CZ300324B6

CZ300324B6 - Heterocyklický sulfonamid, zpusoby a meziprodukty pro jeho výrobu a farmaceutický prostredek s jeho obsahem

Info

Publication number: CZ300324B6
Application number: CZ20013108A
Authority: CZ
Inventors: Breu@Volker; Coassolo@Philippe; Neidhart@Werner; Roux@Sébastien; Weiss@Peter
Original assignee: Speedel Pharma Ag
Priority date: 1999-03-03
Filing date: 2000-02-28
Publication date: 2009-04-22
Also published as: IL145051A0; HRP20010630A2; PL198815B1; ID30484A; EP1185525A1; AR044720A1; DE60033280D1; DE60033280T2; DK1185525T3; JP3488203B2; RU2001126348A; US6521631B2; US20020137933A1; NO320809B1; ZA200107157B; US6417360B1; JP2002538156A; CA2364906A1; CZ20013108A3; TR200102562T2

Abstract

Heterocyklický sulfonamid vzorce I, kde R.sup.1.n. je heterocyklický zbytek vybraný z pyridylu a thiazolylu, který je poprípade substituován C.sub.1.n.-C.sub.7.n. alkylem nebo C.sub.1.n.-C.sub.7.n. alkenylem; a jeho farmaceuticky prijatelné soli. Tento sulfonamid je inhibitorem endotelinových receptoru a jako takový muže být použit pro lécení chorob spojených s abnormálním vaskulárním tonusem a endoteliální dysfunkcí. Zpusoby jeho prípravy a odpovídající meziprodukty vzorce III a V. Lékarské aplikace sulfonamidu vzorce I a farmaceutický prostredek s obsahem.

Description

? Oblast těch niky

Předložený vynález se týká dále definovaného lielerocyklického sulfonamidu. který je inhibitorem endotelinových receptoru a jako takový může být použit pro léčení chorob spojených s abnormálním vaskulárním tonusem a cndoteliální dysfunkcí. Dále se týká způsobů a mezilo produktů pro jeho přípravu, lékařských aplikací tohoto sulfonamidu a farmaceutického prostředku s obsahem.

Dosavadní stav techniky

Sulfonamidové sloučeniny, jako inhibitory endotelinových receptoru. jsou popsány v LP 0 713 875. Ve srovnání s těmito sloučeninami vykazují sloučeniny podle předloženého vynálezu vysokou antagonickou potenci in vilro a neočekávaně vysoké plazmové hladiny, následující po orálním podávání.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je heterocyklický sulfonamid obecného vzorce l

kde

R¹ je heterocyklický zbytek vybraný zpyridylu a thiazolylu. který je popřípadě substituován CJ C- alkylem nebo Cj-C? alkenylem:

a jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Dále je předmětem vynálezu také farmaceutický prostředek, který obsahuje výše definovaný sulfonamid obecného vzorce 1 a farmaceuticky přijatelný nosič a/ncbo adjuvans.

Předmětem vynálezu je i použití sulfonamidu obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci nemocí spojených s abnormálním vaskulárním tonusem a cndotel iální dysfunkcí. Předmětem vynálezu je také způsob výroby sulfonamidu obecného vzorce I, který zahrnuje

a) reakci 4,6—dichlor—5—<2 iiiethoxy-ťenoxy) 2 <pyridin—4—yl) pyrimidinu s příslušným sulfonamidcm obecného vzorce II

O, O v//

NH, (II kde R¹ má význam definovaný v nároku 1, ve vhodném rozpouštědle za přítomností vhodné báze, následovanou dalším zpracováním s methoxidem sodným v methanolu, nebo

b) reakci 4-[4,6-dichlor-5-(2-methoxy-fenoxy)-pyrimidiii-2- yl] -pyridin-1-oxidu s příslušným sulfonamidem obecného vzorce II o, o

F.

NF (II) kde R¹ má význam definovaný v nároku 1, ve vhodném rozpouštědle za přítomnosti vhodné báze, io následovanou dalším zpracováním s methoxidem sodným v methanolu a redukcí pyridin-Λoxidu.

Do rozsahu vynálezu spadají heterocykl ické sulfonatnidy obecného vzorce III a V

b kde R¹ má význam definovaný výše. Tyto sloučeniny slouží jako meziprodukty pro výrobu sulfoiiamidů obecného vzorce I.

Konečné je předmětem vynálezu také sulfonamid obecného vzorce I pro použití při léčení nemocí, které jsou spojeny s abnormálním vaskulárním tonusem a cndoteliální dysfunkcí.

21)

Pokud nebude uvedeno jinak, jsou následující definice uvedeny pro ilustraci a definují význam a rozsah různých termínů používaných k popsáni vynálezu.

CZ 3UUÍ24 H6

Termín ..Cj-Cj alkyl” označuje větvený nebo přímý řetězec jednovazného nasyceného alifatického uhlovodíkového zbytku sjedním až sedmi atomy uhlíku, přednostně jedním až čtyřmi atomy uhlíku. Tento termín je dále doložen takovými zbytky, jako je methy l, ethyl, rt-propyl, isobuty I, n-butyl. s—butyl, t—butyl a podobné.

Termín „C|—C-? alkenyl” označuje výše uvedenou C|-C₇ alky lovou skupinu obsahující jednu nebo více dvojných vazeb v alkylenovcm řetězci.

Termín „farmaceuticky přijatelné soli zahrnuje soli sloučeniny vzorce (1) s anorganickými nebo m organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina maleinová. kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina methansu!fonová. p-toluensulfonová kyselina a podobné, které nejsou toxické vůči živým organismům. Zahrnuje také soli s anorganickými nebo organickými bázemi, jako jsou alkalické soli, jako sodné a drasel15 né soli. soli kovů alkalických zemin, jako vápenaté nebo hořečnaté soli. Λ· methy l-D-glutaminové soli a soli s aminokyselinami, jako argininem. lysinem a podobné.

Ještě výhodněji se předložený vynález týká sloučeniny výše uvedeného vzorce I, kde

2o R¹ je heterocyklický zbytek vybraný z pyridylu a thiazolylu, kde uvedený heterocyklický zbytek může být popřípadě substituován Cj-C₇ alkylem nebo Cj Cj alkenylem. Termín „ Cj—Cj alkyl” přednostně znamená methyl, ethyl, n—propyl, isopropyl, n-butyl, .wJ-butyl nebo /cvc-butyl. výhodněji methyl, ethyl nebo isopropyl, ještě výhodněji methyl nebo isopropyl, nejvýhodněji methy l. Termín „Cj-Cj alkenyl“ přednostně označuje vinyl, I-propeny], allyl, isopropenyl. l-butenyl, 2-butenyl nebo 3 butenyl, ještě výhodněji vinyl, l-propenyl, allyl a isopropenyl, nej výhodnčj i isopropenyl.

Výhodnými heleroeykliekými zbytky v R¹ jsou 2—pvridyl a 2 thiaz.olyl. výhodněji je to 2 pyridyl. Ve výhodném provedení jsou heteroeyklické zbytky v R¹ substituované Cj-C₇ alky5(i lem nebo Cj Cj alkenylem. preferován je Cj-Cj alky l.

Zvláště výhodnými zbytky R¹ jsou 5—methyl- pyridin—2—yl, 5—isopropyl—pyridin—2—yl, 5-isopropenyl- pyridin-2 yl a 5-methyl-thiazol-2-y I. Ještě výhodnější jsou 5—methyl—pyridin—2—yl, 5- isopropy Ipyridin-2-y I a 5—isopropeny l -pyridin—2—yl. Ještě výhodnější jsou 5 methyl-55 pyridin—2 yl a 5—isopropyl—pyridin—2—yl. Nejvýhodnějši je 5—methyl—pyridin—2—y l.

Zvláště výhodnými sloučeninami vzorce I jsou [6-methoxv-5-(2-inetlioxy-lenoxy) 2 pyridin^l·—yl—pyrimidin—4—yl]—amid 5 methyl pyridin—

-to 2-sulfonové kyseliny;

[6-inelhoxy-5-(2-inethoxy-fenoxy)-2-pyridin^l—yl pyrimidin-'4—yl]—amid 5-isopropyl-pyridin-2-sulťonové kyseliny;

[6-methoxy-5-(2-methoxy-ícnoxyj 2-pyridin—4—yl—pyrimidin 4-yl|—amid 5-isopropenylpyridin-2-sul fonové kyseliny; a [6 methoxy-5-(2-methoxy-fenoxyj-2 pyridinů—yl—pyrimidin—4 yl] amid 5-methyl thiazol2-sulfonové kyseliny.

Ještě přednostnějšími sloučeninami vzorce I jsou [6—methoxy—5—(2—methoxy—fenoxy)—2—pyridin^!—yl -pyrimidin—4—yl|—amid 5-methyl-pyridin2-su lionové kyseliny; a s s

- j CZ J'IU324 Bó [6-methoxy-5-(2-methoxy-fenoxy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidirM-yl]-amid 5-isopropyl—pyridin- 2-sulfonové kyseliny; přičemž nejvýhodnější je [6-inethoxy-5 (2-methoxy-fenoxy)-2-pyridin-4-yl-pyriinidin-4-yl]-amid 5-methyl-pyridin5 2-sulfonové kyseliny.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny analogicky ke známým postupům nebo postupům popsaným dále a shrnutým v následujících schématech 1 a 2:

io 4.6 Dieblor-5-(2 methoxyfenoxy)-2-(pyridin—f-yl)pyrimidin (popsaný v FP 0 799 209) může být transformován na meziprodukt obecného vzorce III - podle schématu 1 - reakcí s příslušným sulfonamídem obecného vzorce II, kde R¹ je definován u obecného vzorce I, ve vhodném rozpouštědle, jako jc dimctbylsulloxid (DMSO) nebo dimethylformamid (DMI·), při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě, a za přítomnosti vhodné báze. jako jc uhličitan draselný.

Odpovídající sulfonamidy mohou být rovněž použity v uvedených reakcích ve formě svých předem vytvořených sodných nebo draselných solí.

Sloučeniny vzorce III mohou být dále transformovány na sloučeniny obecného vzorce I zpraeo20 váním s methoxidem sodným v rozpouštědle, jako jc methanol.

Schéma I

Y (1)

Heteroevklické sulfonamidy obecného vzorce II jsou buď již známé z literatury, připravené způsobem analogickým ke stanoveným postupům, a/nebo mohou být odvozeny zodpovídajících merkaptoderivátů analogicky ke známým reakčním sekvencím zahrnujícím oxidaci sCF v kyselém vodném prostředí, jako je zředěná vodná IIC1. za získání odpovídajících sulfonylehloridů, které mohou být transformovány s kapalným amoniakem nebo vodným hydroxidem

3o amonným na sulfonamidy. Odpovídající sodné nebo draselné soli mohou byl získány zpracováním s alkoxidem sodným nebo draselným v příslušném rozpouštědle, jako je methanol.

Alternativně mohou být připraveny sloučeniny obecného vzorce I - podle schématu 2 vycházeje z 4-[4.6-dichlor-5-(2-methoxy-lenoxy> pvrimidin-2 yl] -pyridin— l —oxidu (příprava popsaná v FP 0 799 209) reakčním postupem analogickým k postupu ze schématu I. za získání sloučenin obecného vzorce V.

Redukce pyridin-A'-oxidu obecného vzorce V může být provedena za použití reakčního systému, jako je TiCIj/Nal analogicky k postupu popsanému v Chem. Ber. 12.3, 647 (1990), nebo trialky 140 silylchloridem (např. terč-butyldimethyIsilylebloridem) za přítomnosti vhodné báze, jako je triethy lamin, a s aeetonitrilem jako rozpouštědlem. Další metody deoxygenaee py ridin N oxidu jsou jako takové známé a zahrnují například, katalytickou hydrogenaci nebo redukci s redukčními činidly jako jsou sloučeniny trojmocnélio fosforu nebo kovy v kyselině,

-4 CZ 5IHMZ4 B6

Schéma 2

(1)

O η A C

R NH₂(II)

Meziprodukty výše uvedeného vzorce (lil) a vzorce (V), kde R' je jak jc definováno výše 1, přednostně kde R¹ je 5—methyl—pyridin—2—ví nebo 5 isopropyl—pyridin—2—yl, a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou nové ajsou také předmětem předloženého vynálezu.

Inhibiční aktivita sloučenin vzorce (I) na endolelinové receptory může být doložena použitím io testovacích postupu popsaných dále:

I. Inhibice endolelinové vazby na rekombinantní lidské ΓΤ_Λ receptory exprimované v buňkách hmyzu infikovaných Baculovircm

Byla klonována cDNA kódující lidské E'l\ receptory / lidské placenty (M. Adachi, Y. Y. Yang. Y. Furuichi a C. Miyamoto, BBRC i80, 1265-1272) a exprimována v Baculovirus-buněčnéin systému hmyzu. Baculovirem infikované hmyzí buňky z 23 I fennentoru jsou odstředěny (3000 x g, 15 min.. 4 ^UC) 60 hodin po infikování, resuspendovány v I ris pufru (5 nM, pH 6,4, I mM MgCF) a opět odstředěny, Po další re-suspendaei a odstředění jsou buňky suspendovány

2ii v 800 ml stejného pufru a sušeny mrazem při -120 °C. Buňky se dezintegrují, když je suspenze v této hypotonicky pufrované směsi roztátá. Po opakování cyklu sušení vymrazováním/tání je suspenze homogenizovaná a odstředěna (25 000 x g, 15 minut. 4 °C), Po suspendováni v Tris pufru (75 mM. pH 7,4, 25 mM MgCF, 250 mM sacharózy) jsou Iml podíly (obsah proteinu kolem 3,5 mg/nil) uloženy při -85 °C.

Pro testy vazebnosti jsou mražením sušené membránové přípravky roztátý a, po odstředění při 20 °C a 25 000 g po 10 minut, resuspendovány v testovacím pufru (50 Mm I ris pufru. pH 7,4. obsahujícím 25 mM MnCF, I mM ED I A a 0,5 % albuminu bovinního séra). 100 μΐ této membránové suspenze obsahující 70 pg proteinu je inkubováno s 50 μΙ 'Ί-endothelinu (specifická tu aktivita 220 Ci/mMol) v testovacím pufru (25 000 epm. finální koncentrace 20 pM) a 100 μΙ testovacího pufru obsahujícího různé koncentrace testované sloučeniny. Inkubace se provádí při

C po 2 hodiny nebo při 4 °C po 24 hodiny. Separace volných ligandň a radioaktivně značených ligandů vázaných na membránu se provede filtrací přes skleněný vláknitý filtr. Inhibiční aktivita sloučeniny vzorce (I), stanovená tímto testem, je uvedena v tabulce 1 jako lC’_so, tedy jako koncentrace |nM], která je potřebná k inhibiei 50 % specifické vazebnosti 'Ί-endothelinu.

CZ 5UIJ524 Bó

Tabulka 1

Sloučenina z příkladu	1	2	3
fC₅o [nM],	<50	<50	<50

11. Inhibice indothelinem indukovaných kontrakcí v izolovaných prstencích aorly z krysy

Prstence o délce 5 mm byly nařezány z hrudní aorty dospělých krys Wistar-Kyoto. Lndotel byl lehce odebrán otíráním vnitřního povrchu. Každý kroužek by l ponořen při 37 °C do 10 ml Krebs-I lenseleitova roztoku v izolované lázni při zaplnění plynem s 95 % ()> a 5 % C()₂. Bylo měřeno isornetrické napínání kroužku. Kroužky byly natahovány na předběžné napětí 3 gramy. Po inkubaci po dobu 10 minut s testovanou sloučeninou nebo nosičem by ly přidány kumulované dávky endotelinu-1. Aktivita testované sloučeniny byla zjišťována pozorováním posunu křivky endotelinu-1, dávka-aktivita, doprava, za přítomnosti různých koncentrací antagonisty. Tento posun doprava (nebo „dávkový poměr, DR) odpovídá kvocientu z EC™ hodnot endotelinu-1 za přítomnosti nebo nepřítomnosti antagonisty. s hodnotou EC™ označující koncentrací endotelinu potřebnou pro polovinu maximální koncentrace.

Odpovídající hodnota pA₂. která je naměřením aktivity testované sloučeniny, byla vypočtena za použití počítačového programu podle následující rovnice z ..dávkového poměru“ DR pro každou jednotlivou křivku závislosti dávka aktivita.

pA₂ - log (DR-I) - log (koncentrace antagonisty)

Hodnota EC™ endotelinu za nepřítomnosti testovaných sloučenin je 0,3 nM.

Hodnoty pA₂ získané se sloučeninami vzorce (I) jsou uvedeny v následující tabulce 2.

Tabulka 2

Sloučenina z příkladu	¹	2
pa₂	> 8,0	> 8,0

lil. Earniakokinelika antagonistů receptoru endotelinu

Earmakokinetika nově syntetizovaných antagonistů endotcl inových receptoru byla zkoumána na krysách Wistar. Testované sloučeniny byly rozpuštěny v DMSO na koncentrace 5 tng/kg tělesné hmotnosti. Dvěma krysám byla podávána testovaná sloučenina. Krevní vzorky byly shromážděny z retro-orbitálního sinu po 1 a 5 hodinách po podání dávky jedné kryse, a po 3 a 7 hodinách po podáni dávky druhé kryse. Po dalších konečných 24 hodinách byly shromážděny krevní vzorky zobou krys nabodnutím srdce. Krev byla shromážděna na EDTA-NaE. Plazma byla oddělena odstřeďováiiím při 2000 g při +4 °C po 15 minut. Vzorky plazmy by ly testovány biotestem pro materiál s účinným léčivem, založeným na schopnostech vazby testovaných sloučenin a 1251 ET-1 na rekombinantní Ε 1_A receptory. Kvantifikace vzorků plazmy byla porovnáním s kalibrační křivkou vytvořenou z kontrolních vzorků plazmy krys s přídavkem známých koncentraci testovaných sloučenin. Vybraná zjištění jsou shrnula v následující tabulce:

- 6 CZ 300324 B6

Tabulka 3

Testovaná sloučenina z přikladu	Koncentrační pík ί V krysí plasmě (ng/ml) 1 i i	Plocha pod křivkou ΐ koncentrace piasmy a j času (ng.h/mij j
1	> 1 '500 i	> 10' 000 i

Na základě jejich schopnosti inhibovat endogenní endotelinovou vazebnost mohou byt sloučeniny vzorce (1) použity jako léčiva pro léčení poruch, které jsou spojeny s abnormálním vaskulárním lonusem a endoleliální dysfunkcí.

Proto může být aplikační oblastí sloučenin vzorce (I) srdeční selhání (akutní nebo chronické), svstémická a plicní hypertenze, akutní ischcniický koronární syndrom, angína pektoris, poškozeni ní ledvin (akutní nebo chronické), transplantace orgánu (játra, srdce, ledvina), cyklosporinová nefrotoxicita. vasospastická nemoc (subaraehnoidálni hemoragie ale také liemoragická a nehemoragieká mrtvíce, Raynadův syndrom), periferní arteriální okluzní choroba, prevence restenózy po stentu nebo balónové angiopiastice, septieký šok nebo násobné poškození orgánů, jako které se vyskytuje při intenzivní péči, astma, chronická obstrukční plieni nemoc, žaludeční a dvaiiáetníkoI? vý vřed. cirhosa jater, pankreatitida (akutní a chronická), zánětlivé choroby tlustého střeva, fibróza, ateroskleróza. obezita, glaukom. prostatický adenom. migréna, erektilni dysfunkce, přídavek k léčbě rakoviny, stejně jako další onemocnění spojená s endotelinovými aktivitami.

Sloučeniny vzorce (I) mohou být rovněž podávány v kombinaci s léčivy proti hypertenzi, santi2(i arytmiky. proti angíně, spolu s antitrombotiekými látkami a látkami snižujícími obsah lipidů, stejně jako s antioxidanty.

Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce (f) v tomto vynálezu mohou být derivatizovány na funkčních skupinách pro poskytnutí derivátů proléčiv, které jsou schopné konverze zpět na mateřskou sloučeninu in vivo. Dále jsou v rozsahu tohoto vynálezu fyziologicky přijatelné ekvivalenty sloučenin obecného vzorce (1). které jsou schopné produkce mateřských sloučenin obecného vzorce (I) in vivo.

Jak bylo zmíněno výše. předmětem tohoto vynálezu jsou rovněž léčiva obsahující sloučeninu vzorce (i), stejně jako způsob výroby takových léčiv, přičemž tento postup zahrnuje vnesení jedné nebo více sloučenin vzorce (I) a, pokud je to potřebné, jedné nebo více terapeuticky hodnotných látek, do galenické formy podávání.

Farmaceutické prostředky mohou být podávány orálně, například ve formě tabiet. potažených tablet, dražé, tvrdých nebo měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podávání může také probíhat rektálně, například s použitím čípků: lokálně nebo perkutánně, například s použitím mastí, krémů, gelů nebo roztoků: nebo parenteráhiě tedy intravenóznč, intraniuskulárnč, subkutánně, intratekálnč, například s použitím injekčních roztoků. Dále se může provádět podávání sublingváině nebo jako oftalmologické přípravky nebo jako aerosol, například ve formě •ío spreje.

Pro přípravu tablet, potažených tablet, dražé nebo tvrdých želatinových kapslí, mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu smíseny s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými excipienty. Příklady vhodných excipientů pro tablety, dražé nebo tvrdé želatinové

4? kapsle zahrnují laktózu. kukuřičný škrob nebo jejich deriváty, talek nebo kyselinu slearovou nebo její soli.

- 7 CZ 51)0324 Bó

Vhodné excipienty pro použití v měkkých želatinovýeh kapslích zahrnují například rostlinné oleje. vosky. tuky. polotuhé nebo kapalné polyoly atd: podle povaliv účinných složek však může nastal případ, kdy pro měkké želatinové kapsle není potřebný žádný exeipient.

Pro přípravu roztoků a sirupů zahrnují excipienty, které mohou být použity, například vodu, polyoly. saeharózu. invertní cukr a glukózu.

Pro injekční roztoky mohou být použity excipienty, které zahrnují například vodu. alkoholy, polyoly, glycerin a rostlinné oleje.

io

Pro čípky a lokální nebo perkutánní aplikace zahrnují excipienty, které lze použít, například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky a polotuhé nebo kapalné polyoly.

Farmaceutické prostředky mohou také obsahovat konzervační činidla, solubilizační činidla, stabi15 lizační činidla, zvlhčovadla, emulgátory, sladidla, barviva, ocluicovadla. soli pro úpravu osmotickélio tlaku, pulrv, polahovaeí látky nebo antioxidanty. Jak bylo zmíněno výše, mohou také obsahovat jiné terapeuticky účinné látky.

Je samozřejmé, že všechna adjuvans. použitá při výrobě přípravků, jsou netoxická.

Výhodné formy použití jsou intravenózní, intramuskulámí nebo orální podávání, nejvýhodnější podávání je orální. Dávky, v nichž jsou sloučeniny vzorce (I) podávány v účinných množstvích, závisí na povaze konkrétní účinné složky, věku a potřebách pacienta a typu aplikace. Obecně přicházejí v úvahu dávky asi 0,01 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti na den.

2?

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady mají ilustrovat výhodná provedení předloženého vynálezu, ale nejsou iu uvažována, že omezují rozsah vynálezu. Ze zkratek, jak se zde používají, označuje MeOH methanol. AcOEt označuje ethylacetát. DME označuje dimethylformamid. RT označuje teplotu místnosti, l-IPl.C označuje vy sokoúě mnou kapalinovou chromatografii, TEC označuje chromatograťii na tenké vrstvě, ISN označuje hmotovou spektrometrii rozprašovaných iontů - negativní mod, El označuje hmotovou spektrometrii elektronovým nárazem a M označuje molekulovou hmotnost.

Příklad I

4o a) Do roztoku 6,9 g sodíku v MeOH (300 ml) bylo přidáno 14,52 g |6-chlor-5-(2-mellioxyfenoxy) 2 pyridín-4-yl-pyrimidin—4—ylj—amidu 5-methyI-pyridin-2-sulfonové kyseliny při RT a směs byla refluxována po dobu 5 dní až do ukončení reakce podle TES analýzy. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu na polovinu svého objemu, během čehož se surový reakční produkt vysrážel jak sodná sůl. Ta byla odfiltrována odsátím a sušena ve vysokém vakuu. Pevná látka byla rozpuštěna ve vodě, která potom byla okyselena přidáním kyseliny octové. Vysrážený volný sulfonamid byl extrahován do Me₂CE. Organická vrstva byla sušena nad MgSO₄. koncentrována na rotační odparce a pevný krystal, který se vytvořil, byl odfiltrován, len byl potom sušen ve vysokém vakuu po 12 hodin při 120 °C za získání požadovaného [6-metlioxy-5-(2niethoxy-fenoxy)-2-pyridin^J-yl-pyrimidin 4 -yl]—amidu 5-metliyl-pyridin-2-sulfonové kysešo líny jako bílých krystalů. Teplota tání 225-226°C. Hmotové spektrum ISN, m/e 478,2 (M-l vypočteno pro CSdTiNjOsSi: 478).

CS.d-EiNsOsS,: Vypoět. C 57,61; II 4,41; N 14,61; S. 6,69. Nalezeno: C 57.56: H 4.38: N 14.61: S 6,83.

- 8 CZ 5UU524 B6

Příprava výchozího materiálu:

b) 1 1,3 g 4.6 tlichlor-5 (2-methoxy-fenoxy)-2-pyndin^4-yl)-pynmidinLi a 19,66 g draselné soli 5-melhylpyridyl-2-sulfonainidu (přípravky popsané v EP 0 799 209) byly rozpuštěny ? v DMI⁷ (255 ml) pod argonem. Roztok byl míchán po 2 hodiny při 40 °C až do ukončení reakce podle I LC analýzy. Reakční směs byla ochlazena při teplotě místnosti a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vysokém vakuu. Zbytek byl suspendován ve vodě (850 ml), byla přidána kyselina octová (85 ml) a směs byla míchána po 30 minut při RT. Pevné látky, které se vysrážely, byly spojeny filtrací a sušeny ve vysokém vakuu při 60 °C po 16 hodin za získání (6—chlor 5- (2ii) methoxy-fenoxy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidin-4-yl|-amÍdu 5—methyl—pyridin—2—sulfonové kyseliny jako žlutých krystalů. Teplota tání 177 až 179 °C. ISN hmot. Spektrum, m/e 482,2 (Μ—I vypočteno pro CijHirCINjOsSi: 482).

is Příklad 2

a) Analogicky k příkladu la) z [6—chlor—5—(2—methoxy—fenoxy)—2—pyridin—4—yl-pyriinidin4 yl] amidu 5 isopropyl—pyríditi—2—snlfonově kyseliny a NaOMe hyl získán [6-methoxy-5-(2methoxy-fenoxy)—2—pyridinů—yI—pyrimidín 4 yl] amidu 5 isopropyl pyridin- 2-sulfonové

2o kyseliny jako světle žluté krystaly .Teplota tavení 195 až 197 °C. Hmotové speklrum ISN. m/e 506.2 (M l vypočteno pro CýjHjsNsOsSi: 506).

C₂4L|NO,S,: Vvpočt. C 59,16; II 4,96; N 13,80: S 632. Nalezeno: C 58.99; H 4.90; N 13.83;

6,37.

Příprava výchozího materiálu:

b) Analogicky k příkladu 1b) z 4,6-dichlor-5-(2-niethoxy-feiioxy)-2-pyridin-4-yl-pyrimidinu a draselné soli 5-isopropylpyridyl-2- sulfonamidu (příprava popsaná v LP 0 799 209) byl .to získán [6-chlor-5-(2-methoxy-fenoxy)-2-pyridtn-4-yl-pyrimidin-4-yl]-amid 5—isopopyIpyridin—2-sulIbnové kyseliny jako hnědá krystalická pevná látka.

Příklad 3

a) Rozlok 0,156 g ]6 methoxy-5-{2-niethoxy-feno.xy )--2--( 1—oxy—pyridin—4—yl)—pyriniidin— 4-yl]-amidu 5—isopropyi—pyridin—2—sulfbnové kyseliny v aeetonitrilu (2 ml) při Rl byl zpracován s 0.025 ml TiClj, následně s 0,135 g jodidu sodného a potom byl míchán při R T po 20 hodin. Bylo přidáno dalších 0,1 ml TiClj. směs byla refluxována po 1 hodinu a potom bylo přidáno dal40 steh 0,1 ml TiClj a reflux pokračoval po 3 hodiny do ukončení reakce podle analýzy HPLC. Reakční směs byla ochlazena na RT. koncentrována na rotační odparce, zbytek byl odebrán v AcOLl, který byl promyt vodou, sušen nad Na_?SO₄ a nakonec odebrán ve vakuu. Zbytek byl purifikován preparativní chromatogralli na tenké vrstvě, s AcOLt/MeOII : 9/1 jako rozpouštědlovým systémem, za získání požadovaného [6—inethoxy—5—(2—methoxy fenoxy)—2 -pyridin—4 -yl15 pyrimidin—4—yΠ—amidu 5-isopropyl pyridin—2—sulfonové kyseliny jako světle žluté pevné látky.

Hmotové spektrum ISN, m/e 504,2 (M-l vypočteno pro C25H25N5O5S1: 504).

Příprava výchozího materiálu:

51) b) Do roztoku draselné soli 5-isopropyl- pyridin-2-sulfonamidu (syntéza popsaná v LP 0 799 209) ve vodě bylo přidáno 1.2 g KMiiOj při Rl a potom byla směs refluxována po 30 minut. Směs byla ochlazena na RT, okyselena zředěnou HCI a produkt byl extrahován do AeOLt. Organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad Na₂SOi a koncentrována ve vakuu za získání amidu (5-(l-hydroxy I-metliylethyl)pyridin-2-sulfonové kyseliny jako žlutého oleje.

LI hmotové spektrum, m/c 216 (M vypočteno pro : Csll^NiOjS 216).

- 9 CZ 3UUJ24 tib

c) Roztok OJ g amidu (5-(I-hydroxy-1 methyl-ethyl))pyrid 2 sulfonové kyseliny v Cf-.’CO₂H (2 ml) byl refluxován po 20 hodin. Potom bylo rozpouštědlo odstraněno vc vakuu za získání amidu 5-isoprcnyl-pyridin-2-sulfonové kyseliny jako bílé pevné látky, která je v podsta5 tě čistá. Cl hmotové spektrum, m/e 198 (M vypočteno pro CsHinNiCbS: 198).

Odpovídající draselná sůl byla připravena ze sulfonamidu zpracováním s t.butylátem draselným v MeOH.

io d) Analogicky k příkladu Ib), z4-[4,6-dÍchlor-5-(2-methoxy-fenoxy)-pynmidin-2 -yl]—pyridin 1 -oxidu {příprava popsaná v CP 0 799 209) a draselné soli 5-isopropenylpyridin-2-sulfonamidu byl získán [6-chlor 5 (2--inelhoxy-fenoxy)-2-(J-oxy-pyridin-4-yl)-pyrimidin- 4—ylj— amid 5 isopropenyl-pyridiii-2-sulfbnové kyseliny jako světle žlutá pevná látka. ISN hmotové spektrum, m/e 524,3 (M-l vypočteno pro C\|H₂()CIN_?O₅S: 524).

e) Analogicky k příkladu la), z [6-ehlor-5-(2-methoxy fenoxy)-2-(l-oxy-pyridin-4-yl)pyrimidin—4—ylJ—amidu kyseliny 5 isoprenyTpyridm-2-sulfonové a melhoxidu sodného byl získán [6 metho\y-5-(2-methoxy-feno\y)-2-(1—oxy—pyridin—l-yl) pyrimídin 4 yl]—ainid 5-5isopropcnyl-pyridin-2-sulfonové kyseliny jako světle žlutá pevná lálka. ISN hmotové spektrum.

m/e 520,2 (M-l vypočteno pro CSJTMOijS: 520).

Příklad 4

a) Suspenze 0,4 g [6-methoxy 5 (2 methoxy-fcnoxy)-2-( I—oxy—pyridin—4—yl)—pyrimidin 4 yl) -amidu 5-methyl-thiazol-2-sulfoiiové kyseliny v acetonitrilu (5 ml) by la postupně zpracována s 1,12 ml triethylaminu a 1.243 g t.bulyldimelhylsilyleliloridu při RT. Směs byla míchána 5 minut při RT, její pH bylo upraveno na neutrální (přídavkem triethylaminu). a polom byla zahřívána k refluxu po 60 minut. Reakční směs byla ochlazena na RT a koncentrována na rotační odparce. Zbytek byl odebrán vCHOl·, který byl následně promyt kyselinou octovou a vodou. Organická vrstva byla sušena nad MgSO._t a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl aplikován na silikagel kolony s AcOEt/McOH : 4/1 jako eluens. Kombinace purifíkovaných frakcí a koncentrace ve vakuu poskytla požadovaný [ó-methoxy-5-(2 meíhoxy fenoxy)-2pyridin—4-yl-pyrimidinO-yl)-amid 5 -methy l thiazol 2 sulfonové kyseliny jako béžové krysta55 lické pevné látky. ISN hmotové spektrum, m/c 484.2 (M-l vypočteno pro C₂|! Ji^NsOsSi: 484). Příprava výchozího materiálu:

b) 2,23 g 5—methylen—tliiazolidin—2 -thioiiu (příprava popsána v: l.icbigs Ann. Chem., 1985,

4(i 58 64) bylo rozpuštěno v 36% vodné HCI (150 ml), ochlazeno na -20 °C a Cl· byl probubláván roztokem po 0,5 hodin, zatímco se tato teplota udržuje pod 20 °C. Ether (400 ml ochlazených na 15 °C) byl potom přidán a po míchání po dobu 5 minut byly vrstvy- odděleny. Organická vrstva byla zpracována s kapalným NH? (200 ml) a směs byla ponechána pomalu ohřát na RT.

Rozpouštědlo bylo odstraněno vc vakuu za získání amidu 5-methy l-thiaz,ol-2 sulfonové kyseli45 ny jako téměř bílé pevné látky. El hmotové spektrum, m/e 178 (M vypočteno pro CJ ENiOiSi: 178).

Odpovídající draselná sůl byla připravena zc sulfonamidu zpracováním s t.butylátem draselným v MeOH.

c) Analogicky k příkladu 1b) byl z draselné soli amidu 5 -methyl-thiazol-su Ifonové kyseliny a 4-[4.6 dichlor 5 (2 methoxy leiioxy)pyriniidin—2—vl)—pyridin—1—oxidu získán [6 chlor-5 (2-metho\y-fenoxy)-2-( l-oxy-pyridin-4-y l)-pyrimidin-4-yl|-amid 5-methyl-thiazol-2-sulfonové kyseliny jako světle žlutá pevná látka. ISN hmotové spektrum, m/c 504 (M-l vypočteno pro CJHiJ/INsOjSi: 504).

- 10 CZ 31)1)324 B6

d) Analogicky k příkladu la), z 16—chlor—5-(2 methoxy-ícnoxy)-2-(l-oxy-pyridin-4-yl)pyrímidin 4—yl]—amidu kyseliny 5-niethyl-lhiazol-2-su]f'onové a methoxidu sodného byl získán [6-methoxy-5-(2 methoxyfenoxy)-2-(l-oxy-pyridin-4-yl)-pyrimidin-4 yl]-amid 5—methyl— thiazol-2-sul fořtové kyseliny jako světle žlutá pevná látka. ISN hmotové spektrum, m/e 500 (Μ-1 vypočteno pro CjiHioCINíOí.S: 500).

Příklad A

Tablety obsahující následující složky mohou být vyrobeny běžným postupem:

Složka____mg na tabletu

Sloučenina vzorce (1) 10,0-100,0 iš Laktóza 125,0

Kukuřičný škrob 75,0

Pálek 4.0

Stearát hořečnatý 1.0 ?li

Příklad B

Kapsle obsahující následující složky mohou být vyrobeny běžným postupem:

Složka_

Sloučenina vzorce (I) I .aktóza

Kukuřičný škrob

Talek mg na tabletu

25.0 150,0 20,0 5,0

Přiklad C

Injekční roztoky mohou mít následující složení:

Sloučen ina vzorce (I) 3,0 mg

Želatina 150,0 mg

Fenol 4,7 mg

Voda pro in jekce do 1,0 ml

4(1

Příklad D

500 mg sloučeniny vzorce (1) je suspendováno ve 3,5 ml Myglyolu 812 a 0,08 g benzylalkoholu. 15 Tato suspenze je plněna do kontejnerů majících dávkovači ventil. 5,0 g Freonu 12 je plněno přes ventil pod tlakem do kontejneru. Freon je rozpuštěn ve směsi Myglyol-benzylalkohot třepáním.

Tento rozprašovací kontejner obsahuje asi 100 jednotlivých dávek, které mohou být aplikovány individuálně.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1, Heterocvklickv sulfonamid obecného vzorce

O' kde

R¹ je heterocyklický zbylek vybraný z pyridylu a ihia/olylu, který je popřípadě substituován Ci—C? alkylem nebo C[-C- alkenylem:

a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
2. Sulfonamid podle nároku 1, kde R¹ je pyridyL popřípadě substituovaný C|-C? alkylem nebo 15 Cj-C? alkenylem.
3. Sulfonamid podle některého z nároku I nebo 2, kde R⁴ je pyridyL popřípadě substituovaný Cj-C? alkylem.

2o
4. Sulfonamid podle nároku 1, vybraný ze skupiny sestávající z, | ó—methoxy—5—(2—methoxy—Ecnoxy)—2—py ridin—4—yl—pyrimidin -4 -> I]--ain idu 5-metliylpyridi n-2-su I tónové kysel i ny;

]6-metho\y-5-(2-metho\y-fenoxyj-2-pyridin-4 y l-pyrimidin 4 yl] amidu 5 isopropy l pyridin-2-sulfonové kyseliny;

)6-methoxy-5-(2-methoxy-fenoxy)—2—pyridin—4-yl-pyrimidin—4 yl |-amidu 5-isopropenylpyridin-2-sulfonové kyseliny; a [6-methoxy-5-(2-inethoxy fenoxy) 2—pyridin—4—y I—pyrimidin—4-yT|—amidu 5—methyl— th i azo l-2-su I foliové ky še 1 i ny.
5. Sulfonamid podle některého z nároků 1 až 2, vybraný ze skupiny sestávající z 35 [
6-methoxy—5-(2-inethoxy-fenoxyj-2-pyridin-4-yl-pyrimidin 4 -ylj- amidu 5—methyI—pyridin—2—sulfonové kyseliny;

[6-methoxy-5-{2-methoxy-ťeii0xy)-2-pyridin—4-yl-pyrtmidin-4-yl] amidu 5-isopropyl-pyri4o din 2 sulfonové kyseliny; a [6-methoxy-5-(2-methoxy-fcnoxy)-2-pyridin-4- yl- pyriinidin 4 y l] amidu 5-isoprenyl-pyridin-2-sulfonové kyseliny.

45 6. Sulfonamid podle některého z nároků I až 3, vybraný ze skupiny sestávající z

T

CZ 3UU324 Líb |6-methoxy-5 {2-mclhoxy -fenoxy)—2—pyridinů—y l—pyrimidin—4—yl ]-am id li 5-methyl-pyridin-2 sulfonové kyseliny; a

5 (6-methoxy 5-(2-methoxy fenoxy)-2-pyridirM-yl-pyrimidin-4-yl]-amidu 5—isopropyl—pyridin—2—sulťonové kyseliny.
7. Sulfonamid podle některého /.nároků I až 3, kterým je [6-methoxy-.5-(2-mcthoxyfenoxy)—2—pyridin—4—yl—pyrimidin—4—yl]—amid 5-melhyl-pyridin- 2 sulfonové kyseliny

III
8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím. že obsahuje sulfonamid podle některého z nároků 1 až 7 a farmaceuticky přijatelný nosič a/nebo adjuvans.
9. Farmaceuticky prostředek podle nároku 8, v y z n a č u j í c í se t í m . že dále obsahuje i? účinné látky zvolené z antihypertonik, antiarytmik, antianginik, antitrombotik, antilipidemik, jakož i antioxidantů.
10. Použití sulforiaiiiidu podle některého z nároků 1 až 7 pro výrobu léčiva pro léčení nebo prevenci nemocí spojených s abnormálním vaskulárním tonusem a endoteliální dysfunkcí.
11. Způsob výroby sulfonamidu podle některého z nároků 1 až 7, v y z n a č u j i c i se tím. že zahrnuje

a) reakci 4,6—dichlor—5—(2—meliioxy-fenoxy)—2—(pyridin-^4—yl)p\rimidinu s příslušným sulfonamidem obecného vzorce 11

O O

R NH.

(II).

kde R¹ má význam definovaný v nároku I, ve vhodném rozpouštědle za přítomnosti vhodné báze, následovanou dalším zpracováním s methoxídem sodným v methanolu. nebo

b) reakci 4—(4,6—dichlor 5 (2-ntethoxy-fenoxy)-pyrimidiii-2-yl|--pyridin l oxidu s příslušným sulfonamidem obecného vzorce 11 (II) kde R¹ má význam definovaný v nároku 1,

35 ve vhodném rozpouštědle za přítomnosti vhodné báze, následovanou dalším zpracováním s metlioxidem sodným v methanolu a redukcí pyridin-A-oxidu.
12. I leterocykIický sulfonamid obecného vzorce III

- 13 CZ 300324 Bó kde R¹ má význam definovaný v nároku !.
13. Heterocyklický sulfonamid obecného vzorce V kde R¹ má význam definovaný v nároku I.
14. Sulfonamid podle některého z nároků 1 až 7 pro použiti při léčení nemocí, které jsou spoje ny s abnormálním vaskulárním tonusem a endotcliální dysfunkcí.