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JP2002531564A - ピリジル−橋頭誘導体およびそれらの類縁体、医用組成物およびニコチン性コリン作用性受容体の阻害物質としてのそれらの使用 - Google Patents

ピリジル−橋頭誘導体およびそれらの類縁体、医用組成物およびニコチン性コリン作用性受容体の阻害物質としてのそれらの使用

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JP2002531564A
JP2002531564A JP2000586722A JP2000586722A JP2002531564A JP 2002531564 A JP2002531564 A JP 2002531564A JP 2000586722 A JP2000586722 A JP 2000586722A JP 2000586722 A JP2000586722 A JP 2000586722A JP 2002531564 A JP2002531564 A JP 2002531564A
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alkyl
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JP2000586722A
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シュミット，ジェフリー・ダニエル
クルックス，ピーター・アンソニー
ダル，ゲイリー・モーリス
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アール・ジェイ・レイノルズ・タバコ・カンパニー
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】 医用組成物は、ある一定のニコチン性コリン作用性受容体の機能を抑制するように作用することができる、アリール置換アミン化合物、特に、炭素連結芳香族アザビシクロ化合物、特に、式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される芳香族アルキレンアザビシクロ化合物および芳香族アルキルアザビシクロ化合物を含む。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 本発明は、医用組成物、特に、ニコチン性コリン作用性受容体に作用すること
ができる化合物を含む医用組成物に関する。さらに詳細には、本発明は、ある一
定のニコチン性コリン作用性受容体の機能を阻害するように作用することができ
る、したがって、ある特定のニコチン性受容体サブタイプにおけるアンタゴニス
ト（拮抗物質）として作用することができる化合物に関する。本発明は、中枢神
経系および自律神経系の機能不全と関連した病気および障害を含む多種多様な病
気および障害を治療する方法にも関する。
【０００２】 ニコチンは、多数の薬理作用を有することが提唱されている。たとえば、Ｐｕ
ｌｌａｎ ｅｔ ａｌ． Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３０：８１１-８１５（
１９９４）を参照されたい。これらの作用の中には、神経伝達物質放出に対する
作用に関するものもある。たとえば、ニコチンの神経保護作用が提唱されている
、Ｓｊａｋ-ｓｈｉｅ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．６２４：２９５
（１９９３）を参照されたい。ニコチンを投与すると、ニューロンによりアセチ
ルコリンおよびドーパミンが放出されることが、Ｒｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．４３：１５９３（１９８４）； Ｒａｐｉｅｒ ｅ
ｔ ａｌ．， Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．５０：１１２３（１９８８）； Ｓａ
ｎｄｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．５６７：３１３（１９９１）お
よびＶｉｚｉ， Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７：７６５（１９７３）に
より報告されている。ニコチンを投与すると、ニューロンによりノルエピネフリ
ンが放出されることが、Ｈａｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ ２１：１８２９（１９７２）により報告されている。ニコチンを投与
すると、ニューロンによりセロトニンが放出されることが、Ｈｅｒｙ ｅｔ ａ
ｌ．， Ａｒｃｈ． Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ Ｔｈｅｒ．２９６：９
１（１９７７）により報告されている。ニコチンを投与すると、ニューロンによ
りグルタメートが放出されることが、Ｔｏｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｃ
ｈｅｍ Ｒｅｓ．１７：２６５（１９９２）により報告されている。さらに、報
告によると、ニコチンは、ある一定の障害の治療に使用されるある一定の医用組
成物の薬理学的挙動を増強する。Ｓａｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．& Ｂｅｈａｖｉｏｒ ４６：３０３（１９９３）
； Ｈａｒｓｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．５９：４８（１
９９３）およびＨｕｇｈｅｓ， Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｆｒｏｍ Ｉｎｔｌ
．Ｓｙｍｐ．Ｎｉｃ．Ｓ４０（１９９４）を参照されたい。さらに、ニコチンの
様々な他の有益な薬理作用が提唱されている。Ｄｅｃｉｎａ ｅｔ ａｌ．，
Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２８：５０２（１９９０）； Ｗａｇｎｅｒ
ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２１：３０１（１９
８８）； Ｐｏｍｅｒｌｅａｕ ｅｔ ａｌ．， Ａｄｄｉｃｔｉｖｅ Ｂｅｈ
ａｖｉｏｒｓ ９：２６５（１９８４）； Ｏｎａｉｖｉ ｅｔ ａｌ．， Ｌ
ｉｆｅ Ｓｃｉ．５４（３）：１９３（１９９４）； Ｔｒｉｐａｔｈｉ ｅｔ
ａｌ．， ＪＰＥＴ ２２１：９１-９６（１９８２）；およびＨａｍｏｎ， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｓ．１５：３６を参照された
い。
【０００３】 様々なニコチン様化合物が、多種多様な病気および障害の治療に有益であると
報告されている。たとえば、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．ＤＮ&Ｐ ７（４
）：２０５-２２７（１９９４）、Ａｒｎｅｒｉｃ ｅｔ ａｌ．，ＣＮＳ Ｄ
ｒｕｇ Ｒｅｖ．１（１）：１-２６（１９９５）、Ａｒｎｅｒｉｃ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ５（ｌ）：７９-１００（
１９９６）、Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆ ｅｔ ａｌ．，ＪＰＥＴ ２７９：１４１３
（１９９６）、Ｃｏｓｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：
３２３５-３２３７（１９９６）、Ｌｉｐｐｉｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，ＪＰＥ
Ｔ ２７９：１４２２（１９９６）、Ｄａｍａｊ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓ
ｃｉｅｎｃｅ（１９９７）、Ｈｏｌｌａｄａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．４０（２８）：４１６９-４１９４（１９９７）、Ｂａｎｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７９：７７-８０（１９９８）、ＰＣＴ ＷＯ
９４／０８９９２号、ＰＣＴ ＷＯ ９６／３１４７５号、およびＢｅｎｃｈｅ
ｎｉｆらに付与された米国特許第５，５８３，１４０号、Ｄｕｌｌらに付与され
た米国特許第５，５９７，９１９号およびＳｍｉｔｈらに付与された米国特許第
５，６０４，２３１号を参照されたい。ニコチン様化合物は、多種多様な中枢神
経系（ＣＮＳ）障害の治療に特に有用であると報告されている。
【０００４】 ＣＮＳ障害は、一種の神経学的障害である。ＣＮＳ障害は、薬物誘導性である
こともあり、遺伝子的疾病素質、感染または外傷に起因すると考えられることも
あり、あるいは、病因が不明のこともある。ＣＮＳ障害は、神経精神病学的障害
、神経学的疾患および精神病を含み、神経変性疾患、行動障害、認識障害および
認識情動障害などが挙げられる。幾つかは、臨床発現がＣＮＳ機能不全に起因す
ると考えられるＣＮＳ障害（すなわち、不適当なレベルの神経伝達物質放出、神
経伝達物質受容体の不適当な特性、および／または神経伝達物質と神経伝達物質
受容体との間の不適当な相互作用に起因する障害）である。幾つかのＣＮＳ障害
は、コリン作用性異常、ドーパミン作動性異常、アドレナリン作動性異常および
／またはセロトニン作動性異常に起因すると考えられる。比較的よく発生するＣ
ＮＳ障害としては、初老性痴呆（早発性アルツハイマー病）、老人性痴呆（アル
ツハイマー型痴呆）、パーキンソン病を含む振せん麻痺、ハンティングトン舞踏
病、遅発性運動障害、運動過剰、躁病、注意欠陥障害、不安、読語障害、精神分
裂病、ツレット症候群および神経内分泌障害（たとえば、肥満、過食症および尿
崩症）などが挙げられる。
【０００５】 ニコチン性受容体拮抗物質が、ある一定の障害の治療に使用されてきた。たと
えば、メカミルアミンは、降圧薬として、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．ＩｎｃによりＩｎ
ｖｅｒｓｉｎｅとして販売され、トリメタファンは、血管抑制薬として、Ｒｏｃ
ｈｅ ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓによりＡｒｆｏｎａｄとして販売されている。
ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎのＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，６th Ｅｄ．ｐ．２１７（１
９８０）を参照されたい。ニコチン性受容体は、常染色体支配夜間前頭葉癲癇の
結果として現れるもののような、痙攣と密接に結びつけられてきた。Ｓｔｅｉｎ
ｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１１：２０１ - ２０３（１
９９６）を参照されたい。ニコチン様拮抗物質は、ウイルス感染を阻止すると報
告されている。たとえば、ニコチン様拮抗物質は、狂犬病ウイルスによる脊髄神
経節ニューロンの感染を阻止すると報告されている。Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏｓ
ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２２９：１９８-２００（１９９
７）を参照されたい。ニコチン様拮抗物質に使用される他のものが提唱されてい
る。たとえば、Ｐｏｐｉｋ ｅｔ ａｌ．，ＪＰＥＴ２７５：７５３-７６０（
１９９５）およびＲｏｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒ．
５６（ｌ）： ８６-９（１９９４）を参照されたい。
【０００６】 α７受容体サブタイプと相互に作用するニコチン性受容体リガンドは、精神分
裂病の治療に有用であることが提示されている。精神分裂病患者の死後脳組織で
は、海馬のニコチン性受容体数が少ない。また、喫煙精神分裂病患者および非喫
煙精神分裂病患者において、改善された心理学的作用が認められる。ニコチンは
、動物および精神分裂病患者における感覚通門欠陥を改善する。α７ニコチン性
受容体サブタイプを遮断すると、精神分裂病で見られるものと同様の通門欠陥が
誘発される。Ｌｅｏｎａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ Ｂ
ｕｌｌｅｔｉｎ ２２（３）：４３１-４５（１９９６）を参照されたい。Ｐ５
０聴覚-誘発性潜在的通門欠陥患者における感覚プロセッシングの生化学試験、
分子試験、および遺伝学的試験から、α７ニコチン性受容体サブタイプは、抑制
ニューロン経路において作用することが示唆される。Ｆｒｅｅｄｍａｎ ｅｔ
ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ３８（１）：２２
-３３（１９９５）を参照されたい。
【０００７】 このような障害に罹り易い患者または罹患している患者にニコチン様化合物を
投与することによる、病気または障害の予防または治療に有用な方法を提供する
ことは望ましいであろう。ニコチン様薬理学を有し、有益な作用を提供するが、
重大な随伴副作用（たとえば、その化合物と心血管部位との相互作用に付随する
心拍数増加および血圧上昇）を与えない有効成分を含有する医用組成物を、ある
一定の障害に罹患している患者に投与することにより、これらの障害の症状を遮
断をすることは極めて有益であろう。ニコチン性受容体と相互に作用する化合物
であるが、望ましくない副作用（たとえば、かなりの心血管作用および骨格筋部
位におけるかなりの活性）を誘導する可能性がある受容体サブタイプに対して重
大な作用を及ぼさない化合物を含む、医用組成物を提供することは極めて望まし
いであろう。
【０００８】 発明の概要 本発明は、炭素連結芳香族アザビシクロ化合物、特に、芳香族アルキレンアザ
ビシクロ化合物、芳香族アルキルアザビシクロ化合物およびオキササイクリック
アルキルアザビシクロ化合物に関する。代表的な化合物は、２-（（３-ピリジル
）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン、２-（（３-ピリジル）メ
チル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-オン、２-（（３-ピリジル
）メチレン）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタンおよび２-（（３-ピリジ
ル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-オール、２-（（３-
オキソールアニル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-オン
（2-((3-oxolanyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2.]octan-3-one）である。
【０００９】 本発明は、これらのタイプの化合物を合成する方法にも関する。本発明は、本
発明の化合物のプロドラッグ誘導体にも関する。
【００１０】 本発明の化合物は、アセチルコリン受容体において活性を示し、神経伝達に関
与するリガンドの放出の調節に有用である。本発明の化合物は、ある一定のニコ
チン性アセチルコリン受容体サブタイプに選択的であり、これらの受容体サブタ
イプにおいて拮抗物質として作用することができる。従って、本発明は、本発明
の化合物を投与することにより、ある一定のニコチン性アセチルコリン受容体サ
ブタイプの活性を調節する方法に関する。
【００１１】 本発明は、病気および障害を予防または治療する方法にも関する。本発明は、
正常な神経伝達物質放出の変化を特徴とする中枢神経系（ＣＮＳ）障害をはじめ
とする、病気および障害を予防または治療する方法にも関する。この方法は、本
発明の化合物の有効量を対象者者に投与することを含む。
【００１２】 別の態様において、本発明は、本発明の化合物の有効量を含む医用組成物に関
する。このような医用組成物は、有効量で使用したとき、対象者者の適当なニコ
チン性受容体部位と相互に作用することができ、従って、正常な神経伝達物質放
出の変化を特徴とする障害の予防または治療において、治療薬の役割を果たすこ
とができる化合物を含む。好ましい医用組成物は、本発明の新規な化合物を含む
。
【００１３】 本発明の化合物は、ある一定のニコチン性受容体サブタイプにおいて選択的抑
制を必要とする治療的応用に有益である、すなわち、本化合物は、ある一定のニ
コチン性受容体サブタイプにおける拮抗物質である。本発明の医用組成物は、多
種多様な病気および障害の予防および治療に有用である。本発明の化合物は、あ
る一定のＣＮＳの病気および障害の治療、たとえば、神経保護の提供、痙攣を起
こし易い患者の治療、鬱病の治療、自閉症の治療、ある種の神経内分泌障害の治
療、および発作の管理に有用である。本発明の化合物は、高血圧の治療、減量の
達成、II型糖尿病および腫瘍形成の治療に、あるいは、抗細菌薬または抗ウイル
ス薬としても、有用である。本発明の化合物は、適切に放射標識されたとき、生
命科学用途におけるプローブとして（たとえば、神経画像化用途における選択的
プローブとして）も有用である。
【００１４】 本医用組成物は、有効量で使用したとき、組成物内の化合物が、（ｉ）ニコチ
ン様薬理学を示し、関連のニコチン性受容体部位に作用し（たとえば、ニコチン
性受容体における薬理学的拮抗物質の役割を果たす）、（ii）神経伝達物質分泌
を調節し、従って、これらの疾患と関連した症状を予防および抑制する潜在能力
があるため、このような病気および障害に罹患した者、およびこのような病気お
よび障害の臨床発現を示す者に、治療利益を提供する。さらに、本化合物は、（
ｉ）患者の脳のニコチン性コリン作用性受容体数を増加させ、（ii）神経保護作
用を示す潜在能力を有し且つ（iii）有効量で使用したとき、かなりの有害な副
作用（たとえば、血圧の有意上昇および心拍数の有意増加、消化管に対する有意
な負の作用、および骨格筋に対する有意な作用）を惹起しないことが予期される
．本発明の医用組成物は、様々な病気および障害の予防および治療に関して、安
全且つ有効であると考えられる。
【００１５】 本発明の前述の態様、および他の態様を、下記の詳細な説明および実施例で、
詳しく説明する。
【００１６】 発明の詳細な説明 本発明の化合物は、式：
【化７】 （式中、構造中の波線は、結合がＣ-ＣまたはＣ=Ｃ結合であり得ることを示し、
構造中の破線は、結合がＣ-ＣまたはＣ=Ｃ結合であり得ることを示し、且つ波線
または破線の少なくとも１つはＣ-Ｃ結合であり、Ｘ、ＸIおよびＸIIは、以後、
ＡIIとして明示される種に、個々別々に、窒素結合または炭素結合されている）
の化合物を含む。Ａ、ＡIおよびＡIIは、Ｈａｎｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅ
ｍ． Ｒｅｖ．９１：１６５（１９９１）に従って測定したとき、０より大きい
、しばしば０．１より大きい、一般に０．２より大きい、０．３より大きい、０
未満である、一般に−０．１未満である、または０であるシグマｍ値を有するこ
とを特徴とする、個々別々に置換された種である（しかし、好ましくは、各置換
基種は、約−０．３〜約０．７５であるシグマｍ値を有し、多くの場合、約−０
．２５〜約０．６であり、各個々の置換基種はシグマｍ値０を有してもよい）、
ｎは０〜３の整数であり、好ましくは０、１または２であり、さらに好ましくは
０または１であり、最も好ましくは０である。ｍは０、１または２であり、好ま
しくは１である。ｐは１または２であり、好ましくは２である。Ｅ、ＥI、ＥII
およびＥIIIは、個々別々に、水素、アルキル（たとえば、Ｃ1〜Ｃ8を含む直鎖
アルキルまたは分岐鎖アルキル、好ましくは、メチル、エチル、またはイソプロ
ピル等のＣ1〜Ｃ5）、置換アルキル、ハロ置換アルキル（たとえば、Ｃ1〜Ｃ8を
含む直鎖アルキルまたは分岐鎖アルキル、好ましくは、トリフルオロメチルまた
はトリクロロメチル等のＣ1〜Ｃ5）、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シ
クロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロサイクリル（heterocyclyl）、
置換ヘテロサイクリル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アル
キルアリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルを表し、Ｅ、ＥI
、ＥIIおよびＥIIIの全部が水素であってもよく、Ｅ、ＥI、ＥIIおよびＥIIIの
少なくとも１つが非水素（たとえば、アルキル、置換アルキル、ハロ置換アルキ
ル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイ
クリル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、
アリールアルキルまたは置換アリールアルキル）であり且つ残りのＥ、ＥI、ＥI I およびＥIIIが水素であってもよく、ＥとＥIまたはＥIIとＥIIIのいずれかと、
それらの会合炭素原子が結合してシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロ
ヘプチル等の環構造を形成してもよく、ＥとＥIIまたはＥIとＥIIIのいずれかと
、それらの会合炭素原子が結合してシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシク
ロヘプチル等の環構造を形成してもよい。ｊは、０〜３の整数であり、好ましく
は０または１である。Ｚは、アルキル（たとえば、Ｃ1〜Ｃ8を含む直鎖アルキル
または分岐鎖アルキル、好ましくはメチル、エチル、またはイソプロピル等のＣ 1 〜Ｃ5）、置換アルキル、アシル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボ
ニルまたはアリールオキシカルボニル、または酸素（たとえば、それによって、
カルボニル官能基を形成する）等の非水素置換基を表す。さらに具体的には、Ａ
およびＡIとしては、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニ
ル、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、シクロアルキル、置換シクロア
ルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、
アリールアルキル、置換アリールアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ'Ｒ"、Ｃ
Ｆ3、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ2Ｒ'、ＳＨ、ＳＲ'、Ｎ3、ＳＯ2Ｒ'、ＯＲ'、（Ｃ
Ｒ'Ｒ"）qＯＲ'、Ｏ-（ＣＲ'Ｒ"）qＣ2Ｒ'、ＳＲ'、Ｃ（=Ｏ）ＮＲ'Ｒ"、ＮＲ'
Ｃ（=Ｏ）Ｒ"、Ｃ（=Ｏ）Ｒ'、（ＣＲ'Ｒ"）qＣ2Ｒ'、Ｃ（=Ｏ）ＯＲ'、ＯＣ（=
Ｏ）Ｒ'、ＯＣ（=Ｏ）ＮＲ'Ｒ"およびＮＲ'Ｃ（=Ｏ）ＯＲ"（式中、ｑは、１〜
６の整数であり、Ｒ'およびＲ"は、個々別々に、水素またはアルキル（たとえば
、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ5アルキル、さらに好ましくはメチル
、エチル、イソプロピルまたはイソブチル）、シクロアルキル（たとえば、シク
ロプロピル、シクロブチルシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、
およびアダマンチル）、複素環式部分のヘテロ原子が少なくとも２個の炭素原子
によって他の窒素原子、酸素原子またはイオウ原子と隔てられている非芳香族複
素環（たとえば、キヌクリジニル、ピロリジニル、およびピペリジニル）、芳香
族基含有種（たとえば、いずれも、アルキル、アルコキシル、ハロ、またはアミ
ノ置換基等の、少なくとも１個の置換基で適当に置換されていてもよいピリジル
、キノリニル、ピリミジニル、フラニル、フェニル、およびベンジルである。）
。その他の代表的な芳香族環系は、Ｇｉｂｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．３９：４０６５（１９９６）に記載されている。一般に、ＸIIは、Ａ II に窒素結合または炭素結合されており、ＡIIは、最も好ましくは、ＮＲ'Ｒ"、
ＯＲ'およびＮＯ2を含む（式中、Ｒ'およびＲ"は、上文に明記されている通りで
ある）。一般に、ＡIIは、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3またはＮ（ＣＨ3）2であり、ＮＨ2
が最も好ましい。好ましくは、ＸlIがＡIIに結合した炭素であるとき、ＡIは、
（構造で示す通り）酸素原子を介して環の炭素に結合した置換基ではない。一般
に、Ｘは、ＡIIに結合した炭素であり、好ましくは水素である。一般に、ＸIは
、ＡIIに結合した窒素または炭素である。ＡIおよびＸIの置換基、またはＡIお
よびＸIIの置換基のいずれかを結合させて、エーテル、アセタール、チオエーテ
ル、チオエステル、ケタール、アミン、ケトン、ラクトン、ラクタム、カルバメ
ート、または尿素官能基を含むがこれらに限定されない、一以上の、飽和または
不飽和の、置換または未置換の炭素環または複素環を形成することができる。さ
らに、Ａが水素であることが極めて好ましく、ＡIが水素であることが好ましい
。好ましくは、Ｅ、ＥIおよびＥIIは、水素である。１つの好ましい実施形態に
おいて、ｎは、１または２であり、Ｅ、ＥIおよびＥIIは、それぞれ、水素であ
り、ＥIIIは、アルキル（たとえば、メチル）またはアルキルアリールである。
別の好ましい実施形態において、ｎは１または２であり、Ｅ、ＥI、ＥIIおよび
ＥIIIは、それぞれ、水素である。Ｅ、ＥI、ＥIIおよびＥIIIのそれぞれの同一
性および位置によって、ある種の化合物は光学活性であることもあり、及び／ま
たはＥ型またはＺ型で存在することもある。さらに、本発明の化合物は、側鎖内
にキラル中心があってもよい（たとえば、本化合物は、Ｒ立体配置を有してもよ
く、Ｓ立体配置を有してもよい）。Ｅ、ＥI、ＥIIおよびＥIIIに応じて、本発明
の化合物は、キラル中心を有し、且つ本発明は、このような化合物のラセミ混合
物、ならびに１つの鏡像異性体に関する。一般に、ｎ、Ｅ、ＥI、ＥIIおよびＥI II は、Ｅ、ＥI、ＥIIおよびＥIIIとして表示される置換基の約４個まで、多くの
場合３個まで、通常は０、１または２個が、非水素置換基（すなわち、アルキル
またはハロ-置換アルキル等の置換基）であるという具合に選択される。一般に
、ＸIIがＮであるとき、ＡIは、Ｈ、ＢｒまたはＯＲ'（式中、Ｒ'は、好ましく
はメチル、エチル、イソプロピル、イソブチルまたはｔｅｒｔ-ブチル）である
ことが好ましい。
【００１７】 本明細書で使用する「アルキル」は、Ｃ1〜Ｃ8、好ましくは、メチル、エチル
、またはイソプロピル等の、Ｃ1〜Ｃ5を含む、直鎖アルキル基または分岐鎖アル
キル基を指し、「置換アルキル」は、一以上の置換基、たとえば、ヒドロキシ、
アルコキシ、メルカプト、アリール、ヘテロシクロ、ハロ、アミノ、カルボキシ
ル、カルバミル、シアノ等々をさらに有するアルキル基を指し、「アルケニル」
は、Ｃ1〜Ｃ8、好ましくはＣ1〜Ｃ5を含み、且つ少なくとも１個の炭素-炭素二
重結合を有する直鎖炭化水素基または分岐鎖炭化水素基を指し、「置換アルケニ
ル」は、上述の一以上の置換基をさらに有するアルケニル基を指し、「シクロア
ルキル」および「シクロアルケニル」は、飽和または不飽和の、３〜８個の炭素
原子、好ましくは３〜６個の炭素原子を含む環状環を指し、「置換シクロアルキ
ル」は、上述の一以上の置換基をさらに有するシクロアルキル基を指し、「アリ
ール」は、６〜１０個の炭素原子を有する芳香族基を指し、「置換アリール」は
、上述の一以上の置換基をさらに有するアリール基を指し、「アルキルアリール
」は、アルキル置換アリール基を指し、「置換アルキルアリール」は、上述の一
以上の置換基をさらに有するアルキルアリール基を指し、「アリールアルキル」
は、アリール-置換アルキル基を指し、「置換アリールアルキル」は、上述の一
以上の置換基をさらに有する、アリールアルキル基を指し、「ヘテロサイクリル
」は、一以上のヘテロ原子（たとえば、０、Ｎ、Ｓ）を環構造の一部として含み
、且つ環中に２〜７個の炭素原子原子を有する、飽和または不飽和の環状基を指
し、「置換ヘテロサイクリル」は、上述の一以上の置換基をさらに有するヘテロ
サイクリル基を指し、「アシル」は、Ｃ1〜Ｃ8、好ましくは、ホルミル、アセチ
ルまたはプロパノイル等の、Ｃ1〜Ｃ5を含む直鎖または分岐鎖のアルキル-カル
ボニル基、アルケニル-カルボニル基、または置換アルキル-カルボニル基を指し
、「アルコキシカルボニル」は、Ｏ-カルボニル部分に結合したアルキル基また
は置換アルキル基を指し、「アリールオキシカルボニル」は、Ｏ-カルボニル部
分に結合したアリール基または置換アリール基を指す。
【００１８】 本発明の、ある好ましい化合物は、式：
【化８】 （式中、Ｘ、ＸI、ＸII、Ａ、ＡI、Ｅ、ＥI、ＥII、ＥIII、ｎ、ｐ、ｍ、ｊおよ
びＺは、前述の通りである。）で表すことができる。
【００１９】 本発明の、ある他の好ましい化合物は、式：
【化９】 （式中、Ｘ、ＸI、ＸII、Ａ、ＡI、Ｅ、ＥI、ＥII、ｎ、ｐ、ｍ、ｊおよびＺは
、前述の通りである。）で表すことができる。このような化合物は、Ｅ型および
Ｚ型の両者を有することができ、異性体混合物として合成することができ、クロ
モグラフィ技術等の技術によって、純粋な鏡像異性体に分割することができる。
【００２０】 本発明のある他の好ましい化合物は、式：
【化１０】 （式中、Ａ、ＡI、ＡII、ＡIII、Ｅ、ＥI、ＥII、ＥIII、ｎ、ｐ、ｍ、ｊおよび
Ｚは、前述の通りであり、ｔは０、１または２であって、通常は０または１であ
り、ｗは、０〜３の整数であって、好ましくは０または１であり、ＡIVは、アル
キル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘテロサイクリル、置換ヘ
テロサイクリル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキル、
置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換アルキ
ルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、
ＮＲ'Ｒ"、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ2Ｒ'、ＳＨ、ＳＲ'、Ｎ3、ＳＯ2Ｒ'、
ＯＲ'、（ＣＲ'Ｒ"）qＯＲ'、Ｏ-（ＣＲ'Ｒ"）qＣ2Ｒ、ＳＲ'、Ｃ（=Ｏ）ＮＲ'
Ｒ"、ＮＲ'Ｃ（=Ｏ）Ｒ"、Ｃ（=Ｏ）Ｒ'、（ＣＲ'Ｒ"）qＣ2Ｒ'、Ｃ（=Ｏ）ＯＲ
'、ＯＣ（=Ｏ）Ｒ'、ＯＣ（=Ｏ）ＮＲ'Ｒ"およびＮＲ'Ｃ（=Ｏ）ＯＲ"（式中、
ｑは１〜６の整数であり、Ｒ'およびＲ"は、個々別々に水素またはアルキル（た
とえば、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ5アルキル、さらに好ましくは
メチル、エチル、イソプロピルまたはイソブチルである）、シクロアルキルまた
はシクロアルケニル（たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびアダマンチル）を含む、非水素置
換基を表す。
【００２１】 本発明の代表的な化合物は、次の通りである： ２-（（３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン ２-（（５-ブロモ-３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オク
タン ２-（（５-アミノ-３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オク
タン ２-（（５-メトキシ-３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オ
クタン ２-（（５-エトキシ-３-ピリジル）メチル）１-アザビシクロ［２．２．２］オ
クタン ２-（（５-イソプロポキシ-３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．
２］オクタン ２-（（５-ｔｅｒｔ-ブトキシ-３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．
２．２］オクタン ２-（（５-ベンジルオキシ-３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．
２］オクタン ２-（（５-ヒドロキシ-３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］
オクタン ２-（（５-エチニル-３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オ
クタン ２-（（５-シアノ-３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オク
タン ２-（（６-メチル-３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オク
タン ２-（（６-フルオロ-３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オ
クタン ２-（（６-クロロ-３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オク
タン ２-（（６-ブロモ-３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オク
タン ２-（（６-ヨード-３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オク
タン ２-（（３-アミノフェニル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン
２-（（３-ピリジル）メチレン）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン ２-（（５-メトキシ-３-ピリジル）メチレン）-１-アザビシクロ［２．２．２］
オクタン ２-（（５-エトキシ-３-ピリジル）メチレン）-１-アザビシクロ［２．２．２］
オクタン ２-（（５-イソプロポキシ-３-ピリジル）メチレン）-１-アザビシクロ［２．２
．２］オクタン ２-（（５-ｔｅｒｔ-ブトキシ-３-ピリジル）メチレン）-１-アザビシクロ［２
．２．２］オクタン ２-（（５-ベンジルオキシ-３-ピリジル）メチレン）-１-アザビシクロ［２．２
．２］オクタン ２-（１-フェニル-１-（３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．２
］オクタン ２-（２-フェニル-１-（３-ピリジル）エチル）-１-アザビシクロ［２．２．２
］オクタン ２-（３-フェニル-１-（３-ピリジル）プロピル）-１-アザビシクロ［２．２．
２］オクタン ２-（（３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクト-２-エン
２-（（５-メトキシ-３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オ
クト-２-エン ２-（（５-エトキシ-３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オ
クト-２-エン ２-（（５-イソプロポキシ-３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．
２］オクト-２-エン ２-（（５-ｔｅｒｔ-ブトキシ-３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．
２．２］オクト-２-エン ２-（（５-ベンジルオキシ-３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．
２］オクト-２-エン ３-（フェニルオキシ）-２-（３-ピリジルメチル）-１-アザビシクロ［２．２．
２］オクタン ３-（フェニルメトキシ）-２-（３-ピリジルメチル）-１-アザビシクロ［２．２
．２］オクタン ３-（（２-フェニル）エトキシ）-２-（３-ピリジルメチル）-１-アザビシクロ
［２．２．２］オクタン ２-（（３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン ２-（（５-メトキシ-３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン ２-（（５-エトキシ-３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．１］ヘ
プタン ２-（（５-イソプロポキシ-３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．
１］ヘプタン ２-（（５-ｔｅｒｔ-ブトキシ-３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．
２．１］ヘプタン ２-（（５-ベンジルオキシ-３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．
１］ヘプタン ２-（（３-ピリジル）メチレン）-１-アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン ２-（（５-メトキシ-３-ピリジル）メチレン）-１-アザビシクロ［２．２．１］
ヘプタン ２-（（５-エトキシ-３-ピリジル）メチレン）-１-アザビシクロ［２．２．１］
ヘプタン ２-（（５-イソプロポキシ-３-ピリジル）メチレン）-１-アザビシクロ［２．２
．１］ヘプタン ２-（（５-ｔｅｒｔ-ブトキシ-３-ピリジル）メチレン）-１-アザビシクロ［２
．２．１］ヘプタン ２-（（５-ベンジルオキシ-３-ピリジル）メチレン）-１-アザビシクロ［２．２
．１］ヘプタン ２-（（３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［３．２．１］オクタン ２-（（５-メトキシ-３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［３．２．１］オ
クタン ２-（（５-エトキシ-３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［３．２．１］オ
クタン ２-（（５-イソプロポキシ-３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［３．２．
１］オクタン ２-（（５-ｔｅｒｔ-ブトキシ-３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［３．
２．１］オクタン ２-（（５-ベンジルオキシ-３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［３．２．
１］オクタン ２-（（３-ピリジル）メチレン）-１-アザビシクロ［３．２．１］オクタン ２-（（５-メトキシ-３-ピリジル）メチレン）-１-アザビシクロ［３．２．１］
オクタン ２-（（５-エトキシ-３-ピリジル）メチレン）-１-アザビシクロ［３．２．１］
オクタン ２-（（５-イソプロポキシ-３-ピリジル）メチレン）-１-アザビシクロ［３．２
．１］オクタン ２-（（５-ｔｅｒｔ-ブトキシ-３-ピリジル）メチレン）-１-アザビシクロ［３
．２．１］オクタン ２-（（５-ベンジルオキシ-３-ピリジル）メチレン）-１-アザビシクロ［３．２
．１］オクタン
【００２２】 本発明のその他の代表的な化合物としては、以下のものが挙げられる： ２-（２-（３-ピリジル）エチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン ２-（２-（３-ピリジル）エチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３
-オン ２-（２-（３-ピリジル）エチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３
-オール ２-（２-（'）-ピリジル）エチレン）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン
２-（２-（３-ピリジル）エチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクト-２-
エン ２-（３-（３-ピリジル）プロピル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン
２-（３-（３-ピリジル）プロピレン）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン ２-（３-（３-ピリジル）プロピル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクト-２
-エン ２-（４-（３-ピリジル）ブチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン ２-（４-（３-ピリジル）ブチレン）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン
２-（４-（３-ピリジル）ブチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクト-２-
エン ２-（（３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-オ
ール ２-（（３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-オ
ン ２-（（３-ピリジル）メチレン）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-
オール ２-（（３-ピリジル）メチレン）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-
オン ２-（ｌ-フェニル-１-（３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．２
］オクタン-３-オール ２-（２-フェニル-１-（３-ピリジル）エチル）-１-アザビシクロ［２．２．２
］オクタン-３-オール ２-（３-フェニル-１-（３-ピリジル）プロピル）-１-アザビシクロ［２．２．
２］オクタン-３-オール ２-（１-フェニル-１-（３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．２
］オクタン-３-オン ２-（２-フェニル-１-（３-ピリジル）エチル）-１-アザビシクロ［２．２．２
］オクタン-３-オン ２-（３-フェニル-１-（３-ピリジル）プロピル）-１-アザビシクロ［２．２．
２］オクタン-３-オン ２-（（３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン-３-オ
ール ２-（（３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン-３-オ
ン ２-（（３-ピリジル）メチレン）-１-アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン-３-
オール ２-（（３-ピリジル）メチレン）-１-アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン-３-
オン ２-（（３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［３．２．１］オクタン-３-オ
ール ２-（（３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［３．２．１］オクタン-３-オ
ン ２-（（３-ピリジル）メチレン）-１-アザビシクロ［３．２．１］オクタン-３-
オール ２-（（３-ピリジル）メチレン）-１-アザビシクロ［３．２．１］オクタン-３-
オン ２-（（３-フリル）メチレン）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン ２-（（３-フリル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン ２-（（３-オキソールアニル）メチレン）-１-アザビシクロ［２．２．２］オク
タン ２-（（４-メトキシ-３-オキソールアニル）メチレン）-１-アザビシクロ［２．
２．２］オクタン ２-（（４-エトキシ-３-オキソールアニル）メチレン）-１-アザビシクロ［２．
２．２］オクタン ２-（（４-イソプロポキシ-３-オキソールアニル）メチレン）-１-アザビシクロ
［２．２．２］オクタン ２-（（４-ベンジルオキシ-３）-オキソールアニル）メチレン）-１-アザビシク
ロ［２．２．２］オクタン ２-（（３-オキソールアニル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン ２-（（４-メトキシ-３-オキソールアニル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２
．２］オクタン ２-（（４-エトキシ-３-オキソールアニル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２
．２］オクタン ２-（（４-イソプロポキシ-３-オキソールアニル）メチル）-１-アザビシクロ［
２．２．２］オクタン ２-（（４-ベンジルオキシ-３-オキソールアニル）メチル）-１-アザビシクロ［
２．２．２］オクタン
【００２３】 本発明の２-（３-（４-、５-、および６-置換）ピリジルメチル）-１-アザビ
シクロ［２．２．２］オクタンを合成することができる方法は、様々であっても
よい。たとえば、Ｎｅｉｌｓｅｎ ａｎｄ Ｈｏｕｌｉｈａｎ，Ｏｒｇ．Ｒｅａ
ｃｔ．１６：１-４３８（１９６８）に記載されている通り、メタノール性水酸
化カリウムの存在下で、５-ブロモピリジン-３-カルボキシアルデヒドとキヌク
リジン-３-オン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）とを一緒に反応さ
せる。次いで、このアルドール縮合生成物である、２-（３-（５-ブロモ）ピリ
ジルメチレン）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-オンを、水素化ホ
ウ素ナトリウムで処理して、アルコールである２-（３-（５-ブロモ）ピリジル
メチレン）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-オールを、結晶性固体
として生成する。この中間体を、室温にて純塩化チオニルと反応させ、純粋な結
晶性固体として、３-クロロ-２-（３-（５-ブロモ）ピリジルメチレン）-１-ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタンを生成する。Ｍａｓａｍｕｎｅ ｅｔ ａｌ
．， Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９５：６４５２（１９７３）に記載の通り
に、水素化トリメトキシアルミニウムリチウムおよびヨウ化銅で、塩素の還元的
除去を行い、所望の生成物である２-（３-（５-ブロモ）ピリジルメチレン）-１
-アザビシクロ［２．２．２］オクタンを、結晶性固体として生成する。このメ
チレン中間体を、パラジウム触媒の存在下で水素化することにより、所望の生成
物である２-（３-（５-ブロモ）ピリジルメチル）-１-アザビシクロ［２．２．
２］オクタンに変換することができる。臭素置換基を除去しないように、反応条
件を調節する。上述の合成方法において、５-ブロモピリジン-３-カルボキシア
ルデヒドを、それぞれ、４-ブロモピリジン-３-カルボキシアルデヒドまたは６-
ブロモピリジン-３-カルボキシアルデヒドと置き換えることにより、異性体化合
物である２-（３-（４-ブロモ）ピリジルメチル）-１-アザビシクロ［２．２．
２］オクタンおよび２-（３-（６-ブロモ）ピリジルメチル）-１-アザビシクロ
［２．２．２］オクタンを、同様の方法で調製することができる。
【００２４】 必要なアルデヒドである５-ブロモピリジン-３-カルボキシアルデヒドを、５-
ブロモニコチン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ ａｎ
ｄ Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．から市販されている。
）から調製することができる。Ａ． Ａｓｈｉｍｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅ
ｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３８（９）：２４４６-２４５８（１９９０）によ
り報告されている通りに、この５-ブロモニコチン酸をクロロギ酸エチルで処理
して混合無水物を生成し、これを、-７８℃にて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ
）中、水素化アルミニウムリチウムで還元して、５-ブロモ-３-ヒドロキシメチ
ルピリジンを生成することができる。あるいは、Ｃ．Ｆ．Ｎｕｔａｉｔｉｓ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．ａｎｄ Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．２４：１４３-１
４６（１９９２）に報告されている技術に従って、硫酸およびエタノールの存在
下で、この５-ブロモニコチン酸をエステル化し、中間体であるエチルエステル
を過剰の水素化ホウ素ナトリウムで還元して、５-ブロモ-３-ヒドロキシメチル
ピリジンを生成することができる。次いで、このようにして得られた５-ブロモ-
３-ヒドロキシメチルピリジンを、Ｍ．Ｊ．Ｓｔｏｃｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３６（３６）：６５５５-６５５８（１９９５
）およびＡ． Ｊ．Ｍａｎｃｕｓｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４
４（２３）：４１４８-４１５０（１９７９）の方法に従って、塩化オキサリル
およびジメチルスルホキシドを使用したＳｗｅｒｎ酸化により、５-ブロモ-３-
ピリジンカルボキシアルデヒドに変換することができる。Ｃｈｉｎ ｅｔ ａｌ
． ＰＣＴ ＷＯ ９４／２９８９３号により記載されている方法論に従って、
あるいは、Ｏｊｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ．６：６２２-６２４（１
９９５）により記載されている方法論によって、アルデヒド、４-ブロモピリジ
ン-３-カルボキシアルデヒドを合成することができる。６-ブロモピリジン-３-
カルボキシアルデヒドは、Ｗｉｎｄｓｃｈｉｅｆ ａｎｄ Ｖｏｅｇｔｌｅ，
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １： ８７-９２（１９９４）またはＦｅｙ ｅｔ ａｌ
ドイツ特許第９３／４３２０４３２号に記載の手順に従って、調製することがで
きる。
【００２５】 本発明の２-（３-（４-、５-、および６-置換）ピリジルメチレン）-１-アザ
ビシクロ［２．２．２］オクタンのＥ異性体およびＺ異性体を合成することがで
きる方法は、様々であってもよい。たとえば、Ｎｅｉｌｓｅｎ ａｎｄ Ｈｏｕ
ｌｉｈａｎ， Ｏｒｇ． Ｒｅａｃｔ．１６：１-４３８（１９６８）に記載さ
れている通り、メタノール性水酸化カリウムの存在下で、５-ブロモピリジン-３
-カルボキシアルデヒドとキヌクリジン-３-オン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ社から
市販されている）を一緒に反応させる。次いで、このアルドール縮合生成物であ
る２-（３-（５-ブロモ）ピリジルメチレン）-１-アザビシクロ［２．２．２］
オクタン-３-オンを、水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、アルコールである
２-（３-（５-ブロモ）ピリジルメチレン）-１-アザビシクロ［２．２．２］オ
クタン-３-オールを、結晶性固体として生成する。この中間体を、室温にて純塩
化チオニルと反応させ、３-クロロ-２-（３-（５-ブロモ）ピリジルメチレン）-
１-アザビシクロ［２．２．２］オクタンを、結晶性固体として生成する。Ｍａ
ｓａｍｕｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９５：６４５２（
１９７３）に記載の通りに、水素化トリメトキシアルミニウムリチウムおよびヨ
ウ化銅によって、塩素の還元的除去を実施し、所望の生成物である２-（３-（５
-ブロモ）ピリジルメチレン）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタンを生成
する。上述の合成方法において、５-ブロモピリジン-３-カルボキシアルデヒド
を、それぞれ、４-ブロモピリジン-３-カルボキシアルデヒドまたは６-ブロモピ
リジン-３-カルボキシアルデヒドと置き換えることにより、異性体化合物である
２-（３-（４-ブロモ）ピリジルメチレン）-１-アザビシクロ［２．２．２］オ
クタンおよび２-（３-（６-ブロモ）ピリジルメチレン）-１-アザビシクロ［２
．２．２］オクタンを、同様の方法で調製することができる。
【００２６】 ２-［（３-アミノフェニル）メチル］-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタ
ンを合成する方法は、様々であってもよい。たとえば、１つの方法において、水
酸化カリウムおよびエタノールを使用したアルドール反応で３-ニトロベンズア
ルデヒドを３-キヌクリジノンと縮合させて、２-［（３-ニトロフェニル）メチ
レン］-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-オンを生成することができ
る。後者の化合物を、１，２-エタンジチオールおよび三フッ化ホウ素エテラー
トで処理することにより、対応するジチオケタールに変換することができる。ラ
ニー（Ｒａｎｅｙ）ニッケルを使用した水素化還元および脱硫を実施して、２-
［（３-アミノフェニル）メチル］-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタンを
生成することができる。あるいは、別の方法において、アルドール生成物である
、２-［（３-ニトロフェニル）メチレン］-１-アザビシクロ［２．２．２］オク
タン-３-オンを、メタノール中で水素化ホウ素ナトリウム処理することにより還
元し、アルコールである、２-［（３-ニトロフェニル）メチレン］-１-アザビシ
クロ［２．２．２］オクタン-３-オールを生成することができる。後者の化合物
を、塩化チオニルで処理して、クロロ中間体である、３-クロロ-２-［（３-ニト
ロフェニル）メチレン］-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン二塩酸塩に変
換することができる。次いで、ラネーニッケルを用いた水素化により脱塩素を実
施し、炭素上の１０％パラジウムで水素化することにより炭素-炭素二重結合を
還元して、２-［（３-アミノフェニル）メチル］-１-アザビシクロ［２．２．２
］オクタンを生成することができる。上述の合成方法において、３-ニトロベン
ズアルデヒドを、２-ニトロベンズアルデヒドまたは４-ニトロベンズアルデヒド
と置き換えると、それぞれ、異性体化合物である、２-［（２-アミノフェニル）
メチル］-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタンおよび２-［（４-アミノフェ
ニル）メチル］-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタンが得られる。
【００２７】 ２-［（２-、３-、および４-置換フェニル）メチル］-１-アザビシクロ［２．
２．２］オクタンを合成する方法は、様々であってもよい。たとえば、１つの方
法において、３-ブロモベンズアルデヒドを、メタノール中で水酸化カリウムを
使用した３-キヌクリジノン 塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃ
ｏｍｐａｎｙから市販されている）とのアルドール反応に供して、２-［（３-ブ
ロモフェニル）メチレン］-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-オンを
生成することができる。後者の不飽和ケトンを、木炭上のパラジウムを使用した
水素化により還元して、２-［（３-ブロモフェニル）メチル］-１-アザビシクロ
［２．２．２］オクタン-３-オンを生成することができる。水素化触媒の選択に
応じて、適当な阻害物質を使用して、ジハロゲン化を抑えることが必要な場合も
ある。適当な触媒および阻害物質に関しては、Ｒｙｌａｎｄｅｒ，“Ｃａｔａｌ
ｙｔｉｃ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ”，ｐｐ．１２５-１２６（１９７９)を参照されたい。このようにして得
られるケトンを、ウォルフ・キシュナー条件下、ヒドラジンおよび塩基で（また
は改良ウォルフ・キシュナー条件下、トシルヒドラジンおよびナトリウムシアノ
ボロハイドライドで）還元して、２-［（３-ブロモフェニル）メチル］-１-アザ
ビシクロ［２．２．２］オクタンを生成することができる。Ａ．Ｄ．Ｙａｎｉｎ
ａ ｅｔ ａｌ．， Ｋｈｉｍ．-Ｆａｒｍ．Ｚｈ．２１（７）：８０８-８１１
（１９８７）により記載されている方法と同様の方法を使用することができる。
上述の合成方法において、３-ブロモベンズアルデヒドを、それぞれ、２-ブロモ
ベンズアルデヒドおよび４-ブロモベンズアルデヒドと置き換えることにより、
異性体化合物である２-［（２-ブロモフェニル）メチル］-１-アザビシクロ［２
．２．２］オクタンおよび２-［（４-ブロモフェニル）メチル］-１-アザビシク
ロ［２．２．２］オクタンを、同様の方法で調製することができる。あるいは、
亜硝酸ナトリウムおよび酸を０℃で使用して中間体ジアゾニウム塩化合物に変換
し、続いて、サンドマイヤー反応条件下、臭化銅で処理することによって、前述
の２-［（３-アミノフェニル）メチル］-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタ
ンから、２-［（３-ブロモフェニル）メチル］-１-アザビシクロ［２．２．２］
オクタンを調製することができる。同様の方法で、２-［（２-ブロモフェニル）
メチル］-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタンおよび２-［（４-ブロモフェ
ニル）メチル］-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタンを、対応するアミノ化
合物から調製することができる。
【００２８】 本発明の化合物は、芳香族環とアザビサイクリック環官能基との間に複数の炭
素を含んでもよい。本発明の２-（２-（３-ピリジル）エチル）-１-アザビシク
ロ［２．２．２］オクタン、２-（２-（３-ピリジル）プロピル）-１-アザビシ
クロ［２．２．２］オクタン、および２-（２-（３-ピリジル）ブチル）-ｌ-ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン等の化合物を調製することができる方法は、
様々であってもよい。たとえば、２-（２-（３-ピリジル）エチル）-１-アザビ
シクロ［２．２．２］オクタンを、異なる方法で調製することができる。１つの
アプローチにおいて、メタノール中で水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム、
またはエタノール中でナトリウムエトキシド等の塩基を使用した順向(directed)
アルドール反応で、２-（３-ピリジル）エタナールとしても知られる３-ピリジ
ンアセトアルデヒドを３-キヌクリジノン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ社から市販されている）と縮合して、２-（２-（３-ピリジル）エチレン
）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-オンを得ることができる。Ｊ．
Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｒ
ｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”
，第２版，ｐｐ．８４９-８５３（１９７７)に記載されているものと同様の修正
を加えたアルデヒドとケトンとのアルドール縮合反応で、生成物の混合物を得る
ことができる。このようにして得られる不飽和ケトンの炭素-炭素二重結合を、
木炭上のパラジウムを使用した水素化により還元して、ケトンである、２-（２-
（３-ピリジル）エチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-オンを
得ることができ、これを、ウォルフ・キッシュナー条件下でさらに還元して２-
（２-（３-ピリジル）エチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタンを生成
することができる。Ａ．Ｄ．Ｙａｎｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｋｈｉｍ．-Ｆａｒ
ｍ．Ｚｈ．２１（７）：８０８- ８１１（１９８７）に記載のものと同様の方
法を、後者の還元に使用することができる。あるいは、別の合成方法において、
メタノール中で水素化ホウ素ナトリウム処理することにより、上記アルドール生
成物である２-（２-（３-ピリジル）エチレン）-１-アザビシクロ［２．２．２
］オクタン-３-オンのカルボニルを還元して、アルコールである２-（２-（３-
ピリジル）エチレン）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-オールを生
成することができる。このアルコールを、塩化チオニルで処理して、クロロ中間
体である、３-クロロ-２-（２-（３-ピリジル）エチレン）-１-アザビシクロ［
２．２．２］オクタン二塩酸塩に変換することができる。次いで、ラネーニッケ
ルを用いて水素化することにより、脱塩素を実施して、２-（２-（３-ピリジル
）エチレン）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン二塩酸塩を得ることがで
きる。次いで、後者の化合物の炭素-炭素二重結合を、メタノール中、木炭上の
１０％パラジウムで水素化することによって還元し、２-（２-（３-ピリジル）
エチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン二塩酸塩を生成することがで
きる。
【００２９】 木炭上の１０％パラジウムで水素化することによって、アルドール反応生成物
である２-（２-（３-ピリジル）エチレン）-１-アザビシクロ［２．２．２］オ
クタン-３-オンの炭素-炭素二重結合を還元することにより、２-（２-（３-ピリ
ジル）エチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-オン等の、本発明
の関連化合物を調製することができる。また、メタノール中、水素化ホウ素ナト
リウムで、２-（２-（３-ピリジル）エチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］
オクタン-３-オンのケトン官能基を還元することによって、２-（２-（３-ピリ
ジル）エチレン）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-オールを調製す
ることができる。後者のアルコールを、メタノール中、ラネーニッケルで、２-
（２-（３-ピリジル）エチレン）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-
オンを水素化することによって調製することもできる。
【００３０】 上述の合成方法における２-（３-ピリジル）エタナールを、２-（３-ピリジル
）プロパナールと置き換えると、下記の化合物が生じる：２-（ｌ-メチル-３-（
３-ピリジル）プロピレン）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-オン
、２-（３-（３-ピリジル）プロピル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン-３-オン、２-（ｌ-メチル-３-（３-ピリジル）プロピレン）-１-アザビシク
ロ［２．２．２］オクタン-３-オール、３-クロロ-２-（１-メチル-３-（３-ピ
リジル）プロピレン）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン二塩酸塩、２-
（１-メチル-３-（３-ピリジル）プロピレン）-１-アザビシクロ［２．２．２］
オクタン二塩酸塩、および２-（３-（３-ピリジル）プロピル）-１-アザビシク
ロ［２．２．２］オクタン。また、２-（３-（３-ピリジル）プロピル）-１-ア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-オン、および２-（３-（３-ピリジル）
プロピル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-オールを、前述の方法
によって調製することができる。
【００３１】 上述の合成方法における２-（３-ピリジル）エタナールを、２-（３-ピリジル
）ブタナールと置き換えると、下記の化合物が生じる：２-（ｌ-メチル-４-（３
-ピリジル）ブチレン）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-オン、２-
（４-（３-ピリジル）ブチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-オ
ン、２-（ｌ-メチル-４-（３-ピリジル）ブチレン）-１-アザビシクロ［２．２
．２］オクタン-３-オール、３-クロロ-２-（１-メチル-４-（３-ピリジル）ブ
チレン）-ｌ-アザビシクロ［２．２．２］オクタン二塩酸塩、２-（ｌ-メチル-
４-（３-ピリジル）ブチレン）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン二塩酸
塩、および２-（４-（３-ピリジル）ブチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］
オクタン。また、２-（４-（３-ピリジル）ブチル）-１-アザビシクロ［２．２
．２］オクタン-３-オン、および２-（４-（３-ピリジル）ブチル）-１-アザビ
シクロ［２．２．２］オクタン-３-オールを、前述の方法によって調製すること
ができる。
【００３２】 上記アルドール縮合に不可欠なアルデヒドであるピリジンアセトアルデヒド（
これは２-（３-ピリジル）エタナールとしても知られる。）を、多数の合成方法
によって調製することができる。１つのアプローチにおいて、３-ピリジル酢酸
塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社とＬａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ社から市販されている。）を、塩化トリメチルシリルおよびトリエチ
ルアミンで処理してもよい。次いで、結果として得られるトリメチルシリルエス
テルを、Ｓ．Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ Ｌｅｔｔ．３９：９０９-９１０（１９９８）の方法に従って、水素化ジ
イソブチルアルミニウムで還元することができる。あるいは、Ｄ．Ｈ． Ｈｅｙ
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐａｒｔ ＩＩ：１６７８-１６８３
（１９５０）の方法を使用して、３-（３-ピリジル）アクリル酸（Ａｌｄｒｉｃ
ｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社とＬａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ社から市販
されている。）から、３-ピリジンアセトアルデヒドを調製することができる。
この方法では、３-（３-ピリジル）アクリル酸を、塩化チオニルで処理すること
により、その酸塩化物に変換することができる。続いて、Ｌ． Ｐａｎｉｚｚａ
， Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ ２４： ２４Ｅ-２８Ｅ（１９４１）
の方法に従って、この酸塩化物をアンモニアで処理し、β-（３-ピリジル）アク
リルアミドを生成する。後者のアミドを次亜塩素酸ナトリウムで処理することに
よるホフマン転移によって、メチル２-（３-ピリジル）ビニルカルバメートを生
成し、これを、エタノール中で６Ｎ硫酸を還流させることによって加水分解し、
３-ピリジンアセトアルデヒドを生成し、これを、その２，４-ジニトロフェニル
ヒドラゾンスルフェートとして単離することができる。
【００３３】 ２-（３-（３-ピリジル）プロピル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタ
ンおよび関連化合物の調製に必要なアルデヒドである３-（３-ピリジル）プロパ
ナールを、３-（３-ピリジル）プロパノール（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ社とＬａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ社から市販されている。）から
調製することができる。Ｓ．Ｊ．Ｒａｔｃｌｉｆｆｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ Ｉｓｓｕｅ８：１７６７-１
７７１（１９８５）の方法に従って、ピリジン中、酢酸鉛で後者のアルコールを
酸化し、３-（３-ピリジル）プロパナールを生成する。あるいは、Ｍ．Ｊ． Ｓ
ｔｏｃｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３６（３６）
：６５５５-６５５８（１９９５）およびＡ．Ｊ． Ｍａｎｃｕｓｏ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４４（２３）：４１４８-４１５０（１９７９）
の方法に従って、ジメチルスルホキシドおよびジクロロメタン中で塩化オキサリ
ルを使用して、３-（３-ピリジル）プロパノールをＳｗｅｒｎ酸化することによ
り、３-（３-ピリジル）プロパナールを調製することができる。
【００３４】 ２-（４-（３-ピリジル）プロピル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタ
ンおよび関連化合物の調製に必要なアルデヒドである３-（３-ピリジル）ブタナ
ールを、Ｇ．Ｓｏｌｌａｄｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓ
ｙｍｍｅｔｒｙ ８（５）：８０１-８１０（１９９７）の方法に従って、同調
方法により、３-（３-ピリジル）プロパノール（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ社とＬａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ社から市販されている）から
調製することができる。３-（３-ピリジル）プロパノールを、トリブロモイミダ
ゾールおよびトリフェニルホスフィンで処理して、１-ブロモ-３-（３-ピリジル
）プロパンを生成し、これを、１，３-ジチアンのリチウム塩と縮合させる。こ
のようにして得られる化合物のジチアニル基を、水性塩化第二水銀および酸化第
二水銀で除去して、４-（３-ピリジル）ブタナールを生成する。
【００３５】 本発明の２-（１-フェニル-１-（３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［
２．２．２］オクタン類、２-（２-フェニル-１-（３-ピリジル）エチル）-１-
アザビシクロ［２．２．２］オクタン類および２-（３-フェニル-１-（３-ピリ
ジル）プロピル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン類を合成的に製造す
ることができる方法は、様々であってもよい。たとえば、Ｎｅｉｌｓｅｎ ａｎ
ｄ Ｈｏｕｌｉｈａｎ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１６：１-４３８（１９６８)に記
載されている通り、メタノール性水酸化カリウムの存在下で、ピリジン-３-カル
ボキシアルデヒドとキヌクリジン-３-オン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ社から市販さ
れている）とを一緒に反応させて、アルドール縮合生成物である２-（３-ピリジ
ルメチレン）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-オンを、結晶性固体
として生成する。次いで、２-（３-ピリジルメチレン）-１-アザビシクロ［２．
２．２］オクタン-３-オンを、-１０℃のエタノール中で、臭化フェニルマグネ
シウムで処理することにより、２-（１-フェニル-１-（３-ピリジル）メチル）-
１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-オンに変換することができる。次
いで、このケトンを、水素化ホウ素ナトリウムで処理し、アルコールである２-
（１-フェニル-１-（３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オ
クタン-３-オールを生成する。この中間体を、室温にて純塩化チオニルと反応さ
せ、３-クロロ-２-（ｌ-フェニル-１-（３-ピリジル）メチル）-１-アザビシク
ロ［２．２．２］オクタンを、結晶性固体として生成する。ｄｅ Ｋｏｎｉｎｇ
，Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．７：３１（１９７５）により記載
されている通りに、ラネーニッケルの存在下で、水素化により塩素除去を行い、
所望の生成物である２-（１-フェニル-１-（３-ピリジル）メチル）-１-アザビ
シクロ［２．２．２］オクタンを生成する。上述の合成方法において、臭化フェ
ニルマグネシウムを、それぞれ、臭化ベンジルマグネシウムまたは臭化２-フェ
ネチルマグネシウムと置き換えることにより、関連化合物である２-（２-フェニ
ル-１-（３-ピリジル）エチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタンおよ
び２-（３-フェニル-１-（３-ピリジル）プロピル）-１-アザビシクロ［２．２
．２］オクタンを、同様の方法で調製することができる。
【００３６】 本発明の２-（３-（４-、５-、および６-置換）ピリジルメチル）-１-アザビ
シクロ［２．２．２］オクト-２-エンを合成することができる方法は、様々であ
ってもよい。たとえば、Ｎｅｉｌｓｅｎ ａｎｄ Ｈｏｕｌｉｈａｎ， Ｏｒｇ
． Ｒｅａｃｔ．１６：１-４３８（１９６８）に記載されている通り、メタノ
ール性水酸化カリウムの存在下で、５-ブロモピリジン-３-カルボキシアルデヒ
ドとキヌクリジン-３-オン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ社から市販されている。）と
を一緒に反応させる。次いで、このアルドール縮合生成物である２-（３-（５-
ブロモ）ピリジルメチレン）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-オン
を、エタノールに溶解し、木炭上の５％パラジウムで水素化して、２-（３-（５
-ブロモ）ピリジルメチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-オン
を生成する。臭素置換基を除去しないように、反応条件を調節する。水素化ホウ
素ナトリウムで処理し、アルコールである２-（３-（５-ブロモ）ピリジルメチ
ル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-オールを生成する。この中間
体を室温にて純塩化チオニルと反応させ、３-クロロ-２-（３-（５-ブロモ）ピ
リジルメチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタンを生成する。Ｗｏｌｋ
ｏｆｆ， Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：１９４４-１９４６（１９８２）の方
法に従って、１，８-ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク-７-エンで処理す
ることにより、脂肪族クロロ部分を除去し、所望の生成物である２-（３-（５-
ブロモ）ピリジルメチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクト-２-エンを生
成する。上述の合成方法において、５-ブロモピリジン-３-カルボキシアルデヒ
ドを、それぞれ、４-ブロモピリジン-３-カルボキシアルデヒドまたは６-ブロモ
ピリジン-３-カルボキシアルデヒドと置き換えることにより、異性体化合物であ
る２-（３-（４-ブロモ）ピリジルメチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オ
クト-２-エンおよび２-（３-（６-ブロモ）ピリジルメチル）-１-アザビシクロ
［２．２．２］オクト-２-エンを、同様の方法で調製することができる。
【００３７】 本発明の３-（フェニルオキシ）-２-（３-ピリジルメチル）-１-アザビシクロ
［２．２．２］オクタンを合成する方法は、様々であってもよい。たとえば、Ｎ
ｅｉｌｓｅｎ ａｎｄ Ｈｏｕｌｉｈａｎ， Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１６：１-
４３８（１９６８）に記載されている通り、メタノール性水酸化カリウムの存在
下で、ピリジン-３-カルボキシアルデヒドとキヌクリジン-３-オン塩酸塩（Ａｌ
ｄｒｉｃｈ社から市販されている。）とを一緒に反応させる。次いで、このアル
ドール縮合生成物である２-（３-ピリジルメチレン）-１-アザビシクロ［２．２
．２］オクタン-３-オンをメタノールに溶解し、ラネーニッケル触媒の存在下で
水素化して、２-（３-ピリジルメチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン-３-オールを生成する。次いで、Ｇｕｔｈｒｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ． Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ Ｉ ４５：２３２８（１９８１）
に記載されている通り、ジエチルアジドカルボキシレートおよびトリフェニルホ
スフィンとのＭｉｔｓｕｎｏｂｕカップリングを介して、このアルコールをフェ
ノールでエーテル化し、所望の生成物である３-（フェニルオキシ）-２-（３-ピ
リジルメチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタンを生成する。
【００３８】 本発明の３-（フェニルメトキシおよび２-フェニルエトキシ）-２-（３-ピリ
ジルメチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタンを合成する方法は、様々
であってもよい。たとえば、Ｎｅｉｌｓｅｎ ａｎｄ Ｈｏｕｌｉｈａｎ，Ｏｒ
ｇ．Ｒｅａｃｔ．１６：１-４３８（１９６８）に記載されている通り、メタノ
ール性水酸化カリウムの存在下で、ピリジン-３-カルボキシアルデヒドとキヌク
リジン-３-オン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ社から市販されている。）とを一緒に反
応させる。次いで、このアルドール縮合生成物である２-（３-ピリジルメチレン
）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-オンをメタノールに溶解し、ラ
ネーニッケル触媒の存在下で水素化して、２-（３-ピリジルメチル）-１-アザビ
シクロ［２．２．２］オクタン-３-オールを生成する。このアルコールを、水素
化ナトリウムで処理し、続いて適当な溶剤中で、臭化ベンジルで処理して、所望
の生成物である３-（フェニルメトキシ）-２-（３-ピリジルメチル）-１-アザビ
シクロ［２．２．２］オクタンを生成する。臭化ベンジルを２-ブロモエチルベ
ンゼンと置き換えることにより、３-（２-フェニルエトキシ）-２-（３-ピリジ
ルメチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタンを合成することができる。
【００３９】 本発明の２-（３-（４-、５-、および６-置換）ピリジルメチル）-１-アザビ
シクロ［２．２．１］ヘプタンを合成する方法は、様々であってもよい。たとえ
ば、Ｎｅｉｌｓｅｎ ａｎｄ Ｈｏｕｌｉｈａｎ， Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１６
： １-４３８（１９６８）に記載されている通り、メタノール性水酸化カリウ
ムの存在下で、５-ブロモピリジン-３-カルボキシアルデヒドと１-アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン-３-オン（それ自身を、Ｗａｄｓｗｏｒｔｈらに付与さ
れた米国特許第５，２１７，９７５号の方法に従って合成する。）とを一緒に反
応させる。次いで、このアルドール縮合生成物である２-（３-（５-ブロモ）ピ
リジルメチレン）-１-アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン-３-オンを、水素化
ホウ素ナトリウムで処理し、アルコールである２-（３-（５-ブロモ）ピリジル
メチレン）-１-アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン-３-オールを、結晶性固体
として生成する。この中間体を、室温にて純塩化チオニルと反応させ、３-クロ
ロ-２-（３-（５-ブロモ）ピリジルメチレン）-１-アザビシクロ［２．２．１］
ヘプタンを生成する。Ｍａｓａｍｕｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ
．Ｓｏｃ．９５：６４５２（１９７３）に記載されている通り、水素化トリメト
キシアルミニウムリチウムおよびヨウ化銅によって塩素を還元的に除去し、所望
の生成物である２-（３-（５-ブロモ）ピリジルメチレン）-１-アザビシクロ［
２．２．１］ヘプタンを、結晶性固体として生成する。このメチレン中間体を、
木炭上のパラジウム触媒の存在下で水素化することにより、所望の生成物である
２-（３-（５-ブロモ）ピリジルメチル）-１-アザビシクロ［２．２．１］ヘプ
タンに変換することができる。臭素置換基を除去しないように、反応条件を調節
する。上述の合成方法において、５-ブロモピリジン-３-カルボキシアルデヒド
を、それぞれ、４-ブロモピリジン-３-カルボキシアルデヒドまたは６-ブロモピ
リジン-３-カルボキシアルデヒドと置き換えることにより、異性体化合物である
２-（３-（４-ブロモ）ピリジルメチル）-１-アザビシクロ［２．２．１］ヘプ
タンおよび２-（３-（６-ブロモ）ピリジルメチル）-１-アザビシクロ［２．２
．１］ヘプタンを、同様の方法で調製することができる。
【００４０】 本発明の２-（３-（４-、５-、および６-置換）ピリジルメチル）-１-アザビ
シクロ［３．２．１］オクタンを合成することができる方法は様々であってもよ
い。たとえば、Ｎｅｉｌｓｅｎ ａｎｄ Ｈｏｕｌｉｈａｎ， Ｏｒｇ．Ｒｅａ
ｃｔ．１６：１-４３８（１９６８）に記載されている通り、メタノール性水酸
化カリウムの存在下で、５-ブロモピリジン-３-カルボキシアルデヒドと１-アザ
ビシクロ［３．２．１］オクタン-３-オン（それ自身を、Ｔｈｉｌｌ ａｎｄ
Ａａｒｏｎ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３３：４３７６-４３７９（１９６９）の
方法に従って合成する。）とを一緒に反応させる。次いで、このアルドール縮合
生成物である２-（３-（５-ブロモ）ピリジルメチレン）-１-アザビシクロ［３
．２．１］オクタン-３-オンおよび４-（３-（５-ブロモ）ピリジルメチレン）-
１-アザビシクロ［３．２．１］オクタン-３-オンを、クロマトグラフィーで分
離する。次いで、所望の２-（３-（５-ブロモ）ピリジルメチレン）-１-アザビ
シクロ［３．２．１］オクタン-３-オンを、水素化ホウ素ナトリウムで処理し、
アルコールである２-（３-（５-ブロモ）ピリジルメチレン）-１-アザビシクロ
［３．２．１］オクタン-３-オールを、結晶性固体として生成する。この中間体
を、室温にて純塩化チオニルと反応させ、３-クロロ-２-（３-（５-ブロモ）ピ
リジルメチレン）-１-アザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩を生成する
。Ｍａｓａｍｕｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９５：６
４５２（１９７３）に記載されている通り、水素化トリメトキシアルミニウムリ
チウムおよびヨウ化銅により、塩素の還元的除去を実施し、２-（３-（５-ブロ
モ）ピリジルメチレン）-１-アザビシクロ［３．２．１］オクタンを、結晶性固
体として生成する。次いで、このメチレン中間体を、木炭上のパラジウム触媒の
存在下で水素化することにより、最終生成物である２-（３-（５-ブロモ）ピリ
ジルメチル）-１-アザビシクロ［３．２．１］オクタンに変換することができる
。上述の合成方法において、５-ブロモピリジン-３-カルボキシアルデヒドを、
それぞれ、４-ブロモピリジン-３-カルボキシアルデヒドまたは６-ブロモピリジ
ン-３-カルボキシアルデヒドと置き換えることにより、異性体化合物である２-
（３-（４-ブロモ）ピリジルメチル）-１-アザビシクロ［３．２．１］オクタン
および２-（３-（６-ブロモ）ピリジルメチル）-１-アザビシクロ［３．２．１
］オクタンを、同様の方法で調製することができる。
【００４１】 ２-（（５-ブロモ-３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オ
クタンおよびピリジン環のＣ-５位に置換基を有する他の類似した化合物を合成
する方法は、様々であってもよい。別の実施例において、５-ブロモ-３-ピリジ
ンカルボキシアルデヒドと３-キヌクリジノン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ社から市販されている。）とのアルドール縮合で開始して、２-（（
５-ブロモ-３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタンを
調製することができ、これは、メタノール中で水酸化カリウムを使用すると、７
５％の収率で進行する。このようにして得られる２-（（５-ブロモ-３-ピリジル
）メチレン）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-オンの炭素-炭素二
重結合を、Ｊ．Ｍ．Ｆｏｒｔｕｎａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ
．４１（１２）：２１９４-２２００（１９７６）により記載されている方法論
を使用し、-７８℃のテトラヒドロフラン中で、適当な還元剤、たとえば、リチ
ウムトリ-ｓｅｃ-ブチルボロハイドライド（登録商標Ｌ-Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ
）またはカリウムトリ-ｓｅｃ-ブチルボロハイドライド（登録商標Ｋ-Ｓｅｌｅ
ｃｔｒｉｄｅｏ）（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から入手可能）を用い
るか、エタノール溶液または水溶液中で、塩化ニッケル（ＩＩ）６水和物で改質
した水素化ホウ素ナトリウムを用いて選択的に還元し、２-（（５-ブロモ-３-ピ
リジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-オンを生成する
ことができる。ウォルフ・キッシュナー条件下、ヒドラジンおよび塩基（または
改良ウォルフ・キッシュナー条件下、トシルヒドラジンおよびナトリウムシアノ
ボロハイドライド）で後者のケトンを還元し、２-（（５-ブロモ-３-ピリジル）
メチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタンを生成することができる。
【００４２】 ピリジン環のＣ-５位に置換基を有する多数の化合物を、２-（（５-ブロモ-３
-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタンから調製するこ
とができる。たとえば、Ｃ．Ｚｗａｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｃｕｅｉｌ Ｔｒ
ａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ-Ｂａｓ ７４：１０６２-１０６９（１９５５）の一
般的方法に従って、銅触媒の存在下でアンモニアを使用して、５-アミノ-置換化
合物を、対応する５-ブロモ化合物から調製することができる。５-アルキルアミ
ノ置換化合物を、同様の方法で調製することができる。Ｎ，Ｎ-ジメチルホルム
アミド中でナトリウムアルコキシドと共に加熱するか、またはＤ．Ｌ．Ｃｏｍｉ
ｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５：６９-７３（１９９０）お
よびＨ．Ｊ．ｄｅｎ Ｈｅｒｔｏｇ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈ
ｉｍ． Ｐａｙｓ-Ｂａｓ ７４：１１７１-１１７８（１９５５）に記載の一般
的技術に従って、銅触媒を使用して、５-アルコキシ置換類縁体を、対応する５-
ブロモ化合物から調製することができる。Ｎ．Ｄ．Ｐ． Ｃｏｓｆｏｒｄ ｅｔ
ａｌ．， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：３２３５-３２３７（１９９６）に
記載の一般的技術に従って、２-メチル-３-ブチン-２-オールを使用したパラジ
ウム触媒カップリングに続いて、塩基（水素化ナトリウム）触媒脱保護を行うこ
とにより、５-エチニル-置換化合物を、適当な５-ブロモ化合物から調製するこ
とができる。逐次的触媒的水素化反応によって、この５-エチニル類縁体を対応
する５-エテニル変換し、その後、対応する５-エチル類縁体に変換することがで
きる。Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド中で、アジ化リチウムと反応させることに
より、５-アジド置換類縁体を、対応する５-ブロモ化合物から調製することがで
きる。有機合成の技術分野における熟練者に周知の技術を使用して、ナトリウム
の存在下で、適当なアルキルメルカプタンと反応させることにより、５-アルキ
ルチオ置換類縁体を、対応する５-ブロモ化合物から調製することができる。
【００４３】 前述の化合物の多数の５-置換類縁体を、対応する５-アミノ化合物から、５-
ジアゾニウム塩中間体を介して、合成することができる。５-ジアゾニウム塩中
間体から製造することができる他の５-置換類縁体を以下に挙げる：５-ヒドロキ
シ類縁体、５-フルオロ類縁体、５-クロロ類縁体、５-ブロモ類縁体、５-ヨード
類縁体、５-シアノ類縁体、および５-メルカプト類縁体。Ｃ． Ｚｗａｒｔら（
前掲）に記載の一般的技術を使用して、これらの化合物を合成することができる
。たとえば、対応する５-ジアゾニウム塩中間体と水との反応から、５-ヒドロキ
シ置換類縁体を調製することができる。５-ジアゾニウム塩中間体とフルオロホ
ウ酸との反応から、５-フルオロ置換類縁体を調製することができる。塩化銅の
存在下、５-アミノ化合物と亜硝酸ナトリウムおよび塩酸との反応から、５-クロ
ロ置換類縁体を調製することができる。５-シアノ置換類縁体を、対応する５-ジ
アゾニウム塩中間体とカリウムシアン化銅との反応から調製することができる。
Ｙ． Ｍｏｒｉｓａｗａ， Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０：１２９-１３３（１
９７７）に記載されているアミノピリジンをニトロピリジンに変換するための一
般的技術に従って、５-アミノ置換類縁体を、発煙硫酸および過酸化物と反応さ
せることにより、対応する５-ニトロ縁体に変換することもできる。適当な５-ジ
アゾニウム塩中間体を、Ｊ．Ｍ．Ｈｏｆｆｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．３６：９５３-９６６（１９９３）に記載の一般的技術を使用したメ
ルカプト置換類縁体の合成にも使用することができる。この５-メルカプト置換
類縁体を、次には、水素化ナトリウムおよび適当な臭化アルキルとの反応によっ
て、５-アルキルチオ置換類縁体に変換する。有機合成の技術分野における熟練
者に周知の技術を使用して、前述の化合物の５-アシルアミド類縁体を、対応す
る５-アミノ化合物と適当な酸無水物または酸塩化物と反応させることにより、
調製することができる。
【００４４】 前述の化合物の５-ヒドロキシ置換類縁体を使用して、適当な酸、酸塩化物、
または酸無水物と反応させることにより、対応する５-アルカノイルオキシ置換
化合物を調製することができる。前述の化合物の５-シアノ置換類縁体を加水分
解して、対応する５-カルボキサミド置換化合物を生成することができる。さら
に加水分解すると、対応する５-カルボン酸置換類縁体が生成する。５-シアノ置
換類縁体を水素化アルミニウムリチウムで還元すると、対応する５-アミノメチ
ル類縁体が生成する。当業者に周知の技術を使用して、適当なアルキルリチウム
と反応させることにより、５-アシル置換類縁体を、対応する５-カルボン酸置換
類縁体調製することができる。
【００４５】 前述の化合物の５-カルボン酸置換類縁体を、適当なアルコールおよび酸触媒
と反応させることによって、対応するエステルに変換することができる。５-ピ
リジル位にエステル基を有する化合物を、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化
アルミニウムリチウムで還元して、対応する５-ヒドロキシアルキル（たとえば
、５-ヒドロキシメチル）置換類縁体を生成することができる。従来技術を使用
して、水素化ナトリウムおよび適当なハロゲン化アルキルと反応させることによ
り、これらの類縁体を、次には、５-ピリジル位にエーテル部分を担持する化合
物に変換することができる。あるいは、５-ヒドロキシメチル置換類縁体を塩化
トシルと反応させて、対応する５-トシルオキシメチル類縁体を生成することが
できる。５-カルボン酸置換類縁体を、適当なアルキルアミンおよび塩化チオニ
ルと反応させることにより、対応する５-アルキルアミノアシル類縁体に変換す
ることもできる。有機合成の技術分野における熟練者に周知の技術を使用して、
適当な５-カルボン酸置換化合物と適当なアルキルリチウム塩とを反応させるこ
とにより、前述の化合物の５-アシル置換類縁体を調製することができる。
【００４６】 前述の化合物の５-トシルオキシメチル置換類縁体を、水素化アルミニウムリ
チウムで還元することにより、対応する５-メチル置換化合物に変換することが
できる。前述の化合物の５-トシルオキシメチル置換類縁体を使用し、アルキル
リチウム塩との反応を介して、５-アルキル置換化合物を生成することもできる
。前述の化合物の５-ヒドロキシ置換類縁体を使用して、Ｎ-アルキルイソシアナ
ートと反応させることにより、５-Ｎ-アルキルカルバモイルオキシ置換化合物を
調製することもできる。有機合成の技術分野における熟練者に周知の技術を使用
して、アルキルクロロギ酸エステルと反応させることにより、前述の化合物の５
-アミノ置換類縁体を使用して、５-Ｎ-アルコキシカルボキサミド置換化合物を
調製することができる。アザビシクロ類縁体の５-置換類縁体の調製に関して、
本明細書に前述したものと類似した化学を、２-、４-、および６-置換類縁体の
合成用に工夫することができる。たとえば、５-置換類縁体に関して上述した通
り、多数の２-、４-、および６-アミノピリジルアザビシクロ化合物を、対応す
るジアゾニウム塩中間体に変換することができ、これを、ピリジン環の２-、４-
、および６-位に置換基を有する様々な化合物に変えることができる。
【００４７】 本発明は、ニコチン様拮抗物質に関する。本発明は、病気または障害に罹り易
い対象者における病気および障害の予防または治療を提供する方法、および病気
または障害に罹患している対象者に治療を提供する方法にも関する。たとえば、
本方法は、ＣＮＳ障害等の障害の進行のある程度の防止（すなわち、予防効果）
、障害の症状の改善、および／または障害の再発の改善を提供するのに有効な量
の化合物を患者に投与することを含む。特に、本発明の方法は、本発明の方法を
必要としている患者に、ある量の、本明細書に前述した一般式で表される化合物
の群から選択される化合物を投与することを含み、その量は、患者を冒している
病気または障害を予防または治療するのに有効である。さらに、本発明は、本明
細書に前述した一般式で表される化合物を含む医用組成物に関する。
【００４８】 本化合物は、遊離塩基型または塩型（たとえば、薬学的に許容できる塩類とし
て）で使用することができる。適当な薬学的に許容できる塩類の例としては、塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、および硝酸塩等の無機酸付加塩類、酢
酸塩、粘液酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、リン
ゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸
塩、サリチル酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、およびアスコルビン酸塩等の有機酸付加塩類、アスパラギン酸塩およびグ
ルタミン酸塩等の酸性アミノ酸との塩類、ナトリウム塩およびカリウム塩等のア
ルカリ金属塩類、マグネシウム塩およびカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩類
、アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピ
コリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、およびＮ，Ｎ-ジベンジルエチレンジア
ミン塩等の有機塩基の塩類、ならびにリシン塩およびアルギニン塩類等の塩基性
アミノ酸との塩類等が挙げられる。塩類は、場合によって、水和物またはエタノ
ール溶媒和物であってもよい。
【００４９】 本発明の化合物は、ある一定のニコチン性受容体サブタイプにおける選択的抑
制を必要とする治療用途で有益であり、換言すれば、本化合物は、ある一定のニ
コチン性受容体サブタイプにおける拮抗物質である。本発明の医用組成物は多種
多様な病気および障害の予防および治療に有用である。本発明の化合物は、神経
保護の提供、痙攣を起こし易い患者の治療、鬱病の治療、自閉症の治療、ツレッ
ト症候群の治療、ある種の神経内分泌障害の治療、および発作の管理など、ある
一定のＣＮＳの病気および障害に有用である。本発明の化合物は、高血圧の治療
、減量の実施、II型糖尿病および腫瘍形成の治療において、あるいは抗細菌剤ま
たは抗ウイルス剤としても有用である。本発明の化合物は、適当に放射標識され
たとき、生命科学用途におけるプローブとして（たとえば、神経画像化用途にお
ける選択的プローブとして）も有用である。たとえば、本発明の化合物を使用し
て、ウイルスタンパク質とニコチン性受容体との相互作用を抑制することができ
る。Ｂｒａｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ．３１１（２）：
１１５-１１８（１９９２）を参照されたい。たとえば、ＰＣＴ ＷＯ ９４／
０８９９２号およびＰＣＴ ＷＯ ９６／３１４７５号、Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆら
に付与された米国特許第５，５８３，１４０号、Ｄｕｌｌらに付与された米国特
許第５，５９７，９１９号およびＳｍｉｔｈらに付与された米国特許第５，６０
４，２３１号、および１９９８年４月２日に提出された米国特許出願番号第０９
／０５４，１７５号に記載されているニコチン様化合物を使用して治療される病
気および障害のタイプも参照されたい。
【００５０】 本発明の医用組成物は、添加物または付加物として、様々な他の成分も含んで
もよい。関連状況で使用される、代表的な、薬学的に許容できる成分または付加
物としては、酸化防止剤、ラジカルスキャベンジャー、ペプチド類、成長因子、
抗生物質、静菌剤、免疫抑制剤、緩衝、抗炎症剤、解熱剤、持続放出性結合剤、
麻酔薬、ステロイド剤、およびコルチコステロイド剤が挙げられる。このような
成分は、治療利益をさらに提供することができ、医用組成物の治療作用に影響を
及ぼすように作用することができ、あるいは、医用組成物を投与した結果として
現れる可能性がある潜在的な副作用の防止に向けて作用することができる。ある
一定の状況において、本発明の化合物は、医用組成物の一部として、特定の障害
を予防または治療するための他の化合物と一緒に使用することができる。
【００５１】 化合物を投与する方法は様々であってもよい。吸入（たとえば、エアゾールの
形態で、鼻からか、またはＢｒｏｏｋｓらに付与された米国特許第４，９２２，
９０１号（その開示内容を取り込んで本明細書の一部とする。）に記載されてい
るタイプのデリバリー用品を使用するかのいずれかで）、局所的（たとえば、ロ
ーションの形態で）、経口的（たとえば、水性液または非水性液等の、溶剤中の
液体の形態で、または固体担体中で）、静脈内（たとえば、デキストロース溶液
または生理食塩水溶液中で）、注入または注射として（たとえば、薬学的に許容
できる液体または液体混合物中の懸濁液またはエマルジョンとして）、鞘内、眼
内、脳室内、または経皮（たとえば、経皮パッチを使用して）によって、本化合
物を投与することができる。本化合物を、ばらの有効化学物質の形態で投与する
ことが可能であるが、能率的且つ効果的な投与に適した医用組成物または配合物
の形態で各化合物が存在することが好ましい。このような化合物を投与する代表
的な方法は、当業者に明白であろう。たとえば、錠剤、硬質ゼラチンカプセル、
持続放出性カプセルの形態で、本化合物を投与することができる。別の例として
、Ｎｏｖａｒｔｉｓ ａｎｄ Ａｌｚａ社から入手可能なタイプのパッチ技術を
使用して、本化合物を経皮的に配送することができる。温血動物（たとえば、マ
ウス、ラット、ネコ、ウサギ、イヌ、ブタ、ウシ、またはサル等の哺乳動物）に
断続的に、あるいは前進的速度で、連続速度で、一定速度で、または調節された
速度で、本発明の医用組成物を投与することができるが、好ましくはヒトに投与
されることが有利である。さらに、医用配合品を投与する時刻および１日当たり
の回数は、様々であってもよい。医用配合品の有効成分が、対象者の体内のＣＮ
Ｓの機能を果たす受容体部位と相互に作用するように投与することが好ましい。
さらに具体的には、ＣＮＳ障害の治療において、関連受容体サブタイプ（たとえ
ば、ＣＮＳの機能に対して影響を及ぼす受容体サブタイプ）に対する作用を最適
化し、筋肉および神経節中の受容体サブタイプに対する作用を最小限に抑えるよ
うに投与することが好ましい。本発明の化合物を投与するための他の適当な方法
は、Ｓｍｉｔｈらに付与された米国特許第５，６０４，２３１号（その開示内容
を取り込んで本明細書の一部とする。）に記載されている。
【００５２】 本発明の化合物は、関連受容体に結合し、且つ拮抗物質である（すなわち、関
連受容体サブタイプの機能を抑制する）。受容体含有組織の体積当たりの化合物
の量として測定した濃度は、一般に、その化合物が関連受容体サブタイプに結合
して影響を与える程度の尺度である。本発明の化合物は、これらの化合物が、適
切な濃度（すなわち、低濃度）で、神経伝達物質の調節と関連した受容体に結合
して阻害作用を及ぼすという点で、選択的である。
【００５３】 本発明の方法による有用な化合物は、患者の血液-脳関門を通過できる能力を
有する。したがって、このような化合物は、患者の中枢神経系に進入することが
できる能力を有する。代表的な化合物のｌｏｇＰ値（本発明を実行するのに有用
である。）は、一般に約０より大きく、しばしば(often)、約０．５より大きく
、多くの場合(frequently)、約１．５より大きい。このような代表的な化合物の
ｌｏｇＰ値は、一般に約４未満であり、しばしば約３．５未満であり、多くの場
合、約３．０未満である。ｌｏｇＰ値は、化合物が、生物膜等の拡散バリヤーを
通過することができる能力の尺度である。Ｈａｎｓｃｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１：１（１９６８）を参照されたい。
【００５４】 本発明の方法による有用な化合物は、患者の脳のニコチン性受容体に結合する
ことができる能力を有し、大抵の状況で、患者の脳のニコチン性受容体を抑制さ
せる能力を有する。したがって、これらの化合物は、ニコチン様薬理学を示すこ
とができる能力、および特に、ニコチン性拮抗物質の役割を果たす能力を有する
。本発明を実行するのに有用な代表的な化合物の受容体結合定数は、一般に、約
５００ｎＭを超え、しばしば約１００ｎＭを超え、多くの場合、約５０ｎＭを超
える。このような代表的な化合物の受容体結合定数は、一般に、約１μＭ未満で
あり、しばしば約１００ｎＭ未満であり、多くの場合、約２０ｎＭ未満である。
受容体結合定数は、その化合物が、患者のある一定の脳細胞の関連受容体部位の
半分に結合することができる能力の尺度である。Ｃｈｅｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９９（１９７３）を参照された
い。
【００５５】 化合物の適当な用量は、病気または障害の発症の予防、または患者が罹患して
いる病気または障害の症状の治療に有効な量である。「有効量」、「治療量」ま
たは「有効な用量」は、所望の薬理学的作用または治療効果を引き出すのに十分
である、その結果、病気または障害の予防または治療に有効である量を意味する
。したがって、ＣＮＳ障害を治療するとき、化合物有効量は、対象者の血液-脳
関門(brain barrier)を通過し、対象者の脳内の関連受容体部位に結合して、関
連のあるニコチン性受容体サブタイを抑制する（たとえば、神経伝達物質分泌を
抑制し、その結果、障害の予防または治療に有効である）のに十分な量である。
病気または障害の予防は、病気または障害の発症遅延によって証明される。病気
または障害の治療は、病気または障害と関連した症状の低減、あるいは、病気ま
たは障害の症状の再発の改善によって証明される。
【００５６】 有効な用量は、患者の状態、障害の症状の重症度、および医用組成物を投与す
る方法によって、変化する可能性がある。ヒト患者の場合、代表的な化合物の有
効な用量は、関連受容体の神経伝達物質放出を抑制するのに十分な量で化合物を
投与することが一般に必要であるが、その量は、骨格筋および神経節に対してか
なりの程度の作用を惹起するのに不十分でなければならない。化合物の有効な用
量は、もちろん、患者ごとに異なるであろうが、一般に、所望の治療効果が認め
られるが、筋作用が認められる量より低い、開始量を含む。
【００５７】 一般に、化合物の有効な用量は、患者体重について１μｇ／ｋｇ未満の量で化
合物を投与することが一般に必要である。本発明の化合物は、しばしば、患者体
重について１０ｎｇから１μｇ／ｋｇ未満、多くの場合、患者体重について約０
．１μｇから１μｇ／ｋｇ未満、好ましくは患者体重について約０．１μｇから
約０．５μｇ／ｋｇの量で投与される。本発明の化合物は、患者体重について０
．３〜０．５μｇ／ｋｇの量で投与することができる。低濃度で、筋肉または神
経節型ニコチン性受容体に対する作用を惹起しない本発明の化合物の場合、有効
な用量は５０μｇ／(患者体重ｋｇ)未満であり、しばしば、このような化合物は
、０．５μｇから５０μｇ／(患者体重ｋｇ)未満の量で投与される。前述の有効
な用量は、単回投与として投与される量、または２４時間の間に投与される１回
または複数回の用量として投与される量を一般に表す。
【００５８】 ヒト患者の場合、代表的な化合物の有効な用量は、少なくとも約１、しばしば
少なくとも約１０、多くの場合、少なくとも約２５μｇ／２４時間／患者の量で
化合物を投与することが一般に必要である。ヒト患者の場合、代表的な化合物の
有効な用量は、一般に、約５００を超えない、しばしば約４００を超えない、多
くの場合、約３００μｇ／２４時間／患者を超えない化合物を投与することが必
要である。さらに、患者の血漿中の化合物濃度が、通常、５００ｎｇ／ｍｌを超
えない、多くの場合、１００ｎｇ／ｍｌを超えないように、有効な用量の投与が
行われる。
【００５９】 本発明の方法による有用な化合物は、神経終末標本（すなわち、シナプトソー
ム）からの神経伝達物質分泌を効果的に抑制することにより、ニコチン性機能を
示すことができる能力を有する。したがって、このような化合物は、関連ニュー
ロンがアセチルコリン、ドーパミン、および他の神経伝達物質を放出または分泌
するのを抑制することができる能力を有する。一般に、本発明を実行するのに有
用な代表的な化合物は、筋肉または神経節型ニコチン性受容体の活性化に必要な
量の少なくとも３分の１、一般に、少なくとも約１０倍少ない、多くの場合、少
なくとも約１００倍少ない、時には、少なくとも約１，０００倍少ない、ドーパ
ミン分泌抑制を実現する。
【００６０】 本発明の方法に従って有効量で使用したとき、本発明の化合物は、ある一定の
関連ニコチン性受容体に選択的であるが、ドーパミン放出の抑制に必要な濃度よ
り少なくとも１０倍高い濃度で、望ましくない副作用と関連した受容体の顕著な
活性化を惹起しない。これは、結果としてＣＮＳ障害を予防および／または治療
する化合物の用量は、ドーパミン放出の抑制に必要な濃度より５倍高い濃度で、
好ましくは１００倍高い濃度で、さらに好ましくは１，０００倍高い濃度で、あ
る一定の神経節型ニコチン性受容体を活性化させるのに本質的に不十分であるこ
とを意味する。ドーパミン放出の抑制に必要な濃度より少なくとも１０倍高い濃
度で、副腎クロム親和性組織のニコチン性機能を活性化する能力が、これらの化
合物に欠如していることによって、心血管副作用の原因である、これらの受容体
に対する本発明のある化合物のこの選択性が証明される。
【００６１】 本発明の方法に従って有効量で使用したとき、本発明の化合物は、ある一定の
病気および障害の進行のある程度の予防、これらの病気および障害の症状改善、
これらの病気および障害の再発のある程度の改善を実現するのに有効である。し
かし、これらの化合物のこのような有効量は、増強された心血管系関連の作用お
よび骨格筋に対する作用によって証明されるような、許容できる副作用を惹起す
るのに十分ではない。したがって、本発明のある化合物を投与すると、ある種の
病気および障害の治療が実現し、且つ副作用が回避される、治療ウインドウが提
供される。換言すれば、本発明の化合物の有効な用量は、関連のあるニコチン性
受容体サブタイプに対して所望の効果を提供するのに十分であるが、望ましくな
い副作用を与えるのに不十分である（すなわち、十分高いレベルではない）。結
果として、多種多様な病気および障害の治療をもたらす、本発明の化合物の効果
的な投与は、副作用をかなりの程度まで惹起するのに十分な量の１／５未満、し
ばしば１／１０未満を投与したときに現れることが好ましい。
【００６２】 以下の実施例は、例を挙げて本発明をさらに説明するために提供するものであ
って、本発明を限定するものと考えてはならない。
【００６３】 実施例１ 関連受容体部位への結合の測定 Ｄｕｌｌらに付与された米国特許第５，５９７，９１９号に記載の技術に従っ
て、化合物の関連受容体部位への結合を測定した。ｎＭで報告した阻害定数（Ｋ
ｉ値）は、Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
２２：３０９９（１９７３）の方法を使用して、ＩＣ50値から算出した。
【００６４】 実施例２ α７型受容体部位への結合の測定 Ｓｐｒａｇｕｅ-Ｄａｗｌｅｙラットは、Ｔｈｅ Ｈａｒｌａｎ社（インディ
アナ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）から購入して１２時間明／暗サイクルで維持し、水および
標準Ｐｕｒｉｎａ Ｒａｔ Ｃｈｏｗは無制限であった。ＣＯ2麻酔後に断頭し
てラットを屠殺し、前述のプロトコール（Ｂｅｎｃｈｅｎｉｆ ｅｔ ａｌ．，
１９９６）に従って海馬を単離して処理した。冷トリス緩衝溶液（５ｍＭ、ｐＨ
７．４）中に細胞を回収し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ Ｉｎｓｔ
ｒｕｍｅｎｔｓ，ＮＹ、１０秒間全力に設定）でホモジナイズした。このホモジ
ネートを４０，０００×ｇで１０分間遠心分離して上清を傾瀉し、ペレットを、
ＰＢＳ（ｐＨ７．４）で再構成した。リガンド結合結合試験に関する標準手順に
従い、標準としてウシ血清アルブミンを使用してタンパク質濃度を測定するため
に、サンプルのアリコートを保存した。アッセイ緩衝溶液３００μｌに再懸濁し
た膜アリコートを、１０ｎＭ 125Ｉ標識一ヨウ素化α-ブンガロトキシン（Ｉ-
Ｂｇｔ）（Ｄｕｐｏｎｔ、ＮＥＮ）と共にインキュベートすることにより、平衡
結合アッセイを室温で実施した。１０μＭニコチンまたは１ｍＭカルバコールを
加えたサンプル中の非特異的結合を測定した。ポリエチレンイミンに予め浸漬し
たＧ／Ｃフィルターを使用したマルチマニホールド組織ハーベスター（Ｂｒａｎ
ｄｅｌ）で急速濾過することにより、インキュベーションを終わらせた。Ｎｅｗ
Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ（ＮＥＮ）から入手した125Ｉ標識一ヨウ素
化α-ブンガロトキシン（Ｉ-Ｂｇｔ）を使用した特異的放射性リガンド結合アッ
セイ用にサンプルを処理した。試薬は、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から購
入し、入手できる最高級のものであった。放射標識リガンドは、Ｎｅｗ Ｅｎｇ
ｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ（ＮＥＮ）から購入した。
【００６５】 実施例３ 受容体活性化／抑制およびドーパミン放出の測定 Ｄｕｌｌらに付与された米国特許第５，５９７，９１９号に記載されている技
術を使用して、ドーパミン放出を測定した。結果として最高の効果となった（Ｓ
）-（-）-ニコチン濃度で得られた放出のパーセンテージとして、放出を表す。
報告するＥＣ50値をｎＭで表し、Ｅmax値は、（Ｓ）-（-）-ニコチンまたはテト
ラメチルアンモニウムイオン（ＴＭＡ）を基準にした放出量を、パーセンテージ
基準で表す。
【００６６】 Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆ ｅｔ ａｌ．，ＪＰＥＴ ２７９：１４１３-１４２１
（１９９６）に記載されている技術を使用して、等張ルビジウム放出を測定した
。報告するＥＣ50値をｎＭで表し、Ｅmax値は、３００μＭテトラメチルアンモ
ニウムイオンを基準にしたルビジウムイオンの放出量を、パーセンテージ基準で
表す。
【００６７】 報告するＩＣ50値をｎＭで表し、これは、結果としてアゴニスト誘導性受容体
活性化を５０％抑制する濃度を表す。Ｅmax値は、（Ｓ）-（-）ニコチンを基準
にした放出量を、パーセンテージ基準で表す。
【００６８】 実施例４ ドーパミン放出の測定 Ｄｕｌｌらに付与された米国特許第５，５９７，９１９号に記載されている技
術を使用して、ドーパミン放出を測定した。結果として最高の効果となった（Ｓ
）-（-）-ニコチン濃度で得られた放出のパーセンテージとして、放出を表す。
報告するＥＣ50値をｎＭで表し、Ｅmax値は、Ｅmax値は、（Ｓ）-（-）ニコチン
を基準にした放出量を、パーセンテージ基準で表す。
【００６９】 実施例５ 筋肉受容体との相互作用の測定 Ｄｕｌｌらに付与された米国特許第５，５９７，９１９号に記載されている技
術に従って、化合物と筋肉受容体との相互作用を測定した。個々の化合物に関す
る最大限の活性化（Ｅmax）を、（Ｓ）-（-）-ニコチンにより誘導された最大限
の活性化のパーセンテージとして決定した。報告するＥmax値は、（Ｓ）-（-）-
ニコチンを基準にした放出量を、パーセンテージ基準で表す。
【００７０】 実施例６ 神経節受容体との相互作用の測定 Ｄｕｌｌらに付与された米国特許第５，５９７，９１９号に記載されている技
術に従って、化合物と神経節受容体との相互作用を測定した。個々の化合物に関
する最大限の活性化（Ｅmax）を、（Ｓ）-（-）-ニコチンにより誘導された最大
限の活性化のパーセンテージとして決定した。報告するＥmax値は、（Ｓ）-（-
）-ニコチンを基準にした放出量を、パーセンテージ基準で表す。
【００７１】 実施例７ ｌｏｇＰ値の決定 Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．によるＣｅｒｉｕｓ 2 ソフトウエアパッケージ バージョン３．５を使用して、化合物が血液-脳関門
を通過できる相対的能力の評価に使用されてきたｌｏｇＰ値（Ｈａｎｓｃｈ，
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．ii：１（１９６８））を算出した。
【００７２】 実施例８ サンプルＮｏ．１は、２-（（３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．
２．２］オクタンであり、これを、下記の技術に従って調製した： キヌクリジン-３-オン 塩酸塩（４．６ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）および粉末の
無水水酸化カリウム（２．１ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）
に溶解し、１５分間攪拌した。次いで、ピリジン-３-カルボキシアルデヒド（３
．２ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を一度に加え、この混合物をさらに２０時間攪拌し
た。次いで、反応混合物を水４０ｍｌで希釈し、０℃に冷却して、２-（（３-ピ
リジル）メチレン）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-オンが黄色沈
殿として生じ、これを回収し、蒸留水で洗浄し、真空で乾燥させた（５．１６ｇ
、８１．４％）。２-（（３-ピリジル）メチレン）-１-アザビシクロ［２．２．
２］オクタン-３-オン（３ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を、メタノール２００ｍｌに
溶解し、勢いよく攪拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（３ｇ、７９．６ｍｍ
ｏｌ）を分けて加えた（発熱反応）。１時間攪拌しつづけた後、アセトン（１０
０ｍｌ）を徐々に加えて、残りのホウ化水素試薬を中和した。この混合物を、乾
燥するまで蒸発させ、結果として生じた残留物を水（２００ｍｌ）に懸濁し、ク
ロロホルム２００ｍｌで３回抽出した。クロロホルム相を合わせ、ＭｇＳＯ4で
乾燥させ、回転蒸発させて、透明な油を生成した。遊離塩基を結晶化すると、２
-（（３-ピリジル）メチレン）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-オ
ールが白色沈殿として生じた。窒素雰囲気下、０℃で２-（（３-ピリジル）メチ
レン）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-オール（１ｇ、４．７ｍｍ
ｏｌ）を純塩化チオニル（２０ｍｌ、２６．９ｍｍｏｌ）と配合し、この反応混
合物を室温にして、さらに１時間攪拌した。６０℃で回転蒸発して粘性油を生成
し、これを、エーテルに懸濁して、３-クロロ-２-（（３-ピリジル）メチレン）
-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン ニ塩酸塩を、吸湿性の沈殿として得
た（０．９８ｇ、９１％）。このクロロキヌクリジン（０．３ｇ、１５ｍｍｏｌ
）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、湿ったラネーニッケル（０．５ｇ）を、
窒素条件下で注意深く加えた。．この懸濁液を、Ｐａｒｒ水素化装置内で、５０
ｐｓｉｇにて６時間水素化した後、Ｃｅｌｉｔｅフィルター補助具のパッドを通
過させて濾過し、さらに、パッドをメタノールで洗浄した。プールした溶剤を回
転蒸発させて、２-（（３-ピリジル）メチレン）-１-アザビシクロ［２．２．２
］オクタンを、冷却すると凝固する透明な油として生成した（０．２ｇ、７０％
）。この物質（１２０ｍｇ）を、メタノール５０ｍｌに溶解した後、木炭上の１
０％パラジウム０．１ｇを注意深く加えた。この懸濁液を、Ｐａｒｒ水素化装置
内で、５０ｐｓｉｇにて２８時間水素化した後、Ｃｅｌｉｔｅフィルター補助具
のパッドを通過させて濾過し、さらに、パッドをメタノールで洗浄した。溶剤を
蒸発させると白色残留物が生じ、これをエタノール-エーテルから結晶化させて
、所望の物質である２-（（３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．
２］オクタンを、白色固体として得た（９９ｍｇ、８１％）。
【００７３】 サンプルＮｏ．１は、１．９９というｌｏｇＰを示し、このような好都合のｌ
ｏｇＰ値は、その化合物が、血液-脳関門を通過できる能力を有することを示す
。この化合物は、α４β２受容体サブタイプにて３７ｎＭというＫｉを示し、α
７受容体サブタイプにて５０μＭというＫｉを示すことから、これらの受容体サ
ブタイプのそれぞれに対する選択性がわかる。結合定数から、この化合物が、あ
る一定の関連ＣＮＳニコチン性受容体に対して、高アフィニティ結合を示すこと
がわかる。
【００７４】 サンプルＮｏ．１は、ドーパミン放出に関して、０％（１００μＭで）という
Ｅmaxを示す。サンプルＮｏ．１は、筋肉型受容体にて２０％（１００μＭで）
というＥmaxを示し、この化合物が筋肉型受容体の極微な活性化を誘導すること
がわかる。このサンプルは、神経節型受容体にて、７８％（１００μＭで）とい
うＥmaxを示す。
【００７５】 実施例９ サンプルＮｏ．２は、２-（（３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．
２．２］オクタン-３-オンであり、これを、下記の技術に従って調製した： キヌクリジン-３-オン塩酸塩（４．６ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）および粉末の無
水水酸化カリウム（２．１ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）に
溶解し、１５分間攪拌した。次いで、ピリジン-３-カルボキシアルデヒド（３．
２ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を一度に加え、この混合物をさらに２０時間攪拌した
。次いで、この反応混合物を水４０ｍｌで希釈し、０℃に冷却して２-（（３-ピ
リジル）メチレン）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-オンを、黄色
沈殿として生成し、これを回収して蒸留水で洗浄し、真空下で乾燥させた（５．
１６ｇ、８１．４％）。水素化容器内で、２-（（３-ピリジル）メチレン）-１-
アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-オン（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を
、メタノール５０ｍｌおよび木炭上のパラジウム０．２ｇ（５%、ｗ／ｗ）と配
合した。水素化（５０ｐｓｉｇ）を４時間実施し、その後、Ｃｅｌｉｔｅフィル
ター補助具のパッドを通過させて、スラリーを注意深く濾過除去した。溶剤を蒸
発させて、２-（（３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オク
タン-３-オンを、白色の半固体として生成し、これをエタノールに溶解して、冷
却すると白色結晶性固体が得られる（０．８２ｇ、８８％）。
【００７６】 サンプルＮｏ．２は、０．８８２というｌｏｇＰを示し、このような好都合の
ｌｏｇＰ値は、その化合物が、血液-脳関門を通過できる能力を有することを示
す。この化合物は、α４β２受容体サブタイプにて４７３ｎＭというＫｉを示し
、この受容体サブタイプに対する選択性がわかる。結合定数から、この化合物が
、ある一定のＣＮＳニコチン性受容体に対して、高アフィニティ結合を示すこと
がわかる。
【００７７】 サンプルＮｏ．２は、ドーパミン放出に関して、０％（１００μＭで）という
Ｅmaxを示す。サンプルＮｏ．２は、筋肉型受容体にて０％（１００μＭで）と
いうＥmaxを示し、この化合物が筋肉型受容体の活性化を全く誘導しないことが
わかる。サンプルＮｏ．２は、神経節型受容体にて、０％（１００μＭで）とい
うＥmaxを示す。この化合物は、筋肉型ニコチン性アセチルコリン受容体および
神経節型ニコチン性アセチルコリン受容体を全く活性化することなく、ヒトＣＮ
Ｓ受容体を活性化できる能力を有する。したがって、ＣＮＳ障害の治療に利用す
るための治療ウインドウが提供される。すなわち、ある一定のレベで、この化合
物は、かなりの程度のＣＮＳ作用を示すが、望ましくない筋肉作用および神経節
作用を全く示さない。
【００７８】 実施例１０ サンプルＮｏ．３は、２-（（３-ピリジル）メチレン）-１-アザビシクロ［２
．２．２］オクタンであり、これを、下記の技術に従って調製した： キヌクリジン-３-オン塩酸塩（４．６ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）および粉末の無
水水酸化カリウム（２．１ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）に
溶解し、１５分間攪拌した。次いで、ピリジン-３-カルボキシアルデヒド（３．
２ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を一度に加え、この混合物をさらに２０時間攪拌した
。次いで、この反応混合物を水４０ｍｌで希釈し、０℃に冷却して２-（（３-ピ
リジル）メチレン）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-オンを、黄色
沈殿として生成し、これを回収して蒸留水で洗浄し、真空下で乾燥させた（５．
１６ｇ、８１．４％）。水素化容器内で、２-（（３-ピリジル）メチレン）-１-
アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-オン（３ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を、
メタノール２００ｍｌに溶解し、勢いよく攪拌しながら、水素化ホウ素ナトリウ
ム（３ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）を分けて加えた（発熱反応）。１時間攪拌しつづ
けた後、アセトン（１００ｍｌ）を徐々に加えて、残りのホウ化水素試薬を中和
した。この混合物を、乾燥するまで蒸発させ、結果として生じた残留物を水（２
００ｍｌ）に懸濁し、クロロホルム２００ｍｌで３回抽出した。クロロホルム相
を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、回転蒸発させて、透明な油を生成した。遊離
塩基を結晶化すると、２-（（３-ピリジル）メチレン）-１-アザビシクロ［２．
２．２］オクタン-３-オールが白色沈殿として生じた。窒素雰囲気下、０℃で２
-（（３-ピリジル）メチレン）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-オ
ール（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を純塩化チオニル（２０ｍｌ、２６．９ｍｍｏｌ
）と配合し、この反応混合物を室温にして、さらに１時間攪拌した。６０℃で回
転蒸発して粘性油を生成し、これを、エーテルに懸濁して、３-クロロ-２-（（
３-ピリジル）メチレン）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン二塩酸塩を
、吸湿性の沈殿として得た（０．９８ｇ、９１％）。このクロロキヌクリジン（
０．３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、水素化容器内でエタノールと配合し、次いで、
湿ったラネーニッケル（２．５ｇ）を一度に加えた。水素化（５０ｐｓｉｇ）を
６時間実施し、その後、スラリーを、Ｃｅｌｉｔｅフィルター補助具のパッドを
通過させて注意深く濾過した。溶剤を蒸発させて、２-（（３-ピリジル）メチレ
ン）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタンニ塩酸塩を白色残留物として生成
し、これをエタノール-エーテルから再結晶させ、白色結晶性固体を得た（０．
２１ｇ、７０％）。
【００７９】 サンプルＮｏ．３は、０．７９というｌｏｇＰを示し、このような好都合のｌ
ｏｇＰ値は、その化合物が、血液-脳関門を通過できる能力を有することを示す
。この化合物は、α４β２受容体サブタイプにて７３ｎＭというＫｉを示し、α
７受容体サブタイプにて３５ｎＭというＫｉを示す。低い結合定数から、この化
合物が、ある一定の関連ＣＮＳニコチン性受容体に対して、申し分のない高アフ
ィニティ結合を示すことがわかる。
【００８０】 サンプルＮｏ．３は、ドーパミン放出に関して、０％（１００μＭで）という
Ｅmaxを示す。サンプルＮｏ．３は、筋肉型受容体にて２μＭというＥＣ50およ
び１００％というＥmaxを示し、この化合物が筋肉型受容体の活性化を全く誘導
しないことがわかる。サンプルＮｏ．３は、神経節型受容体にて、２μＭという
ＥＣ50および１１５％というＥmax値を示す。この化合物は、筋肉型ニコチン性
アセチルコリン受容体および神経節型ニコチン性アセチルコリン受容体を全く活
性化することなく、ヒトＣＮＳ受容体を活性化できる能力を有する。したがって
、ＣＮＳ障害の治療に利用する治療ウインドウが提供される。すなわち、ある一
定のレベで、この化合物は、かなりの程度のＣＮＳ作用を示すが、望ましくない
筋肉作用および神経節作用を全く示さない。
【００８１】 実施例１１ サンプルＮｏ．４は、２-（（３-ピリジル）メチル）-１-アザビシクロ［２．
２．２］オクタン-３-オールであり、これを、下記の技術に従って調製した： キヌクリジン-３-オン塩酸塩（４．６ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）および粉末の無
水水酸化カリウム（２．１ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）に
溶解し、１５分間攪拌した。次いで、ピリジン-３-カルボキシアルデヒド（３．
２ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を一度に加え、この混合物をさらに２０時間攪拌した
。次いで、この反応混合物を水４０ｍｌで希釈し、０℃に冷却して２-（（３-ピ
リジル）メチレン）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-オンを、黄色
沈殿として生成し、これを回収して蒸留水で洗浄し、真空下で乾燥させた（５．
１６ｇ、８１．４％）。水素化容器内で、２-（（３-ピリジル）メチレン）-１-
アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-オン（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を
メタノール５０ｍｌと配合し、次いで、ラネーニッケル（５ｇ）を一度に加えた
。水素化（５０ｐｓｉｇ）を１２時間実施し、その後、スラリーを、Ｃｅｌｉｔ
ｅフィルター補助具のパッドを通過させて注意深く濾過した。溶剤を蒸発させて
、２-（（３-ピリジル）メチレン）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-
３-オールを淡黄色の油として生成し、これをエタノール／ＨＣｌに溶解し、冷
却して白色結晶性固体を得た（０．７８ｇ、７７％）。
【００８２】 サンプルＮｏ．４は、１．２１というｌｏｇＰを示し、このような好都合のｌ
ｏｇＰ値は、その化合物が、血液-脳関門を通過できる能力を有することを示す
。この化合物は、α４β２受容体サブタイプにて１．２μＭというＫｉを示す。
結合定数から、この化合物が、ある一定のＣＮＳニコチン性受容体に対して、高
アフィニティ結合を示すことがわかる。
【００８３】 サンプルＮｏ．４は、ドーパミン放出に関して、０％（１００μＭで）という
Ｅmaxを示す。サンプルＮｏ．４は、筋肉型受容体にて０％（１００μＭで）と
いうＥmaxを示し、この化合物が筋肉型受容体の活性化を全く誘導しないことが
わかる。サンプルＮｏ．４は、神経節型受容体にて、２９％というＥmax値を示
す。この化合物は、筋肉型ニコチン性アセチルコリン受容体および神経節型ニコ
チン性アセチルコリン受容体を全く活性化することなく、ヒトＣＮＳ受容体を活
性化できる能力を有する。したがって、ＣＮＳ障害の治療に利用する治療ウイン
ドウが提供される。すなわち、ある一定のレベで、この化合物は、かなりの程度
のＣＮＳ作用を示すが、望ましくない筋肉作用および神経節作用を全く示さない
。
【００８４】 実施例１２ サンプルＮｏ．５は、２-（（３-オキソールアニル）メチル）-１-アザビシク
ロ［２．２．２］オクタン-３-オンであり、これを、下記の技術に従って調製し
た： キヌクリジン-３-オン塩酸塩（４．６ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）および粉末の無
水水酸化カリウム（２．１ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）に
溶解し、１５分間攪拌した。次いで、フラン-３-カルボキシアルデヒド（２．８
３ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を一度に加え、この混合物をさらに２０時間攪拌した
。次いで、この反応混合物を水４０ｍｌで希釈し、０℃に冷却して２-（（３-フ
リル）メチレン）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-３-オンを、黄色沈
殿として生成し、これを回収して蒸留水で洗浄し、真空下で乾燥させた（５．１
６ｇ、８１．４％）。２-（（３-フリル）メチレン）-１-アザビシクロ［２．２
．２］オクタン-３-オン（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ
）に溶解し、木炭上の１０％パラジウム（０．２ｇ）を、窒素条件下で注意深く
加えた。この懸濁液を、Ｐａｒｒ水素化装置内で、５０ｐｓｉｇにて８時間水素
化した後、少量のクロロホルムで触媒を失活させた。スラリー全部を、Ｃｅｌｉ
ｔｅフィルター補助具のパッドを通過させて濾過した後、さらに、パッドをメタ
ノールで洗浄した。プールした溶剤を回転蒸発させて、所望の生成物である２-
（（３-オキソールアニル）メチル）-１-アザビシクロ［２．２．２］オクタン-
３）-オンを、冷却すると凝固する透明な油として得た（２．０５ｇ、９６．７
％）。
【００８５】 サンプルＮｏ．５は、１．０５というｌｏｇＰを示し、このような好都合のｌ
ｏｇＰ値は、その化合物が、血液-脳関門を通過できる能力を有することを示す
。この化合物は、α４β２受容体サブタイプにて５．５μＭというＫｉを示す。
結合定数から、この化合物が、ある一定のＣＮＳニコチン性受容体に対して、高
アフィニティ結合を示すことがわかる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 ダル，ゲイリー・モーリス アメリカ合衆国ノースカロライナ州27023， ルイスヴィル，シャロウフォード・ロード 6025 Ｆターム(参考） 4C064 AA06 CC01 DD05 EE01 FF01 GG07 GG12 4C086 AA01 AA02 AA03 CB18 GA02 GA07 GA08 MA01 MA04 MA16 MA17 MA22 MA23 MA34 MA52 MA55 MA63 MA66 NA14 ZA06 ZC42

Claims (36)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下式の構造を有する化合物 【化１】 （式中、構造中の波線は、結合がＣ-ＣまたはＣ=Ｃ結合であり得ることを示し、
    構造中の破線は、結合がＣ-ＣまたはＣ=Ｃ結合であり得ることを示し、且つ波線
    または破線の少なくとも１つはＣ-Ｃ結合であり、Ｘ、ＸIおよびＸIIは、以後、
    ＡIIとして明示される種に、個々別々に、窒素結合または炭素結合されており、
    Ａ、ＡIおよびＡIIは、個々別々に、約−０．３〜約０．７５であるシグマｍ値
    を有することを特徴とする置換基種であり、ｎは０〜３の整数であり、ｍは０、
    １または２であり、ｐは１または２であり、Ｅ、ＥI、ＥIIおよびＥIIIは、個々
    別々に、水素、アルキル、置換アルキル、ハロ置換アルキル、シクロアルキル、
    置換シクロアルキル、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、アリール、置
    換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキルまた
    は置換アリールアルキルを表し、ＥとＥIまたはＥIIとＥIIIのいずれかと、それ
    らの会合炭素原子が結合して環構造を形成してもよく、ＥとＥIIまたはＥIとＥI II のいずれかと、それらの会合炭素原子が結合して環構造を形成してもよく、ｊ
    は０〜３の整数であり、Ｚは非水素置換基を表す。）。
  2. 【請求項２】 ＸIIが、ＮＲ'Ｒ"とＯＲ'とＮＯ2からなる一群から選択され
    るＡIIに窒素結合または炭素結合しており、該Ｒ'およびＲ"が、水素、アルキル
    、シクロアルキル、非芳香族複素環および芳香族基含有種からなる一群から選択
    される請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ＡIIが、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3またはＮＣ（ＣＨ3）2からなる一
    群から選択される請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ＡおよびＡIが、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニ
    ル、置換アルケニル、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、シクロアルキ
    ル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換ア
    ルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
    Ｉ、ＮＲ'Ｒ"、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ2Ｒ'、ＳＨ、ＳＲ'、Ｎ3、ＳＯ2
    Ｒ'、ＯＲ'、（ＣＲ'Ｒ"）qＯＲ'、Ｏ-（ＣＲ'Ｒ"）qＣ2Ｒ'、ＳＲ'、Ｃ（=Ｏ）
    ＮＲ'Ｒ"、ＮＲ'Ｃ（=Ｏ）Ｒ"、Ｃ（=Ｏ）Ｒ'、（ＣＲ'Ｒ"）qＣ2Ｒ'、Ｃ（=Ｏ
    ）ＯＲ'、ＯＣ（=Ｏ）Ｒ'、ＯＣ（=Ｏ）ＮＲ'Ｒ"およびＮＲ'Ｃ（=Ｏ）ＯＲ"（
    式中、ｑは１〜６の整数であり、Ｒ'およびＲ"は、個々別々に、水素、アルキル
    または芳香族基含有種である。）からなる一群から選択される請求項１に記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】 上記破線が、Ｃ=Ｃ結合である請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 上記波線が、Ｃ=Ｃ結合であり、且つ化合物がＥ型およびＺ
    型を有する、請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 下式の構造を有する化合物 【化２】 （式中、構造中の波線は、結合がＣ-ＣまたはＣ=Ｃ結合であり得ることを示し、
    構造中の破線は、結合がＣ-ＣまたはＣ=Ｃ結合であり得ることを示し、且つ波線
    または破線の少なくとも１つはＣ-Ｃ結合であり、Ｘ、ＸIおよびＸIIは、以後、
    ＡIIとして明示される種に、個々別々に、窒素結合または炭素結合されており、
    Ａ、ＡIおよびＡIIは、個々別々に、約−０．３〜約０．７５であるシグマｍ値
    を有することを特徴とする置換基種であり、ｎは０〜３の整数であり、ｍは０、
    １または２であり、ｐは１または２であり、Ｅ、ＥI、ＥIIおよびＥIIIは、個々
    別々に、水素、アルキル、置換アルキル、ハロ置換アルキル、シクロアルキル、
    置換シクロアルキル、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、アリール、置
    換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキルまた
    は置換アリールアルキルを表し、ＥとＥIまたはＥIIとＥIIIのいずれかと、それ
    らの会合炭素原子が結合して環構造を形成してもよく、ＥとＥIIまたはＥIとＥI II のいずれかと、それらの会合炭素原子が結合して環構造を形成してもよく、ｊ
    は０〜３の整数であり、Ｚは非水素置換基を表し、ｔは０、１または２であり、
    ｗは０〜３の整数であり、ＡIVは、アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘ
    テロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、置換シクロアルケ
    ニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルキ
    ルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル
    、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ'Ｒ"、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ2Ｒ'、ＳＨ、
    ＳＲ'、Ｎ3、ＳＯ2Ｒ'、ＯＲ'、（ＣＲ'Ｒ"）qＯＲ'、Ｏ-（ＣＲ'Ｒ"）qＣ2Ｒ'
    、ＳＲ'、Ｃ（=Ｏ）ＮＲ'Ｒ"、ＮＲ'Ｃ（=Ｏ）Ｒ"、Ｃ（=Ｏ）Ｒ'、（ＣＲ'Ｒ"
    ）qＣ2Ｒ'、Ｃ（=Ｏ）ＯＲ'、ＯＣ（=Ｏ）Ｒ'、ＯＣ（=Ｏ）ＮＲ'Ｒ"およびＮＲ
    'Ｃ（=Ｏ）ＯＲ"（式中、ｑは１〜６の整数であり、Ｒ'およびＲ"は、個々別々
    に、水素、アルキルまたは芳香族基含有種である）からなる一群から選択される
    ）からなる一群から選択される非水素置換基である。）。
  8. 【請求項８】 ＸIIが、ＮＲ'Ｒ"とＯＲ'とＮＯ2からなる一群から選択され
    るＡIIに窒素結合または炭素結合しており、該Ｒ'およびＲ"が、水素、アルキル
    、シクロアルキル、非芳香族複素環および芳香族基含有種からなる一群から選択
    される請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ＡIIが、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3またはＮＣ（ＣＨ3）2からなる一
    群から選択される請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 ＡおよびＡIが、水素、アルキル、置換アルキル、アルケ
    ニル、置換アルケニル、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、シクロアル
    キル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換
    アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
    、Ｉ、ＮＲ'Ｒ"、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ2Ｒ'、ＳＨ、ＳＲ'、Ｎ3、ＳＯ 2 Ｒ'、ＯＲ'、（ＣＲ'Ｒ"）qＯＲ'、Ｏ-（ＣＲ'Ｒ"）qＣ2Ｒ'、ＳＲ'、Ｃ（=Ｏ
    ）ＮＲ'Ｒ"、ＮＲ'Ｃ（=Ｏ）Ｒ"、Ｃ（=Ｏ）Ｒ'、（ＣＲ'Ｒ"）qＣ2Ｒ'、Ｃ（=
    Ｏ）ＯＲ'、ＯＣ（=Ｏ）Ｒ'、ＯＣ（=Ｏ）ＮＲ'Ｒ"およびＮＲ'Ｃ（=Ｏ）ＯＲ"
    （式中、ｑは１〜６の整数であり、Ｒ'およびＲ"は、個々別々に、水素、アルキ
    ルまたは芳香族基含有種である。）からなる一群から選択される請求項７に記載
    の化合物。
  11. 【請求項１１】 上記破線が、Ｃ=Ｃ結合である請求項７に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 上記波線が、Ｃ=Ｃ結合であり、且つ化合物がＥ型および
    Ｚ型を有する請求項７に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 ニコチン性拮抗物質を含む医用組成物であって、該組成物
    が、薬学的に許容できる担体と関連して、ある一定量の下式で表される化合物を
    含み、該量は、患者の関連ニコチン性受容体部位と相互に作用するのに有効であ
    る医用組成物 【化３】 （式中、構造中の波線は、結合がＣ-ＣまたはＣ=Ｃ結合であり得ることを示し、
    構造中の破線は、結合がＣ-ＣまたはＣ=Ｃ結合であり得ることを示し、且つ波線
    または破線の少なくとも１つはＣ-Ｃ結合であり、Ｘ、ＸIおよびＸIIは、以後、
    ＡIIとして明示される種に、個々別々に、窒素結合または炭素結合されており、
    Ａ、ＡIおよびＡIIは、個々別々に、約−０．３〜約０．７５であるシグマｍ値
    を有することを特徴とする置換基種であり、ｎは０〜３の整数であり、ｍは０、
    １または２であり、ｐは１または２であり、Ｅ、ＥI、ＥIIおよびＥIIIは、個々
    別々に、水素、アルキル、置換アルキル、ハロ置換アルキル、シクロアルキル、
    置換シクロアルキル、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、アリール、置
    換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキルまた
    は置換アリールアルキルを表し、ＥとＥIまたはＥIIとＥIIIのいずれかと、それ
    らの会合炭素原子が結合して環構造を形成してもよく、ＥとＥIIまたはＥIとＥI II のいずれかと、それらの会合炭素原子が結合して環構造を形成してもよく、ｊ
    は０〜３の整数であり、Ｚは非水素置換基を表す）。
  14. 【請求項１４】 ＸIIが、ＮＲ'Ｒ"とＯＲ'とＮＯ2からなる一群から選択さ
    れるＡIIに窒素結合または炭素結合しており、該Ｒ'およびＲ"が、水素、アルキ
    ル、シクロアルキル、非芳香族複素環および芳香族基含有種からなる一群から選
    択される請求項１３に記載の医用組成物。
  15. 【請求項１５】 ＡIIが、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3またはＮＣ（ＣＨ3）2からなる
    一群から選択される請求項１４に記載の医用組成物。
  16. 【請求項１６】 ＡおよびＡIが、水素、アルキル、置換アルキル、アルケ
    ニル、置換アルケニル、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、シクロアル
    キル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換
    アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
    、Ｉ、ＮＲ'Ｒ"、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ2Ｒ'、ＳＨ、ＳＲ'、Ｎ3、ＳＯ 2 Ｒ'、ＯＲ'、（ＣＲ'Ｒ"）qＯＲ'、Ｏ-（ＣＲ'Ｒ"）qＣ2Ｒ'、ＳＲ'、Ｃ（=Ｏ
    ）ＮＲ'Ｒ"、ＮＲ'Ｃ（=Ｏ）Ｒ"、Ｃ（=Ｏ）Ｒ'、（ＣＲ'Ｒ"）qＣ2Ｒ'、Ｃ（=
    Ｏ）ＯＲ'、ＯＣ（=Ｏ）Ｒ'、ＯＣ（=Ｏ）ＮＲ'Ｒ"およびＮＲ'Ｃ（=Ｏ）ＯＲ"
    （式中、ｑは１〜６の整数であり、Ｒ'およびＲ"は、個々別々に、水素、アルキ
    ル、非芳香族ヘテロシクリック環、または芳香族基含有種である。）からなる一
    群から選択される請求項１３に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 上記破線が、Ｃ=Ｃ結合である請求項１３に記載の医用組
    成物。
  18. 【請求項１８】 上記波線が、Ｃ=Ｃ結合であり、且つ化合物がＥ型および
    Ｚ型を有する請求項１３に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 ニコチン性アンタゴニストを含む医用組成物であって、該
    組成物が、薬学的に許容できる担体と関連して、下式で表される一定量の化合物
    を含み、該量は、患者の関連ニコチン性受容体部位と作用するのに有効である医
    用組成物 【化４】 （式中、構造中の波線は、結合がＣ-ＣまたはＣ=Ｃ結合であり得ることを示し、
    構造中の破線は、結合がＣ-ＣまたはＣ=Ｃ結合であり得ることを示し、且つ波線
    または破線の少なくとも１つはＣ-Ｃ結合であり、Ｘ、ＸIおよびＸIIは、以後、
    ＡIIとして明示される種に、個々別々に、窒素結合または炭素結合されており、
    Ａ、ＡIおよびＡIIは、個々別々に、約−０．３〜約０．７５であるシグマｍ値
    を有することを特徴とする置換基種であり、ｎは０〜３の整数であり、ｍは０、
    １または２であり、ｐは１または２であり、Ｅ、ＥI、ＥIIおよびＥIIIは、個々
    別々に、水素、アルキル、置換アルキル、ハロ置換アルキル、シクロアルキル、
    置換シクロアルキル、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、アリール、置
    換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキルまた
    は置換アリールアルキルを表し、ＥとＥIまたはＥIIとＥIIIのいずれかと、それ
    らの会合炭素原子が結合して環構造を形成してもよく、ＥとＥIIまたはＥIとＥI II のいずれかと、それらの会合炭素原子が結合して環構造を形成してもよく、ｊ
    は０〜３の整数であり、Ｚは非水素置換基を表し、ｔは０、１または２であり、
    ｗは０〜３の整数であり、ＡIVは、アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘ
    テロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、置換シクロアルケ
    ニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルキ
    ルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル
    、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ'Ｒ"、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ2Ｒ'、ＳＨ、
    ＳＲ'、Ｎ3、ＳＯ2Ｒ'、ＯＲ'、（ＣＲ'Ｒ"）qＯＲ'、Ｏ-（ＣＲ'Ｒ"）qＣ2Ｒ'
    、ＳＲ'、Ｃ（=Ｏ）ＮＲ'Ｒ"、ＮＲ'Ｃ（=Ｏ）Ｒ"、Ｃ（=Ｏ）Ｒ'、（ＣＲ'Ｒ"
    ）qＣ2Ｒ'、Ｃ（=Ｏ）ＯＲ'、ＯＣ（=Ｏ）Ｒ'、ＯＣ（=Ｏ）ＮＲ'Ｒ"およびＮＲ
    'Ｃ（=Ｏ）ＯＲ"（式中、ｑは１〜６の整数であり、Ｒ'およびＲ"は、個々別々
    に、水素、アルキルまたは芳香族基含有種である。）からなる一群から選択され
    る非水素置換基である。）。
  20. 【請求項２０】 ＸIIが、ＮＲ'Ｒ"とＯＲ'とＮＯ2からなる一群から選択さ
    れるＡIIに窒素結合または炭素結合しており、該Ｒ'およびＲ"が、水素、アルキ
    ル、シクロアルキル、非芳香族複素環および芳香族基含有種からなる一群から選
    択される請求項１９に記載の医用組成物。
  21. 【請求項２１】 ＡIIが、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3またはＮＣ（ＣＨ3）2からなる
    一群から選択される請求項２０に記載の医用組成物。
  22. 【請求項２２】 ＡおよびＡIが、水素、アルキル、置換アルキル、アルケ
    ニル、置換アルケニル、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、シクロアル
    キル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換
    アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
    、Ｉ、ＮＲ'Ｒ"、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ2Ｒ'、ＳＨ、ＳＲ'、Ｎ3、ＳＯ 2 Ｒ'、ＯＲ'、（ＣＲ'Ｒ"）qＯＲ'、Ｏ-（ＣＲ'Ｒ"）qＣ2Ｒ'、ＳＲ'、Ｃ（=Ｏ
    ）ＮＲ'Ｒ"、ＮＲ'Ｃ（=Ｏ）Ｒ"、Ｃ（=Ｏ）Ｒ'、（ＣＲ'Ｒ"）qＣ2Ｒ'、Ｃ（=
    Ｏ）ＯＲ'、ＯＣ（=Ｏ）Ｒ'、ＯＣ（=Ｏ）ＮＲ'Ｒ"およびＮＲ'Ｃ（=Ｏ）ＯＲ"
    （式中、ｑは１〜６の整数であり、Ｒ'およびＲ"は、個々別々に、水素、アルキ
    ル、非芳香族複素環、または芳香族基含有種である。）からなる一群から選択さ
    れる請求項１９に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 上記破線が、Ｃ=Ｃ結合である請求項１９に記載の医用組
    成物。
  24. 【請求項２４】 上記波線が、Ｃ=Ｃ結合であり、且つ化合物がＥ型および
    Ｚ型を有する請求項１９に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 下式で表される化合物の有効量を、正常な神経伝達物質放
    出の変化を特徴とする障害を有する対象者に投与することを含む障害を治療する
    方法 【化５】 （式中、構造中の波線は、結合がＣ-ＣまたはＣ=Ｃ結合であり得ることを示し、
    構造中の破線は、結合がＣ-ＣまたはＣ=Ｃ結合であり得ることを示し、且つ波線
    または破線の少なくとも１つはＣ-Ｃ結合であり、Ｘ、ＸIおよびＸIIは、以後、
    ＡIIとして明示される種に、個々別々に、窒素結合または炭素結合されており、
    Ａ、ＡIおよびＡIIは、個々別々に、約−０．３〜約０．７５であるシグマｍ値
    を有することを特徴とする置換基種であり、ｎは０〜３の整数であり、ｍは０、
    １または２であり、ｐは１または２であり、Ｅ、ＥI、ＥIIおよびＥIIIは、個々
    別々に、水素、アルキル、置換アルキル、ハロ置換アルキル、シクロアルキル、
    置換シクロアルキル、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、アリール、置
    換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキルまた
    は置換アリールアルキルを表し、ＥとＥIまたはＥIIとＥIIIのいずれかと、それ
    らの会合炭素原子が結合して環構造を形成してもよく、ＥとＥIIまたはＥIとＥI II のいずれかと、それらの会合炭素原子が結合して環構造を形成してもよく、ｊ
    は０〜３の整数であり、Ｚは非水素置換基を表す。）。
  26. 【請求項２６】 ＸIIが、ＮＲ'とＲ"ＯＲ'とＮＯ2からなる一群から選択さ
    れるＡIIに窒素結合または炭素結合しており、該Ｒ'およびＲ"が、水素、アルキ
    ル、シクロアルキル、非芳香族複素環および芳香族基含有種からなる一群から選
    択される請求項２５に記載の障害を治療する方法。
  27. 【請求項２７】 ＡIIが、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3またはＮＣ（ＣＨ3）2からなる
    一群から選択される請求項２６に記載の障害を治療する方法。
  28. 【請求項２８】 ＡおよびＡIが、水素、アルキル、置換アルキル、アルケ
    ニル、置換アルケニル、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、シクロアル
    キル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換
    アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
    、Ｉ、ＮＲ'Ｒ"、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ2Ｒ'、ＳＨ、ＳＲ'、Ｎ3、ＳＯ 2 Ｒ'、ＯＲ'、（ＣＲ'Ｒ"）qＯＲ'、Ｏ-（ＣＲ'Ｒ"）qＣ2Ｒ'、ＳＲ'、Ｃ（=Ｏ
    ）ＮＲ'Ｒ"、ＮＲ'Ｃ（=Ｏ）Ｒ"、Ｃ（=Ｏ）Ｒ'、（ＣＲ'Ｒ"）qＣ2Ｒ'、Ｃ（=
    Ｏ）ＯＲ'、ＯＣ（=Ｏ）Ｒ'、ＯＣ（=Ｏ）ＮＲ'Ｒ"およびＮＲ'Ｃ（=Ｏ）ＯＲ"
    （式中、ｑは１〜６の整数であり、Ｒ'およびＲ"は、個々別々に、水素、アルキ
    ル、非芳香族複素環、または芳香族基含有種である。）からなる一群から選択さ
    れる請求項２５に記載の障害を治療する方法。
  29. 【請求項２９】 上記破線が、Ｃ=Ｃ結合である、請求項２５に記載の障害
    を治療する方法。
  30. 【請求項３０】 上記波線が、Ｃ=Ｃ結合であり、且つ化合物がＥ型および
    Ｚ型を有する、請求項２５に記載の障害を治療する方法。
  31. 【請求項３１】 下式で表される化合物の有効量を、正常な神経伝達物質放
    出の変化を特徴とする障害を有する対象者に投与することを含む障害を治療する
    方法 【化６】 （式中、構造中の波線は、結合がＣ-ＣまたはＣ=Ｃ結合であり得ることを示し、
    構造中の破線は、結合がＣ-ＣまたはＣ=Ｃ結合であり得ることを示し、且つ波線
    または破線の少なくとも１つはＣ-Ｃ結合であり、Ｘ、ＸIおよびＸIIは、以後、
    ＡIIとして明示される種に、個々別々に、窒素結合または炭素結合されており、
    Ａ、ＡIおよびＡIIは、個々別々に、約−０．３〜約０．７５であるシグマｍ値
    を有することを特徴とする置換基種であり、ｎは０〜３の整数であり、ｍは０、
    １または２であり、ｐは１または２であり、Ｅ、ＥI、ＥIIおよびＥIIIは、個々
    別々に、水素、アルキル、置換アルキル、ハロ置換アルキル、シクロアルキル、
    置換シクロアルキル、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、アリール、置
    換アリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキルまた
    は置換アリールアルキルを表し、ＥとＥIまたはＥIIとＥIIIのいずれかと、それ
    らの会合炭素原子が結合して環構造を形成してもよく、ＥとＥIIまたはＥIとＥI II のいずれかと、それらの会合炭素原子が結合して環構造を形成してもよく、ｊ
    は０〜３の整数であり、Ｚは非水素置換基を表し、ｔは０、１または２であり、
    ｗは０〜３の整数であり、ＡIVは、アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ヘ
    テロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、置換シクロアルケ
    ニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルキ
    ルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル
    、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＲ'Ｒ"、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ2Ｒ'、ＳＨ、
    ＳＲ'、Ｎ3、ＳＯ2Ｒ'、ＯＲ'、（ＣＲ'Ｒ"）qＯＲ'、Ｏ-（ＣＲ'Ｒ"）qＣ2Ｒ'
    、ＳＲ'、Ｃ（=Ｏ）ＮＲ'Ｒ"、ＮＲ'Ｃ（=Ｏ）Ｒ"、Ｃ（=Ｏ）Ｒ'、（ＣＲ'Ｒ"
    ）qＣ2Ｒ'、Ｃ（=Ｏ）ＯＲ'、ＯＣ（=Ｏ）Ｒ'、ＯＣ（=Ｏ）ＮＲ'Ｒ"およびＮＲ
    'Ｃ（=Ｏ）ＯＲ"（式中、ｑは１〜６の整数であり、Ｒ'およびＲ"は、個々別々
    に、水素、アルキルまたは芳香族基含有種である。）からなる一群から選択され
    る非水素置換基である。）。
  32. 【請求項３２】 ＸIIが、ＮＲ'Ｒ"とＯＲ'とＮＯ2からなる一群から選択さ
    れるＡIIに窒素結合または炭素結合しており、該Ｒ'およびＲ"が、水素、アルキ
    ル、シクロアルキル、非芳香族複素環および芳香族基含有種からなる一群から選
    択される請求項３１に記載の障害を治療する方法。
  33. 【請求項３３】 ＡIIが、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3またはＮＣ（ＣＨ3）2からなる
    一群から選択される請求項３２に記載の障害を治療する方法。
  34. 【請求項３４】 ＡおよびＡIが、水素、アルキル、置換アルキル、アルケ
    ニル、置換アルケニル、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、シクロアル
    キル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アルキルアリール、置換
    アルキルアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ
    、Ｉ、ＮＲ'Ｒ"、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ2Ｒ'、ＳＨ、ＳＲ'、Ｎ3、ＳＯ 2 Ｒ'、ＯＲ'、（ＣＲ'Ｒ"）qＯＲ'、Ｏ-（ＣＲ'Ｒ"）qＣ2Ｒ'、ＳＲ'、Ｃ（=Ｏ
    ）ＮＲ'Ｒ"、ＮＲ'Ｃ（=Ｏ）Ｒ"、Ｃ（=Ｏ）Ｒ'、（ＣＲ'Ｒ"）qＣ2Ｒ'、Ｃ（=
    Ｏ）ＯＲ'、ＯＣ（=Ｏ）Ｒ'、ＯＣ（=Ｏ）ＮＲ'Ｒ"およびＮＲ'Ｃ（=Ｏ）ＯＲ"
    （式中、ｑは１〜６の整数であり、Ｒ'およびＲ"は、個々別々に、水素、アルキ
    ル、シクロアルキル、非芳香族複素環、または芳香族基含有種である。）からな
    る一群から選択される請求項３１に記載の障害を治療する方法。
  35. 【請求項３５】 上記破線が、Ｃ=Ｃ結合である請求項３１に記載の障害を
    治療する方法。
  36. 【請求項３６】 上記波線が、Ｃ=Ｃ結合であり、且つ化合物がＥ型および
    Ｚ型を有する請求項３１に記載の障害を治療する方法。
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