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DE60314916T2 - Verfahren zur vorfilterung einer proteinlösung - Google Patents

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DE60314916T2
DE60314916T2 DE60314916T DE60314916T DE60314916T2 DE 60314916 T2 DE60314916 T2 DE 60314916T2 DE 60314916 T DE60314916 T DE 60314916T DE 60314916 T DE60314916 T DE 60314916T DE 60314916 T2 DE60314916 T2 DE 60314916T2
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protein
solution
membranes
virus
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Hong Acton AN
Jason R. Waltham CORMIER
Dana Acton KINZLMAIER
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Millipore Corp
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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur selektiven Vorfiltration eines Stroms, enthaltend ein oder mehrere Protein- oder Peptidbiomoleküle, vor dem endgültigen Virusfiltrationsschritt. Insbesondere betrifft diese Erfindung ein Verfahren zum Vorfiltrieren eines Protein oder Peptid enthaltenden Stroms, um selektiv Aggregate und andere Bestandteile zu entfernen, die den Virusfilter verschließen könnten, was eine vorzeitige Beendigung der erwarteten Filterlebensdauer verursachen kann.
  • Aus Plasma erhaltene Proteinlösungen, wie zum Beispiel Immunoglobulinprotein (IgG) und andere Proteine (natürlich oder rekombinant), wie zum Beispiel monoklonale Antikörper und Peptide, enthalten routinemäßig gewisse Bestandteile, die einen Virusfilter blockieren oder verschließen können. Diese Verschlussbestandteile beinhalten, sind aber nicht eingeschränkt auf, Aggregate, wie zum Beispiel Proteinaggregate, typischerweise Trimere oder höhere Proteinpolymere, denaturierte Proteine, Lipide, Triglyceride und ähnliches. Wenn herkömmliche Filtrationsprozesse verwendet werden, sind diese Verschlussbestandteile unerwünscht, da der Filter, insbesondere der Virusbeseitigungsfilter, schnell sogar bei geringen Aggregatkonzentrationen von 0,01-0,1% verschlossen wird. Demzufolge war es notwendig, teure Gelchromatographie- oder Größenausschlusschromatographieverfahren zu verwenden, um selektive Vorfiltration des Protein- oder Peptidstromes zu bewirken, um diese Bestandteile zu entfernen, bevor die Virusfiltration auftritt. Alternativ kann man eine Ultrafiltrationsmembran verwenden, die in einem konstanten Diafiltrationsmodus betrieben wird, um den Vorfiltrationsschritt zu bewirken, siehe US-Patent 6 365 395 .
  • Zusätzlich darf, da der Virusentfernungsschritt in der Nähe des Endes der Reinigungskette für das Produkt ist, keine Filtration oder Vorfiltration irgendetwas Extrahierbares in den Protein- oder Peptidstrom hinzufügen. Was erwünscht ist ist, einen Vorfiltrationsschritt zu haben, der die gewünschte Entfernung von Verschlussbestandteilen zur Verfügung stellt, während das Einbringen von Extrahierbarem in den Strom eingeschränkt wird.
  • Demzufolge wäre es erwünscht, ein Verfahren zur Vorfiltration einer Protein- oder Peptidlösung zur Verfügung zu stellen, um vorzeitigen Verschluss der Filtrationsvorrichtung, die in dem Verfahren verwendet wird, zu vermeiden, während das Einbringen von Extrahierbarem in den Strom minimiert wird.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • In allgemeinen Worten stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Vorfiltrieren einer Protein oder Peptid enthaltenden Lösung vor der Virusfiltration zur Verfügung. Insbesondere sind die wesentlichen und optionalen Merkmale der Erfindung in den begleitenden Haupt- bzw. Unteransprüchen ausgeführt. Der erste Filtrationsschritt wird unter Verwendung einer Sackgassen-(normalen) Filtrations-Filtervorrichtung (NFF) bewirkt.
  • Der zweite Schritt, um Viren selektiv zurückzuhalten, kann mit einer oder mehreren Ultrafiltrationsmembranen, entweder durch Tangentialflussfiltration (TFF) oder durch Sackgassen-(normale) Filtration (NFF) bewirkt werden, wobei ein Agglomerat und ein virusfreier Strom hergestellt wird. Die eine oder mehrere Ultrafiltrationsmembranen halten Viruspartikel zurück, während das Passieren von Protein oder Peptid durch sie hindurch zugelassen wird. Nachfolgend auf den Virusfiltrationsschritt kann die virale Membran mit Wasser oder einer wässrigen Pufferlösung gespült werden, um jedes Biomolekül zu gewinnen, das durch die Membran zurückgehalten worden sein könnte.
  • Vorzugsweise wird die erste Filtrationsvorrichtung aus Zusammensetzungen gebildet, die im Wesentlichen frei von extrahierbaren Materialien sind, weder vor noch nach der Filtration.
  • Die Verwendung des Vorfiltrationsschrittes, um Verschlussbestandteile aus einer Protein- oder Peptidlösung zu entfernen, stellt wesentliche Vorteile gegenüber dem Filtrationsverfahren gemäß Stand der Technik dar. Da die Vorrichtung des ersten Schrittes (Entfernung von Verschlussbestandteilen) im normalen Fliessmodus betrieben wird, kann sie wegwerfbar sein und es gibt keinen Reinigungsprozess, der Validierungsprozeduren und ähnlichem unterliegt. Zusätzlich ist der Betrieb im normalen Fließmodus weniger teuer einzukaufen und zu betreiben, da geringes Kapital für das Aufbauen eines solchem Systems im Vergleich zu einem TFF-System vom Ultrafiltrationstyp aufgewendet werden muss. Weiterhin wird, da die Membran, die in dem zweiten Schritt der Entfernung von Viruspartikeln verwendet wird, nicht mit Verschlussbestandteilen verschmutzt wird, ihre Lebensdauer ausgedehnt.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 zeigt eine Filtrationsvorrichtung gemäß einer ersten erfindungsgemäßen Ausführungsform in Querschnittsansicht.
  • 1A zeigt die erste Ausführungsform aus 1 bei der Verwendung in einem Gehäuse in Querschnittsansicht.
  • 2 zeigt eine Filtrationsvorrichtung gemäß einer zweiten erfindungsgemäßen Ausführungsform.
  • 3 zeigt eine Filtrationsvorrichtung gemäß einer dritten erfindungsgemäßen Ausführungsform in Querschnittsansicht.
  • 3A und 3B zeigen alternative Anordnungen der Ausführungsformen aus 3 in Querschnittsansicht.
  • 4 zeigt eine Filtrationsvorrichtung gemäß einer vierten erfindungsgemäßen Ausführungsform.
  • 5 ist ein Flussdiagramm, welches eine erste bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens veranschaulicht.
  • 6 ist ein Flussdiagramm, welches eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens veranschaulicht.
  • 7 ist ein Diagramm des VMAX von drei verschiedenen Prozessen, dem ersten gemäß Stand der Technik und zwei Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung.
  • BESCHREIBUNG VON SPEZIFISCHEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • In Übereinstimmung mit dieser Erfindung wird eine Protein oder Peptid enthaltene Lösung mit einem rückhaltenden Medium vor einem Virusentfernungsfiltrationsschritt vorfiltriert, um selektiv Verschlussbestandteile zurückzuhalten, während die Passage von Proteinen und Peptiden dort hindurch zugelassen wird. Dieser Filtrationsschritt wird unter Verwendung einer Vorrichtung, enthaltend ein oder mehrere Verschlussbestandteil entfernende Medien bewirkt, wie zum Beispiel Kieselgur und Elends davon mit Silikaten, einschließlich, aber nicht eingeschränkt auf, Gläser (porös und nicht porös) und Perlit und ähnliches. Wenn diese Materialien verwendet werden, wird im Wesentlichen vollständige Entfernung von Verschlussbestandteilen bewirkt, während das Gewinnen von mehr als etwa 85% des Proteins oder Peptids, vorzugsweise mehr als etwa 90% des Proteins oder Peptids, ermöglicht wird.
  • Diese Vorrichtung ist in der Form von Faserpads, wie zum Beispiel linsenförmigen Faserpads aus Zellulose, Kunststoffen oder Mischungen aus diesen beiden, die eine oder mehrere Verschlussbestandteil entfernende Medien enthalten, oder sie kann eine oder mehrere Lagen eines Filterblattmaterials verwenden, welches ein oder mehrere Verschlussbestandteil entfernende Medien als einen Füller enthält, oder es kann ein Bett aus einem oder mehreren Verschlussbestandteil entfernenden Medien enthalten sein, durch welche der Strom hindurch fließt, bevor er die Virusbeseitigungsfiltrationsstufe betritt.
  • Das Verschlussbestandteil entfernende Medium kann ein oder mehrere eines Mediums sein, ausgewählt aus Kieselgur und Elends davon mit Silikaten, Perlit, Aluminiumoxid, Siliziumoxiden und ähnlichem. Ein bevorzugtes Medium ist ein mit Säure gewaschenes Kieselgur, bekannt als Celpure®-Medium, erhältlich von Advanced Minerals Corporation aus Lompac, Kalifornien. Dies ist ein bevorzugtes Material, da der Säurewaschschritt die meisten der extrahierbaren Materialien aus dem Medium entfernt, wie z.B. verschiedene Metallionen, die andernfalls während der Verwendung in dem Verfahrensstrom enden könnten.
  • Das Medium sollte einen spezifischen Oberflächenbereich von zumindest 0,5 Quadratmeter pro Gramm. (0,5 m2/g) haben, vorzugsweise mehr als 1 m2/g, und sollte eine Größe von weiniger als etwa 50 Mikron im Durchmesser, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 50 Mikron haben. Es sollte in einer Menge verwendet werden die ausreicht, um geeignete Entfernung der Verschlussbestandteile bei angemessenen Kosten zur Verfügung zu stellen, und sollte in Mengen verwendet werden, die dazu fähig sind, von dem ausgewählten Vorrichtungsformat gehalten zu werden. Die Menge an Medium, die in die Vorrichtung eingebracht wird, ist ähnlich zu derjenigen der bestehenden Vorrichtungen im Stand der Technik und rangiert typischerweise von etwa 10% bis etwa 90%, vorzugsweise von etwa 25% bis etwa 75 Gewichts-%.
  • 1 zeigt eine linsenförmige Vorrichtung, die für die vorliegende Erfindung geeignet ist. Die linsenförmige Vorrichtung 2 weist eine zentrale Trägestruktur auf, gebildet aus einer Serie von radialen Rippen 4, die sich nach außen hin von einem zentralen Mittelpunkt 6 her erstrecken. Der Mittelpunkt 6 ist hohl und bildete den Auslass aus der Vorrichtung 2, wenn auf einen zentralen Sammelstab montiert (wie in 1A gezeigt). Die äußere Oberfläche der Rippen 4 ist von einer oder mehreren Schichten eines Materials bedeckt, gebildet aus einem Zellulose-, Baumwoll- oder Woll- und/oder synthetischen Fasermaterial 8, das ein oder mehrere Verschlussbestandteil entfernende Medien beinhaltet. Die äußeren Kanten des Materials 8 und Rippen 4 sind in einer flüssigkeitsdichten Anordnung durch eine äußere Kantenabdichtung 10 verschlossen. Vorzugsweise ist die Vorrichtung zumindest eine zweilagige Struktur mit entweder zwei Schichten Zellulose und/oder synthetischem Fasermaterial, oder zumindest einer Schicht aus Zellulose und/oder synthetischem Fasermaterial oben auf einer mikroporösen Membran, die auf jede Seite der Rippen 4 montiert ist.
  • Das Verschlussbestandteil entfernende Medium ist über die ganze Struktur hinweg enthalten, typischerweise durch das Fasermaterial und/oder ein Bindemittel. Zusätzlich oder als Bindemittel verwendet (falls verwendet), kann auch ein Harz oder Material, welches der Struktur eine gewünschte Beladung verleiht, um die Absorption zu erhöhen, wie zum Beispiel ein Melamin-Formaldehyd- oder ein kationisches Epichlorhydrin-Bindemittel, insbesondere ein kationisches Polyamido-Polyamin-Epichlorhydrin-Harz, welches im Stand der Technik wohl bekannt ist, verwendet werden.
  • Die Menge an Medium, die in die Vorrichtung eingebracht wird, ist ähnlich zu der von bestehenden Vorrichtungen im Stand der Technik und rangiert typischerweise von etwa 20% bis etwa 80%, vorzugsweise von etwa 50% bis etwa 75 Gewichts-%.
  • Solche Vorrichtungen, ihre Herstellung und Verwendung, sind im Stand der Technik wohl bekannt, siehe US-Patente 4 305 782 , 4 309 247 , 4 645 567 , 4 859 340 , 4 981 591 und 5 085 780 .
  • 1A zeigt eine Serie von linsenförmigen Vorrichtungen, montiert auf einem zentralen Rohr 12, das in Fließverbindung mit dem Auslass 14 des Gehäuses 16 steht. Ebenfalls gezeigt ist ein Einlass 18, der Flüssigkeit ermöglicht, das Gehäuse 16 zu betreten, durch die Vorrichtungen 2 durch das Zentralrohr 12 hindurch zu fließen und dann zu Auslass 14.
  • 2 zeigt eine Filtrationskartuschenanordnung 20, die ein oder mehrere Blätter aus Membran 24 enthält, in welche ein oder mehrere Verschlussbestandteilmedien als ein Füllermaterial eingebracht wurden. Die gezeigte Vorrichtung auf Membranbasis ist in der Form einer Kartusche, wie es im Stand der Technik wohlbekannt ist. Andere Membranvorrichtungen verwenden Stapelscheiben aus Materialien, wie z.B. MILLIDISK-Vorrichtungen, erhältlich von Millipore Corporation, und alle Membran enthaltenden Vorrichtungsformate, die in normaler Fließkonfiguration verwendet werden, können in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Die Kartusche 20 hat zwei Endkappen, eine obere Kappe 21, die fest ist und keine Öffnung darin hat, und eine Bodenkappe 22, die eine Öffnung 25 enthält, die entweder als ein Auslass (bevorzugt) oder als ein Einlass (weniger bevorzugt) wirkt. Ein hohler poröser Zentralkern 23 befindet sich zwischen den beiden Endkappen 21, 22 und die Membran ist außerhalb dieses Kernes platziert. Das Innere des Kerns bildet einen Raum 27. Die Membran(en) 24, Kern 23 und Endkappen 21, 22 sind flüssigkeitsdicht miteinander verschweißt, sodass Flüssigkeit aus dem Äußeren der Vorrichtung durch die Membran(en) 24 und den Kern fließen muss, um den Raum 27 und letztendlich die Öffnung 25 (in dieser Ausführungsform ein Auslass) zu erreichen.
  • Das Einbringen von Füllermaterial in Membranen ist im Stand der Technik wohl bekannt, siehe US-Patente 5 531 899 und 5 093 197 . Diese Membranen werden durch Auswahl eines Matrixmaterials gebildet, wie z.B. eines Kunststoffes, einschließlich, aber nicht eingeschränkt auf, Zellulosen, regenerierte Zellulosen, Polyethylene, Polypropylene, EVA- Copolymere, PVDF, Polysulfone, Polyethersulfone, Polyarylsulfone, Polyphenylsulfone, Polyamide, Polyimide, Nylons und ähnliches, ein Porogen, wie z.B. Mineralöl, Salz, Zucker, Stärke, oder ein Nichtlösungsmittel für das Matrixmaterial, wie z.B. PvP oder sogar Wasser, sowie ein oder mehrere Füller, ausgewählt aus den Verschlussbestandteil entfernenden Medien.
  • Zwei Hauptverfahren zur Bildung von gefüllten Membranen werden allgemein verwendet. Im ersten wird die Matrix geschmolzen, Füller und Porogen (wie z.B. Mineralöl) zugegeben und die vollständige geschmolzene Masse wird extrudiert, kalandriert, oder zu einem flachen Blatt ausgerollt. Das Porogen wird dann extrahiert, um eine gefüllte poröse Membran zu bilden. In einigen Fällen wird das Blatt dann in einer oder in kreuzweisen Richtungen verstreckt, um eine noch größere Anzahl und Größen von Poren zu erzeugen. Im zweiten allgemeinen Verfahren wird die Matrix in einem Lösungsmittel mit einem Porogen gelöst, welches ein Nichtlösungsmittel oder schwaches Lösungsmittel für die Matrix ist. Füller wird wie in dem ersten Verfahren zugegeben und die Lösung wird gerührt, um eine homogene Lösung zu bilden. Sie wird dann zu einem Blatt gegossen und das Lösungsmittel wird ausgetrieben oder zu einer Nichtlösungsmittellösung, wie z.B. Wasser, ausgetauscht. Das Porogen wird ebenfalls entweder gleichzeitig oder anschließend entfernt und ein poröses Membranblattmaterial wird dabei gebildet. Typischerweise sind die Membranen zumindest mikroporös (0,05 Mikron mittlere Porengröße bis etwa 10 Mikron) oder größer, um guten Fluss und Fliesscharakteristiken zu ermöglichen.
  • Alternativ können die Membranen als Vliesmaterialien gebildet werden, wie z.B. gesponnene Faserblätter, die den Füller entweder in die Spinnlösung eingebracht haben oder an die Spinnfasern gebunden, bevor sie eingesetzt werden (wie z.B. durch einfaches Bestauben der Spinnfasern mit einem Pulver des Mediums, wobei es einfach in die Oberflächenstruktur der Fasern eingebracht wird).
  • 3 zeigt eine dritte Ausführungsform, in welcher das eine oder mehrere Verschlussbestandteil entfernende Medium 31 in ein Gehäuse 30 mit einem Einlass 32, einem Auslass 34 und einem Innenvolumen 36 gepackt ist. Das Medium kann in dem Gehäuse durch verschiedene wohlbekannte Vorrichtungen gehalten werden. Wie gezeigt hindert ein Filter oder ein Sieb 38 mit Porengrößen, die kleiner sind als die Teilchen des Filtrationsmediums 31, das Medium 31 daran, aus dem Gehäuse 30 zu entkommen und den Fluidstrom zu betreten. Der Fluss des Fluids ist durch Pfeil 39 gezeigt. Das Medium hat, wie gezeigt, alles eine Größe. Alternativ können Medien mit verschiedener Größe verwendet werden, um ein konzentrierteres Bett aus dem Medium zu erzeugen. Dies kann durch einfaches zusammenmischen von verschieden großen Medienteilchen 31A, 31B, 31C, wie in 3A gezeigt vorgenommen werden, oder durch Anordnen der verschieden großen Teilchen 31A, 31B und 31C in nacheinander angeordnete Betten mit gleicher Größe, wie in 3B gezeigt.
  • 4 zeigt eine alternative Ausführungsform von 3, in welcher das Medium in einer makroporösen Struktur als ein Monolith 40 gefangen ist.
  • Andere Designs und Konfigurationen können ebenfalls verwendet werden, um die Vorrichtung zu bilden, die das Medium enthält, und es ist beabsichtigt, dass sie in der vorliegenden Erfindung umfasst sind. Das Schlüsselmerkmal ist, dass eine ausreichende Menge an Medium vorhanden sein soll, um einen wesentlichen Anteil der Verschlussbestandteile bei guten Fließ- und Durchflussraten zu entfernen, um eine wirksame Entfernung der Bestandteile zur Verfügung zu stellen.
  • In der ersten Stufe 110 der einen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, wie in 5 gezeigt, verwendet man einen konstanten Druckmodus für die Filtration. Eine Protein oder Peptid enthaltende Lösung 112 wird durch ein unter Druck stehendes Reservoir 114 gehalten und wird durch den Druck in dem Tank durch Leitung 118 in die Filtrationsmediumeinheit 116 gepumpt. Die Lösung wird einer Filtration im normalen Fließmodus unterzogen, wobei die Verschlussbestandteile durch das Medium zurückgehalten werden und die verschlussbestandteilfreie Lösung als das Filtrat aus dem ersten Schritt 110 entnommen wird. Das Filtrat wird direkt durch Anschluss 120 zur weiteren stromabwärts liegenden Verarbeitung geleitet, einschließlich des zweiten Filtrationsschrittes 122 (im Detail unten erklärt), und dann zu einer Auslassleitung 124. Indem in dieser Art und Weise gearbeitet wird, werden Verschlussbestandteile durch Mediumeinheit 116 zurückgehalten, während das Protein oder Biopeptid durch Medium 116 hindurch passiert.
  • Alternativ kann man eine Pumpe verwenden, um den konstanten Druck des Systems zu erzeugen, obwohl dies nicht bevorzugt ist, da die Pumpe sorgfältig über Ventile oder Pumpengeschwindigkeit auf einen konstanten Druck kontrolliert werden muss und ein Feedback-System benötigen würde, um sicher zu stellen, dass der Druck konstant gehalten wird.
  • Eine zweite erfindungsgemäße Ausführungsform ist in 6 gezeigt, in welcher ein Betrieb mit konstantem Fließmodus verwendet wird. In diesem System verwendet man eine Pumpe 126, die sich zwischen dem Reservoir 128 (typischerweise nicht mit Druck beaufschlagt, im Vergleich zu dem mit Druck beaufschlagten Gefäß der Ausführungsform aus 5) und dem ersten Filtrationsschritt 130 befindet, um den konstanten Fluss aufrecht zu erhalten. Die Lösung 131 wird durch Leitung 132 in den Pumpeneinlass 134 gepumpt und dann durch Leitung 136 zu dem ersten Filtrationsschritt 130 gepumpt. Wiederum kann der Filter des ersten Schrittes 130 irgendeiner aus solchen sein, die oben in der Diskussion von 5 erwähnt wurden. Die Lösung wird einem normalen Fließfiltrationsmodus unterzogen, wobei die Verschlussbestandteile durch den Filter des ersten Schrittes 130 zurückgehalten werden und die verschlussbestandteilfreie Lösung als das Filtrat aus dem ersten Schritt 130 entnommen wird. Das Filtrat wird direkt durch Anschluss 138 für weitere Stromabwärtsverarbeitung geleitet, einschließlich des zweiten Filtrationsschrittes 140 (im Detail unten erklärt), und dann zu einer Auslassleitung 142. Wenn man es wünscht, kann man eine Rezirkulationsschleife (nicht gezeigt) an den Auslass (nicht gezeigt) des ersten Filtrationsschrittes zufügen und das Filtrat durch den Filtrationsschritt ein oder mehrere zusätzliche Male recyclieren, um die Menge an Verschlussbestandteil in dem Filtrat weiter zu reduzieren. Verwendung eines Ventils (nicht gezeigt) ist die einfachste Vorrichtung, um den Fluss zwischen der Rezirkulationsschleife und der Stromabwärtsleitung zu kontrollieren. Es wurde gefunden, dass ein Rezirkulationsdurchgang ausreichend ist. Zusätzliche Rezirkulationsdurchgänge sind allgemein unnötig und erhöhen die Herstellungszeit und -kosten unnötigerweise.
  • Im zweiten Filtrationsschritt (122 oder 140) führt man eine Virusentfernungsfiltration nach der Entfernung der Verschlussbestandteile durch. Viren werden aus der verschlussbestandteilfreien Lösung entweder durch ein Normalflussfilter (NFF) oder ein Tangentialflussfiltrationsfilter (TFF), wie in USSN 09/706 003, angemeldet am 3. November 2000 beschrieben, entfernt.
  • Repräsentative geeignete Vorrichtungen für den ersten Schritt beinhalten solche, die aus Fasermaterial gebildet werden, gebildet aus Zellulosefasern, synthetischen Fasern oder Elends davon, wie z.B. MILLISTAK®+-Pads, erhältlich von Millipore Corporation aus Billerica, Massachusetts.
  • Filtration kann mit einer oder einer Vielzahl von Vorrichtungen bewirkt werden, wobei die Protein oder Peptid enthaltende Lösung mit den Vorrichtungen in parallelem oder seriellem Fluss in Kontakt gebracht wird.
  • Wenn Viren aus einer Protein- oder Peptidlösung entfernt werden, die im Wesentlichen frei von Verschlussbestandteilen ist, wird das Filtrat aus dem Verschlussbestandteilentfernungsschritt direkt in einen Virusfiltrationsschritt gegeben. Der Virusfiltrationsschritt verwendet eine oder mehrere Virusifiltrations (typischerweise Ultrafiltrations)-Membranen, die entweder im TFF-Modus oder im NFF-Modus betrieben werden können. In beiden Modi wird die Filtration unter Bedingungen ausgeführt, um den Virus, der allgemein einen Durchmesser von 20-100 Nanometern (nm) hat, auf der Membranoberfläche zurückzuhalten, während die Passage des Biomoleküls durch die Membran hindurch zugelassen wird. Zusätzlich wird, wenn die Filtration des Zufuhrstromes vollständig ist, die Membran mit Wasser oder einer wässrigen Pufferlösung gespült, um jegliche zurückgehaltenen Biomoleküle zu entfernen. Die Verwendung des Nachspülschrittes erlaubt, höhere Ausbeuten an Proteinen oder Peptiden zu erhalten, die im Wesentlichen virusfrei sind.
  • Repräsentative geeignete Ultrafiltrationsmembranen, die in dem Virusentfernungsschritt verwendet werden können, beinhalten solche, die aus regenerierter Zellulose, Polyethersulfon, Polyarylsulfonen, Polysulfon, Polyimid, Polyamid, Polyvinylidendifluorid (PVDF) oder ähnlichem gebildet werden, und als VIRESOLVE®-Membranen und RETROPORETM-Membranen, erhältlich von Millipore Corporation aus Billerica, Massachusetts, bekannt sind. Diese können entweder in Kartuschen (NFF)-Form, wie z.B. VIRESOLVE®-NFP-Virusfilter, oder als Kassetten (für TFF), wie z.B. PELLICON®-Kassetten, erhältlich von Millipore Corporation aus Billerica, Massachusetts, zur Verfügung gestellt werden.
  • Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Virusfilter sind charakterisiert durch einen logarithmischen Retentionswert (LRV, der negative Logarithmus des Siebkoeffizienten) für Viruspartikel und andere Partikel, der monoton mit dem Durchmesser des Teilchens im interessanten Größenbereich für Viren von 20-100 nm Durchmesser ansteigt. Empirisch steigt der LRV kontinuierlich mit der Größe der Teilchenprojektionsfläche an (dem Quadrat des Teilchendurchmessers). Wenn man mit der Entfernung von Viruspartikeln kleiner Größe aus einer Protein oder Peptid enthaltenden Lösung beschäftigt ist, werden zufriedenstellende LRV von zumindest 3 erhalten. Der Molekulargewicht-Cutoff wird jedoch reduziert, wobei die Protein- oder Peptid-Gewinnung reduziert wird. Daher wird der Benutzer eine Membran auswählen, die zufriedenstellenden LRV und Biomolekülgewinnung ergibt. In jedem Fall sind die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Membranen dazu fähig, einen LRV für Viren von 3 zu erzeugen, und können sich auf so hoch wie etwa 8 oder mehr erstrecken, wenn die Virusteilchengröße zwischen 10 und 100 nm Durchmesser ist. Zusätzlich sind die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Virusentfernungsmembranen charakterisiert durch einen Proteinmolekulargewicht-Cutoff von zwischen etwa 500 und 1000 Kilodalton (kD). In allen Fällen wird der empirische Zusammenhang mit der Teilchenprojektionsfläche aufrecht erhalten. Logarithmische Reduktionswerte für Viruspartikel (einfache Lösung in Lösungen; in der Abwesenheit von Protein) hängen von der Virusteilchengröße ab. Mit Viren kleiner Größe, wie z.B. Hepatitis, kann ein LRV von mehr als etwa 3 erhalten werden, und mit Viren großer Größe, wie z.B. dem AIDS-Virus, kann z.B. ein LRV von mehr als 6 erhalten werden.
  • Das folgende Beispiel veranschaulicht die vorliegende Erfindung und ist nicht dazu gedacht, dieselbe einzuschränken.
  • BEISPIEL I
  • Eine IgG-Verschlussbestandteil enthaltende Zufuhrlösung (SeraCare 5% Human Gamma Globulin, erhältlich von SeraCare, Inc., Cat# HS-9000) wird zu einem Phosphatpuffer (10 g/l Difco FA-Puffer, pH 7,2, von Fisher Scientific, Cat# DF 2314150)1 und EDTA (10 mm Ethylendiamintetraessigsäure, Dinatrium-Calciumsalz, erhältlich von Sigma Aldrich, Cat# ED2SC) zugegeben.
  • Die Zufuhrlösung wird dann modifiziert, um 10% Verschlussbestandteile Beladung darzustellen, indem 90% der Zufuhr durch eine Membran filtriert werden, die die Verschlussbestandteile entfernt (PLCXK-Membran als Zellulose-UF-Membran mit einem nominalen molekularen Cutoff von 1000 kDalton, erhältlich von Millipore Corporation aus Billerica, Massachusetts).
  • 7 zeigt die Durchsatzergebnisse (Liter verarbeitetes Fluid/m2 Material, bevor Verschluss des Materials auftritt) der Zufuhrlösung bei 12% Verschlussbestandteilen in drei verschiedenen Betriebsarten.
  • Modus #1 verwendet das herkömmliche Normalfluss-Virusfilter ohne jeglichen Verschlussbestandteilentfernungsschritt unter Verwendung eines VIRESOLVE®-NFP-Virusfilters mit 13,5 cm2, erhältlich von Millipore Corporation aus Billerica, Massachusetts, welches für die selektive Entfernung von Verschlussbestandteilen aus einer Proteinlösung in einem Normalfluss (NFF)-Filtrationsverfahren verwendet wird.
  • Modus #2 verwendet die erste erfindungsgemäße Ausführungsform unter Verwendung einer MILLISTAK®-Vorrichtung, erhältlich von Millipore Corporation aus Billerica, Massachusetts, mit 13,0 Quadratzentimeter Medium. Der Filter ist zusammengesetzt aus einer beladenen faserigen Zellulose und mit Säure gewaschenem Kieselgur (Celpure®-60 Kieselgur, erhältlich von Advanced Minerals Corporation aus Lompoc, Kalifornien), der an die faserige Zellulose mit einem kationischem Bindemittel gebunden ist. Diesem folgt ein Virusentfernungsschritt unter Verwendung von VIRESOLVE®-NFP-Filter mit 13,5 cm2, erhältlich von Millipore Corporation aus Billerica, Massachusetts.
  • Modus #3 verwendet eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform unter Verwendung einer MILLISTAK®-Vorrichtung wie in Modus #2 beschrieben. Die gefilterte Flüssigkeit wird dann ein zweites mal durch das Medium hindurch laufen lassen, gefolgt von einem Virusentfernungsschritt unter Verwendung eines VIRESOLVE®-NFP-Filters mit 13,5 cm2, erhältlich von Millipore Corporation aus Billerica, Massachusetts.
  • 7 zeigt die Vmax (Durchsatz) des Beispiels. Modus #1 stellt keinen Verschlussbestandeilentfernungsschritt dar. Die Modi 2 und 3 stellen verschiedene Experimente dar, die an verschiedenen Tagen mit verschiedenen Batches an Zufuhrmaterial durchgeführt wurden.
  • Insgesamt kann man die dramatische Verbesserung im Durchsatz und Durchfluss erkennen, die mit dem NFF-Verschlussbestandteilentfernungsschritt erreicht wird. Die Vmax ist 200% größer als diejenige Vmax, die ohne den NFF-Entfernungsschritt erhalten wird.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine einfache Vorrichtung für die Entfernung von Verschlussbestandteilen aus einem Proteinstrom vor der Virusfiltration zur Verfügung. Dies reduziert das Verschmutzen und Verstopfen, das andernfalls auftreten würde, was Durchsatz und Durchfluss dramatisch erhöht. Zusätzlich wird dies erreicht, ohne notwendigerweise tangentiale Fliessfiltration (TFF) zu benötigen, die teurer einzukaufen und zu betreiben ist, und die zwischen den Verwendungen gereinigt werden muss. Die vorliegende Erfindung ermöglicht, das Verschlussbestandteilfilter wegzuwerfen, was es ermöglicht, die Kosten für Reinigung und Lagerung der Membran zwischen den Verwendungen und die Kosten und die Zeit für die Validierung der Prozeduren für die Aufsichtsbehörden, wie z.B. das FDA, zu eliminieren.

Claims (5)

  1. Ein Verfahren für die selektive Entfernung von Verschlussbestandteilen und Viruspartikeln aus einer wässrigen Protein- oder Peptidlösung, aufweisend: zuerst Filtrieren einer Protein- oder Peptidlösung, welche die genannten Verschlussbestandteile und Viren enthält, durch eine Vorrichtung, die ein oder mehrere Mittel zur Entfernung von Verschluss enthält, in einer normalen Fließfiltrationsbetriebsart, Wiedergewinnen der verschlussbestandteilfreien Protein- oder Peptidlösung und zweitens direktes Filtrieren der genannten Protein- oder Peptidlösung durch eine oder mehrere Ultrafiltrationsmembranen mit einem Molekulargewichtsausschluss von zwischen etwa 200 kD und etwa 1000 kD, um Viruspartikel in der genannten einen oder mehreren Ultrafiltrationsmembranen auf einen Wert von zumindest 3 LRV zurückzuhalten und eine wässrige, virusfreie Proteinlösung oder Peptidlösung zu gewinnen, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Filtervorrichtung in der Form eines Faserpads vorliegt und das Mittel zur Entfernung von Verschluss Kieselgur umfasst.
  2. Das Verfahren aus Anspruch 1, a) weiterhin aufweisend den Schritt des Abspülens der zurückgehaltenen Biomoleküle von der genannten einen oder mehreren Ultrafiltrationsmembranen oder b) wobei Filtration mit der genannten einen oder mehreren Ultrafiltrationsmembranen durch Tangentialflussfiltration bewirkt wird, oder c) wobei Filtration mit der genannten einen oder mehreren Ultrafiltrationsmembranen in einer normalen Fliessfiltrationsbetriebsart bewirkt wird.
  3. Das Verfahren aus Anspruch 1, wobei das Faserpad aufweist: a) eine oder mehrere Schichten von adsorptiven Tiefenfiltern oder b) eine oder mehrere Schichten von gefüllten mikroporösen Membranen oder c) ein oder mehrere Betten, enthaltend das genannte eine oder mehrere Mittel zur Entfernung von Verschluss.
  4. Das Verfahren aus Anspruch 1, wobei a) das Faserpad eine oder mehrer Schichten von gefüllten mikroporösen Membranen aufweist, wobei die Membranen aus einem Material gebildet werden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus regenerierter Zellulose, Polyethersulfon, Polyarylsulfon, Polysulfon, Polyimid, Polyamid oder Polyvinylidendifluorid, oder b) das Faserpad ein oder mehrere Schichten aus adsorptiven Tiefenfiltern aufweist, hergestellt aus einem Material, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zellulosefasern, synthetischen Fasern und Elends davon, oder c) das Faserpad eine oder mehrere Schichten aus adsorptiven Tiefenfiltern aufweist, hergestellt aus einem Material, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zellulosefasern, synthetischen Fasern und Elends davon, und das Kieselgur mit einem oder mehreren Mitteln zum entfernen von Verschluss vermischt wird, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Silikaten und Perlit.
  5. Das Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Mittel zur Entfernung von Verschluss mit Säure gewaschenes Kieselgur umfasst.
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