JP2003012693A - 蛋白質溶液から蛋白質凝集体及びウイルスを除去する方法 - Google Patents
蛋白質溶液から蛋白質凝集体及びウイルスを除去する方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 濾過プロセスで利用される濾過膜の早期の目
詰まりを避ける濾過プロセスにより蛋白質溶液から蛋白
質凝集体を除去する方法を提供すること。 【解決手段】 蛋白質凝集体を含む蛋白質溶液を限外濾
過膜を介して約１〜約１０ｐｓｉ（約６．９×１０３〜
約６．９×１０４Ｐａ）の膜を横切る圧力で接線方向流
れ濾過工程により濾過して、蛋白質モノマーと蛋白質ダ
イマーの水溶液よりなる透過液流れと保持液流れを生成
させ、水溶液を前記保持液流れに添加して該流れの実質
的に一定の容積を保持し、実質的に一定の濃度を有する
前記保持液を前記接線流れ濾過工程に再循環させる。
詰まりを避ける濾過プロセスにより蛋白質溶液から蛋白
質凝集体を除去する方法を提供すること。 【解決手段】 蛋白質凝集体を含む蛋白質溶液を限外濾
過膜を介して約１〜約１０ｐｓｉ（約６．９×１０３〜
約６．９×１０４Ｐａ）の膜を横切る圧力で接線方向流
れ濾過工程により濾過して、蛋白質モノマーと蛋白質ダ
イマーの水溶液よりなる透過液流れと保持液流れを生成
させ、水溶液を前記保持液流れに添加して該流れの実質
的に一定の容積を保持し、実質的に一定の濃度を有する
前記保持液を前記接線流れ濾過工程に再循環させる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、蛋白質溶液から
蛋白質凝集体を選択的に除去する方法に関する。更に具
体的には、これは、蛋白質溶液から蛋白質凝集体及びウ
イルスを選択的に除去する方法に関する発明である。
蛋白質凝集体を選択的に除去する方法に関する。更に具
体的には、これは、蛋白質溶液から蛋白質凝集体及びウ
イルスを選択的に除去する方法に関する発明である。
【０００２】
【従来の技術】ポリクローナル抗体を含む免疫グロブリ
ン蛋白質（ＩｇＧ）のような蛋白質溶液は、蛋白質トリ
マー又はそれより高級のポリマーよりなる蛋白質凝集体
を普通に含有する。この溶液を患者に投与するために
は、まず第一にこれらの凝集体を除去して患者による毒
素反応を避ける必要がある。凝集体は、通常の濾過プロ
セスを利用するときには好ましくない。なぜならばフィ
ルターが、０．１〜０．２％の低凝結濃度でさえも凝集
体により急速に目詰まりするからである。従って、高価
なゲルクロマトグラフィーや寸法排除クロマトグラフィ
ープロセスを利用して、選択的な凝集体除去をもたらす
ことが必要であった。
ン蛋白質（ＩｇＧ）のような蛋白質溶液は、蛋白質トリ
マー又はそれより高級のポリマーよりなる蛋白質凝集体
を普通に含有する。この溶液を患者に投与するために
は、まず第一にこれらの凝集体を除去して患者による毒
素反応を避ける必要がある。凝集体は、通常の濾過プロ
セスを利用するときには好ましくない。なぜならばフィ
ルターが、０．１〜０．２％の低凝結濃度でさえも凝集
体により急速に目詰まりするからである。従って、高価
なゲルクロマトグラフィーや寸法排除クロマトグラフィ
ープロセスを利用して、選択的な凝集体除去をもたらす
ことが必要であった。
【０００３】ウイルスはまた、全生物又は哺乳動物の細
胞培養源のいずれかに由来する蛋白質を含む非経口用溶
液及び他の溶液中の潜在的な汚染物質である。現在、ウ
イルスを不活性化するためにいくつかの化学的及び物理
的方法が存在する。これらの方法は、全てのウイルスに
等しく一般的なものではなく、蛋白質活性を犠牲にして
作用するものもある。例えば、蛋白質の変性を安定剤の
添加により最小限にすることができる溶液では、熱殺菌
が使用される。バイオテクロジー産業において、ウイル
スの除去能力及び蛋白質回収を最大限にするようにダウ
ンストリームプロセスにおいていくつかの不活性化又は
除去工程を組み合わせる戦略が採用されてきた。用いら
れる操作は、一般的には、非経口用製品を精製するよう
に最適化された操作であり、ウイルス除去能力について
有効性が確認されている。かくして、ウイルス除去は、
通常の操作の副産物に由来する追加的能力である。最後
に、プロセスの終わりに、クロマトグラフィー、濾過又
は加熱のような工程を加えて全ウイルスの排除を高める
ことができる。この戦略は、２つの欠点を有する。 （１）これらの操作のウイルスの排除をアッセイするこ
とができない推定上のウイルスに適用することはできな
いこと及び（２）プロセスのウイルスの排除を、継続的
にモニターする必要があること。少なくとも３のログ(l
og)保持値（即ち、少なくとも約９９．９％の除去率）
でウイルスを除去することが必要である。
胞培養源のいずれかに由来する蛋白質を含む非経口用溶
液及び他の溶液中の潜在的な汚染物質である。現在、ウ
イルスを不活性化するためにいくつかの化学的及び物理
的方法が存在する。これらの方法は、全てのウイルスに
等しく一般的なものではなく、蛋白質活性を犠牲にして
作用するものもある。例えば、蛋白質の変性を安定剤の
添加により最小限にすることができる溶液では、熱殺菌
が使用される。バイオテクロジー産業において、ウイル
スの除去能力及び蛋白質回収を最大限にするようにダウ
ンストリームプロセスにおいていくつかの不活性化又は
除去工程を組み合わせる戦略が採用されてきた。用いら
れる操作は、一般的には、非経口用製品を精製するよう
に最適化された操作であり、ウイルス除去能力について
有効性が確認されている。かくして、ウイルス除去は、
通常の操作の副産物に由来する追加的能力である。最後
に、プロセスの終わりに、クロマトグラフィー、濾過又
は加熱のような工程を加えて全ウイルスの排除を高める
ことができる。この戦略は、２つの欠点を有する。 （１）これらの操作のウイルスの排除をアッセイするこ
とができない推定上のウイルスに適用することはできな
いこと及び（２）プロセスのウイルスの排除を、継続的
にモニターする必要があること。少なくとも３のログ(l
og)保持値（即ち、少なくとも約９９．９％の除去率）
でウイルスを除去することが必要である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】従って、濾過プロセス
で利用される濾過膜の早期の目詰まりを避ける濾過プロ
セスにより蛋白質溶液から蛋白質凝集体を除去する方法
を提供することが望ましいであろう。更に、少なくとも
３のログ保持値で蛋白質溶液からウイルスを除去する方
法と組み合わせて利用することができる上記の方法を提
供することが望ましいであろう。
で利用される濾過膜の早期の目詰まりを避ける濾過プロ
セスにより蛋白質溶液から蛋白質凝集体を除去する方法
を提供することが望ましいであろう。更に、少なくとも
３のログ保持値で蛋白質溶液からウイルスを除去する方
法と組み合わせて利用することができる上記の方法を提
供することが望ましいであろう。
【０００５】
【課題を解決するための手段】発明の概要
本発明は、蛋白質溶液由来の蛋白質ダイマー、蛋白質ト
リマー及びそれより高級な蛋白質ポリマーを含む蛋白質
凝集体を除去する方法を提供する。凝集体を含有する蛋
白質溶液が、約５００ｋＤ〜約１０００ｋＤの分子量カ
ットオフ（低い分極条件の下で膜により９０％阻止され
る溶質の分子量）を有するセルロース限外濾過膜を介し
て濾過される。供給物は、それが膜表面に沿って接線方
向に通されて保持液流れ及び透過液流れを生じさせる接
線流れ濾過により濾過される。約１〜約１０ｐｓｉ（約
６．９×１０3Ｐａ〜約６．９×１０4Ｐａ）の膜を横切
る圧力を用いて濾過を行う。保持液は、緩衝溶液を保持
液に添加することによって、供給物中の本質的に一定の
蛋白質濃度の条件下で蛋白質溶液供給物のためのリザー
バーに再循環される。ウイルスを含有する蛋白質溶液を
濾過するときは、利用されるフィルターはウイルス粒子
を保持することができる。濾過膜は、定期的に水又は水
性緩衝液で洗浄して保持された蛋白質凝集体を除去し、
それにより膜の再利用が可能となる。
リマー及びそれより高級な蛋白質ポリマーを含む蛋白質
凝集体を除去する方法を提供する。凝集体を含有する蛋
白質溶液が、約５００ｋＤ〜約１０００ｋＤの分子量カ
ットオフ（低い分極条件の下で膜により９０％阻止され
る溶質の分子量）を有するセルロース限外濾過膜を介し
て濾過される。供給物は、それが膜表面に沿って接線方
向に通されて保持液流れ及び透過液流れを生じさせる接
線流れ濾過により濾過される。約１〜約１０ｐｓｉ（約
６．９×１０3Ｐａ〜約６．９×１０4Ｐａ）の膜を横切
る圧力を用いて濾過を行う。保持液は、緩衝溶液を保持
液に添加することによって、供給物中の本質的に一定の
蛋白質濃度の条件下で蛋白質溶液供給物のためのリザー
バーに再循環される。ウイルスを含有する蛋白質溶液を
濾過するときは、利用されるフィルターはウイルス粒子
を保持することができる。濾過膜は、定期的に水又は水
性緩衝液で洗浄して保持された蛋白質凝集体を除去し、
それにより膜の再利用が可能となる。
【０００６】第二の濾過工程を利用して選択的にウイル
スを保持するときは、濾過は、接線流れ濾過（ＴＦＦ）
又は透過液流れが濃縮液流れの形成を避けながら生じる
ような静止型（通常）濾過（ＮＦＦ）のいずれかにより
限外濾過膜を用いて行うことができる。限外濾過膜は、
ウイルス粒子を保持する一方、蛋白質モノマーが膜を通
過させる。ＴＦＦを利用するときは、保持液は、リザー
バーに再循環され、次いで膜と実質的には全ての蛋白質
が膜を通過するまで接触される。濾過工程に引き続き、
膜は水又は緩衝水溶液でフラッシュして膜により保持さ
れた蛋白質を回収する。
スを保持するときは、濾過は、接線流れ濾過（ＴＦＦ）
又は透過液流れが濃縮液流れの形成を避けながら生じる
ような静止型（通常）濾過（ＮＦＦ）のいずれかにより
限外濾過膜を用いて行うことができる。限外濾過膜は、
ウイルス粒子を保持する一方、蛋白質モノマーが膜を通
過させる。ＴＦＦを利用するときは、保持液は、リザー
バーに再循環され、次いで膜と実質的には全ての蛋白質
が膜を通過するまで接触される。濾過工程に引き続き、
膜は水又は緩衝水溶液でフラッシュして膜により保持さ
れた蛋白質を回収する。
【０００７】蛋白質溶液から蛋白質凝集体及びウイルス
粒子を除去するこの発明の２つの工程プロセスの使用
は、従来技術の１工程の濾過プロセスを越える実質的な
利点を提供する。膜は、凝集体を除去する第一工程に用
いられる膜は水、緩衝液又は洗浄剤で洗浄して保持され
た凝集体を除去するので、その膜は蛋白質溶液から蛋白
質凝集体を除去する同一の目的のために再使用すること
ができる。更に、ウイルス粒子を除去する第二工程にお
いて利用される膜は、蛋白質凝集体で汚染されることが
ないので、膜が蛋白質凝集体で目詰まりしなくなるた
め、膜の有用な寿命は延びる。
粒子を除去するこの発明の２つの工程プロセスの使用
は、従来技術の１工程の濾過プロセスを越える実質的な
利点を提供する。膜は、凝集体を除去する第一工程に用
いられる膜は水、緩衝液又は洗浄剤で洗浄して保持され
た凝集体を除去するので、その膜は蛋白質溶液から蛋白
質凝集体を除去する同一の目的のために再使用すること
ができる。更に、ウイルス粒子を除去する第二工程にお
いて利用される膜は、蛋白質凝集体で汚染されることが
ないので、膜が蛋白質凝集体で目詰まりしなくなるた
め、膜の有用な寿命は延びる。
【０００８】
【発明の実施の形態】発明の具体的な説明
この発明に従って、蛋白質溶液は、まず限外濾過膜によ
り蛋白質トリマー及びそれより高級な蛋白質ポリマーを
含む蛋白質凝集体を選択的に保持する一方で、蛋白質モ
ノマーを通過させるように濾過される。蛋白質溶液中の
蛋白質ダイマーの一部は膜により保持されるが、溶液状
蛋白質ダイマーの一部は膜を通過する。この濾過工程
は、約５００〜約１０００キロダルトン（ｋＤ）の分子
量カットオフを有するセルロース限外濾過膜を利用して
特定の条件の下で行われる。濾過は、約１〜約１０ｐｓ
ｉ（約６．９×１０3Ｐａ〜約６．９×１０4Ｐａ）、好
ましくは約１〜約４ｐｓｉ（約６．９×１０3〜約２．
８×１０4Ｐａ）の膜を横切る圧力を利用しながら接線
流れ濾過（ＴＦＦ）により行われる。これらの条件を利
用するときには、実質的に完全な蛋白質凝集体の除去が
行われる一方、約８５％より高い、好ましくは９０％よ
り高い蛋白質モノマーの回収率が可能である。
り蛋白質トリマー及びそれより高級な蛋白質ポリマーを
含む蛋白質凝集体を選択的に保持する一方で、蛋白質モ
ノマーを通過させるように濾過される。蛋白質溶液中の
蛋白質ダイマーの一部は膜により保持されるが、溶液状
蛋白質ダイマーの一部は膜を通過する。この濾過工程
は、約５００〜約１０００キロダルトン（ｋＤ）の分子
量カットオフを有するセルロース限外濾過膜を利用して
特定の条件の下で行われる。濾過は、約１〜約１０ｐｓ
ｉ（約６．９×１０3Ｐａ〜約６．９×１０4Ｐａ）、好
ましくは約１〜約４ｐｓｉ（約６．９×１０3〜約２．
８×１０4Ｐａ）の膜を横切る圧力を利用しながら接線
流れ濾過（ＴＦＦ）により行われる。これらの条件を利
用するときには、実質的に完全な蛋白質凝集体の除去が
行われる一方、約８５％より高い、好ましくは９０％よ
り高い蛋白質モノマーの回収率が可能である。
【０００９】典型的な適当なセルロース限外濾過膜は、
再生セルロースから形成されるもの、例えばミリポア社
（ベッドフォード、マサチューセッツ、米国）から入手
可能なＶｉｒａ Ｐｕｒａ（商標）セルロース限外濾過
膜を含む。濾過は、供給蛋白質溶液を膜と並流で接触さ
せる１又は複数の限外濾過膜で行われる。
再生セルロースから形成されるもの、例えばミリポア社
（ベッドフォード、マサチューセッツ、米国）から入手
可能なＶｉｒａ Ｐｕｒａ（商標）セルロース限外濾過
膜を含む。濾過は、供給蛋白質溶液を膜と並流で接触さ
せる１又は複数の限外濾過膜で行われる。
【００１０】蛋白質凝集体を実質的に含まない蛋白質溶
液からウイルスを除去するときは、第一膜濾過工程から
の透過液は、第二膜濾過工程に向けられる。第二濾過工
程はまた、ＴＦＦ方式又はＮＦＦ方式のいずれかで行う
ことができる多くの限外濾過膜のうちの一つを利用す
る。いずれの方式でも、濾過は、一般に直径２０〜１０
０ナノメーター（ｎｍ）を有するウイルスを膜上に保持
するが、蛋白質モノマー及び蛋白質ダイマーの一部を通
過させるような条件下で行われる。更に、供給流れの濾
過を終えたとき、膜は水又は緩衝水溶液でフラッシュさ
れて保持された蛋白質を除去する。フラッシング工程の
使用により、実質的にウイルスを含まない高収率の蛋白
質溶液を得ることができる。
液からウイルスを除去するときは、第一膜濾過工程から
の透過液は、第二膜濾過工程に向けられる。第二濾過工
程はまた、ＴＦＦ方式又はＮＦＦ方式のいずれかで行う
ことができる多くの限外濾過膜のうちの一つを利用す
る。いずれの方式でも、濾過は、一般に直径２０〜１０
０ナノメーター（ｎｍ）を有するウイルスを膜上に保持
するが、蛋白質モノマー及び蛋白質ダイマーの一部を通
過させるような条件下で行われる。更に、供給流れの濾
過を終えたとき、膜は水又は緩衝水溶液でフラッシュさ
れて保持された蛋白質を除去する。フラッシング工程の
使用により、実質的にウイルスを含まない高収率の蛋白
質溶液を得ることができる。
【００１１】ウイルス除去工程で利用できる代表的な適
当な限外濾過膜には、再生セルロース、ポリエーテルス
ルホン、ポリスルホン、ポリイミド、ポリ二弗化ビニリ
デン（ＰＶＤＦ）等から形成されるものが含まれる。
当な限外濾過膜には、再生セルロース、ポリエーテルス
ルホン、ポリスルホン、ポリイミド、ポリ二弗化ビニリ
デン（ＰＶＤＦ）等から形成されるものが含まれる。
【００１２】この発明のプロセスで利用される限外濾過
膜は、直径２０〜１００ｎｍのウイルスについて対象と
なっている寸法範囲で、ウイルス粒子及び粒子直径とと
もに単調に増加するその他の粒子についてログ保持値
（ＬＲＶ；ふるい分け係数の負の対数）により特徴付け
られる。経験的に、ＬＲＶは、粒子投影面積（粒子直径
の２乗）の寸法とともに連続的に増加する。蛋白質溶液
から小寸法のウイルス粒子を除去することに関わってい
る場合には、少なくとも約３の満足のいくＬＲＶが得ら
れる。しかしながら、分子量カットオフを減ずるとそれ
により蛋白質回収率を減ずることになる。それ故、使用
者は、満足のいくＬＲＶ及び蛋白質回収率を与える膜を
選択するであろう。いずれにしても、この発明のプロセ
スにおいて利用される膜は、ウイルスについては３のＬ
ＲＶを生じさせることができ、ウイルス粒子寸法が１０
〜１００である場合には約８倍以上もの大きさに高める
ことができる。更に、この発明のプロセスにおいて利用
されるウイルス除去膜は、約５００〜１０００ｋＤの蛋
白質分子量カットオフにより特徴付けられる。全ての場
合において、粒子投影面積との経験的な関係が保持され
る。ウイルス粒子（溶液状の単一の溶質；蛋白質の不
在）についてのログ減少値は、ウイルス粒子寸法に依存
する。例えば、肝炎ウイルスのような小寸法ウイルスで
は、約３よりも大きいＬＲＶを得ることができ、ＡＩＤ
Ｓウイルスのようなより大きい寸法のウイルスでは、６
よりも大きいＬＲＶを得ることができる。
膜は、直径２０〜１００ｎｍのウイルスについて対象と
なっている寸法範囲で、ウイルス粒子及び粒子直径とと
もに単調に増加するその他の粒子についてログ保持値
（ＬＲＶ；ふるい分け係数の負の対数）により特徴付け
られる。経験的に、ＬＲＶは、粒子投影面積（粒子直径
の２乗）の寸法とともに連続的に増加する。蛋白質溶液
から小寸法のウイルス粒子を除去することに関わってい
る場合には、少なくとも約３の満足のいくＬＲＶが得ら
れる。しかしながら、分子量カットオフを減ずるとそれ
により蛋白質回収率を減ずることになる。それ故、使用
者は、満足のいくＬＲＶ及び蛋白質回収率を与える膜を
選択するであろう。いずれにしても、この発明のプロセ
スにおいて利用される膜は、ウイルスについては３のＬ
ＲＶを生じさせることができ、ウイルス粒子寸法が１０
〜１００である場合には約８倍以上もの大きさに高める
ことができる。更に、この発明のプロセスにおいて利用
されるウイルス除去膜は、約５００〜１０００ｋＤの蛋
白質分子量カットオフにより特徴付けられる。全ての場
合において、粒子投影面積との経験的な関係が保持され
る。ウイルス粒子（溶液状の単一の溶質；蛋白質の不
在）についてのログ減少値は、ウイルス粒子寸法に依存
する。例えば、肝炎ウイルスのような小寸法ウイルスで
は、約３よりも大きいＬＲＶを得ることができ、ＡＩＤ
Ｓウイルスのようなより大きい寸法のウイルスでは、６
よりも大きいＬＲＶを得ることができる。
【００１３】以下の例は、本発明を例示したものであっ
て、それを限定する意図はない。
て、それを限定する意図はない。
【００１４】
【実施例】例１
図に示した２段階の濾過システムを用いて２０時間で３
０００リットルの２０ｇ．ｌＩｇＧ溶液を処理するため
には、第一段階は、１６ｍ2の膜面積を要求する。この
膜により保持された蛋白質凝集体は、濾過後に水又は緩
衝水溶液でフラッシュすることにより再生されるので、
膜の有用な寿命は約１年である。ウイルス除去のための
対象プロセスコストをグラム当たり１ドルと仮定すれ
ば、この第一段階の濾過についてのグラム当たりの操作
コストは、０．０４３ドルである。ウイルスを除去する
ための第二のシステムを付加することにより、１０ｍ2
のフィルター面積が要求されるだけである。第二段階の
操作コストは、０．７１ドルである。一緒にすると、全
操作コストは、０．７７ドルで、３０％の節約となる。
ＩｇＧ溶液が高モノマー含有率（＞９４％）を有すると
きには、ミリポア社（ベッドフォード、ＭＡ、ＵＳＡ）
から入手可能なＶｉｒｅｓｏｌｖｅ １８０膜のような
ＰＶＤＦ膜で通常流れの濾過を、ウイルスの排除段階の
ために用いることができる。質量流束５２５ｇｍ／ｈと
仮定すると、第二段階の操作コストは、グラム当たり
０．３４ドルで、両方の段階についてグラム当たり０．
４０ドルで、６０％の節約となる。
０００リットルの２０ｇ．ｌＩｇＧ溶液を処理するため
には、第一段階は、１６ｍ2の膜面積を要求する。この
膜により保持された蛋白質凝集体は、濾過後に水又は緩
衝水溶液でフラッシュすることにより再生されるので、
膜の有用な寿命は約１年である。ウイルス除去のための
対象プロセスコストをグラム当たり１ドルと仮定すれ
ば、この第一段階の濾過についてのグラム当たりの操作
コストは、０．０４３ドルである。ウイルスを除去する
ための第二のシステムを付加することにより、１０ｍ2
のフィルター面積が要求されるだけである。第二段階の
操作コストは、０．７１ドルである。一緒にすると、全
操作コストは、０．７７ドルで、３０％の節約となる。
ＩｇＧ溶液が高モノマー含有率（＞９４％）を有すると
きには、ミリポア社（ベッドフォード、ＭＡ、ＵＳＡ）
から入手可能なＶｉｒｅｓｏｌｖｅ １８０膜のような
ＰＶＤＦ膜で通常流れの濾過を、ウイルスの排除段階の
ために用いることができる。質量流束５２５ｇｍ／ｈと
仮定すると、第二段階の操作コストは、グラム当たり
０．３４ドルで、両方の段階についてグラム当たり０．
４０ドルで、６０％の節約となる。
【００１５】
【表１】
【００１６】この発明のプロセスの第一段階１０におい
て、蛋白質溶液１２をリザーバー１４により保持し、ポ
ンプ１８により導管２０及び２２を介してＴＦＦ濾過ユ
ニット１６へ汲み出す。保持液を、濾過ユニット１６か
らリザーバー１４へ導管２４を介して再循環させる。濾
過ユニットからの透過液を、第二段階３４において加工
処理するために透過液ポンプ３０により導管２８及び導
管３２を通過させる。水性緩衝液を弁３８及び導管４０
を介してリザーバー１４にポンプ輸送することによりリ
ザーバー内に本質的に一定容積を維持する。緩衝液の流
れは、弁３８を制御する紫外線センサー４２を用いて蛋
白質濃度を測定することにより制御する。この方法で操
作することにより蛋白質凝集体を膜４４により保持する
一方、蛋白質モノマーは膜４４を介して通過させる。
て、蛋白質溶液１２をリザーバー１４により保持し、ポ
ンプ１８により導管２０及び２２を介してＴＦＦ濾過ユ
ニット１６へ汲み出す。保持液を、濾過ユニット１６か
らリザーバー１４へ導管２４を介して再循環させる。濾
過ユニットからの透過液を、第二段階３４において加工
処理するために透過液ポンプ３０により導管２８及び導
管３２を通過させる。水性緩衝液を弁３８及び導管４０
を介してリザーバー１４にポンプ輸送することによりリ
ザーバー内に本質的に一定容積を維持する。緩衝液の流
れは、弁３８を制御する紫外線センサー４２を用いて蛋
白質濃度を測定することにより制御する。この方法で操
作することにより蛋白質凝集体を膜４４により保持する
一方、蛋白質モノマーは膜４４を介して通過させる。
【００１７】第二段階３４において透過液蛋白質溶液か
らのウイルス除去をＴＦＦシステム５０又はＮＦＦシス
テム５２のいずれかで行うことができる。
らのウイルス除去をＴＦＦシステム５０又はＮＦＦシス
テム５２のいずれかで行うことができる。
【００１８】ＮＦＦシステム５２を利用するときは第一
段階からの透過液を、導管３２から導管５４中に向け、
次いで静止型濾過ユニット５６中に向ける。実質的にウ
イルスを含まない蛋白質溶液を導管５８を介して回収す
る。
段階からの透過液を、導管３２から導管５４中に向け、
次いで静止型濾過ユニット５６中に向ける。実質的にウ
イルスを含まない蛋白質溶液を導管５８を介して回収す
る。
【００１９】ＴＦＦシステム５０を利用するときは導管
３２からの蛋白質溶液を導管６０に向ける。
３２からの蛋白質溶液を導管６０に向ける。
【図１】本発明の方法を例示する流れ図である。
１０ 第一段階
１２ 蛋白質溶液
１４ リザーバー
１６ ＴＦＦ濾過
１８ ポンプ
２０ 導管
２２ 導管
２４ 導管
２８ 導管
３０ 透過液ポンプ
３２ 導管
３４ 第二段階
３８ 弁
４０ 導管
４２ 紫外線センサー
４４ 膜
５０ ＴＦＦシステム
５２ ＮＦＦシステム
５４ 導管
５６ 濾過
５８ 導管
６０ 導管
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ０７Ｋ 16/00 Ｃ０７Ｋ 16/00
// Ａ６１Ｋ 38/00 Ａ６１Ｋ 37/02
Ｆターム(参考） 4C084 AA01 BA03 CA62 DA39 NA01
NA07 ZB05
4D006 GA06 KA52 KA57 KA63 KC20
KE06Q MB05 MC11 MC29X
PA01 PB15 PB24 PB52 PC45
4H045 AA40 AA50 GA10
Claims (13)
- 【請求項１】 蛋白質の水溶液から蛋白質凝集体を選択
的に除去する方法において、 蛋白質凝集体を含有する蛋白質溶液を限外濾過膜を介し
て約１〜約１０ｐｓｉ（約６．９×１０3〜約６．９×
１０4Ｐａ）の膜を横切る圧力で接線方向流れ濾過工程
により濾過して、蛋白質モノマーと蛋白質ダイマーの水
溶液よりなる透過液流れと保持液流れを生成させ、 水溶液を前記保持液流れに添加して該保持液流れの実質
的に一定の容積を保持し、 実質的に一定の濃度を有する前記保持液を前記接線流れ
濾過工程に再循環させることを含む蛋白質の水溶液から
蛋白質凝集体を選択的に除去する方法。 - 【請求項２】 膜を横切る圧力が約１〜約４ｐｓｉ（約
６．９×１０3〜約２．８×１０4Ｐａ）である請求項１
の方法。 - 【請求項３】 限外濾過膜から保持された蛋白質凝集体
をフラッシュする追加工程を含む請求項１の方法。 - 【請求項４】 限外濾過膜から保持された蛋白質凝集体
をフラッシュする追加工程を含む請求項２の方法。 - 【請求項５】 蛋白質の水溶液から蛋白質凝集体及びウ
イルス粒子を選択的に除去する方法において、 蛋白質凝集体を含有する蛋白質溶液を、セルロース限外
濾過膜を介して約１〜約１０ｐｓｉ（約６．９×１０3
〜約６．９×１０4Ｐａ）の膜を横切る圧力で接線方向
流れ濾過工程により濾過して、蛋白質モノマーの水溶液
よりなる透過液流れと保持液流れを生成させ、 水溶液を前記保持液流れに添加して該保持液流れの実質
的一定の容積を保持し、 実質的に一定の容積を有する前記保持液を前記接線流れ
濾過工程に再循環させ、 前記透過液流れを約５００ｋＤ〜約１０００ｋＤの分子
量カットオフを有する第二の限外濾過膜を介して濾過し
てウイルス粒子を少なくとも３ＬＲＶのレベルで前記第
二の限外濾過膜に保持し、かつ、ウイルスを含まない蛋
白質水溶液よりなる第二の透過液流れを形成させること
を含む蛋白質の水溶液から蛋白質凝集体及びウイルス粒
子を選択的に除去する方法。 - 【請求項６】 膜を横切る圧力が前記約１〜約４ｐｓｉ
である請求項５の方法。 - 【請求項７】 限外濾過膜から保持された蛋白質凝集体
をフラッシュする追加工程を含む請求項５の方法。 - 【請求項８】 限外濾過膜から保持された蛋白質凝集体
をフラッシュする追加工程を含む請求項６の方法。 - 【請求項９】 第二の限外濾過膜から保持された蛋白質
をフラッシュする更なる工程を含む請求項６の方法。 - 【請求項１０】 第二の限外濾過膜から保持された蛋白
質をフラッシュする更なる工程を含む請求項７の方法。 - 【請求項１１】 第二の限外濾過膜から保持された蛋白
質をフラッシュする更なる工程を含む請求項８の方法。 - 【請求項１２】 第二の限外濾過膜による濾過を接線流
れ濾過により実行する請求項５の方法。 - 【請求項１３】 第二の限外濾過膜による濾過を静止型
流れ濾過により実行する請求項５の方法。
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