical bencilo y un grupo de fórmula (II)
(II) en la cual a varía de 2 a 5, R4 y B juntos forman un anillo de 3 a 8 átomos de carbono; o R4 representa un radical que se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y un radical bencilo, es posible que R3 y R4 estén conectados por una cadena alquileno que comprende 2 ó 3 átomos de carbono y B representa un radical que se selecciona del grupo que consiste de: un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un radical bencilo, un grupo de fórmula (III)
en la cual b y c pueden variar, independientemente entre si, de 2 a 5 y R5 a R7 representan, independientemente entre sí, un radical que se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y un radical bencilo, es posible que R4 y R5 y/o R5 y R6 y/o R6 y R7 estén conectados por una cadena alquileno que comprende 2 ó 3 átomos de carbono; y un grupo de fórmula (IV)
en la cual c puede variar de 2 a 5 y R8 y R9 representan, cada uno independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, es posible que R4 y R8 estén conectados por una cadena alquileno que comprende 2 ó 3 átomos de carbono o R8 y R9 juntos forman un anillo de 3 a 8 átomos de carbono; o sus sales farmacéuticamente aceptables, en particular sus sales de adición, con ácidos inorgánicos u orgánicos. En el contexto de la presente invención, el anillo de 3 a 8 átomos de carbono ventajosamente es un anillo alifático el cual puede comprender uno o más heteroátomos, en particular oxígeno. De acuerdo con una forma alternativa ventajosa de la invención, en la fórmula (I) R3 a R9 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ventajosamente un átomo de hidrógeno o un radical metilo. Los compuestos los cuales son particularmente ventajosos en el contexto de la presente invención son aquellos en los cuales R3 representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo y A representa un átomo de hidrógeno, un radical metilo o un grupo de fórmula (II) en la cual R4 representa un átomo de hidrógeno, un radical metilo o un radical etilo y B representa un radical que se selecciona del grupo que consiste de: un átomo de hidrógeno, un radical metilo, un radical etilo, un grupo de fórmula (III) en la cual R5, R6 y R7 representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un radical bencilo, un grupo de fórmula (IV) en la cual R8 y R9, los cuales son idénticos, representan un átomo de hidrógeno o un radical metilo. Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención se seleccionan de los siguientes compuestos: 2-(2-dimetilaminoetilamino)-N-[9-(4-hldroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1 ,3]dioxol-5-il]acetamida -N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1 ,3]dioxol-5-il]-2-(2-morfolin-4-¡l)etilamino)acetamida 2-[(2-dimetilaminoetil)met¡lam¡no]-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a, 6,8,8a, 9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2, 3-d][1 ,3]dioxol-5-il]acetamida 2-dimetilamino-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8!8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1 ,3]dioxol-5-¡l]acetamida N-[9-(4~hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a, 6,8,8a, 9-hexahidrofurotS'^'ieyjnafto^.S-dJfl .Sldioxol-S-ilj^-Ípiperidin-l-i acetamida 2-benc¡lam¡no-N-[9-(4-hidrox¡-3,5-dimetoxifen¡l)-8-oxo-5l5a>6,8l8aI9-hexahidiOfuro[3\4,:67]naftó[2I3 l][1 ,3]dioxol-5-il]acetamida N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetox¡fenil)-8-oxo-5I5a,6,8,8a,9-hexahidrofurotS'^'iejjnaftop.S-djfl .SJdioxol-S-ilj^-Ípiperazin-l-ilJacetamida 2-(4-bencilpiperazin-1-il)-N-[9-(4-h¡drox¡-3,5-dimetox¡fenil)-8-oxo-S.Sa.e.e.ea.Q-hexahidrofuroP'^'.-e.TJnaftop.a-dlIl .Sldioxol-S-iljacetamida 2-etilam¡no-N-[9-(4-h¡drox¡-3,5-dimetox¡fenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofurotS'^'^Jjnaftop.S-dJtl ^ldioxol-S-illacetamida N-[9-(4-h¡drox¡-3,5-dimetox¡fen¡l)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3\4':6,7]nafto[2,3-d][1 ,3]dioxol-5-il]-2-(propilamino)acetam¡da 2-but¡lam¡no-N-[9-(4-hidrox¡-3,5-d¡metoxifen¡l)-8-oxo-S.Sa.e.e.Sa.g-hexahidrofuroP'^'iejlnafto^.S^tl .Sldioxol-S-i acetamida 2-(2-dietilaminoetilamino)-N-[9-(4-hidrox¡-3,5-dimetox¡fenil)-8-oxo-S.Sa.e.e.ea.Q-hexahidrofuroP'^'iejJnaftop.S-dlIl .Sldloxol-S-ilJacetamida 2-(2-dietilaminopropilamino)-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-S.Sa.e^.Sa.g-hexahidrofurotS'^'.-ejjnaftop.S-djn .Sjdioxol-S-inacetamida
2-amino-N-[9-(4-hidrox¡-3, 5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a, 6,8,8a, 9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1 ,3]dioxol-5-il]acetamida 2-(2-aminoet¡lamino)-N-[9-(4-hidroxi-3,5-d¡metox¡fenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1 I3]dioxol-5-il]acetam¡da 2-(3-aminopropilamino)-N-[9-(4-hidroxi-3,5-d¡metox¡fen¡l)-8-oxo-5,5a,6,8I8a,9-hexahidrofuro[3,,4':6,7]nafto[2,3-d][1 ,3]dioxol-5-il]acetamida 2-(4-aminobutilamino)-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-S.Sa^.S.Sa^-hexahidrofuroP'^'ieJlnaftop.S-djn .SJdioxol-S-iOacetamida 2-{3-[4-(3-aminoprop¡lamino)but¡lamino]popilamino}-N-[9-(4-hidroxi-S.S-dimetoxifeni -S-oxo-S.Sa.e.S.Sa^-hexahidrofurofS'^'ie jnaftop.S-d][ ,3]dioxol-5-il]acetamida 2-{3-[4-(3-am¡nopropilamino)butilamino]propilamino}-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5aS,6,8a,9-hexahidrofuro[3'I4':6,7]nafto[213-d][1 ,3]dioxol-5-il]acetamida 2-{3-[4-(3-aminoprop¡lamino)butilamino]prop¡lam¡no}-N-[8-oxo-9-(a^.S-trihidroxifeni -S.Sa.e.e.ea.Q-hexahidrofurofS'^'ie.TInaftop.S-d][1 ,3]dioxol-5-il]acetamida 2-(4-am¡nobut¡lam¡no)-N-[9-(3,4-dihidrox¡-5-metoxifenil)-8-oxo-5I5aI6l8I8al9-hexahidiOfuro[3\4,:6 ]nafto[2>3-d][1 ,3]dioxol-5-il]acetamida 2-[3-(4-aminobutilamino)propilamino]-N-[9-(4-hidroxi-3,5-d¡metoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1 ,3]dioxol-5-il]acetam¡da 2-[4-(3-am¡noprop¡lamino)but¡lamino]-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1 ,3]d¡oxol-5-¡l]acetam¡da 2-[3-(3-aminopropilamino]-N-[9-(4-h¡drox¡-3,5-d¡metoxifenil)-8-oxo-5,5al6,8I8a,9-hexahidrofuiO[3\4*:67]nafto[2,3-d][1 ,3]dioxol-5-il]acetamida
2-[4-(4-aminobutilamino]-N-[9-(4-h¡droxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1 ,3]dioxol-5-il]acetam¡da 2-{3-[3-(3-aminopropilamino)propilam¡no]propilamino}-N-[9-(4-h¡drox¡-3,5-dimetoxif6n¡l)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexah¡drofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1 ,3]dioxol-5-il]acetamida 2-{4-[4-(4-am¡nobutilamino)butilamino]butilamino}-N-[9-(4-hidrox¡-S.S-dimetoxifeni -S-oxo-S.Sa.e.S.Sa.g-hexahidrofuroP'^'iejJnaftop.S-d][1 ,3]dioxol-5-¡l]acetamida 2-{4-[4-(4-aminobutilamino)butilamino]butilam¡no}-N-[9-(4-h¡drox¡-S.S-dimetoxifeni -S-oxo-S.Sa.e.S.ea^-hexahidrofurofS'^'^JJnaftop.S-d][1 ,3]dioxol-5-il]acetamida 2-[4-(4-aminobutilamino)but¡lamino]-N-[9-(4-h¡droxi-3,5-dimetoxifeni -S-oxo-S.Sa.e.S.Sa.g-hexahidrofurotS'^'iejJnaftop.S-d][1 ,3]dioxol-5-il]acetam¡da 2-(5-aminopent¡lamino)-N-[9-(4-h¡droxi-3,5-dimetox¡fenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3\4^6J]nafto[2,3-d][1 ,3]dioxol-5-¡l]acetamida y sus sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos u orgánicos. Más particularmente los compuestos preferidos de la invención se seleccionan del grupo que consiste de: 2-[(2-dimetilaminoetilam¡no]-N-[9-(4-h¡droxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5J5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4,:6,7]nafto[2,3-d][1 ,3]dioxol-5-il]acetamida 2-dimeti!amino-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1 ,3]dioxol-5-il]acetamida 2-(4-aminobutilamino)-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dirnetoxifenil)-8-oxo-S.Sa.e.S.Sa.Q-hexahidrofurofS'^'ie.Tjnaftop.S^n^ldioxol-S-i acetamida 2-{3-[4-(3-aminoprop¡lamino)but¡lamino]prop¡lam¡no}-N-[9-(4-hidroxi-S.S-dimetoxifenil^S-oxo-S.Sa.e.S^a.Q-hexahidrofurotS'^'ie Jnaftop.S-d][1 ,3]dioxol-5-il]acetamida 2-[3-(4-aminobutilamino)propilamino]-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1 ,3]dioxol-5-il]acetamida 2-[4-(3-aminopropilamino)butilamino]-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][ ,3]dioxol-5-il]acetamida y sus sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos u orgánicos. Los isómeros de los compuestos de acuerdo con la invención forman parte integral de la invención. Se puede hacer mención, sin que implique una limitación, entre los ácidos farmacéuticamente aceptables de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metansulfónico, camfórico y sulfámico. Los compuestos de acuerdo con la invención presentan la característica de ser solubles en agua por medio de la posibilidad de formación de sales inorgánicas u orgánicas con los nitrógenos básicos de la cadena lateral. Esto representa una ventaja muy importante en términos de administración de formulación, de distribución, de farmacocinética y de biodisponibilidad. Otra materia objeto de la presente invención es el procedimiento para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención, el cual comprende las siguientes etapas sucesivas: a) a partir de la podofilotoxina de fórmula (VIII)
(VIII) b) si es apropiado, preparación por desmetilación de un compuesto de fórmula (V)
(V) en la cual Ri y R2 son como se definen en el compuesto de fórmula (I);
entonces c) la reacción del compuesto de fórmula (V) u (VII) con
cloroacetonitrilo en un medio ácido y después, si es apropiado, reacción de
desmetilación, para proporcionar un compuesto de fórmula (VI)
(VI)
en la cual R-i y R2 son como se definen en el compuesto de fórmula (I); después d) reacción del compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (VII)
R3 I H— ISL A <V"> en la cual R3 y A son como se definen en el compuesto de fórmula (I), las aminas opcionalmente presentes en el grupo A están protegidas por un grupo protector apropiado que se selecciona ventajosamente del grupo que consiste de un radical bencilo, un radical benciloxicarbonilo (Z) o un radical terbutiloxicarbonilo (Boc) en una mezcla de solventes que comprenden un solvente aprótico polar, en presencia de una base de Lewis. Los átomos en podofilotoxina, el cual es un producto natural, se numeran de manera convencional de acuerdo con un sistema diferente al utilizado en el contexto de la presente invención para los derivados de podofilotoxina. Así, en el contexto de la presente invención, los compuestos de acuerdo con la invención (productos sintéticos) se numerarán de acuerdo con el sistema proporcionado para el siguiente compuesto de fórmula (I):
en donde la podofilotoxina es numerada de acuerdo con el sistema utilizado convencionalmente que se indica en lo anterior para el compuesto de fórmula (VIII). De acuerdo con una forma alternativa de la invención, se prepara un compuesto de fórmula (V), el cual se obtiene por una reacción de desmetilación sobre podofilotoxina. De esta manera se obtiene la 4'- desmetilepipodofilotoxina (Va) (la numeración que se utiliza es para la podofilotoxina de la fórmula (VIII):
por una reacción de desmetilación sobre podofilotoxina con su par reactivo metionina (o sulfuro de dimetilo)/ácido metansulfónico en presencia de ácido trifluoroacético o de acetona y de agua, a una temperatura entre -10°C y 40°C, de acuerdo con el método descrito en la patente FR 2 742 439. También es posible obtener, con un exceso de reactivo y un tiempo de reacción adicional en producto de didesmetilación, el compuesto de fórmula (V) en el cual R-i = H y R2 = Me (o R2 = H y Ri = Me) (Vb) (descrito en J. Med. Chem., 1986, 29, 1547) y el producto de tridesmetilación, el compuesto de fórmula (V) en el cual R1 = R2 = H (Ve), el cual es un producto novedoso. En la etapa c), el compuesto de fórmula (V) se somete a una reacción de Ritter con cloroacetonitrilo en presencia de un ácido fuerte, tal como ácido metansulfónico o ácido sulfúrico, de acuerdo con un procedimiento conocido por una persona experta en la técnica, de manera análoga el procedimiento descrito en la publicación Acta Chem. Scand., 1993, 47, 1 190. Esta reacción resulta en los intermediarios de fórmula (VI) en la cual R-i y R2 son como se definen en el compuesto de fórmula (I). Durante la etapa c), antes de la reacción del compuesto de fórmula (V) con cloroacetonitrilo, los compuestos de monodesmetilación, didesmetilación y tridesmetilación (fórmulas (Va), (Vb) y (Ve)) se pueden proteger en sus grupos funcionales fenol con grupos benciloxicarbonilo con el fin de evitar la síntesis de productos secundarios indeseables. Estos grupos protectores subsecuentemente se pueden separar fácilmente de una manera convencional por hidrogenólisis en presencia de paladio sobre carbón activado. No obstante, la reacción directa del compuesto de fórmula (V) con cloroacetonitrilo se puede llevar a cabo con los compuestos de fórmulas (Va), (Vb) y (Ve) que tengan grupos funcionales fenol no protegidos. De acuerdo con otra forma alternativa de la invención se utiliza podofilotoxina (VIII) directamente como material inicial. La reacción de monodesmetilación se lleva a cabo subsecuentemente a la reacción de Ritter, durante la etapa c), lo que resulta en el derivado de fórmula (VI) en el cual R-i = R2 = Me (Vía). De manera similar, también es posible obtener, por un exceso de reactivo y un tiempo de reacción adicional, el producto de desmetilación, el compuesto de fórmula (VI) en el cual Ri = H y R2 = Me (o R2 = H y R-? = Me) (Vlb), y el producto de tridesmetilación, el compuesto de fórmula (VI) en el cual R-i = R2 = H (Vlc).
La reacción de la etapa d) ventajosamente se lleva a cabo a temperatura ambiente en un solvente aprótico polar tal como una mezcla de acetonitrilo y de DMF, en presencia de una base, tal como trietilamina y de yoduro de potasio. El yoduro de potasio vuelve posible sustituir el cloro presente en el compuesto de fórmula (V) por yodo, para una mejor reactividad. En la fórmula (VIII) se puede hacer mención en particular, como ejemplos de grupos protectores apropiados para los grupos funcionales amina de los grupos terbutiloxicarbonilo (BOC) y benciloxicarbonilo (Z). La protección de los grupos funcionales amina vuelve posible evitar la síntesis de productos secundarios indeseables de manera tal que únicamente existe un solo sitio de reactividad durante la reacción de acoplamiento. Los compuestos de fórmula (VII) se pueden preparar de acuerdo con el conjunto de protecciones selectivas por grupos protectores para aminas, por ejemplo BOC o Z tal como se indica en Protective Groups in Organic Synthesis (Thedora W. Greene, segunda edición, John Wiley and Sons, 1991 ) o en Synthesis, 2002, 15, 2195; Bull. Chem. Soc. Jpn., 1998, 71, 699; Tet. Lett., 1998, 39, 439; Tet. Lett, 2001, 42, 2709; OPPI, 1994, 26, 599; Synthesis, 1994, 37; J. Org. Chem., 1998, 63, 9723; Tet Lett., 1994, 35, 2057 y 2061. Estas publicaciones describen la preparación de diversas aminas con grupos protectores utilizados. Una persona experta en la técnica puede proceder por analogía.
Si es apropiado, la etapa final del procedimiento de acuerdo con la invención consiste en la desprotección de los grupos funcionales amina protegidos por grupos apropiados. Los compuestos de la presente invención tienen centros quirales que resultan de un origen natural de podofilotoxina. En el compuesto de fórmula (V) los átomos de hidrógeno en las posiciones 5, 5a, 8a y 9 tienen las siguientes posiciones: H5a, H5aa, ?d?ß, ?9ß. En el compuesto de fórmula (V), la configuración de los carbonos asimétricos ventajosamente es como sigue: 5S, 5aS, 8aS, 9R. La presente invención también se relaciona con el compuesto intermediario de fórmula (V) en la cual R-?, R2 y R3 representa un átomo de hidrógeno. Otra materia objeto de la presente invención es, como medicamentos, los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención. Los compuestos de la presente invención presentan una estructura de epipodofilotoxina sustituida en la posición 4 por un grupo acetamido, en si mismo opcionalmente sustituido por aminas o poliaminas. Se han descrito compuestos que tienen una cadena poliamina injertada a una unidad intercalante de ADN de tipo acridina (J. Org. Chem., 2000, 65, 5590; J. Med. Chem,, 2002, 45, 5098) o una unidad alquilante tal como clorambucilo (J. Chem. Soc. Commun., 1992, 298). Los compuestos de la presente invención, los cuales son cualitativa y cuantitativamente diferentes de los otros compuestos anticancerígenos conocidos, incluyendo a etopósido, tienen la propiedad de ser agentes los cuales tienen el ADN como objetivo y han tenido éxito en causar daño al mismo. Enfrentada al daño al ADN, la célula normalmente reacciona poniendo en movimiento sistemas de reparación los cuales posteriormente aseguran que permanezca intacta. Con los compuestos de la presente invención, este proceso de reparación no es muy eficaz y la célula por lo tanto se desarrolla hacia apoptósis. Este fenómeno de división del ADN se presenta y mide por fluorescencia en las pruebas comets (véase posteriormente). Los compuestos de la presente invención tienen propiedades citotóxicas in vitro y propiedades antitumorales in vivo con respecto a varios modelos en ratón. Los compuestos de la presente invención presentan actividad antitumora) excepcional y sorprendente dado que tienen la posibilidad de llevar a cabo una regresión significativa e incluso completa del tumor sin provocar efectos secundarios administrados en forma sólida, por pérdida en el peso. Esto genera la esperanza en el paciente de una actividad eficaz con respecto a tumores no sólidos y tumores sólidos, tales como melanomas, cánceres colorrectales, cánceres de pulmón, próstata, vejiga, mama, útero, estomago, páncreas o hígado, cánceres ováricos, leucemias, en particular linfomas y mielomas, cánceres ENT y cánceres del cerebro. Una materia objeto particular de la presente invención es una composición farmacéutica caracterizada porque comprende por lo menos un compuesto de fórmula (I) y un excipiente apropiado para administración por la ruta oral o parenteral. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, las cuales comprenden por lo menos un compuesto de fórmula (I) y un excipiente apropiado para administración oral o parenteral, se pueden administrar solos o combinados con otros agentes anticancerígenos. Se pueden presentar de una manera adecuada para dichas administraciones una o más veces al día, en una forma inyectable o en forma de cápsulas que incluyen cápsulas de gelatina dura o tabletas, a una dosificación de 0.5 a 300 mg/m2, por la vía inyectable y de 1 a 100 mg/m2 por vía oral. Finalmente, la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la invención en la preparación de un medicamento diseñado para el tratamiento contra el cáncer de tumores no sólidos y tumores sólidos tales como melanomas, cánceres colorrectales, cánceres del pulmón, próstata, vejiga, mama, útero, estomago, páncreas o hígado, cánceres de ovario, leucemias, en particular linfomas y mielomas, cánceres ENT y cánceres del cerebro. De acuerdo con una forma alternativa ventajosa de la invención, el medicamento comprende: a) el compuesto de fórmula (I) y b) un agente anticancerígeno, como productos de combinación cuyo uso es simultáneo, separado o dispersado en el tiempo, en el tratamiento de cánceres y/o tumores. En particular, el agente anticancerígeno se selecciona del grupo que consiste de derivados de platino, taxanos, vincas y 5-FU. En el contexto de la presente invención, el medicamento también está diseñado para tratamiento de tumores los cuales son resistentes a terapias convencionales. Los siguientes ejemplos permiten ilustrar la invención y no son limitantes. En los espectros de RMN del protón de los siguientes ejemplos, la numeración utilizada para asignación de los protones es la que está en uso y que se muestra en la estructura de podofilotoxina de fórmula (VIII). En contraste, la numeración utilizada para la designación de los productos sintetizados es la utilizada y definida para el compuesto de fórmula (I).
EJEMPLO 1 Preparación de los compuestos:* 5-(3,4-dihidroxi-5-metoxifenil)-9- hidroxi-5,8,8a,9-tetrahidro-5aH-furor3',4':6J1naftor2,3-din,31d¡oxo-6-ona: y
* Q-hidroxi-S-iS^^-trihidroxifeni -S.S.ea.Q-tetrahidro-SaH- furor3',4':6J1naftor2,3-din,31dioxol-6-ona
Se disuelven 10 g (24 mmoles) de podofilotoxina en 60 mi de ácido trifluoroacético. Se agregan sucesivamente 5.4 mi (72 mmoles) de sulfuro de dimetilo y 47 mi (72 mmoles) de ácido metansulfónico. Se mantiene la agitación durante 9 horas, se agregan nuevamente 5.4 mi (72 mmoles) de sulfuro de dimetilo y se mantiene la agitación durante 9 horas. El medio se corre rápidamente sobre 600 mi de hielo y se extrae con acetato de etilo (3 x 300 mi). Las fases orgánicas se lavan con agua y después con una solución de NaHCO3 hasta neutralidad. Después de secar sobre sulfato de sodio, filtración y evaporación se obtienen 6.3 g del producto de desmetilación crudo. La cromatografía instantánea sobre sílice (elución: CH2CI2/acetona, 9/1) vuelve posible aislar 550 mg de 5-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-9-hidroxi-5,8,8a,9-tetrahidro-5aH-furo[3\4':6 J]nafto[2,3-d][1 ,3]dioxol-6-ona, es decir, 4'-desmetilepipodofilotoxina de fórmula (Va). 1.10 g de 5-(3,4-dihidroxi-5-metox¡fen¡l)-9-hidrox¡-5,8,8aI9-tetrahidro-5aH-furo[3,,4,:6,7]nafto[2,3-d][1 ,3]dioxol-6-ona, (analizado: C2oHi808.0.15H20; calculado: C% 61.74, H% 4.74; encontrado: C% 61 .67, H% 4.68) y después 1.9 g de 9-hidroxi-5-(3,4,5-trihidroxifenil)-5,8,8a,9-tetrahidro-5aH-furo[3',4':6,7]nafto[2,3-d]d¡oxol-6-ona también se aislan. Este último compuesto tiene un espectro de RMN de protón con las siguientes características: RMN 1H (d6-DMSO) d 8.65 (m, 2H), 7.95 (m, 1 H), 6.71 (s, 1 H,
H5), 6.47 (s, 1 H, H8), 5.98 (d, J = 2 Hz, OCH2O), 5.93 (s, 2H, 2; &), 4.68 (d, 1 H, J = 3.2 Hz, H4), 4.34 (t, 1 H, J = 8 Hz, ll11a), 4.29 (d, 1 H, J = 5.2 Hz, H-,), 4.16 (dd, 1 H, J = 8 Hz, J' = 10 Hz, H11b), 3.1 7 (dd, 1 H, J = 5.2 Hz y J" = 14 Hz, H2), 2.76 (m, 1 H, H3).
EJEMPLO 2 Preparación del éster 2-benciloxicarboníloxi-5-(9-hidroxi-6-oxo- 5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuror3',4':6,7rrtaftor2,3-din,31dioxol-5-il)-3- metoxifenílico del éster bencílico del ácido carbónico
Se introducen a 0°C bajo nitrógeno, con agitación, 2.65 mi (18.5 mmoles) de cloroformiato de bencilo en una solución de 2.4 g (6.2 mmoles) de 5-(3,4-dihidroxi-5-metoxifenil)-9-hidroxi-5,8,8a,9-tetrahidro-5aH-furo[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1 ,3]dioxol-6-ona que se obtiene de acuerdo con el ejemplo 1 , en una mezcla 1 /1 de CH2CI2 y THF en presencia de 4.3 mi (30 mmoles) de trietilamina. La reacción continúa durante 1 hora, después se vierte el medio en agua y se separa las fases orgánicas por sedimentación, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. El compuesto dicarbonato que se obtiene se cristaliza a partir de éster isopropílico (3.1 g, rendimiento, 76%). CCD SiO2 (CH2CI2/MeOH 95/5) Rf = 0.6; RMN 1H (d6-DMSO) d 7.36 (m, 10H, Ar), 5.22 (s, 2H, bencilo CH2), 5. 7 (s, 2H, bencilo CH2)
EJEMPLO 3 Preparación del éster 2,3-bis(benciíoxicarbon¡loxi)-5-(9-hidroxi-6-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuror3',4':6J1naftor2,3-diri,31dioxol-5-il)fenilico del éster bencílico del ácido carbónico
Mediante la misma reacción que en el ejemplo 2, pero utilizando S-ÍS^.S-trihidroxifeni -g-hidroxi-S.S.Sa.g-tetrahidro-SaH-furoP'^'iejJnaftop.S-d][1 ,3]dioxol-6-ona en vez de 5-(3,4-dihidroxi-5-metoxifenil)-9-hidroxi-5,8,8a,9-tetrahidro-SaH-fuiOP'.^iejlnaftop.S-dlIl .SJdioxol-e-ona, se obtiene el derivado tricarbonato con un rendimiento de 96%. CCD S¡O2 (CH2CI2/MeOH 95/5) Rf = 0.5; RMN 1H (d6-DMSO) d 7.38 (m, 10H, Ar), 7.31 (m, 5H, Ar), 5.21 (s, 4H, bencilo CH2), 5.17 (s, 2H, bencilo CH2).
EJEMPLO 4 Preparación de 2-cloro-N-f9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo- 5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuror3',4':6,71naftor2,3-diri,31dioxol-5-inacetamida
Este compuesto se puede obtener de dos maneras diferentes. a) Se agregan 30 g de 4'-desmetilepipodofilotoxina de fórmula (Va) a 47.4 mi de cloroacetonitrilo y después, con agitación se agregan 3 gotas de ácido sulfúrico concentrado. Se mantiene la agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Después se agregan con agitación 300 mi de isopropanol. El precipitado que se obtiene se separa por filtración y se lava con 200 mi de isopropanol. El precipitado se enjuaga con agua hasta pH neutro y después con etiléter. Después de secar bajo vacío se obtienen
34.2 g (rendimiento, 96%) de un sólido blanco. Punto de fusión: 240°C; RMN H (de-DMSO) d 8.65 (d, 1 H, J = 7 Hz, NH), 8.26 (s, 1 H, 4'-OH), 6.78 (s, 1 H, H5), 6.54 (s, 1 H, H8), 6.24 (s, 2H, ?2·, ?6·), 5.99 (d, 2H, J =
11.3 Hz, OCH2O), 5.17 (dd, 1 H, J = 4.56 y 7 Hz, H4), 4.51 (d, 1 H, J = 5.2 Hz, H-i ), 4.29 (t, 1 H, J = 8 Hz, H11a), 4.10 (s, 2H, CH2CI), 3.78 (dd, 1 H, J = 8 Hz y 10 Hz, H11b), 3.63 (s, 6H, 2 x OCH3), 3.15 (dd, 1 H, J = 5.2 y 14 Hz, H2), 3.97 (m, 1 H, H3). b) Se agregan, a temperatura ambiente, 0.2 mi de ácido sulfúrico concentrado a 1 g de podofilotoxina agitada en suspensión en 2 mi de cloroacetonitrilo. La solución se vuelve homogénea. Se mantiene la agitación de temperatura ambiente durante 2 h y después se vierte el medio de reacción sobre hielo y se extrae con acetato de etilo. Después de separar por sedimentación, secado sobre sulfato de sodio y filtración se obtienen 840 mg de cristales de color café claro que corresponden a 2-cloro-N-[9-(3,4,5-trimetoxifeni -S-oxo-S.Sa.e.S.Sa.Q-hexahidrofuroIS'^'iejJnafto^.S-d][1 ,3]dioxol-5-il]acetamida. Punto de fusión = 145°C. CCD Si02 (CH2CI2/MeOH 95/5) Rf = 0.5); RMN 1H (de-DMSO) d 4.1 (s, 2H, CH2CI). Este compuesto se desmetila de acuerdo con las condiciones del ejemplo 1 para proporcionar el mismo compuesto que en lo anterior en el ejemplo 4a) con un rendimiento de 20% después de cromatografía convencional.
EJEMPLO 5 Preparación de 2-cloro-N-[9-(3,4-dihidroxi-5-metoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuror3',4':6J1naftor2,3-diri,31dioxol-5-il1acetamida
De acuerdo con el mismo procedimiento que en el ejemplo 4a) pero con 5-(3,4-dihidroxi-5-metoxifenil)-9-hidroxi-5,8,8a,9-tetrah¡dro-5aH-furotS'^'^.ZjnaftoP.S-dJII .Sjdioxol-e-ona que se obtiene de acuerdo con el ejemplo 1 , se aisla un sólido beige después de cromatografía instantánea en Si02 (elución: CH2CI2/MeOH 98/2) con un redimiente» de 28%. EM-ESI (m/z): 462.1 (MH+), 479.1 (MNH4+).
EJEMPLO 6 Preparación del éster 2-benciloxicarboniloxi-5-[9-(2-cloroacetilamino)-6- oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexariidrofuror3',4':6,71naftor2,3-diri,3Tdioxol-5-iH-3- metoxifenílico del éster bencílico del ácido carbónico
De acuerdo con el mismo procedimiento que en el ejemplo 4a) pero utilizando el éster 2-bencilox¡carboniloxi-5-(9-h¡drox¡-6-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro S'.^ejjnafto^.S-djn ,3]dioxol-5-il)-3-metoxifenílico del éster bencílico del ácido carbónico que se obtiene en el ejemplo 2, se aisla el éster 2-benciloxicarboniloxi-5-[9-(2-cloroacetilamino)-6-oxo-5-5a,6,8,8a,9-hexahidrofurotS'^'iGJjnaftop^-djll ,3]dioxol-5-il]-3-metoxifenílico del éster bencílico del ácido carbónico con un rendimiento de 83% en forma de una espuma blanca. CCD S¡02 (CH2CI2/MeOH 95/5) Rf = 0.63); RMN 1H (d6-DMSO) d 4.1 1 (s, 2H, CH2CI).
EJEMPLO 7 Preparación de 2-cloro-N-í8-oxo-9-(3,4,5-trihidroxifenil)-5,5a, 6,8,8a, 9- hexahidrofuror3',4':6,71naftor2,3-d1M .31dioxol-5-inacetamida
De acuerdo con el mismo procedimiento que en el ejemplo 4a) pero con 5-(3,4,5-trihidroxifenil)-9-hidroxi-5,8,8a,9-tetrahidro-5aH-furo[3\4^67]nafto[2,3-d][1 ,3]dioxol-6-ona que se obtiene en el ejemplo 1 se aisla una espuma beige después de cromatografía instantánea sobre Si02 (elución: CH2CI2/MeOH 95/5) con un rendimiento de 20%. EM-ESI (m/z): 448.0 (MH+), 465.0 (MNH4+).
EJEMPLO 8 Preparación del éster 2,3-bis(benciloxicarboniloxi)-5-f9-(2- cloroacetilamino)-6-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuror3',4':6,71naftor2,3- d1f1,31dioxol-5-il)fenílico del éster bencílico del ácido carbónico
De acuerdo con el mismo procedimiento que en el ejemplo 4a) pero utilizando éster 2,3-bis(benciloxicarboniloxi)-5-(9-hidroxi-6-oxo-5I5a,6,8,8a>9-hexahidrofuro[3\4,:6,7]nafto[2,3-d][1 ,d]dioxol-5-il]fenílico del éster bencílico del ácido carbónico obtenido en el ejemplo 3, se aisla el éster 2,3-bis(benciloxicarboniloxi)-5-[9-(2-cloroacetilamino)-6-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofurotS'^'iOJlnaftoP.S-dJfl .Sjdioxol-S-iljfenílico del éster bencílico del ácido carbónico Preparación de compuestos finales.
EJEMPLO 9 Preparación de 2-(2-dimetilaminoetilamino)-N-f9-(4-hidroxi-3,5- dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,8,8a,9-hexahidrofurof3',4':6J1naftor2,3- dTf1 ,31dioxol-5-inacetamida
Se agregan 0.75 mi (5.2 mmoles) de trietilamina y después lo que se toma con la punta de una espátula de yoduro de potasio Kl, a 1 g (2.1 mmoles) del compuesto del ejemplo 4 en solución, en 30 mi de acetonitrilo y 3 mi de DMF. Después se agrega con agitación a temperatura ambiente una solución de 0.6 mi (5.2 mmoles) de N,N-dimetil-1 ,2-etanodiamina en 10 mi de acetonitrilo. Se mantiene la agitación durante 2 días, después el medio de reacción se evapora y el residuo se capta con 100 mi de agua y se extrae con CH2CI2 (3 veces, 25 mi); después de separar por sedimentación, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía instantánea sobre sílice Chromagel 60 AC (malla 35-70) (eluyente: CH2CI2/MeOH/NH4OH 90/9/1 ). Se obtienen 400 mg de una espuma blanca (rendimiento, 36%). El diclorhidrato precipita a partir de la acetona por adición de una solución de isopropanol saturada con ácido clorhídrico. Punto de fusión = 230°C; RMN H base (d6-DMSO) d 8.26 (m, 1 H, OH), 8.20 (d, 1 H, J =
8.3 Hz, NH amida), 6.76 (s, 1 H, H5), 6.53 (s, 1 H, H8), 6.24 (s, 2H, ?2·-6'). 5.99 (d, J = 11.56 Hz, OCH2O), 5.20 (dd, 1 H, J = 8.3 y 4.7 Hz, H4), 4.50 (d, 1 H, J = 5.2 Hz, Hi), 4.28 (t, 1 H, J = 8 Hz, H11a), 3.73 (dd, 1 H, J = 10.8 y 8 Hz, Hnb), 3.63 (s, 6H, 2 x OMe), 3,37 (m, 1 H, NH), 3.19 (s, 2H, CH2CO), 2.94 (m, 1 H, H1 ), 2.50 (m, 4H, 2 x CH2), 2.08 (s, 6H, 2 x CH3); EM-ESI (m/z): 528.2 (MH+). Se obtienen los siguientes compuestos por la misma reacción pero con los materiales iniciales correspondientes.
EJEMPLO 10 Preparación de N-r9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9- hexahidrofuror3',4,:6Jlnaftor2,3-dir 31dioxol-5-in-2-(2-morfolin-4- il)etilamino)acetamida
Se prepara este compuesto a partir del compuesto del ejemplo 4 y 2-(morfolin-4-il)etilamlna. Diclorhidrato: Punto de fusión = 212°C; EM-ESI (m/z): 570.2 (MH+).
EJEMPLO 11 Preparación de 2-[(2-dimetilaminoetil)metHamino1-N- 9-(4-hidroxi-3,5- dimetoxifen¡i)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuror3'14':6J1naftor2,3- dlM ,31dioxol-5-¡nacetamida
Este compuesto se prepara a partir del compuesto del ejemplo 4 y N,N,N-tr¡metil-1 ,2-etanodiamida.
Diclorhidrato: p.f. = 238°C.
EJEMPLO 12 Preparación de 2-dimetilamino-N-F9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5<5al6,8,8a,9-hexahidrofuror3',4':6J1naftof2,3-d1f1,31dioxoi-5-inacetamida
Este compuesto se prepara a partir del compuesto del ejemplo 4 y dimetilamina Clorhidrato: p.f. (°C) > 260°C; Analizado: C25H28N2OB.HCI; calculado: C% 57.64, H% 5.61 , N% 5.38; encontrado: C% 57.47, H% 5.47, N% 5.26.
EJEMPLO 13 Preparación de N-r9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9- exahidrofuror3',4':6Jlnaftor2,3-d1M ,31díoxol-5-in-2-(piperídin-1- ¡Dacetamida
Este compuesto se prepara a partir del compuesto del ejemplo 4 y piperidina. Clorhidrato: p.f. = 269-270°C; analizado: calculado: C% 59.95, H% 5.93, N% 4.99; encontrado: C% 59.57, H% 6.25, N% 4.96, EJEMPLO 14 Preparación de 2-bencilamino-N-r9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofurof3'14':6,71naftor213-diri,31dioxol-5-inacetamida
Este compuesto se prepara a partir del compuesto del ejemplo 4 y bencilamina. Clorhidrato: punto de fusión = 225°C.
EJEMPLO 15 Preparación de N-f9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9- hexahidrofuror3',4':6,71naftor2,3-din,31dioxol-5-in-2-(piperazin-1- iDacetamida
Este compuesto se prepara a partir del compuesto del ejemplo 4 y piperazina. Diclorhidrato: punto de fusión = 237-8°C.
EJEMPLO 16 Preparación de 2-(4-bencilpiperazin-1-il)-N-f9-(4-hidroxi-3,5- dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuror3',4':6J1nafto[2,3- d1[1 ,31dioxol-5-il1acetamida
Este compuesto se prepara a partir del compuesto del ejemplo 4 y N-bencilpiperazina. Diclorhidrato: punto de fusión = 205°C.
EJEMPL0 17 Preparación de 2-etilamino-N-r9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuror3',4':6,71naftor2,3-diri,31dioxol-5-in-acetamida
Este compuesto se prepara a partir del compuesto del ejemplo 4 y etilamina.
EJEMPLO 18 Preparación de N-r9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9- hexahidrofuror3,,4':6J1naftor2,3-din,31dioxoi-5-in-2- (propilamino)acetamida
Este compuesto se prepara a partir del compuesto del ejemplo 4 y propilamina.
EJEMPLO 19 Preparación de 2-butilamino-N-f9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo- 5,5a,6,8<8a,9-hexahidrofuror3',4':6J1naftor2,3-diri,31dioxol-5-inacetamida
Este compuesto se prepara a partir del compuesto del ejemplo 4 y butilamina.
EJEMPLO 20 Preparación de 2-(2-dietilaminoetilamino)-N-r9-(4-hidroxi-3,5- dimetoxífenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuror3',4':6J1naftor2,3- dlfl ,31dioxol-5-il1acetamida
Este compuesto se prepara a partir del compuesto del ejemplo 4 y N,N-dietil- ,2-etanodiamina.
EJEMPLO 21 Preparación de 2-(2-dietilaminopropilamino-N-r9-(4-hidroxi-3,5- d¡metoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuror3',4':6J1naftof2,3- d1f1 ,31dioxol-5-inacetamida
Este compuesto se prepara a partir del compuesto del ejemplo 4 y N,N-dietil-1 ,3-propanodiamina.
EJEMPLO 22 Preparación de 2-amino-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5.5a,6.8,8a,9-hexahidrofuror3',4':6J1naftor2,3-d1f1 ,31dioxol-5-il1acetamida
Este compuesto se obtiene en dos etapas a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 4. En la primera etapa, el compuesto del ejemplo 4 se trata de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 9 con bencilamina en vez de N,N-dimetil-1 ,2-etanodiamina. Se obtiene el intermediario bencilamino correspondiente, es decir, el compuesto del ejemplo 14 (CCD, Si02, CH2CI2/MeOH 95/5: Rf = 0.34). En una segunda etapa, el intermediario se desbencila: se colocan 830 mg de este intermediario, con agitación vigorosa, en una mezcla de 30 mi de MeOH y 20 mi de THF con 100 mg de 10% de paladio en carbón activado y una atmósfera de hidrógeno, durante 8 h. Posteriormente se separa por filtración el catalizador y el filtrado se evapora. La elución sobre una columna de sílice (CH2CI2/MeOH/NH4OH-90/9/1 ) proporciona 300 mg del compuesto desbencilado cristalizado a partir de AcOEt (rendimiento, 43%). El clorhidrato se forma en acetona por adición de una solución de HCI isopropanólica. Punto de fusión = 236°C; EM-APCI (m/z) 457.1 (MH+).
EJEMPLO 23 Preparación de 2-(2-aminoetilamino)-N-f9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8- oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuror3',4':6J1naftor2,3-din,31dioxol-5- illacetamida
Este compuesto se obtiene en dos etapas a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 4. En una primera etapa, el compuesto del ejemplo 4 se trata de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 9 con 2-aminoetilcarbamato de bencilo (Synthesis, 2002, 15, 2 95, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1998, 71, 699) en vez de N,N-dimetil-1 ,2-etanodiamina. Se obtiene el intermediario que tiene un grupo protector N-benciloxicarbonilo, cuyo clorhidrato se forma en acetona en presencia de una solución de HCI e isopropanol. Punto de fusión = 178°C; EM-APCI {miz) 634.3 (MH+). En una segunda etapa, este intermediario se trata como en el ejemplo 22 con paladio sobre carbón activado e hidrógeno. El diclorhidrato se obtiene con un rendimiento de 89%. Punto de fusión = 236°C. Analizado: C25H29N3O8.2HCI;: calculado: C% 52.46, H% 5,46, N% 7.34; encontrado: C% 52.78, H% 5.46, N% 7.14.
EJEMPLO 24 Preparación de 2-(3-aminopropilamino)-N-r9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)- 8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuror3'14':6J1naftor2,3-din,31dioxol-5- ¡Hacetamida
El intermediario que posee un grupo protector N-benciloxicarbonilo se obtiene por la misma secuencia de reacción que para el ejemplo 22 pero utilizando los materiales iniciales correspondientes; el clorhidrato del intermediario se forma en acetona y etiléter en presencia de una solución de HCI e isopropanol. Punto de fusión = 132°C. EM-APCI (m/z) 648.1 ( H+). La desbencilacion de acuerdo con el mismo procedimiento que en el ejemplo 22 proporciona el diclorhidrato. Punto de fusión = 219°C. EM-APCI (m/z) 514.3 (MH+).
EJEMPLO 25 Preparación de 2-(4-aminobutilamino)-N-r9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8- oxo-5,5a16l8,8a,9-hexahidrofuror3',4':6J1naftor2,3-d1f1,31dioxol-5- illacetamida
El intermediario que posee un grupo protector N-benciloxicarbonilo se obtiene por la misma secuencia de reacción que para el ejemplo 22 pero utilizando 4-aminobutilcarbamato de bencilo, que se obtiene de acuerdo con Tet. Lett, 2001, 42, 2709; el intermediario cristaliza en estado de base a partir del etiléter. Punto de fusión = 95-96°C. EM-APCI (m/z) 662.4 (MH+). La desbencilación posteriormente proporciona el diclorhidrato. Punto de fusión = 201 °C. EM-ESI (m/z) 528.2 (MH+). Se forma la forma hidratada con 3 de H20. Punto de fusión = 223°C. Analizado: C27H33N308.2HCI; calculado: C% 54.01 , H% 5.87, N% 7.00; encontrado C% 53.64, H% 5.63, N% 6.85.
EJEMPLO 26 Preparación de 2-{3r4-(3-aminopropilamino)butilamino1propilamino}-N-r8- oxo-9-(3,4,5-trimetoxifenil)-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofurof3',4':6J1naftor2,3- d1f1 ,31dioxol-5-inacetamida
Este compuesto se obtiene por el mismo procedimiento que en el ejemplo 22 pero con el intermediario 2-cloro-N-[9-(3,4,5-trimetoxifenil)-8-oxo-S.Sa.S.Sa.g-hexahidrofurofS'^'^yjnaftoP^-dlIl .Sjdioxol-S-i acetamida que se obtiene en el ejemplo 4b) y con {4-[(3-aminopropil)benciloxicarbonilamino]butil}(3-benciloxicarbonilaminopropil)carbamato de bencilo (Tet. Lett., 1998, 39, 439), en forma de un aceite incoloro. CCD SiO2 (CH2CI2/MeOH/NH4OH 95/4.5/0.5) Rf = 0.46; EM-ESI
(m/z) 1058.5 (M+). La desbencilación de acuerdo con el mismo procedimiento que en el ejemplo 20 proporciona el tetraclorhidrato. Punto de fusión = 209°C. EM-ESI (m/z) 656.3 (MH+).
EJEMPLO 27 Preparación de 2-{3r4-(3-aminopropilamino)butilamino1propilamino>-N-í9- (4-hidr Xi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9- hexahidrofuro[3',4'-.6,71na tof2,3-d1 1 ,31dioxol-5-illacetamida
Este compuesto se obtiene en 2 etapas de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 22 a partir del compuesto que se obtiene de acuerdo con el ejemplo 4 con {4-[(3-aminopropil)benciloxicarbonilamino]butil}(3-benciloxicarbonilaminopropil)carbamato de bencilo (Tet. Lett, 1998, 39, 439). Se obtiene el intermediario (3-benciloxicarbonilaminopropil)(4-{benciloxicarbonil-[3-({[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,8,8a,9-hexahidrofuro[3\4':6,7]na 2 d]dioxol-5-ilcarbamoil]metil}amino)propil]amino]butil)carbamato de bencilo correspondiente, CCD Si02 (CH2CI2/MeOH/NH4OH 95/4.5/0.5) Rf = 0.27. En una segunda etapa la desbencilación posteriormente proporciona el tetraclorhidrato. Punto de fusión = 267°C. EM-ESI (m/z) 642.2 (MH+). Analizado: C37H47N5O8.4HCI; calculado: C% 50.32, H% 6.53, N% 8.89; encontrado: C% 50.264, H% 6.57, N% 8.66.
EJEMPLO 28 Preparación de 2-{3r4-(3-amínopropilamino)butilamino1prop¡lamino>-N-f9- (3,4-dihidroxi-5-metoxifenil)-8-oxo-5,5aS,6,8,8a,9- hexahidrofuror3\4':6J1naftor2,3-diri,31dioxol-5-inacetamida
Este compuesto se obtiene en 2 etapas de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 22 a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 5, 2-cloro-N-[9-(3,4-dihidroxi-5-metoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1 ,3]dioxol-5-il]acetamida con {4-[(3-aminopropil)benciloxicarbonilamino]butil}-(3-benciloxicarbonilaminopropil)carbamato de bencilo {Tet. Lett., 1998, 39, 439). Se obtiene el intermediario (3-benciloxicarbonilaminopropil)(4-{benciloxicarbonil-[3-({[9-(3,4-dihidroxi-5-metoxifenil)-8-oxo-5,5a,8,8a,9-hexahidrofuro[3,,4,:6,7]nafto[2,3-d]dioxol-5-ilcarbamoil]metil}amino)propil]amino]butil)carbamato de bencilo. CCD S¡O2 (CH2CI2/MeOH/NH4OH 95/4.5/0.5) Rf = 0.15. En una segunda etapa se agregan 20 mg de 10% de paladio en carbón activado, después de purgar con nitrógeno, a una solución de 90 mg del intermediario en 10 mi de MeOH. El purgado se lleva a cabo con un globo inflado con hidrógeno y se mantiene la atmósfera de hidrógeno sobre el medio de reacción con agitación vigorosa durante 1 hora. Después de purgar con nitrógeno se agregan al medio 0.1 mi de una solución de HCI isopropanólica (3.6N), se separa por filtración el catalizador y se enjuaga con MeOH y después el filtrado se evapora a sequedad. El residuo se capta en 20 mi de etiléter y se separa por filtración el precipitado de clorhidrato y después se seca. Se obtienen 20 mg de cristales (rendimiento, 30%).
EJEMPLO 29 Preparación de 2-{3f4-(3-aminoprop¡lamino)butilamino1propilamino}-N-r8- oxo-9-(314,5-trihidroxifenin-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuror3',4':6J1naftor2,3- d]f1 ,31dioxol-5-i iacetamida
Este compuesto se obtiene en 2 etapas de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 22 a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 7, 2-cloro-N-[9-(3,4,5-trihidroxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3\4':6,7]nafto[2,3-d][1 ,3]dioxol-5-il]acetamida con {4-[(3-aminopropil)benciloxicarbonilamino]butil}-(3-benciloxicarbonilaminopropil)carbamato de bencilo {Tet. Lett, 1998, 39, 439). Se obtiene el intermediario (3-benciloxicarbonilaminopropil)(4-{bencÍloxicarbonil-p-íítS-oxo-g-ÍS^.S-trihidroxifeni -S-oxo-S.Sa.S.Sa.g-hexahidrofuro^'^'iejjnafto^.S-djdioxol-S-ilcarbamoil]metil}amino)propil]amino]butil)carbamato de bencilo. CCD SiO2 (CH2CI2/MeOH/NH4OH 95/4.5/0.5) Rf = 0.15. En la segunda etapa, este intermediario es hidrogenolizado de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 28. Después se obtiene un tetraclorhidrato por precipitación a partir de etiléter. Punto de fusión = 15°C; EM-ESI (m/z) 613.3 (MH+).
EJEMPLO 30 Preparación de 2-(4-aminobutilamino)-N-f9-(3,4-dihidroxi-5-metoxifenil)-8- oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuror3'14':6J1naftor2,3-diri,31dioxol-5- illacetamida
Se obtiene el intermediario que posee el grupo protector N-benciloxicarbonilo por la misma secuencia de reacción que en el ejemplo 25 pero utilizando el intermediario que se obtiene en el ejemplo 5, en vez del intermediario que se obtiene en el ejemplo 4; CCD S¡O2 (CH2CI2/MeOH/NH4OH 95/4.5/0.5) Rf = 0.26. La desbencilación de acuerdo con el mismo procedimiento que en la segunda etapa del ejemplo 128 proporciona el diclorhidrato en forma de un polvo crema. Punto de fusión = 94°C. Este mismo compuesto también se obtiene por la reacción del éster 2-benciloxicarboniloxi-5-[9-(2-cloroacetilamino)-6-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro^^^e Jnafto^^-djtLSjdioxol-S-ilj-S-metoxifenilico del éster bencílico del ácido carbónico, que se obtiene por si mismo en el ejemplo 6, de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 25, utilizando también 4-aminobutilcarbamato de bencilo, seguido por hidrogenólisis.
EJEMPLO 31 Preparación de 2-r3-(4-aminobutilamino)propilairnino1-N-r9-(4-hidroxS-3,5- dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuror3',4':6,71naftof2,3- dlf 1 ,31dioxol-5-illacetamida
Este compuesto se obtiene en 2 etapas de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 22 a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 4 con {4-[(3-aminopropil)benciloxicarbonilamino]butil}carbamato de bencilo (Synthesis, 1994, 37). Se obtiene el intermediario (4-{benciloxicarbonil-[3-({[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3\4^6,7]nafto[2,3-d][1 ,3]dioxol-5-ilcarbamoil]metil}amino)propil]amino}butil)carbamato de bencilo correspondiente. En una segunda etapa la desbencilacion de acuerdo con el mismo procedimiento que en el ejemplo 22 proporciona el triclorhidrato. Punto de fusión = 255°C; EM-ESI (m/z) 585.2 (MH+).
EJEMPLO 32 Preparación de 2-r4-(3-aminopropilamino)butilamino1-N-f9-(4-hidroxi-3,5- dimetoxifenin-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuror3',4':6J1naftor2,3- din ,31dioxol-5-¡nacetamida
Este compuesto se obtiene en 2 etapas de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 22 a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 4 con {3-(4-aminobutil)benciloxicarbon¡lamino]propil}carbamato de bencilo (J. Org. Chem., 1998, 63, 9723). Se obtiene el intermediario (3-benciloxicarbonilaminoprop¡l-[4-({[9-(4-hidrox¡-3,5-d¡metoxifenil)-8-oxo-S.Sa.e.e.ea.Q-hexahidrOfuroíS'^'iejlnaftop.S-dlIl .Sldioxol-S-ilcarbamoil]metil}amino)butil]carbamato de bencilo correspondiente. En una segunda etapa la bencilación de acuerdo con el mismo procedimiento que en el ejemplo 22 proporciona el triclorhidrato. Punto de fusión = 199°C; EM-ESI (m/z) 585.2 (MH+); analizado: C3oH4oN4O8.3HCI; calculado: C% 51.92, H% 6.24, N% 8.07; encontrado: C% 52.30, H% 6.27, N% 7.88.
EJEMPLO 33 Preparación de 2-r3-(3-aminopropilamino)propilamino1-N-r9-(4-hidroxi- 3,5-dimetox¡fenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuror3',4':6J1naftor2,3- dlH ,31dioxol-5-il1acetam¡da
Este compuesto se obtiene en 2 etapas de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 22 a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 4 con (3-aminopropil)(3-bencilox¡carbonilaminopropil}carbamato de bencilo {Jet Lett, 1994, 35, 2057 y 2061 ). Se obtiene el intermediario (3-benciloxicarbonilaminopropil-[3-({[9-(4-h¡droxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexah¡drofuro[3\4\6,7]nafto[2,3-d][1 ,3]d¡oxol-5^ ilcarbamoil]metil}amino)propil]carbamato de bencilo correspondiente. En una segunda etapa la desbencilación de acuerdo con el mismo procedimiento que en el ejemplo 22 proporciona el triclorhidrato. EM-ESI (m/z) 571.2 (MH+).
EJEMPLO 34 Preparación de 2- 3-f3-(3-aminopropilamino)propilamino1propiíamino}-N- f9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9- hexahidrofuror3',4':6J1naftor213-din,31d¡oxol-5-inacetamida
Este compuesto se obtiene en 2 etapas de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 22 a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 4 con (3-aminopropil){3-[benciloxicarbonil(3-benciloxicarbonilaminopropil(amino]propil}carbamato de bencilo preparado de una manera análoga al método del ejemplo 27. En una segunda etapa la desbencilación de acuerdo con el mismo procedimiento que en el ejemplo 22 proporciona el tetraclorohidrato de 2-{3-[3-(3-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a>6I8,8al9-hexahidiOfuro[3\4 6>7]nafto[2>3-d][1 I3]dioxol-5-il]acetam¡da. EM-ESI (m/z) 628.1 (M+).
EJEMPLO 35 Preparación de 2-{4-f4-(4-aminobutilam¡no)butilaminolbutilamino}-N-r9- (4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9- hexahidrofuror3',4,:6,71naftor2,3-diri,31dioxol-5-inacetam¡da
Este compuesto se obtiene en 2 etapas de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 22 a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 4 con el éster bencílico del ácido (4-aminobutil){4-[benciloxicarbonil(4-benciloxicarbonilaminobutil)amino]butil}carbámico, preparado de una manera análoga al método de (Synthesis, 1994, 37). En una segunda etapa, después de purificación cromatográfica la desbencilacion de acuerdo con el mismo procedimiento que en el ejemplo 22 proporciona el tetraclorhidrato de 2-{4-[4-(4-aminobut¡lamino)butilamino]butilamino}-N-[9-(4-hidrox¡-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-S.Sa.e.S.Sa.Q-hexahidrofurofS'^'iejjnafto^.S-dlfl .Sjdioxol-S-iljacetamida. Punto de fusión: 263°C; EM-ESI (m/z) 670.6 (M+).
EJEMPLO 36 Preparación de 2-f4-(4-am¡nobutilamino)butilamino1-N-f9-(4-hidrox¡-3,5- dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6.8,8a19-hexahidrofuror3',4':6,71naftor2,3- d1f1 ,31dioxol-5-inacetamida
Este compuesto se obtiene en 2 etapas de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 22 a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 4 con el éster bencílico del ácido (4-aminobutil)(3-benciloxicarbonilaminobutil}carbámico, que se prepara de una manera análoga al método de (Synthesis, 1994, 37). En una segunda etapa después de purificación cromatográfica, la desbencilacion de acuerdo con el mismo procedimiento que en el ejemplo 22 proporciona el triclorhidrato de 2-[4-(4-aminobut¡lamino)-butilamino]-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5al6 ,8a,9-hexahidiOfuiO[3\4,:6J]nafto[2,3-d][1 l3]dioxol-5-il]acetamida. Punto de fusión = 225°C; EM-ESI (m/z) 600.2 (M+).
EJEMPLO 37 Preparación de 2-(5-aminopentilamino)-N-^9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)- 8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexah¡drofuror3',4':6J1naftof2,3-din,31dioxol-5- illacetamida
Este compuesto se obtiene en 2 etapas de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 22 a partir del compuesto que se obtiene en el ejemplo 4 con 5-(benciloxicarbonilamino)pentilamina. En una segunda etapa después de purificación cromatográfica, la desbencilacion de acuerdo con el mismo procedimiento que en el ejemplo 22 proporciona el diclorhidrato de 2-(5-aminopentilamino)-N-[9-(4-dihidroxi-3,5-metoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1 ,3]dioxol-5-il]acetamida. Punto de fusión = 215°C; EM-ESI (m/z) 543.1 (M+).
RESULTADOS FARMACOLOGICOS DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION Pruebas in vitro e ¡n vivo
1 ) Actividad in vitro
a) Prueba de citotoxicidad La prueba utilizada es la inhibición de crecimiento de células de la línea humana A549 (cáncer de pulmón de células no pequeñas): Las células de tumor A549 se siembran en una placa de 96 pozos en medio RPMI 1640 sin rojo de fenol (Seromed) a lo cual se le agrega 5% de suero bovino fetal (100 µ?/????, 1.25 x 104 células/ml). Después de incubar a 37°C durante 24 horas en un incubador que comprende CO2 5%, el medio se sustituye con lo que comprende el compuesto de prueba, después de lo cual se incuban las placas durante 48 horas adicionales. Se evalúa la supervivencia de células al medir la luminiscencia después de liberación de ATP al medio utilizando lisis celular, soluciones de luciferasa y luciferina presentes en el equipo ATP-Lite-MMR como lo recomienda el fabricante (Packard, Rungis, Francia). Cada condición experimental se prueba por lo menos tres veces como seis copias idénticas. Los resultados, que se expresan como Cl50 (M) se incluyen en el cuadro I y muestran la citotoxicidad de los compuestos.
b) Prueba para detección de rupturas del ADN en células: Se utiliza la prueba comets. Las rupturas del ADN se detectan en células A549 después de incubar durante 1 hora con 10 µ? de cada uno de los compuestos de prueba. Se utilizan etopósido y vinorelbina como un control positivo y negativo, respectivamente. Las rupturas se muestran utilizando la prueba de comets (Br. J. Cáncer, 2000, 83, 1740). Para cada compuesto se analizan veinticinco células y se calcula la media de momento de cola (TM) utilizando el software Komet (Kinetic Imaging, Reino Unido). Los resultados se expresan con respecto a TM de etopósido, tomado como la unidad, y se incluyen en el cuadro I. De esta manera se muestra la ventaja de los productos de la presente invención sobre la inducción de su ruptura de ADN, la cual es superior a la de etopósido.
CUADRO I Actividad in vitro
2) Actividad in vivo Los compuestos de la presente invención tienen una solubilidad en agua lo cual vuelve posible una forma de administración por infusión, por inyección o por vía oral. Se proporcionan en forma de su clorhidrato hidrosoluble, cuyo valores de solubilidad se incluyen en el cuadro II. Modelo experimental de tumor P388. El modelo utilizado es leucemia murina P1388 [Tumor Models in Cáncer Research., Teicher, B.A. ed., Humana Press Inc., Totowa, NJ., pp. 23-40, 2002), la cual se mantiene por transplantes intraperitoneales sucesivos en ratones DBA/2 (DBA/2Jlco, Charles River) como se ha descrito en los documentos de la técnica anterior (Classic in vivo cáncer models: Three examples of mouse models used in experimental therapeutics. Current Protocols in Pharmacology Unit 5.24 : 5.24.1 - 5.24.16, 2001). El experimento se lleva a cabo de acuerdo con un protocolo ya descrito en los documentos de la técnica anterior [Cáncer Chemother. Pharmacol., 1998, 41, 437-447). Este consiste en implantar 106 células de leucemia P388 por ratón en ratones híbridos C2DF1 (CD2F1/CM BR, Charles River, St. Aubin-les-Elbeuf, Francia) intravenosamente en el día cero. Después de distribuir aleatoriamente los animales en las jaulas de tratamiento y de control, se administran los compuestos que van a ser evaluados en una inyección única intraperitoneal el día después del inserto del tumor, en el día 1 . Posteriormente se vigila a los animales cada día, se les pesa dos veces a la semana y se registra cualquier reacción clínica. La supervivencia es el parámetro para evaluación de la actividad antitumoral. Se define el incremento en supervivencia por la proporción T/Csuperv¡vencia (%), que corresponde a: (Mediana de supervivencia del grupo tratado/mediana de supervivencia del grupo control) x 100. Se calcula la proporción T/Csupervivenc¡a para cada dosis administrada y el valor más grande que se obtenga representa el incremento máximo en la supervivencia que se obtiene (actividad máxima), la cual se define por la proporción óptima T/CSUperv¡vencia- Los resultados se ilustran en el cuadro II, en la cual aparecen los valores óptimos T/Csuperv¡venc¡a- Los resultados muestran que los compuestos de los ejemplos 9, 12, 25 y 27 han resultado en un incremento significativo en la supervivencia de los animales que presentan leucemia P388, lo cual se refleja por valores óptimos de T/Csupervivenc¡a de 129 y 157%, lo que indica que el tratamiento de los animales con estos compuestos ha hecho posible prolongar la supervivencia de los animales en 29 a 57%. Específicamente, de acuerdo con el criterio de NCI (National Cáncer Institute), se considera que un valor de T/Csuperv¡vencia es significativo si por lo menos es mayor de 120% {Semin Oncol., 1981 , 8, 349-361 ). La pérdida relativa en peso corporal de los animales, asociado con la actividad óptima de los compuestos es mucho menor que la toxicidad umbral, de acuerdo con los criterios de NCI (Ann. Oncol., 1994, 5, 415-422). Modelo experimental de tumor B16. El modelo utilizado es el melanoma B16 [Tumor Models in Cáncer Research., Teicher, B.A. ed., Humana Press Inc., Totowa, NJ., pp. 23-40, 2002), el cual se mantiene por transplantes subcutáneos sucesivos en ratones C57BL/6 (C57BL/6 NCrI BR, Charles River, St Aubin-les-elbeuf, Francia), como se ha descrito antes (Classic in vivo cáncer models: Three examples of mouse models used ¡n experimental therapeutics. Current Protocolos in Pharmacology Unit 5.24 : 5.24.1 - 5.24.16, 2001 ). El experimento se lleva a cabo de acuerdo con un protocolo ya descrito antes. Se muele y homogeneiza tejido tumoral B16 en solución de cloruro de sodio estéril 0.9% utilizando un homogeneizador Dounce y después se inoculan subcutáneamente ratones C57BL/6 en el flanco, con 0.5 mi de esta preparación de 1 g/ml en el día cero. Después de distribuir aleatoriamente los animales en las jaulas de tratamiento y control, los compuestos que van a ser evaluados se administran intraperitonealmente los días 3, 5, 7 y 10 después del injerto del tumor. A los animales se les vigila subsecuentemente cada día, se les pesa dos veces a la semana y se registra cualquier reacción clínica. Se mide el tamaño del tumor tres veces a la semana durante el experimento. Se calcula el volumen del tumor y se define la actividad de los compuestos sobre el tamaño del tumor por la proporción /Cvoiumen (%) que corresponde a (mediana de volumen de tumor del grupo tratado/mediana de volumen de tumor del grupo control) x 100. En el cuadro II se ilustran los resultados en los cuales aparecen los valores óptimos de T/CVOiumen- Los resultados muestran, por ejemplo, que los compuestos de los ejemplos 25 y 27 resultan en una disminución significativa de crecimiento del tumor, lo cual se refleja respectivamente por valores óptimos T/CVOiumen de 25% y 7%. Específicamente, de acuerdo con el criterio del NCI (National Cáncer Institute), se considera que un valor T/CVO|Umen es significativo si es por lo menos menor de 42% (Cáncer Res., 1991 , 51, 4845-4852). CUADRO II Actividad antitumoral in vivo
Modelo experimental MX-1. El modelo utilizado es carcinoma mamario humano (Developmental Therapeutics Program, División of Cáncer Treatment, National Cáncer Institute, In vivo Cáncer Models 1976-1982. NIH Publication No. 84 2635, Washington DC: United States Government Printing Office, 1984), el cual se mantiene por transplantes subcutáneos sucesivos en ratones desnudos Swiss (Ico: Swiss-nu/nu, Iffa Credo, L'ArbrcsIc, Francia), como se describe en lo anterior (Classic in vivo cáncer models: Three examples of mouse models used experimental therapeutics. Current Protocols in Pharmacology Unit 5.24 : 5.24.1-5.24, 6, 2001). El experimento se lleva a cabo de acuerdo con un protocolo ya descrito antes [Cáncer Chemother. Pharmacol., 1998, 41, 437-447). Se inserta subcutáneamente en el flanco a ratones desnudos Swiss con un fragmento de tumor MX-1 en el día cero. Después de distribuir aleatoriamente a los animales en sus jaulas tratamiento y control, los compuestos que van a ser evaluados se administran intraperitonealmente el día 7, 9, 11 , 14, 16 y 18 después del injerto del tumor. Posteriormente los animales son monitoreados cada día, se les pesa dos veces a la semana y se registra cualquier reacción clínica. Se mide el tamaño del tumor tres veces a la semana durante el experimento. Se calcula el volumen del tumor y se define la actividad de los compuestos sobre el tamaño del tumor por la proporción T/CVOiumen (%) que corresponde a (mediana de volumen de tumor del grupo tratado/mediana de volumen de tumor del grupo control) x 100. Los resultados se incluyen en el cuadro II. El compuesto del ejemplo 25 presenta una proporción T/CV0]Umen (%) de 51% para un tratamiento de 10 mg/kg y el compuesto del ejemplo 27 presenta una proporción T/CVOiUmen (%) de 0% para el tratamiento de 2.5 mg/kg, y de esta manera se muestra erradicación completa del tumor.
Claims (5)
1 .- Compuestos de fórmula general (I) en donde R<¡ y R2 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un radical metilo; R3 y A juntos forman un anillo de 3 a 8 átomos de carbono; o R3 representa un radical que se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y un radical bencilo y A representa un radical que se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un radical bencilo y un grupo de fórmula (II) R4 N B en la cual a varía de 2 a 5, R4 y B juntos forman un anillo de 3 a 8 átomos de carbono; o R4 representa un radical que se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y un radical bencilo, es posible que R3 y R4 estén conectados por una cadena alquileno que comprende 2 ó 3 átomos de carbono y B representa un radical que se selecciona del grupo que consiste de: un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un radical bencilo, un grupo de fórmula (III) en la cual b y c pueden variar, independientemente entre si, de 2 a 5 y R5 a R7 representan, independientemente entre sí, un radical que se selecciona del grupo que consiste de un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y un radical bencilo, es posible que R4 y R5 y/o R5 y R6 y/o R6 y R7 estén conectados por una cadena alquileno que comprende 2 ó 3 átomos de carbono; y un grupo de fórmula (IV) en la cual c puede variar de 2 a 5 y R8 y R9 representan, cada uno independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, es posible que R4 y R8 estén conectados por una cadena alquileno que comprende 2 ó 3 átomos de carbono o R8 y R9 juntos forman un anillo de 3 a 8 átomos de carbono; o sus sales farmacéuticamente aceptables, en particular sus sales de adición, con ácidos inorgánicos u orgánicos. 2.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque R3 a R9 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ventajosamente un átomo de hidrógeno o un radical metilo. 3. - Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados además porque R3 representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo y A representa un átomo de hidrógeno, un radical metilo o un grupo de fórmula (II) en la cual R4 representa un átomo de hidrógeno, un radical metilo o un radical etilo y B representa un radical que se selecciona del grupo que consiste de: un átomo de hidrógeno, un radical metilo, un radical etilo, un grupo de fórmula (III) en la cual R5, R6 y R7 representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un radical bencilo, un grupo de fórmula (IV) en la cual R8 y R9, los cuales son idénticos, representan un átomo de hidrógeno o un radical metilo. 4. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque se seleccionan de los siguientes compuestos:
2-(2-dimetilaminoetilamino)-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetox¡fen¡I)-8-oxo-5,5a,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,
3-d][1 ,3]dioxol-5-il]acetam¡da; -N-[9-(
4-hidroxi-3,
5-dimetoxifenil)-8-oxo-5, 58,6,8,88,9- hexahidrofuro[3'I4':6,7]nafto[2,3-d][1 ,3]dioxol-5-il]-2-(2-morfolin-4-il)et¡lamino)acetamida; 2-[(2-dimetilaminoetil)metilamino]-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofurO[3,,4':617]nafto[2,3-d][1 ,3]dioxol-5-N]acetamida; 2-dim6tilamino-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5l5al6l8,8al9-hexahidrofuro[3\4':6I7]nafto[2l3-d][1 ,3]dioxol-5-il]acetamicla; N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofurotS'^'ieJlnaftop.S-din.S^ioxol-S-ilj^piperidin-l-i acetamida; 2-bencilamino-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a16,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1 ,3]dioxol-5-il]acetamida; N-[9-(4-hidroxi-S.S-dimetoxifenilJ-e-oxo-S.Sa.e.e.ea.Q-hexahidrofurop'^'ieJlnaftop.S-d][1 ,3]dioxol-5-il]-2-(piperazin-1 -il)acetamida; 2-(4-bencilpiperazin-1 -il)-N-[9-(4-hidroxi-S.S-dimetoxifeni -S-oxo-S.Sa.e.S^a^-hexahidrofurofS'^'.-e JnaftoP.S-d][1 ,3]dioxol-5-il]acetamida; 2-etilamino-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5, 5a)6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1 I3]dioxol-5-il]acetamida; N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexah¡drofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1 ,3]d¡oxol-5-¡l]-2-(prop¡lam¡no)acetamida; 2-butilamino-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6I8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2I3-d][1 ,3]dioxol-5-il]acetamida; 2-(2-dietilaminoetilamino)-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1 ,3]dioxol-5-il]acetamida; 2-(2-dietilaminopropilamino)-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5J5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1 ,3]dioxol-5-il]acetamida; 2-amino-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3- d][1 ,3]d¡oxol-5-¡l]acetamida; 2-(2-aminoetilamino)-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1 ,3]dioxol-5-il]acetamida; 2-(3-aminopropilamino)-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifeni -S-oxo-S.Sa.e.e.Sa.g-hexahidrofuroP'^'.-e lnaftoP.S-d][1 ,3]dioxol-5-il]ac8tamida; 2-(4-aminobutilamino)-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5aJ6,818a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2)3-d][1 ,3]dioxol-5-il]ac6tamida; 2-{3-[4-(3-aminopropiIamino)butilamino]popilamino}-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5al6,8 a>9^exahidrOfuro[3\4':67]nafto[2 - l][1 ,3]dioxol-5-il]acetamida; 2-{3-[4-(3-aminopropi]amino)butilamino]propilamino}-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5,5aS,6,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1 ,3]dioxol-5-il]acetamida; 2-{3-[4-(3-aminopropilamino)butilamino]propilamino}-N-[8-oxo-9-(3,4,5-trihidroxifenil)-S.Sa.e.e.ea^-hexahidrofuroP'^'ie.Tlnaftop.S-dlll .Sldioxol-S-inacetamida; 2-(4-aminobutflamino)-N-[9-(3,4-dihidroxi-5-metoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1 ,3]dioxol-5-il]acetamida; 2-[3-(4-aminobutilamino)propilamino]-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5l5aI6,8 aI9-hexahidrofuiO[3\4^6l7]nafto[2,3 l][1 >3]dioxol-5-il]acetamida; 2-[4-(3-aminopropilamino)butilammo]-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxiTenn)-8-oxo-5,5a, 6,8,8a, 9-hexahidrofuro[3\4':6,7]nafto[2,3-d][ ,3]dioxol-5-il]acetamida; 2-[3-(3-aminopropilamino]-N-[9-(4-hidróxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5I5a,6,8>8a,9-hexahidrofuroP'^'ieyjnaftop^-dlIl .SJdioxol-S-i acetamida; 2-[4-(4-aminobutilamino]-N-[9-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-8-oxo-5, 58,6,8,88,9- hexahidrofuroP'^'ie.ZJnafto^.S-^tl .SJdioxol-S-i acetamida; 2-{3-[3-(3-am¡nopropilam¡no)propilam¡no]propilamino}-N-[9-(4-hidrox¡-3,5-dimetoxifen^ 8-oxo-5,5a)6,8,8a,9-hexah¡drofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1 ,3]dioxol-5-¡IJacetamida; 2-{4-[4-(4-aminobutilam¡no)butilamino]butilamino}-N-[9-(4-hidroxi-S.S-dimetoxifeni' -B-oxo-S^a.e.S.Sa^-hexahidrofurop'^'.-ejJnaftop^-d][1 ,3]dioxol-5-il]ace†amida; 2-{4-[4-(4-aminobutilamino)butilamino]butilamino}-N-[9-(4-hidroxi-3,5-d¡metoxifenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuroIS'^'iejJnaftop.S-dltl .Sjdioxol-S-iUacetamida; 2-[4-(4-am¡nobut¡lam¡no)butilamino]-N-[9-(4-hidrox¡-3,5-dimetox¡fenil)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1 ,3]dioxol-5-¡l]acetamida; 2- (5-aminopentilamino)-N-[9-(4-hidrox¡-3,5-d¡metoxifen¡l)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahidrofuro[3',4':6,7Jnafto[2,3-d][1 ,3]dioxol-5-il]acetamida; y sus sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos u orgánicos. 5.- Un procedimiento para la preparación de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque comprende las siguientes etapas: a) comenzar a partir de la podofilotoxina de fórmula (VIII) (VIII) b) si es apropiado, preparación por desmetilación de un compuesto de fórmula (V) en la cual Ri y R2 son como se definen en el compuesto de fórmula (l); entonces c) la reacción del compuesto de fórmula (V) o (VIII) con cloroacetonitrilo en un medio ácido y después, si es apropiado, reacción de desmetilación, para proporcionar un compuesto de fórmula (VI) en la cual Ri y R2 son como se definen en el compuesto de fórmula (I); después d) reacción del compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (VII) R3 H~N\A (VII) en la cual R3 y A son como se definen en el compuesto de fórmula (I), las aminas opcionalmente presentes en el grupo A están protegidas por un grupo protector apropiado, en una mezcla de solventes que comprende un solvente aprótico polar, en presencia de una base de Lewis. 6. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque cuando la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente, el solvente aprótico polar utilizado en la etapa d) es acetonitrilo y dimetilformamida (DMF). 7. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5 ó 6, caracterizado además porque la base utilizada en la etapa d) es trietilamina. 8. - Un compuesto intermediario de fórmula (V) de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Ri, R2 y R3 representan un átomo de hidrógeno. 9. - Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende por lo menos un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un excipiente apropiado para administración por la vía oral o parenteral. 0.- El uso de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento diseñado para el tratamiento contra el cáncer de tumores no sólidos y tumores sólidos tales como melanomas, cánceres colorrectales, cánceres de pulmón, de próstata, vejiga, mama, útero, estomago, páncreas o hígado, cánceres de ovario, leucemias, en particular linfomas y mielomas, cánceres ENT y cánceres del cerebro. 11. El uso que se reclama en la reivindicación 10, en donde el medicamento comprende: a) el compuesto de fórmula (I) y b) un agente anticancerígeno, como productos de combinación para uso el cual es simultáneo, separado o disperso en el tiempo, en el tratamiento de cánceres y/o tumores. 12. - El uso que se reclama en la reivindicación 11 , en donde el agente anticancerígeno se selecciona del grupo que consiste de derivados de platino, taxanos, vincas y 5-FU. 13. - El uso que se reclama en la reivindicación 11 ó 12, en donde el medicamento está diseñado para el tratamiento de tumores los cuales son resistentes a tratamientos convencionales.
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