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JP2003061615A - テロメラーゼ阻害剤及び食品組成物 - Google Patents

テロメラーゼ阻害剤及び食品組成物

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JP2003061615A
JP2003061615A JP2001256589A JP2001256589A JP2003061615A JP 2003061615 A JP2003061615 A JP 2003061615A JP 2001256589 A JP2001256589 A JP 2001256589A JP 2001256589 A JP2001256589 A JP 2001256589A JP 2003061615 A JP2003061615 A JP 2003061615A
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JP
Japan
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extract
telomerase
plants
mulberry
chrysanthemum
Prior art date
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Pending
Application number
JP2001256589A
Other languages
English (en)
Inventor
Sadami Ootsubo
貞視 大坪
Masaharu Nakajima
正晴 中島
Masatoshi Kusunoki
正敏 楠
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Niigata Prefecture
Original Assignee
Niigata Prefecture
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 これまで食品として摂取されており、安全性
の面で問題のない農産物などの植物から、腫瘍の治療や
予防に利用できる医薬,医薬部外品及び食品として安全
に使用可能なテロメラーゼ阻害剤等を提供するものであ
る。 【解決手段】 テロメラーゼ活性を阻害せしめるもので
あって、桑,スイカ,マタタビ,菊,タマネギ,ナツ
メ,モモから選ばれる1種以上の植物、若しくは、これ
ら植物の抽出物を有効成分とするものである。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、天然物に由来し、
テロメラーゼ活性に関連した疾患の治療や予防に用いら
れるテロメラーゼ阻害剤及び食品組成物に関するもので
ある。
【0002】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】真核生
物の染色体末端構造であるテロメアは染色体構造の安定
化に重要な役割を果たしており、そのDNA成分である
テロメアDNAは短い塩基配列が多数繰り返される特徴
的な構造をとっている。ヒトの場合、この繰り返し単位
はTTAGGGの6塩基配列であり、テロメアDNAの
長さはヒト体細胞ではおよそ10kb程度の長さとなっ
ている。テロメアDNAは、直鎖状DNAの複製におけ
る末端複製問題により複製ごとに短縮され、短縮が許容
限界を越えると染色体の不安定化が起き、細胞は死に至
る(蛋白質核酸酵素、42巻、1351〜1374頁、
1997年)。
【0003】一方、癌細胞は無秩序・無制限の増殖を特
徴とする異常細胞である。癌細胞は無制限の増殖(不死
化)を可能にするために、上述のテロメア短縮を補償す
る必要があり、その補償に重要な役割を果たしているの
が酵素テロメラーゼである。
【0004】このテロメラーゼはRNAを鋳型としてテ
ロメアDNAを伸長するRNA依存性DNAポリメラー
ゼであり、鋳型RNA(TR)と触媒サブユニット蛋白
質(TERT)から構成されている。テロメラーゼ活性
は調べられた大部分の癌細胞や不死化細胞で見いだされ
ており(Science,266巻、2011〜201
5頁、1994年)、その一方で、正常体細胞ではリン
パ球などの一部を除き、活性は認められない。そのた
め、テロメラーゼは抗腫瘍剤の標的として有望視されて
おり、テロメラーゼ阻害剤は正常細胞には影響せず、腫
瘍細胞にのみ選択的に働くことが期待される。実際、変
異TERTの発現が癌細胞のテロメラーゼ活性を阻害
し、癌細胞を死に至らしめることが報告されており(N
atureMedicine、5巻、1164〜117
0頁、1999年;Genes &Developme
nt、13巻、2388〜2399頁、1999年)、
また、ペプチド核酸系のテロメラーゼ阻害剤がテロメア
短縮と増殖阻害をもたらすことも報告されており(Pr
oceedings of the National
Academy of Sciences of t
he UnitesStates of Americ
a、96巻、14276〜14281頁、1999;O
ncogene、18巻、6191〜6200頁、19
99年)、更に、TRに対するアンチセンスを癌細胞で
発現させることにより、抗癌剤シスプラチンに対する感
受性が増強されることも見いだされている(Oncog
ene、16巻、2243〜2248頁、1998
年)。
【0005】テロメラーゼ阻害剤についてはこれまでに
も開発が試みられており、合成リボザイム(Antis
ense & Nucleic Acid Drug
Development、8巻、309〜317頁、1
998年)、修飾オリゴヌクレオチド(Proceed
ings of the National Acad
emy of Sciences of the Un
ites States of America、95
巻、11549〜11554頁、1998年)、ペプチ
ド核酸誘導体(Nature Biotechnolo
gy、14巻、615〜619頁、1996年)、アン
チセンスDNA(FASEB Journal、12
巻、801〜811頁、1998年;Oncogen
e、16巻、3323〜3330頁、1998年)、ト
リアジン誘導体(特開平11−60573)、ピリジン
系誘導体(特開平11−49676;特開平11−49
678;特開平11−049777)、チアゾリン系誘
導体(特開2001−72592)、微生物の二次代謝
産物(特開2001−81029;Biochemis
try、39巻、5995〜6002頁、2000年、
Journal ofthe American Ch
emical Society、123巻、1262〜
1263頁、2001年;Bioscience, B
iotechnology, and Biochem
istry、65巻、651〜653頁、2001年;
Oncology Research、10巻、449
〜453頁、1998年)、海洋性微小藻類抽出物(R
esearch Communications in
Molecular Pathology and
Pharmacology、99巻、259〜265
頁、1998年;Cytotechnology、33
巻、221〜227頁、2000年)、緑茶カテキン
(Biochemical and Biophysi
cal Research Communicatio
ns、249巻、391〜396頁、1998年)など
が報告されている。
【0006】しかしながら、現状では、テロメラーゼ阻
害を作用機序とする医薬品や機能性食品は実用化に至っ
ていないのが現状であり、また、上記テロメラーゼ阻害
剤の大部分は医薬としては利用可能であっても、化学合
成品である為、食品として利用するには安全性の面で問
題があり、制癌用食品としての応用は困難であると言わ
ざるを得ない。
【0007】本発明は、上記問題点を解決するもので、
これまで食品として摂取されており、安全性の面で問題
のない農産物などの植物から、腫瘍の治療や予防に利用
できる医薬,医薬部外品及び食品として安全に使用可能
なテロメラーゼ阻害剤及び食品組成物を提供するもので
ある。
【0008】
【課題を解決するための手段】本発明の要旨を説明す
る。
【0009】テロメラーゼ活性を阻害せしめるものであ
って、桑,スイカ,マタタビ,菊,タマネギ,ナツメ,
モモから選ばれる1種以上の植物、若しくは、これら植
物の抽出物を有効成分とすることを特徴とするテロメラ
ーゼ阻害剤に係るものである。
【0010】また、テロメラーゼ活性を阻害せしめるこ
とで抗腫瘍作用を発揮するものであって、桑,スイカ,
マタタビ,菊,タマネギ,ナツメ,モモから選ばれる1
種以上の植物、若しくは、これら植物の抽出物を有効成
分とすることを特徴とするテロメラーゼ阻害剤に係るも
のである。
【0011】また、テロメラーゼ活性を阻害せしめるも
のであって、桑,スイカ,マタタビ,菊,タマネギ,ナ
ツメ,モモから選ばれる1種以上の植物、若しくは、こ
れら植物の抽出物を有効成分とすることを特徴とする食
品組成物に係るものである。
【0012】また、テロメラーゼ活性を阻害せしめるこ
とで抗腫瘍作用を発揮するものであって、桑,スイカ,
マタタビ,菊,タマネギ,ナツメ,モモから選ばれる1
種以上の植物、若しくは、これら植物の抽出物を有効成
分とすることを特徴とする食品組成物に係るものであ
る。
【0013】また、テロメラーゼ活性を阻害せしめるも
のであって、桑,スイカ,マタタビ,菊,タマネギ,ナ
ツメ,モモから選ばれる1種以上の植物の有機溶媒抽出
物若しくは水抽出物を有効成分とすることを特徴とする
テロメラーゼ阻害剤に係るものである。
【0014】また、テロメラーゼ活性を阻害せしめるも
のであって、桑,スイカ,マタタビ,菊,タマネギ,ナ
ツメ,モモから選ばれる1種以上の植物の有機溶媒抽出
物若しくは水抽出物を濃縮したものを有効成分とするこ
とを特徴とするテロメラーゼ阻害剤に係るものである。
【0015】
【発明の作用及び効果】本発明は繰り返した実験の結
果、その効果が確認されて達成されたもので、桑,スイ
カ,マタタビ,菊,タマネギ,ナツメ及びモモ、若しく
は、これらの抽出物についてテロメラーゼ阻害作用を鋭
意検討した結果、これらは全てテロメラーゼ阻害活性を
有し、従って、抗腫瘍剤や抗腫瘍性食品の成分として利
用可能であることを新たに見いだすことができた。
【0016】桑,スイカ,マタタビ,菊,タマネギ,ナ
ツメ及びモモは、食品として常用されているものである
が、これらがテロメラーゼ阻害作用を有することは今ま
で全く知られていなかった。
【0017】本発明は上述のように構成したから、テロ
メラーゼ阻害作用を発揮する安全なテロメラーゼ阻害剤
及び食品組成物となる。
【0018】
【発明の実施の形態】本発明の実施例について、以下に
説明する。
【0019】本実施例は、桑,スイカ,マタタビ,菊,
タマネギ,ナツメ,モモから選ばれる1種以上の植物、
若しくは、これら植物の抽出物を有効成分とし、テロメ
ラーゼ活性を阻害せしめる性質を有するテロメラーゼ阻
害剤,テロメラーゼ阻害性抗腫瘍剤,テロメラーゼ阻害
性食品に係るものである。
【0020】桑はクワ科(Moraceae)の植物で
あり、ヤマグワ(Morus bombycis Ko
idz.)やマグワ(M.alba L.)などが知ら
れている。クワ属の果実は生薬として使用されたり、生
食や桑酒の原料としてもなじみ深いものであり、また、
桑葉は桑茶として古くから利用されている。
【0021】スイカ(Citrullus)はウリ科
(Cucurbitaceae)に属し、食用として広
く栽培されている。その果実は主に生食に用いられてい
る。
【0022】マタタビ(Actinidia poly
gama Maxim.)はマタタビ科(Actini
diaceae)に属するつる性の低木である。マタタ
ビの果実は塩漬にして食用され、生薬としての利用もあ
る。
【0023】菊はキク科(Compositae)の植
物であり、広く園芸用として栽培される一方で、その頭
状花は乾燥し、食用菊として食用に供される。
【0024】タマネギ(Allium cepa
L.)はユリ科(Liliaceae)に属し、日本で
は食用として明治以降広く栽培されている。その鱗茎は
調理用野菜や食品加工原料として一般的なものである。
【0025】ナツメ(Zizyphus)はクロウメモ
ドキ科(Rhamnaceae)に属する落葉小高木
で、その果実は菓子製造原料として使用されている。
【0026】モモ(Prunus persica)は
バラ科(Rosaceae)に属し、花は観賞用に、果
実は生食を始めとして食用に広く用いられている。
【0027】これらの植物は、全体若しくは葉,茎,
花,果実,根部,種子等の一部でもテロメラーゼ阻害剤
として使用できる。これらはそのまま用いてもよいし、
乾燥品としても使用可能である。また、これらは粉砕品
や抽出物としても使用可能である。
【0028】また、これらの植物は、取扱性等を考慮し
て抽出物として使用すると良い。
【0029】この抽出方法としては、水を使用する方法
や有機溶媒を使用する方法が可能である。使用する有機
溶媒は特に限定されないが、例えば、メチルアルコー
ル、エチルアルコールやブチルアルコールなどのアルコ
ール類、酢酸エチルなどのエステル類、ヘキサンや石油
エーテルなどの炭化水素類が挙げられるし、ハロゲン化
炭化水素類なども使用可能である。また、これらの溶媒
は単独または2種以上の混合物として使用でき、複数の
溶媒で逐次的に抽出する方法も有効である。
【0030】この抽出物は液体としてそのまま使用でき
るが、濃縮,濃縮乾固,凍結乾燥など、抽出物の調製に
一般的に用いられる処理方法を併用してもよい。また、
植物体やその抽出物は、単独のみならず、2種以上混合
しても使用できる。
【0031】このように得られた前記植物体やその抽出
物は、秀れたテロメラーゼ阻害作用を発揮する。
【0032】また、これらの植物は従来から食品として
幅広く摂取されているものであることから、安全性も高
い。
【0033】従って、テロメラーゼが関与する腫瘍の治
療や予防を目的として、医薬品や医薬部外品だけでな
く、食品にも応用できる。
【0034】前記植物体やその抽出物の利用形態として
は、テロメラーゼ阻害作用が期待できるものであれば特
に限定されない。医薬品としては、これらの植物体やそ
の抽出物を有効成分とする注射液などの液剤、若しく
は、錠剤,塗布剤などを含めた固形剤などが挙げられ、
単独あるいは賦形剤などと混合して常法により製造され
る。投与方法は経口、非経口のいずれの経路も採用でき
る。
【0035】医薬部外品としては、これらの植物体やそ
の抽出物を有効成分とする沐浴剤やクリームなどが挙げ
られるが、医薬部外品として利用できる形状であれば特
に限定されない。
【0036】食品としては、これらの植物体やその抽出
物を直接または調理後に摂食することができるが、これ
らの植物体やその抽出物を有効成分とする様々な食品へ
の加工も可能である。例えば、ジュースなどの飲料,米
菓などの菓子類,調味料,パン,麺類などの加工成分と
して種々利用できる。
【0037】本実施例は上述のように構成したから、テ
ロメラーゼ阻害作用が有効な効果を及ぼす悪性腫瘍など
の疾患の治療や予防に利用できる安全なテロメラーゼ阻
害剤等となる。
【0038】以下、本実施例の効果を確認した実験結果
について説明する。
【0039】実験例1(桑の葉からの抽出物製造) 桑の葉を細断後、常法に従いメタノールで3時間還流し
た。残渣をろ過により除去した後、メタノール層を濃縮
乾固した。残存物を酢酸エチル/水=1:1(容積比)
で分画し、酢酸エチル層は濃縮乾固して、メタノール−
酢酸エチル抽出物0.045gを得た。
【0040】実験例2(スイカ果実からの抽出物製造) スイカ果実を細断後、常法に従いメタノールで3時間還
流した。残渣をろ過により除去した後、メタノール層を
濃縮乾固した。残存物をエーテル/水=1:1(容積
比)で分画し、エーテル層は濃縮乾固して、メタノール
−エーテル抽出物0.446gを得た。また、水層には
酢酸エチルを同容積加えて更に分画を行い、酢酸エチル
層を分取した後、濃縮乾固してメタノール‐酢酸エチル
抽出物0.393gを得た。
【0041】実験例3(マタタビ果実からの抽出物製
造) マタタビ果実を粉砕後、常法によりメタノールで3時間
還流した。残渣をろ過により除去した後、メタノール層
を濃縮乾固した。残存物をエーテル/水=1:1(容積
比)で分画し、エーテル層は濃縮乾固して、メタノール
−エーテル抽出物2.691gを得た。
【0042】実験例4(食用菊からの抽出物製造) 食用菊の凍結乾燥標品を粉砕後、常法に従いメタノール
で3時間還流した。残渣をろ過により除去した後、メタ
ノール層を濃縮乾固した。残存物を酢酸エチル/水=
1:1(容積比)で分画し、酢酸エチル層は濃縮乾固し
て、メタノール−酢酸エチル抽出物0.730gを得
た。また、水層にはブチルアルコールを同容積加えて更
に分画を行い、ブチルアルコール層を分取した後、濃縮
乾固してメタノール−ブチルアルコール抽出物1.45
4gを得た。
【0043】実験例5(タマネギ鱗茎からの抽出物製
造) タマネギ鱗茎の凍結乾燥標品を粉砕後、常法に従いメタ
ノールで3時間還流した。残渣をろ過により除去した
後、メタノール層を濃縮乾固した。残存物をエーテル/
水=1:1(容積比)で分画し、エーテル層は濃縮乾固
して、メタノール−エーテル抽出物0.163gを得
た。また、水層には酢酸エチルを同容積加えて更に分画
を行い、酢酸エチル層を分取した後、濃縮乾固してメタ
ノール−酢酸エチル抽出物0.049gを得た。水層に
更にブチルアルコールを同容積加えて分画を行った後、
ブチルアルコール層を濃縮乾固してメタノール−ブチル
アルコール抽出物1.260gを得た。
【0044】実験例6(ナツメ果実からの抽出物製造) ナツメ果実を粉砕後、常法に従いメタノールで3時間還
流した。残渣をろ過により除去した後、メタノール層を
濃縮乾固した。残存物をエーテル/水=1:1(容積
比)で分画し、エーテル層は濃縮乾固して、メタノール
−エーテル抽出物1.394gを得た。また、水層には
酢酸エチルを同容積加えて更に分画を行い、酢酸エチル
層を分取した後、濃縮乾固してメタノール‐酢酸エチル
抽出物0.336gを得た。水層に更にブチルアルコー
ルを同容積加えて分画を行った後、ブチルアルコール層
を濃縮乾固してメタノール−ブチルアルコール抽出物
3.109gを得た。残った水層は凍結乾燥して、メタ
ノール−水抽出物91.149gとした。
【0045】実験例7(モモ果実からの抽出物製造) モモ果実の凍結乾燥標品を粉砕後、常法に従いメタノー
ルで3時間還流した。メタノール層を除去した後、残渣
を水で3時間還流した。還流後、残渣をろ別し、残った
水層を凍結乾燥して水抽出物6.747gを得た。
【0046】実験例8(テロメラーゼ阻害活性の試験) テロメラーゼ活性および植物抽出物によるその阻害活性
は、Ishikawaら(Oncogene、13巻、
2265〜2274頁、1996年)が提案したストレ
ッチPCR法に基づいて測定した(東洋紡績社製、Te
loChaser Telomerase Assay
Kit)。テロメラーゼを含む細胞抽出液はヒト腫瘍
細胞株U937(JCRB9021)から調製した。細
胞抽出液の調製には、テロメラーゼ活性測定の場合と同
様に、上記の測定キットを使用した。テロメラーゼ反応
時に試験抽出物を所定の濃度で添加し、無添加の場合の
テロメラーゼ活性を100%として、試験抽出物を添加
した場合のテロメラーゼ活性の相対値を算出した。結果
を下記表1に示す。 これらの植物抽出物が優れたテロメラーゼ阻害作用を示
すことは表から明らかである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61K 35/78 A61K 35/78 T V A61P 35/00 A61P 35/00 43/00 111 43/00 111 C12N 9/99 C12N 9/99 (72)発明者 楠 正敏 新潟県加茂市新栄町2番25号 新潟県農業 総合研究所食品研究センター内 Fターム(参考) 4B018 MD52 MD53 MD61 ME08 MF01 4C088 AB12 AB19 AB26 AB34 AB51 AB87 AC03 AC04 AC05 CA06 CA07 NA14 ZB26 ZC20

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 テロメラーゼ活性を阻害せしめるもので
    あって、桑,スイカ,マタタビ,菊,タマネギ,ナツ
    メ,モモから選ばれる1種以上の植物、若しくは、これ
    ら植物の抽出物を有効成分とすることを特徴とするテロ
    メラーゼ阻害剤。
  2. 【請求項2】 テロメラーゼ活性を阻害せしめることで
    抗腫瘍作用を発揮するものであって、桑,スイカ,マタ
    タビ,菊,タマネギ,ナツメ,モモから選ばれる1種以
    上の植物、若しくは、これら植物の抽出物を有効成分と
    することを特徴とするテロメラーゼ阻害剤。
  3. 【請求項3】 テロメラーゼ活性を阻害せしめるもので
    あって、桑,スイカ,マタタビ,菊,タマネギ,ナツ
    メ,モモから選ばれる1種以上の植物、若しくは、これ
    ら植物の抽出物を有効成分とすることを特徴とする食品
    組成物。
  4. 【請求項4】 テロメラーゼ活性を阻害せしめることで
    抗腫瘍作用を発揮するものであって、桑,スイカ,マタ
    タビ,菊,タマネギ,ナツメ,モモから選ばれる1種以
    上の植物、若しくは、これら植物の抽出物を有効成分と
    することを特徴とする食品組成物。
  5. 【請求項5】 テロメラーゼ活性を阻害せしめるもので
    あって、桑,スイカ,マタタビ,菊,タマネギ,ナツ
    メ,モモから選ばれる1種以上の植物の有機溶媒抽出物
    若しくは水抽出物を有効成分とすることを特徴とするテ
    ロメラーゼ阻害剤。
  6. 【請求項6】 テロメラーゼ活性を阻害せしめるもので
    あって、桑,スイカ,マタタビ,菊,タマネギ,ナツ
    メ,モモから選ばれる1種以上の植物の有機溶媒抽出物
    若しくは水抽出物を濃縮したものを有効成分とすること
    を特徴とするテロメラーゼ阻害剤。
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