JP2002530330A - 筋肉不使用症候群を治療あるいは予防するためのクレアチン経口補充療法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、対象者における筋肉不使用症候群の予防用または治療用の医療製剤を製造するための、クレアチン化合物、特にクレアチンおよびその類似物の使用に関する。本発明はまた、筋肉不使用症候群を治療または予防するための医療製剤であって、適当な担体、稀釈剤または賦形剤と１以上のクレアチン化合物とを含む医療製剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、筋肉不使用症候群の予防および治療に関する。

【０００２】 筋肉不使用症候群は、機械的保持力低下の結果として、骨格筋の組織的、機能
的、代謝的、神経運ダイナミックな特性の可逆的劣化と定義される。筋肉不使用
症候群に典型的な症候群には、筋肉萎縮(筋肉量の減少)、最大強度の減少、最大
能力の減少、筋弛緩時間の増加、早発性筋肉疲労、筋肉エネルギー保持力の低下
、筋肉血流の減少、インスリン感受性の減退および運動制御障害などがある。

【０００３】 筋肉不使用症候群は、原因が何であれ、機能的保持力の低下した骨格筋で生じ
得る。すなわち、機械的保持不能は、あらゆる病態、老化、身体的および/また
は精神的な障害、寝たきり、その他の身体的活力レベルの低下に関わる状態など
のあらゆる病態の結果として起きる。リハビリテーション訓練または正常レベル
の身体能の回復によって機能的保持力が増すと、筋肉不使用症候群は元にもどる
。

【０００４】 筋肉不使用症候群が生じる１つの例は、例えば、脚や腕などの四肢の骨折によ
って数週間キプスで固定したり、患者が病で寝たきりになる時のように、不動に
よって起きる。通常そのような場合、患者の体における萎縮が、脚とか腕がやせ
ることではっきりと認められる。

【０００５】 留意すべきは、本明細書で述べる筋肉不使用症候群によっては、筋細胞が死な
ないことである。筋肉不使用症候群の影響で生じる萎縮は、単に細胞の容量と機
能力の減少を起こす。しかし、筋ジストロフィーの場合のような細胞の非可逆的
破壊はない。

【０００６】 患者の筋肉不使用症候群を治療または予防するための医療製剤の提供が本発明
の目的である。

【０００７】 本発明で、１以上のクレアチン化合物を比較的低量投与によって筋肉不使用症
候群の影響を減少できることが判明した。すなわち、筋肉不使用症候群が進行ま
たは発病の恐れのある患者に、適当な量の１以上のクレアチン化合物を投与する
と、筋肉不使用症候群の影響を低下させ、あるいは無くすることもでき、筋肉不
使用症候群のリハビリテーション効果を高めることができる。

【０００８】 文献にはいろいろな目的にクレアチンの使用が述べられている。しかしながら
、どの開示も、筋肉不使用症候群または元来健全な筋肉についての実際の治療に
言及していない。本発明が対象とする筋萎縮は、細胞の容量および機能力が減少
しているが、筋ジストロフィーの場合のような病変や致死によるものではない。

【０００９】 Mahanna et al.(Exp. Neurol. (1980), 68(1), 114-121)は、筋線維サイズの
保持におけるクレアチンおよびリン酸クレアチンの必要性を検討するために、骨
格筋に対するβ-グアニジノプロピオン酸(β-ＧＰＡ)の効果を開示している。し
かしながら、β-ＧＰＡが筋肉クレアチン消耗につながらないだけでなく、調べ
た筋肉におけるＡＴＰ濃度が著しく減少している。逆に、健全な筋肉細胞におい
て、筋肉不使用の非常に重度の状況でも、ＡＴＰ濃度は正常である。β-ＧＰＡ
の投与による筋肉のＡＴＰ含有量の減少は、筋肉に対するβ-ＧＰＡの毒性作用
の典型的な症状である。これは、骨格筋の機械的保持（訓練）および非保持(不
使用)あるいはクレアチン投与に対する生理学的正常な順応と著しく相異した筋
肉順応を起こす。事実、β-ＧＰＡ投与による動物実験は、病的な筋ジストロフ
ィーの非常に重篤な状態の実験的モデルの役目を果たすが、本明細書で述べる筋
肉不使用症候群に関する症状のモデルとはならない。ＧＰＡの毒性作用は、筋肉
不使用症候群における可逆的な生理学的筋肉順応とは大いにかけはなれた細胞順
応を誘導する(Laskowski B et al., Metabolism 30, 1080-1085, 1981； Moerla
nd TS et al., American Journal of Physiology 257, C810-C816, 1989; De Sa
edeleer M & Marechal G, Pfluegers Archives European Journal of Physiolog
y 402, 185-189, 1984; Levine S et al., American Journal of Physiology 27
1, C1480-C1486, 1996)。事実、ＧＰＡ治療は筋ジストロフィーのモデルとして
使用されている。罹病筋肉細胞から得た結果は、健全な筋肉細胞についての指標
とならない。

【００１０】 Wyss et al.,(Medical Hypotheses (1998), 51(4), 333-336)はまた、デュシ
ェンヌ型(Duchenne)筋ジストロフィーなどの筋肉疾患において、臨床症状を寛解
するための経口クレアチン補充について述べている。

【００１１】 ＷＯ９８/００１４８は、クレアチン、およびクレアチン投与量を減らすため
の少なくとも１つのカルシウム、マグネシウム、マンガンまたは亜鉛の塩を含有
する薬剤の調製に関する。

【００１２】 健常者、特に運動選手への経口クレアチン補充は、短時間の運動試合で最高の
成果を収めるために行なわれてきた。長期にわたるクレアチン補充を運動選手に
与えることは、標準的な仕事量増加法として急速に広がったが、この方法が実際
に有効かどうかの科学的根拠は当初になかった。クレアチン補充の結果として生
じる脱脂肪体の増加が観察されているが、それは、もっぱら体水分の蓄積による
もので、筋肉肥大によるものではないことが示唆されている。

【００１３】 本発明によるクレアチンの、筋肉不使用症候群（細胞の容量および機能力が減
少しているが実際にはまだ無傷である健全な筋肉を原則的に含む）の処置のため
の使用は、先行の技術文献から誘導されない。

【００１４】 本発明の処置は、症候が発症する恐れのある時から対象者に医療製剤を投与す
る予防処置であり得る。また、製剤を既に症候が生じている患者にも与えること
ができる。

【００１５】 筋肉不使用症候群に対して効果的な治療あるいは予防を行なうために、クレア
チン化合物を毎日のベースあるいは継続的ベースで投与すべきであり、一日の総
投与量を０.５〜１０ｇの間とし、一日につき約２.５ｇのように１〜５ｇの間が
好ましい。この量はまた一日につき１回以上に分けて投与できる。１以上のクレ
アチン化合物を適当な賦形剤、希釈剤、担体などと組み合せて、投与のための用
量形態をつくる。適当な用量形態は、液剤、錠剤、カプセル、粉末剤、甘味製剤
または栄養補給剤や栄養剤であって、添加のクレアチンを含む。

【００１６】 おどろくべきことに、１以上のクレアチン化合物の投与が耐糖能改善、筋肉に
おけるインスリン感受性の増加、筋肉毛細血管の増加および筋肉弛緩の高揚など
を引き起こすことがさらに判明した。後者は、運動中において筋肉弛緩に費やす
エネルギー消費量を減少するのみならず、同時に、作働筋と拮抗筋のあいだの共
収縮能力の減退による筋肉の共同作用を改善すると考えられる。

【００１７】 この結果によって、発明者たちはクレアチン処置が高齢者の筋肉不使用症候群
の治療にもまた使用できることを発見した。高齢者は若者のように活ダイナミッ
クでなく、そのために機械的保持力が減退している。したがって、筋肉不使用症
候群は加齢に常に伴っている。

【００１８】 筋肉不使用症候群はまた、慢性疲労症候群によっても起きる。本発明によるク
レアチン補充は、慢性疲労症候群に起因する筋肉不使用症候群の処置にも使用で
きる。

【００１９】 「医療製剤」なる用語は、この適用における処置のための製剤、すなわち薬剤
および栄養補助剤に用いる。例えば、添加クレアチンを含有する液体または固体
の食料形態を含む。医療製剤は、単独で使用し、または身体リハビリテーション
プログラムと併用できる。なお、後者は所望の効果を得るのに必須ではない。

【００２０】 本発明はまた、後述の実施例においてさらに説明する。実施例において次の図
面を参照する。

【００２１】 図１： 固定およびリハビリテーション時における四頭筋横断面積に対する経
口クレアチン摂取の効果。値は１０観察例の平均±Ｓ.Ｅ.Ｍ.であり、出発時(０
とする)に比較した筋横断面積(ＣＳＡ)の変化を表わす。ある時点のデータのＳ.
Ｅ.Ｍ.は、図を見やすくするために省略した。最初に右脚(□、■)にギプスをは
めて２週間動かないようにし、一方、左脚を対照の脚(、●)とした。その後、
被検者は固定した脚の膝伸長リハビリテーションプログラムに１０週間参加した
。被検者は補充のクレアチン一水和物(黒符号)またはプラセボ(白符号)を摂取し
た。* 印は対応する脚におけるプラセボ値に比して有意の治療効果を意味する(
ｐ＜０.０５)。

【００２２】 図２： 固定およびリハビリテーション時における最大等角膝伸長トルクに対
する経口クレアチン摂取の効果。値は１０観察例の平均±Ｓ.Ｅ.Ｍ.であり、出
発時(０とする)に比較した最大等角膝伸長トルクの変化を表わす。ある時点のデ
ータのＳ.Ｅ.Ｍ.は、図を見やすくするために省略した。最初に右脚(□、■)に
ギプスをはめて２週間動かないようにし、一方、左脚を対照の脚(、●)とした
。その後、被検者は固定した脚の膝伸長リハビリテーションプログラムに１０週
間参加した。被検者は補充のクレアチン一水和物(黒符号)またはプラセボ(白符
号)を摂取した。* 印は対応する脚におけるプラセボ値に比して有意の治療効果
を意味する(ｐ＜０.０５)。

【００２３】 図３： 固定およびリハビリテーション時における最大ダイナミック膝伸長運
動のパワー出力に対する経口クレアチン摂取の効果。値は１０観察例の平均±Ｓ
.Ｅ.Ｍ.であり、出発時(０とする)に比較した一連の３０のダイナミック最大膝
伸長時における平均パワー生成の変化を表わす。ある時点のデータのＳ.Ｅ.Ｍ.
は、図を見やすくするために省略した。最初に右脚(□、■)にギプスをはめて２
週間動かないようにし、一方、左脚を対照の脚(、●)とした。その後、被検者
は固定した脚に膝伸長器をつけて、膝伸長リハビリテーションプログラムに１０
週間参加した。被検者は補充のクレアチン一水和物(黒符号)またはプラセボ(白
符号)を摂取した。* 印は対応する脚におけるプラセボ値に比して有意の治療効
果を意味する(ｐ＜０.０５)。

【００２４】 図４：固定およびリハビリテーション時における大腿四頭筋および膝腱筋の弛
緩時間に対する経口クレアチン摂取の効果。値は１０観察例の平均±Ｓ.Ｅ.Ｍ.
であり、最大等角トルクが７５％から２５％に弛緩する筋肉の弛緩時間を表わす
。最初に右脚にギプスをはめて２週間動かないようにし、一方、左脚を対照の脚
とした。その後、被検者は固定した脚に膝伸長器をつけて、膝伸長リハビリテー
ションプログラムに１０週間参加した。被検者は補充のクレアチン一水和物(黒
符号)またはプラセボ(白符号)を摂取した。筋肉弛緩時間は、膝腱筋および大腿
四頭筋の両方についてミリセカンド(ｍｓ)で計測し、続いて、それぞれの筋肉に
関して最大等角収縮を計測した。Ｘ軸上の時点は、左右大腿四頭筋および左右膝
腱筋それぞれについて、出発点から固定前(時点 １、６、１１，１６)、固定後(
時点 ２、７、１２、１７)、リハビリテーションの３週間後(時点 ３、８、１３
、１８)、リハビリテーション１０週間後(時点 ４、９、１４、１９)の計測値を
意味する。＆印はプラセボ値に比して有意の治療効果を意味する(ｐ＜０.０５)
。

【００２５】 図５： 脚の固定およびリハビリテーション時における筋線維横断面積に対す
る経口クレアチン補充の効果。値は８観察例の平均±Ｓ.Ｅ.Ｍ.であり、Ｉ型、I
Iａ型およびIIｂ型筋線維の横断面積をそれぞれ表わす。最初に右脚にギプスを
はめて２週間動かないようにした。その後、被検者は固定した脚に膝伸長器をつ
けて、膝伸長リハビリテーションプログラムに１０週間参加した。被検者は補充
のクレアチン一水和物(黒符号)またはプラセボ(白符号)を摂取した。筋原線維ア
デノシン・トリホスファターゼ(ＡＴＰａｓｅ)染色法によって、外側広筋の針生
検資料の横断線マイクロセクション上で視覚化した。* 印は固定後の値に比して
有意の時間効果を意味する(ｐ＜０.０５)。

【００２６】 図６： 固定およびリハビリテーション時における筋肉グリコーゲンに対する
長期クレアチン摂取の効果。値は平均±Ｓ.Ｅ.Ｍ.(ｎ＝８)である。固定の前後
２週間、および右脚のリハビリテーション３および１０週間後の筋肉生検試料を
外側広筋から採取した。被検者は固定およびリハビリテーション時にクレアチン
一水和物(黒符号)またはプラセボ(白符号)を摂取した。筋肉グリコーゲンを標準
酵素分光測定法検定によって測定した。* 印はプラセボ値に比してｐ＜０.０５
であることを表わす。

【００２７】 図７： 固定およびリハビリテーション時における筋線維毛細管に対する長期
クレアチン摂取の効果。値は平均±Ｓ.Ｅ.Ｍ.(ｎ＝６)である。固定の前後２週
間、および右脚のリハビリテーション３および１０週間後の筋肉生検試料を外側
広筋から採取した。被検者は固定およびリハビリテーション時にクレアチン一水
和物(黒符号)またはプラセボ(白符号)を摂取した。Ｉ型(パネルＡ)、IIａ型(パ
ネルＢ)およびIIｂ型(パネルＣ)の筋線維の筋肉毛細管をＰＡＳ分析で視覚化し
た。

【００２８】 図８： 経口グルコース摂取に応答する血糖濃度に対する短期および長期クレ
アチン摂取の効果。値は、平均±Ｓ.Ｅ.Ｍ.(ｎ＝８〜９)である。被検者は、経
口クレアチン補充(黒符号)あるいはプラセボ補充(白符号)の１２週間後(パネル
Ｂ)、および、クレアチンまたはプラセボ摂取(パネルＡ)の中止に続く１０週間
の時点ｔ_０において、被検者は１ｇのグルコース・ｋｇ^−１ＢＷを摂取した。グ
ルコース投与の３０分前(t_−３０）に、被検者は１０ｇのクレアチン一水和物ま
たはプラセボを摂取した。血糖濃度を毛細管血試料によって１５分間隔で計測し
た。* 印は、対応するプラセボ値に比してｐ＜０.０５であることを表わす。

【００２９】 実施例 実施例１ 筋肉不使用萎縮に対する処置のためのクレアチン使用 １.材料と方法 １.１ 被検者 男性１２人、女性７人、年齢２０〜２３歳の健常被検者は、試験に参加する旨
のインフォームドコンセントを書類で提出した。これから行なうすべての実験手
順を詳しく説明し、試験中あらゆる他の薬剤治療を禁止し、また食事と身体活動
レベルの変化もないようにした。３人の女性は経口避妊薬を服用していた。

【００３０】 １.２ 試験のプロトコール １２週間以上にわたって二重盲検試験を実施した。試験の第１週のあいだに試
験開始時の測定を実施した(セッション１、０週)。１日目の軽い標準食(６００
kcal、炭水化物６０％、脂肪２５％、タンパク質１５％)の後に、四頭筋横断面
積(CSA)を核磁気共鳴映像法(ＭＲＩ)で計測し、その後に、生化学的および組織
化学的な分析のために、右脚の外側広筋の経皮的針生検を採取した。４日目の再
び軽い標準食の後に、アイソキネティック検力器を使用して、両脚の等角および
ダイナミック最大膝伸展トルクの評価を行なった。次に、被検者は、クレアチン
群(ＣＲ：ｎ＝１１)とプラセボ群(Ｐ：Ｎ＝１１)の、男女均等で、四頭筋横断面
積を得られる２つのグループに分けた。次の日から、ＣＲ群の被検者は１日に４
回５ｇのクレアチン一水化物を摂取した。クレアチン補充剤にシロップ(６０ｍ
ｇ・ｇ^−１クレアチン)およびマルトデキストリン(９４０ｍｇ・ｇ^−１)で風味を
つけ、一方で、Ｐ群はシロップ(４０ｍｇ・ｇ^−１マルトデキストリン)含有のマ
ルトデキストリンのみを摂取した。クレアチンとプラセボの粉末は、味も外観も
同じにした。さらに、被検者は補充剤を摂取の１分前に温水に溶かすよう指示さ
れた。被検者の右脚の膝を〜６０度まで曲げて、軽量ポリエステル製ギプスでそ
けい部から踝まで固定した。被検者は松葉杖を与えられて、固定の期間において
固定した脚の不自由さを軽減するために、交通機関へのフリーパスが与えられた
。一週間の後にギプスを取り外して、膝の関節を良く動くように２０分間ほぐし
、その後に被検者はシャワーを浴びた。その直後に固定の一週間のために新しい
ギプスをはめた。

【００３１】 右脚固定第２週目の終わりにギプスをはずし、固定後の計測を実行した(セッ
ション ２、第２週)。セッション２は、第１週から第３週において被検者がギプ
スをはずした後で３０分の身体療法のセッション(受ダイナミック運動)に参加す
ることを除けば、セッション１と同じであり、第４週における最大膝伸長トルク
の評価の前に、正常な膝関節の動きを回復させるのを目的とする。

【００３２】 セッション２の直後、１０週間のリハビリテーションプログラムを始めた。被
検者は、週に３セッション、右脚のための片側性訓練プログラムに参加した。各
訓練のセッションは、膝の角度を９０度から全伸長までの片側性膝伸長を６０度
・sec^−１の速度で１２回、その間に２分の休憩をはさんで、膝伸長器(Technogym
(商標))で休むというシリーズを４回含む。作業負荷は、最大等角膝伸長トルク
の６０％としてセットされ、これは、検定用エネルギー変換器を使って、各セッ
ションの開始時における９０度の膝伸長について計測したものである。訓練期間
の終わりの７週間は４シリーズの片側性膝伸長を６シリーズにして行なった。す
べての訓練セッションは試験者の一人が監督した。ＣＲ群とＰ群の固定期間にお
ける１日の投薬摂取量５ｇ４回を、リハビリテーションの初めの３週間は５ｇを
３回に減らし、その後は１日５ｇを１回にした。

【００３３】 リハビリテーション期間の３週間後(セッション３、第５週)および１０週間後
(セッション４、第１２週)、そして最後の訓練セッションに続く少なくとも４８
時間、被検者は、それぞれ中間的評価セッションおよび訓練後評価セッションの
ために試験所に戻った。各被検者に対して、セッション１〜４の行程におけるす
べての値について、週の同日かつ日の同時間に測定を行なった。測定結果は被検
者にも試験者にも試験終了まで明らかにしなかった。四頭筋横断面積(ＣＳＡ）
の測定。

【００３４】 相化アレイ・ボディイ・コイルを上脚部に取付けて、１.５Ｔスキャナー(Visi
on, Siemens)内でＮ.Ｍ.Ｒ.イメージングを行なった。被検者は、プラスティッ
ク製の足型に脚を入れた状態で仰向けに横たわり、被検者の脚が相違するＭＲＩ
セッション中においてコイルやマグネットに対して、正確に再生し得る位置づけ
にした。Ｔ１荷重イメージをスピンエコーシーケンス(ＴＲ/ＴＥ=５００/１２ｍ
ｓ)により得た。最初に、大腿骨の内側骨頭部最末端を正面スキャニングのため
に設置した。その後に、厚さ１０ｍｍ、幅３０ｍｍの三軸スライスを、参照場所
に最も近い基部から１７、２０および２３ｃｍの位置に対照スライスを置いた。
軸イメージのインプレイス分解は１.１２ｘ０.７８ｍｍであった。イメージを分
析施設に送り、数量的処理を依頼した。大腿四頭筋のＣＳＡをＶｉｓｕａｌ Ｂ
ａｓｉｃ ソフトウエアー(Microsoft Co., USA)によるイメージのデジタル化で
測定した。デジタル化は２人の独立の試験者が一部ずつ作成し、その結果を後に
合わせて平均値を求めた。しかしながら、内外の試験者によるイメージの差異が
５％を越えるとき、研究者たちはイメージを再デジタル化した。それぞれのイメ
ージについて、ＣＳＡの結果は最終的に２人の試験者による値を平均して計算し
た。最後に、大腿四頭筋ＣＳＡ(ｃｍ^２)は、大腿骨の内側骨頭部に最も近い基部
から１７、２０および２３ｃｍの位置で撮った三軸スライスのスキャンイメージ
のそれぞれ平均値と定義した。

【００３５】 膝伸長トルクの測定 膝伸長器の最大ボランタリートルク・疲労および弛緩の時間を、試験の前ごと
に調整した自己構築等速ダイナモメーターで評価した。このダイナモメーターは
、コンピューターとつながった非同期電動機(AMK Dynasyn, 19kw)とトルク交換
機(Lebow, 最大トルク５６５Ｎｍ、精度０.０５％)を装備している。試験に先立
って、被検者は、試験所に報告を行い、試験手順になれている。運動試験では、
ダイナモメーター上に座って片側膝伸長を行なった。５分間の標準ウオームアッ
プの後に、被検者は３回のボランタリー最大等角収縮(３ ｓ)を、２分間の休憩
時間をはさんで、膝の角度１１０度で行なった。次に、最大等角トルク(Ｎｍ)お
よび弛緩時間(ｍｓｅｃ)を固定トルクの緩やかなカーブとして得た。弛緩時間は
、最大等角トルクの７５％から２５％の下降時間と定義する。翌日、例により５
分間の標準ウオームアップの後に、被検者は、３０回のダイナミック最大自由膝
伸長動作を定速１８０⁰・ｓｅｃ^−１で、９０度で始め全伸長(１８０度)まで行な
った。それぞれの収縮の後で、脚を最初の位置に受ダイナミックにもどして(１
８０⁰・ｓｅｃ^−１)、その位置から次の収縮をすぐに始めた。トルクおよび伸長
の速度を収縮のたびに測定し、オンラインコンピューターで同時にデジタル化(
２５０Ｈｚ)した。最後に、パワーを登録トルクおよび速度測定から計算した。

【００３６】 １.３ 筋肉に関する生化学および組織化学 筋肉の試料を、右脚の外側広筋から針生検法(Bergstroem, J. Scandinavian J
ournal of Clinical and Laboratory Investigation 14 (suppl. 68), 1-110. 1
962)により得た。吸入法も適用した。局所麻酔薬(１％のリドカイン２〜３ｍｌ)
投与の次に、皮膚および筋膜の切開を行なった。セッション２、３および４のあ
いだに、それより早い時期のセッションに行なった切開部分の近接あるいは遠位
のどちらかの部位に切開を行なった。脚から採取した筋肉生検をすぐに血液およ
び可視結合組織を取り除いて液体窒素で急速冷凍し、-８０℃で次の生化学分析
のために貯蔵した。残った筋肉を埋め込み媒質に載せ、イソペンタンで冷凍し、
液体窒素の凍結点まで冷却し、後日の分析のために-８０℃で貯蔵した。筋肉基
質および酵素検定のために、筋肉試料を冷凍乾燥し、石油エーテルで２度洗って
脂肪を除いた。その後、各試料を分割して可視血液や結合組織を除くために細か
く切断した。次に、粉末化した抽出物(３〜５ｇ)を使用して、ＡＴＰ、ＰＣｒお
よび遊離Ｃｒの濃度(Harris, R. et al., Scandinavian Journal of Clinical a
nd Laboratory Investigation 33, 109-120. 1974)を分光光電測定した。筋肉の
クレアチン総濃度をＰＣｒおよび遊離ｒの濃度の総量として計算した。組織化学
分析のために、連続した横断切片(１０μｍ)を生検から-２０℃のミクロトーム
器の中で切り取り、筋原線維のＡＴＰａｓｅの線維タイプ(Brook, M.H. and Kai
ser, K.K. Journal of Histochemistry and Cytochemistry 18, 670-672. 1970)
を同定するために、その生検を染色した。

【００３７】 １.４ 統計学的分析 すべてのデータは平均±Ｓ.Ｅ.Ｍ.の値で表現した。データの統計学的評価(St
atistica(商標)software, Ohio, USA)は、分散の二方向解析による測定を繰り返
し、適当な場合ポスト-ホック多重比較についてＴｕｃｋｅｙ検定を用いて、行
った。変数間の関係をＰｅａｒｓｏｎの相関係数で計算した。統計学的有意レベ
ルをｐ＜０.０５と定めた。

【００３８】 ２. 結果 ２.１ 体重および処置の同定 試験の開始時の体重は、Ｐ群で６６.９±２.７ｋｇ、それに対してＣＲ群で６
５.９±３.１ｋｇであった。試験の途中において、両方の群で体重は増加(ｐ＜
０.０５)したが、試験のどの時点でもＰ群とＣＲ群の間に顕著な差異はなかった
。Ｐ群の体重は、固定時期の直後およびリハビリテーション期間の３および１０
週間後において、それぞれ６８.２±２.８、６８.１±２.８および６８.４±３.
０ｋｇであった。それに対応するＣＲ群の値は、６６.７±３.２、６７.３±３.
２および６８.４±３.３ｋｇであった。リハビリテーション期間の訓練の作業負
荷は、リハビリテーション期間全体を通して両群ともに同様であった。最初の膝
伸長ｌＲＭは、Ｐ群で６７±９ｋｇ、ＣＲ群で７０±８ｋｇであり、リハビリテ
ーション期間の終了段階でそれぞれ１０３±１０ｋｇ、９８±１０に増加した。
試験の終わりに、被検者に対して、これまでに受けた処置について気づいた点を
尋ねたところ、受けた補充剤に関係なく、すべて分かっていなかった。試験中に
副作用の報告はなかった。

【００３９】 ２.２ 筋横断面積 ２.２.１ 固定した脚 出発時の筋横断面積(ＣＳＡ）は、Ｐ群で９０±５ｃｍ^２、ＣＲ群で９２±５
ｃｍ^２であった。図１に示すように、２週間の固定期間において、四頭筋横断面
積(ＣＳＡ）は１０％減少し(ｐ＜０.０５、範囲：０〜１５％)、Ｐ群で８１±４
、ＣＲ群で８２±５ｃｍ^２まで減少した。次のリハビリテーション期間において
四頭筋横断面積(ＣＳＡ）はＣＲ群の方がＰ群より早い割合で増加した(ｐ＜０.
０５)。固定期間の後と比較して、リハビリテーション期間の３および１０週間
後で、ＣＲ群の四頭筋横断面積(ＣＳＡ）は、１５％(範囲：９〜１９％)、およ
び２１％(範囲：２０〜２６％)の増加を示した。しかしながら、Ｐ群においては
、それに対応する増加量は、わずか９％および１４％であった。すなわち、固定
期間の前の出発値と比較して、リハビリテーション期間の終わりの第１０週にお
ける右脚の四頭筋横断面積(ＣＳＡ）は、ＣＲ群(１００±６ｃｍ^２)で大きくな
り(ｐ＜０.０５)、Ｐ群(９３±４ｃｍ^２)ではならなかった。

【００４０】 ２.２.２. 対照脚 試験の開始時における四頭筋横断面積(ＣＳＡ）は、Ｐ群で９１±４ｃｍ^２で
あり、ＣＲ群(９３±５ｃｍ^２)と類似している。Ｐ群においては、四頭筋横断面
積(ＣＳＡ）は試験中を通じてずっと顕著な変化はなかった(図１)。逆に、ＣＲ
群における四頭筋横断面積(ＣＳＡ）は漸次増大し、１２週におけるその値は出
発時(１００±６ｃｍ^２)より高かった(ｐ＜０.０５)。

【００４１】 ２.３ 筋肉の強度 ２.３.１ 固定した脚 試験の開始時における最大等角膝伸長トルクは、Ｐ群で１５１±１２であり、
ＣＲ群で１４１±１０Ｎｍであった。図２で示すように、固定は両方の群におい
て(Ｐ群：-３４±６Ｎｍ、ＣＲ群：-２８±５Ｎｍ)、同じ程度で(-２７％、範囲
：０〜３１％)トルクを減少させた。しかしながら、次のリハビリテーション期
間において、トルクはＰ群においてより早い割合でＣＲにおいて増加した(ｐ＜
０.０５)。ＣＲ群において、脚伸長訓練の３および１０週後の最大等角トルクは
、それぞれ３８％(範囲：１６〜５６％)および５０％(範囲：１５〜６５％)増加
した。Ｐ群におけるそれに対応する増加はそれぞれ３２％(範囲：２０〜４０％)
および４２％(範囲：２４〜５２％)であった。かくして、固定前の出発値と比較
して、リハビリテーション期間の終わりにおける筋肉トルクは、Ｐ群およびＣＲ
群においてそれぞれ１０％および２０％増加した(ｐ＜０.０５)。３０回の最大
ダイナミック膝伸長における平均パワー出力は、出発時でＣＲ群が１５２±１６
watt、Ｐ群が１６０±１５wattであった(n.s.、図３参照)。固定は両方の群にお
いて(ＣＲ群：１１３±１２watt、P群：１２２±１２watt)同程度に(-２５％)パ
ワーを減少させた(ｐ＜０.０５)。しかしながら、リハビリテーションの期間に
おいては、パワー出力は、ＣＲ群においてＰ群より速い割合で増加した(ｐ＜０.
０５)。固定前の出発値と比較して、リハビリテーション期間の１０週の終わり
における最大ダイナミック膝伸長の訓練中の平均パワー出力は、ＣＲ群で(１７
２±１６watt)高い傾向(＋１３％、n.s.)にあり、Ｐ群(１６５±１７watt)と類
似する。

【００４２】 ２.３.２ 対照脚 対照脚の最大等角膝伸長トルクは、固定期間において両方の群で変化はないが
(図２)、リハビリテーションの期間において増加した(ｐ＜０.０５)。最大のト
ルクはまた、リハビリテーション期間においてＰ群よりＣＲ群の方が増大した(
ｐ＜０.０５)。かくして、クレアチン補充の１２週間後で、最大トルク(１５９
±１２Ｎｍ)は、Ｐ群においてよりＣＲ群において平均１０％高かった(ｐ＜０.
０５)。ダイナミック膝伸長訓練中のパワー出力は、ＣＲ群およびＰ群の出発時
において、それぞれ１４４±１４wattおよび１５３±１５wattあった(図３)。Ｐ
群において、パワーは試験中ずっと〜１５５watt前後であったが、ＣＲ群におい
て、パワーが漸次増加し(＋１４％、ｐ＜０.０５)、クレアチン補充時期の１２
週の終わりにパワーがピークとなった(１６３±１６watt)。

【００４３】 ２.４ 筋肉弛緩の時間 弛緩の時間は、最大等角収縮に続く、固定脚(右脚)および対照脚(左脚)の大腿
四頭筋および膝腱筋において計測した。図４で示すように、弛緩時間の出発時は
、ＣＲ群とＰ群ともに、平均で大腿四頭筋の場合〜７５−８０ｍｓｅｃ、膝腱筋
の場合〜８０−９０ｍｓｅｃであった。Ｐ群の筋肉弛緩時間は１２週間以上の試
験期間において、どちらの脚も、固定あるいはリハビリテーションの期間に顕著
な変化がなかった。逆に、クレアチン補充は筋肉弛緩時間に対して顕著な増大を
もたらした。すなわち、固定期間の大腿四頭筋および膝腱筋ともに(n.s.)、Ｐ群
において筋肉弛緩時間が増加する傾向にあり、ＣＲ群では減少する(ｐ＜０.０５
)。したがって、リハビリテーション期間の３または１０週の後で、弛緩の時間
は、右脚と左脚の両方、および大腿四頭筋と膝腱筋の両方について、Ｐ群よりＣ
Ｒ群の方が顕著に短かった(ｐ＜０.０５)。

【００４４】 ２.５ 筋肉に関する組織化学 生検材料の組織化学的測定は、解析が労働集約的であるために、被検者１６人
の小グループを対象に、固定脚のみについて実施した。絶対的筋線維横断面積(
ＣＳＡ_ｆ；図５参照)のＩ型、IIａ型およびIIｂ型の線維は、ＣＲ群とＰ群との
あいだに有意な差異はない。固定の期間に、ＣＳＡ_ｆは、どの群においても、ど
の型の線維でも、有意に変化しなかった。固定後の値と比較して、１０週のリハ
ビリテーション期間にＰ群のＣＳＡ_ｆが増加した(ｐ＜０.０５)。増加の平均値
は、Ｉ型、IIａ型およびIIｂ型の線維につきそれぞれ２０％、３０％および３７
％であった。これに対応する増加は、平均でＣＲ群の方が大きかった(Ｉ型 ＋３
７％、IIａ型 ＋５９％、IIｂ ＋５６％)。しかしながら、データの変動性が大
きいのに反して、観察例の数が少ない関係から、２群の間の有意差は得られなか
った。Ｉ型の線維において、ＣＳＡ_ｆは総ＣＳＡ(％ＣＳＡ_ｆ)との関連性を表現
する。すなわち、出発時からリハビリテーションの期間の終わりまでに、ＣＳＡ
は、Ｐ群において６０±５％から５３±５％に減少し(有意差なし)、ＣＲ群にお
いて５３±３％から４３±４％に減少した(ｐ＜０.０５)。IIａ型の％ＣＳＡ_ｆ
は付随的にＣＲ群において２９±３％から３９±５％に増加した(ｐ＜０.０５)
。これに対応するＰ群における値は２９±４％から３４±３％である(有意差な
し)。IIａ型の％ＣＳＡ_ｆは試験のあいだ安定していて、Ｐ群で-１３％、ＣＲ群
で-１７％であった。

【００４５】 ２.６ 筋肉に関する生化学 出発時における筋肉クレアチンリン酸(ＰＣｒ)の濃度は、２群の間で有意の差
異はなかった(表１)。固定期間に、ＰＣｒの濃度はＰ群において出発時より低い
約１５％に減少した(ｐ＜０.０５)。この減少はクレアチン補充で完全に避けら
れた(ｐ＜０.０５)。Ｐ群において、筋肉ＰＣｒ濃度は、リハビリテーション期
間の初めの３週間以内に固定前の出発値にもどり、その後その水準は保持された
。逆に、ＣＲ群において筋肉ＰＣｒ濃度は、リハビリテーション期間の３週間後
に、出発値を上回る〜１２％まで増加した(ｐ＜０.０５)。しかしながら、この
ＰＣｒの「行き過ぎ」は、リハビリテーション期間の最終段階で元に戻った。

【００４６】 筋肉遊離クレアチン濃度は、試験の間ずっとＰ群およびＣＲ群において類似し
ていた。しかしながら、固定前の出発値と比較して、筋肉遊離クレアチン濃度は
、固定およびリハビリテーションの期間の後の方が高かった(ｐ＜０.０５)。出
発時における筋肉の総クレアチン濃度は、Ｐ群とＣＲ群とが類似していた。Ｐ群
において、固定は総クレアチンレベルを変化させなかった。しかしながら、リハ
ビリテーション期間の１０週間後ではなくて、３週間後に、総クレアチンレベル
は少し増加した(ｐ＜０.０５)。逆に、ＣＲ群において、筋肉の総クレアチンは
、固定期間の後に高くなり、また、Ｐ群と比較して膝伸長訓練の初めの３週間に
高くなった。しかしながら、筋肉ＰＣｒの低下と共に(表１)、筋肉の総クレアチ
ン濃度は、リハビリテーション計画の終わりまでに出発値に戻った。筋肉ＡＴＰ
濃度の範囲は、１７.５±０.６から２１.５±０.５ｍｍｏｌ・ｋｇ^−１Ｄ．Ｗ．
であり、両方の実験群における固定あるいはリハビリテーションの期間によって
有意な影響を受けなかった。

【００４７】

【表１】

【００４８】 値は、８観察例の平均±Ｓ.Ｅ.Ｍ.であり、外側広筋から得た針生検試料で測
定した濃度(μｍｏｌ・ｇ^−１ＤＷ)を表わす。総クレアチン濃度は、遊離クレア
チンとリン酸クレアチンとの濃度測定値の合計として計算した。最初に右脚にギ
プスをはめて２週間動かないようにした。その後、被検者は固定した脚に膝伸長
器をつけて、膝伸長リハビリテーションプログラムに１０週間参加した。被検者
は補充のクレアチン一水和物またはプラセボのどちらかを摂取した。さらに詳細
については、方法の項を参照のこと。* 印はプラセボ値に比して有意の治療効果
を意味する(ｐ＜０.０５)。†印は固定前の値に比して有意の時間効果を意味す
る(ｐ＜０.０５)。

【００４９】 実施例２ 固定およびリハビリテーションにおける筋肉グリコーゲンおよび耐糖に対する経
口クレアチン補充の効果 １. 方法 １.１ 被検者 ８人の男性(２１.７±０.３年齢、７１.５±２.９ｋｇ)と、９人の女性(２１.
７±０.４年齢、６４.８±１.８ｋｇ)の健康なボランティアーが試験に参加した
。これから行なうすべての実験手順を詳しく説明し、被検者はインフォームドコ
ンセントの書類を提出した。被検者に対して、試験中はあらゆる薬剤治療を禁止
し、また、日常の身体活動のレベルやその他の生活習慣の変化を避けるよう指示
した。３人の女性被検者は試験中ずっと経口避妊薬を服用していた。地方倫理委
員会は試験のプロトコールを承認した。

【００５０】 １.２ 試験のプロトコール 試験の開始時に、体重および性別が同じように分布する２つの群を得るように
、２２人の被検者をクレアチン群(ｎ＝１１； ＣＲ)とプラセボ群(ｎ＝１１；
Ｐ)のどちらかに所属せしめた。出発時測定の後で、ギプスを被検者の右脚に２
週間はめて動かないようにし、被検者にその状態で、標準化した１０週間の耐能
訓練プログラムを実施した。訓練は、１ＲＭ６０％の作業負荷を有する１２の片
側だけの膝伸長が４〜６シリーズと、１週間に３回の割合の訓練セッションから
なる。固定の間に、ＣＲ群は５ｇのクレアチン一水和物を１日に４回摂取し、一
方でＰ群は、プラセボ補充剤(５ｇのマルトデキストリンを１日に４回)を摂取し
た。訓練中はクレアチン/プラセボ補充剤を、１週〜３週は１日に５ｇを３回摂
取し、４週〜１０週は１日に５ｇを１回に減じた。被検者に、クレアチン粉末剤
を摂取の直前に温水で溶かすよう指示した。プラセボおよびクレアチン補充剤に
シロップとマルトデキストリンを加えて風味をつけ、外見と味を同じにした。固
定の２週間前(ＰＲＥ)および２週間後(ＰＯＳＴ)、そしてリハビリテーション後
の３(Ｒ３)および１０(Ｒ１０)週間、右側の外側広筋の経皮針生検を、針生検法
で切開術適用して行なった。局所麻酔薬(１％のリドカイン２〜３ｍｌ)のもとに
、皮膚および筋膜の切開を行なった。セッション２、３および４のあいだに、そ
れより早い時期のセッションに行なった切開部分の近接あるいは遠位のどちらか
の部位に切開を行なった。それぞれの筋肉生検から可視結合組織などの汚れを取
り除いて清潔にし、液体窒素で急速冷凍し、-８０℃で次の生化学分析のために
貯蔵した。残った筋肉を埋め込み媒質に載せ、イソペンタンで冷凍し、液体窒素
の凍結点まで冷却し、後日の組織化学的分析のために-８０℃で貯蔵した。

【００５１】 １.３ 経口耐糖能テスト １７人(ＣＲ群９人； Ｐ群８人)の被検者が経口耐糖能テストに参加した。リ
ハビリテーション期間の終わりの１０週において、そして、最後の訓練セッショ
ンに続く少なくとも４８時間前において、被検者が一夜断食した朝、試験所に呼
び寄せられた。被検者は、心地よい椅子に座って、試験の間ずっとその姿勢でい
た。１５分間休息の後に、充血性(Finalgon(商標))耳たぶから得た７５μｌの毛
細管血サンプルをヘパリンナトリウム処理ガラス細管に注入し、肘前静脈から得
た１０ｍｌの血液サンプルをヘパリンナトリウム処理チューブ(Vacutainer(商標
))に注入して採取した。その直後(ｔ_−３０)、ＣＲ群の被検者は１５０ｍｌの温
かいお茶に溶かした１０ｇのクレアチン一水和物を摂取し、一方で、Ｐ群の被検
者はただのお茶を摂取した。３０分後(ｔ_０)２番目の毛細管血サンプルを採取し
、その時に被検者は、３００ｍｌの水に溶かした１ｇのグルコース・ｋｇ^−１Ｂ
Ｗを摂取した。その後に、追加の毛細管血サンプルを１５分間隔で(ｔ_１５、ｔ
_３０、ｔ_４５、ｔ_６０)採取した。ｔ_３０における採取に加えて、別の１０ｍｌ
の血液サンプルを肘前静脈から採取した。

【００５２】 この実施例を通じて試験セッション得たデータを「クレアチン負荷状態」と言
う。

【００５３】 この耐糖能テストの後に、クレアチンおよびプラセボの補充を１０週間停止し
た。この時間間隔は、長期にわたるクレアチン摂取による筋肉クレアチンの過剰
蓄積物を完全に洗い去るのに十分な時間であると以前からされている。その後に
、被検者は、週の同日および日の同時刻に試験所に戻るよう指示され、全く同じ
の経口耐糖能テストを受けた。

【００５４】 １.４ 生化学的および組織化学的分析 生化学的測定のための筋肉サンプルを、先ず冷凍乾燥し、石油エーテルで２度
洗って脂肪を取り除いた。その後に、各サンプルの一部を切り分けて、目に付く
血液や結合組織を除去してから粉々にした。次に、粉末化した抽出物をグリコー
ゲン、遊離クレアチンおよびクレアチンリン酸の濃度を測定するためにスペクト
ル光度計量に使用した(Harris, R.C. et al., Scad. J. Clin. Lab. Invest. 33
: 109-120, 1974)。

【００５５】 組織化学的測定のために、一連の横断切片(１０μｍ)を−２０℃でミクロトー
ムによって切断し、筋原線維ＡＴＰａｓｅ染色し、線維の型を同定し(Brooke, M
.H. and K.K. Kaiser, Journal of Histochemistryand Cytochemistry 18: 670-
672, 1970)、アミラーゼ・過ヨウ素酸・シッフ試薬(ＰＡＳ)法によって毛細血管を
視覚化した(Andersen, P. Acta. Physiol. Scand. 95: 203-205, 1975)。線維面
積および毛細血管の密度を計測した(Andersen, P. and J. Henriksson, J. Phys
iol. 270:677-691, 1977)。

【００５６】 毛細管血サンプルの糖濃度をすぐに自動糖分析器(Y.S.I. gulucose analyzer,
model 2300 ATAT)で分析した。その直後に、血漿を高速遠心分離によって分離
し、クレアチンおよび糖濃度の検定まで−８０℃で貯蔵した。

【００５７】 標準的な酵素蛍光検定器によって血漿クレアチンを測定した(Bergmeyer, H.U.
Methods of Enzymatic Analysis. Weinheim: VCH Verlagsgesellschaft, 1985)
。

【００５８】 インスリンの測定を、二重抗体放射標識免疫検定法によって、ラットのインス
リンを標準にして行った(Novo Research Institute, Bagsvaerd, Demmark)。

【００５９】 １.５ データの解析 筋肉総クレアチン濃度は、遊離クレアチンおよびリン酸クレアチンの合計とし
て計算した。毛細管拡散指数は、線維型ごとの毛細管数で平均筋肉線維面積を除
して算出した。血糖処理量を、グルコース摂取後０〜６０分の間におけるΔ血糖
曲線下の面積(図８参照)と定義した。グルコース面積(ＧＡ)を台形公式にしたが
って算出した。すべてのデータを平均±ＳＥＭで表わした。

【００６０】 実験群間の差異についての統計的検定には、Statistica(商標)software(Stats
oft Inc., Tulsa, USA)を使って、分散の二方向解析による測定を繰り返した。
統計的有意性の規準として確率レベルｐ＜０.０５を設定した。

【００６１】 ２. 結果 ２.１ 筋肉グリコーゲン 初めの筋肉グリコーゲン濃度は、対照群が４０７±４３μｍｏｌ・ｇ^−１ＤＷ
で、クレアチン群が３７９±１９μｍｏｌ・ｇ^−１ＤＷであった。図６に示すよ
うに、筋肉グリコーゲンは両方の群で固定時期において有意の変化を示さなかっ
た。リハビリテーション期間の初めの３週間は、両方の群において筋肉グリコー
ゲンが増加した(ｐ＜０.０５)。しかし、その増加はＰ群よりＣＲ群の方が大き
かった。すなわち、３週間のリハビリテーション訓練の後における筋肉グリコー
ゲン濃度は、ＣＲ群が６６０±７０μｍｏｌ・ｇ^−１ＤＷで、Ｐ群の５２０±６
０μｍｏｌ・ｇ^−１ＤＷより高かった。しかしながら、リハビリテーション期間
の終わりの７週間に、筋肉グリコーゲンは減少して、両群共に類似した出発値に
戻った。

【００６２】 ２.２ 組織化学 出発時の両群の被検者において、毛管化の度合いは、Ｉ型およびII型の線維で
最も高く(Ｉ型：５.０±０.２； IIａ型：５.１±０.２毛細管/線維)、IIｂ型線
維で低かった(４.４±０.３)(ｐ＜０.０５)。しかしながら、Ｐ群(Ｉ型：５.４
±０.２； IIａ型：５.５±０.２； IIｂ型：４.７±０.３)と比較して、毛細管
の数は、Ｉ型およびIIｂ型線維ではなくIIａ型線維において、ＣＲ群(Ｉ型：４.
５±０.２； IIａ型：４.６±０.３； IIｂ型：３.９±０.４； 図７参照)で有
意に低かった(ｐ＜０.０５)。毛細管の数はあらゆる型の線維について、固定期
間でも、リハビリテーション期間の初めの３週間でも、有意の変化がなかった。
しかしながら、リハビリテーション期間の３週と１０週のあいだに、毛細管の数
は、ＣＲ群でＩ型(有意差なし)、IIａ型(ｐ＝０.０９)およびIIｂ型(ｐ＜０.０
５)の線維において増加し、一方、Ｐ群では変わらなかった。試験の終わりに、
ＣＲ群ですべての型の線維の毛細管数が、出発値より〜２０〜２５％高かった。

【００６３】 出発時における拡散面積指数(ＤＩ)はＣＲ群の方がＰ群より１０〜１５％高か
った。固定期間でも、リハビリテーション期間の初めの３週間でも、ＤＩに有意
の変化がなかった。しかし、固定後の値と比較して、Ｐ群における１０週間のリ
ハビリテーション期間に、すべての線維の型についてＤＩが約３０％増加した(
有意差なし)。逆に、ＣＲ群において、リハビリテーション期間に、IIｂ型線維
のみについてＤＩ数が増加し(＋１５％、有意差なし)、一方で、Ｉ型およびIIａ
型線維についてＤＩ数が変化しなかった。

【００６４】 ２.３ 耐糖能テスト ２.３.１ 血漿クレアチン Ｐ群における血漿クレアチン濃度は、耐糖能テストの間、出発時およびプラセ
ボ摂取後の１２週間ずっと一定の４５〜８０μｍｏｌ・ｌ^−１であった(表２)。
ＣＲ群において、出発時血漿クレアチン濃度は、ｔ_−３０の時点で６２±２０μ
ｍｏｌ・ｌ^−１であって、クレアチン摂取後の１時間(ｔ_３０)までに１.４０±０
.１８ｍｍｏｌ・ｌ^−１に増加した(ｐ＜０.０５)。経口クレアチン補充後の１２
週間における対応値は、ｔ_−３０の時点で１１１±１８、それに対して、ｔ_３０ の時点で１.１３±０.１２ｍｍｏｌ・ｌ^−１であって、出発値より低かった(ｐ＜
０.０５)。

【００６５】

【表２】

【００６６】 値は８〜９観察例の平均±Ｓ.Ｅ.Ｍ.である。出発時およびクレアチン負荷の
被検者におけるインスリン、成長ホルモン(ＧＨ)、インスリン様成長因子１(Ｉ
ＧＦ-１)およびクレアチンを、経口グルコース摂取(１ｇグルコース・ｋｇ^−１Ｂ
Ｗ)の前後３０分に、静脈血漿により測定した。グルコース投与の３０分前に、
被検者は１０ｇのクレアチン一水和物あるいはプラセボを摂取した。詳細は方法
の項を参照のこと。* 印は、対応するプラセボ値に比してｐ＜０.０５であるこ
とを表わす。

【００６７】 ２.３.２ 血糖 初めの時点(ｔ_−３０)の血糖濃度は両群において類似しており(４.６１〜４.
６５±０.１ｍｍｏｌ・ｌ^−１)、１０ｇのクレアチン一水和物あるいはプラセボ
を短時間摂取した場合に、両群で、出発時または１２週間後で変らない。すなわ
ち、クレアチン(４.５９±０.２ｍｍｏｌ・ｌ^−１)、プラセボ(４.４６±０.２ｍ
ｍｏｌ・ｌ^−１)である。

【００６８】 出発時におけるＰ群について、経口糖負荷(１ｇ・ｋｇ^−１)の摂取は血糖を増
加させ、そのピークの値はｔ_３０の時点で８.２±０.４ｍｍｏｌ・ｌ^−１に達し
、後にｔ_６０の時点で６.７±０.６ｍｍｏｌ・ｌ^−１に戻る(図８、パネルａ)。
Ｒ群については、ｔ_１３の時点を除いて、グルコース摂取に伴う血糖濃度は低く
、そのピークの値はｔ_１５の時点で７.６±２ｍｍｏｌ・ｌ^−１に達し、ｔ_６０の
時点で５.９±０.５ｍｍｏｌ・ｌ^−１に戻る。このように、グルコース面積(ＧＡ
)は、Ｐ群において１５４±２１ｍｍｏｌ・ｌ^−１・ｍｉｎであり、ＣＲ群(１１２
±１５ｍｍｏｌ・ｌ^−１・ｍｉｎ)において低い傾向(ｐ＝０.１０)がある。１２週
間の補充期間の終わりにおいて、Ｐ群におけるグルコース摂取に対する血糖反応
(ＧＡ＝１６３±１６ｍｍｏｌ・ｌ^−１・ｍｉｎ^−１)は出発時に類似する(図８、
パネルｂ)。しかし、ＣＲ群における血糖濃度およびグルコース面積(９０±２２
ｍｍｏｌ・ｌ^−１・ｍｉｎ^−１)は低かった(ｐ＜０.０５)。すなわち、プラセボと
比較して、クレアチン補充は、経口糖負荷(ｐ＝０．１０)の摂取に伴うＧＡを減
少させる傾向がある。

【００６９】 出発時において、血漿インスリンはＰ群とＣＲ群とで類似する(表２)。糖摂取
は明らかに血漿インスリンを増加させた(ｐ＜０.０５)。しかしながら、グルコ
ース摂取が血漿インスリンにおよぼす影響は、短時間のクレアチン摂取あるいは
事前の長期クレアチン負荷とは無関係である。

【図面の簡単な説明】

【図１】 固定およびリハビリテーション時における四頭筋横断面積に対す
る経口クレアチン摂取の効果

【図２】 固定およびリハビリテーション時における最大等角膝伸長トルク
に対する経口クレアチン摂取の効果。

【図３】 固定およびリハビリテーション時における最大ダイナミック膝伸
長運動のパワー出力に対する経口クレアチン摂取の効果。

【図４】 固定およびリハビリテーション時における大腿四頭筋および膝腱
筋の弛緩時間に対する経口クレアチン摂取の効果。

【図５】 脚の固定およびリハビリテーション時における筋線維横断面積に
対する経口クレアチン補充の効果。

【図６】 固定およびリハビリテーション時における筋肉グリコーゲンに対
する長期クレアチン摂取の効果。

【図７】 固定およびリハビリテーション時における筋線維毛細管に対する
長期クレアチン摂取の効果。

【図８】 経口グルコース摂取に応答する血糖濃度に対する短期および長期
クレアチン摂取の効果。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4B018 MD09 ME14 4C206 AA01 AA02 FA51 MA02 MA05 MA36 MA55 MA57 MA63 MA72 NA14 ZA94

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 対象者における筋肉不使用症候群の予防用または治療用の医
   療製剤を製造するための、クレアチン化合物、特にクレアチンおよびその類似物
   の使用。
2. 【請求項２】 処置する対象者が、筋肉容量および筋肉機能力を増すための
   訓練プログラムを追加の行為として必要としない、請求項１の使用。
3. 【請求項３】 クレアチン０.５−５ｇの全１日補充となる量の投与を意図
   することを特徴とする、請求項１または２の使用。
4. 【請求項４】 筋肉不使用症候群が、疾病、加齢、精神的または身体的な障
   害による不運動または身体的能力レベル低下の結果であることを特徴とする、請
   求項１−３の使用。
5. 【請求項５】 筋肉不使用症候群を治療または予防するための医療製剤であ
   って、適当な担体、稀釈剤または賦形剤と１以上のクレアチン化合物とを含む医
   療製剤。
6. 【請求項６】 薬剤である、請求項５の医療製剤。
7. 【請求項７】 栄養補助剤である、請求項５の医療製剤。
8. 【請求項８】 １以上の追加のクレアチン化合物を含む食料形態を有する、
   請求項５または７の医療製剤。