JP2003517019A

JP2003517019A - 粘膜組織の損傷の治療および予防法

Info

Publication number: JP2003517019A
Application number: JP2001544898A
Authority: JP
Inventors: キャスリーンイー．ロジャーズ、; ギーアエス．ディゼレガ、
Original assignee: ユニヴァースティオブサザーンカリフォルニア
Priority date: 1999-12-16
Filing date: 2000-11-27
Publication date: 2003-05-20
Anticipated expiration: 2020-11-27
Also published as: EP1239867A2; MXPA02005993A; DE60017793D1; WO2001043761A2; DE60017793T2; ATE287724T1; EP1239867B1; AU1793101A; WO2001043761A3; JP3901520B2; CA2393755C; CA2393755A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、有効量のアンギオテンシノゲン、アンギオテンシンＩ（ＡＩ）、ＡＩ類似体、ＡＩフラグメントおよびその類似体、アンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）、ＡＩＩ類似体、ＡＩＩフラグメントまたはその類似体またはＡＩＩＡＴ_２２型受容体アゴニストを患者に投与することによって、粘膜組織の損傷を治療および予防する、改良された方法、キットおよび医薬組成物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（相互参照）本出願は、米国仮特許出願第６０／１７１２４９号（出願日：１９９９年１２
月１６日）および第６０／２１３２２４号（出願日：２０００年６月１９日）の
優先権を主張する。本出願は、同時係属中の共有特許出願第０９／２６４５６３
号（出願日：１９９９年５月８日）および第０９／２８７６７４号（出願日：１
９９９年４月７日）および第０９／３０７９４０号（出願日：１９９９年５月１
０日）に関連する。

【０００２】（発明の分野）本発明は、粘膜損傷を治療および予防する方法に関する。

【０００３】（発明の背景）粘液性の膜（または粘膜）は一般に上皮層を有し、該上皮層の下に、混合腺に
富む固有層および小血管の緻密なネットワークが存在する（Ｏｈｋｕｂｏら、Ａ
ｍ. Ｊ. Ｒｅｓｐｉｒ. ＣｅｌｌＭｏｌ.Ｂｉｏｌ.１１:１７３-１８０,１９９
４）。

【０００４】本発明は、粘膜損傷を治療または予防するのに有効な量の本発明の少なくとも
１つの活性物質を、それを必要とする患者に投与することを含んで成る、粘膜組
織の損傷を治療および予防する方法、医薬組成物およびキットを提供する。治療
される粘膜組織は、好ましくは、口、頬、舌下、鼻、膣、直腸、耳、肺および胃
腸の粘膜から選択される。粘膜組織の損傷の例を以下に示す。

【０００５】一般にアフタ性口内炎、アフタ性潰瘍または口内靡爛と称される口の粘膜潰瘍
は、軟口蓋の非角化口粘膜表面、舌腹面または側面、頬−口唇粘膜、または口の
底部に現れる場合が多い（米国特許第５９８１４９９号、全体として引用により
ここに援用する）。小さいアフタ性潰瘍は一般に１〜３週間で自然治癒するが、
大きい潰瘍は回復するのに数ヶ月を要し、傷跡を残す場合が多い。

【０００６】アフタ性潰瘍は、アレルギー反応、ヒト免疫不全ウイルスおよび単純疱疹ウイ
ルス感染、月経周期、長期の熱、感情的ストレス、局部外傷、鉄、フェリチンま
たは亜鉛の低血清濃度、ビタミンＢ_１２の欠乏、セリアック病またはクローン病
に関連する吸収不良、食品過敏症および薬物反応に関係する。

【０００７】新生潰瘍の第一段階は、上皮内浮腫によって生じる、粘膜鱗状上皮の顆粒層に
おける小疱である（米国特許第５９８１４９９号）。小疱が潰れ、粘膜の正常な
上皮を破壊する潰瘍化の領域を示すまでは、潰瘍の痛みの症状は生じない。一旦
、潰瘍が形成されると、粘膜は健全な上皮によって保護されず、潰瘍の皮がすり
むけた表面は口腔に一般に生息する微生物に暴露される。

【０００８】自生口腔叢の例は、乳酸桿菌、放線菌、レプトトリキエ、α−溶血連鎖球菌、
腸球菌、グラム陽性球菌、ナイセリエ、ジフテロイド桿菌、紡錘菌、バクテロイ
デス、スピロヘータ、酵母菌およびカンジダである（米国特許第５９８１４９９
号）。通常のバランスのとれた割合で存在する場合、これらの微生物は一般に、
健康なヒトの健全な口粘膜に疾患を生じない。しかし、潰瘍が破裂すると、日和
見病原体が、口粘膜の局部表面バリヤーの残存組織を素早く破壊する。その結果
、潰瘍のクレーターにおける粘膜固有層の暴露連結組織の緻密急性および慢性炎
症性細胞浸潤を特徴とする二次感染を生じる。

【０００９】アフタ性潰瘍の多元的病因にもかかわらず、二次感染は、全ての潰瘍の初期成
長の間の、上皮内小疱の破裂の後に生じる。感染を抑えるのは治療を進めるのに
不可欠である（米国特許第５９８１４９９号）。

【００１０】これまでのアフタ性潰瘍の治療は一時軽減的であり、痛みのある潰瘍が定着し
た後に、痛みを和らげ、二次感染を抑制し、炎症性反応を減少させる手段を使用
する。アフタ性潰瘍の最上の治療は長年にわたって変化しているが、一般に、一
時軽減的治療の成果は限られている。

【００１１】他の例において、白斑症は、煙を出したタバコかまたは無煙タバコの直接的接
触による頬粘膜の局部過敏状態である（米国特許第５９０６８１１号、全体とし
て引用によりここに援用する）。白斑症は良性の口の病変であるが、悪性の可能
性も有し、ガンを除外する病変の生検を必要とする。白斑症は、タバコ製品の使
用を中止した場合に完全に退行するかまたは回復する場合がある。

【００１２】粘膜組織の損傷の他の例は、口粘膜炎、バーニングマウス症候群、扁平苔癬、
義歯性口内炎、歯肉炎、最近の口手術部位、頚部形成異常、外陰白斑症および他
の外陰病変、ベーチェット症候群、放射線治療誘発粘膜炎、術後歯肉痛、外傷性
口病変、放射線治療後膣炎、非特異性膣炎症性疾患、他のウイルス性自己免疫性
および炎症性の粘膜潰瘍化、非特異性結腸潰瘍、非特異性炎症によって誘発され
た潰瘍性大腸炎およびクローン病である（米国特許第５９７２９０６号および第
５５７６３３１号、両特許を全体として引用によりここに援用する）。

【００１３】従って、粘膜組織の損傷を予防および／または治療する方法は極めて必要とさ
れている。

【００１４】（発明の要約）本発明は、粘膜組織の損傷を治療または予防するのに有効な量の、アンギオテ
ンシノゲン、アンギオテンシンＩ（ＡＩ）、ＡＩ類似体、ＡＩフラグメントおよ
びその類似体、アンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）、ＡＩＩ類似体、ＡＩＩフラグ
メントまたはその類似体、またはＡＩＩＡＴ_２２型受容体アゴニストを、単独
か、組み合わせてか、または抗炎症薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻
害剤、抗感染薬、成長因子および抗ヒスタミン薬を包含する他の粘膜保護化合物
とさらに組み合わせ、粘膜組織に接触させることによって、粘膜組織の損傷を治
療または予防する方法およびキットを提供する。

【００１５】（好ましい実施形態の詳細な説明）全ての引用特許、特許出願および文献は、その全体を引用によりここに援用す
る。

【００１６】他に指定しない限り、本明細書において使用される「活性物質」は、アンギオ
テンシノゲン、アンギオテンシンＩ（ＡＩ）、ＡＩ類似体、ＡＩフラグメントお
よびその類似体、アンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）、ＡＩＩ類似体、ＡＩＩフラ
グメントまたはその類似体、またはＡＩＩＡＴ_２２型受容体アゴニストを含ん
で成る化合物のグループを意味する。

【００１７】他に指定しない限り、「アンギオテンシン変換酵素阻害剤」または「ＡＣＥ阻
害剤」は、デカペプチドアンギオテンシンＩのアンギオテンシンＩＩへの変換を
阻害するあらゆる化合物を包含し、アラセプリル、アラトリオプリル、アルチオ
プリルカルシウム、アンコベニン、ベナゼプリル、塩酸ベナゼプリル、ベナゼプ
リラット、ベンザゼプリル、ベンゾイルカプトプリル、カプトプリル、カプトプ
リル−システイン、カプトプリル−グルタチオン、セラナプリル、セラノプリル
、セロナプリル、シラザプリル、シラザプリラット、コンバースタチン、デラプ
リル、二酸デラプリル、エナラプリル、エナラプリラット、エナルキレン、エナ
プリル、エピカプトプリル、ホロキシミチン、ホスフェノプリル、ホセノプリル
、ホセノプリルナトリウム、ホシノプリル、ホシノプリルナトリウム、ホシノプ
リラット、ホシノプリル酸、グリコプリル、ヘモルフィン−４、イダプリル、イ
ミダプリル、インドラプリル、イドラプリラット、リベンザプリル、リシノプリ
ル、リシウミンＡ、リシウミンＢ、ミキサンプリル、モエキシプリル、モエキシ
プリラット、モベルチプリル、ムラセインＡ、ムラセインＢ、ムラセインＣ、ペ
ントプリル、ペリンドプリル、ペリンドプリラット、ピバロプリル、ピボプリル
、キナプリル、塩酸キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、ラミプリラット
、スピラプリル、塩酸スピラプリル、スピラプリラット、スピロプリル、塩酸ス
ピロプリル、テモカプリル、塩酸テモカプリル、テプロチド、トランドラプリル
、トランドラプリラット、ウチバプリル、ザビシプリル、ザビシプリラット、ゾ
フェノプリルおよびゾフェノプリラットを包含するが、それらに限定されない（
例としてＪａｃｋｓｏｎら、ＲｅｎｉｎａｎｄＡｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｉｎ
Ｇｏｏｄｍａｎｎ＆Ｇｉｌｍａｎ'ｓＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａ
ｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第９版、Ｈａｒｄｍａｎｎら
編（ＭａｃＧｒａｗＨｉｌｌ, １９９６）；および米国特許第５９７７１５９
号参照）。

【００１８】本明細書において使用される「粘膜」または「粘膜組織」という用語は、いく
つかの器官および体腔に沿って並び、粘液を分泌する湿った組織であり、口（頬
および舌下を包含する）、鼻、膣、直腸、耳、肺および胃腸の粘膜を包含するが
、それらに限定されない。

【００１９】本明細書において使用される「粘膜損傷」という用語は、細菌、ウイルスおよ
び真菌感染症、潰瘍化、自己免疫疾患、敗血症性ショック、アレルギー性および
非アレルギー性鼻炎、出血性ショック、内毒素血症、口粘膜炎、バーニングマウ
ス症候群、扁平苔癬、義歯性口内炎、歯肉炎、最近の口手術部位、頚部形成異常
、外陰白斑症および他の外陰病変、ベーチェット症候群、放射線治療誘発粘膜炎
、術後歯肉痛、外傷性口病変、放射線治療後膣炎、非特異性膣炎症状態、他のウ
イルス性自己免疫性および炎症性の粘膜潰瘍化、非特異性結腸潰瘍、非特異性炎
症によって誘発された潰瘍性大腸炎およびクローン病によって生じた損傷を包含
するが、それらに限定されない。

【００２０】「粘膜組織の損傷を治療および予防する」という用語は、潰瘍を回復させ、炎
症および／または痛みを予防または軽減し、二次感染を治療または予防する非制
限的な例を包含する。

【００２１】アンギオテンシノゲン、アンギオテンシンＩ（ＡＩ）、ＡＩ類似体、ＡＩフラ
グメントおよびその類似体、アンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）、ＡＩＩ類似体、
ＡＩＩフラグメントまたはその類似体；ＡＩＩＡＴ_２２型受容体アゴニストは
、傷の回復を促進し、感染症およびある種の細胞型の増殖を治療および予防する
のに有効であることを以前に示した。例えば、同時係属中の米国特許出願第０９
／０１２４００（出願日：１９９８年１月２３日）、第０９／１９８８０６（出
願日：１９９８年１１月２４日）、第０９／２６４５６３号（出願日：２０００
年３月８日）、第０９／２８７６７４号（出願日：１９９９年４月７日）、第０
９／２５５１３６号（出願日：１９９９年２月１９日）、第０９／２４５６８０
号（出願日：１９９９年２月８日）、第０９／２５０７０３号（出願日：１９９
９年２月１５日）、第０９／２４６５２５号（出願日：１９９９年２月８日）、
第０９／２６６２９３号（出願日：１９９９年３月１１日）、第０９／３３２５
８２号（出願日：１９９９年６月１４日）、第０９／３７３９６２号（１９９９
年８月１３日）および第０９／３５２１９１号（出願日：１９９９年７月１２日
）ならびに米国特許第５０１５６２９号、第５６２９２９２号、第５７１６９３
５号、第５８３４４３２号、第５９５５４３０号、第６０９６７０９号、第６１
１０８９５号参照。

【００２２】ＤｉＺｅｒｅｇａの米国特許第５０１５６２９号（該特許に開示されている全
ての内容を引用によりここに援用する）は、傷組織の回復の速度を増加させる方
法であって、増加させるのに充分な量のアンギオテンシンＩＩ（ＡＩＩ）をその
ような組織に適用することを含んで成る方法を開示している。傷組織へのＡＩＩ
の適用は、傷の回復の速度を有意に増加させ、より迅速な再上皮化および組織修
復に導く。「ＡＩＩ」という用語は、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ
−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ（配列識別番号：１）の配列を有するヒトおよび他の
種に存在するオクタペプチドを意味する。アンギオテンシンの生物学的形成は、
血漿基質アンギオテンシノゲンにおけるレニンの作用によって開始される（Ｃｉ
ｒｃｕｌａｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈ６０:７８６-７９０(１９８７)；Ｃｌｏ
ｕｓｔｏｎら、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ２:２４０-２４８(１９８８)；Ｋａｇｅｙａ
ｍａら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２３:３６０３-３６０９；Ｏｈｋｕｂｏら
、Ｐｒｏｃ. Ｎａｔｌ. Ａｃａｄ. Ｓｃｉ. ８０:２１９６-２２００(１９８３)
；全ての文献を全体として引用によりここに援用する）。そのようにして形成さ
れる物質は、アンギオテンシンＩ（ＡＩ）と称されるデカペプチドであり、これ
は、ＡＩ、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ
−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ（配列識別番号：３７）からＣ−末端Ｈｉｓ−Ｌｅｕ残基を除
去するＡＣＥアンギオテンシナーゼによってＡＩＩに変換される。ＡＩＩは既知
の昇圧剤であり、商業的に入手可能である。

【００２３】ＡＩＩは、培養細胞において、傷修復に係わる有子分裂生起および化学走性を
増加させ、成長因子および細胞外基質の放出も増加させるという研究報告なされ
ている（ｄｉＺｅｒｅｇａ、米国特許第５０１５６２９号；Ｄｚａｕら、Ｊ. Ｍ
ｏｌ. Ｃｅｌｌ. Ｃａｒｄｉｏｌ. ２１:Ｓ７(ＳｕｐｐＩＩＩ)１９８９；Ｂｅ
ｒｋら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ１３:３０５-１４(１９８９)；Ｋａｗａｈ
ａｒａら、ＢＢＲＣ１５０:５２-９(１９８８)；Ｎａｆｔｉｌａｎら、Ｊ. Ｃ
ｌｉｎ. Ｉｎｖｅｓｔ. ８３:１４１９-２３(１９８９)；Ｔａｕｂｍａｎら、Ｊ
. Ｂｉｏｌ. Ｃｈｅｍ. ２６４:５２６-５３０(１９８９)；Ｎａｋａｈａｒａら
、ＢＢＲＣ１８４:８１１-８(１９９２)；ＳｔｏｕｆｆｅｒおよびＯｗｅｎｓ
、Ｃｉｒｃ. Ｒｅｓ. ７０：８２０(１９９２)；Ｗｏｌｆら、Ａｍ. Ｊ. Ｐａｔ
ｈｏｌ. １４０:９５-１０７(１９９２)；ＢｅｌｌおよびＭａｄｒｉ、Ａｍ. Ｊ
. Ｐａｔｈｏｌ. １３７:７-１２(１９９０)）。さらに、ＡＩＩは、ウサギ角膜
およびヒヨコ漿尿膜モデルにおいて脈管形成性であることが示されている（Ｆｅ
ｒｎａｎｄｅｚら、Ｊ. Ｌａｂ. Ｃｌｉｎ. Ｍｅｄ. １０５:１４１(１９８５)
；ＬｅＮｏｂｌｅら、Ｅｕｒ. Ｊ. Ｐｈａｒｍａｃｏｌ. １９５:３０５-６(１
９９１)）。さらに、ＡＩＩおよびアンギオテンシンＩＩＩ類似体およびそのフ
ラグメントは、組織修復に有効であることが示されている（米国特許第５６２９
２９２号、国際出願第ＷＯ９５／０８５６５号、国際出願第ＷＯ９５／０８３３
７号、国際出願第ＷＯ９６／３９１６４号、全ての文献は全体として引用により
ここに援用する）。ＡＩＩは熱性傷害の領域において、毛包における細胞増殖を
増加させることも示されている（Ｒｏｄｇｅｒｓら、Ｊ. ＢｕｒｎＣａｒｅＲ
ｅｈａｂｉｌ. １８:３８１-３８８(１９９７)）。

【００２４】所定の細胞型におけるＡＩＩの作用は、その細胞が発現するＡＩＩ受容体亜類
型に部分的に依存すると推測される（Ｓｈａｎｕｇａｍら、Ａｍ. Ｊ. Ｐｈｙｓ
ｉｏｌ. ２６８:Ｆ９２２-Ｆ９３０(１９９５)；Ｈｅｌｉｎら、Ａｎｎａｌｓ
ｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ２９:２３-２９(１９９７)；Ｂｅｄｅｃｓら、Ｂｉｏｃ
ｈｅｍＪ. ３２５:４４９-４５４(１９９７)）。これらの研究は、ＡＩＩ受容
体亜類型の発現は、少なくともいくつかの細胞型において発達の間に変化する動
的プロセスであることを示している。ＡＩＩの活性は一般に、ＡＴ１およびＡＴ
２ＡＩＩ受容体のいずれかまたは両方によって調節される。しかし、最近、Ａ
ＩＩは、非ＡＴ１、非ＡＴ２受容体を介する一次ヒトケラチノサイトの増殖を刺
激することが示された（Ｓｔｅｃｋｅｌｉｎｇｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ. Ｂｉｏｐ
ｈｙｓ. Ｒｅｓ. Ｃｏｍｍｕｎ. ２２９:３２９-３３３(１９９６)）。これらの
結果は、ＡＩＩ活性の細胞型（即ち、受容体発現に基づく）特異性を明らかに示
している。

【００２５】多くの研究は、ＡＩＩ（１〜７）（ＡＩＩ残基１〜７）またはＡＩＩの他のフ
ラグメントに焦点を当てて、それらの活性を評価している。ＡＩＩ（１〜７）は
、ＡＩＩによって誘発される作用のいくらかを誘発するが、全てを誘発するわけ
ではない（Ｐｆｅｉｌｓｃｈｉｆｔｅｒら、Ｅｕｒ. Ｊ. Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.
２２５:５７-６２(１９９２)；Ｊａｉｓｗａｌら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ
１９（Ｓｕｐｐ.ＩＩ）：ＩＩ-４９〜ＩＩ-５５(１９９２）；Ｅｄｗａｒｄｓお
よびＳｔａｃｋ、Ｊ. Ｐｈａｒｍａｃｏｌ. Ｅｘｐｅｒ. Ｔｈｅｒ. ２６６:５
０６-５１０(１９９３)；Ｊａｉｓｗａｌら、Ｊ. Ｐｈａｒｍａｃｏｌ. Ｅｘｐ
ｅｒ. Ｔｈｅｒ. ２６５:６６４-６７３(１９９１)；Ｊａｉｓｗａｌら、Ｈｙｐ
ｅｒｔｅｎｓｉｏｎ１７:１１１５-１１２０(１９９１)；Ｐｏｒｔｓｉら、Ｂ
ｒ. Ｊ. Ｐｈａｒｍａｃｏｌ. １１１:６５２-６５４(１９９４)）。

【００２６】他のデータは、ＡＩＩフラグメント、ＡＩＩ（１〜７）は、ＡＩＩ活性を調節
するＡＴ１およびＡＴ２受容体と異なる受容体を介して作用することを示してい
る（Ｆｅｒｒａｒｉｏら、Ｊ. Ａｍ. Ｓｏｃ. Ｎｅｐｈｒｏｌ. ９:１７１６-１
７２２(１９９８)；Ｉｙｅｒら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ３１:６９９-７０
５(１９９８)；Ｆｒｅｅｍａｎら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ２８:１０４(１
９９６)：Ａｍｂｕｈｌら、ＢｒａｉｎＲｅｓ. Ｂｕｌｌ. ３５:２８９(１９９
４)）。従って、特定の細胞型におけるＡＩＩ（１〜７）の活性は、同じ細胞型
におけるＡＩＩの作用だけに基づいて予測することはできない。実際に、ＡＩＩ
（１〜７）は、ＡＩＩの作用に対抗する場合が多い（例えば、Ｆｅｒｒａｒｉｏ
ら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ３０:５３５-５４１(１９９７)参照）。

【００２７】最近の報告は、無煙タバコによって誘発された口粘膜炎症の治療（Ｇａｏら、
Ｊ. Ａｐｐｌ. Ｐｈｙｓ. ８３(１):７４-８１(１９９７））；放射線損傷から
の空腸粘膜の保護（Ｙｏｏｎら、Ｊ. ＲａｄｉａｔｉｏｎＯｎｃｏｌ. Ｂｉｏ
ｌ. Ｐｈｙｓ. ３０:８７３-８７８(１９９４)；および鼻炎症性反応の治療（Ｏ
ｈｋｕｂｏら、Ａｍ. Ｊ. Ｒｅｓｐｉｒ. ＣｅｌｌＭｏｌ. Ｂｉｏｌ. １１:１
７３-１８０(１９９４)）における、ＡＣＥ阻害剤の使用を提案している。

【００２８】前記に基づき、本発明の活性物質を粘膜組織の損傷の治療および予防に使用し
うることは当業者の予期しないことであった。

【００２９】ＡＴ２受容体に選択性のペプチドアゴニスト（ＡＩＩは、ＡＴ１よりＡＴ２に
対して１００倍高い親和性を有する）は、ｐ−アミノフェニルアラニン６−ＡＩ
Ｉ［（ｐ−ＮＨ_２−Ｐｈｅ）６−ＡＩＩ）］、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ
−Ｉｌｅ−Ｘａａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ（配列識別番号：３６）［式中、Ｘａａはｐ
−ＮＨ_２−Ｐｈｅである］である（ＳｐｅｔｈおよびＫｉｍ、ＢＢＲＣ１６９:
９９７-１００６(１９９０)）。このペプチドは、試験した実験モデルにおいて
、ＡＴ２アンタゴニストに匹敵する結合特性を有する（Ｃａｔａｌｉｏｔｏら、
Ｅｕｒ. Ｊ. Ｐｈａｒｍａｃｏｌ. ２５６:９３-９７(１９９４)；Ｂｒｙｓｏｎ
ら、Ｅｕｒ. Ｊ. Ｐｈａｒｍａｃｏｌ. ２２５:１１９-１２７(１９９２)）。

【００３０】ＡＩＩ受容体およびＡＩＩ受容体アンタゴニストの作用を、血管損傷および修
復の２つの実験モデルで試験し、該試験は、両方のＡＩＩ受容体亜類型（ＡＴ１
およびＡＴ２）が傷の回復に作用することを示した（Ｊａｎｉａｋら、Ｈｙｐｅ
ｒｔｅｎｓｉｏｎ２０:７３７-４５(１９９２)；Ｐｒｅｓｃｏｔｔら、Ａｍ.
Ｊ. Ｐａｔｈｏｌ. １３９:１２９１-１２９６(１９９１)；Ｋａｕｆｆｍａｎら
、ＬｉｆｅＳｃｉ. ４９:２２３-２２８(１９９１)；Ｖｉｓｗａｎａｔｈａｎ
ら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ１３:７８３-７８６(１９９２)；Ｋｉｍｕｒａら、ＢＢ
ＲＣ１８７:１０８３-１０９０(１９９２)）。

【００３１】下記に定義するように、本発明の使用に好ましいＡＴ２の種類は、ＡＩＩ、Ａ
ＩＩ類似体、またはＡＩＩの６位に対応する位置にｐ−ＮＨ−Ｐｈｅを有するそ
れの活性フラグメントである。ペプチド剤に加えて、必要なＡＴ２アゴニスト活
性を有する種々の非ペプチド剤（例えば、ペプチド擬似体）も、本発明に使用し
うる。

【００３２】本発明に特に重要な活性ＡＩＩ類似体、ＡＩＩのフラグメントおよびその類似
体は、一般式Ｉ：Ｒ^１−Ｒ^２−Ｒ^３−Ｒ^４−Ｒ^５−Ｒ^６−Ｒ^７−Ｒ^８［式中、Ｒ^１は、Ｈ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ａｃｐｃ（１−アミノシクロペンタン
カルボン酸）、Ａｌａ、Ｍｅ^２Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｂｅｔ、Ｇｌｕ（ＮＨ_２）、Ｇ
ｌｙ、Ａｓｐ（ＮＨ_２）およびＳｕｃから選択されるか、または不存在であり；Ｒ^２は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｃｉｔｒｏｎ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ(Ａｃ)、Ｓ
ａｒ、Ｄ-ＡｒｇおよびＤ-Ｌｙｓから選択され；Ｒ^３は、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ｎｏｒＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、
Ｐｒｏ、Ａｉｂ、ＡｃｐｃおよびＴｙｒから成る群から選択され；Ｒ^４は、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(ＰＯ_３)_２、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、ｈｏｍｏＳｅｒ、ａｚ
ａＴｙｒおよびＡｌａから成る群から選択され；Ｒ^５は、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ｎｏｒＬｅｕ、ＶａｌおよびＧｌｙから成
る群から選択され；Ｒ^６は、Ｈｉｓ、Ａｒｇおよび６−ＮＨ_２−Ｐｈｅから成る群から選択され；Ｒ^７は、ＰｒｏおよびＡｌａから成る群から選択され；Ｒ^８は、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ(Ｂｒ)、ＩｌｅおよびＴｙｒから成る群から選択され
；Ｒ^４を末端Ｔｙｒ基として有する配列は除く］で示される配列における基Ｒ^１−Ｒ^８の少なくとも３つの隣接するアミノ酸の配
列を含んでなる。

【００３３】選択的実施形態において、活性物質は、一般式Ｉの配列における基Ｒ^１〜Ｒ^８の少なくとも４つ、５つ、６つまたは７つの隣接するアミノ酸の配列を含んで成
る。他の選択的実施形態において、活性物質は、一般式Ｉの配列における基Ｒ^１〜Ｒ^８の少なくとも４つ、５つ、６つまたは７つの隣接するアミノ酸の配列から
本質的に成る。

【００３４】本発明の実施に有効な、ＡＴ２アゴニストの種類に分類される化合物は、Ｒ^６がｐ−ＮＨ_２−Ｐｈｅであることを条件とする前記のＡＩＩ類似体を包含する。

【００３５】Ｒ^１およびＲ^２についての特に好ましい組合せは、Ａｓｐ−Ａｒｇ、Ａｓｐ−
Ｌｙｓ、Ｇｌｕ−ＡｒｇおよびＧｌｕ−Ｌｙｓである。この種類の特に好ましい
実施形態は、下記の配列を含んでなる：ＡＩＩ（配列識別番号：１）；ＡＩＩＩまたはＡＩＩ（２〜８）、Ａｒｇ−Ｖａ
ｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ（配列識別番号：２）；ＡＩＩ（
３〜８）、ｄｅｓ１−ＡＩＩＩまたはＡＩＶとしても既知、Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉ
ｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ（配列識別番号：３）；ＡＩＩ（１〜７）、Ａｓ
ｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ（配列識別番号：４）；
ＡＩＩ（２〜７）。Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ（配列識
別番号：５）；ＡＩＩ（３〜７）、Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ（
配列識別番号：６）；ＡＩＩ（５〜８）、Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ（配
列識別番号：７）；ＡＩＩ（１〜６）、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌ
ｅ−Ｈｉｓ（配列識別番号：８）；ＡＩＩ（１〜５）、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ
−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ（配列識別番号：９）；ＡＩＩ（１〜４）、Ａｓｐ−Ａｒｇ−
Ｖａｌ−Ｔｙｒ（配列識別番号：１０）；およびＡＩＩ（１〜３）、Ａｓｐ−Ａ
ｒｇ−Ｖａｌ（配列識別番号：１１）。他の好ましい実施形態は下記のものを包
含する：Ａｒｇ−ｎｏｒＬｅｕ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ（配
列識別番号：１２）およびＡｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−ｎｏｒＬｅｕ−Ｈｉｓ−Ｐ
ｒｏ−Ｐｈｅ（配列識別番号：１３）。本発明に含まれるさらに他の好ましい実
施形態は、Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ
（配列識別番号：３１）の配列を有するペプチドである。ＡＩＩ（６〜８）、Ｈ
ｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ（配列識別番号：１４）およびＡＩＩ（４〜８）、Ｔｙｒ
−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ（配列識別番号：１５）も試験したが、有効
でないことがわかった。

【００３６】本発明に特に重要な他の種類の化合物は、一般式ＩＩの化合物である：Ｒ^２−Ｒ^３−Ｒ^４−Ｒ^５−Ｒ^６−Ｒ^７−Ｒ^８［式中、Ｒ^２は、Ｈ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｏｒｎ、Ｃｉｔｒｏｎ、Ｓｅｒ(Ａｃ)
、Ｓａｒ、Ｄ-ＡｒｇおよびＤ-Ｌｙｓから成る群から選択され；Ｒ^３は、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ｎｏｒＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、
Ｐｒｏ、Ａｉｂ、ＡｃｐｃおよびＴｙｒから成る群から選択され；Ｒ^４は、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(ＰＯ_３)_２、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、ｈｏｍｏＳｅｒ、ａｚ
ａＴｙｒおよびＡｌａから成る群から選択され；Ｒ^５は、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ｎｏｒＬｅｕ、ＶａｌおよびＧｌｙから成
る群から選択され；Ｒ^６は、Ｈｉｓ、Ａｒｇまたは６−ＮＨ_２−Ｐｈｅであり；Ｒ^７は、ＰｒｏまたはＡｌａであり；Ｒ^８は、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ(Ｂｒ)、ＩｌｅおよびＴｙｒから成る群から選択され
る］一般式ＩＩの化合物の特に好ましいサブクラスは、式：Ｒ^２−Ｒ^３−Ｔｙｒ−Ｒ^５−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ（配列識別番号：１６）
［式中、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５は、先に定義した通りである］で示される。特に好ましいのは、式Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−
Ｐｒｏ−Ｐｈｅ（配列識別番号：２）のアンギオテンシンＩＩＩである。他の好
ましい化合物は、式Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ
（配列識別番号：１７）および式Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｐ
ｒｏ−Ｐｈｅ（配列識別番号：１８）のペプチドを包含する。フラグメントＡＩ
Ｉ（４〜８）は、繰返試験において有効ではなく、これはＮ末端の露出チロシン
によるものであると考えられる。

【００３７】他の特に好ましい実施形態は下記のものを包含する：

【表１】

【００３８】前記の式において、アミノ酸残基の標準的な３文字の略号を使用した。特に指
定されない限り、アミノ酸のＬ形を意味する。他の残基は下記の略号で示す：表１アミノ酸の略号

【表２】

【００３９】ＡＩＩおよびその類似体は、γまたはβ回転を採用することが示されている（
Ｒｅｇｏｌｉら、ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ２６:６９(
１９７４)）。一般に、Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^７位置における中性側鎖は、受容体
への結合および／または固有活性に主として関与するＲ^４、Ｒ^６およびＲ^８位置
の活性基間の適切な距離を維持することに関係していると考えられる。Ｒ^３、Ｒ ^５およびＲ^８位置における疎水性側鎖も、ペプチドの全配座において重要な役割
を果たし、および／または、仮説的疎水ポケットの形成にも寄与している。

【００４０】Ｒ^２位置におけるアミン酸上の適切な側鎖は、目標受容体への化合物の親和性
に寄与し、および／または、ペプチドの配座において重要な役割を果たす。この
ような理由から、ＡｒｇおよびＬｙｓがＲ^２として特に好ましい。または、Ｒ^２は、Ｈ、Ａｌａ、Ｏｒｎ、Ｃｉｔｒｏｎ、Ｓｅｒ（Ａｃ）、Ｓａｒ、Ｄ-Ａｒｇ
またはＤ-Ｌｙｓであることもできる。

【００４１】本発明の目的のために、Ｒ^３は、Ｒ^５（γ回転モデルにおいて）またはＲ^６（
β回転モデルにおいて）との直鎖または非直鎖水素結合の形成に関係していると
考えられる。Ｒ^３は、β逆平行構造（可能な構造として示されている）における
第一回転にも関与している。一般式Ｉの他の位置と対比して、この位置において
βおよびγ分岐は同程度に有効であると考えられる。さらに、単一水素結合は、
比較的安定な配座を維持するのに充分である。従って、Ｒ^３は、Ｌｙｓ、Ｖａｌ
、Ａｌａ、Ｌｕｅ、ｎｏｒＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｉｂ、Ａｃｐｃ
およびＴｙｒから選択するのが好ましい。

【００４２】Ｒ^４に関して、配座分析は、この位置（ならびにＲ^３およびＲ^５）における側
鎖は、受容体の占有および刺激に不可欠であると考えられる疎水クラスターに寄
与することを示している。従って、Ｒ^４は、好ましくは、Ｔｙｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙ
ｒ（ＰＯ_３）_２、ｈｏｍｏＳｅｒ、ＳｅｒおよびａｚａＴｙｒから選択される。
この位置において、Ｔｙｒは、フェノール性ヒドロキシルからの水素を受容しう
る受容体部位との水素結合を形成するので特に好ましい（Ｒｅｇｏｌｉら、(１
９７４)、上記）。Ｒ^４はＡｌａであることもできることがわかった。

【００４３】Ｒ^５位置において、β脂肪族または脂環式鎖を有するアミノ酸が特に好ましい
。従って、ＧｌｙはＲ^５位置において好適であるが、この位置のアミノ酸は、Ｉ
ｌｅ、Ａｌａ、ｎｏｒＬｕｅおよびＶａｌから選択するのが好ましい。

【００４４】本発明に特に重要な活性物質の種類において、Ｒ^６は、Ｈｉｓ、Ａｒｇまたは
６−ＮＨ_２−Ｐｈｅである。ヒスチジンのイミダゾ−ル環の特性は（例えば、生
理学的ｐＨにおけるイオン化、プロトン供与体または受容体として作用する能力
、芳香族性）、Ｒ^６としての特定の有効性に寄与すると考えられる。例えば、配
座モデルは、Ｈｉｓが、水素結合形成（βモデルにおいて）、またはＲ^７の配置
に影響を与えることによって逆平行構造の第二回転に関与することを示している
。同様に、Ｒ^８の最も好ましい配置を与えるために、Ｒ^７はＰｒｏまたはＡｌａ
でなければならないと現在考えれている。Ｒ^８位置において、疎水環およびアニ
オンカルボキシル末端の両方は、目的とする類似体の受容体への結合に特に有効
であると考えられ、従って、Ｔｙｒ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ（Ｂｒ）、特にＰｈｅは、
本発明の目的に好ましい。

【００４５】特に重要な類似体は下記のものを包含する。

【００４６】表２アンギオテンシンＩＩ類似体

【表３】

【００４７】本発明のポリペプチドは、Ｊ. Ｍ. ＳｔｅｗａｒｔおよびＪ. Ｄ. Ｙｏｕｎｇ
, ＳｏｌｉｄＰｈａｓｅＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｐｉ
ｅｒｃｅＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ., ロックフォード, Ｉｌｌ.(１９８４)に記載
されている合成法、およびＪ. Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ, ＨｏｒｍｏｎａｌＰｒ
ｏｔｅｉｎｓａｎｄＰｅｐｔｉｄｅｓ、第２巻、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓ
ｓ, ニューヨーク, (１９７３)に記載されている固相合成法、およびＥ. Ｓｃｈ
ｒｏｄｅｒおよびＫ. Ｌｕｂｋｅ, ＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅｓ、第１巻、Ａｃａ
ｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ, ニューヨーク, (１９６５)に記載されている溶液合成
法を包含するがそれらに限定されない従来法によって合成することができる。前
記の論文に記載されている内容を引用によりここに援用する。

【００４８】一般に、これらの方法は、保護されたアミノ酸の生長ペプチド鎖への逐次付加
を含む（米国特許第５６９３６１６号、全体として引用によりここに援用する）
。一般に、第一アミノ酸のアミノ基またはカルボキシル基、および反応性側鎖は
保護される。次に、この保護されたアミノ酸を不活性固体支持体に付着させるか
または溶液として使用し、これもまた好適に保護された配列における次のアミノ
酸を、アミド結合を形成しやすい条件において付加する。全ての所望アミノ酸を
適切な配列に結合した後に、保護基および固体支持体を除去して、粗ポリペプチ
ドを得る。該ポリペプチドを、脱塩し、好ましくはクロマトグラフィーによって
精製して、最終生成物を得る。

【００４９】好ましくは、ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓＭｏｄｅｌ４３０Ａペ
プチドシンセサイザー（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ, Ｆｏｓｔｅｒ
Ｃｉｔｙ, Ｃａｌｉｆ.）を使用して製造社の使用説明書に従って行うような一
般的な固相法によってペプチドを合成する。

【００５０】または、従来の分子生物学法によってペプチドを製造することもできる。

【００５１】本発明の１つの局面において、粘膜組織の損傷を治療または予防するのに有効
な量の、アンギオテンシノゲン、ＡＩ、ＡＩ類似体および／またはＡＩフラグメ
ントおよびその類似体、ＡＩＩ、ＡＩＩ類似体、ＡＩＩフラグメントおよびその
類似体、および／またはＡＩＩＡＴ_２２型受容体アゴニストから選択される少
なくとも１つの化合物（以下に「活性物質」と称する）を、単独か、または粘膜
組織の損傷を治療および予防し、および／または炎症および感染を減少させるの
に有効な他の化合物と組み合わせて、それを必要とする患者に接触させることを
含んで成る、粘膜組織の損傷を治療または予防する方法を提供する。そのような
他の化合物の例は、抗炎症薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、抗
感染薬、生長因子および抗ヒスタミン薬を包含する。

【００５２】本発明の方法は、粘膜組織の損傷を治療または予防することを必要とするあら
ゆる状況において有効である。本発明の方法によって利益を得る疾患および／ま
たは傷害状態の特定の例は、細菌、ウイルスおよび真菌感染症、潰瘍化、自己免
疫疾患、敗血症性ショック、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、出血性シ
ョック、内毒素血症、口粘膜炎、バーニングマウス症候群、扁平苔癬、義歯性口
内炎、歯肉炎、最近の口手術部位、頚部形成異常、外陰白斑症および他の外陰病
変、ベーチェット症候群、放射線治療誘発粘膜炎、術後歯肉痛、外傷性口病変、
放射線治療後膣炎、非特異性膣炎症状態、他のウイルス性自己免疫性および炎症
性の粘膜潰瘍化、非特異性結腸潰瘍、非特異性炎症によって誘発された潰瘍性大
腸炎およびクローン病によって生じた損傷を包含するが、それらに限定されない
。

【００５３】粘膜組織の損傷を治療または予防するのに使用するために、活性物質は、どの
ような好ましい経路によっても投与することができるが、好ましくは、一般的な
医薬的に許容される担体、補助剤および賦形剤を含有する投与単位組成物として
、経口投与、非経口投与、吸入スプレー投与、経皮投与、直腸投与、口内投与、
膣投与または局所投与する。本明細書において使用される「非経口」という用語
は、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、胸骨内、腱内、髄腔内、頭蓋内、胸内、注
入法または腹膜組織内を包含する。

【００５４】口粘膜への局所投与の好ましい実施形態において、散剤、好ましくはトローチ
剤を使用する（米国特許第５９８１４９９号、全体として引用によりここに援用
する）。トローチ剤または散剤は、局所投与した場合に活性物質を粘膜に直接的
に送達する活性物質の乾燥投与形態を包含する。

【００５５】または、他のあらゆる有利な方法、例えば、洗浄法、カテーテル、ロウ剤、軟
膏剤、ゲル剤、クリーム剤、水性界面活性組成物、洗口剤、練り歯磨き剤、乳剤
、懸濁剤、フィルムまたは発泡剤の粘膜部位への直接的な塗布によって、活性物
質を粘膜に投与することができる。ロウ剤、軟膏剤、ゲル剤、洗口剤または練り
歯磨き剤を適用することによって粘膜部位に直接的に接触させることができ、ま
たはある場合には、傷の部位に近い部位に薬剤を導入して、流体の自然移動によ
って薬剤を所望部位に送達することもできる。

【００５６】好ましい担体、例えば、生理食塩水中５％のＤＭＳＯまたは１０％のエタノー
ルの溶液を使用して、活性物質をそれを必要とする目標粘膜組織部位に直接的に
投与することもできる。好ましい実施形態においては、傷の回復に要する期間に
わたって、活性物質の多重投与を行う。

【００５７】粘膜組織の損傷を治療または予防するのに充分な期間にわたって化合物の必要
濃度を維持することを可能にする薬剤送達系を使用して、単一用量送達において
、活性物質を投与することもできる。好ましい薬剤送達系は、それ自体、本質的
に非炎症性および非免疫源性であり、所望期間にわたって活性物質の有効濃度を
維持するように活性物質を放出することを可能にする。

【００５８】種々の代替物が、持続放出の目的に適していることが当分野において知られて
おり、本発明に含まれるものとする。好ましい送達媒体は、下記のものを包含す
るがそれらに限定されない：マイクロカプセルまたは微小球；リポソームおよび
他の脂質に基づく放出系；晶質および粘性滴下物；吸収性および／または生物分
解性の機械的バリヤー；およびポリマー送達物質、例えば、ポリエチレンオキシ
ド／ポリプロピレンオキシドブロックコポリマー（例えば、ポロキサマー）、ポ
リ−オルトエステル、架橋ポリビニルアルコール、ポリ酸無水物、ポリメタクリ
レートおよびポリメタクリルアミドヒドロゲル、アニオン炭水化物ポリマー等。
有効な送達系は、当分野においてよく知られており、例えば米国特許第４９３７
２５４号に開示されており、そこに開示されている全ての内容を引用によりここ
に援用する。

【００５９】活性物質は、固体形態（顆粒剤、散剤または坐剤を包含する）または液体形態
（例えば、液剤、懸濁剤または乳剤）にすることができ、滅菌のような一般的医
薬操作に付すことができ、および／または一般的な補助剤、例えば、安定剤、湿
潤剤、乳化剤、防腐剤、補助溶剤、懸濁化剤、粘度上昇剤、イオン強度および浸
透性調節剤、および他の賦形剤を緩衝剤に加えて含有することができる。薬剤送
達媒体に使用しうる好ましい水溶性防腐剤は、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸
ナトリウム、アスコルビン酸塩、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チ
メロサール、硼酸フェニル水銀、パラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタ
ノール、またはビタミンＥおよびトコフェロールのような酸化防止剤、およびＥ
ＤＴＡおよびＥＧＴＡのようなキレート化剤を包含する。これらの薬剤は一般に
約０.００１から約５重量％、好ましくは約０.０１から約２重量％の量で存在す
る。

【００６０】投与に関して、活性物質は一般に、所定の投与経路に適した１つまたはそれ以
上の補助剤と組み合わされる。化合物を、ラクトース、スクロース、デンプン粉
末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、酸化マグネシウム、燐酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム
塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリジンおよび
／またはポリビニルアルコールと混合し、一般的投与のために錠剤化するかまた
はカプセル封入する。または、本発明の化合物を、生理食塩水、水、ポリエチレ
ングリコール、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースコロイド溶
液、エタノール、トウモロコシ油、ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、トラガカント
ゴムおよび／または種々の緩衝液に溶解させることもできる。他の補助剤および
投与法も医薬分野においてよく知られている。担体または稀釈剤は、単独かまた
はワックスまたは当分野でよく知られている他の物質と一緒に使用されるグリセ
リルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような遅延物質を包含
する。

【００６１】直腸または膣粘膜への適用に関して、本発明の使用に好ましい組成物は、坐剤
（乳剤または懸濁剤タイプ）、液剤、浣腸剤および直腸ゼラチンカプセル剤（液
剤または懸濁剤）を包含する。医薬的に許容される適切な坐剤ベースは、カカオ
脂、エステル化脂肪酸、グリセリン処理ゼラチン、ポリエチレングリコールおよ
びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルのような種々の水溶解性または
分散性ベースを包含する。

【００６２】鼻および上部気道粘膜への投与に関しては、直接送達系が好ましい。これらは
、口内スプレー、ミスト、計量用量吸入器、噴霧器およびエアゾールを包含する
がそれらに限定されない。一般的な鼻用組成物においては、活性剤を好ましい賦
系剤に溶解させるかまたは分散させる。医薬的に許容される媒体および賦形剤お
よび（任意に）他の医薬的に許容される物質（例えば、稀釈剤、エンハンサー、
香味剤および防腐剤）が組成物に存在し、それらは全て、一般的医薬慣習に従っ
て、医薬配合分野の精通者に理解される方法で選択される。

【００６３】皮膚または爪への適用に関して、本発明に使用される活性物質は、微小球およ
びリポソームを包含する一般に非毒性の医薬的に許容される担体および賦形剤を
含有する。組成物は、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、リニメント剤、ゲル
剤、ヒドロゲル剤、液剤、懸濁剤、スティック剤、スプレー剤およびペースト剤
を包含する。医薬的に許容される担体または賦形剤は、乳化剤、酸化防止剤、緩
衝剤、防腐剤、保湿剤、浸透促進剤、キレート化剤、ゲル形成剤、軟膏ベース、
香料および皮膚保護剤を包含する。

【００６４】粘膜組織の損傷を活性物質で治療または予防する投与計画は、傷害の種類、患
者の年齢、体重、性、医学的健康状態、疾患の重度、投与経路および使用される
特定の化合物を包含する種々の要因に基づく。従って、投与計画は広く変化しう
るが、一般的方法を使用して担当医師によって日常的に決めることができる。体
重当たり０.１ｎｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｎｇ／ｋｇから
約１ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１００ｎｇ／ｋｇから約５００μｇ／ｋｇ、
さらに好ましくは約１μｇ／ｋｇから約１００μｇ／ｋｇの活性物質の投与レベ
ルが、本明細書に開示する全ての使用法に有効である。

【００６５】他の局面において、本発明は、粘膜組織の損傷を治療または予防するキットで
あって、該キットが、粘膜組織の損傷を治療または予防するのに有効な量の活性
物質、および粘膜組織の損傷を治療または予防するのに有効な量の活性物質の使
用に関する説明書を含んで成るキットを提供する。好ましい実施形態において、
キットは、粘膜組織の損傷を治療または予防し、および／または炎症および感染
を減少させるのに有効な量の、傷の回復および／または細胞増殖を促進する１つ
またはそれ以上の他の化合物も含有する。そのような他の化合物の例は、抗炎症
薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、抗感染薬、成長因子および抗
ヒスタミン薬である。

【００６６】本発明の他の局面において、粘膜組織の損傷を治療または予防するのに有効な
量の本発明の活性物質を、単独か、または粘膜組織の損傷を治療または予防する
のを補助し、および／または炎症および感染を減少させるのに有効な量の、抗炎
症薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、抗感染薬、成長因子および
抗ヒスタミン薬から成る群から選択される化合物と組み合わせて含んで成る医薬
組成物を提供する。

【００６７】本発明の方法は、粘膜損傷を治療または予防することが必要とされるあらゆる
状態において臨床的に有効である。そのような状態の例は、細菌、ウイルスおよ
び真菌感染症、粘膜潰瘍化、自己免疫疾患、敗血症性ショック、アレルギー性お
よび非アレルギー性鼻炎、出血性ショック、内毒素血症、口粘膜炎、バーニング
マウス症候群、扁平苔癬、義歯性口内炎、歯肉炎、最近の口手術部位、頚部形成
異常、外陰白斑症および他の外陰病変、ベーチェット症候群、放射線治療誘発粘
膜炎、術後歯肉痛、外傷性口病変、放射線治療後膣炎、非特異性膣炎症性疾患、
他のウイルス性自己免疫性および炎症性の粘膜潰瘍化、非特異性結腸潰瘍、非特
異性炎症によって誘発された潰瘍性大腸炎およびクローン病によって生じた粘膜
損傷を包含するが、それらに限定されない。

【００６８】（実施例）（実施例１）新しく診断された乳ガン患者の化学療法の前および後に投与したアンギオテンシ
ンＩＩ１〜７（ＡＩＩ（１〜７）、配列識別番号：４）のフェイズＩ／ＩＩ用量
漸増試験フェイズＩ／ＩＩ試験は、外科的腫瘍減少後のアジュバント化学療法の少なく
とも３サイクルにわたってドキソルビシン６０ｍｇ／ｍ^２およびシクロホスファ
ミド６００ｍｇ／ｍ^２を投与されている新しく診断された乳ガンの患者において
、ＡＩＩ（１〜７（配列識別番号：４））の作用を比較する、予想されるオープ
ンラベル用量漸増試験であった。フィルグラスチムコンパレーターアームを使用
して、安全性および応答変化を比較し、ＡＩＩ（１〜７）とフィルグラスチム（
ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ, Ｉｎｇ., サウザンドオークス,
カリフォルニア）との相乗作用を評価した。

【００６９】包含／除外規準を満たした患者は、腫瘍減少と計画化学療法との間で、化学療
法（サイクル０）前に所定用量レベルのＡＩＩ（１〜７）の皮下注射を７日間に
わたって１日１回受け、次に、１週間の休息期間を与えられた。個々の患者にお
ける用量漸増は許可されなかった。

【００７０】休息期間の後に、ドキソルビシン６０ｍｇ／ｍ^２およびシクロホスファミド６
００ｍｇ／ｍ^２を含有する化学療法を開始した。ＡＩＩ（１〜７）を、化学療法
から２日後に開始して、少なくとも１０日間か、または２日間にわたって絶対好
中球カウント（ＡＮＣ）＞１５００／μＬになるまで投与した。３サイクルまで
の化学療法、次にＡＩＩ（１〜７）の投与を、２１日ごとかまたは患者の耐性に
よって指示されるように繰り返す。１５日め（１３日間のＡＩＩ（１〜７））ま
でにＡＮＣ＞１５００／μＬが得られない患者は、ＡＮＣ＞１５００μＬになる
まで、５.０μｇ／ｋｇ／日のフィルグラスチム救助を２日間にわたって受けた
。

【００７１】ＡＩＩ（１〜７）（配列識別番号：４）アーム：グループ１：２.５μｇ／ｋｇ／日ＡＩＩ（１〜７）（０.２５ｍｇ／ｍＬ
）グループ２：１０.０μｇ／ｋｇ／日ＡＩＩ（１〜７）（１.０ｍｇ／ｍＬ
）グループ３：２５.０μｇ／ｋｇ／日ＡＩＩ（１〜７）（５.０ｍｇ／ｍＬ
）グループ４：５０.０μｃｇ／ｋｇ／日ＡＩＩ（１〜７）（５.０ｍｇ／ｍ
Ｌ）グループ５：７５.０μｇ／ｋｇ／日ＡＩＩ（１〜７）（１０.０ｍｇ／ｍ
Ｌ）グループ６：１００.０μｇ／ｋｇ／日ＡＩＩ（１〜７）（１０.０ｍｇ／
ｍＬ）フィルグラスチムアーム：フィルグラスチム５.０μｇ／ｋｇ／日

【００７２】化学療法（デキソルビシン／シクロホスファミド）を受けている新しい乳ガン
患者における血液学的回復における、ＡＩＩ（１〜７）の皮下注射の作用を検査
するＡＩＩ（１〜７）臨床試験の実施の間に、生じた不利な結果を収集した。

【００７３】有害事象（ＡＥ）は、医薬製剤との因果関係が確認されているか否かにかかわ
らず、医薬製剤を投与された人によって経験された医薬製剤の使用に一時的に関
係する構造、機能、前兆または徴候における好ましくないかまたは意図しない変
化であると考えられた。この臨床試験の実施の間に、調査者は、各巡回の際に自
由解答式の質問をしてＡＥについての情報を得た。前兆および徴候は、ＷＨＯ毒
性規準を使用して、調査者によって等級付けされた。口内炎（口粘膜炎）は、こ
の臨床試験において、ＡＩＩ（１〜７）の皮下投与によって減少することが示さ
れた。口内炎が存在する場合、４点測度で等級付けした。

【００７４】等級の説明：１痛みのある潰瘍、紅斑、または病変の不存在下の軽度の痛み２痛みのある紅斑、浮腫または潰瘍、しかし食べるかまたは飲み込むことは
できる３痛みのある紅斑、ＩＶ水分補給を必要とする浮腫または潰瘍４重度潰瘍化、または非経口または経小腸栄養補給または予防挿管を必要と
する

【００７５】この試験において、化学療法に関係する口内炎の発生は下記の通りであった：

【表４】

【００７６】従って、ＡＩＩ（１〜７）は、対照と比較して、化学療法患者の口内炎を有意
に減少させた。さらに、ＡＩＩ（１〜７）は、フィルグラチム治療で観察される
口内炎頻度を３０％減少させた。

【００７７】（実施例２）マウスにシクロホスファミドを注射することによって誘発された胃腸管粘膜炎に
おける、活性物質の作用雌Ｃ５７Ｂ１／６マウスに、２００または２５０ｍｇ／ｋｇの濃度のシクロホ
スファミドを腹膜注射した。２日後、ＡＩＩ（１〜７）（１００μｇ／ｋｇ）ま
たは燐酸緩衝生理食塩水（両方とも皮下投与した）を使用してマウスの治療を開
始した。マウスの規準体重を測定し、マウスを７〜１４日間にわたって毎日観察
し、次に、マウスの検死を行った。腸からの試料を４つのレベルで採取し、その
際、腸管に沿って４つの位置で腸を横方向に切り、それらから組織学的標本を作
製し、評価して、部位選択による偏りを減少させた。陰の歪みおよび構造ならび
に上皮減衰の評価のために、試料をホルマリンで固定した。陰窩のは、粘液腺が
存在する胃腸管の一部である。陰窩構造は、粘膜損傷の結果として生じる組織の
崩壊の量の測度である。上皮は、胃腸管の細胞／粘膜内層である。上皮減衰は、
上皮内層の破壊の量の測度である。

【００７８】組織学的評価を、盲検法で行った。下記の測度に基づいて、下記の表に示す評
点を与えた：陰窩構造：０正常１＜１０％の陰窩構造２１０〜５０％の陰窩構造３＞５０％の陰窩構造上皮：０正常１軽度の減衰（＜１０％）２中度の減衰（１０〜５０％）３重度の減衰（＞５０％）全体的評点：０病変なし１＜１０％の陰窩構造、２＞１０％の陰窩構造、壊死細胞なし３＞１０％の陰窩構造、まれに壊死細胞４３と同じであるが、より広範囲である

【００７９】表１に示されるように、ＡＩＩ（１〜７）の投与は、全ての組織学的評点によ
って示されるように胃腸粘膜炎のレベルを減少させた。

【００８０】

【表５】

【００８１】これらのデータは非パラメトリックであり、評点の等級を求め、図１に示す。

【配列表】

【図面の簡単な説明】

【図１】粘膜損傷におけるアンギオテンシンペプチドの作用

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 11/02 Ａ６１Ｐ 31/04 13/00 31/10 31/04 31/12 31/10 37/06 31/12 37/08 37/06 43/00 １０５ 37/08 １２１ 43/00 １０５Ｃ０７Ｋ 7/14 ＺＮＡ１２１Ａ６１Ｋ 37/02 // Ｃ０７Ｋ 7/14 ＺＮＡ 37/04 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ディゼレガ、ギーアエス．アメリカ合衆国カリフォルニア州 91106 パサデナヒルクレストアヴェニュー 1270 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA06 AA07 AA19 BA01 BA17 BA44 CA59 DC32 DC40 MA02 NA05 NA14 ZA342 ZA662 ZA672 ZA682 ZA812 ZB082 ZB212 ZB332 ZB352 ZC172 ZC202 4H045 AA30 BA15 BA16 DA30 EA20 FA34

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】粘膜組織の損傷を治療および予防する方法であって、粘膜組
織の損傷を治療および予防するのに有効な量の少なくとも１つの活性物質をその
よう治療および予防を必要とする患者に投与することを含んで成り、該活性物質
が、一般式Ｉ：Ｒ^１−Ｒ^２−Ｒ^３−Ｒ^４−Ｒ^５−Ｒ^６−Ｒ^７−Ｒ^８［式中、Ｒ^１は、Ｈ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ａｃｐｃ（１−アミノシクロペンタン
カルボン酸）、Ａｌａ、Ｍｅ^２Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｂｅｔ、Ｇｌｕ（ＮＨ_２）、Ｇ
ｌｙ、Ａｓｐ（ＮＨ_２）およびＳｕｃから成る群から選択され；Ｒ^Ｂは、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｏｒｎ、Ｓｅｒ(Ａｃ)、Ｓａｒ、Ｄ-Ａｒ
ｇおよびＤ-Ｌｙｓから成る群から選択され；Ｒ^３は、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、ｎｏｒＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｇｌｙ、
Ｐｒｏ、Ａｉｂ、ＡｃｐｃおよびＴｙｒから成る群から選択され；Ｒ^４は、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(ＰＯ_３)_２、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、ｈｏｍｏＳｅ
ｒおよびａｚａＴｙｒから成る群から選択され；Ｒ^５は、Ｉｌｅ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、ｎｏｒＬｅｕ、ＶａｌおよびＧｌｙから成
る群から選択され；Ｒ^６は、Ｈｉｓ、Ａｒｇおよび６−ＮＨ_２−Ｐｈｅから成る群から選択され；Ｒ^７は、ＰｒｏおよびＡｌａから成る群から選択され；Ｒ^８は、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ(Ｂｒ)、ＩｌｅおよびＴｙｒから成る群から選択され
；Ｒ^４を末端Ｔｙｒ基として有する配列は除く］で示される配列における基Ｒ^１〜Ｒ^８の少なくとも３つの隣接するアミノ酸の配
列を含んでなる活性物質である方法。
【請求項２】活性物質が、一般式Ｉの配列における基Ｒ^１〜Ｒ^８の少なく
とも４つの隣接するアミノ酸の配列を含んでなる請求項１に記載の方法。
【請求項３】活性物質が、一般式Ｉの配列における基Ｒ^１〜Ｒ^８の少なく
とも５つの隣接するアミノ酸の配列を含んでなる請求項１に記載の方法。
【請求項４】活性物質が、一般式Ｉの配列における基Ｒ^１〜Ｒ^８の少なく
とも６つの隣接するアミノ酸の配列を含んでなる請求項１に記載の方法。
【請求項５】活性物質が、一般式Ｉの配列における基Ｒ^１〜Ｒ^８の少なく
とも７つの隣接するアミノ酸の配列を含んでなる請求項１に記載の方法。
【請求項６】活性物質が、一般式Ｉの配列における基Ｒ^１〜Ｒ^８の少なく
とも３つの隣接するアミノ酸の配列から本質的に成る請求項１に記載の方法。
【請求項７】活性物質が、一般式Ｉの配列における基Ｒ^１〜Ｒ^８の少なく
とも４つの隣接するアミノ酸の配列から本質的に成る請求項１に記載の方法。
【請求項８】活性物質が、一般式Ｉの配列における基Ｒ^１〜Ｒ^８の少なく
とも５つの隣接するアミノ酸の配列から本質的に成る請求項１に記載の方法。
【請求項９】活性物質が、一般式Ｉの配列における基Ｒ^１〜Ｒ^８の少なく
とも６つの隣接するアミノ酸の配列から本質的に成る請求項１に記載の方法。
【請求項１０】活性物質が、一般式Ｉの配列における基Ｒ^１〜Ｒ^８の少な
くとも７つの隣接するアミノ酸の配列から本質的に成る請求項１に記載の方法。
【請求項１１】活性物質が、アンギオテンシノゲン、配列識別番号：１、
配列識別番号：２、配列識別番号：３、配列識別番号：４、配列識別番号：５、
配列識別番号：６、配列識別番号：７、配列識別番号：８、配列識別番号：９、
配列識別番号：１０、配列識別番号：１１、配列識別番号：１２、配列識別番号
：１３、配列識別番号：１６、配列識別番号：１７、配列識別番号：１８、配列
識別番号：１９、配列識別番号：２０、配列識別番号：２１、配列識別番号：２
２、配列識別番号：２３、配列識別番号：２４、配列識別番号：２５、配列識別
番号：２６、配列識別番号：２７、配列識別番号：２８、配列識別番号：２９、
配列識別番号：３０、配列識別番号：３１、配列識別番号：３２、配列識別番号
：３３、配列識別番号：３４、配列識別番号：３５、配列識別番号：３６、配列
識別番号：３７、配列識別番号：３８、配列識別番号：３９、配列識別番号：４
０、配列識別番号：４１、配列識別番号：４２、配列識別番号：４３、配列識別
番号：４４、配列識別番号：４５、配列識別番号：４６、配列識別番号：４７、
配列識別番号：４８、配列識別番号：４９および配列識別番号：５０から成る群
から選択される配列を含んでなる請求項１に記載の方法。
【請求項１２】活性物質が、配列識別番号：４のアミノ酸配列を含んでな
る請求項１に記載の方法。
【請求項１３】活性物質が、アンギオテンシノゲン、配列識別番号：１、
配列識別番号：２、配列識別番号：３、配列識別番号：４、配列識別番号：５、
配列識別番号：６、配列識別番号：７、配列識別番号：８、配列識別番号：９、
配列識別番号：１０、配列識別番号：１１、配列識別番号：１２、配列識別番号
：１３、配列識別番号：１６、配列識別番号：１７、配列識別番号：１８、配列
識別番号：１９、配列識別番号：２０、配列識別番号：２１、配列識別番号：２
２、配列識別番号：２３、配列識別番号：２４、配列識別番号：２５、配列識別
番号：２６、配列識別番号：２７、配列識別番号：２８、配列識別番号：２９、
配列識別番号：３０、配列識別番号：３１、配列識別番号：３２、配列識別番号
：３３、配列識別番号：３４、配列識別番号：３５、配列識別番号：３６、配列
識別番号：３７、配列識別番号：３８、配列識別番号：３９、配列識別番号：４
０、配列識別番号：４１、配列識別番号：４２、配列識別番号：４３、配列識別
番号：４４、配列識別番号：４５、配列識別番号：４６、配列識別番号：４７、
配列識別番号：４８、配列識別番号：４９および配列識別番号：５０から成る群
から選択される配列から本質的に成る請求項１に記載の方法。
【請求項１４】活性物質が、配列識別番号：４のアミノ酸配列から本質的
に成る請求項１に記載の方法。
【請求項１５】粘膜損傷が、細菌、ウイルスおよび真菌感染症、潰瘍化、
自己免疫疾患、敗血症性ショック、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、出
血性ショック、内毒素血症、口粘膜炎、バーニングマウス症候群、扁平苔癬、義
歯性口内炎、歯肉炎、最近の口手術部位、頚部形成異常、外陰白斑症、ベーチェ
ット症候群、放射線治療誘発粘膜炎、術後歯肉痛、外傷性口病変、放射線治療後
膣炎、非特異性膣炎症状態、非特異性結腸潰瘍、非特異性炎症によって誘発され
た潰瘍性大腸炎およびクローン病に関係する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】粘膜損傷を治療または予防するために、有効量の他の化合
物を使用して患者を治療することをさらに含んで成り、該化合物が、抗炎症薬、
アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、抗感染薬、成長因子および抗ヒス
タミン剤から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。