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DE60017793T2 - Verfahren zur vorbeugung und behandlung von beschädigungen des schleimhautgewebes - Google Patents

Verfahren zur vorbeugung und behandlung von beschädigungen des schleimhautgewebes Download PDF

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DE60017793T2
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E. Kathleen RODGERS
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University of Southern California USC
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Description

  • Querverweis
  • Diese Anmeldung beansprucht die Priorität der vorläufigen US-Patentanmeldungs-Nummern 60/171,249, eingereicht am 16. Dezember 1999 und 60/213,224, eingereicht am 19. Juni 2000. Diese Anmeldung ist mit der ebenfalls anhängigen und zum Besitz gehörenden Patentanmeldungen 9/264,563, eingereicht am B. März 1999; und 09/287,674, eingereicht am 7. April 1999; und 09/307,940, eingereicht am 10. Mai 1999 verwandt.
  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Behandlung und Vorbeugung einer Beschädigung von Schleimhautgewebe.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Schleimhäute (oder Mukosa) besitzen typischerweise eine darunter liegende Epithelschicht, welche eine Lamina-Propria ist, die reich an seromukösen Drüsen ist und ein dichtes Netzwerk von kleinen Blutgefäßen aufweist (Okhubo et al).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung und Vorbeugung von Beschädigungen des Mukosagewebes, umfassend die Verabreichung von mindestens einem erfindungsgemäßem Wirkstoff an ein bedürftiges Subjekt in einer Menge, die wirksam ist, um Beschädigungen des Mukosagewebes zu behandeln oder vorzubeugen. Das zu behandelnde Mukosagewebe ist vorzugsweise ausgewählt aus oraler, bukkaler, sublingualer, nasaler, vaginaler, rektaler, auraler, Lungen- und gastrointestinaler Mukosa. Beispiele zur Beschädigung von Mukosagewebe sind unten aufgeführt. Schleimhautgeschwüre des Mundes, die üblicherweise auch als aphthöse Stomatitis bezeichnet werden, aphthöse Geschwüre oder schmerzhafte Mundgeschwüre treten häufig auf der nichtkeratinisierten oralen Schleimhautoberfläche des Gaumensegels, der ventralen oder lateralen Zunge, der bukkal-labialen Mukosa oder am Mundboden auf (U.S. Patent Nr. 5,981,499 hier Bezugnahme vollständig eingeschlossen). Kleine aphthöse Geschwüre heilen gewöhnlicherweise innerhalb von einer bis drei Wochen, jedoch können größere Geschwüre Monate bis zu ihrer Auflösung brauchen, oftmals begleitet mit Narbenbildung.
  • Aphthösartige Geschwüre können mit allergischen Reaktionen, einer Infektion mit humanem Immundefizienzvirus und Herpes-Simplex-Virus, menstrualen Zyklen, lang andauerndem Fieber, emotionalen Stress, lokalem Trauma, niedrigen Serumeisen-Ionen-, Ferritin- oder Zinkspiegeln, Vitamin-B12-Mangel, Malabsorption in Verbindung mit Zöliakie oder Crohn-Krankheit, Nahrungsmittelhypersensitivität und Arzneimittelreaktionen verbunden sein.
  • Das erste Stadium eines aufkommenden Mundgeschwürs ist eine Vesikel im Stratum Granulosum des Plattenepithels der Mukosa, das durch ein intraepitheliales Ödem erzeugt wird. (U.S. Patent Nr. 5,981,499). Die schmerzhaften Symptome des Geschwürs treten nicht in Erscheinung, bis das Vesikel aufbricht, was einen Bereich der Geschwürbildung darstellt, der das normale Epithel der Mukosa durchbricht. Wenn sich ein Geschwür gebildet hat, ist die Mukosa nicht länger durch ein intaktes Epithel geschützt und die raue Oberfläche des Geschwürs ist den Mikroorganismen ausgesetzt, welche normalerweise die Mundhöhle bewohnen.
  • Beispiele einer einheimischen Mundflora umfassen Laktobazillen, Actinomyceten, Leptotrichiae, α-hämolytische Streptokokken, Enterokokken, grammpositive Kokken, Neisseriae, diphteroide Bazillen, fusiforme Bazillen, Bakteroide, Spirocheten, Hefen und Candida (U.S. Patent Nr. 5,981,499). Wenn diese Mikroorganismen in normal ausgeglichenen Anteilen vorkommen, lösen sie gewöhnlicherweise keine Erkrankung in der intakten Mundschleimhaut einer gesunden Person aus. Jedoch zerstören nach dem Aufreißen eines Mundgeschwürs opportunistische Pathogene die Überreste der lokalen Oberflächenbarriere der Mundschleimhaut. Das Ergebnis ist eine Sekundär-Infektion, die durch eine dichte, akute und chronische Infiltration von Entzündungszellen in das ausgesetzte Bindegewebe der Lamina propria mucosae am Krater des Geschwürs charakterisiert ist.
  • Trotz der Multifaktoren-Ätiologie von aphthösen Geschwüren, treten Sekundärinfektionen nach dem Aufbrechen des intraepithelialen Vesikels während der frühen Entwicklung von allen Mundgeschwüren auf. Die Kontrolle der Infektion ist zur Förderung des Heilungsprozesses wesentlich (U.S. Patent Nr. 5,981,499).
  • Die Behandlung von aphthöser Stomatitis war bisher lindernd, wobei verschiedene Maßnahmen zur Schmerzverminderung verwendet wurden, um eine Sekundär-Infektion zu kontrollieren und eine Entzündungsreaktion zu vermindern, nachdem sich das schmerzhafte Geschwür gebildet hat. Die Wahl der Behandlungen für aphthöse Geschwüre hat sich über die Jahre verändert, jedoch waren im Allgemeinen lindernde Behandlungen nur beschränkt erfolgreich.
  • Bei einem weiteren Beispiel ist die Leukoplakia eine lokalisierte Reizung der bukkalen Mukosa, welche auf einen direkten Kontakt von gerauchtem oder ungrauchtem Tabak zurückzuführen ist (U.S. Patent nr. 5,906,811). Obwohl Leukoplakia eine gutartige Mundverletzung darstellt, hat sie ein malignes Potential, was eine Biopsie der Läsion erforderlich macht, um Krebs auszuschließen. Eine Leukoplakia kann sich vollständig zurückbilden oder auflösen, wenn Tabakprodukte nicht weiter verwendet werden.
  • Weitere Beispiele zur Beschädigung des Mukosagewebes umfassen eine orale Mukositis, Burning-Mouth-Syndrom, Lichen Planus, Gebissentzündung, Zahnfleischentzündung, frische orale Operationsstellen, zervikale Dysplasie, Vulva-Leukoplakie und andere Vulva-Läsionen, Bechets-Syndrom, Strahlentherapie-induzierte Mukositis, postoperative Zahnfleischschmerzen, traumatische Mundläsionen, Vaginitis nach Strahlentherapie, unspezifische vaginale Entzündungsbedingungen, andere virale Autoimmun- und Entzündungs-Ulcerationen der Mukosa (siehe U.S. Patent Nr. 5,972,906 und 5,576,331).
  • Somit würden Wege zur Vorbeugung und/oder Behandlung einer Beschädigung des Mukosagewebes von großem Nutzen sein.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen zur Behandlung oder Vorbeugung von Beschädigungen des Mukosagewebes durch In-Kontakt-Bringen des Mukosagewebes einer zur Behandlung oder Vorbeugung von Beschädigungen des Mukosagewebes wirksamen Menge von Angiotensinogen, Angiotensin I (AI), AI-Analoga, AI-Fragmente und Analoga davon, Angiotensin II (AII), AII Analoga, AII-Fragmente oder Analoga davon oder AII-AT2-Typ 2-Rezeptor-Agonisten, entweder allein oder in Kombination, oder in weiterer Kombination mit anderen Mukosaschützenden Verbindungen, einschließlich antientzündlich-wirkenden Arzneimit teln, „angiotensin converting enzyme" (ACE)-Inhibitoren, anti-infektiöse Mittel, Wachstumsfaktoren und Antihistamine.
  • Kurze Beschreibung der Figuren
  • 1. Wirkung von Angiotensin-Peptide auf eine Schleimhautverletzung Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen Soweit nicht anders angegeben bezeichnet der hier verwendete Ausdruck „Wirkstoff" die Gruppe von Verbindungen, umfassend Angiotensinogen, Angiotensin I (AI), AI-Analoga, AI-Fragmente und Analoga davon, Angiotensin II (AII), AII-Analoga, AII-Fragmente oder Analoga davon oder AII-AT2-Typ 2-Rezeptor-Agonisten.
  • Soweit nicht anders angegeben umfasst der Ausdruck „angiotensin converting enzyme Inhibitoren" oder „ACE-Inhibitoren" eine beliebige Verbindung, welche die Umwandlung des Dekapeptids Angiotensin I zu Angiotensin II inhibiert und umfasst, ist aber nicht beschränkt auf Alacepril, Alatriopril, Altioprilcalcium, Ancovenin, Benazepril, Benazeprilhydrochlorid, Benazeprilat, Benzazepril, Benzoylcaptopril, Captopril, Captopril-Cystein, Captopril-Glutathion, Ceranapril, Ceranopril, Ceronapril, Cilazapril, Cilazaprilat, Converstatin, Delapril, Delapril-Diacid, Enalapril, Enalaprilat, Enalkiren, Enapril, Epicaptopril, Foroxymithin, Fosfenopril, Fosenopril, Fosenoprilnatrium, Fosinopril, Fosinoprilnatrium, Fosinoprilat, Fosinoprilsäure, Glycopril, Hemorphin-4, Idapril, Imidapril, Indolapril, Indolaprilat, Libenzapril, Lisinopril, Lyciumin A, Lyciumin B, Mixanpril, Moexipril, Moexiprilat, Moveltipril, Muracein A, Muracein B, Muracein C, Pentopril, Perindopril, Perindoprilat, Pivalopril, Pivopril, Quinapril, Quinaprilhydrochlorid, Quinaprilat, Rampiril, Rampirilat, Spirapril, Spiraprilhydrochlorid, Spiraprilat, Spiropril, Spiropolhydrochlorid, Temocapril, Temocaprilhydrochlorid, Teprotid, Trandolapril, Tranolaprilat, Utibapril, Zabicipril, Zabiciprilat, Zofenopril und Zofenoprilat. (Siehe z. B. Jackson, et al., Renin and Angiotensin in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. Ausgabe, Herausgeber Hardman, et al. (McGraw Hill, 1996) und U.S. Patent Nr. 5,977,159).
  • Wie hier verwendet bezeichnet der Ausdruck "Mukosa" oder "Mukosagewebe" das Feuchtgewebe, das einige Organe und Körperhöhlen auskleidet und Schleim sekretiert einschließlich aber nicht beschränkt auf orale (einschließlich bukkale und sublinguale), nasale, vaginale, rektale, aurale, Lungen- und gastrointestinale Mukosa.
  • Wie hier verwendet umfasst ein „Schaden des Mukosagewebes" eine Beschädigung, die durch bakterielle, virale und fungale Infektionen, Autoimmunerkrankungen, septischen Schock, allergische und nicht-allergische Rhinitis, hemorrhagischen Schock, Endotoxämie, orale Mukositis, Burning-Mouth-Syndrom, Lichen Planus, Gebissentzündung, Zahnfleischentzündung, frische orale Operationsstellen, zervikale Dysplasie, Vulva-Leukoplakie, Bechets-Syndrom, Strahlentherapie-induzierte Mukositis, postoperative Zahnfleischschmerzen, traumatische Mundläsionen, Vaginitis nach Strahlentherapie, unspezifische vaginale Entzündungsbedingungen, andere virale Autoimmun- und Entzündungs-Ulcerationen der Mukosa, hervorgerufen wurde, ist aber nicht beschränkt darauf.
  • Eine „Behandlung und Vorbeugung von Beschädigungen des Mukosagewebes" umfasst die nicht beschränkenden Beispiele der Heilung von Ulcerationen, Vorbeugung oder Verminderung von Entzündung und/oder Schmerz und Behandlung oder Vorbeugung von Sekundärinfektionen.
  • Wir haben kürzlich gezeigt, dass Angiotensinogen, Angiotensin I (AI), AI-Analoga, AI-Fragmente und Analoga davon, Angiotensin II (AII), AII-Analoga, AII-Fragmente oder Analoga davon oder AII-AT2-Typ 2-Rezeptor-Agonisten bei der Beschleunigung der Wundheilung, Behandlung und Vorbeugung von Infektionen und der Proliferation von bestimmten Zelltypen wirksam sind; siehe z. B. die parallelanhängigen U.S. Patentanmeldungsseriennummern 09/012,400, eingereicht am 23. Januar 1998; 09/198,806, eingereicht am 24. November 1998; 09/264,563, eingereicht am 8. März 2000; 09/287,674, eingereicht am 7. April 1999; 09/255,136, eingereicht am 19. Februar 1999; 09/245,680, eingereicht am 8. Februar 1999; 09/250,703, eingereicht am 15. Februar 1999; 09/246,525, eingereicht am 8. Februar 1999; 09/266,293, eingereicht am 11. März 1999; 09/332,582, eingereicht am 14. Juni 1999; 09/373,962, eingereicht am 13. August 1999; und 09/352,191, eingereicht am 12. Juli 1999; als auch die U.S. Patentseriennummern 5,015,629; 5,629,292; 5,716,935; 5,834,432 und 5,955,430; 6,096,709; 6,110,895.
  • U.S. Patent Nr. 5,015,629 von DiZerega beschreibt ein Verfahren zur Steigerung der Heilungsrate von Wundgewebe, umfassend die Anwendung von Angiotensin II (AII) an ein solches Gewebe in einer Menge, die für eine solche Steigerung ausreichend ist. Die Anwendung von AII an Wundgewebe steigert die Wundheilungsrate signifikant, was zu einer schnelleren Re-Epithalisierung und Gewebereparatur führt. Der Ausdruck AII bezeichnet ein Oktapeptid, das in Menschen und anderen Spezies vorkommt und die Sequenz Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe (SEQ ID NO:1) aufweist. Die biologische Bildung von Angiotensin wird durch die Wirkung von Renin auf dem Plasmasubstrat Angiotensinogen eingeleitet (Circulation Research 60:786- 790 (1987); Clouston et al., Genomics 2:240-248 (1988); Kageyama et al., Biochemistry 23:3603-3609; Okhubo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 80:2196-2200 (1983)). Die so gebildete Substanz ist ein Dekapeptid, das als Angiotensin I (AI) bezeichnet wird, und durch die ACE-Angiotensinase, welche die C-Terminalen His-Leu-Reste von AI, Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu (SEQ ID NO:37) entfernt, zu AII umgewandelt wird. AII ist ein bekanntes Blutdruck steigerndes Arzneimittel und ist kommerziell erhältlich.
  • Untersuchungen haben gezeigt, dass AII die Mitogenese und Chemotaxis in kultivierten Zellen, die bei der Wundreparatur beteiligt sind, erhöht und auch deren Freisetzung von Wachstumsfaktoren und extrazellulären Matrices erhöht (diZerega, U.S. Patent Nr. 5,015,629; Dzau et al., J. Mol. Cell Cardiol. 21:57 (Supp III) 1989; Berk et al., Hypertension 13:305-14 (1989); Kawahara et al., BBRC 150:52-9 (1988); Naftilan, et al., J. Clin. Invest. 83:1419-23 (1989); Taubman et al., J. Biol. Chem. 264:526-530 (1989); Nakahara, et al., BBRC 184:811-8 (1992); Stouffer and Owens, Circ. Res. 70:820 (1992); Wolf, et al., Am. J. Pathol. 140:95-107 (1992); Bell and Madri, Am. J. Pathol. 137:7-12 (1990)). Zusätzlich wurde für AII gezeigt, dass es angiogenisch in Modellen der Hornhaut des Auges der Ratte und der Chorioallantois-Membran von Küken ist (Fernandez, et al., J. Lab. Clin. Med. 105:141 (1985); LeNoble, et al., Eur. J. Pharmacol. 195:305-6 (1991)). Zusätzlich wurde bei AII und Angiotensin-III-Analoga und den Fragmenten davon gezeigt, dass sie bei der Gewebereparatur wirksam sind (U.S. Patent Nr. 5,629,292); internationale Anmeldenummer WO 95/08565; internationale Anmeldenummer WO 95/08337; internationale Anmeldenummer WO 96/39164). Für AII wurde auch gezeigt, dass es die zelluläre Proliferation in Haarfollikeln im Bereich einer Verbrennungsverletzung erhöht (Rodgers et al., J. Burn Care Rehabil. 18:381-388 (1997)).
  • Eine Hypothese geht davon aus, dass die Wirkung von AII auf einen gegebenen Zelltyp teilweise von den AII-Rezeptor-Subtypen, die von der Zelle exprimiert werden, abhängt (Shaugam et al., Am. J. Physiol. 268:F922-F930 (1995); Helin et al., Annals of Medicine 29:23-29 (1997); Bedecs et al., Biochem J. 325:449-454 (1997)). Diese Untersuchungen haben gezeigt, dass eine Expression des AII-Rezeptor-Subtyps einen dynamischen Prozess darstellt, der sich während der Entwicklung zumindest in einigen Zelltypen verändert. Die AII-Aktivität ist typischerweise entweder durch einen der oder beide AT1- und AT2-Rezeptoren moduliert. Jedoch wurde für AII kürzlich gezeigt, dass es die Proliferation von primären humanen Keratinocyten über einen nicht-AT1-, nicht-AT2-Rezeptor stimuliert. (Steckelings et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 229:329-333 (1996)). Diese Ergebnisse unterstreichen die Zelltyp-spezifische Natur der AII-Aktivität (d. h. basiernd auf Rezeptorexpression).
  • Viele Untersuchungen haben sich auf AII(1–7), (AII-Reste 1–7) oder andere Fragmente von AII konzentriert, um deren Aktivität zu beurteilen. AII(1–7) löst einige aber nicht den gesamten Bereich der Wirkungen wie sie von AII ausgelöst wird aus (Pfeilschifter, et al., Eur. J. Pharmacol. 225:57-62 (1992); Jaiswal, et al., Hytertension 19 (Supp. II):II-49-II-55 (1992); Edwards and Stack, J. Pharmacol. Exper. Ther. 266:506-510 (1993); Jaiswal, et al., J. Pharmacol. Exper. Ther. 265:664-673 (1991); Jaiswal, et al., Hypertension 17:1115-1120 (1991); Portsi, et al., Br. J. Pharmacol. 111:652-654 (1994)).
  • Unsere Daten legen nahe, dass das AII-Fragment AII(1–7) über einen Rezeptor(en) wirkt, der sich von den AT1- und AT2-Rezeptoren, welche die AII-Aktivität modulieren, unterscheidet. (Ferrario et al., J. Am. Soc. Nephrol. 9:1716-1722 (1998); Iyer et al., Hypertension 31:699-705 (1998); Freeman et al., Hypertension 28:104 (1996); Ambuhl et al., Brain Res. Bull. 35:289 (1994). Somit kann eine AII(1–7)-Aktivität auf einem bestimmten Zelltyp nicht ausschließlich auf der Basis der Wirkung von AII auf den selben Zelltyp vorhergesagt werden. Tatsächlich gibt es einige Hinweise, dass AII(1–7) oft die gegenteiligen Wirkungen von AII besitzt (Siehe z. B. Ferrario et al., Hypertension 30:535-541 (1997)).
  • Kürzliche Berichte haben die Verwendung von ACE-Inhibitoren zur Behandlung von Mundschleimhautentzündung, die von rauchlosem Tabak ausgelöst wird (Gao et al., J. Appl. Phys. 83(1):74-81 (1997), zum Schutz von rejunaler Schleimhaut vor Strahlenschaden (Yoon et al., Int. J. Radiation Oncol. Biol. Phys. 30:873-878 (1994), und zur Behandlung von nasalen Entzündungsantworten (Ohkuba et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 11:173-180 (1994) nahe gelegt.
  • Basierend auf dem oben Genannten würde es keine Erwartung für den Fachmann geben, dass die erfindungsgemäßen Wirkstoffe zur Behandlung und Vorbeugung von Beschädigungen des Mukosagewebes verwendet werden können.
  • Ein Peptid-Agonist, der für den AT2-Rezeptor selektiv ist (AII hat eine 100fache höhere Affinität für AT2 als für AT1) ist p-Aminophenylalanin-6-AII [„(p-NH2-Phe)6-AII)"], Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-Xaa-Pro-Phe [SEQ ID NO. 36], wobei Xaa p-NH2-Phe ist (Speth und Kim, BBRC 169:997-1006 (1990). Dieses Peptid ergab Bindungscharakteristiken, die vergleichbar mit denen von AT2-Antagonisten in den getesteten experimentellen Modellen waren (Catalioto, et al., Eur. J. Pharmacol. 256:93-97 (1994); Bryson, et al., Eur. J. Pharmacol. 225:119-127 (1992).
  • Die Wirkungen des AII-Rezeptors und AII-Rezeptorantagonisten wurden in zwei experimentellen Modellen für Gefäßverletzung und -reparatur untersucht, was nahe legt, dass beide AII-Rezeptorsubtypen (AT1 und AT2) eine Rolle bei der Wundheilung spielen (Janiak et al., Hypertension 20:737-45 (1992); Prescott, et al., Am. J. Pathol. 139:1291-1296 (1991); Kauffman, et al., Life Sci. 49:223-228 (1991); Viswanathan, et al., Peptides 13:783-786 (1992); Kimura, et al., BBRC 187-1083-1090 (1992).
  • Wie hier definiert umfasst eine bevorzugte Klasse von AT2-Agonisten zur erfindungsgemäßen Verwendung AII, AII-Analoga oder aktive Fragmente davon, die p-NH-Phe in einer der Position 6 von AII entsprechenden Position aufweisen. Zusätzlich zu den Peptid-Agenzien, werden verschiedene Nicht-Peptid-Agenzien (z. B. Peptidomimetika), welche die erforderliche AII-Agonisten-Aktivität besitzen, zur erfindungsgemäßen Verwendung enger in Erwägung gezogen.
  • Die aktiven AII-Analoga, Fragmente von AII und Analoga davon, die für die vorliegende Erfindung von besonderem Interesse sind, umfassen eine Sequenz von mindestens drei aufeinanderfolgenden Aminosäuren der Gruppen R1–R8 in der Sequenz der allgemeinen Formel I
    R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8
    wobei R1 ausgewählt ist aus H, Asp, Glu, Asn, Acpc (1-Aminocyclopentancarboxylsäure), Ala, Me2Gly, Pro, Bet, Glu(NH2) und Suc, oder nicht vorhanden ist,
    R2 ausgewählt ist aus Arg, Lys, Ala, Citron, Orn, Ser(Ac), Sar, D-Arg und D-Lys,
    R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Val, Ala, Leu, norLeu, Ile, Gly, Lys, Pro, Aib, Acpc und Tyr,
    R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tyr, Tyr(PO3)2, Thr, Ser, homoSer, azaTyr und Ala;
    R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ile, Ala, Leu, norLeu, Val und Gly;
    R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus His, Arg oder 6-NH2-Phe;
    R7 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pro oder Ala; und
    R8 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phe, Phe(Br), Ile und Tyr, ausgenommen von Sequenzen, die R4 als eine terminale Tyr-Gruppe einschließen.
  • In alternativen Ausführungsformen umfassen die Wirkstoffe eine Sequenz von mindestens vier, fünf, sechs oder sieben aufeinanderfolgenden Aminosäuren der Gruppen R1–R8 in der Sequenz der allgemeinen Formel I. Bei einer weiteren Alternative bestehen die Wirkstoffe im Wesentlichen aus einer Sequenz von mindestens vier, fünf, sechs oder sieben aufeinanderfolgenden Aminosäuren der Gruppen R1R8 in der Sequenz der allgemeinen Formen I.
  • Verbindungen, die innerhalb der Kategorie von AT2-Agonisten fallen und zur Durchführung der Erfindung nützlich sind, schließen die oben eingeschlossenen AII-Analoga ein mit der Beschränkung, dass R6 p-NH2-Phe ist.
  • Besonders bevorzugte Kombinationen für R1 und R2 sind Asp-Arg, Asp-Lys, Glu-Arg und Glu-Lys. Besonders bevorzugte Ausführungsformen dieser Klasse umfassen die folgenden Sequenzen: AII [SEQ ID NO. l], AIII oder AII (2–8), Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe [SEQ ID NO. 2]; AII (3–8), auch bekannt als des1-AIII oder AIV, Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe [SEQ ID NO. 3]; AII(1–7), Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro [SEQ ID NO. 4]; AII (2–7). Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro [SEQ ID NO. 5]; AII (3–7), Val-Tyr-Ile-His-Pro [SEQ ID NO. 6]; AII (5–8), Ile-His-Pro-Phe [SEQ ID NO. 7]; AII (1–6), Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His [SEQ ID NO. 8]; AII (1–5), Asp-Arg-Val-Tyr-Ile [SEQ ID NO. 9]; AII (1–4), Asp-Arg-Val-Tyr [SEQ ID NO. 10]; und AII (1–3), Asp-Arg-Val [SEQ ID NO. 11]. Andere bevorzugte Ausführungsformen schließen ein: Arg-norLeu-Tyr-Ile-His-Pro-Phe [SEQ ID NO. 12] und Arg-Val-Tyr-norLeu-His-Pro-Phe [SEQ ID NO. 13]. Eine weitere vom Umfang der Erfindung umfassende Ausführungsform ist ein Peptid mit der Sequenz Asp-Arg-Pro-Tyr-Ile-His-Pro-Phe [SEQ ID NO. 31]. AII (6–8), His-Pro-Phe [SEQ ID NO. 14]; und AII (4–8), Tyr-Ile-His-Pro-Phe [SEQ ID NO. 15] wurden auch getestet und als nicht wirksam befunden.
  • Eine weitere Klasse von Verbindungen von besonderem Interesse gemäß der vorliegenden Erfindung sind jene der allgemeinen Formel II
    R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8
    wobei R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Arg, Lys, Ala, Orn, Citron, Ser(Ac), Sar, D-Arg und D-Lys;
    R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Val, Ala, Leu, norLeu, Ile, Gly, Lys, Pro, Aib, Acpc und Tyr;
    R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tyr, Tyr(PO3)2, Thr, Ser, homoSer, azaTyr und Ala;
    R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ile, Ala, Leu, norLeu, Val und Gly;
    R6 His, Arg oder 6-NH2-Phe ist;
    R7 Pro oder Ala ist; und
    R8 ausgewählt ist aus der Gruppe aus Phe, Phe(Br), Ile und Tyr.
  • Eine besonders bevorzugte Unterklasse der Verbindungen der allgemeinen Formel II hat die Formel
    R2-R3-Tyr-R5-His-Pro-Phe [SEQ ID NO. 16]
    wobei R2, R3 und R5 wie zuvor definiert sind. Besonders bevorzugt ist Angiotensin III der Formel Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe [SEQ ID NO. 2]. Andere bevorzugte Verbindungen schließen Peptide mit den Strukturen Arg-Val-Tyr-Gly-His-Pro-Phe [SEQ ID NO. 17] und Arg-Val-Tyr-Ala-His-Pro-Phe [SEQ ID NO. 18] ein. Das Fragment AII (4-8) war bei den wiederholten Tests nicht wirksam; dies ist vermutlich auf das exponierte Tyrosin am N-Terminus zurückzuführen.
  • Andere besonders bevorzugte Ausführungsformen schließen ein:
    Figure 00100001
  • Figure 00100002
  • In den oben genannten Formeln werden die Standard-Drei-Buchstaben-Abkürzungen für Aminosäurereste angewendet. Wenn nichts anderes gesagt ist, liegt die L-Form der Aminosäure vor. Andere Reste werden wie folgt abgekürzt:
  • TABELLE 1 Abkürzung für Aminosäuren
    Figure 00110001
  • Es wurde nahe gelegt, dass AII und deren Analoga entweder einen gamma- oder Beta-Turn annehmen (Regoli, et al., Pharmacological Reviews 26:69 (1974)). Im Allgemeinen wird angenommen, dass neutrale Seitenketten an der Position R3, R5 und R7 bei der Einhaltung des notwendigen Abstandes zwischen den aktiven Gruppen R4, R6 und R8, die primär für die Bindung an Rezeptoren und/oder intrinsische Aktivität verantwortlich sind, beteiligt sind. Hydrophobe Seitenketten an den Positionen R3, R5 und R8 können auch eine wichtige Rolle bei der Gesamtkonfirmation des Peptids spielen und/oder zur Bildung einer hypothetischen hydrophoben Tasche beitragen.
  • Geeignete Seitenketten an der Aminosäure an der Position R2 können zur Affinität der Verbindungen zu den Zielrezeptoren beitragen und/oder eine wichtige Rolle bei der Konfirmation des Peptids spielen. Aus diesem Grund sind Arg und Lys als R2 besonders bevorzugt. Alternativ kann R2 H, Ala, Orn, Citron, Ser(ac), Sar, D-Arg oder D-Lys sein.
  • Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wird angenommen, dass R3 bei der Bildung von linearen oder nicht-linearen Wasserstoffverbindungen mit R5 (im Gamma-Turn-Modell) oder R6 (im Beta-Turn-Modell) beteiligt sein. R3 würde auch beim ersten Turn in einer antiparallelen beta-Struktur beteiligt sein (welche auch als eine mögliche Struktur in Betracht kommt). Im Gegensatz zu den anderen Positionen der allgemeinen Formel I, erscheint es, dass eine beta- und gamma-Verzweigung gleichermaßen in dieser Position wirksam ist. Darüber hinaus kann eine einzelne Wasserstoffverbindung ausreichend sein, um eine relativ stabile Konfirmation aufrechtzuerhalten. Dem gemäß kann R3 ausgewählt sein aus Lys, Val, Ala, Leu, norLeu, Ile, Gly, Pro, Aib, Acpc und Tyr.
  • Bezüglich R4 haben Konformationsanalysen nahe gelegt, dass die Seitenkette in dieser Position (als auch in R3 und R5) zu einem hydrophoben Cluster beitragen, von dem angenommen wird, dass er für die Besetzung und Stimulation von Rezeptoren essentiell ist. Somit ist R4 vorzugsweise ausgewählt aus Tyr, Thr, Tyr (PO3)2, homoSer, Ser und azaTyr. In dieser Position ist Tyr besonders bevorzugt, da es eine Wasserstoffbindung mit der Rezeptorstelle bilden kann, die ein Wasserstoff von dem Phenol-Hydroxyl aufnehmen kann (Regoli, et al. (1974), supra). Es wurde auch gefunden, dass R4 Ala sein kann.
  • In der Position R5 ist eine Aminosäure mit einer beta-aliphatischen oder – alizyklischen Kette besonders wünschenswert. Daher ist es bevorzugt, während Gly an der Position R5 geeignet ist, dass die Aminosäure in dieser Position ausgewählt ist aus Ile, Ala, Leu, norLeu und Val.
  • Eine Klasse von Wirkstoffen, die gemäß der Erfindung von besonderem Interesse sind, sind solche, bei denen R6 His, Arg oder 6-NH2-Phe ist. Die einzigartigen Eigenschaften des Imidazolrings von Histidin (z. B. Ionisierung bei physiologischem pH, die Fähigkeit als Protonendonor oder -akzeptor zu wirken, aromatischer Charakter) tragen vermutlich zu dessen besonderer Verwendbarkeit als R6 bei. Zum Beispiel legen Konformationsmodelle nahe, das His bei der Bildung einer Wasserstoffverbindung (in dem beta-Modell) oder in dem zweiten Turn der antiparallelen Struktur durch Beeinflussen der Orientierung von R7 beteiligt ist. Gleicherweise wird gegen wärtig angenommen, dass R7 Pro oder Ala sein sollte, um die am meisten wünschenswerte Orientierung von R8 aufzuweisen. An der Position R8 scheinen sowohl ein hydrophober Ring als auch ein anionischer Carboxylterminus besonders nützlich bei der Bindung der Analoga von Interesse an die Rezeptoren zu sein; daher sind Tyr, Ile, Phe(Br) und besonders Phe für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bevorzugt.
  • Analoga von besonderem Interesse schließen die folgenden ein:
  • TABELLE 2 Angiotensin II-Analoga
    Figure 00130001
  • Die erfindungsgemäßen Polypeptide können durch ein beliebiges konventionelles Verfahren synthesiziert werden einschließlich aber nicht beschränkt auf solche, die in J. M. Steward und J. D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2. Ausgabe, Pierce Chemical Co., Rockford, III. (1984) und Meienhofer, Hormonal Protein and Peptides, Band 2, Academic Press, New York, (193) zur Synthese in fester Phase und in E. Schroder and K. Lubke, The Peptides, Vol. 1, Academic Press, New York, (1965) zur Synthese in Lösung beschrieben wurden. Die Offenbarungen der vorausgegangenen Referenzen sind hier durch Bezugnahme eingeschlossen.
  • Im Allgemeinen sind bei diesen Verfahren das sequentielle Hinzufügen von geschützten Aminosäuren an die wachsende Peptidkette eingeschlossen (U.S. Patent Nr. 5,693,616). Normalerweise ist entweder die Amino- oder Carboxylgruppe der ersten Aminosäure sowie eine reaktive Seitenkettengruppe geschützt. Diese geschützte Aminosäure wird dann entweder mit einem inerten Festträger verbunden oder sie wird in Lösung eingesetzt und die nächste Aminosäure in der Sequenz, die auch in geeigneter Weise geschützt ist, wird unter Bedingungen, die zur Bildung der Amid-Verknüpfung führen, hinzugefügt. Nachdem alle der gewünschten Aminosäuren in der richtigen Sequenz verknüpft worden sind, werden Schutzgruppen und ein möglicher Festträger entfernt, um das rohe Polypeptid hervorzubringen. Das Polypeptid wird, vorzugsweise chromatographisch, entsalzen und aufgereinigt, um das Endprodukt zu ergeben.
  • Vorzugsweise werden Peptide entsprechend der Standardfestphasenverfahren synthetisiziert, beispielsweise solche die mit einem Peptidsynthesizierer von Applied Biosystems Modell 430A (Applied Biosystems, Foster City, Calif.) gemäß der Anleitung des Herstellers durchgeführt werden können. Andere Verfahren zum Synthesizieren von Peptiden oder Peptidomimetika, seien es Festphasenverfahren oder Flüssigphasenverfahren, sind für den Fachmann bekannt.
  • Alternativ können die Peptide durch konventionelle, molekularbiologische Verfahren hergestellt werden.
  • In einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer zur Behandlung oder Vorbeugung von Schäden an Mukosagewebe wirksamen Menge von mindestens einer Verbindung ausgewählt aus Angiotensinogen, AI, AI-Analoga und/oder AI-Fragmente und Analoga davon, AII, AII-Analoga, AII-Fragmente und Analoga davon und/oder AII-AT2-Typ 2-Rezeptoragonisten (hier als „Wirkstoffe" bezeichnet), alleine oder in Kombination mit anderen Verbindungen, die zur Behandlung und Vorbeugung von Schäden an Mukosagewebe wirkungsvoll sind und/oder eine Entzündung und Infektion vermindern zur Behandlung oder Vorbeugung von Schaden an Mukosagewebe. Beispiele von solchen anderen Verbindungen schließen antientzündliche Arzneimittel, angiotensin converting enzyme (ACE)-Inhibitoren, Anti-Infektionsmittel, Wachstumsfaktoren und Antihistamine ein.
  • Die Verwendung von den Wirkstoffen ist in jeder Situation nützlich, in der es wünschenswert ist Beschädigungen des Mukosagewebes zu behandeln oder vorzubeugen. Spezifische Beispiele von Erkrankungs- und/oder Verletzungsbedingungen, die von den erfindungsgemäßen Verfahren profitieren, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Schäden, die durch bakterielle, virale und fungale Infektionen, Autoimmunerkrankungen, septischen Schock, allergische und nichtallergische Renitis, hemorrhagischen Schock, Endotoxämie, orale Mukositis, Burning-Mouth-Syndrom, Lichen Planus, Gebissentzündung, Zahnfleischentzündung, frische orale Operationsstellen, zervikale Dysplasie, Vulva-Leukoplakie, Bechets-Syndrom, Strahlentherapie-induzierte Mukositis, postoperative Zahnfleischschmerzen, traumatische Mundläsionen, Vaginitis nach Strahlentherapie, unspezifische vaginale Entzündungsbedingungen, andere virale Autoimmun- und Entzündungs-Ulcerationen der Mukosa, verursacht werden.
  • Zur Verwendung für die Behandlung und Vorbeugung von Schäden an dem Mukosagewebe können die Wirkstoffe durch jede geeignete Verabreichungsroute verabreicht werden, werden jedoch bevorzugt entweder oral, parenteral, mittels Inhalationsspray, transdermal, rektal, bukkal, vaginal, oder topisch als Einheitsdosisformulierungen, die konventionelle pharmazeutisch annehmbare Träger, Adjuvanzien und Vehikel enthalten. Der hier verwendete Ausdruck „parenteral" umfasst subkutane, intravenöse, intraarteriale, intramuskuläre, intrasternale, intratendineale, intraspinale, intrakraniale, intrathorakale, Infusionstechniken oder intraperitoneale Techniken.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform zur topischen Anwendung an die Mundschleimhaut wird ein Puder oder vorzugsweise eine Pastille verwendet (siehe U.S. Patent Nr. 5,981,499). Die Pastille oder das Puder umfasst eine Trockendosierung des Wirkstoffes, welche, wenn sie topisch angewendet wird, den Wirkstoff direkt an die Mukosa abgibt.
  • Alternativ kann der Wirkstoff an das Mukosagewebe durch einen beliebigen anderen geeigneten Modus verabreicht werden wie z. B. durch Spülung, über einen Katheder, durch direktes Auftragen auf der Mukosastelle mit einer Salbe, Wundsalbe, Gel, Creme, wässrigen oberflächenaktiven Zusammensetzung, Mundspülung, Zahnpasta, Emulsion, Suspension, Film oder Schaum. Die Stelle kann direkt behandelt werden durch Anwendung einer Salbe, Wundsalbe, Gel, Mundspülung oder Zahnpasta oder in einigen Fällen kann das Medikament in der Nähe der Wundstelle eingeführt werden und eine natürliche Migration der Fluide dient dazu, das Medikament an die gewünschte Stelle zu transportieren.
  • Der Wirkstoff kann auch direkt zu einem gezielten Mukosagewebe in einem geeigneten Vehikel an eine bedürftige Stelle verabreicht werden, z. B. einer Lösung mit 5% DMSO oder 10% Ethanol in Saline. In einer bevorzugten Ausführungsform werden mehrere Verabreichungen der aktiven Wirkstoffe über einen zur Wundheilung benötigten Zeitraum durchgeführt.
  • Der Wirkstoff kann auch als Einzeldosisgabe unter Verwendung eines Arzneimittelabgabesystems verabreicht werden, welches die Aufrechterhaltung der erforderlichen Konzentrationen der Verbindung für einen zur Behandlung oder Vorbeugung von Beschädigungen des Mukosagewebes ausreichenden Zeitraum ermöglicht. Ein geeignetes Arzneimittelabgabesystem würde selbst im Wesentlichen nicht entzündlich und nicht immunogen sein und würde die Freisetzung des Wirkstoffes zulassen, so dass wirksame Spiegel davon über den gewünschten Zeitraum aufrecht erhalten werden.
  • Eine große Vielzahl von Alternativen sind auf dem Gebiet bekannt für die Zwecke einer langanhaltenden Freisetzung geeignet zu sein und fallen in den Umfang der vorliegenden Erfindung. Geeignete Abgabevehikel umfassen sind aber nicht beschränkt auf die folgenden: Mikrokapseln oder Mikrosphären; Liposomen und andere auf Lipid-basierende Freisetzungssysteme; kristalloide und viskose Instillate, absorbierbare und/oder biodegradierbare mechanische Barrieren; und polymere Abgabematerialien, wie Polyethylenoxid-/Polyprophylenoxid-Block-Copolymere (z. B. Poloxamere), Poly-Orthoester, kreuzvernetztes Polyvinylalkohol, Polyanhydride, Polymethacrylat- und Polymethacrylamid-Hydrogele, anionische Kohlenstoffpolymere, etc. Geeignete Abgabesysteme sind auf dem Gebiet gut bekannt und sind z. B. in U.S. Patent Nr. 4,937,254 beschrieben.
  • Der Wirkstoff kann in Festform (einschließlich Granulate, Puder oder Zäpfchen) oder in Flüssigform (z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) hergestellt werden und kann konventionellen pharmazeutischen Vorgängen, wie einer Sterilisation, unterworfen werden und/oder kann konventionelle Adjuvanzien enthalten, wie Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Co-Lösungsmittel, Suspensionsmittel, viskositätsverstärkende Mittel, Anpassungsmittel der Ionenstärke und Osmolarität und andere Arzneistoffträger neben den Pufferagenzien enthalten. Geeignete wasserlösliche Konservierungsmittel, die in dem Arzneimittelabgabevehikel zur Anwendung kommen, umfassen Natriumdisulfid, Natriumthiosulfat, Ascorbat, Benzalkoniumchlorid, Chlorbutanol, Thimerosal, Phenylquecksilberborat, Parabene, Benzylalkohol, Phenylalkohol oder Antioxidantien wie Vitamin E und Tocopherol und Chelatoren, wie EDTA und EGTA. Diese Agenzien können im Allgemeinen in Mengen von ungefähr 0,001% bis ungefähr 5% pro Massenanteil und vorzugsweise in der Menge von ungefähr 0,01 bis ungefähr 2% pro Massenanteil vorliegen.
  • Zur Verabreichung wird der Wirkstoff auf gewöhnliche Weise mit einem oder mehreren Adjuvanzien, die für die angegebene Verabreichungsroute geeignet sind, kombiniert. Die Verbindungen können mit Laktose, Saccharose, Stärkepulver, Celluloseester von Alkansäuren, Stearinsäure, Talk, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Natrium- und Kalziumsalzen von Phosphor- und Schwefelsäuren, Akazie, Gelatine, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und/oder Polyvinylalkohohl vermischt werden und zur konventionellen Verabreichung als Tablette oder Kapsel verpackt werden. Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Saline, Wasser, Polyethylenglykol, Propylenglykol, kolloidale Lösungen von Carboxymethylcellulose, Ethanol, Maiskeimöl, Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Tragacanthgummi und/oder verschiedenen Puffern gelöst werden. Andere Adjuvanzien und Verabreichungsmodi sind auf dem pharmazeutischen Gebiet gut bekannt. Der Träger oder das Lösungsmittel können einen Zeitverzögerungsstoff einschließen, wie Glycerolmonosterat oder Glyceroldistearat entweder alleine oder mit einem Wachs oder anderen auf dem Gebiet bekannten Stoffen.
  • Zur Anwendung an die rektale oder vaginale Mukosa schließen die Zusammensetzungen zur erfindungsgemäßen Verwendung Zäpfchen (Emulsions- oder Suspensionstyp), Lösungen, Einläufe und rektale Gelatinekapseln (Lösungen oder Suspensionen) ein. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Grundstoffe für Zäpfchen umfassen Kakaobutter, veresterte Fettsäuren, mit Glycerin behandelte Gelatine, und verschiedene wasserlösliche oder zerlegbare Grundstoffe wie Polyethylenglykole und Polyoxyethylensorbit-Fettsäureester. Verschiedene Zusatzstoffe wie Geschmacksverstärker oder oberflächenaktive Mittel können eingeschlossen sein.
  • Zur Verabreichung an die nasale Mukosa und/oder Mukosa des oberen Atemtrakts sind direkte Abgabesysteme bevorzugt. Diese umfassen sind aber nicht beschränkt auf intraorale Sprays, Vernebler, geeichte Dosisinhalatoren, Zerstäuber und Aerosole. In einer typischen nasalen Formulierung wird der/die Wirkstoff(e) in einem geeigneten Vehikel gelöst oder verteilt. Die pharmazeutisch annehmbaren Vehikel und Arzneistoffträger und (gegebenenfalls) andere pharmazeutisch annehmbare Stoffe, die in der Zusammensetzung vorliegen (wie Lösungsmittel, Geschmacksverstärker, Aromastoffe und Konservierungsmittel) vorliegen, sind alle entsprechend der konventionellen pharmazeutischen Praxis in einer Weise ausgewählt, wie sie vom Fachmann auf dem Gebiet der Formulierung von Pharmazeutikas verstanden wird.
  • Zur Verabreichung an die Haut oder Nagel können die Wirkstoffe zur erfindungsgemäßen Verwendung konventionelle, nicht toxische pharmazeutisch annehmbare Träger und Arzneimittelträger, einschließlich Mikrosphären und Liposomen enthalten. Die Formulierungen umfassen Cremes, Salben, Lotionen, Einreibemittel, Gele, Hydrogele, Lösungen, Suspensionen, Stifte, Sprays und Pasten. Die pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Arzneimittelträger können Emulgatoren, Antioxidanzien, Pufferagenzien, Konservierungsmittel, Befeuchtungsmittel, Penetrationsverstärker, Chelatoren, Gel-bildende Agenzien, Salbengrundstoffe, Duftstoffe und Hautschutzmittel einschließen.
  • Die Dosierungskur zur Behandlung oder Vorbeugung von Beschädigungen des Mukosagewebes mit dem Wirkstoff basiert auf einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich der Art der Verletzung, dem Alter, Gewicht, Geschlecht, medizinischem Zustand des Individuums, der Schwere des Zustands, der Verabreichungsroute und der spezifischen eingesetzten Verbindung. Somit kann die Dosierungskur stark variieren, sie kann jedoch routinemäßig durch einen Arzt mit Hilfe von Standardverfahren bestimmt werden. Dosierungsspiegel in der Größenordnung von 0,1 ng/kg bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 1 ng/kg bis ungefähr 1 mg/kg, bevorzugter etwa 100 ng/kg bis ungefähr 500 μg/kg, bevorzugter etwa 1 μg/kg bis ungefähr 100 μg/kg der aktiven Wirkstoffe pro Körpermasse sind für sämtliche Verfahren der hier offenbarten Verwendung verwendbar.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, die eine zur Behandlung oder Vorbeugung von Schäden des Mukosagewebes wirksame Menge der erfindungsgemäßen Wirkstoffe allein oder in Kombination mit einer zur Unterstützung der Behandlung oder Vorbeugung von Schäden des Mukosagewebes und/oder Verringerung von Entzündung und Infektion wirksamen Menge einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus antientzündlichen Arzneimitteln, angiotensin converting enzyme (ACE)-Inhibitoren, Anti-Infektionsmittel, Wachstumsfaktoren und Antihistamine umfassen.
  • Die vorliegende Erfindung wird in jeder Situation klinisch nützlich sein, in der es wünschenswert ist, einen Schaden an der Mukosa zu behandeln oder vorzubeugen. Beispiele von solchen Situationen umfassen sind aber nicht beschränkt auf Beschädigungen der Mukosa, die durch bakterielle, virale und fungale Infektionen, Autoimmunerkrankungen, septischen Schock, allergische und nicht-allergische Rhinitis, hemorrhagischen Schock, Endotoxämie, orale Mukositis, Burning-Mouth-Syndrom, Lichen Planus, Gebissentzündung, Zahnfleischentzündung, frische orale Operationsstellen, zervikale Dysplasie, Vulva-Leukoplakie, Bechets-Syndrom, Strahlentherapie-induzierte Mukositis, postoperative Zahnfleischschmerzen, traumatische Mundläsionen, Vaginitis nach Strahlentherapie, unspezifische vaginale Entzündungsbedingungen, andere virale Autoimmun- und Entzündungs-Ulcerationen der Mukosa verursacht werden.
  • Beispiel 1
  • Phase I/II-Dosis-Steigerungsstudie von Angiotensin II-1-7 (AII(1–7) SEQ ID NO:4), verabreicht vor und nach einer Chemotherapie in Patienten mit neu diagnostiziertem Brustkrebs.
  • Die Phase I/II-Studie war eine in Aussicht stehende, offen ausgeschriebene, Dosis-Steigerungsstudie, welche die Wirkungen von AII(1–7) (SEQ ID NO:4) in Patienten mit neu diagnostiziertem Brustkrebs, die 60 mg/m2 Doxorubicin und 600 mg/m2 Cyclophosphamid für mindestens 3 Zyklen einer Adjuvanz-Chemotherapie nach einer operativen Tumorentfernung erhielten, vergleicht. Ein „Filgrastim"-Vergleichsarm wurde verwendet, um Sicherheits- und Reaktions-Variablen zu vergleichen und um eine Synergie von AII(1–7) mit Filgrastim (NEUPROGEN®, Amgen, Inc., Thousand Oaks, CA) zu beurteilen.
  • Patienten, welche die Inklusions-/Exklusionskriterien erfüllten, erhielten einmal täglich eine subkutane Injektion des angegebenen AII(1–7)-Dosis-Spiegels für einen Zeitraum von 7 Tagen mit einer anschließenden einwöchigen Ruheperiode vor jeder Chemotherapie (Zyklus 0) in dem Zeitintervall zwischen der Tumorentfernung und der geplanten Chemotherapie. Eine Dosissteigerung innerhalb eines einzelnen Patienten war nicht erlaubt.
  • Nach der Ruheperiode wurde eine Chemotherapiekur, welche 60 mg/m2 Doxorubicin und 600 mg/m2 Cyclophosphamid enthielt, eingeleitet. AII(1–7) wurde für mindestens zehn Tage verabreicht oder bis die Gesamtzahl der Neutrophilen (ANC) > 1500/μL für zwei Tage betrug, beginnend zwei Tage nach Chemotherapie. Bis zu drei Chemotherapiezyklen, gefolgt von einer AII(1–7)-Verabreichung werden alle 21 Tage oder wie anhand der Toleranz des Patienten angezeigt, wiederholt. Jeder Patient, der keine ANC > 1500/μL bis zum Tag 15 (13 Tage AII(1–7)) erreichte, erhielt ein Filgrastim-Rescue von 5,0 μg/kg/Tag bis die ANC > 1500/μL für 2 Tage betrug. AII(1–7) (SEQ ID NO:4) Arm:
    Gruppe 1: 2,5 μg/kg/Tag AII(1–7) (0,25 mg/mL)
    Gruppe 2: 10,0 μg/kg/Tag AII(1–7) (1,0 mg/mL)
    Gruppe 3: 25,0 μg/kg/Tag AII(1–7) (5,0 mg/mL)
    Gruppe 4: 50,0 μcg/kg/Tag AII(1–7) (5,0 mg/mL)
    Gruppe 5: 75,0 μg/kg/Tag AII(1–7) (10,0 mg/mL)
    Gruppe 6: 100,0 μg/kg/Tag AII(1–7) (10,0 mg/mL)
    Filgrastim Arm:
    Filgrastim 5,0 μg/kg/Tag
  • Während der Durchführung des klinischen Tests von AII(1–7) zur Untersuchung der Wirkung einer subkutanen Injektion von AII(1–7) auf die hämatologische Wiederherstellung in neuen Brustkrebspatienten, die eine Chemotherapie (Doxorubicin/Cyclophosphamid) erhielten, wurden auftretende unerwünschte Nebenwirkungen erfasst.
  • Eine unerwünschte Nebenwirkung (AE) ist jede nachteilige oder unbeabsichtigte Veränderung in der Struktur, Funktion, Anzeichen oder Symptomen, die zeitlich mit der Verwendung eines medizinischen Produkts, das von einer Person, der ein pharmazeutisches Produkt aufgenommen wurde, verbunden ist unabhängig davon, ob ein kausaler Zusammenhang mit dem Produkt besteht oder nicht. Während der Durchführung dieses klinischen Tests stellte das Untersuchungspersonal offene Fragen, um Informationen über AEs bei jeder Visite zu erhalten. Anzeichen und Symptome wurden durch den Untersucher unter Verwendung der WHO-Toxizitäts- Kriterien eingestuft. Stomatitis (orale Mucositis) zeigte sich in diesem klinischen Test als Folge einer subkutanen Verabreichung von AII(1–7) als vermindert. Wenn eine Stomatitis auftrat, wurde sie auf einer Vierpunktskala wie folgt eingestuft:
    Stufe Beschreibung
    1 schmerzhafte Geschwüre, Erytheme oder schwache Schmerzen in der Abwesenheit von Läsionen
    2 Schmerzhafte Erytheme, Ödeme oder Geschwüre, kann jedoch essen oder schlucken
    3 Schmerzhafte Erytheme, Ödeme oder Geschwüre, welche eine IV Hydration erforderlich machen
    4 Schwerwiegende Ulceration benötigt eine parenterale oder enterale Nährstoffzuführung oder prophylaktische Intubation
  • In diesem Versuch war das Auftreten von Stomatitis, die mit Chemotherapie assoziiert war wie folgt:
  • Figure 00210001
  • Somit verminderte AII(1–7) eine Stomatitis in Chemotherapie-Patienten in Vergleich zur Kontrolle in signifikanter Weise. Zusätzlich verminderte AII(1–7) die Häufigkeit von Stomatitis um 30% im Vergleich zu einer, die bei einer Filgratimbehandlung festgestellt wurde.
  • Beispiel 2
  • Wirkung von Wirkstoffen auf gastrointestinale Mucositis, die durch eine Cyclophosphamid-Injektion in Mäusen induziert wurde Weiblichen C57B1/6-Mäusen wurde eine intraperitoneale Injektion von Cyclophosphamid mit Konzentrationen von 200 oder 250 mg/kg verabreicht. Nach zwei Tagen wurden die Mäuse entweder mit AII(1–7) (100 μg/kg) oder mit Phosphat gepufferter Saline behandelt, wobei beides subkutan verabreicht wurde. Es wurde das Grundgewicht des Mäuse bestimmt und die Mäuse wurden täglich über einen Zeitraum von 7 bis 14 Tagen beobachtet, nach dem die Tiere dann getötet winden. Es wurden Proben aus dem Darm an vier Abschnitten entnommen, indem der Darm an vier Stellen entlang des Darmtrakts quergeschnitten wurde. Von diesen wurden histologische Präparationen gemacht und ausgewertet, um Abweichungen aufgrund der ausgewählten Stellen zu vermindern. Die Proben wurden in Formalin zur histologischen Auswertung der Crypta-Verkrümmung und -architektur als auch zur Epithel-Abschwächung fixiert. Die Crypta ist ein Teil des Magen-Darm-Trakts, in dem die Schleimdrüsen liegen. Eine Crypta-Verkrümmung ist ein Maß für das Ausmaß der Beeinträchtigung des Gewebes, welche als Ergebnis einer Mukosa-Beschädigung auftritt. Das Epithel stellt die zelluläre/Mukosale Auskleidung des Magen-Darm-Trakts dar. Eine Epithel-Verminderung ist ein Maß für das Ausmaß der Beeinträchtigung der Epithelauskleidung.
  • Die histologische Auswertung wurde blind durchgeführt. Die Auswertungen in der beiliegenden Tabelle basieren auf der folgenden Skala: Crypta-Architektur:
    0 Normal
    1 < 10% Crypta-Verkrümmung
    2 10–50% Crypta-Verkrümmung
    3 >50% Crypta-Verkrümmung
    Epithel
    0 Normal
    1 Schwache Verminderung (<10%)
    2 Mittlere Verminderung (10–50%)
    3 Schwere Verminderung (<50%)
    Gesamtauswertung
    0 Keine Läsion
    1 <10% deformierte Crypten
    2 >10% deformierte Crypten, keine nekrotischen Zellen
    3 >10% deformierte Crypten, gelegentlich nekrotische Zellen
    4 Gleich wie 3, jedoch stärker ausgeprägt
  • Wie aus Tabelle 1 hervorgeht, verminderte die Verabreichung von AII(1–7) den Grad einer Magen-Darm-Mucositis bei allen histologischen Auswertungen.
  • Figure 00230001
  • Da diese Daten nicht parametrisch sind, wurden die Stufen der Auswertungen herangezogen und sind in 1 gezeigt.
  • SEQUENZPROTOKOLL
    Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001

Claims (15)

  1. Verwendung einer wirksamen Menge von wenigstens einem wirksamen Mittel zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei das wirksame Mittel eine Sequenz von wenigstens drei aufeinanderfolgenden Aminosäuren der Gruppen R1–R8 in der Sequenz der allgemeinen Formel I R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7-R8 umfasst, wobei R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Asp, Glu, Asn, Acpc (1-Aminocyclopentan-Carboxylsäure), Ala, Me2Gly, Pro, Bet, Glu(NH2), Gly, Asp(NH2) und Suc, oder abwesend ist; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Arg, Lys, Ala, Orn, Ser(Ac), Sar, D-Arg und D-Lys; R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Val, Ala, Leu, Lys, norLeu, Ile, Gly, Pro, Aib, Acpc und Tyr; R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tyr, Tyr(PO3)2, Thr, Ser, Ala, homoSer und azaTyr; R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Ile, Ala, Leu, norLeu, Val und Gly; R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus His, Arg oder 6-NH2-Phe; R7 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pro oder Ala; und R8 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Phe, Phe(Br), Ile und Tyr, wobei Sequenzen ausgeschlossen sind, die R4 als eine terminale Tyr Gruppe einschließen, zur Behandlung und zur Vorbeugung von Schaden am Mukosagewebe; wobei der Schaden an der Mukosa assoziiert ist mit einem oder mehreren von bakteriellen, vitalen und pilzlichen Infektionen; Autoimmunstörungen, Septischem Schock, allergischer und nicht-allergischer Rhinitis, Hemorrhagischem Schock, Endotoxämie, oraler Mukositis, Burning- mouth Syndrom, Lichen Planus, Gebissentzündung, Zahnfleischentzündung, frische orale Operationsstellen, zervikaler Dysplasie, Vulvaleukoplakie, Behcet Syndrom, Chemotherapie -induzierte Mukositis, Strahlentherapie -induzierte Mukositis, Schmerzen des Zahnfleisch nach Operation, traumatische Mundläsionen, Vaginitis nach Strahlentherapie, unspezifische vaginale Entzündungsbedingungen.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das wirksame Mittel eine Sequenz von wenigstens vier aufeinanderfolgenden Aminosäuren der Gruppen R1–R8 in der Sequenz der allgemeinen Formel I umfasst.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das wirksame Mittel eine Sequenz von wenigstens fünf aufeinanderfolgenden Aminosäuren der Gruppen R1–R8 in der Sequenz der allgemeinen Formel I umfasst.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das wirksame Mittel eine Sequenz von wenigstens sechs aufeinanderfolgenden Aminosäuren der Gruppen R1–R8 in der Sequenz der allgemeinen Formel I umfasst.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das wirksame Mittel eine Sequenz von wenigstens sieben aufeinanderfolgenden Aminosäuren der Gruppen R1–R8 in der Sequenz der allgemeinen Formel I umfasst.
  6. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das wirksame Mittel aus einer Sequenz von wenigstens drei aufeinanderfolgenden Aminosäuren der Gruppen R1–R8 in der Sequenz der allgemeinen Formel I besteht.
  7. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das wirksame Mittel aus einer Sequenz von wenigstens vier aufeinanderfolgenden Aminosäuren der Gruppen R1–R8 in der Sequenz der allgemeinen Formel I besteht.
  8. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das wirksame Mittel aus einer Sequenz von wenigstens fünf aufeinanderfolgenden Aminosäuren der Gruppen R1–R8 in der Sequenz der allgemeinen Formel I besteht.
  9. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das wirksame Mittel aus einer Sequenz von wenigstens sechs aufeinanderfolgenden Aminosäuren der Gruppen R1–R8 in der Sequenz der allgemeinen Formel I besteht.
  10. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das wirksame Mittel aus einer Sequenz von wenigstens sieben aufeinanderfolgenden Aminosäuren der Gruppen R1–R8 in der Sequenz der allgemeinen Formel I besteht.
  11. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das wirksame Mittel eine Sequenz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Angiotensinogen, SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49 und SEQ ID NO: 50 umfasst.
  12. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das wirksame Mittel die Aminosäuresequenz aus SEQ ID NO: 4 umfasst.
  13. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das wirksame Mittel aus einer Sequenz ausgewählt aus Angiotensinogen, SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34, SEQ ID NO: 35, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38, SEQ ID NO: 39, SEQ ID NO: 40, SEQ ID NO: 41, SEQ ID NO: 42, SEQ ID NO: 43, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 46, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 49 und SEQ ID NO: 50 besteht.
  14. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei das wirksame Mittel aus der Aminosäuresequenz aus SEQ ID NO: 4 besteht.
  15. Verwendung einer wirksamen Menge von wenigstens einem wirksamen Mittel gemäß einem der Ansprüche 1–14, weiterhin umfassend die Behandlung des Subjekts mit einer wirksamen Menge einer anderen Verbindung zur Behandlung oder Vorbeugung von Schaden an dem Mukosagewebe, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus entzündungshemmenden Arzneimitteln, Inhibitoren des Angiotensin Konvertierenden Enzyms (ACE), antiinfektiösen Mitteln, Wachstumsfaktoren und Anti-Histaminen.
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