【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、天然素材から得られたキトサンから製造された表裏のいずれにもスキン層を有さない担体シートおよびその製法、ならびに、前記担体シートに医薬化合物が吸着または担持された徐放性製剤およびその製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
キトサンは、たとえばカニ、エビなどの甲殻類に多く含まれるキチンを脱アセチル化することによって得られる可溶性の天然素材物質であり、健康補助食品として評価が高いだけでなく、皮膚再生能や免疫賦活作用などの薬理的効果、抗菌性や抗アトピー性を示すことが報告されており、各種医療材料としても有効なバイオマスである。
【０００３】
また、キトサンは生分解性と生体適合性をもち、機能性に富んでいる。すなわち、生体内では、活性化された貪食細胞がキトサンを徐々に貪食し、また、貪食細胞により分泌されたリゾチームによって加水分解されるので、キトサンからなる担体シートに医薬化合物を含有させれば、医薬化合物を徐放する徐放性製剤となることが知られている。
【０００４】
たとえば、特許文献１には、低分子量キトサン（平均分子量が１万〜２３万）を２〜２０重量％（以下、％という）溶解させた酸性水溶液を塩基性溶液中に落下せしめて粒状多孔質キトサンを凝固析出させることにより得られた多孔性粒状体を担体とし、これに、制ガン剤、ホルモン剤、抗癲癇剤、鎮うん剤、抗精神剤、強心剤、不整脈治療剤、血管収縮剤、血管拡張剤、サルファ剤などの薬理活性物質を含有させた徐放性製剤が開示されており、その実施例１では、平均分子量４．６万、脱アセチル化度８０％のキトサンを使用し、粒径４２〜８０メッシュ、孔径０．４μｍ、比表面積３０．９ｍ２／ｇの多孔性粒状体が製造され、該多孔性粒状体５５５ｍｇを５０ｍｌの脱イオン水に懸濁し、制ガン剤であるアドリアマイシン（以下、ＡＤＭ塩酸塩という）１０ｍｇを添加して含有させた製剤が製造され、該製剤を小カラムに充填し、生理的食塩水に２０μｇ／ｍｌの卵白リゾチームを含ませた溶離水を流し、ＡＤＭ塩酸塩の徐放溶出を４５８μｍの吸光度で経時的に定量している。
【０００５】
また、特許文献１の実施例２では、平均分子量４．６万、脱アセチル化度８０％のキトサンを使用し、粒径２０〜４０メッシュ、孔径０．３μｍ、比表面積４９．７ｍ２／ｇの多孔性粒状体が製造され、該多孔性粒状体４０ｇ（湿潤状態）を１５０ｍｌのエチルアルコールに懸濁し、男性ホルモンであるテストステロン２０ｍｇ／ｍｌエチルアルコール５ｍｌを添加して含有させた製剤が製造され、該製剤を小カラムに充填し、生理的食塩水に２０μｇ／ｍｌの卵白リゾチームを含ませた溶離水を流し、テストステロンの徐放溶出を２３８μｍの吸光度で経時的に定量している。
【０００６】
そして、前記実験で薬剤を含有させた粒状体をカラムに充填し、卵白リゾチームで溶出させると薬剤が検出されたことから、この粒状体の徐放性製剤としての有効性が示唆されている。
【０００７】
また、前記徐放性製剤とは別に、キトサンおよび蛋白質からなるスポンジ状ゲルや、キトサンからなるスキン層を有するスポンジ状の非対称性膜、さらに、キトサンなどからなる（不）織布支持材にキトサンまたはその分解物を塗布ないし含浸させた膜などが知られている。
【０００８】
たとえば、特許文献２には、蛋白質、キトサンおよび水を酸性下に混合し、ついで中和することにより均一に混合し、さらに凍結処理することによってスポンジ状ゲルを製造することが記載されており、蛋白質の濃度が１％未満の場合、ゲル化が不充分となり、蛋白質を使用しない場合、ゲル化せず、キトサンのゲルを得ることができないことが示されている。すなわち、実質的に蛋白質などの他の成分が実質的に混合されていないキトサンからなるスポンジ状の担体シートを製造することは知られておらず、したがって、実質的にキトサンのみからなる担体シートも知られていなかったことが記載されている。
【０００９】
さらに、非特許文献１には、重量平均分子量７万以下、脱アセチル化度８７％のキトサンを０．５％酢酸水溶液に溶解させた溶液を、ＮａＯＨ（２％）−Ｎａ２ＣＯ３（０．０５％）水溶液にキャステイングし、浸漬−沈殿相転換によりスキン層を有するスポンジ状の非対称性膜を製造することが記載されており（図１には、アルカリ媒体中にキトサン溶液を入れた容器を浸漬した図が示されており、この場合には、スキン層は片面にだけ形成される）、該非対称性膜が、水蒸気伝達性、ガス透過性、リン酸塩バッファー溶液吸着性などを有すること、人体の傷などの保護材料に用いて効果があることについて記載されている。
【００１０】
また、特許文献３には、支持体上に分離活性を有する膜が積層された液体分離膜であって、支持体にキトサンまたはその分解物を抗菌性成分として塗布ないし含浸させた抗菌性液体分離膜が記載されており、前記支持体が織布または不織布であり、キトサンまたはその分解物から構成されていてもよいことが記載されている。
【００１１】
【特許文献１】
特開昭６１−１９７５２９号公報（２〜４頁、図１〜３）
【特許文献２】
特開平５−２５５５９６号公報（２〜３頁）
【特許文献３】
特開平５−１６８８７８号公報（２〜４頁）
【非特許文献１】
バイオマテリアルス（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ） ２２（２００１） １６５−１７３
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、特開昭６１−１９７５２９号公報に記載の徐放性製剤は粒状であり、生体内の局所に滞留あるいは埋設するには限界があり、生体内の病巣部において薬効を発現することが困難である。
【００１３】
また、特開平５−２５５５９６号公報に記載のキトサンを使用したスポンジ状ゲルの場合、蛋白質などの他の成分が実質的に混合されていないキトサンからなるスポンジ状の担体シートを製造することができない。
【００１４】
さらに、バイオマテリアルス（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ） ２２（２００１） １６５−１７３に記載のスポンジ状の膜の場合、スキン層を有するスポンジ状の非対称性膜であり、スキン層有するため、高い通気性および液体の透過性は有さず、また、生分解性もスポンジ状のみの膜よりも劣ると考えられる。
【００１５】
そして、特開平５−１６８８７８号公報には、キトサンまたはその分解物から構成された織布または不織布からなる支持体上にキトサンまたはその分解物を抗菌性成分として塗布ないし含浸させた抗菌性液体分離膜が記載されているが、支持体なしに膜を製造することができない。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、前記従来の技術の問題を解決するためになされたものであり、
高い脱アセチル化度のキトサンからなる担体シートであり、該シートが多孔質スポンジ状で、表裏のいずれにもスキン層を有さないことを特徴とする担体シート（請求項１）、
前記キトサンの重量平均分子量が３０万〜１３０万である請求項１記載の担体シート（請求項２）、
前記キトサンの脱アセチル化度が５０〜１００％である請求項１記載の担体シート（請求項３）、
厚さ１．０ｍｍの担体シートの空気透過率が１×１０３〜１×１０４ｃｍ３／ｃｍ２／分であって、水透過率が０．５〜５０ｃｍ３／ｃｍ２／時間である請求項１記載の担体シート（請求項４）、
厚さが０．１〜１０ｍｍである請求項１記載の担体シート（請求項５）、
嵩比重が０．００１〜０．１である請求項１記載の担体シート（請求項６）、
請求項１、２、３、４、５または６記載の担体シートに医薬化合物が吸着または担持されていることを特徴とする徐放性製剤（請求項７）、
医薬化合物が抗ガン剤である請求項７記載の徐放性製剤（請求項８）、
医薬化合物がアドリアマイシンを含有する抗ガン剤である請求項７記載の徐放性製剤（請求項９）、
高い脱アセチル化度のキトサンを０．１〜１０％の濃度になるように酸性水溶液に溶解したのち、アルカリ性水溶液で中和してゲル化させ、得られたゲル化物を水中に分散させ、水性懸濁液としたのち０〜−５℃に冷却し、ついで該懸濁液の温度が実質的に均一となるようにゆっくりと温度を下げて−２０〜−３０℃の温度に冷却し、さらに冷却している懸濁液全体をその温度範囲に維持して凍結・凝集させるという３段階の冷却を行なうことによって、凍結した水分と凝集したキトサンとが一体に混在している固体状物を得、得られた固体状物を真空凍結乾燥するまたは常温まで昇温し、水分が内蔵されているゼリー状シートとし、ついで、該ゼリー状シートを乾燥させることを特徴とする請求項１記載の担体シートの製法（請求項１０）、
前記３段階の冷却において、０〜−５℃の温度から冷却する際の冷却速度が、−０．１〜−２０℃／時間の冷却速度である請求項１０記載の製法（請求項１１）、
前記３段階の冷却において、−２０〜−３０℃の温度に冷却した懸濁液を、その温度範囲に１０〜３０時間維持する請求項１０記載の製法（請求項１２）、
前記ゼリー状シートの乾燥が、常温〜６０℃の温度、減圧または常圧下での乾燥である請求項１０記載の製法（請求項１３）、
高い脱アセチル化率のキトサンを酸性水溶液に０．１〜１０％の濃度になるように酸性水溶液に溶解したのち、アルカリ性水溶液で中和してゲル化させ、得られたゲル化物を水中に分散させ、水性懸濁液とし、該懸濁液に医薬化合物を加えて混合したのち０〜−５℃に冷却し、ついで懸濁液の温度が実質的に均一となるようにゆっくりと温度を下げて−２０〜−３０℃の温度に冷却し、さらに冷却している懸濁液全体をその温度範囲に維持して凍結・凝集させるという３段階の冷却を行なうことによって、凍結した水分と凝集したキトサンと医薬化合物とが一体に混在している固体状物を得、得られた固体状物を真空凍結乾燥するまたは常温まで昇温し、水分が内蔵されているゼリー状シートとし、ついで、該ゼリー状シートを乾燥させることを特徴とする徐放性製剤の製法（請求項１４）、
前記３段階の冷却において、０〜−５℃から冷却する際の冷却速度が−０．１〜−２０℃／時間である請求項１４記載の製法（請求項１５）、
前記３段階の冷却において、−２０〜−３０℃の温度に冷却した懸濁液をその温度範囲に１０〜３０時間維持する請求項１４記載の製法（請求項１６）、および前記ゼリー状シートの乾燥が、常温〜６０℃の温度、減圧または常圧下での乾燥である請求項１４記載の製法（請求項１７）
に関する。
【００１７】
【発明の実施の形態】
（１）担体シート
本発明の担体シートは、キトサンからなり、キトサン以外の化学的な成分を実質的に含有していない担体シートであり、該シートは多孔質スポンジ状で、表裏のいずれにもスキン層を有さない。また、多孔質スポンジ状の担体シートには、支持体は含まれておらず、多孔質スポンジ状物から形成されている。
【００１８】
本発明の担体シートが、天然素材から得られたキトサンからなり、キトサン以外の化学的な成分を実質的に含有していない担体シートであるため、生体に埋め込んだ場合にも、障害を惹き起こすことがない。また、表裏のいずれにもスキン層を有さないため、薬物を均一に含有し、効率よく生分解される。さらに、該担体シートには、支持体は含まれておらず、多孔質スポンジ状物から形成されているため、生体に親和性がある有用な医療材料となる。
【００１９】
前記キトサンは、たとえばカニ、エビなどの甲殻類に多く含まれるキチンを脱アセチル化することによって得られる天然素材物質（β，１−４結合したグルコサミンを有する多糖）であり、生体内で生分解される。
【００２０】
前記脱アセチル化度は、酸性水溶液に対して高い可溶性（たとえば１．０％程度以上の可溶性）を有するキトサンになる程度の脱アセチル化度であればよく、たとえば５０〜１００％、さらには７０〜９０％であるのが好ましい。前記脱アセチル化度が低すぎると、酸性水溶液に均一に溶解させることが困難になったりする。なお、脱アセチル化度が高くなり過ぎると、酸性水溶液への溶解性は良好であるが、生分解性がわるくなる可能性がある。
【００２１】
前記キトサンの分子量は、重量平均分子量で３０万〜１３０万、さらには３５万〜９５万、ことには４０万〜９０万程度であるのが好ましい。前記分子量が小さすぎると、ゲル化物をつくるのが困難になり、担体シートの作成が困難になり、逆に大きすぎると、粘度が高くなり、使用するのが容易でなくなる。
【００２２】
本発明の担体シートは、微細な空隙を多く内蔵している多孔質スポンジ状で、表裏の区別がない。
【００２３】
前記表裏の区別がないというのは、表も裏も同等の形態、特性を有し、非対称性ではないことを意味する。
【００２４】
また、前記微細な空隙を多く内蔵している多孔質スポンジ状であるというのは、表面にスキン層を有さず、連続気泡性多孔体を切断した場合のような表面および裏面を有し、担体シートの内部も連続気泡性多孔体のごとき形状で、微細な空隙を多く内蔵していることを意味する。
【００２５】
すなわち、本発明の担体シートは、表面から裏面にわたって多孔質スポンジ状であり、スキン層がなく、表面から裏面へ向う場合の特性と、裏面から表面へ向う場合の特性とに差がなく、シート全体にわたって等質なシートである。このように、シート全体にわたって等質なシートである点で、たとえばバイオマテリアルス ２２（２００１） １６５−１７３に記載されているキトサンを用いて形成された分離膜が非対称性分離膜であるのと異なり、また、特開平５−１６８８７９号公報に記載のキトサンの繊維から製造した織布（支持体）に、キトサンまたはその分解物の溶液を含浸、乾燥させたものと異なる。また、本発明の担体シートがシート全体にわたって等質なシートであるため、薬物徐放性担体として使用した場合、薬物が効率よく持続的に徐放されるが、たとえばバイオマテリアルス ２２（２００１） １６５−１７３に記載されている非対称性分離膜を薬物徐放性担体として使用した場合、薬物の吸着性および生分解性には適さない。さらに、特開平５−１６８８７９号公報に記載のキトサンの繊維から製造した織布（支持体）に、キトサンまたはその分解物を溶液を含浸、乾燥させたものを薬物徐放性担体として使用しても（ただし、そのような可能性は記載されていない）、繊維部分が生分解されず、生体に障害がおこる可能性があるので適さない（支持体の生体への安全性が確認されていない）。
【００２６】
本発明の担体シートは、前記のごとく、微細な空隙を多く内蔵している多孔質スポンジ状で、表裏の区別がないシートであり、キトサンからなるシートであるため、柔軟であるとともに、すぐれた通気性および水分などの液体の透過性を有しており、しかも生分解性を有している。
【００２７】
前記担体シートの厚さとしては、たとえば０．１〜１０ｍｍ、さらには０．２〜５ｍｍ程度であるのが、薬物徐放性および生分解性などの点から好ましいが、このような厚さのものに限定されるものではない。
【００２８】
また、前記担体シートの嵩比重としては、たとえば０．００１〜０．１、さらには０．００５〜０．０５程度であるのが、薬物徐放性および生分解性などの点から好ましいが、このような嵩比重のものに限定されるものではない。
【００２９】
担体シートは目的にあった形に作ることができる。大きさは、製造するときの容器の大きさに依存し、たとえば直径１０ｃｍの円形の容器の場合、直径１０ｃｍの円形のシート、直径１ｃｍの円形の容器の場合、直径１ｃｍの円形のシートで、厚さはほぼ均一にすることができるが、かえることもできる。かえた場合の厚さは平均値を求めることにより求めることができる。
【００３０】
また、前記担体シートの嵩比重は、厚さを測定したシートの単位面積あたりの重量を測定することにより求めることができる。
【００３１】
さらに、前記担体シートは、厚さ１．０ｍｍの担体シートの空気の透過率（通気性：空気を用いて、室温２０℃、圧力０．９８〜１．４７ＭＰａ（１０〜１５ｋｇｆ／ｃｍ２）で、圧力計を用いて測定）が、たとえば１×１０３〜１×１０４ｃｍ３／ｃｍ２／分、さらには２×１０３〜８×１０３ｃｍ３／ｃｍ２／分であるのが、薬物徐放性および生分解性などの点から好ましく、また、水の透過率（水を用いて、３０℃、水柱の高さ５ｃｍで単位時間に透過する水の量を測定）が、たとえば０．５〜５０ｃｍ３／ｃｍ２／時間、さらには０．８〜１０ｃｍ３／ｃｍ２／時間であるのが、薬物徐放性および生分解性などの点から好ましい。
【００３２】
本発明の担体シートの表面の形態の具体例としては、たとえば長径５０〜９００μｍ、さらには１００〜６００μｍ、短径３０〜３００μｍ、さらには６０〜２００μｍで、概略扁平または楕円形状の孔が、１ｍｍ２あたり２〜５００個、さらには１０〜１６０個存在し、前記孔と孔との間には、気泡の隔壁の断面に相当する部分が露出し、その厚さが、およそ０．１〜５．０μｍであり、前記断面が交叉する部分は、たとえば木の枝が枝分かれしているような状態や蜂の巣状になっているものがあげられる。
【００３３】
本発明の担体シートの裏面の形態も表面の形態と同様であり、実質的に表裏の区別はない。
【００３４】
また、本発明の担体シートの厚さ方向の断面の形態も本発明の担体シートの表面の形態と同様である。
【００３５】
本発明の担体シートの厚さ方向に存在する気泡の数は、およそ２〜３０個／１ｍｍ、さらには２〜２０個／１ｍｍである。
【００３６】
なお、前記担体シートの表面、裏面に存在する孔の長径、短径、孔の形状は、倍率５０倍の走査型電子顕微鏡で観察できる視野内（約３０個見当）について求めた結果であり、孔の数は、倍率５０倍の走査型電子顕微鏡の任意の１ｍｍ×１ｍｍ内に含まれる孔数を数えることにより求めた値である。
【００３７】
なお、前記１ｍｍ×１ｍｍ内に含まれる孔数を数える場合、孔の一部のみが１ｍｍ×１ｍｍの範囲に含まれる場合も数える。
【００３８】
また、前記担体シートの表面、裏面に存在する気泡の隔壁の断面に相当する部分の厚さも、孔の長径、短径などと同様にして求めた値である。さらに、前記担体シートの厚さ方向に存在する気泡の数は、シートの厚さ方向に直線を引き、該直線で切断される気泡の数を求めることにより求めた値である。
【００３９】
（２）徐放性製剤
本発明の徐放性製剤は、本発明の担体シートに医薬化合物が吸着または担持され、徐放性が付与された製剤であり、たとえば担体シートを形成するキトサン自体が生体内で生分解される過程で医薬化合物が徐放される。とくに、本発明の徐放性製剤（スポンジ状のシート状）を生体内の患部周辺に埋め込んだのち、徐放性製剤（スポンジ状のシート状）を形成しているキトサンが徐々に分解されることによって、吸着または担持されていた医薬化合物がゆっくりと放出され、その病巣に対して薬理作用が効果的に持続され、患者の病態、疾患をゆっくりと確実に治癒させることができる。
【００４０】
本発明の徐放性製剤に使用される医薬化合物としては、たとえばアドリアマイシン、５−フルオロラウシルなどの抗ガン剤、ホルモン剤、抗癲癇剤、鎮うん剤、抗精神剤、強心剤、不整脈治療剤、血管収縮剤、血管拡張剤、サルファ剤などの薬理活性物質、脳循環代謝改善薬、抗炎症剤、抗生物質などがあげられる。
【００４１】
また、本発明の徐放性製剤に使用される医薬化合物として、（−）に荷電している物質、お茶、野菜、生薬などの植物の乾燥粉末、水に可溶性の微粉末および低分子化合物、Ｃｕ、Ｆｅなどの金属成分など、広い意味での医薬的な効果を有する化合物もあげられるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
前記医薬化合物のうちでは、親水性の物質および疎水性が高くない物質などが、担体シートに吸着または担持されることにより、好ましい物性の徐放性製剤を製造することができる点から好ましい。
【００４３】
前記徐放性製剤において、医薬化合物の含有率または担持率（担体シートに対する含有または担持されている医薬化合物の割合（％））は、医薬化合物によって異なるが、通常０．０１〜５％、さらには０．０５〜１％である。しかし、この範囲に限定されるものではない。
【００４４】
前記医薬化合物がアドリアマイシンである場合、吸着率または担持率は、０．０５〜０．５％、さらには０．０８〜０．３％であるのが、効率よい徐放性となる点から好ましい。
【００４５】
本発明の徐放性製剤は、医薬化合物が本発明の多孔質スポンジ状の担体シートに吸着または担持されている、スポンジ状のシート状体であって、生分解性を有する柔軟な連続多孔体である。
【００４６】
本発明の徐放性製剤（シート状体）の厚さとしては、たとえば０．１〜１０ｍｍ、さらには０．３〜５ｍｍ程度であるのが、徐放性および生分解性の点から好ましいが、とくに限定されるものではない。
【００４７】
また、本発明の徐放性製剤（シート状体）の嵩比重としては、たとえば０．１〜０．００１、さらには０．０５〜０．００５程度であるのが、徐放性および生分解性などの点から好ましいが、とくに限定されるものではない。
【００４８】
さらに、本発明の徐放性製剤の通気性、通液性などは、前述の担体シートにおける値と同様であるのが、徐放性および生分解性などの点から好ましい。
【００４９】
前記のごとき本発明の徐放性製剤は、担体シートに医薬化合物を吸着または担持させたものであるので、たとえば医用材料に使用した場合に、生体に悪影響を及ぼすことなく、担体シートが生分解される過程で薬物が持続的に放出され、長期間、皮膚および生体内で有効性を示す。
【００５０】
たとえば、特開昭６１−１９７５２９号公報に記載されている粒状体の徐放性製剤の場合、粒状体を生体内（腹腔）に投与すると、粒状体の性質のため拡散してしまうので、一ヵ所に定着しない。粒状体の徐放性製剤をたとえ病巣や疾患部に投与しても、そこにすべての粒子が定着して効果を発揮するものではない。そのような効果は、粒状体の性質上困難であり、組織における滞留性を測定することもできない。そのため、特開昭６１−１９７５２９号公報に記載されている粒状体の徐放性製剤についても病巣などに局所的に定着する徐放性製剤としての性質は記述されておらず、粒状体の粒子それ自身を直接用いるのではなく、流動性の懸濁液として使用している。したがって、徐放性能を検討した実験では、その懸濁液を閉鎖的なカラムに詰め固定した常態でリゾチームによって溶出した結果しか示されていない。粒状体は拡散するため、一定の形状を保つことができず、また、定着する特性も持ち合わせていないので、生体内での実験が困難だからである。さらに、徐放性能を検討する実験では、貪食細胞から産生されるリゾチームを用いて生体内でのモデルとしているが、実際に特開昭６１−１９７５２９号公報に示されている粒状体を生体内に入れた場合、リゾチームによって溶出されるよりも先に貪食細胞により異物として認識され、貪食されてしまうので、薬物を含んだまま効果を発揮することなく消滅してしまうと考えられる。
【００５１】
本発明の徐放性製剤の徐放性の実験は、生体内で行なっているので、その有効性は明らかである。本発明の徐放性製剤を用いて生体内で行なった徐放性の実験では、２カ月間、マウス腹腔内に埋設したアドリアマイシン含有担体シートでも有効量なアドリアマイシンが残存しているという結果が得られている。
【００５２】
また、本発明の徐放性製剤はシート状であるため、患部にあわせて成形可能であり、定着性があるので、火傷などの外傷に対しても有効であり、すぐれている。
【００５３】
（３）担体シートの製法
本発明の担体シートは、たとえばキトサンを０．１〜１０％の濃度になるように酸性水溶液に溶解したのち、アルカリ性水溶液で中和してゲル化させ、該ゲル化物を水中に分散させ、水性懸濁液としたのち０〜−５℃に冷却し、ついで該懸濁液の温度が実質的に均一となるようにゆっくりと温度を下げて−２０〜−３０℃の温度に冷却し、さらに冷却している懸濁液全体をその温度範囲に維持して凍結・凝集させるという３段階の冷却を行なうことによって、凍結した水分と凝集したキトサンとが一体に混在している固体状物（以下、固体状のキトサンシートともいう）を得、得られた固体状物を真空凍結乾燥するまたは常温まで昇温し、水分が内蔵されているゼリー状シートとし、ついで、該ゼリー状シートを乾燥させることにより製造することができる。この方法は、工業的に実施することができる方法である。
【００５４】
（ｉ）固体状のキトサンシートの形成
（ａ−１）原料溶液の調製
たとえば、キトサンを酸性水溶液に０．１〜１０％、さらには０．２〜８％、ことには０．５〜５％の濃度になるように溶解し、ついで、該溶液をアルカリ性水溶液で中和して、ゲル化したもの（ゲル化物）が調製される。
【００５５】
前記酸性水溶液としては、たとえば塩酸、酢酸、蟻酸、乳酸、クエン酸、ジクロロ酢酸などの０．１〜１０％程度の水溶液が用いられるが、キトサンの溶解性の点から、塩酸水溶液が好ましい。
【００５６】
また、前記アルカリ性水溶液としては、たとえば水酸化ナトリウムなどの０．１〜１０％程度の水溶液が好ましく使用される。
【００５７】
前記中和は、攪拌下、キトサン酸性水溶液にアルカリ性水溶液を加え、室温程度で行なうのが、温和な条件下で中和することができるなどの点から好ましい。
【００５８】
（ａ−２）ゲル化物の３段階冷却
前記ゲル化物を水中に分散させ、水性懸濁液としたのち、たとえば必要によりガラス濾過器を用いて水洗したのちたとえばホモジナイザーで粉砕した水性懸濁液を０℃付近の温度（好ましくは０〜−５℃）に冷却し、ついで懸濁液の温度が実質的に均一となるような低い冷却速度（好ましくは−０．１〜−２０℃／時間、さらには−０．５〜−１５℃／時間の割合）で冷却して−２０〜−３０℃の温度にし、さらに冷却されている懸濁液全体をその温度範囲に維持、好ましくは１０〜３０時間、さらに好ましくは１５〜２５時間維持して凍結・凝集させるという３段階の冷却が採用される。
【００５９】
前記懸濁液の温度が実質的に均一となるというのは、懸濁液の温度差が好ましくは０．５℃以下、さらに好ましくは０．３℃以下、とくに好ましくは０．１℃以下になることを意味する。懸濁液の温度が実質的に均一とならない場合、凍結・凝集がうまく行なわれず、均一なシートが得られにくくなる。
【００６０】
前記懸濁液の温度差は、たとえば広い面積のシートを製造する場合、たとえば５ｃｍ間隔で温度を測定するなどの方法により求めることができる。
【００６１】
たとえば、１０ｍｌ容量のように少量の場合、−１０℃／時間程度の冷却速度で全懸濁液の温度を実質的に均一とすることができ、２〜３時間で−２０〜−３０℃の温度にすることができる。
【００６２】
前記ゲル化物を水中に分散させる場合、ゲル化物１００ｇを水３００〜５００ｇに分散させるのが、生分解性、徐放性のすぐれた連続多孔質のシートを作成するうえで好ましい。
【００６３】
分散させるゲル化物の大きさとしては、０．１〜５０μｍ、さらには１〜１０μｍ程度のものが、生分解性、徐放性のすぐれた連続多孔質のシートを作成するうえで好ましい。
【００６４】
前記水洗は、生成した塩、残存している酸またはアルカリの除去のために行なわれる。ゲル中の塩、酸またはアルカリの除去のため、ガラス濾過器などを用いて充分な洗浄をするのが好ましい。
【００６５】
（ａ−３）固体状のキトサンシートの形成
−２０〜−３０℃の温度に達したのち、その温度に維持することによって、懸濁液が、凍結した水分と凝集したキトサンとが一体に混在した固体状のキトサンシートとなる。
【００６６】
前記維持する時間は、たとえば１０〜３０時間、さらには１５〜２５時間であるのが、キトサンを均一に凝集させる点から好ましい。維持する時間が短すぎる場合、キトサンの凝集が不充分で均一なシートができにくくなり、長すぎる場合、生産性は低くなるが、担体シートを製造する点からとくに問題になることはない。
【００６７】
（ｉｉ）ゼリー状のキトサンシートの形成
前記固体状のキトサンシートは、常温まで昇温し、水分が内臓されているゼリー状（またはコンニャク状）のキトサンシートとすることにより行なわれる。
【００６８】
前記常温まで昇温する際の昇温速度としては、たとえば６０℃以下の温度であればとくに問題はない。
【００６９】
固体状のキトサンシートを常温まで昇温しても、含まれている水分が中和されており、キトサンが凝集しているため、キトサンの凝集体が溶解したりすることはない。
【００７０】
（ｉｉｉ）担体シートの形成
得られたゼリー状のキトサンシートを、昇温、常圧下で充分に乾燥させることにより、微細な空隙部を多く内蔵している多孔質スポンジ状の担体シートを製造することができる。
【００７１】
前記昇温、常圧下での乾燥は、通常、１０〜６０℃の条件で行なわれる。
【００７２】
また、固体状のキトサンシートを直接真空凍結乾燥させることにより、微細な空隙部を多く内蔵している多孔質スポンジ状の担体シートを製造することができる。
【００７３】
前記真空凍結乾燥は、氷点以下の低温、減圧下、通常、−３０〜−８０℃、１０〜４００Ｐａ程度の条件で充分（１０時間〜１昼夜、さらには１５〜２０時間）に行なわれる。
【００７４】
前述の（ｉ）〜（ｉｉｉ）の各工程にしたがって得られた担体シートは、本発明の担体シートとして詳細に説明した担体シートであり、従来存在しなかったものである。
【００７５】
（４）徐放性製剤の製法
本発明の徐放性製剤は、前述の担体シートの製法における「（ａ−１）原料溶液の調製」で、中和して得られたゲル化物の懸濁液に医薬化合物を加えて原料分散液を調製するほかは、前述の担体シートの製法における（ｉ）〜（ｉｉｉ）の各工程と実質的に同様に各工程を実施することによって、医薬化合物が前述の担体シートに吸着または担持されている徐放性製剤を製造することができる。
【００７６】
なお、中和して得られたゲル化物の懸濁液は、室温においては水中にゲル化物が分散している状態を呈するため、医薬化合物（親水性または疎水性が高くない）を加える際には、そのまままたは水に溶けているもしくは分散している状態のものとして加え、水性懸濁液にするのが好ましい。
【００７７】
前記医薬化合物の添加量については、前述の量になるように加えればよい。
【００７８】
前述のように（ｉ）〜（ｉｉｉ）の各工程にしたがって得られた徐放性製剤は、すでに詳細に説明した徐放性製剤と同じものである。
【００７９】
【実施例】
つぎに、本発明を実施例に基づいて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００８０】
実施例１（担体シートの製造）
シャーレ内で、キチンを脱アセチル化して得られたキトサン（重量平均分子量８０万、脱アセチル化度８０％）を酸性水溶液（０．０５Ｎ、塩酸水溶液）に溶解させて１％酸性水溶液１００ｍｌを調製したのち、得られた溶液をアルカリ性水溶液（０．０５Ｎ、ＮａＯＨ）１００ｍｌで中和し、ゲル化物を得た。得られたゲル化物を水中に分散させ、生成した塩を取り除くためにゲル懸濁液をガラス濾過器（孔サイズ５μｍ）を用いて水洗したのち、水１５０ｍｌ中に分散させ、ホモジナイザーで粉砕した。得られた懸濁液を０℃から−２５℃まで−１０℃／時間の割合で温度を下げていき、ついで、該懸濁液を−２５℃で２０時間維持して凍結・凝集させることによって、水分が凍結し、キトサンが凝集した固体状のキトサンシートを得た。
【００８１】
得られた固体状のキトサンシートを真空凍結乾燥（−８０℃、１３．３３Ｐａ（１０−１Ｔｏｒｒ）の減圧下、約１０時間乾燥）させて、微細な空隙部を多く内蔵している多孔質スポンジ状のキトサンシート（淡黄色のスポンジ状キトサンシート）（担体シート）を製造した。
【００８２】
得られた担体シートは、厚さが約１．０ｍｍ、嵩比重が約０．０１３であり、表面および裏面のいずれにもスキン層がなく、表面および裏面には、長径１００〜６００μｍ、短径６０〜２００μｍで、概略扁平〜楕円形の孔が、１ｍｍ２あたり約３０〜１００個存在し、前記孔と孔との間には、厚さがおよそ０．５〜５．０μｍの気泡の隔壁の断面に相当する部分が露出しており、厚さ方向に存在する気泡の数は１０〜３０個／１ｍｍであった。
【００８３】
また、該担体シートの空気の透過率（通気性：空気を用いて、室温２０℃、圧力０．９８ＭＰａ（１０ｋｇｆ／ｃｍ２）で透過率を測定）が２×１０３ｃｍ３／ｃｍ２／分以上であり、また、水の透過率（水を用いて、３０℃、水柱の高さ約５ｃｍで透過率を測定）が４ｃｍ３／ｃｍ２／時間であった。
【００８４】
実施例２
（徐放性製剤の製造）
シャーレ内で、キチンを脱アセチル化して得られたキトサン（重量平均分子量８０万、脱アセチル化度８０％）を酸性水溶液（０．０５Ｎ、塩酸水溶液）に溶解させて１％酸性水溶液１００ｍｌを調製したのち、得られた溶液をアルカリ性水溶液（０．０５Ｎ、ＮａＯＨ）１００ｍｌで中和し、ゲル化物を調製し、実施例１と同様にして水中に分散させガラス濾過器で洗浄したのち、水１５０ｍｌに分散させた懸濁液とし、ホモジナイザーで粉砕したのち該懸濁液に抗ガン剤のアドリアマイシン（以下、ＡＤＭという）３ｍｇを加えて混合し、ついで０℃の温度から−２５℃まで−１０℃／時間の割合で温度を下げていき、ついで、−２５℃で２０時間維持して凍結・凝集させることによって、アドリアマイシンが含有されているキトサンが凝集した固体状のキトサンシートを得た。
【００８５】
得られた固体状のキトサンシートを真空凍結乾燥（−８０℃、１３．３３Ｐａ（１０−１Ｔｏｒｒ）の減圧下、約１０時間乾燥）させて、アドリアマイシンを含有する微細な空隙部を多く内蔵している多孔質スポンジ状のキトサンシート（淡黄色のスポンジ状のキトサンシート）（徐放性製剤）を製造した。
【００８６】
得られた徐放性製剤は、厚さが約１．０ｍｍ、嵩比重が０．０１４であり、表面および裏面のいずれにもスキン層がなく、表面および裏面には、長径１００〜６００μｍ、短径６０〜２００μｍで、概略扁平〜楕円形状の孔が、１ｍｍ２あたり約３０〜１００個存在し、前記孔と孔との間には、厚さがおよそ０．５〜５．０μｍの気泡の隔壁の断面に相当する部分が露出しており、厚さ方向に存在する気泡の数は約１０〜３０個／１ｍｍであった。
【００８７】
また、該徐放性製剤の空気の透過率（通気性：空気を用いて、室温２０℃、圧力０．９８ＭＰａ（１０ｋｇｆ／ｃｍ２）で透過率を測定）が２×１０３ｃｍ３／ｃｍ２／分以上であり、また、水の透過率（水を用いて、３０℃、水柱の高さ約５ｃｍで透過率を測定）が３ｃｍ３／ｃｍ２／時間であった。
【００８８】
（生体内での徐放性の検討）
得られた直径１ｃｍ、重さ１．３ｍｇの円形の徐放性製剤（徐放性製剤１個に含まれるＡＤＭは、１．４μｇ）を、それぞれ５匹のマウス腹腔内に埋設し、そののちマウスの尿中に排泄されるＡＤＭの濃度を経時的に７日間ＨＰＬＣ（順相カラム装着）（励起波長４８０ｎｍ、蛍光波長５６０ｎｍ）で測定した。結果（マウス５匹の平均値）を表１および図１に示す。
【００８９】
【表１】
【００９０】
前記マウス腹腔内に埋設した徐放性製剤を２カ月後に取り出し、洗浄後、溶媒（クロロホルム／メタノール）で抽出したＡＤＭの濃度をＨＰＬＣ（順相カラム装着）（励起波長４８０ｎｍ、蛍光波長５６０ｎｍ）で測定し、抽出量を求めた結果、分解されていない状態のＡＤＭが１．３μｇ／ｇ ウエット重量残存していた。
【００９１】
（結果と考察）
徐放性製剤の形態学的な観察結果から、ＡＤＭを含有していないシート状のキトサン担体シートを走査型電子顕微鏡で観察すると、キトサンが複雑に凝集して微細な多孔状態を呈していた。
【００９２】
徐放性製剤をマウス皮下に埋設したのちの観察では、貪食細胞と思われる細胞が担体シートに付着するとともに、それから放出されたリゾチームによって溶解されていると思われる状態が観察された。
【００９３】
ＡＤＭ含有キトサンシート（徐放性製剤）を腹腔内に埋設させ、経時的に尿中のＡＤＭ濃度をＨＰＬＣで７日間測定した結果、１日目に高い値を示し、そののちほぼ一定の値で徐々に減少した。
【００９４】
【発明の効果】
本発明の担体シートは、生分解性、抗菌性などを有する実質的にキトサンのみからなるシートであり、通気性・通液性を有している柔軟な新しい素材であるので、種々の用途に用いることができる。
【００９５】
本発明の徐放性製剤は、柔軟なシート状体であり、病巣に合わせて成形したり裁断したりすることができる製剤であり、患者の局所に埋設することができ、担体シートが生分解するとともに、担体シートに含有または担持されている医薬化合物が徐放されるため、長い時間、薬理効果を維持することができる。
【００９６】
本発明の製法によると、前記担体シートおよび徐放性製剤を工業的に再現性よく容易に製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例２で製造した徐放性製剤を５匹のマウス腹腔内に埋設したのち、５匹のマウスの尿中に排出されるＡＤＭの量を７日間ＨＰＬＣで測定した結果（マウス５匹の平均値）を示すグラフである。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a carrier sheet having no skin layer on both sides produced from chitosan obtained from a natural material, a method for producing the same, and a sustained-release preparation in which a pharmaceutical compound is adsorbed or carried on the carrier sheet. And its manufacturing method.
[0002]
[Prior art]
Chitosan is a soluble natural material obtained by deacetylating chitin, which is often found in crustaceans such as crabs and shrimps, and is highly evaluated as a health supplement, but also has a skin regeneration ability and immunostimulation. It is reported to exhibit pharmacological effects such as action, antibacterial properties and anti-atopic properties, and is an effective biomass as various medical materials.
[0003]
In addition, chitosan has biodegradability and biocompatibility, and is rich in functionality. In other words, in vivo, activated phagocytic cells gradually phagocytose chitosan, and are also hydrolyzed by lysozyme secreted by phagocytic cells. It is known that a sustained release preparation for sustained release of a pharmaceutical compound is obtained.
[0004]
For example, in Patent Document 1, an acidic aqueous solution in which low-molecular-weight chitosan (average molecular weight of 10,000 to 230,000) is dissolved in 2 to 20% by weight (hereinafter, referred to as%) is dropped into a basic solution to form a granular porous material. A porous granule obtained by coagulating and depositing chitosan is used as a carrier. A sustained-release preparation containing a pharmacologically active substance such as a drug and a sulfa drug is disclosed. In Example 1, chitosan having an average molecular weight of 46,000 and a deacetylation degree of 80% is used, and a particle size of 42% is used. ~ 80 mesh, pore size 0.4μm, specific surface area 30.9m 2 / G of porous granules are produced, and 555 mg of the porous granules are suspended in 50 ml of deionized water, and a formulation containing adriamycin (hereinafter referred to as ADM hydrochloride) 10 mg as an anticancer agent is produced. The preparation was packed in a small column, and eluted water containing 20 μg / ml of egg white lysozyme was flowed into physiological saline, and the sustained release elution of ADM hydrochloride was quantified with time at an absorbance of 458 μm. .
[0005]
In Example 2 of Patent Document 1, chitosan having an average molecular weight of 46,000 and a deacetylation degree of 80% was used, the particle diameter was 20 to 40 mesh, the pore diameter was 0.3 μm, and the specific surface area was 49.7 m. 2 / G of porous granules is prepared, and 40 g of the porous granules (wet state) are suspended in 150 ml of ethyl alcohol, and a preparation containing 20 mg of testosterone, a male hormone, and 5 ml of ethyl alcohol is added. The preparation was packed in a small column, and eluted water containing 20 μg / ml egg white lysozyme was flowed into physiological saline, and the sustained release elution of testosterone was quantified with time at an absorbance of 238 μm.
[0006]
Then, in the above experiment, the granular material containing the drug was packed in a column and eluted with egg white lysozyme, and the drug was detected, suggesting the effectiveness of the granular material as a sustained-release preparation.
[0007]
Separately from the sustained-release preparation, a sponge-like gel composed of chitosan and protein, a sponge-like asymmetric membrane having a skin layer composed of chitosan, and a (non-) woven fabric support material composed of chitosan or the like are used. Or, a film coated or impregnated with a decomposition product thereof is known.
[0008]
For example, Patent Document 2 describes that a protein, chitosan and water are mixed under an acidic condition, then uniformly mixed by neutralization, and further subjected to a freeze treatment to produce a sponge-like gel. It is shown that when the protein concentration is less than 1%, gelation becomes insufficient, and when no protein is used, gelation does not occur and a chitosan gel cannot be obtained. That is, it is not known to produce a sponge-like carrier sheet consisting essentially of chitosan in which other components such as proteins are substantially not mixed.Therefore, a carrier sheet consisting essentially of chitosan is also not known. It was noted that it was not known.
[0009]
Further, Non-Patent Document 1 discloses that a solution in which chitosan having a weight average molecular weight of 70,000 or less and a deacetylation degree of 87% is dissolved in a 0.5% acetic acid aqueous solution is NaOH (2%)-Na 2 CO 3 (0.05%) by casting in an aqueous solution and producing a sponge-like asymmetric membrane having a skin layer by immersion-precipitation phase inversion (FIG. 1 shows that a chitosan solution is placed in an alkaline medium). In this case, the container is immersed in the container, in which case the skin layer is formed only on one side), and the asymmetric membrane has water vapor transmission properties, gas permeability, phosphate buffer solution adsorption properties, etc. And that it is effective for use as a protective material for human wounds.
[0010]
Further, Patent Document 3 discloses a liquid separation membrane in which a membrane having separation activity is laminated on a support, wherein the support is coated or impregnated with chitosan or a decomposition product thereof as an antibacterial component. A membrane is described, and the support is a woven or non-woven fabric, and may be composed of chitosan or a decomposition product thereof.
[0011]
[Patent Document 1]
JP-A-61-197529 (pages 2 to 4, FIGS. 1 to 3)
[Patent Document 2]
JP-A-5-255596 (pages 2 to 3)
[Patent Document 3]
JP-A-5-16878 (pages 2 to 4)
[Non-patent document 1]
Biomaterials 22 (2001) 165-173
[0012]
[Problems to be solved by the invention]
However, the sustained-release preparation described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-197529 is granular and has a limit in staying or burying it locally in a living body, and it is difficult to exhibit a medicinal effect in a lesion in a living body. It is.
[0013]
Further, in the case of a sponge-like gel using chitosan described in JP-A-5-255596, a sponge-like carrier sheet made of chitosan in which other components such as proteins are not substantially mixed cannot be produced. .
[0014]
Furthermore, the sponge-like membrane described in Biomaterials 22 (2001) 165-173 is a sponge-like asymmetric membrane having a skin layer, and has a high permeability and liquid permeation because of having the skin layer. It does not have the property, and it is considered that the biodegradability is inferior to the sponge-like membrane alone.
[0015]
JP-A-5-16878 discloses an antibacterial liquid separation method in which chitosan or its decomposition product is coated or impregnated as an antibacterial component on a support made of a woven or nonwoven fabric composed of chitosan or its decomposition product. Although membranes are described, membranes cannot be produced without a support.
[0016]
[Means for Solving the Problems]
The present invention has been made to solve the problems of the conventional technology,
A carrier sheet comprising chitosan having a high degree of deacetylation, wherein the sheet is a porous sponge and has no skin layer on both sides.
2. The carrier sheet according to claim 1, wherein the chitosan has a weight average molecular weight of 300,000 to 1.3 million.
The carrier sheet according to claim 1, wherein the chitosan has a degree of deacetylation of 50 to 100% (claim 3),
The air permeability of the carrier sheet having a thickness of 1.0 mm is 1 × 10 3 ~ 1 × 10 4 cm 3 / Cm 2 / Min, water permeability is 0.5-50 cm 3 / Cm 2 / Carrier sheet according to claim 1 (claim 4),
The carrier sheet according to claim 1, which has a thickness of 0.1 to 10 mm (claim 5),
The carrier sheet according to claim 1, having a bulk specific gravity of 0.001 to 0.1 (claim 6),
A sustained-release preparation, characterized in that the pharmaceutical compound is adsorbed or carried on the carrier sheet according to claim 1, 2, 3, 4, 5, or 6 (claim 7).
The sustained-release preparation according to claim 7, wherein the pharmaceutical compound is an anticancer agent (Claim 8),
The sustained-release preparation according to claim 7, wherein the pharmaceutical compound is an anticancer agent containing adriamycin (claim 9),
After dissolving chitosan having a high degree of deacetylation in an acidic aqueous solution to a concentration of 0.1 to 10%, the solution is neutralized with an alkaline aqueous solution to form a gel, and the obtained gel is dispersed in water. After forming the suspension, the suspension is cooled to 0 to -5 ° C, and then the temperature of the suspension is gradually lowered so as to be substantially uniform, and then cooled to a temperature of -20 to -30 ° C. By performing the three-stage cooling of freezing and coagulating while maintaining the entire cooling suspension in the temperature range, a solid material in which frozen water and coagulated chitosan are integrally mixed is obtained. 2. The carrier according to claim 1, wherein the obtained solid is freeze-dried in vacuum or heated to room temperature to form a jelly-like sheet containing moisture therein, and then drying the jelly-like sheet. Sheet manufacturing method (Claim 10)
The method according to claim 10, wherein in the three-stage cooling, a cooling rate when cooling from a temperature of 0 to −5 ° C. is a cooling rate of −0.1 to −20 ° C./hour (claim 11).
The method according to claim 10, wherein in the three-stage cooling, the suspension cooled to a temperature of −20 to −30 ° C. is maintained in the temperature range for 10 to 30 hours (claim 12).
The method according to claim 10, wherein the drying of the jelly-like sheet is drying at a temperature from normal temperature to 60 ° C., under reduced pressure or normal pressure.
Chitosan having a high deacetylation rate is dissolved in an acidic aqueous solution to a concentration of 0.1 to 10% in an acidic aqueous solution, then neutralized with an alkaline aqueous solution to form a gel, and the obtained gel is dispersed in water. To form an aqueous suspension, add the pharmaceutical compound to the suspension, mix and cool to 0-5 ° C, then slowly lower the temperature of the suspension so that the temperature is substantially uniform. The suspension was cooled to a temperature of -20 to -30 ° C., and the whole of the cooled suspension was kept in that temperature range to perform freezing and flocculation. A solid material in which chitosan and the pharmaceutical compound are integrally mixed is obtained, and the obtained solid material is freeze-dried in vacuum or heated to room temperature to form a jelly-like sheet containing water therein. Dry the jelly-like sheet. Preparation of sustained release formulations according to claim (Claim 14),
The method according to claim 14, wherein a cooling rate at the time of cooling from 0 to -5C in the three-stage cooling is -0.1 to -20C / hour (Claim 15).
The method according to claim 14, wherein the suspension cooled to a temperature of −20 to −30 ° C. is maintained in the temperature range for 10 to 30 hours in the three-stage cooling. The method according to claim 14, wherein the drying is drying at a temperature of normal temperature to 60 ° C, under reduced pressure or normal pressure.
About.
[0017]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
(1) Carrier sheet
The carrier sheet of the present invention is a carrier sheet composed of chitosan and containing substantially no chemical components other than chitosan.The sheet is porous sponge, and has a skin layer on both sides. Absent. The porous sponge-like carrier sheet does not include a support, and is formed of a porous sponge-like material.
[0018]
Since the carrier sheet of the present invention is made of chitosan obtained from a natural material and contains substantially no chemical components other than chitosan, it causes trouble even when implanted in a living body. Nothing. In addition, since there is no skin layer on both sides, the drug is uniformly contained and biodegradation is efficient. Furthermore, since the carrier sheet does not contain a support and is formed of a porous sponge-like material, it is a useful medical material having an affinity for a living body.
[0019]
The chitosan is a natural material (polysaccharide having β, 1-4 linked glucosamine) obtained by deacetylating chitin, which is often contained in crustaceans such as crabs and shrimps, and is biodegraded in vivo. Is done.
[0020]
The degree of deacetylation may be a degree of deacetylation sufficient to obtain chitosan having high solubility (for example, solubility of about 1.0% or more) in an acidic aqueous solution, for example, 50 to 100%, and more preferably 70 to 100%. Preferably it is ~ 90%. If the degree of deacetylation is too low, it may be difficult to uniformly dissolve in an acidic aqueous solution. If the degree of deacetylation is too high, the solubility in an acidic aqueous solution is good, but the biodegradability may be poor.
[0021]
The molecular weight of the chitosan is preferably 300,000 to 1,300,000, more preferably 350,000 to 950,000, and more preferably about 400,000 to 900,000 in terms of weight average molecular weight. If the molecular weight is too small, it will be difficult to produce a gelled product, and it will be difficult to prepare a carrier sheet. Conversely, if it is too large, the viscosity will be high and it will not be easy to use.
[0022]
The carrier sheet of the present invention is a porous sponge containing many fine voids, and there is no distinction between front and back.
[0023]
The fact that there is no distinction between the front and back means that both the front and back have the same form and characteristics and are not asymmetric.
[0024]
In addition, having a porous sponge-like shape containing many fine voids does not have a skin layer on the surface, and has a front surface and a back surface as in the case of cutting an open-cell porous body, The inside of the carrier sheet also has a shape like an open-cell porous body, meaning that many fine voids are contained therein.
[0025]
That is, the carrier sheet of the present invention has a porous sponge shape from the front surface to the back surface, does not have a skin layer, there is no difference between the characteristics when facing from the front surface to the back surface and the characteristics when facing from the back surface to the surface, The sheet is homogeneous throughout. As described above, the separation sheet formed using chitosan described in, for example, Biomaterials 22 (2001) 165-173 is an asymmetric separation membrane in that the sheet is a homogeneous sheet over the entire sheet. It is different from a woven fabric (support) produced from chitosan fibers described in JP-A-5-168879, which is impregnated with a solution of chitosan or a decomposition product thereof and dried. In addition, since the carrier sheet of the present invention is a homogeneous sheet over the entire sheet, when used as a sustained-release drug carrier, the drug is efficiently and continuously sustained-released. For example, Biomaterials 22 (2001) When the asymmetric separation membrane described in 165-173 is used as a drug sustained-release carrier, it is not suitable for drug adsorption and biodegradability. Furthermore, a woven fabric (support) produced from chitosan fibers described in JP-A-5-168879 is impregnated with a solution of chitosan or a decomposition product thereof and dried, and used as a drug sustained-release carrier. However, such a possibility is not described, but the fiber portion is not biodegradable and may cause damage to the living body, so it is not suitable (the safety of the support to the living body has not been confirmed) ).
[0026]
As described above, the carrier sheet of the present invention is a porous sponge-like sheet containing many fine voids, is a sheet having no distinction between front and back, and is a sheet made of chitosan. It has air permeability and permeability for liquids such as moisture, and has biodegradability.
[0027]
The thickness of the carrier sheet is preferably, for example, about 0.1 to 10 mm, and more preferably about 0.2 to 5 mm in terms of sustained drug release and biodegradability. It is not limited to one.
[0028]
The bulk specific gravity of the carrier sheet is, for example, preferably about 0.001 to 0.1, and more preferably about 0.005 to 0.05, from the viewpoint of sustained drug release and biodegradability. The bulk specific gravity is not limited to this.
[0029]
The carrier sheet can be made in a form suitable for the purpose. The size depends on the size of the container at the time of manufacture, for example, for a circular container with a diameter of 10 cm, a circular sheet with a diameter of 10 cm, for a circular container with a diameter of 1 cm, a circular sheet with a diameter of 1 cm, The thickness can be substantially uniform, but can also vary. The thickness when changed can be determined by calculating the average value.
[0030]
Further, the bulk specific gravity of the carrier sheet can be determined by measuring the weight per unit area of the sheet whose thickness has been measured.
[0031]
Further, the carrier sheet has an air permeability of a carrier sheet having a thickness of 1.0 mm (air permeability: room temperature, 20 ° C., pressure: 0.98 to 1.47 MPa (10 to 15 kgf / cm, using air). 2 ), Measured using a pressure gauge), for example, 1 × 10 3 ~ 1 × 10 4 cm 3 / Cm 2 / Min, even 2 × 10 3 ~ 8 × 10 3 cm 3 / Cm 2 / Min is preferable from the viewpoints of sustained drug release and biodegradability, and the water permeability (the amount of water permeating per unit time at 30 ° C. and a water column height of 5 cm using water) Is measured), for example, 0.5 to 50 cm 3 / Cm 2 / Hour, 0.8-10cm 3 / Cm 2 / Hour is preferred from the viewpoints of sustained drug release and biodegradability.
[0032]
Specific examples of the form of the surface of the carrier sheet of the present invention include, for example, a major axis of 50 to 900 μm, further 100 to 600 μm, a minor axis of 30 to 300 μm, and even 60 to 200 μm, and a roughly flat or elliptical hole having a diameter of 1 mm. 2 There are 2 to 500, and more preferably 10 to 160 per hole, and a portion corresponding to the cross section of the partition wall of the bubble is exposed between the holes, and the thickness is about 0.1 to 5. The cross section where the cross section is 0 μm is, for example, a state where a tree branch is branched or a honeycomb shape.
[0033]
The form of the back surface of the carrier sheet of the present invention is the same as the form of the front surface, and there is substantially no distinction between front and back.
[0034]
The form of the cross section in the thickness direction of the carrier sheet of the present invention is the same as the form of the surface of the carrier sheet of the present invention.
[0035]
The number of bubbles existing in the thickness direction of the carrier sheet of the present invention is about 2 to 30/1 mm, and more preferably 2 to 20/1 mm.
[0036]
In addition, the major axis, minor axis, and the shape of the holes existing on the front and back surfaces of the carrier sheet are the results obtained in a visual field (approximately 30 registrations) observable with a scanning electron microscope with a magnification of 50 times. The number of holes is a value obtained by counting the number of holes included in an arbitrary 1 mm × 1 mm of a scanning electron microscope with a magnification of 50 times.
[0037]
When counting the number of holes included in the above 1 mm × 1 mm, the case where only a part of the holes is included in the range of 1 mm × 1 mm is also counted.
[0038]
The thickness of the portion corresponding to the cross section of the partition wall of the bubbles existing on the front surface and the back surface of the carrier sheet is also a value determined in the same manner as the major axis and minor axis of the holes. Further, the number of bubbles existing in the thickness direction of the carrier sheet is a value determined by drawing a straight line in the thickness direction of the sheet and determining the number of bubbles cut by the straight line.
[0039]
(2) Sustained-release preparation
The sustained-release preparation of the present invention is a preparation in which a pharmaceutical compound is adsorbed or carried on the carrier sheet of the present invention to give sustained release properties, for example, chitosan itself forming a carrier sheet is biodegraded in vivo. In the process, the pharmaceutical compound is released slowly. In particular, after the sustained-release preparation (sponge-like sheet) of the present invention is embedded around the affected part in the living body, chitosan forming the sustained-release preparation (sponge-like sheet) is gradually decomposed. As a result, the adsorbed or carried pharmaceutical compound is slowly released, the pharmacological action is effectively maintained on the lesion, and the patient's condition or disease can be slowly and reliably cured.
[0040]
Pharmaceutical compounds used in the sustained-release preparation of the present invention include, for example, anticancer agents such as adriamycin and 5-fluorolaucil, hormonal agents, antiepileptics, antiepileptics, antipsychotics, inotropic agents, therapeutic agents for arrhythmias And pharmacologically active substances such as vasoconstrictors, vasodilators, sulfa drugs, cerebral circulation metabolism improving drugs, anti-inflammatory drugs, antibiotics and the like.
[0041]
Further, as the pharmaceutical compound used in the sustained-release preparation of the present invention, a substance charged in (-), a dry powder of a plant such as tea, vegetables, crude drugs, a fine powder and a low molecular compound soluble in water, Compounds having a pharmaceutical effect in a broad sense, such as metal components such as Cu and Fe, are also included, but are not limited thereto.
[0042]
Among the above-mentioned pharmaceutical compounds, a hydrophilic substance and a substance having low hydrophobicity are preferably adsorbed or carried on a carrier sheet, so that a sustained-release preparation having preferable physical properties can be produced.
[0043]
In the sustained-release preparation, the content or the loading ratio of the pharmaceutical compound (the ratio of the contained or supported pharmaceutical compound to the carrier sheet (%)) varies depending on the pharmaceutical compound, but is usually 0.01 to 5%, Is 0.05 to 1%. However, it is not limited to this range.
[0044]
When the medicinal compound is adriamycin, the adsorption rate or the loading rate is preferably 0.05 to 0.5%, more preferably 0.08 to 0.3%, from the viewpoint of efficient sustained release. .
[0045]
The sustained-release preparation of the present invention is a sponge-like sheet in which a pharmaceutical compound is adsorbed or supported on the porous sponge-like carrier sheet of the present invention, and is a flexible continuous porous body having biodegradability. It is.
[0046]
The thickness of the sustained-release preparation (sheet-like body) of the present invention is preferably, for example, about 0.1 to 10 mm, and more preferably about 0.3 to 5 mm from the viewpoint of sustained release and biodegradability. However, it is not particularly limited.
[0047]
The bulk specific gravity of the sustained-release preparation (sheet-like body) of the present invention is, for example, about 0.1 to 0.001, more preferably about 0.05 to 0.005. It is preferable in terms of properties and the like, but is not particularly limited.
[0048]
Furthermore, the air permeability, liquid permeability and the like of the sustained release preparation of the present invention are preferably the same as the values in the above-mentioned carrier sheet from the viewpoint of the sustained release property and biodegradability.
[0049]
As described above, the sustained-release preparation of the present invention is obtained by adsorbing or supporting a pharmaceutical compound on a carrier sheet.For example, when used as a medical material, the carrier sheet is biodegradable without adversely affecting the living body. In the process of release, the drug is sustainedly released and has long-term efficacy in skin and in vivo.
[0050]
For example, in the case of a sustained-release preparation of granular material described in JP-A-61-197529, when the granular material is administered in vivo (peritoneal cavity), it is diffused due to the properties of the granular material. Does not settle in some places. Even if a sustained-release preparation of a granular material is administered to a lesion or diseased part, not all particles will settle there and exert its effect. Such an effect is difficult due to the nature of the granules, and it is not possible to measure the retentivity in the tissue. Therefore, the sustained-release preparation of the granular material described in JP-A-61-197529 also does not describe the properties of the sustained-release preparation which is locally fixed to a lesion or the like. Instead of using it directly, it is used as a fluid suspension. Therefore, in an experiment examining the sustained release performance, only the result of elution with lysozyme in a normal state where the suspension was packed in a closed column and fixed was shown. This is because the granular material cannot be maintained in a fixed shape because it is diffused, and has no fixing property, so that it is difficult to perform experiments in a living body. Further, in an experiment for examining the sustained release performance, a model in vivo was used using lysozyme produced from phagocytic cells, but the granular material actually disclosed in JP-A-61-197529 was used in vivo. When placed in a liposome, it is recognized as a foreign substance by phagocytic cells before being eluted by lysozyme and phagocytosed, so that it disappears without exerting its effect while containing the drug.
[0051]
Since the experiment of sustained release of the sustained release preparation of the present invention is performed in a living body, its effectiveness is clear. In a sustained-release experiment performed in vivo using the sustained-release preparation of the present invention, it was found that an effective amount of adriamycin remained in the adriamycin-containing carrier sheet embedded in the mouse intraperitoneal cavity for two months. Have been.
[0052]
Further, since the sustained-release preparation of the present invention is in a sheet form, it can be molded according to the affected part and has a fixing property, so that it is effective against external injuries such as burns and is excellent.
[0053]
(3) Manufacturing method of carrier sheet
The carrier sheet of the present invention is obtained, for example, by dissolving chitosan in an acidic aqueous solution so as to have a concentration of 0.1 to 10%, neutralizing with an alkaline aqueous solution to gel, dispersing the gelled product in water, After forming the suspension, the suspension is cooled to 0 to -5 ° C, and then the temperature of the suspension is gradually lowered so as to be substantially uniform, and then cooled to a temperature of -20 to -30 ° C. By performing the three-stage cooling of freezing and coagulating while maintaining the whole cooled suspension in the temperature range, a solid substance in which frozen moisture and coagulated chitosan are integrally mixed (hereinafter, referred to as solid) , Which is also referred to as a solid chitosan sheet), and freeze-drys the obtained solid substance or raises the temperature to room temperature to obtain a jelly-like sheet containing moisture therein, and then, dries the jelly-like sheet. Manufacturing by It is possible. This method is a method that can be implemented industrially.
[0054]
(I) Formation of solid chitosan sheet
(A-1) Preparation of raw material solution
For example, chitosan is dissolved in an acidic aqueous solution so as to have a concentration of 0.1 to 10%, further 0.2 to 8%, particularly 0.5 to 5%, and then the solution is dissolved in an alkaline aqueous solution. Then, a gelled product (gelled product) is prepared.
[0055]
As the acidic aqueous solution, for example, an aqueous solution of about 0.1 to 10% such as hydrochloric acid, acetic acid, formic acid, lactic acid, citric acid, dichloroacetic acid or the like is used. From the viewpoint of solubility of chitosan, an aqueous hydrochloric acid solution is preferable.
[0056]
As the alkaline aqueous solution, for example, an aqueous solution of about 0.1 to 10% such as sodium hydroxide is preferably used.
[0057]
The neutralization is preferably performed at room temperature by adding an alkaline aqueous solution to the acidic aqueous chitosan solution with stirring, from the viewpoint that neutralization can be performed under mild conditions.
[0058]
(A-2) Three-stage cooling of gelled product
The gelled product is dispersed in water to form an aqueous suspension. The aqueous suspension is washed with a glass filter, if necessary, and then pulverized with a homogenizer, for example. 5 ° C.) and then at a low cooling rate (preferably −0.1 to −20 ° C./hour, even −0.5 to −15 ° C./hour) such that the temperature of the suspension is substantially uniform. (Percentage of time) to a temperature of -20 to -30 ° C, and the whole cooled suspension is kept in that temperature range, preferably for 10 to 30 hours, more preferably for 15 to 25 hours. Three-stage cooling of freezing and coagulation is employed.
[0059]
The fact that the temperature of the suspension becomes substantially uniform means that the temperature difference of the suspension is preferably 0.5 ° C or less, more preferably 0.3 ° C or less, particularly preferably 0.1 ° C or less. It means becoming. When the temperature of the suspension is not substantially uniform, freezing / aggregation is not performed well, and it becomes difficult to obtain a uniform sheet.
[0060]
The temperature difference of the suspension can be determined by, for example, measuring a temperature at intervals of 5 cm, for example, when manufacturing a sheet having a large area.
[0061]
For example, in the case of a small amount such as a 10 ml volume, the temperature of the entire suspension can be made substantially uniform at a cooling rate of about −10 ° C./hour, and the temperature of −20 ° C. to −30 ° C. can be obtained in 2 to 3 hours. Can be temperature.
[0062]
When the gelled material is dispersed in water, it is preferable to disperse 100 g of the gelled material in 300 to 500 g of water in order to prepare a continuous porous sheet having excellent biodegradability and sustained release.
[0063]
The size of the gelled material to be dispersed is preferably from 0.1 to 50 μm, and more preferably from about 1 to 10 μm in order to form a continuous porous sheet having excellent biodegradability and sustained release.
[0064]
The water washing is performed to remove generated salts, remaining acids or alkalis. In order to remove salts, acids or alkalis from the gel, it is preferable to perform sufficient washing using a glass filter or the like.
[0065]
(A-3) Formation of solid chitosan sheet
After reaching the temperature of −20 to −30 ° C., by maintaining the temperature, the suspension becomes a solid chitosan sheet in which frozen moisture and agglomerated chitosan are integrally mixed.
[0066]
The maintaining time is preferably, for example, 10 to 30 hours, and more preferably 15 to 25 hours, in that chitosan is uniformly aggregated. If the holding time is too short, the aggregation of the chitosan is insufficient and it is difficult to form a uniform sheet, and if it is too long, the productivity is reduced, but there is no particular problem from the viewpoint of producing the carrier sheet.
[0067]
(Ii) Formation of jelly-like chitosan sheet
The above-mentioned solid chitosan sheet is heated to room temperature to obtain a jelly-like (or konjac-like) chitosan sheet containing water.
[0068]
The rate of temperature rise when the temperature is raised to the normal temperature is not particularly limited as long as the temperature is, for example, 60 ° C. or less.
[0069]
Even if the temperature of the solid chitosan sheet is raised to room temperature, the contained water is neutralized and the chitosan is aggregated, so that the aggregate of chitosan does not dissolve.
[0070]
(Iii) Formation of carrier sheet
By sufficiently drying the obtained jelly-like chitosan sheet at elevated temperature and normal pressure, a porous sponge-like carrier sheet containing many fine voids can be produced.
[0071]
The above-mentioned heating and drying under normal pressure are usually performed under conditions of 10 to 60 ° C.
[0072]
Further, by directly freeze-drying the solid chitosan sheet under vacuum, a porous sponge-like carrier sheet containing many fine voids can be produced.
[0073]
The vacuum freeze-drying is carried out sufficiently (10 hours to 1 day and night, further 15 to 20 hours) under conditions of a low temperature below the freezing point and under reduced pressure, usually at −30 to −80 ° C. and about 10 to 400 Pa.
[0074]
The carrier sheet obtained according to each of the above-mentioned steps (i) to (iii) is the carrier sheet described in detail as the carrier sheet of the present invention, and has not existed conventionally.
[0075]
(4) Production method of sustained-release preparation
The sustained-release preparation of the present invention is obtained by dispersing a raw material by adding a pharmaceutical compound to a suspension of a gelled product obtained by neutralization in “(a-1) Preparation of raw material solution” in the above-described carrier sheet manufacturing method. Except for preparing the liquid, the respective steps are substantially the same as the steps (i) to (iii) in the above-mentioned method for producing a carrier sheet, whereby the pharmaceutical compound is adsorbed or carried on the carrier sheet. Sustained-release preparations can be produced.
[0076]
In addition, the suspension of the gelled substance obtained by neutralization exhibits a state in which the gelled substance is dispersed in water at room temperature, and therefore, when a pharmaceutical compound (having no high hydrophilicity or hydrophobicity) is added, Is preferably added as it is or in a state of being dissolved or dispersed in water to form an aqueous suspension.
[0077]
What is necessary is just to add the said pharmaceutical compound so that it may become the said amount.
[0078]
As described above, the sustained-release preparation obtained according to each of the steps (i) to (iii) is the same as the sustained-release preparation described in detail above.
[0079]
【Example】
Next, the present invention will be described based on examples, but the present invention is not limited to these examples.
[0080]
Example 1 (production of carrier sheet)
In a Petri dish, chitosan (weight average molecular weight: 800,000, deacetylation degree: 80%) obtained by deacetylating chitin is dissolved in an acidic aqueous solution (0.05N, hydrochloric acid aqueous solution) to prepare 100 ml of a 1% acidic aqueous solution. After that, the obtained solution was neutralized with 100 ml of an aqueous alkaline solution (0.05 N, NaOH) to obtain a gelled product. The obtained gel was dispersed in water, and the gel suspension was washed with water using a glass filter (pore size: 5 μm) in order to remove generated salts, then dispersed in 150 ml of water, and pulverized with a homogenizer. The temperature of the obtained suspension was lowered from 0 ° C. to −25 ° C. at a rate of −10 ° C./hour, and then the suspension was maintained at −25 ° C. for 20 hours to freeze and aggregate. Thus, a solid chitosan sheet in which water was frozen and chitosan was aggregated was obtained.
[0081]
The obtained solid chitosan sheet is freeze-dried in a vacuum (−80 ° C., 13.33 Pa (10 -1 The resultant was dried under a reduced pressure of Torr) for about 10 hours to produce a porous sponge-like chitosan sheet (light yellow sponge-like chitosan sheet) (carrier sheet) containing many fine voids.
[0082]
The obtained carrier sheet has a thickness of about 1.0 mm, a bulk specific gravity of about 0.013, and has no skin layer on any of the front and back surfaces, and has a long diameter of 100 to 600 μm and a short diameter on the front and back surfaces. 60 to 200 μm, approximately flat to elliptical hole is 1 mm 2 There are about 30 to 100 pieces per cell, and between the holes, a portion corresponding to a cross section of a partition wall of a bubble having a thickness of about 0.5 to 5.0 μm is exposed. The number of existing bubbles was 10 to 30/1 mm.
[0083]
The air permeability of the carrier sheet (air permeability: room temperature 20 ° C., pressure 0.98 MPa (10 kgf / cm 2 )) Is 2 × 10 3 cm 3 / Cm 2 / Min or more, and the water permeability (measured at 30 ° C., water column height of about 5 cm using water) is 4 cm. 3 / Cm 2 / Hour.
[0084]
Example 2
(Manufacture of sustained release formulation)
In a Petri dish, chitosan (weight average molecular weight 800,000, degree of deacetylation 80%) obtained by deacetylation of chitin is dissolved in an acidic aqueous solution (0.05N, hydrochloric acid aqueous solution) to prepare 100 ml of a 1% acidic aqueous solution. After that, the obtained solution was neutralized with 100 ml of an aqueous alkaline solution (0.05 N, NaOH) to prepare a gelled product, dispersed in water and washed with a glass filter in the same manner as in Example 1, and then 150 ml of water. The mixture was pulverized with a homogenizer, and 3 mg of adriamycin (hereinafter referred to as ADM) as an anticancer agent was added to the suspension and mixed, and then -10 ° C from a temperature of 0 ° C to -25 ° C. The temperature was lowered at a rate of / h, and then the mixture was frozen and aggregated by maintaining at -25 ° C for 20 hours, whereby chitosan containing adriamycin was removed. To obtain a current solid form of chitosan sheet.
[0085]
The obtained solid chitosan sheet is freeze-dried in a vacuum (−80 ° C., 13.33 Pa (10 -1 (Torr) under reduced pressure for about 10 hours) to give a porous sponge-like chitosan sheet (light yellow sponge-like chitosan sheet) containing many fine voids containing adriamycin (sustained-release preparation). ) Manufactured.
[0086]
The resulting sustained-release preparation has a thickness of about 1.0 mm, a bulk specific gravity of 0.014, no skin layer on any of the front and back surfaces, and has a major axis of 100 to 600 μm on the front and back surfaces, and a short diameter. A hole having a diameter of 60 to 200 μm and a flat or elliptical shape is 1 mm 2 There are about 30 to 100 pieces per cell, and between the holes, a portion corresponding to a cross section of a partition wall of a bubble having a thickness of about 0.5 to 5.0 μm is exposed. The number of air bubbles present was about 10-30 / mm.
[0087]
Further, the air permeability of the sustained-release preparation (air permeability: room temperature 20 ° C., pressure 0.98 MPa (10 kgf / cm 2 )) Is 2 × 10 3 cm 3 / Cm 2 / Min or more, and the water transmittance (measured at 30 ° C., water column height of about 5 cm using water) is 3 cm. 3 / Cm 2 / Hour.
[0088]
(Study release in vivo)
The resulting circular sustained-release preparation having a diameter of 1 cm and weighing 1.3 mg (the ADM contained in one sustained-release preparation was 1.4 μg) was embedded in the abdominal cavity of five mice, and thereafter, The concentration of ADM excreted in the urine of the mouse was measured over time for 7 days by HPLC (equipped with a normal phase column) (excitation wavelength: 480 nm, fluorescence wavelength: 560 nm). The results (average value of 5 mice) are shown in Table 1 and FIG.
[0089]
[Table 1]
[0090]
The sustained-release preparation embedded in the mouse abdominal cavity was taken out after 2 months, washed, and the concentration of ADM extracted with a solvent (chloroform / methanol) was measured by HPLC (equipped with a normal phase column) (excitation wavelength: 480 nm, fluorescence wavelength: 560 nm). As a result of measurement and determination of the amount of extraction, ADM in an undecomposed state remained at 1.3 μg / g wet weight.
[0091]
(Results and discussion)
From the morphological observation results of the sustained-release preparation, when the sheet-like chitosan carrier sheet containing no ADM was observed with a scanning electron microscope, it was found that the chitosan was complicatedly aggregated and exhibited a fine porous state.
[0092]
Observation after subcutaneous implantation of the sustained-release preparation showed that cells thought to be phagocytic cells adhered to the carrier sheet and seemed to be lysed by lysozyme released therefrom.
[0093]
An ADM-containing chitosan sheet (sustained-release preparation) was implanted intraperitoneally, and the ADM concentration in urine was measured over time for 7 days by HPLC. As a result, the ADM concentration showed a high value on the first day, after which the ADM concentration was almost constant. It gradually decreased.
[0094]
【The invention's effect】
The carrier sheet of the present invention is a sheet consisting essentially of chitosan having biodegradability, antibacterial properties, etc., and is a flexible new material having air permeability and liquid permeability. Can be used.
[0095]
The sustained-release preparation of the present invention is a flexible sheet-shaped preparation that can be molded or cut to fit a lesion, can be embedded locally in a patient, and has a carrier sheet that is biodegradable. At the same time, the pharmaceutical compound contained or supported on the carrier sheet is gradually released, so that the pharmacological effect can be maintained for a long time.
[0096]
According to the production method of the present invention, the carrier sheet and the sustained release preparation can be easily produced industrially with good reproducibility.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 shows the results of a 7-day HPLC measurement of the amount of ADM excreted in urine of 5 mice after the sustained-release preparation prepared in Example 2 was embedded in the abdominal cavity of 5 mice (mouse) It is a graph which shows the average value of five animals.