JP2002538156A - ４−ヘテロシクリルスルホンアミジル−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジル−ピリミジン誘導体、その製造方法及びエンドセリン受容体アンタゴニストとしての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 Ｒ¹が、ピリジル及びチアゾリルから選択される複素環基（ここで、該複素環基は、場合により低級アルキル又は低級アルケニルで置換されていてもよい）である、式（Ｉ）の化合物；並びに薬剤学的に許容しうるその塩は、エンドセリン受容体のインヒビターであり、よって異常血管緊張及び内皮機能不全に関係する障害の処置に使用することができる；並びに対応する式（III）及び（Ｖ）の中間体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、複素環式スルホンアミド及び医薬としてのその使用に関する。特に
、本発明は、式（Ｉ）：

【０００２】

【化６】

【０００３】 〔式中、 Ｒ¹は、ピリジル及びチアゾリルから選択される複素環基（ここで、該複素環
基は、場合により低級アルキル又は低級アルケニルで置換されていてもよい）で
ある〕で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩に関する。

【０００４】 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、並びに薬剤学的に許容しうる担体及び／又
は補助剤を含む、医薬組成物に関する。

【０００５】 更に本発明は、異常血管緊張及び内皮機能不全に関係する障害の治療又は予防
用医薬の製造のための、このような化合物の使用に関する。

【０００６】 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。

【０００７】 更に、本発明は、異常血管緊張及び内皮機能不全に関係する障害の予防的及び
／又は治療的処置のための方法であって、ヒト又は動物に式（Ｉ）の化合物を投
与することを特徴とする方法に関する。

【０００８】 本発明のスルホンアミドは、エンドセリン受容体のインヒビターである。よっ
てこれらは、異常血管緊張及び内皮機能不全に関係する障害の処置のために使用
することができる。EP 0,713,875は、エンドセリン受容体インヒビターとしてス
ルホンアミド化合物を開示している。しかしながら本発明の化合物は、インビト
ロで高いアンタゴニスト能を有しており、そして経口投与後に予想外に高い血漿
中濃度を示す。

【０００９】 他に記載がなければ、下記の定義が、本明細書において発明を記述するのに使
用される種々の用語の意味及び範囲を例示及び定義するために示される。

【００１０】 「低級アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の
炭素原子の、分岐又は直鎖の１価飽和脂肪族炭化水素基を意味する。この用語は
、更にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル
、ｔ−ブチルなどのような基を具体例とする。

【００１１】 「低級アルケニル」という用語は、アルキレン鎖に１つ以上の二重結合を含む
低級アルキル基を意味する。

【００１２】 「薬剤学的に許容しうる塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、
リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機又は有機酸との式（Ｉ）の化
合物の塩であって、生物に対して非毒性であるものを包含する。また、ナトリウ
ム及びカリウム塩のようなアルカリ塩、カルシウム及びマグネシウム塩のような
アルカリ土類金属塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルタミン塩、並びにアルギニン、リシ
ンなどのようなアミノ酸との塩のような、無機又は有機塩基との塩をも含む。

【００１３】 特に、本発明は、以下のとおりである上記式（Ｉ）の化合物に関する：

【００１４】 Ｒ¹は、ピリジル及びチアゾリルから選択される複素環基（ここで、該複素環
基は、場合により低級アルキル又は低級アルケニルで置換されていてもよい）で
ある。「低級アルキル」という用語は、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル又はｔ−ブチル、更に好ましくはメ
チル、エチル又はイソプロピル、更になお好ましくはメチル又はイソプロピル、
最も好ましくはメチルを意味する。「低級アルケニル」という用語は、好ましく
はビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテ
ニル又は３−ブテニル、更に好ましくはビニル、１−プロペニル、アリル及びイ
ソプロペニル、最も好ましくはイソプロペニルを意味する。

【００１５】 Ｒ¹中の好ましい複素環基は、２−ピリジル及び２−チアゾリルであり、最も
好ましいのは、２−ピリジルである。好ましい実施態様では、Ｒ¹中の複素環基
は、低級アルキル又は低級アルケニルで置換されており、低級アルキルが好まし
い。

【００１６】 特に好ましい基Ｒ¹は、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−イソプロピル
−ピリジン−２−イル、５−イソプロペニル−ピリジン−２−イル及び５−メチ
ル−チアゾール−２−イルである。更に好ましいのは、５−メチル−ピリジン−
２−イル、５−イソプロピル−ピリジン−２−イル及び５−イソプロペニル−ピ
リジン−２−イルである。更になお好ましいのは、５−メチル−ピリジン−２−
イル及び５−イソプロピル−ピリジン−２−イルである。最も好ましいのは、５
−メチル−ピリジン−２−イルである。

【００１７】 特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔
６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−
ピリミジン−４−イル〕−アミド、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン
酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イ
ル−ピリミジン−４−イル〕−アミド、５−イソプロペニル−ピリジン−２−ス
ルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−
４−イル−ピリミジン−４−イル〕−アミド及び５−メチル−チアゾール−２−
スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン
−４−イル−ピリミジン−４−イル〕−アミドである。

【００１８】 更に好ましい式（Ｉ）の化合物は、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔
６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−
ピリミジン−４−イル〕−アミド及び５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホ
ン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−
イル−ピリミジン−４−イル〕−アミドであり、最も好ましいのは、５−メチル
−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ
）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル〕−アミドである。

【００１９】 一般式（Ｉ）の化合物は、既知の方法と同様に、又は以下に記述され、そして
下記スキーム１及び２に要約される方法により調製することができる：

【００２０】 ４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（ピリジン−４
−イル）−ピリミジン（EP 0,799,209に記載）は、スキーム１により、一般式（
II）（ここで、Ｒ¹は、請求項１と同義である）の適切なスルホンアミドとの、
ＤＭＳＯ又はＤＭＦのような適切な溶媒中での室温又は高温で、炭酸カリウムの
ような適切な塩基の存在下での反応で、一般式（III）の中間体に変換すること
ができる。

【００２１】 対応するスルホンアミドはまた、前もって生成したそのナトリウム又はカリウ
ム塩の形で上記反応に適用することができる。

【００２２】 式（III）の化合物は更に、メタノールのような溶媒中でのナトリウムメチラ
ートでの処理により、一般式（Ｉ）の化合物に変換することができる。

【００２３】

【化７】

【００２４】 一般式（II）の複素環式スルホンアミドは、既に文献上既知であるか、確立し
た手順と同様に調製されるか、かつ／又は対応するメルカプト誘導体から、希Ｈ
Ｃｌ水溶液のような酸性水性媒体中でのＣｌ₂での酸化を含む、既知の反応工程
と同様に誘導することができる（こうして対応するスルホニルクロリドを得て、
これを液体アンモニア又は水酸化アンモニウム水溶液で変換することによりスル
ホンアミドを得ることができる）。対応するナトリウム又はカリウム塩は、メタ
ノールのような適切な溶媒中でナトリウム又はカリウムアルコキシドでの処理に
より得ることができる。

【００２５】 あるいは、一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム２により、４−〔４，６−ジク
ロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン
−１−オキシド（EP 0,799,209に記載される調製法）から出発して、スキーム１
と同様の反応工程で調製することができる（こうして一般式（Ｖ）の化合物を得
る）。

【００２６】 一般式（Ｖ）の化合物のピリジン−Ｎ−オキシドの還元は、ＴｉＣｌ₄／Ｎａ
Ｉのような試薬系により、Chem. Ber. 123, 647 (1990)に記載される方法と同様
に、又はトリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で塩化トリアルキルシリ
ル（例えば、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル）により、そして溶媒としてアセト
ニトリルを用いることにより達成することができる。ピリジン−Ｎ−オキシド脱
酸素のための他の方法は、それ自体既知であり、そして例えば、接触水素化、又
は３価リン化合物若しくは酸中の金属のような還元剤による還元を含むことを特
徴とする。

【００２７】

【化８】

【００２８】 上記式（III）及び式（Ｖ）の中間体（ここで、Ｒ¹は、上記１と同義であり、
好ましくはＲ¹は、５−メチル−ピリジン−２−イル又は５−イソプロピル−ピ
リジン−２−イルである）、並びに薬剤学的に許容しうるその塩は、新規であり
、そしてこれも本発明の主題である。

【００２９】 エンドセリン受容体に及ぼす式（Ｉ）の化合物の阻害活性は、本明細書に後述
される試験手順を用いて証明することができる。

【００３０】 Ｉ.バキュロウイルス感染昆虫細胞において発現した組換えヒトＥＴ_A受容体への
エンドセリン結合の阻害 ヒト胎盤のヒトＥＴ_A受容体をコードするｃＤＮＡをクローン化（M. Adachi,
Y.-Y. Yang, Y. Furuichi及びC. Miyamoto, BBRC 180, 1265-1272）して、バキ
ュロウイルス−昆虫細胞系で発現した。２３ｌ発酵槽からのバキュロウイルス感
染昆虫細胞を、感染の６０時間後に遠心分離（３０００×g、１５分、４℃）し
て、トリス緩衝液（５mM、ｐＨ７．４、１mM ＭｇＣｌ₂）に再懸濁し、再度遠
心分離した。もう１回の再懸濁及び遠心分離の後、細胞を同じ緩衝液８００mlに
懸濁して、−１２０℃で凍結乾燥した。この低張性緩衝混合液中の懸濁液を解凍
すると、細胞は破砕された。凍結乾燥／解凍サイクルを繰り返した後、懸濁液を
ホモジェナイズして、遠心分離（２５０００×g、１５分、４℃）した。トリス
緩衝液（７５mM、ｐＨ７．４、２５mM ＭｇＣｌ₂、２５０mMショ糖）に懸濁後
、アリコート１ml（タンパク質含量 約３．５mg/ml）を−８５℃で貯蔵した。

【００３１】 結合測定法のために、凍結乾燥膜調製物を解凍して、２０℃で２５０００gで
１０分間の遠心分離後、測定緩衝液（５０mMトリス緩衝液、ｐＨ７．４、２５mM
ＭｎＣｌ₂、１mM ＥＤＴＡ及び０．５％ウシ血清アルブミンを含む）に再懸
濁した。タンパク質７０μgを含むこの膜懸濁液１００μlを測定緩衝液中の¹²⁵
Ｉ−エンドセリン（比活性２２００Ci/mMol）５０μl（２５０００cpm、最終濃
度２０pM）及び種々の濃度の試験化合物を含む測定緩衝液１００μlと共にイン
キュベートした。インキュベーションは、２０℃で２時間又は４℃で２４時間行
った。遊離及び膜結合の放射性リガンドの分離を、ガラス繊維フィルターでの濾
過により行った。この試験法で測定された式（Ｉ）の化合物の阻害活性は、表１
にＩＣ₅₀、即ち、¹²⁵Ｉ−エンドセリンの特異的結合を５０％阻害するのに必要
とされる濃度〔nM〕として示した。

【００３２】

【表１】

【００３３】 II．単離ラット大動脈環におけるエンドセリン誘導性収縮の阻害 長さ５mmの環を、成熟ウィスター−キョウト（Wistar-Kyoto）ラットの胸部大
動脈から切り出した。内表面を軽くこすることにより内皮を除去した。各環を３
７℃で、９５％ Ｏ₂及び５％ ＣＯ₂でガス処理しながら、単離浴中のクレブス
‐ヘンゼライト（Krebs-Henseleit）液１０mlに浸漬した。環の等尺性伸長を測
定した。環は、３gの前張力まで伸長した。試験化合物又はビヒクルとの１０分
間のインキュベーション後、累積用量のエンドセリン−１を加えた。試験化合物
の活性は、異なる濃度のアンタゴニストの存在下におけるエンドセリン−１の用
量活性曲線の、観測される右へのシフトにより確認した。この右へのシフト（又
は「用量比」、ＤＲ）は、アンタゴニストの存在下及び非存在下におけるエンド
セリン−１のＥＣ₅₀値（ここでＥＣ₅₀値は、最大の半分の収縮に必要なエンドセ
リン濃度を意味する）からの商に対応する。

【００３４】 対応するｐＡ₂値（試験化合物の活性の尺度である）は、各個別の用量活性曲
線に関する「用量比」ＤＲから、下記式によりコンピュータプログラムを用いて
計算した。 ｐＡ₂＝ｌｏｇ（ＤＲ−１）−ｌｏｇ（アンタゴニスト濃度）

【００３５】 試験化合物の非存在下におけるエンドセリンのＥＣ₅₀は、０．３nMであった。

【００３６】 式（Ｉ）の化合物により得られたｐＡ₂値は、下記表２に示した。

【００３７】

【表２】

【００３８】 III．エンドセリン受容体アンタゴニストの薬物動態学 新しく合成されたエンドセリン受容体アンタゴニストの薬物動態学をウィスタ
ーラットにおいて評価した。試験化合物は、ＤＭＳＯに５mg/mLの濃度で溶解し
て、５mg/kg体重に相当する１mL/kg体重の用量で胃管により経口投与した。１試
験化合物あたりラット２匹に投与した。血液試料は、眼窩後洞から、一方のラッ
トでは投与の１及び５時間後に、そしてもう一方のラットでは投与の３及び７時
間後に採血した。更に、最後の２４時間血液試料を両方のラットから心臓穿刺に
より採血した。血液は、ＥＤＴＡ−ＮａＦに回収した。血漿は、２０００gで＋
４℃で１５分間の遠心分離により誘導した。血漿試料は、組換えＥＴ_A受容体へ
の試験化合物と¹²⁵Ｉ−ＥＴ−１との結合の競合に基づく生物学的検定法により
、活性薬物関連物質に関して測定した。血漿試料の定量は、既知濃度の試験化合
物を加えた対照ラット血漿から確立した較正曲線との比較により行った。知見の
抜粋を下記表に要約した：

【００３９】

【表３】

【００４０】 内因性エンドセリンの結合を阻害するその能力に基づいて、式（Ｉ）の化合物
は、異常血管緊張及び内皮機能不全に関係する障害の処置用医薬として使用する
ことができる。

【００４１】 したがって、式（Ｉ）の化合物の応用分野は、心不全（急性及び慢性）、全身
性及び肺性高血圧、急性虚血性冠動脈症候群、狭心症、腎不全（急性及び慢性）
、臓器移植（例えば、肝臓、心臓、腎臓）、シクロスポリン腎毒性、血管痙攣疾
患（クモ膜下出血だけでなく、出血性及び非出血性卒中、レイノー（Raynaud）
症候群も）、末梢動脈閉塞疾患、ステント又はバルーン血管形成術後の再狭窄の
予防、集中治療中に起こるような敗血症ショック又は多臓器不全、喘息、慢性閉
塞性肺疾患、胃及び十二指腸潰瘍、肝硬変、膵炎（急性及び慢性）、炎症性腸疾
患、線維症、アテローム動脈硬化、肥満、緑内障、前立腺腺腫、片頭痛、勃起機
能不全、癌治療の補助、更にはエンドセリン活性に関係する他の障害であろう。

【００４２】 式（Ｉ）の化合物はまた、抗高血圧薬、抗不整脈薬、抗狭心症薬、抗血栓症薬
及び脂質低下剤、並びに抗酸化剤と組合せて投与することができる。

【００４３】 本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、インビボで変換されて親化合物に戻
ることができるプロドラッグ誘導体を与えるように、官能基を誘導体化してもよ
い。更に、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成できる、一般式（Ｉ）の化
合物の生理学的に許容しうる任意の同等物が、本発明の範囲に含まれる。

【００４４】 前述のように、式（Ｉ）の化合物を含む医薬もまた、本発明の目的の１つであ
り、同様にこのような医薬の製造方法も目的の１つであるが、この方法は、１つ
以上の式（Ｉ）の化合物、及び所望であれば、１つ以上の他の治療上有用な物質
を製剤化することを特徴とする。

【００４５】 医薬組成物は、例えば、錠剤、コーティング錠、丸剤、硬若しくは軟ゼラチン
カプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤型で、経口投与することができる。投与
はまた、例えば、坐剤を用いて直腸内に；例えば、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤
又は液剤を用いて、局所又は経皮的に；あるいは、例えば、注射用液剤を用いて
、非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、髄腔内又は経皮的に行ってもよ
い。更に、投与は、舌下により、又は眼用調剤として、又は例えば噴霧剤の剤型
で、エーロゾルとして行ってもよい。

【００４６】 錠剤、コーティング錠、丸剤又は硬ゼラチンカプセル剤の調製には、本発明の
化合物は、薬剤学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と混合することができる。
錠剤、丸剤又は硬ゼラチンカプセル剤のための適切な賦形剤の例は、乳糖、トウ
モロコシデンプン若しくはその誘導体、タルク又はステアリン酸若しくはその塩
を含む。

【００４７】 軟ゼラチンカプセル剤について使用するために適切な賦形剤は、例えば、植物
油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどを含む；しかし活性成分の性質
により、軟ゼラチンカプセル剤には賦形剤を全然必要としない場合もある。

【００４８】 液剤及びシロップ剤の調製には、使用することができる賦形剤は、例えば、水
、ポリオール、サッカロース、転化糖及びブドウ糖を含む。

【００４９】 注射用液剤には、使用することができる賦形剤は、例えば、水、アルコール、
ポリオール、グリセリン、及び植物油を含む。

【００５０】 坐剤、及び局所又は経皮適用には、使用することができる賦形剤は、例えば、
天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半固体又は液体ポリオールを含む。

【００５１】 この医薬組成物はまた、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料
、着色料、着香剤、浸透圧の変化用の塩、緩衝化剤、コーティング剤又は抗酸化
剤を含んでよい。前述のように、これらはまた、他の治療上有用な物質を含んで
もよい。

【００５２】 製剤の製造において使用される全ての補助剤は、非毒性であることが前提条件
である。

【００５３】 使用の好ましい形態は、静脈内、筋肉内又は経口投与であり、最も好ましいの
は、経口投与である。式（Ｉ）の化合物が有効量で投与される用量は、特定の活
性成分の性質、患者の年齢及び必要性並びに適用の様式に依存する。一般に、１
日に約０．０１〜１０mg/kg体重の用量が考慮される。

【００５４】 下記実施例は、本発明の好ましい実施態様を例証するものであるが、本発明の
範囲を何ら限定するものではない。ここに使用される略語のうち、ＭｅＯＨは、
メタノールを意味し、ＡｃＯＥｔは、酢酸エチルを意味し、ＤＭＦは、ジメチル
ホルムアミドを意味し、ＲＴは、室温を意味し、ＨＰＬＣは、高速液体クロマト
グラフィーを意味し、ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを意味し、ＩＳＮは、
イオンスプレー質量分析法−負のモードを意味し、ＥＩは、電子衝撃質量分析法
を意味し、そしてＭは、分子質量を意味する。

【００５５】 実施例１ ａ）ＭｅＯＨ（３００ml）中のナトリウム６．９gの溶液に、５−メチル−ピ
リジン−２−スルホン酸〔６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２
−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル〕−アミド１４．５２gをＲＴで
加え、ＴＬＣ分析による反応の終了まで混合物を５日間還流した。反応混合物を
真空で容量が半分になるまで濃縮すると、粗生成物がナトリウム塩として沈殿し
た。これを吸引濾過して、高真空で乾燥した。この固体を水に溶解し、次に酢酸
の添加によりこれを酸性にした。沈殿する遊離スルホンアミドをＭｅ₂Ｃｌ₂中に
抽出した。有機層をＭｇ₂ＳＯ₄で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮して
、生成した結晶性固体を濾過した。次にこれを高真空で１２０℃で１２時間乾燥
することにより、所望の５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ
−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−
４−イル〕−アミドを白色の結晶として得た。融点２２５〜２２６℃。ＩＳＮ質
量スペクトル、m/e ４７８．２（Ｃ₂₃Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₅Ｓ₁について計算したＭ−１：
４７８）。

【００５６】 Ｃ₂₃Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₅Ｓ₁：計算値：Ｃ57.61；Ｈ4.41；Ｎ14.61；Ｓ6.69。実測値：
Ｃ57.56；Ｈ4.38；Ｎ14.61；Ｓ6.83。

【００５７】 出発物質の調製： ｂ）４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（ピリジン
−４−イル）−ピリミジン１１．３g及び５−メチルピリジル−２−スルホンア
ミドカリウム塩（EP 0,799,209に記載される調製法）１９．６６gをＤＭＦ（２
５５ml）にアルゴン下で溶解した。この溶液を、ＴＬＣ分析による反応の終了ま
で４０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却して、溶媒を高真空で除
去した。残渣を水（８５０ml）に懸濁し、酢酸（８５ml）を加えて、この混合物
をＲＴで３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により回収して、高真空で６０
℃で１６時間乾燥することにより、５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔６
−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリ
ミジン−４−イル〕−アミドを黄色の結晶として得た。融点１７７〜１７９℃。
ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ４８２．２（Ｃ₂₂Ｈ₁₈ＣｌＮ₅Ｏ₅Ｓ₁について計算
したＭ−１：４８２）。

【００５８】 実施例２ ａ）実施例１ａ）と同様に、５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔
６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピ
リミジン−４−イル〕−アミド及びＮａＯＭｅから、５−イソプロピル−ピリジ
ン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−
ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル〕−アミドをわずかに黄色の結晶と
して得た。融点１９５〜１９７℃。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５０６．２（
Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₅Ｓ₁について計算したＭ−１：５０６）。

【００５９】 Ｃ₂₃Ｈ₂₁Ｎ₅Ｏ₅Ｓ₁：計算値：Ｃ59.16；Ｈ4.96；Ｎ13.80；Ｓ6.32。実測値：
Ｃ58.99；Ｈ4.90；Ｎ13.83；Ｓ6.37。

【００６０】 出発物質の調製： ｂ）実施例１ｂ）と同様に、４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノ
キシ）−２−（ピリジン−４−イル）−ピリミジン及び５−イソプロピルピリジ
ル−２−スルホンアミドカリウム塩（EP 799,209に記載される調製法）から、５
−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−クロロ−５−（２−メトキシ
−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル〕−アミドを
褐色の結晶性固体として得た。

【００６１】 実施例３ ａ）アセトニトリル（２ml）中の５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホ
ン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−
ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミド０．１５６gの溶液を
ＲＴでＴｉＣｌ₄ ０．０２５ml、続いてヨウ化ナトリウム０．１３５gで処理し
、次にＲＴで２０時間撹拌した。更にＴｉＣｌ₄ ０．１mlを加え、混合物を１
時間還流し、次にＴｉＣｌ₄更に０．１mlを加えて、ＨＰＬＣ分析により反応が
終了するまで還流を３時間続けた。反応混合物をＲＴまで冷却し、ロータリーエ
バポレーターで濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔにとり、これを水で洗浄し、ＮａＳＯ ₄ で乾燥して最後に真空で除去した。残渣を、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ：９／１を
溶媒系とする分取薄層クロマトグラフィーにより精製することによって、所望の
５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−メ
トキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル〕−ア
ミドを明黄色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５０４．２（Ｃ_{2 5} Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₅Ｓ₁について計算したＭ−１：５０４）。

【００６２】 出発物質の調製： ｂ）水（１０ml）中の５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホンアミドカリ
ウム塩（EP 799,209に記載される合成法）の溶液に、ＫＭｎＯ₄ １．２gをＲＴ
で加え、次にこの混合物を３０分間還流した。混合物をＲＴまで冷却し、希ＨＣ
ｌで酸性にして、生成物をＡｃＯＥｔ中に抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ ₂ ＳＯ₄で乾燥して真空で濃縮することにより、（５−（１−ヒドロキシ−１−メ
チル−エチル））−ピリジン−２−スルホン酸アミドを黄色の油状物として得た
。ＥＩ質量スペクトル、m/e ２１６（Ｃ₈Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₃Ｓについて計算したＭ：２
１６）。

【００６３】 ｃ）ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ（２ml）中の（５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル
））−ピリジン−２−スルホン酸アミド０．１gの溶液を２０時間還流した。次
に溶媒を真空で除去することにより、５−イソプロペニル−ピリジン−２−スル
ホン酸アミドを白色の固体として得たが、これは、本質的に純粋であった。ＥＩ
質量スペクトル、m/e １９８（Ｃ₈Ｈ₁₀Ｎ₂Ｏ₂Ｓについて計算したＭ：１９８）
。

【００６４】 対応するカリウム塩は、このスルホンアミドから、ＭｅＯＨ中のカリウムｔ−
ブチラートでの処理により調製した。

【００６５】 ｄ）実施例１ｂ）と同様に、４−〔４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−
フェノキシ）−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−１−オキシド（EP 799,209
に記載される合成法）及び５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホン酸アミ
ドカリウム塩から、５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−クロ
ロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イ
ル）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを明黄色の固体として得た。ＩＳＮ質量
スペクトル、m/e ５２４．３（Ｃ₂₄Ｈ₂₀ＣｌＮ₅Ｏ₅Ｓについて計算したＭ−１
：５２４）。

【００６６】 ｅ）実施例１ａ）と同様に、５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホン酸
〔６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジ
ン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミド及びナトリウムメトキシドか
ら、５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２
−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミ
ジン−４−イル〕−アミドを明黄色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、
m/e ５２０．２（Ｃ₂₅Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₆Ｓについて計算したＭ−１：５２０）。

【００６７】 実施例４ ａ）アセトニトリル（５ml）中の５−メチル−チアゾール−２−スルホン酸〔
６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジ
ン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミド０．４gの懸濁液を、次にト
リエチルアミン１．１２ml及び塩化ｔ−ブチルジメチルシリル１．２４３gでＲ
Ｔで処理した。混合物をＲＴで５分間撹拌し、そのｐＨを中性に調整（トリエチ
ルアミンの添加による）し、次に６０時間加熱還流した。反応混合物をＲＴまで
冷却して、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂にとり、こ
れを次に酢酸及び水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥して、溶媒を真空で
除去した。残渣は、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ：４／１を溶離液としてシリカゲルカ
ラムに適用した。精製画分を合わせて真空で濃縮することにより、所望の５−メ
チル−チアゾール−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェ
ノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル〕−アミドを淡黄褐
色の結晶性固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ４８４．２（Ｃ₂₁Ｈ_{1 9} Ｎ₅Ｏ₅Ｓ₂について計算したＭ−１：４８４）。

【００６８】 出発物質の調製： ｂ）５−メチレン−チアゾリジン−２−チオン（Liebigs Ann. Chem., 1985,
58-64に記載される調製法）２．２３gを３６％ ＨＣｌ水溶液（１５０ml）に溶
解し、−２０℃まで冷却して、温度を−２０℃未満に保持しながら、Ｃｌ₂をこ
の溶液に０．５時間バブリングした。次にエーテル（−１５℃に冷却したもの４
００ml）を加え、５分間撹拌後、層を分離した。有機層を液体ＮＨ₃（２００ml
）で処理して、混合物がＲＴまで徐々に温まるのを待った。溶媒を真空で除去す
ることにより、５−メチル−チアゾール−２−スルホン酸アミドを帯黄灰白色の
固体として得た。ＥＩ質量スペクトル、m/e １７８（Ｃ₄Ｈ₆Ｎ₂Ｏ₂Ｓ₂について
計算したＭ：１７８）。

【００６９】 対応するカリウム塩は、このスルホンアミドから、ＭｅＯＨ中のカリウムｔ−
ブチラートでの処理により調製した。

【００７０】 ｃ）実施例１ｂ）と同様に、５−メチル−チアゾール−２−スルホン酸アミド
カリウム塩、及び４−〔４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）
−ピリミジン−２−イル〕−ピリジン−１−オキシドから、５−メチル−チアゾ
ール−２−スルホン酸〔６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−
（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミドを明黄
色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５０４（Ｃ₂₀Ｈ₁₆ＣｌＮ₅Ｏ ₅ Ｓ₂について計算したＭ−１：５０４）。

【００７１】 ｄ）実施例１ａ）と同様に、５−メチル−チアゾール−２−スルホン酸〔６−
クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４
−イル）−ピリミジン−４−イル〕−アミド及びナトリウムメトキシドから、５
−メチル−チアゾール−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキシ−
フェノキシ）−２−（１−オキシ−ピリジン−４−イル）−ピリミジン−４−イ
ル〕−アミドを明黄色の固体として得た。ＩＳＮ質量スペクトル、m/e ５００
．１（Ｃ₂₁Ｈ₁₉ＣｌＮ₅Ｏ₆Ｓ₂について計算したＭ−１：５００）。

【００７２】 実施例Ａ 下記成分を含む錠剤は、従来法で製造することができる： 成分 mg（１錠中） 式（Ｉ）の化合物 １０．０〜１００．０ 乳糖 １２５．０ トウモロコシデンプン ７５．０ タルク ４．０ ステアリン酸マグネシウム １．０

【００７３】 実施例Ｂ 下記成分を含むカプセル剤は、従来法で製造することができる： 成分 mg（１カプセル中） 式（Ｉ）の化合物 ２５．０ 乳糖 １５０．０ トウモロコシデンプン ２０．０ タルク ５．０

【００７４】 実施例Ｃ 注射用液剤は、下記組成であってよい： 式（Ｉ）の化合物 ３．０mg ゼラチン １５０．０mg フェノール ４．７mg 注射用水 加えて１．０mlとする

【００７５】 実施例Ｄ 式（Ｉ）の化合物５００mgをミグリオール（Myglyol）８１２ ３．５ml及び
ベンジルアルコール０．０８gに懸濁した。この懸濁液を、投与バルブ付の容器
に充填した。フレオン（Freon）１２ ５．０gをバルブを通して加圧下で容器に
充填した。振盪によりフレオンをミグリオール−ベンジルアルコール混合物に溶
解した。この噴霧容器は、１回ずつ適用できる約１００回分の単回用量を含む。

【手続補正書】

【提出日】平成１３年８月３０日（２００１．８．３０）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 〔式中、 Ｒ¹は、ピリジル及びチアゾリルから選択される複素環基（ここで、該複素環
基は、場合により低級アルキル又は低級アルケニルで置換されていてもよい）で
ある〕で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩。

【化２】 〔式中、Ｒ¹は、請求項１と同義である〕で示される適切なスルホンアミドとを
、適切な溶媒中で適切な塩基の存在下で反応させ、次にメタノール中でナトリウ
ムメチラートで更に処理すること、又は ｂ）４−〔４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジ
ン−２−イル〕−ピリジン−１−オキシドと一般式（II）：

【化３】 〔式中、Ｒ¹は、請求項１と同義である〕で示される適切なスルホンアミドとを
、適切な溶媒中で適切な塩基の存在下で反応させ、次にメタノール中でナトリウ
ムメチラートで更に処理し、そしてピリジン−Ｎ−オキシド還元をすること を特徴とする方法。

【化４】 〔式中、Ｒ¹は、請求項１と同義である〕で示される化合物、及び薬剤学的に許
容しうるその塩。

【化５】 〔式中、Ｒ¹は、請求項１と同義である〕で示される化合物、及び薬剤学的に許
容しうるその塩。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 7/00 7/00 7/04 7/04 9/00 9/00 9/04 9/04 9/10 9/10 9/12 9/12 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 15/10 15/10 25/06 25/06 27/02 27/02 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 417/14 Ｃ０７Ｄ 417/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ニダール，ヴェルナー フランス国、エフ−68220 アージェンタ ール・ル・バ、リュ・デュ・シュタインレ ール ９ (72)発明者 ルー，セバスチャン スイス国、ツェーハー−4055 バーゼル、 ミッションスシュトラーセ 21ベー (72)発明者 ヴァイス，ペーター スイス国、ツェーハー−4058 バーゼル、 ローゼンタールシュトラーセ 52 Ｆターム(参考） 4C063 AA03 BB01 BB07 CC29 CC62 DD12 DD29 EE01 4C086 AA02 AA03 AA04 BC42 BC82 MA03 MA05 NA14 ZA21 ZA33 ZA36 ZA42 ZA45 ZA59 ZA68 ZA75 ZA81 ZB26 ZC61 (54)【発明の名称】 ４−ヘテロシクリルスルホンアミジル−６−メトキシ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２ −ピリジル−ピリミジン誘導体、その製造方法及びエンドセリン受容体アンタゴニストとしての 使用

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｒ¹は、ピリジル及びチアゾリルから選択される複素環基（ここで、該複素環
   基は、場合により低級アルキル又は低級アルケニルで置換されていてもよい）で
   ある〕で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹が、場合により低級アルキル又は低級アルケニルで置換
   されているピリジルである、請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹が、場合により低級アルキルで置換されているピリジル
   である、請求項１〜２のいずれか１項記載の化合物。
4. 【請求項４】 ５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５
   −（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−
   イル〕−アミド、 ５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−メ
   トキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル〕−ア
   ミド、 ５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−
   メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル〕−
   アミド、及び ５−メチル−チアゾール−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−メトキ
   シ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル〕−アミド
   よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 ５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５
   −（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−
   イル〕−アミド、 ５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−メ
   トキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル〕−ア
   ミド、及び ５−イソプロペニル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−
   メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル〕−
   アミド よりなる群から選択される、請求項１〜２のいずれか１項記載の化合物。
6. 【請求項６】 ５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５
   −（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−
   イル〕−アミド、及び ５−イソプロピル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５−（２−メ
   トキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−イル〕−ア
   ミド よりなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
7. 【請求項７】 ５−メチル−ピリジン−２−スルホン酸〔６−メトキシ−５
   −（２−メトキシ−フェノキシ）−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−
   イル〕−アミドである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
8. 【請求項８】 請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物、並びに薬剤学的
   に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む、医薬組成物。
9. 【請求項９】 更に、抗高血圧薬、抗不整脈薬、抗狭心症薬、抗血栓症薬及
   び脂質低下剤から選択される任意の活性化合物、並びに抗酸化剤を含む、請求項
   ８記載の医薬組成物。
10. 【請求項１０】 異常血管緊張及び内皮機能不全に関係する障害の治療又は
    予防のための、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物を含む医薬の製造のた
    めの、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の使用。
11. 【請求項１１】 異常血管緊張及び内皮機能不全に関係する障害の予防的及
    び／又は治療的処置のための方法であって、ヒト又は動物に請求項１〜７のいず
    れか１項記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
12. 【請求項１２】 請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の製造方法であ
    って、 ａ）４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−２−（ピリジン
    −４−イル）−ピリミジンと一般式（II）： 【化２】 〔式中、Ｒ¹は、請求項１と同義である〕で示される適切なスルホンアミドとを
    、適切な溶媒中で適切な塩基の存在下で反応させ、次にメタノール中でナトリウ
    ムメチラートで更に処理すること、又は ｂ）４−〔４，６−ジクロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ピリミジ
    ン−２−イル〕−ピリジン−１−オキシドと一般式（II）： 【化３】 〔式中、Ｒ¹は、請求項１と同義である〕で示される適切なスルホンアミドとを
    、適切な溶媒中で適切な塩基の存在下で反応させ、次にメタノール中でナトリウ
    ムメチラートで更に処理し、そしてピリジン−Ｎ−オキシド還元をすること を特徴とする方法。
13. 【請求項１３】 式（III）： 【化４】 〔式中、Ｒ¹は、請求項１と同義である〕で示される化合物、及び薬剤学的に許
    容しうるその塩。
14. 【請求項１４】 式（Ｖ）： 【化５】 〔式中、Ｒ¹は、請求項１と同義である〕で示される化合物、及び薬剤学的に許
    容しうるその塩。
15. 【請求項１５】 請求項１２記載の方法により製造される、請求項１〜７の
    いずれか１項記載の化合物。
16. 【請求項１６】 異常血管緊張及び内皮機能不全に関係する疾患の処置のた
    めの、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
17. 【請求項１７】 実質的に本明細書に記載される、新規な化合物、製造法及
    び方法、並びにこのような化合物の使用。