JP2002529400A - 薬理活性化合物の徐放性のためのリン脂質コーティング微結晶ならびにその製造および使用法 - Google Patents
薬理活性化合物の徐放性のためのリン脂質コーティング微結晶ならびにその製造および使用法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、薬理活性化合物の徐放性のための医薬組成物ならびにその製造法および使用に関する。本発明により１０−１２日の徐放性時間が達成される。本発明は微結晶組成物を提供する。微結晶は、薬理活性化合物を含み、リン脂質の独得な組合わせであるリン脂質層内に包含される。本発明は、注射に適するようにし得る広範囲の医薬組成物に適用し得る。微結晶は種々のサイズである。少なくとも約５０％の微結晶が直径約０.５μmから約３.０μmであり、少なくとも約１０％の微結晶が直径３.０μmから約１０μmであり、本組成物は直径が１０μmより大きい微結晶を含む。好ましい態様において、約１％の微結晶が直径１０μmより大きい。本組成物および方法は、種々の哺乳動物の呼吸器疾患、感染、炎症および疼痛の処置に有用である。本化合物および方法はまた医薬化合物の毒性を急激に減少できる。
Description
【０００１】 発明の背景 水不溶性医薬は、それらをリン脂質コーティング微結晶の水性懸濁液に製剤す
ることにより、注射可能にできることは知られている。Haynes, 米国特許第５,
０９１,１８８号および米国特許第５,０９１,１８７号は、水不溶性医薬を水性
媒体に包含させ、したがって、哺乳動物への注射に適することができるようにな
るリン脂質での医薬化合物のコーティング法を記載する。
ることにより、注射可能にできることは知られている。Haynes, 米国特許第５,
０９１,１８８号および米国特許第５,０９１,１８７号は、水不溶性医薬を水性
媒体に包含させ、したがって、哺乳動物への注射に適することができるようにな
るリン脂質での医薬化合物のコーティング法を記載する。
【０００２】 Baurain et al., 米国特許第４,９７３,４６７号は、ギンコライドＢ、カドス
レノン、アンフォテリシンＢおよびナイスタチンの微結晶の製造を記載する。Ba
urain et al.は、使用する脂質を有機溶媒に溶解し、溶媒を蒸発させてフラスコ
内に脂質フィルムを形成させ、次いで、活性化合物の存在下で超音波処理し、０
.１μmから２μmの間のサイズの微結晶を製造することによる、一般法により微
結晶を製造する。
レノン、アンフォテリシンＢおよびナイスタチンの微結晶の製造を記載する。Ba
urain et al.は、使用する脂質を有機溶媒に溶解し、溶媒を蒸発させてフラスコ
内に脂質フィルムを形成させ、次いで、活性化合物の存在下で超音波処理し、０
.１μmから２μmの間のサイズの微結晶を製造することによる、一般法により微
結晶を製造する。
【０００３】 多数の動物を扱う畜産事業は、先行技術の利益を、大規模で十分に適用されて
いないため実感できなかった。Haynes等により記載された方法は、その方法が、
超音波処理または商業的に利益のある量で生産物を製造することに不適当なまた
は実行不可能な他の方法を含むため、商業的実用性に限界がある。
いないため実感できなかった。Haynes等により記載された方法は、その方法が、
超音波処理または商業的に利益のある量で生産物を製造することに不適当なまた
は実行不可能な他の方法を含むため、商業的実用性に限界がある。
【０００４】 本発明は、薬理活性化合物の徐放性のための医薬組成物を数千リットルの収量
までの経済的製造に適した方法を提供する。本方法は、商業規模のホモジナイザ
ー、または脂質懸濁液で薬理活性化合物を有効にコーティングするために必要な
効果を提供する装置または技術を適用できる。
までの経済的製造に適した方法を提供する。本方法は、商業規模のホモジナイザ
ー、または脂質懸濁液で薬理活性化合物を有効にコーティングするために必要な
効果を提供する装置または技術を適用できる。
【０００５】 更に、先行技術の組成物は、非常に精製され、商業規模での使用には極端に高
価であるリン脂質混合物の一般に利用可能な形に依存している。本発明は、し、
これは経済的に製造でき、本発明の微結晶を製造するために薬理活性組成物をコ
ーティングできる脂質懸濁液をもたらす。これらの微結晶は、長い徐放性時間お
よび医薬化合物の毒性を急激に減少できる能力を含む、数個の有利な特性を示す
。これらの微結晶は、哺乳動物への皮下注射のための注射用懸濁液に製剤し得る
。懸濁液は注入可能(syringeable)であり、したがって、皮下注射に適し得る。
価であるリン脂質混合物の一般に利用可能な形に依存している。本発明は、し、
これは経済的に製造でき、本発明の微結晶を製造するために薬理活性組成物をコ
ーティングできる脂質懸濁液をもたらす。これらの微結晶は、長い徐放性時間お
よび医薬化合物の毒性を急激に減少できる能力を含む、数個の有利な特性を示す
。これらの微結晶は、哺乳動物への皮下注射のための注射用懸濁液に製剤し得る
。懸濁液は注入可能(syringeable)であり、したがって、皮下注射に適し得る。
【０００６】 当業者は、本発明の微結晶を、皮膚パッチ、眼球インサート、医療用“空気銃
”による高速での皮膚を通した注射、坐薬、または単純に哺乳動物の餌および水
に化合物を提供することを含むが、これらに限定されない種々の他の方法で哺乳
動物に投与できることを理解する。
”による高速での皮膚を通した注射、坐薬、または単純に哺乳動物の餌および水
に化合物を提供することを含むが、これらに限定されない種々の他の方法で哺乳
動物に投与できることを理解する。
【０００７】 非常に小さいサイズの均質微結晶を有する微結晶の組成物の製造が非常に望ま
しいと以前は考えられていた。以前は、１μmより小さい、または少なくとも２
μmまたは３μmよりも小さい微結晶の製造が望ましいと考えられていた。本発明
は、徐放性送達における利点を含む予期されない利点が、種々のサイズの微結晶
を含む組成物の製造により実現できることを記載する。本発明は、少なくとも約
５０％の微結晶が直径約０.５μmから約３.０μm、少なくとも約１０％の微結晶
が直径３.０μmから約１０μmである組成物を記載し、本組成物は直径が約１０
μmより大きい微結晶を含む。好ましい態様において、少なくとも微結晶の約５
０％が直径約０.５μmから約３μm、微結晶の約３０から約４０％が直径約３μm
から約１０μmであり、本組成物は直径が約１０μmより大きい微結晶を含む。我
々は、これらの種々のサイズの微結晶の利用により、１０−１２日ほど長い徐放
性が得られることを発見している。当業者は、現在既知の脂質組成物でさえ、本
明細書で請求の新規組成物に適用でき、これらの利点を実現できることを容易に
認識する。本発明は、本明細書に記載のような種々のサイズの微結晶の混合物で
ある新規組成物を教示する。
しいと以前は考えられていた。以前は、１μmより小さい、または少なくとも２
μmまたは３μmよりも小さい微結晶の製造が望ましいと考えられていた。本発明
は、徐放性送達における利点を含む予期されない利点が、種々のサイズの微結晶
を含む組成物の製造により実現できることを記載する。本発明は、少なくとも約
５０％の微結晶が直径約０.５μmから約３.０μm、少なくとも約１０％の微結晶
が直径３.０μmから約１０μmである組成物を記載し、本組成物は直径が約１０
μmより大きい微結晶を含む。好ましい態様において、少なくとも微結晶の約５
０％が直径約０.５μmから約３μm、微結晶の約３０から約４０％が直径約３μm
から約１０μmであり、本組成物は直径が約１０μmより大きい微結晶を含む。我
々は、これらの種々のサイズの微結晶の利用により、１０−１２日ほど長い徐放
性が得られることを発見している。当業者は、現在既知の脂質組成物でさえ、本
明細書で請求の新規組成物に適用でき、これらの利点を実現できることを容易に
認識する。本発明は、本明細書に記載のような種々のサイズの微結晶の混合物で
ある新規組成物を教示する。
【０００８】 本発明はまた哺乳動物の感染の処置法を記載する。好ましい態様において、方
法は哺乳動物における呼吸器疾病、特に気道の感染の処置を提供する。特に好ま
しい態様において、方法は、ウシ呼吸器疾病(一般に“輸送熱”として既知)、イ
ヌのケネルコフ(kennel cough)およびウマのポトマック熱の処置を提供する。他
の特に好ましい態様において、方法はネコの気道の感染の処置を提供する。
法は哺乳動物における呼吸器疾病、特に気道の感染の処置を提供する。特に好ま
しい態様において、方法は、ウシ呼吸器疾病(一般に“輸送熱”として既知)、イ
ヌのケネルコフ(kennel cough)およびウマのポトマック熱の処置を提供する。他
の特に好ましい態様において、方法はネコの気道の感染の処置を提供する。
【０００９】 動物の感染処置の以前の方法は、感染がなくなるまで、哺乳動物への抗生物質
の、ある場合は医薬を動物の餌または水に包含させることによる、またはペース
トのまたは丸薬投与銃による経口投与、または反復注射による、規則的なそして
反復した投与を中心とした。治療レジメは、処方されレジメに従えなかったこと
による動物飼育者の方の失敗のために、しばしば失敗した。本発明は、本発明の
微結晶組成物の１回投与のみを必要とする、感染の処置法を提供する。微結晶組
成物は、注射可能注入可能懸濁液であり得る。投与は、動物の世話の専門家によ
りなされ得、治療が十分な結果をもたらすために、飼育者が更に関係する必要な
く、それにより、治療の失敗の理由として、飼育者による治療不従順の問題は除
かれる。本発明は、ウシ、ウマ、ブタ、イヌおよびネコを含むがこれらに限定さ
れない種々の哺乳動物に適用可能である。当業者は、本明細書に記載の方法が、
広範囲の哺乳動物に適用可能であることを認識する。
の、ある場合は医薬を動物の餌または水に包含させることによる、またはペース
トのまたは丸薬投与銃による経口投与、または反復注射による、規則的なそして
反復した投与を中心とした。治療レジメは、処方されレジメに従えなかったこと
による動物飼育者の方の失敗のために、しばしば失敗した。本発明は、本発明の
微結晶組成物の１回投与のみを必要とする、感染の処置法を提供する。微結晶組
成物は、注射可能注入可能懸濁液であり得る。投与は、動物の世話の専門家によ
りなされ得、治療が十分な結果をもたらすために、飼育者が更に関係する必要な
く、それにより、治療の失敗の理由として、飼育者による治療不従順の問題は除
かれる。本発明は、ウシ、ウマ、ブタ、イヌおよびネコを含むがこれらに限定さ
れない種々の哺乳動物に適用可能である。当業者は、本明細書に記載の方法が、
広範囲の哺乳動物に適用可能であることを認識する。
【００１０】 当業者は、また、本明細書に記載の組成物および方法が、広範囲の薬理活性化
合物に適用できることを認識する。種々の抗生物質、麻酔、抗炎症剤および抗原
生動物剤をまた全て微結晶懸濁液に包含し得、当業者には明白であるように、他
の種々の使用の化学化合物も同様であり得る。
合物に適用できることを認識する。種々の抗生物質、麻酔、抗炎症剤および抗原
生動物剤をまた全て微結晶懸濁液に包含し得、当業者には明白であるように、他
の種々の使用の化学化合物も同様であり得る。
【００１１】 我々はまた本発明のリン脂質組成物でコーティングされた薬理活性化合物が、
血液細胞に接着できることを観察している。この場合、薬理活性化合物は、血液
分析アッセイにおいて、血液細胞と関連して見られる。本発明のこの微結晶の特
徴は、体組織への薬理活性化合物の送達の促進に働く。
血液細胞に接着できることを観察している。この場合、薬理活性化合物は、血液
分析アッセイにおいて、血液細胞と関連して見られる。本発明のこの微結晶の特
徴は、体組織への薬理活性化合物の送達の促進に働く。
【００１２】 発明の要約 本発明は、有用な医薬の微結晶のコーティングのための新規脂質組成物の提供
により、微結晶の分野に実質的な利点を実現する。これらの新規組成物は、先行
技術のものよりも十分に長い徐放性時間を提供するリン脂質コーティング微結晶
を含む医薬懸濁液に帰する。これらの組成物は、その毒性に関する懸念から十分
に活用されない多くの有用な医薬化合物の毒性を急激に減少させる、付加的なそ
して重要な利点を提供する。
により、微結晶の分野に実質的な利点を実現する。これらの新規組成物は、先行
技術のものよりも十分に長い徐放性時間を提供するリン脂質コーティング微結晶
を含む医薬懸濁液に帰する。これらの組成物は、その毒性に関する懸念から十分
に活用されない多くの有用な医薬化合物の毒性を急激に減少させる、付加的なそ
して重要な利点を提供する。
【００１３】 本発明はまた商業規模でリン脂質層に封入された薬理活性化合物を含む微結晶
の懸濁液の新規製造法を提供する。懸濁液は、注射に適するように製造し得る。
種々の水不溶性であり、薬学的に活性な化合物を、これらのリン脂質コーティン
グ微結晶の形で製造し得る。本方法は、数千リットルの微結晶生産物の製造に適
し、本方法を商業規模で使用可能にする。
の懸濁液の新規製造法を提供する。懸濁液は、注射に適するように製造し得る。
種々の水不溶性であり、薬学的に活性な化合物を、これらのリン脂質コーティン
グ微結晶の形で製造し得る。本方法は、数千リットルの微結晶生産物の製造に適
し、本方法を商業規模で使用可能にする。
【００１４】 本発明はまたこれらの方法により製造された微結晶の投与が関与する、種々の
哺乳動物における感染の処置法を提供する。好ましい態様において、感染は細菌
、真菌、原生動物または体に侵入している任意のタイプの寄生生物であり得る。
好ましい態様において、微結晶懸濁液は、注射可能注入可能懸濁液に製造され、
皮下注射により投与が達成され得る。これらの方法は、医薬効果のバリアーとし
ての不従順を排除し、医薬化合物の毒性を急激に減少させ、処置動物への更なる
ストレスおよび不快を避ける、感染の治療の有効な１回投与の明確な利点を提供
する。
哺乳動物における感染の処置法を提供する。好ましい態様において、感染は細菌
、真菌、原生動物または体に侵入している任意のタイプの寄生生物であり得る。
好ましい態様において、微結晶懸濁液は、注射可能注入可能懸濁液に製造され、
皮下注射により投与が達成され得る。これらの方法は、医薬効果のバリアーとし
ての不従順を排除し、医薬化合物の毒性を急激に減少させ、処置動物への更なる
ストレスおよび不快を避ける、感染の治療の有効な１回投与の明確な利点を提供
する。
【００１５】 本発明は、薬理活性化合物の徐放性の新規医薬組成物、およびそれらの製造法
を指向する。医薬組成物は、リン脂質バリヤー内に包含された薬理活性化合物の
微結晶を含む。リン脂質バリヤーは、予期されない有利な特性を付与するリン脂
質の独得な組合わせを含む。
を指向する。医薬組成物は、リン脂質バリヤー内に包含された薬理活性化合物の
微結晶を含む。リン脂質バリヤーは、予期されない有利な特性を付与するリン脂
質の独得な組合わせを含む。
【００１６】 特に、本発明は約４０％から約８０重量％のホスファチジルコリンおよび約１
０％から約３０重量％のホスファチジルエタノールアミンである薬理活性化合物
のコーティングに使用する脂質の組成物を提供する。好ましい態様において、組
成物は約５０％から約６８重量％のホスファチジルコリン、および約１５％から
約２５重量％のホスファチジルエタノールアミンを含む。
０％から約３０重量％のホスファチジルエタノールアミンである薬理活性化合物
のコーティングに使用する脂質の組成物を提供する。好ましい態様において、組
成物は約５０％から約６８重量％のホスファチジルコリン、および約１５％から
約２５重量％のホスファチジルエタノールアミンを含む。
【００１７】 本発明はまた下記の脂質の組成物から製造されたリン脂質層内に含まれる微結
晶の懸濁液を含む医薬組成物を提供する。微結晶は、目的の特定の薬理活性化合
物の固体、結晶形である。懸濁液は哺乳動物への注射に適するように製造し得、
同様に注入可能に製造し得る。
晶の懸濁液を含む医薬組成物を提供する。微結晶は、目的の特定の薬理活性化合
物の固体、結晶形である。懸濁液は哺乳動物への注射に適するように製造し得、
同様に注入可能に製造し得る。
【００１８】 本発明はまたリン脂質層内に包含された薬理活性化合物を含む微結晶の医薬懸
濁液を提供する。本態様において、少なくとも約５０％の微結晶が直径約０.５
μmから約３.０μm、少なくとも約１０％の微結晶が直径約３μmから約１０μm
、そして微結晶の少なくとも約９０％は直径が約１０μmより小さい。懸濁液は
また直径が約１０μmより大きい微結晶も含む。好ましい態様において、少なく
とも約５０％の微結晶が直径約０.５μmから約３.０μm、微結晶の約３０から約
４０％が直径約３.０μmから約１０μmであり、本懸濁液は直径が約１０μmより
大きい微結晶を含む。特に好ましい態様において、微結晶の少なくとも約１％が
直径が約１０μmより大きい。
濁液を提供する。本態様において、少なくとも約５０％の微結晶が直径約０.５
μmから約３.０μm、少なくとも約１０％の微結晶が直径約３μmから約１０μm
、そして微結晶の少なくとも約９０％は直径が約１０μmより小さい。懸濁液は
また直径が約１０μmより大きい微結晶も含む。好ましい態様において、少なく
とも約５０％の微結晶が直径約０.５μmから約３.０μm、微結晶の約３０から約
４０％が直径約３.０μmから約１０μmであり、本懸濁液は直径が約１０μmより
大きい微結晶を含む。特に好ましい態様において、微結晶の少なくとも約１％が
直径が約１０μmより大きい。
【００１９】 本発明はまた薬理活性化合物の徐放性のための本発明の医薬組成物の製造法を
提供する。本組成物は、リン脂質層内に包含された薬理活性化合物を含む微結晶
を含む。本方法は、薬理活性化合物を含む脂質懸濁液を形成し、薬理活性化合物
含有脂質懸濁液を高圧でホモジナイザーを通過させ、化合物を脂質懸濁液でコー
ティングし、少なくとも約５０％の微結晶が直径約０.５μmから約３μm、およ
び少なくとも約１０％の微結晶が直径約３μmから約１０μmである微結晶の懸濁
液を製造する段階を含み、本懸濁液は直径が約１０μmより大きい微結晶を含む
。好ましい態様において、微結晶の少なくとも約２５％が直径が約３μmより大
きい。他の好ましい態様において、微結晶の少なくとも約２５％は直径が約３μ
mから約１０μmである。
提供する。本組成物は、リン脂質層内に包含された薬理活性化合物を含む微結晶
を含む。本方法は、薬理活性化合物を含む脂質懸濁液を形成し、薬理活性化合物
含有脂質懸濁液を高圧でホモジナイザーを通過させ、化合物を脂質懸濁液でコー
ティングし、少なくとも約５０％の微結晶が直径約０.５μmから約３μm、およ
び少なくとも約１０％の微結晶が直径約３μmから約１０μmである微結晶の懸濁
液を製造する段階を含み、本懸濁液は直径が約１０μmより大きい微結晶を含む
。好ましい態様において、微結晶の少なくとも約２５％が直径が約３μmより大
きい。他の好ましい態様において、微結晶の少なくとも約２５％は直径が約３μ
mから約１０μmである。
【００２０】 他の態様において、薬理活性化合物の徐放性のための本発明の医薬組成物の製
造法を提供する。本組成物は、リン脂質層内に包含された薬理活性化合物を含む
微結晶を含む。本方法は、脂質懸濁液を形成し、脂質懸濁液を薬理活性化合物と
接触させ、少なくとも約５０％の微結晶が直径約０.５μmから約３μm、および
少なくとも約１０％の微結晶が直径約３μmから約１０μmである微結晶の懸濁液
を製造する段階を含み、本懸濁液は直径が約１０μmより大きい微結晶を含む。
好ましい態様において、微結晶の少なくとも約２５％が直径が約３μmより大き
い。他の好ましい態様において、微結晶の少なくとも約２５％は直径が約３μm
から約１０μmである。
造法を提供する。本組成物は、リン脂質層内に包含された薬理活性化合物を含む
微結晶を含む。本方法は、脂質懸濁液を形成し、脂質懸濁液を薬理活性化合物と
接触させ、少なくとも約５０％の微結晶が直径約０.５μmから約３μm、および
少なくとも約１０％の微結晶が直径約３μmから約１０μmである微結晶の懸濁液
を製造する段階を含み、本懸濁液は直径が約１０μmより大きい微結晶を含む。
好ましい態様において、微結晶の少なくとも約２５％が直径が約３μmより大き
い。他の好ましい態様において、微結晶の少なくとも約２５％は直径が約３μm
から約１０μmである。
【００２１】 本方法は、リン脂質懸濁液でコーティングされ、安全に注射され、哺乳動物の
注射部位から徐放性に放出され、種々の疾病状態に有効な治療を提供する水不溶
性医薬を製造する。本微結晶は、包含する薬理活性化合物の徐放性時間の増加に
働く上記サイズ分布範囲内で製造できる。
注射部位から徐放性に放出され、種々の疾病状態に有効な治療を提供する水不溶
性医薬を製造する。本微結晶は、包含する薬理活性化合物の徐放性時間の増加に
働く上記サイズ分布範囲内で製造できる。
【００２２】 本方法の一つの態様において、脂質懸濁液はホモジナイザーを繰り返し高圧で
通過する。好ましい態様において、３回、高圧でホモジナイザーを通過する。他
の態様において、脂質懸濁液は凝集塊を欠き、上記の範囲の所望のサイズ内の粒
子を含み、自由に流れる微結晶懸濁液が得られるのに必要な回数ホモジナイザー
を通し得る。
通過する。好ましい態様において、３回、高圧でホモジナイザーを通過する。他
の態様において、脂質懸濁液は凝集塊を欠き、上記の範囲の所望のサイズ内の粒
子を含み、自由に流れる微結晶懸濁液が得られるのに必要な回数ホモジナイザー
を通し得る。
【００２３】 薬理活性化合物は抗生物質であり得る。抗生物質はセファロン、ティルミコシ
ンまたはニタゾキサニドであり得る。抗生物質はまたオフロキサシン、サラフロ
キシンまたはシプロフロキシンのようなフルオロキノロンであり得る。抗生物質
はまたセファゾリン、セフロキシンまたはセフロキシンの誘導体、セフォペラオ
ンまたはセフォクロールのようなセファロスポリンであり得る。他の態様におい
て、抗生物質はオキシテトラサイクリンのようなテトラサイクリンであり得る。
薬理活性化合物はまた一分子を形成するために組合わせられたフルオロキノロン
およびセファロスポリンであり得る。薬理活性化合物は、フルニキシンのような
抗炎症剤でもあり得る。他の態様において、医薬組成物はプロポファールのよう
な麻酔またはニタゾキサニドのような抗原生動物剤であり得る。本製造法により
製造された微結晶の懸濁液は、また放射または他の滅菌法により滅菌し得る。好
ましい態様において、微結晶の懸濁液はガンマ放射により滅菌する。当業者は、
記載の方法および原理が、広範囲の目的に有用な微結晶の製造のために、種々の
水不溶性医薬製品および化学製品に適用できることを容易に理解する。本方法お
よび原理は、水不溶性化合物のように行動するように修飾された水溶性化合物に
も適用し得る。
ンまたはニタゾキサニドであり得る。抗生物質はまたオフロキサシン、サラフロ
キシンまたはシプロフロキシンのようなフルオロキノロンであり得る。抗生物質
はまたセファゾリン、セフロキシンまたはセフロキシンの誘導体、セフォペラオ
ンまたはセフォクロールのようなセファロスポリンであり得る。他の態様におい
て、抗生物質はオキシテトラサイクリンのようなテトラサイクリンであり得る。
薬理活性化合物はまた一分子を形成するために組合わせられたフルオロキノロン
およびセファロスポリンであり得る。薬理活性化合物は、フルニキシンのような
抗炎症剤でもあり得る。他の態様において、医薬組成物はプロポファールのよう
な麻酔またはニタゾキサニドのような抗原生動物剤であり得る。本製造法により
製造された微結晶の懸濁液は、また放射または他の滅菌法により滅菌し得る。好
ましい態様において、微結晶の懸濁液はガンマ放射により滅菌する。当業者は、
記載の方法および原理が、広範囲の目的に有用な微結晶の製造のために、種々の
水不溶性医薬製品および化学製品に適用できることを容易に理解する。本方法お
よび原理は、水不溶性化合物のように行動するように修飾された水溶性化合物に
も適用し得る。
【００２４】 上記の薬理活性化合物は、正式な化学名を有し、参考のためにここに記載する
。ティルミコシンは２０−デオキソ−２０−(３,５−ジメチルピペリジニル)−
１−イルデスミコシンとして化学的に既知である。シプロフロキサシンは、１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−(１−ピペ
ラジニル)−３−キノリンカルボン酸として化学的に既知である。セファゾリン
は[(６Ｒ−トランス)−３[[５−メチル−１,３,４−チアジアゾル−２−イル)チ
オ]メチル]−８−オキソ−７−[(１Ｈ−テトラゾル−１−イルアセチル)−アミ
ノ]−５−チア−１−アザビシクロ[４,２,０]オクト−２−エン−２−カルボン
酸]として化学的に既知である。セファクロールは７−[(アミノフェニルアセチ
ル)アミノ]−３−クロロ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ[４,２,０]
オクト−２−エン−２−カルボン酸として化学的に既知である。セフォペラゾン
は７−[Ｄ−(−)−α−(４−エチル−２,３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボ
キシアミド)−α−(４−ヒドロキシルフェニル)アセトアミド]−３[[１−メチル
−１Ｈ−テトラゾル−５−イル)チオ]メチル]−３−セフェム−４−カルボン酸
として化学的に既知である。セフロキシンは[６Ｒ−[６α,７β(Ｚ)]]−３−[[(
アミノカルボニル)オキシ]メチル]−７−[[２−フラニル(メトキシイミノ)アセ
チル]アミノ]−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ[４,２,０]オクト−２
−エン−２−カルボン酸として化学的に既知である。オキシテトラサイクリンは
４−(ジメチルアミノ)−１,４,４ａ,５,−５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ
−３,５,６,１０,１２,１２ａ−ヘキサヒドロキシ−６−メチル−１,１１−ジオ
キソ−２−ナフタレンカルボキシアミドとして化学的に既知である。オフロキサ
シンは、(±)−９−フルオロ−２,３−ジヒドロ−３−メチル−１０−(４−メチ
ル−１−ピペラジニル)−７−オキソ−７Ｈ−ピリド−[１,２,３−デ]−１,４−
ベンゾキサジン−６−カルボン酸として既知である。フルニキシンは、２−[[２
−メチル−３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−３−ピリジンカルボン
酸として化学的に既知である。プロポファールは２,６−ビス(１−メチルエチル
)フェノールとして化学的に既知である。セファロン(セファキノロン)は、７[(
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−(４−エチルピペラジン−１−イル−
１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−イル)カルボキシアミド]セファロ
スポラン酸として既知である。ニタゾキサニド(NTZ)は、２−(アセチルオキシ)
−Ｎ−(５−ニトロ−２−チアゾリル)ベンズアミドとして化学的に既知である。
サラフロキサシンは、６−フルオロ−１−(４−フルオロフェニル)−１,４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−(１−ピペラジニル)−３−キノリンカルボン酸として
化学的に既知である。
。ティルミコシンは２０−デオキソ−２０−(３,５−ジメチルピペリジニル)−
１−イルデスミコシンとして化学的に既知である。シプロフロキサシンは、１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソ−７−(１−ピペ
ラジニル)−３−キノリンカルボン酸として化学的に既知である。セファゾリン
は[(６Ｒ−トランス)−３[[５−メチル−１,３,４−チアジアゾル−２−イル)チ
オ]メチル]−８−オキソ−７−[(１Ｈ−テトラゾル−１−イルアセチル)−アミ
ノ]−５−チア−１−アザビシクロ[４,２,０]オクト−２−エン−２−カルボン
酸]として化学的に既知である。セファクロールは７−[(アミノフェニルアセチ
ル)アミノ]−３−クロロ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ[４,２,０]
オクト−２−エン−２−カルボン酸として化学的に既知である。セフォペラゾン
は７−[Ｄ−(−)−α−(４−エチル−２,３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボ
キシアミド)−α−(４−ヒドロキシルフェニル)アセトアミド]−３[[１−メチル
−１Ｈ−テトラゾル−５−イル)チオ]メチル]−３−セフェム−４−カルボン酸
として化学的に既知である。セフロキシンは[６Ｒ−[６α,７β(Ｚ)]]−３−[[(
アミノカルボニル)オキシ]メチル]−７−[[２−フラニル(メトキシイミノ)アセ
チル]アミノ]−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ[４,２,０]オクト−２
−エン−２−カルボン酸として化学的に既知である。オキシテトラサイクリンは
４−(ジメチルアミノ)−１,４,４ａ,５,−５ａ,６,１１,１２ａ−オクタヒドロ
−３,５,６,１０,１２,１２ａ−ヘキサヒドロキシ−６−メチル−１,１１−ジオ
キソ−２−ナフタレンカルボキシアミドとして化学的に既知である。オフロキサ
シンは、(±)−９−フルオロ−２,３−ジヒドロ−３−メチル−１０−(４−メチ
ル−１−ピペラジニル)−７−オキソ−７Ｈ−ピリド−[１,２,３−デ]−１,４−
ベンゾキサジン−６−カルボン酸として既知である。フルニキシンは、２−[[２
−メチル−３−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−３−ピリジンカルボン
酸として化学的に既知である。プロポファールは２,６−ビス(１−メチルエチル
)フェノールとして化学的に既知である。セファロン(セファキノロン)は、７[(
１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−(４−エチルピペラジン−１−イル−
１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−イル)カルボキシアミド]セファロ
スポラン酸として既知である。ニタゾキサニド(NTZ)は、２−(アセチルオキシ)
−Ｎ−(５−ニトロ−２−チアゾリル)ベンズアミドとして化学的に既知である。
サラフロキサシンは、６−フルオロ−１−(４−フルオロフェニル)−１,４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−(１−ピペラジニル)−３−キノリンカルボン酸として
化学的に既知である。
【００２５】 本発明はまた哺乳動物の感染の処置法を提供する。本方法は、リン脂質層内に
薬理活性化合物を含む微結晶を含む懸濁液の有効量を哺乳動物に投与する段階を
含む。少なくとも約５０％の微結晶が直径約０.５μmから約３μm、少なくとも
約１０％の微結晶が直径約３μmから約１０μmであり、本懸濁液は直径が約１０
μmより大きい微結晶を含む。好ましい態様において、微結晶の少なくとも約２
５％が約３μmから約１０μmである。
薬理活性化合物を含む微結晶を含む懸濁液の有効量を哺乳動物に投与する段階を
含む。少なくとも約５０％の微結晶が直径約０.５μmから約３μm、少なくとも
約１０％の微結晶が直径約３μmから約１０μmであり、本懸濁液は直径が約１０
μmより大きい微結晶を含む。好ましい態様において、微結晶の少なくとも約２
５％が約３μmから約１０μmである。
【００２６】 好ましい態様において、薬理活性化合物は、本明細書に記載の薬理活性化合物
であり得る。 好ましい態様において、感染は呼吸器疾患であり得、上記化合物を含む微結晶
で処置し得る。特に好ましい態様において、感染はウシ呼吸器疾病であり得、薬
理活性化合物はオキシテトラサイクリンであり得る。他の特に好ましい態様にお
いて、疾病は“ケネルコフ”、哺乳動物はイヌ、薬理活性化合物はティルミコシ
ンであり得る。
であり得る。 好ましい態様において、感染は呼吸器疾患であり得、上記化合物を含む微結晶
で処置し得る。特に好ましい態様において、感染はウシ呼吸器疾病であり得、薬
理活性化合物はオキシテトラサイクリンであり得る。他の特に好ましい態様にお
いて、疾病は“ケネルコフ”、哺乳動物はイヌ、薬理活性化合物はティルミコシ
ンであり得る。
【００２７】 感染はまた原生動物によるものであり得、微結晶はニタゾキサニド(NTZ)のよ
うな抗原生動物剤を含み得る。感染はまた真菌によりもたらされるものであり得
、微結晶に包含される薬理活性化合物は抗真菌剤であり得る。当業者は、微結晶
が広範囲の疾病の処置に使用し得る広範囲の薬理活性化合物を含み得ることを容
易に理解する。
うな抗原生動物剤を含み得る。感染はまた真菌によりもたらされるものであり得
、微結晶に包含される薬理活性化合物は抗真菌剤であり得る。当業者は、微結晶
が広範囲の疾病の処置に使用し得る広範囲の薬理活性化合物を含み得ることを容
易に理解する。
【００２８】 好ましい態様において、本発明の懸濁液は注射可能注入可能形に製造し得、哺
乳動物に非経口投与により投与する。哺乳動物は、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネ
コまたは任意の哺乳動物であり得る。 他の態様において、本発明は哺乳動物の炎症を処理する方法を提供する。本態
様において、薬理活性化合物はリン脂質層内に包含される抗炎症剤である。好ま
しい態様において、抗炎症剤はフルニキシンであり得る。
乳動物に非経口投与により投与する。哺乳動物は、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネ
コまたは任意の哺乳動物であり得る。 他の態様において、本発明は哺乳動物の炎症を処理する方法を提供する。本態
様において、薬理活性化合物はリン脂質層内に包含される抗炎症剤である。好ま
しい態様において、抗炎症剤はフルニキシンであり得る。
【００２９】 本発明の他の態様において、上記方法は哺乳動物の疼痛の処置法の方法であり
得る。本態様において、微結晶は麻酔を含む。好ましい態様において、麻酔はプ
ロポファールであり得る。本明細書に記載の全ての医薬化合物を注入可能注射可
能形に製造し、哺乳動物に非経口的に投与し得る。
得る。本態様において、微結晶は麻酔を含む。好ましい態様において、麻酔はプ
ロポファールであり得る。本明細書に記載の全ての医薬化合物を注入可能注射可
能形に製造し、哺乳動物に非経口的に投与し得る。
【００３０】 本発明はまた脂質源から微結晶のコーティングに適した脂質の組成物を単離す
る方法を提供する。本方法は、脂質源のアセトンによる脂質抽出、および脂質源
のエチルアルコールでの脂質抽出の段階を含む。好ましい態様において、脂質源
は卵黄である。
る方法を提供する。本方法は、脂質源のアセトンによる脂質抽出、および脂質源
のエチルアルコールでの脂質抽出の段階を含む。好ましい態様において、脂質源
は卵黄である。
【００３１】 本発明はまた、約１０％から約３０重量％の薬理活性化合物、および約１５％
から約３０％のリン脂質シロップから組成的になる微結晶を含む医薬組成物を提
供する。好ましい態様において、微結晶は約２５％から約３０重量％の薬理活性
化合物および約２０％のリン脂質シロップから組成的になる。好ましい態様にお
いて、薬理活性化合物はオキシテトラサイクリンのような抗生物質である。他の
態様において、薬理活性化合物は本明細書に記載の任意の化合物であり得る。 当業者は、記載の方法および原理を多くのタイプの哺乳動物の種々の疾病の処
置に使用できることを認識する。
から約３０％のリン脂質シロップから組成的になる微結晶を含む医薬組成物を提
供する。好ましい態様において、微結晶は約２５％から約３０重量％の薬理活性
化合物および約２０％のリン脂質シロップから組成的になる。好ましい態様にお
いて、薬理活性化合物はオキシテトラサイクリンのような抗生物質である。他の
態様において、薬理活性化合物は本明細書に記載の任意の化合物であり得る。 当業者は、記載の方法および原理を多くのタイプの哺乳動物の種々の疾病の処
置に使用できることを認識する。
【００３２】 図面の説明 図１は本発明の薬理活性化合物の徐放性のための注射可能注入可能医薬懸濁液
の製造の段階の模式図である； 図２は、時間の関数としての、ウシにおけるOTCの平均血清および肺組織濃度
のグラフである； 図３はティルミコシン含有微結晶２０mg／kg投与後のイヌの血清中のティルミ
コシンの濃度のグラフである； 図４はティルミコシン含有微結晶２０mg／kg投与後のイヌの血液細胞のティル
ミコシンの濃度のグラフである； 図５はティルミコシン含有微結晶２０mg／kg投与６日後の、イヌ、ブタ、およ
びネコの６種の体組織におけるティルミコシンの濃度のグラフである。データは
１００万当りの部対組織形のタイプで示す。
の製造の段階の模式図である； 図２は、時間の関数としての、ウシにおけるOTCの平均血清および肺組織濃度
のグラフである； 図３はティルミコシン含有微結晶２０mg／kg投与後のイヌの血清中のティルミ
コシンの濃度のグラフである； 図４はティルミコシン含有微結晶２０mg／kg投与後のイヌの血液細胞のティル
ミコシンの濃度のグラフである； 図５はティルミコシン含有微結晶２０mg／kg投与６日後の、イヌ、ブタ、およ
びネコの６種の体組織におけるティルミコシンの濃度のグラフである。データは
１００万当りの部対組織形のタイプで示す。
【００３３】 発明の詳細な説明 本発明は、徐放性医薬組成物の製造、特に獣医学的情況における水不溶性医薬
に適用されるものとしての、新規技術に関する。本組成物は注射可能注入可能形
の懸濁液として提供し得る。本発明は、活性成分として約１０％から約３０％(w
/v)の抗生物質または他の薬理活性化合物、および分散剤として約１５％から約
３０％(w/v)のリン脂質シロップを含む微結晶の製造を提供する。懸濁液生産物
は、ガンマ放射により終末に滅菌し得る。好ましい態様において、懸濁液は約２
５％から約３０％(w/v)の薬理活性化合物(OTC)、および約２０％(w/v)のリン脂
質シロップを含む微結晶を含み得る。(我々は、この高いOCTの割合が処置動物の
血中への医薬のより長い放出時間をもたらす投薬のより集約された貯留物をもた
らすことを発見した。我々はまたOTCの高い濃度が、医薬懸濁液の少容量の使用
を可能にし、したがって、動物へのストレスを減少させること発見した。)
に適用されるものとしての、新規技術に関する。本組成物は注射可能注入可能形
の懸濁液として提供し得る。本発明は、活性成分として約１０％から約３０％(w
/v)の抗生物質または他の薬理活性化合物、および分散剤として約１５％から約
３０％(w/v)のリン脂質シロップを含む微結晶の製造を提供する。懸濁液生産物
は、ガンマ放射により終末に滅菌し得る。好ましい態様において、懸濁液は約２
５％から約３０％(w/v)の薬理活性化合物(OTC)、および約２０％(w/v)のリン脂
質シロップを含む微結晶を含み得る。(我々は、この高いOCTの割合が処置動物の
血中への医薬のより長い放出時間をもたらす投薬のより集約された貯留物をもた
らすことを発見した。我々はまたOTCの高い濃度が、医薬懸濁液の少容量の使用
を可能にし、したがって、動物へのストレスを減少させること発見した。)
【００３４】 抗生物質含有懸濁液は、種々の疾病の処置に有効な徐放性製剤である。ティル
ミコシン、セファロン、オフロキサシン、セファゾリン、セフルオキシンおよび
その誘導体、セフォペラゾン、セファクロール、サラフロキシシン、NTZおよび
シプロフロキシシンを含む多くの抗生物質を含む微結晶を含む懸濁液の製造法が
提供される。他の方法は、フルニキシンのような抗炎症剤、プロポファールのよ
うな麻酔、およびニタゾキサニドのような抗原生動物剤を含む微結晶の製造に提
供される。懸濁液は、注入可能注射可能形で提供し得る。投与量はポンド当りを
基本にして計算する。処置当たり異なる皮膚領域における必要な数の注射当たり
の懸濁液用量を皮下的に投与する。ウシにおいて１回以上の注射が必要であり得
るが、イヌ、ネコまたはブタのような他の哺乳動物において、抗生物質の１回の
注射が治療目標を達成するのに有効であり得る。注射は、１０−１２日にわたり
、薬理活性化合物の治療的組織濃度を提供できる。
ミコシン、セファロン、オフロキサシン、セファゾリン、セフルオキシンおよび
その誘導体、セフォペラゾン、セファクロール、サラフロキシシン、NTZおよび
シプロフロキシシンを含む多くの抗生物質を含む微結晶を含む懸濁液の製造法が
提供される。他の方法は、フルニキシンのような抗炎症剤、プロポファールのよ
うな麻酔、およびニタゾキサニドのような抗原生動物剤を含む微結晶の製造に提
供される。懸濁液は、注入可能注射可能形で提供し得る。投与量はポンド当りを
基本にして計算する。処置当たり異なる皮膚領域における必要な数の注射当たり
の懸濁液用量を皮下的に投与する。ウシにおいて１回以上の注射が必要であり得
るが、イヌ、ネコまたはブタのような他の哺乳動物において、抗生物質の１回の
注射が治療目標を達成するのに有効であり得る。注射は、１０−１２日にわたり
、薬理活性化合物の治療的組織濃度を提供できる。
【００３５】 水不溶性医薬は、獣医学的皮下投与のためのリン脂質コーティング抗生物質微
結晶の水性懸濁液として製剤することにより、注射可能とし得る。膜リン脂質は
、疎水性および親水性相互作用の両方により微結晶を安定化する。
結晶の水性懸濁液として製剤することにより、注射可能とし得る。膜リン脂質は
、疎水性および親水性相互作用の両方により微結晶を安定化する。
【００３６】 本発明の微結晶が、ある薬理活性化合物の毒性を急激に減少させ、これらの化
合物の使用を安全にする更なる利点を提供することも我々は予想外に発見した。
例えば、ティルミコシンおよびフルニキシンのような医薬は、その既知の毒性効
果のために使用が非常に躊躇われる。ウマおよびウシへのオキシテトラサイクリ
ンの使用は同様な懸念が取り囲む。我々は、ティルミコシンおよびフルニキシン
が、それらを本発明のリン脂質組成物でコーティングしたとき、ネコ、イヌおよ
びブタに安全に注射できることを予想外に発見した。オキシテトラサイクリンも
、これらの組成物でコーティングしたとき、ウマおよびウシにより安全となる。
したがって、本発明は、以前は動物安全性の懸念のために十分に利用できなかっ
た医薬生産物を動物世話人に利用可能とする。本発明はまた、以前は十分に利用
できなかった抗生物質を非常に信頼して使用できるため、動物世話人が生物の耐
性株を扱う新しいツールを提供する。
合物の使用を安全にする更なる利点を提供することも我々は予想外に発見した。
例えば、ティルミコシンおよびフルニキシンのような医薬は、その既知の毒性効
果のために使用が非常に躊躇われる。ウマおよびウシへのオキシテトラサイクリ
ンの使用は同様な懸念が取り囲む。我々は、ティルミコシンおよびフルニキシン
が、それらを本発明のリン脂質組成物でコーティングしたとき、ネコ、イヌおよ
びブタに安全に注射できることを予想外に発見した。オキシテトラサイクリンも
、これらの組成物でコーティングしたとき、ウマおよびウシにより安全となる。
したがって、本発明は、以前は動物安全性の懸念のために十分に利用できなかっ
た医薬生産物を動物世話人に利用可能とする。本発明はまた、以前は十分に利用
できなかった抗生物質を非常に信頼して使用できるため、動物世話人が生物の耐
性株を扱う新しいツールを提供する。
【００３７】 微結晶サイズの一定範囲の利用の効果 本発明の重要な態様は、抗生物質または他の医薬のような薬理活性化合物の固
体粒子の、脂質懸濁液との高圧での均質化が、固体粒子の脂質懸濁液での徹底的
なそして完全なコーティングを産生するという事実である。我々は均質化処理を
、一定範囲の粒子サイズが存在する時点で停止させた場合、哺乳動物に注射した
ときに長い持続時間の利点を提供する懸濁液を製造できることを、予想外に発見
した。以前は、０.１μmから３μmの微結晶、好ましくは直径１μm以下の微結晶
を製造することが望ましいと考えられていた。しかし、我々は、少なくとも約５
０％の微結晶が直径約０.５μmから約３.０μm、少なくとも約１０％の微結晶が
直径３.０μmから約１０μmであり、少なくとも約９０％の微結晶が直径１０μm
より小さい時点で均質化処理を停止することにより、より長い放出時間を得るこ
とができるこを予想外に発見した。好ましい態様において、微結晶の少なくとも
約５０％は直径約０.５μmから約３.０μm、約３０％から約４０％の微結晶が直
径約３μmから約１０μmであり、懸濁液は直径が約１０μmより大きい微結晶も
含む。特に好ましい態様において、微結晶の少なくとも約１％は直径が約１０μ
mより大きい。我々は、微結晶に包含される薬理活性化合物の血中の注射“デポ
剤”からの感染部位への拡散の放出時間は、これらの種々のサイズの微結晶を含
む懸濁液を得ることにより増加できることを予想外に発見した。
体粒子の、脂質懸濁液との高圧での均質化が、固体粒子の脂質懸濁液での徹底的
なそして完全なコーティングを産生するという事実である。我々は均質化処理を
、一定範囲の粒子サイズが存在する時点で停止させた場合、哺乳動物に注射した
ときに長い持続時間の利点を提供する懸濁液を製造できることを、予想外に発見
した。以前は、０.１μmから３μmの微結晶、好ましくは直径１μm以下の微結晶
を製造することが望ましいと考えられていた。しかし、我々は、少なくとも約５
０％の微結晶が直径約０.５μmから約３.０μm、少なくとも約１０％の微結晶が
直径３.０μmから約１０μmであり、少なくとも約９０％の微結晶が直径１０μm
より小さい時点で均質化処理を停止することにより、より長い放出時間を得るこ
とができるこを予想外に発見した。好ましい態様において、微結晶の少なくとも
約５０％は直径約０.５μmから約３.０μm、約３０％から約４０％の微結晶が直
径約３μmから約１０μmであり、懸濁液は直径が約１０μmより大きい微結晶も
含む。特に好ましい態様において、微結晶の少なくとも約１％は直径が約１０μ
mより大きい。我々は、微結晶に包含される薬理活性化合物の血中の注射“デポ
剤”からの感染部位への拡散の放出時間は、これらの種々のサイズの微結晶を含
む懸濁液を得ることにより増加できることを予想外に発見した。
【００３８】 特定の理論または原則に縛れることなく、本明細書に記載の独得な脂質組成物
が我々が得た徐放性時間の実現に重要な役割を担うことも考えられる。合わせた
本発明の独得な粒子サイズと新規脂質組成の組合わせが、これらの利点の実現を
可能にするとも考えられる。
が我々が得た徐放性時間の実現に重要な役割を担うことも考えられる。合わせた
本発明の独得な粒子サイズと新規脂質組成の組合わせが、これらの利点の実現を
可能にするとも考えられる。
【００３９】 長い処置間隔 本発明の組成物および方法により達成される長い徐放性時間は、重要な利点を
もたらす。我々は、ウシで１０−１２日、およびイヌ、ネコおよびブタで７日の
徐放性時間を達成している。イヌおよびネコは１回投与で処置でき、治療レジメ
の失敗の主な原因である飼育者による治療不従順の問題は除かれる。ウシは、約
３−５日の間隔の処置が必要な現在利用可能な方法および組成物と対照的に１０
−１２日に一度処置できる。したがって、本発明は、動物飼育者への経費節減お
よび、より少ない頻度で、または１回処置される動物のストレスの実質的減少の
更なる利点を提供する。
もたらす。我々は、ウシで１０−１２日、およびイヌ、ネコおよびブタで７日の
徐放性時間を達成している。イヌおよびネコは１回投与で処置でき、治療レジメ
の失敗の主な原因である飼育者による治療不従順の問題は除かれる。ウシは、約
３−５日の間隔の処置が必要な現在利用可能な方法および組成物と対照的に１０
−１２日に一度処置できる。したがって、本発明は、動物飼育者への経費節減お
よび、より少ない頻度で、または１回処置される動物のストレスの実質的減少の
更なる利点を提供する。
【００４０】 したがって、本明細書に記載の組成物および方法を使用して、微結晶法の有用
な利点を実現することができ、これら新規医薬組成物の効果および、他のものよ
り長い、したがって、はるかに利用可能な得られる放出時間を示す。均質化が、
工業サイズのホモジナイザーを使用して、大規模で簡便に実施できるため、本発
明は、数千リットルの材料を簡便にそして経済的に製造できる、大規模、商業的
実行可能な規模での有用な薬理活性化合物の微結晶の製造法を利用可能とする。
な利点を実現することができ、これら新規医薬組成物の効果および、他のものよ
り長い、したがって、はるかに利用可能な得られる放出時間を示す。均質化が、
工業サイズのホモジナイザーを使用して、大規模で簡便に実施できるため、本発
明は、数千リットルの材料を簡便にそして経済的に製造できる、大規模、商業的
実行可能な規模での有用な薬理活性化合物の微結晶の製造法を利用可能とする。
【００４１】 製造法において、懸濁液の温度は均質化中に上昇する。我々は、懸濁液の一貫
性が６０℃より高い温度で処理されたとき許容できず、好ましくは５０℃以下で
処理すべきであることを発見した。
性が６０℃より高い温度で処理されたとき許容できず、好ましくは５０℃以下で
処理すべきであることを発見した。
【００４２】 本発明の好ましい態様において、本懸濁液はオキシテトラサイクリンの微結晶
を含む。本懸濁液は、ウシ呼吸器疾患の処理に非常に有用である。当業者は、本
明細書に記載の原理および方法が、多くの情況で種々の化合物に適用できること
を認識する。水溶性化合物でさえも水不溶性化合物のように行動するように修飾
できる。これは、ｐＨの変化または分子の共有結合的修飾または分子の水溶性特
性を減少させるために当分野で使用される種々の分子との複合体化により達成で
きる。当業者は、本明細書に記載の原理および方法がまた水不溶性化合物のよう
に行動するように修飾されているある水溶性化合物への適用を提供することを認
め、水不溶性化合物のように化学的に行動するように水溶性化合物の修飾に利用
できる種々の方法が既知である。
を含む。本懸濁液は、ウシ呼吸器疾患の処理に非常に有用である。当業者は、本
明細書に記載の原理および方法が、多くの情況で種々の化合物に適用できること
を認識する。水溶性化合物でさえも水不溶性化合物のように行動するように修飾
できる。これは、ｐＨの変化または分子の共有結合的修飾または分子の水溶性特
性を減少させるために当分野で使用される種々の分子との複合体化により達成で
きる。当業者は、本明細書に記載の原理および方法がまた水不溶性化合物のよう
に行動するように修飾されているある水溶性化合物への適用を提供することを認
め、水不溶性化合物のように化学的に行動するように水溶性化合物の修飾に利用
できる種々の方法が既知である。
【００４３】 ホモジナイザー 我々は、APV Gaulin Rannie, Wilmington, Massachusetts, Model MS18-10TBS
のホモジナイザーで、製造者の指示にしたがって操作して、本発明の微結晶の十
分な製造を達成している。ブレードを有するプローブでの振動および撹拌の原則
にしたがって操作する他の製造者のホモジナイザーでは微小結晶のコーティング
の所望の濃度の達成ができなかった。
のホモジナイザーで、製造者の指示にしたがって操作して、本発明の微結晶の十
分な製造を達成している。ブレードを有するプローブでの振動および撹拌の原則
にしたがって操作する他の製造者のホモジナイザーでは微小結晶のコーティング
の所望の濃度の達成ができなかった。
【００４４】 一つの理論または操作原理に縛られることなく、本方法の十分な実行に必要な
ホモジナイザーの特性は、“切って混ぜる”原理で作用するホモジナイザーとは
逆に、圧力下、非常に小さい孔を通って懸濁がなされるものであると考えられる
。圧力により産生される剪断力は、リン脂質シロップの組成物による薬理活性化
合物の結晶形のコーティングを容易にする小さい孔を通した結晶粒子の押し出し
との組合わせに包含されると考えられる。好ましい態様において、本過程は微結
晶のサイズを減少させる１０,０００psiを超える圧力で行う。懸濁液を哺乳動物
に注射する態様において、ホモジナイザーが流動可能な、凝集を欠く、そして本
明細書に記載のサイズの微結晶を含む物質を産生することが重要である。記載し
ているように、好ましい態様において、ホモジナイザーは、少なくともその９０
％が約１０μmより小さい直径の種々のサイズ微結晶を産生する。約５０％を超
える微結晶は直径約０.５μmから約３μmであり、本組成物は直径約１０μmより
大きい微結晶を含む。好ましい態様において、かなりの部分、通常約３０％から
約４０％は直径約３μmから約１０μmである。他の特に好ましい態様において、
約１−２％が直径約１０μmより大きい。このサイズの範囲は、以前利用可能で
あったものよりも長い徐放性時間を得るために非常に有利である。ホモジナイザ
ーが物質を孔を通し、存在する塊を破壊するものであるため、固体粒子も脂質組
成物で包含される。Gaulin Homogenizerと同じ原理にしたがって操作するホモジ
ナイザーは、本発明の実施のために有効に使用できる微結晶を産生するはずであ
る。
ホモジナイザーの特性は、“切って混ぜる”原理で作用するホモジナイザーとは
逆に、圧力下、非常に小さい孔を通って懸濁がなされるものであると考えられる
。圧力により産生される剪断力は、リン脂質シロップの組成物による薬理活性化
合物の結晶形のコーティングを容易にする小さい孔を通した結晶粒子の押し出し
との組合わせに包含されると考えられる。好ましい態様において、本過程は微結
晶のサイズを減少させる１０,０００psiを超える圧力で行う。懸濁液を哺乳動物
に注射する態様において、ホモジナイザーが流動可能な、凝集を欠く、そして本
明細書に記載のサイズの微結晶を含む物質を産生することが重要である。記載し
ているように、好ましい態様において、ホモジナイザーは、少なくともその９０
％が約１０μmより小さい直径の種々のサイズ微結晶を産生する。約５０％を超
える微結晶は直径約０.５μmから約３μmであり、本組成物は直径約１０μmより
大きい微結晶を含む。好ましい態様において、かなりの部分、通常約３０％から
約４０％は直径約３μmから約１０μmである。他の特に好ましい態様において、
約１−２％が直径約１０μmより大きい。このサイズの範囲は、以前利用可能で
あったものよりも長い徐放性時間を得るために非常に有利である。ホモジナイザ
ーが物質を孔を通し、存在する塊を破壊するものであるため、固体粒子も脂質組
成物で包含される。Gaulin Homogenizerと同じ原理にしたがって操作するホモジ
ナイザーは、本発明の実施のために有効に使用できる微結晶を産生するはずであ
る。
【００４５】 当業者は、種々の原理の下で操作する他の装置が、それらが流動可能で、塊を
欠き、微結晶の脂質組成物での完全なコーティングをした懸濁液を製造し、本明
細書に記載のサイズの微結晶を製造できる限り、本明細書に記載の微結晶の製造
に使用し得ることを認識する。最適ではないが、有用な微結晶はまた先行技術に
記載の微結晶と上記の新規脂質組成物を利用して得られ得る。しかし、商業的に
実行可能な規模での微結晶の経済的な製造を可能にする利点が、本明細書に記載
の新規脂質組成物で認識され得る。徐放性時間も本明細書に記載の新規脂質組成
物で認識され得る。
欠き、微結晶の脂質組成物での完全なコーティングをした懸濁液を製造し、本明
細書に記載のサイズの微結晶を製造できる限り、本明細書に記載の微結晶の製造
に使用し得ることを認識する。最適ではないが、有用な微結晶はまた先行技術に
記載の微結晶と上記の新規脂質組成物を利用して得られ得る。しかし、商業的に
実行可能な規模での微結晶の経済的な製造を可能にする利点が、本明細書に記載
の新規脂質組成物で認識され得る。徐放性時間も本明細書に記載の新規脂質組成
物で認識され得る。
【００４６】 他の利点がまた本発明の組成物および方法で得ることができる。我々は、本発
明の微結晶が血液細胞により吸収されるか、血液細胞と結合できることを発見し
ている。特定の理論に限定されず、または縛られずに、本発明のリン脂質組成物
は、結晶性医薬化合物が、細胞内に取りこむものとして血液細胞が認識すること
により、細胞膜と会合するか、細胞膜内に埋めこまれることにより、またはファ
ンデルヴァールス力により血液細胞に吸収されるか、血液細胞と会合することを
可能にする。微結晶は、これらの因子の組合わせ、または、現在未知の他の因子
により血液細胞と会合するようになり得る。しかし、本発明の微結晶は、血液分
析アッセイで血液細胞と会合する。
明の微結晶が血液細胞により吸収されるか、血液細胞と結合できることを発見し
ている。特定の理論に限定されず、または縛られずに、本発明のリン脂質組成物
は、結晶性医薬化合物が、細胞内に取りこむものとして血液細胞が認識すること
により、細胞膜と会合するか、細胞膜内に埋めこまれることにより、またはファ
ンデルヴァールス力により血液細胞に吸収されるか、血液細胞と会合することを
可能にする。微結晶は、これらの因子の組合わせ、または、現在未知の他の因子
により血液細胞と会合するようになり得る。しかし、本発明の微結晶は、血液分
析アッセイで血液細胞と会合する。
【００４７】 本発明を以下の実施例を通して更に説明する。これらの実施例は限定を意図す
るものではない。当業者は、これらの方法が、種々の情況下で種々の化合物に適
用できることを認識する。
るものではない。当業者は、これらの方法が、種々の情況下で種々の化合物に適
用できることを認識する。
【００４８】 実施例１ 本発明の脂質組成物は、リン脂質の特定の混合物を含む。我々は、増加した徐
放性時間が、このリン脂質組成物を使用して得られ得ることを発見した。本発明
のリン脂質組成物は、卵レシチン由来であり得る。本組成物は、ホスファチジル
コリンおよびたくさんの量のホスファチジルエタノールアミンを含む。ステロイ
ド、ジ−およびトリ−グリセリドおよび他の脂肪酸のような他の脂質も含む。本
発明は、以前利用可能であった脂質ものよりかなり安い経費で、本発明の実施に
有用な脂質混合物の抽出を可能にする。
放性時間が、このリン脂質組成物を使用して得られ得ることを発見した。本発明
のリン脂質組成物は、卵レシチン由来であり得る。本組成物は、ホスファチジル
コリンおよびたくさんの量のホスファチジルエタノールアミンを含む。ステロイ
ド、ジ−およびトリ−グリセリドおよび他の脂肪酸のような他の脂質も含む。本
発明は、以前利用可能であった脂質ものよりかなり安い経費で、本発明の実施に
有用な脂質混合物の抽出を可能にする。
【００４９】 本発明で用い得るリン脂質混合物の抽出のために、鶏卵の脱水卵黄から始まる
脂質抽出法を行った。卵黄物質を１回アセトンで抽出し、続いてエチルアルコー
ルで１回抽出した。溶媒を除去し、残ったシロップをガスクロマトグラフィー／
マススペクトルスコピーで分析した。得られたシロップの、９０％が固体である
ことが判明した。
脂質抽出法を行った。卵黄物質を１回アセトンで抽出し、続いてエチルアルコー
ルで１回抽出した。溶媒を除去し、残ったシロップをガスクロマトグラフィー／
マススペクトルスコピーで分析した。得られたシロップの、９０％が固体である
ことが判明した。
【００５０】 約７０％のリン脂質シロップ物質は脂質であった。脂質の少なくとも５０％は
ホスファチジルコリンであり、少なくとも１５％はホスファチジルエタノールア
ミンであった。残りは他の脂質であった。これらが典型的な組成物であるが、多
かれ少なかれこれらの物質が存在し得る。例えば、我々は、ホスファチジルコリ
ンはある場合、脂質物質の６８％までを構成し、ホスファチジルエタノールアミ
ンは脂質物質の１０％または１５％ほど少なく、または２５％ほど多くまで含ま
れ得ることを発見した。実際の量は、技師の技術のような、化学工程で典型的で
あり、予期される種々の因子に依存して変化し得る。
ホスファチジルコリンであり、少なくとも１５％はホスファチジルエタノールア
ミンであった。残りは他の脂質であった。これらが典型的な組成物であるが、多
かれ少なかれこれらの物質が存在し得る。例えば、我々は、ホスファチジルコリ
ンはある場合、脂質物質の６８％までを構成し、ホスファチジルエタノールアミ
ンは脂質物質の１０％または１５％ほど少なく、または２５％ほど多くまで含ま
れ得ることを発見した。実際の量は、技師の技術のような、化学工程で典型的で
あり、予期される種々の因子に依存して変化し得る。
【００５１】 実施例２ 本実施例は、オキシテトラサイクリンを含む微結晶が製造される方法を説明す
る。 微結晶を製造するための製法は下記の通りである：
る。 微結晶を製造するための製法は下記の通りである：
【表１】
【００５２】 本実施例を通して図１を参照して、注射用水(WFI)USPを、３,０００Ｌステン
レススチール製剤タンクに、３２℃を超えない温度で目標の最終タンクバッチ容
量の約４０％まで添加した(１０)。マンニトールUSPを添加し、マンニトールが
溶解するまで成分を撹拌した。次いで、WFIを最終タンクバッチ容量の４５％ま
で添加し、溶液を少なくとも１０分間撹拌した。マンニトールを必要なときは試
験し、２.２５％(w/v)の最終マンニトール濃度を達成するために、マンニトール
またはWFIの増加量を添加した。次いで、懸濁液再循環を開始した(２０)。
レススチール製剤タンクに、３２℃を超えない温度で目標の最終タンクバッチ容
量の約４０％まで添加した(１０)。マンニトールUSPを添加し、マンニトールが
溶解するまで成分を撹拌した。次いで、WFIを最終タンクバッチ容量の４５％ま
で添加し、溶液を少なくとも１０分間撹拌した。マンニトールを必要なときは試
験し、２.２５％(w/v)の最終マンニトール濃度を達成するために、マンニトール
またはWFIの増加量を添加した。次いで、懸濁液再循環を開始した(２０)。
【００５３】 メチルパラベンNF、プロピルパラベンNF、リン脂質シロップ(実施例１参照)お
よびオキシテトラサイクリンを連続的に再循環しながら添加した。溶液を最小３
０分、懸濁液が生物質の塊なしにクリーム状に見えるまで混合した。WFIを目標
の最終バッチ容量まで添加し、少なくとも１５分混合した。我々は、マンニトー
ルおよびパラベンを、最初にWFIと合計の予期されるより少ない水の量を使用し
て混合したことを注意する。次いで、我々はリン脂質シロップを添加し、それは
容易に溶液になった。次いで、OTC粉末を本液体に混ぜた。次いで、我々は水の
最終容量の十分量にし、下記に説明するように、Gaulin Homogenizerを通した３
回の完全な通過のための完全な“プレミックス”を得た(２０)。
よびオキシテトラサイクリンを連続的に再循環しながら添加した。溶液を最小３
０分、懸濁液が生物質の塊なしにクリーム状に見えるまで混合した。WFIを目標
の最終バッチ容量まで添加し、少なくとも１５分混合した。我々は、マンニトー
ルおよびパラベンを、最初にWFIと合計の予期されるより少ない水の量を使用し
て混合したことを注意する。次いで、我々はリン脂質シロップを添加し、それは
容易に溶液になった。次いで、OTC粉末を本液体に混ぜた。次いで、我々は水の
最終容量の十分量にし、下記に説明するように、Gaulin Homogenizerを通した３
回の完全な通過のための完全な“プレミックス”を得た(２０)。
【００５４】 懸濁液を７０°Ｆを超えない温度に冷却する。分離した通過１(３０)を、懸濁
液を一つの混合タンクからホモジナイザーを通って第２の混合タンクに１０,０
００psi(ステージ１バルブ)および５００psi(ステージ２バルブ)に通すことによ
り行った。ｐＨを測定し得、必要に応じて１０Ｎ水酸化ナトリウムおよび／また
は５Ｎ ＨＣｌで調節し得る。製剤はオキシテトラサイクリンに関して試験し得
、必要に応じて調節し得る(４０)。
液を一つの混合タンクからホモジナイザーを通って第２の混合タンクに１０,０
００psi(ステージ１バルブ)および５００psi(ステージ２バルブ)に通すことによ
り行った。ｐＨを測定し得、必要に応じて１０Ｎ水酸化ナトリウムおよび／また
は５Ｎ ＨＣｌで調節し得る。製剤はオキシテトラサイクリンに関して試験し得
、必要に応じて調節し得る(４０)。
【００５５】 溶液を再び７０°Ｆを超えない温度に冷却する。分離した通過２(５０)を、懸
濁液を一つの混合タンクからホモジナイザーを通って第２の混合タンクに１０,
０００psi(ステージ１バルブ)および５００psi(ステージ２バルブ)に通すことに
より行った。
濁液を一つの混合タンクからホモジナイザーを通って第２の混合タンクに１０,
０００psi(ステージ１バルブ)および５００psi(ステージ２バルブ)に通すことに
より行った。
【００５６】 懸濁液を７０°Ｆを超えない温度に冷却した。分離した通過３(６０)を、懸濁
液を一つの混合タンクからホモジナイザーを通って第２の混合タンクに１０,０
００psi(ステージ１バルブ)および５００psi(ステージ２バルブ)に通すことによ
り行った。次いで、ｐＨを測定し得、必要に応じて１０Ｎ水酸化ナトリウムおよ
び／または５Ｎ ＨＣｌで調節し得る(７０)。
液を一つの混合タンクからホモジナイザーを通って第２の混合タンクに１０,０
００psi(ステージ１バルブ)および５００psi(ステージ２バルブ)に通すことによ
り行った。次いで、ｐＨを測定し得、必要に応じて１０Ｎ水酸化ナトリウムおよ
び／または５Ｎ ＨＣｌで調節し得る(７０)。
【００５７】 懸濁液を適当なサイズの容器に分配し(８０)、視覚的に調査し(９０)、輸送の
ために包装し(１００)、ガンマ放射により滅菌し得る(１１０)。我々は、オキシ
テトラサイクリンの場合、２０キログレイから４０キログレイの放射が、滅菌法
の達成に望ましいことを発見した。最終製品試験を次いで行い得る(１２０)。本
明細書に記載の方法は、水性懸濁液に抗生物質を含むリン脂質コーティング微結
晶を産生する。オキシテトラサイクリンの場合、本医薬は、一度投与したら、ウ
シで治療的血中および組織中濃度のテトラサイクリンを１２日間生ずる。
ために包装し(１００)、ガンマ放射により滅菌し得る(１１０)。我々は、オキシ
テトラサイクリンの場合、２０キログレイから４０キログレイの放射が、滅菌法
の達成に望ましいことを発見した。最終製品試験を次いで行い得る(１２０)。本
明細書に記載の方法は、水性懸濁液に抗生物質を含むリン脂質コーティング微結
晶を産生する。オキシテトラサイクリンの場合、本医薬は、一度投与したら、ウ
シで治療的血中および組織中濃度のテトラサイクリンを１２日間生ずる。
【００５８】 本実施例は大規模でのオキシテトラサイクリンの製造を説明するが、種々の薬
理活性化合物の微結晶を製造するために同じ原理に従い得る。当業者は、本方法
の僅かな変更が他の化合物のために必要であり得ることを理解する。
理活性化合物の微結晶を製造するために同じ原理に従い得る。当業者は、本方法
の僅かな変更が他の化合物のために必要であり得ることを理解する。
【００５９】 実施例３ 本実施例は、OTCを含む種々の用量の微結晶のウシへの注射ならびに血清およ
び肺組織で達成されるOTCの濃度を説明する。OTCの徐放性および組織残余枯渇デ
ータをまた説明する。
び肺組織で達成されるOTCの濃度を説明する。OTCの徐放性および組織残余枯渇デ
ータをまた説明する。
【００６０】 オキシテトラサイクリン微結晶懸濁液のサンプルを実施例２にしたがって製造
し、有効性を２５０mg／mlで測定した。２２mg／lb動物体重、１６mg／lbおよび
１０mg／lbの用量の懸濁製剤を、７３４−７６４lbの健康な肉牛に皮下注射した
。図２は、時間の関数としてのOTCの平均血清および組織濃度を示す。OTC血液濃
度は、５４時間でピーク濃度３.７ppmに到達した。枯渇速度は、投与量間で完全
に類似であるように見えた。投与１０日目でさえ、相対的に有意な量の血清OTC
濃度が存在した；各々１０、１６および２２mg／lb投与量に関して、０.２、０.
３および０.６ppm。
し、有効性を２５０mg／mlで測定した。２２mg／lb動物体重、１６mg／lbおよび
１０mg／lbの用量の懸濁製剤を、７３４−７６４lbの健康な肉牛に皮下注射した
。図２は、時間の関数としてのOTCの平均血清および組織濃度を示す。OTC血液濃
度は、５４時間でピーク濃度３.７ppmに到達した。枯渇速度は、投与量間で完全
に類似であるように見えた。投与１０日目でさえ、相対的に有意な量の血清OTC
濃度が存在した；各々１０、１６および２２mg／lb投与量に関して、０.２、０.
３および０.６ppm。
【００６１】 我々は、医薬の有効量が体組織に実際に存在するかを調べるために、２２mg
OTC／lb体重の目標量で、健康なウシにOTC皮下投与後の組織残余枯渇を試験した
。医薬処置の日の体重のグループ平均は５８７−６３２lbの間であった。投薬中
止３日目の肺組織濃度は平均２.１８ppmであり、投与１２日の最後のサンプリン
グ日まで漸進性に減少し、平均濃度が０.５５ppmとなった。
OTC／lb体重の目標量で、健康なウシにOTC皮下投与後の組織残余枯渇を試験した
。医薬処置の日の体重のグループ平均は５８７−６３２lbの間であった。投薬中
止３日目の肺組織濃度は平均２.１８ppmであり、投与１２日の最後のサンプリン
グ日まで漸進性に減少し、平均濃度が０.５５ppmとなった。
【００６２】 我々は、したがって、有効な濃度の濃度の血清OTC濃度が、少なくとも投与１
０日後まで続き、以前から既知の組成物で得られるものより数日長いことを驚く
べきことに発見した。
０日後まで続き、以前から既知の組成物で得られるものより数日長いことを驚く
べきことに発見した。
【００６３】 以下の実施例は、本発明の組成物が医薬の毒性を急激に減少させる能力を有す
ることを説明する。ティルミコシンは、その医薬化合物の毒性に関する懸念のた
めに、イヌ、ネコまたはブタでは一般的に使用されない。これらの動物の有効量
のティルミコシンでの処置は、これらの動物の死を導き得る。フルニキシンは、
一般に、また毒性に関する懸念からネコに使用されない。フルニキシンはある場
合、躊躇しながらイヌに使用されるが、同じ毒性の懸念に取り囲まれている。こ
れらの動物の下記に記載の量の半分のみの投与量での処置が、これらの動物の死
をもたらすことができることを注意する。
ることを説明する。ティルミコシンは、その医薬化合物の毒性に関する懸念のた
めに、イヌ、ネコまたはブタでは一般的に使用されない。これらの動物の有効量
のティルミコシンでの処置は、これらの動物の死を導き得る。フルニキシンは、
一般に、また毒性に関する懸念からネコに使用されない。フルニキシンはある場
合、躊躇しながらイヌに使用されるが、同じ毒性の懸念に取り囲まれている。こ
れらの動物の下記に記載の量の半分のみの投与量での処置が、これらの動物の死
をもたらすことができることを注意する。
【００６４】 実施例４ ウマへのオキシテトラサイクリン微結晶の使用 本実施例は、２５％オキシテトラサイクリン含有微結晶が１６mg／lbの投与量
で馬に安全に注射されたことを説明する。 オキシテトラサイクリンは、ウマのポトマック熱に一般的に使用されるが、ウ
マへのOTCの投与は、現在、OTCが白血球細胞と相互作用し、融解し得、動物の重
篤なショックを引き起こし得るため、急速すぎる投与をされた場合、動物を殺す
危険性が存在する。したがって、ウマおよび他の哺乳動物へのこのタイプの医薬
の投与の安全な形態の必要性が存在する。
で馬に安全に注射されたことを説明する。 オキシテトラサイクリンは、ウマのポトマック熱に一般的に使用されるが、ウ
マへのOTCの投与は、現在、OTCが白血球細胞と相互作用し、融解し得、動物の重
篤なショックを引き起こし得るため、急速すぎる投与をされた場合、動物を殺す
危険性が存在する。したがって、ウマおよび他の哺乳動物へのこのタイプの医薬
の投与の安全な形態の必要性が存在する。
【００６５】 ２５％OTC微結晶を、健康なウマに皮下および筋肉内注射した。ウマに一時的
な筋肉の痛みをもたらすことは発見されたが、他の不利な作用は観察されなかっ
た。OTCの治療濃度は、１０日目まで見られた。
な筋肉の痛みをもたらすことは発見されたが、他の不利な作用は観察されなかっ
た。OTCの治療濃度は、１０日目まで見られた。
【００６６】 ２５％OTC微結晶をまた１４mg／lbの投与量でウマに静脈内投与した。この投
与形態で不利な作用は見られず、OTCの統計学的に外挿法による明白な治療濃度
は、少なくとも５日残った。
与形態で不利な作用は見られず、OTCの統計学的に外挿法による明白な治療濃度
は、少なくとも５日残った。
【００６７】 ２５％OTC微結晶を１６mg／lbの投与量でまた投与した。不利な作用は観察さ
れず、この投与量は、治療濃度のOTCを５日間にわたり提供した。
れず、この投与量は、治療濃度のOTCを５日間にわたり提供した。
【００６８】 特定の理論または原理に縛られることなく、微結晶組成物の脂質コーティング
は、保護バリアーの形成に作用し、不安定な白血球細胞をOTCから保護すると考
えられる。
は、保護バリアーの形成に作用し、不安定な白血球細胞をOTCから保護すると考
えられる。
【００６９】 実施例５ ティルミコシンの小規模製造を下記実施例９に記載する。ティルミコシンはま
た上記の実施例に教示の原理にしたがって、大規模でも製造できる。
た上記の実施例に教示の原理にしたがって、大規模でも製造できる。
【００７０】 本実施例は、ティルミコシン含有微結晶のイヌ、ネコおよびブタへの注射およ
び続く組織のティルミコシン含量に関する分析を記載する。本発明の他の利点が
そうしなければ動物に安全に投与するには、有毒すぎる化合物を、本発明のリン
脂質組成物でコーティングした後に安全に投与できるようにすることであること
を説明する。本態様において、本発明は、動物世話人が、この非常に有効な抗生
物質を利用できるようにする。
び続く組織のティルミコシン含量に関する分析を記載する。本発明の他の利点が
そうしなければ動物に安全に投与するには、有毒すぎる化合物を、本発明のリン
脂質組成物でコーティングした後に安全に投与できるようにすることであること
を説明する。本態様において、本発明は、動物世話人が、この非常に有効な抗生
物質を利用できるようにする。
【００７１】 ２匹のイヌ(雄１匹および雌１匹)に、ティルミコシンを含む微結晶を、１０mg
／kgの投与量で皮下注射した。別の２匹のイヌ(雄１匹および雌１匹)に、ティル
ミコシンを含む微結晶を、２０mg／kgの投与量で皮下注射した。６日目に、肺、
気管、腎臓、空腸、背中および腹部の皮膚のサンプル、および広背筋の一片を全
ての動物およびコントロールから採取した。ティルミコシンの濃度は、血液ペレ
ットで約４.５日間０.５ppmより高いことが判明した。全てのイヌは、医薬に対
する重篤な負の反応を示さなかった。図３は、血清中のティルミコシンの濃度を
示し、図４は血液ペレット中のティルミコシンの濃度を示す。これらの図は、医
薬が、血清ではなく、血液細胞と会合することを示す。“血清”は、血液細胞の
少なくともかなりの部分および凝固タンパク質を除去した後の血液の液体部分を
意味する。“血液ペレット”は、遠心後の、凝固タンパク質および血液細胞の少
なくともかなりの部分の沈殿によりペレットとして形成される血液の部分を意味
する。
／kgの投与量で皮下注射した。別の２匹のイヌ(雄１匹および雌１匹)に、ティル
ミコシンを含む微結晶を、２０mg／kgの投与量で皮下注射した。６日目に、肺、
気管、腎臓、空腸、背中および腹部の皮膚のサンプル、および広背筋の一片を全
ての動物およびコントロールから採取した。ティルミコシンの濃度は、血液ペレ
ットで約４.５日間０.５ppmより高いことが判明した。全てのイヌは、医薬に対
する重篤な負の反応を示さなかった。図３は、血清中のティルミコシンの濃度を
示し、図４は血液ペレット中のティルミコシンの濃度を示す。これらの図は、医
薬が、血清ではなく、血液細胞と会合することを示す。“血清”は、血液細胞の
少なくともかなりの部分および凝固タンパク質を除去した後の血液の液体部分を
意味する。“血液ペレット”は、遠心後の、凝固タンパク質および血液細胞の少
なくともかなりの部分の沈殿によりペレットとして形成される血液の部分を意味
する。
【００７２】 種々の組織内のティルミコシンの濃度を図５に示す。本図は、高濃度のティル
ミコシンが、６日後に試験した種々の組織で見られることを示す。これらの結果
は、ティルミコシンが血液細胞から移動し、種々の体組織に行くことを示す。
ミコシンが、６日後に試験した種々の組織で見られることを示す。これらの結果
は、ティルミコシンが血液細胞から移動し、種々の体組織に行くことを示す。
【００７３】 ２匹のブタに、ティルミコシン含有微結晶の２０mg／kg投与量を筋肉内注射し
た。６日目に、肺、気管、腎臓、空腸、背中および腹部の皮膚のサンプル、およ
び広背筋の一片を両方の動物およびコントロールから採取した。組織で見られた
ティルミコシンの濃度は図５に示す。ブタは、高投与量を使用したにもかかわら
ず、ティルミコシン投与により死ななかった。
た。６日目に、肺、気管、腎臓、空腸、背中および腹部の皮膚のサンプル、およ
び広背筋の一片を両方の動物およびコントロールから採取した。組織で見られた
ティルミコシンの濃度は図５に示す。ブタは、高投与量を使用したにもかかわら
ず、ティルミコシン投与により死ななかった。
【００７４】 ２匹の雌のネコに、背面頸部領域にティルミコシン含有微結晶を２０mg／kgの
投与量で投与した。６日間の生存観察期間にわたり、異常は見られなかった。６
日目に、肺、気管、腎臓、空腸、背中および腹部の皮膚のサンプル、および広背
筋の一片を採取した。組織で見られたティルミコシンの濃度は図５に示す。
投与量で投与した。６日間の生存観察期間にわたり、異常は見られなかった。６
日目に、肺、気管、腎臓、空腸、背中および腹部の皮膚のサンプル、および広背
筋の一片を採取した。組織で見られたティルミコシンの濃度は図５に示す。
【００７５】 実施例６ 子犬のケネルコフの処置におけるティルミコシン微結晶の使用 本実施例は、ティルミコシン含有微結晶を、子犬の“ケネルコフ”を十分に処
置するためにいかに使用したかを記載する。本実施例はまたティルミコシン微結
晶での治療対アミノキシシリンでの慣用治療の比較を記載する。
置するためにいかに使用したかを記載する。本実施例はまたティルミコシン微結
晶での治療対アミノキシシリンでの慣用治療の比較を記載する。
【００７６】 ケネルコフは、鼻汁および咳をしばしば伴い、Bordetella brontiseptica起源
であると推測される。ケネルコフ処置の現在の方法は、動物飼育者の側で治療の
必要性があるため、非常に高い率で従順を欠くことに苦しんでいる。したがって
、動物世話人により１週間に１回の投与ができる治療を提供する本発明の方法は
、大きな有用性が認められる。多くの例で、疾病からの完全な回復が、微結晶懸
濁液の１回投与で達成される。
であると推測される。ケネルコフ処置の現在の方法は、動物飼育者の側で治療の
必要性があるため、非常に高い率で従順を欠くことに苦しんでいる。したがって
、動物世話人により１週間に１回の投与ができる治療を提供する本発明の方法は
、大きな有用性が認められる。多くの例で、疾病からの完全な回復が、微結晶懸
濁液の１回投与で達成される。
【００７７】 種々の種類の５〜７週齢の子犬を使用した。全て、現在鼻汁を出し、気道触診
によりいろんな程度の咳をした。９匹の子犬を各処置グループに入れた。 ティルミコシン微結晶グループの子犬は、肩甲骨の間に２０mg／kgを１回皮下
注射した。ティルミコシン微結晶で処置した子犬の注射部位に、重篤な反応は観
察されなかった。
によりいろんな程度の咳をした。９匹の子犬を各処置グループに入れた。 ティルミコシン微結晶グループの子犬は、肩甲骨の間に２０mg／kgを１回皮下
注射した。ティルミコシン微結晶で処置した子犬の注射部位に、重篤な反応は観
察されなかった。
【００７８】 アミノキシシリングループは、Amoxi Drops(登録商標)(Pfizer)の５mg／lbの
推奨投与量を１日２回、経口で投与した。２.５lb以下の子犬には、５０mg／cc
懸濁液の.２５ccを、２.５lb−５lbの子犬には５０mg／cc懸濁液を.５０cc投与
した。飼育者は、１週間毎日１日２回、投与を繰り返すことを指示された。 ７日後、子犬を試験した。ティルミコシン微結晶グループは、いかなるタイプ
の鼻汁も出していなかった。１匹の子犬は、気道触診により、この時点でまだ非
常に軽い咳をしていた。アミノキシシリングループの６匹の子犬はまだある程度
の鼻汁を出していた。
推奨投与量を１日２回、経口で投与した。２.５lb以下の子犬には、５０mg／cc
懸濁液の.２５ccを、２.５lb−５lbの子犬には５０mg／cc懸濁液を.５０cc投与
した。飼育者は、１週間毎日１日２回、投与を繰り返すことを指示された。 ７日後、子犬を試験した。ティルミコシン微結晶グループは、いかなるタイプ
の鼻汁も出していなかった。１匹の子犬は、気道触診により、この時点でまだ非
常に軽い咳をしていた。アミノキシシリングループの６匹の子犬はまだある程度
の鼻汁を出していた。
【００７９】 実施例７ ネコの呼吸器疾患のためのティルミコシン微結晶の使用 本実施例は、２０％ティルミコシン微結晶を、ネコの呼吸器上部感染の処置に
いかに使用するかを説明する。 呼吸器上部に、少なくとも一部は細菌によるものであると推定される感染を有
する３匹のネコを実験に選択した。ネコは、呼吸器感染以外は健康であり、以前
の薬物反応の病歴を有していない。１匹のネコはティルミコシン微結晶で処置し
、背面頸部領域に、無菌法を使用して２０mg／kgを皮下注射した。２匹目のネコ
は、上部呼吸器疾病に関するラベル指示がある認可された抗生物質であるclavim
ox(登録商標)で処置した。３匹目のネコは未処置のままであった。
いかに使用するかを説明する。 呼吸器上部に、少なくとも一部は細菌によるものであると推定される感染を有
する３匹のネコを実験に選択した。ネコは、呼吸器感染以外は健康であり、以前
の薬物反応の病歴を有していない。１匹のネコはティルミコシン微結晶で処置し
、背面頸部領域に、無菌法を使用して２０mg／kgを皮下注射した。２匹目のネコ
は、上部呼吸器疾病に関するラベル指示がある認可された抗生物質であるclavim
ox(登録商標)で処置した。３匹目のネコは未処置のままであった。
【００８０】 ７日目の最後にネコを評価した。ティルミコシンで処置したネコは残った症状
はなかった。眼および鼻は綺麗であり、くしゃみおよび咳は観察されず、飼育者
からの報告はなかった。 clavimox(登録商標)で処置したネコは軽いくしゃみおよび／または咳があり、
１°より低い直腸温度の上昇があった。目脂および／または鼻汁は僅かであるか
、なかった。 未処置のネコは、重篤なくしゃみおよび咳、体温上昇および非常に明白な目脂
および鼻汁があった。食欲は減少しているか、なかった。
はなかった。眼および鼻は綺麗であり、くしゃみおよび咳は観察されず、飼育者
からの報告はなかった。 clavimox(登録商標)で処置したネコは軽いくしゃみおよび／または咳があり、
１°より低い直腸温度の上昇があった。目脂および／または鼻汁は僅かであるか
、なかった。 未処置のネコは、重篤なくしゃみおよび咳、体温上昇および非常に明白な目脂
および鼻汁があった。食欲は減少しているか、なかった。
【００８１】 実施例８ イヌおよびネコへのフルニキシン微結晶の安全な注射 本実施例は、フルニキシン含有微結晶が、イヌおよびネコに安全に注射できる
ことを説明する。 ２匹のイヌおよびネコ(いずれのグループも１匹の雄および１匹の雌を含む)を
実験に選択した。動物に、肩甲骨の間に２０mg／kg体重の投与量で０日目に皮下
注射した。動物を、７日間、毒性の徴候および全般的な健康に関して観察した。
雌ネコは２−４日目に下痢をした。他の異常は、他の動物で観察されなかった。
ことを説明する。 ２匹のイヌおよびネコ(いずれのグループも１匹の雄および１匹の雌を含む)を
実験に選択した。動物に、肩甲骨の間に２０mg／kg体重の投与量で０日目に皮下
注射した。動物を、７日間、毒性の徴候および全般的な健康に関して観察した。
雌ネコは２−４日目に下痢をした。他の異常は、他の動物で観察されなかった。
【００８２】 実施例９ イヌおよびネコへのセフォペロゾン微結晶の安全な注射 本実施例は、セフォペロゾン含有微結晶が、イヌおよびネコに安全に注射でき
ることを説明する。 ２匹のイヌおよびネコ(いずれのグループも１匹の雄および１匹の雌を含む)を
実験に選択した。動物に、肩甲骨の間に２０mg／kg体重の投与量で０日目に皮下
注射した。動物を、７日間、毒性の徴候および全般的な健康に関して観察した。
異常は、いずれの動物でも観察されなかった。
ることを説明する。 ２匹のイヌおよびネコ(いずれのグループも１匹の雄および１匹の雌を含む)を
実験に選択した。動物に、肩甲骨の間に２０mg／kg体重の投与量で０日目に皮下
注射した。動物を、７日間、毒性の徴候および全般的な健康に関して観察した。
異常は、いずれの動物でも観察されなかった。
【００８３】 以下の実施例は、研究室規模の超音波処理器または少量微小流動化装置を使用
した、小規模での種々の薬理活性化合物を含む微結晶の製造に、どのように製造
法を適用するかを説明する。
した、小規模での種々の薬理活性化合物を含む微結晶の製造に、どのように製造
法を適用するかを説明する。
【００８４】 数種の薬理活性化合物を含む微結晶の製造を、下記の実施例に説明する。本実
施例は、具体的な医薬での作業において遭遇し得る問題および考えられる解決を
説明する。当業者は、これらの解決および当分野で既知の他のものが、広範囲の
種々の水不溶性化合物に適用できることを理解する。
施例は、具体的な医薬での作業において遭遇し得る問題および考えられる解決を
説明する。当業者は、これらの解決および当分野で既知の他のものが、広範囲の
種々の水不溶性化合物に適用できることを理解する。
【００８５】 当業者は、また、水溶性化合物を、水不溶性化合物のように行動させるために
適用し得る種々の方法を知っている。したがって、これらの方法はある水溶性化
合物の製造にも適用できる。
適用し得る種々の方法を知っている。したがって、これらの方法はある水溶性化
合物の製造にも適用できる。
【００８６】 実施例１０ フルニキシン含有微結晶の製造 １１mgのフルニキシンを、１０mlの水に、磁気撹拌棒により十分撹拌しながら
入れた。１０分の撹拌後でさえ、ほとんどの物質が溶解しなかった。容量を水で
３０mlにし、半分より少ない結晶を溶液に溶解させた。懸濁液のｐＨは３.４で
あった。次いで、懸濁液をｐＨ８.４に滴定し、これは結晶の凝集の形を水の上
部の綿状に変えたが、全ての物質はまだ溶解しなかった。
入れた。１０分の撹拌後でさえ、ほとんどの物質が溶解しなかった。容量を水で
３０mlにし、半分より少ない結晶を溶液に溶解させた。懸濁液のｐＨは３.４で
あった。次いで、懸濁液をｐＨ８.４に滴定し、これは結晶の凝集の形を水の上
部の綿状に変えたが、全ての物質はまだ溶解しなかった。
【００８７】 フルニキシン微結晶懸濁液を以下の方法で製造した；５００mlビーカーに、９
０mlの３００ｍＭマンニトール、２ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液を３０グラムの
フルニキシンおよび３０グラムのリン脂質シロップと混合した。調製物を、中程
度のプローブでOmni GLHホモジナイザー(これは“切って混ぜる”原理にしたが
って稼動する)を使用して、ｐＨ５.２に滴定しながら混合した。次いで、調製物
を、１４００psiの内部圧をもたらす５５psiの入口圧を使用して、Microfluidic
s CorporationのM-110F Microfluidizerを通過させた。氷水で冷却したコイル浴
を微小流動化装置の出口孔で使用し、調製物の熱の蓄積を防止した。微小流動化
装置の約４回の通過後、調製物はクリーム状となり、濃くなった。次いで、混合
物を超音波処理し、更に７.５グラムのリン脂質シロップを調製物に添加した。
更に処理した後、生産物は顕微鏡下で結晶の凝集を証明した。更に数回のリン脂
質シロップの添加を行い、加工中、合計１７グラムの更なるリン脂質シロップを
添加した。最終生産物は、凝集の傾向が幾分あるが、顕微鏡で３μmより小さい
平均粒子サイズの小結晶の均質混合物のように見えた。
０mlの３００ｍＭマンニトール、２ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液を３０グラムの
フルニキシンおよび３０グラムのリン脂質シロップと混合した。調製物を、中程
度のプローブでOmni GLHホモジナイザー(これは“切って混ぜる”原理にしたが
って稼動する)を使用して、ｐＨ５.２に滴定しながら混合した。次いで、調製物
を、１４００psiの内部圧をもたらす５５psiの入口圧を使用して、Microfluidic
s CorporationのM-110F Microfluidizerを通過させた。氷水で冷却したコイル浴
を微小流動化装置の出口孔で使用し、調製物の熱の蓄積を防止した。微小流動化
装置の約４回の通過後、調製物はクリーム状となり、濃くなった。次いで、混合
物を超音波処理し、更に７.５グラムのリン脂質シロップを調製物に添加した。
更に処理した後、生産物は顕微鏡下で結晶の凝集を証明した。更に数回のリン脂
質シロップの添加を行い、加工中、合計１７グラムの更なるリン脂質シロップを
添加した。最終生産物は、凝集の傾向が幾分あるが、顕微鏡で３μmより小さい
平均粒子サイズの小結晶の均質混合物のように見えた。
【００８８】 実施例１１ ティルミコシンの微結晶の製造 ２０％ティルミコシン微結晶調製物を以下の方法で製造した；５００mlビーカ
ーに、４２.４グラムのティルミコシンを４０グラムのリン脂質シロップおよび
１２０mlの３００ｍＭマンニトール、２ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ８.
２を混合した。次いで、混合物を中程度のプローブのOmni GLHホモジナイザーを
使用して混合した。調製物のｐＨは９.０７になり、そのままにした。次いで、
調製物を、１４００psiの内部圧をもたらす５５psiの入口圧を使用して、Microf
luidics CorporationのM-110F Microfluidizerを７回通過させた。氷水で冷却し
たコイル浴を微小流動化装置の出口孔で使用し、調製物の熱の蓄積を防止した。
最終生産物は、顕微鏡で３μmより小さい平均粒子サイズの小さい自由に流れる
結晶の均質オフホワイト色懸濁液のように見えた。
ーに、４２.４グラムのティルミコシンを４０グラムのリン脂質シロップおよび
１２０mlの３００ｍＭマンニトール、２ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ８.
２を混合した。次いで、混合物を中程度のプローブのOmni GLHホモジナイザーを
使用して混合した。調製物のｐＨは９.０７になり、そのままにした。次いで、
調製物を、１４００psiの内部圧をもたらす５５psiの入口圧を使用して、Microf
luidics CorporationのM-110F Microfluidizerを７回通過させた。氷水で冷却し
たコイル浴を微小流動化装置の出口孔で使用し、調製物の熱の蓄積を防止した。
最終生産物は、顕微鏡で３μmより小さい平均粒子サイズの小さい自由に流れる
結晶の均質オフホワイト色懸濁液のように見えた。
【００８９】 実施例１２ セファロン微結晶の製造 セファロン微結晶の調製物を以下の方法で製造した。３０グラムのリン脂質シ
ロップを、９０mlの３００ｍＭマンニトール、２ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ８
.２で３０分水和した。次いで、混合物を、ｐＨ７.１０に滴定しながら、Omni G
LHホモジナイザーを使用して５分混合した。次ぎに３０グラムのセファロンを調
製物に添加し、混合物を混合してｐＨ６.７５に滴定した。次いで、混合物を１
１００psiの内部圧をもたらす５５psiの入口圧を使用して、Microfluidics Corp
orationのM-110F Microfluidizerを合計７回通過させた。氷水で冷却したコイル
浴を微小流動化装置の出口孔で使用し、調製物の熱の蓄積を防止した。調製物は
、顕微鏡で３ミクロンより小さい平均粒子サイズの均質混合物のように見えた。
ロップを、９０mlの３００ｍＭマンニトール、２ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ８
.２で３０分水和した。次いで、混合物を、ｐＨ７.１０に滴定しながら、Omni G
LHホモジナイザーを使用して５分混合した。次ぎに３０グラムのセファロンを調
製物に添加し、混合物を混合してｐＨ６.７５に滴定した。次いで、混合物を１
１００psiの内部圧をもたらす５５psiの入口圧を使用して、Microfluidics Corp
orationのM-110F Microfluidizerを合計７回通過させた。氷水で冷却したコイル
浴を微小流動化装置の出口孔で使用し、調製物の熱の蓄積を防止した。調製物は
、顕微鏡で３ミクロンより小さい平均粒子サイズの均質混合物のように見えた。
【００９０】 実施例１３ ニタゾキサニド微結晶の製造 ニタゾキサニド微結晶を以下の方法で製造した：３０グラムのリン脂質シロッ
プを９０mlの３００ｍＭマンニトール、２ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ８.２で
３０分水和した。次いで、混合物をｐＨ５.１４に滴定しながら、Omni GLHホモ
ジナイザーを使用して５分混合した。次ぎに３０グラムのニタゾキサニドを調製
物に添加し、混合物を混合してｐＨ５.０２に滴定した。次いで、混合物を１１
００psiの内部圧をもたらす５５psiの入口圧を使用して、Microfluidics Corpor
ationのM-110F Microfluidizerを合計７回通過させた。氷水で冷却したコイル浴
を微小流動化装置の出口孔で使用し、調製物の熱の蓄積を防止した。調製物は、
顕微鏡で３μmより小さい平均粒子サイズの均質混合物のように見えた。
プを９０mlの３００ｍＭマンニトール、２ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ８.２で
３０分水和した。次いで、混合物をｐＨ５.１４に滴定しながら、Omni GLHホモ
ジナイザーを使用して５分混合した。次ぎに３０グラムのニタゾキサニドを調製
物に添加し、混合物を混合してｐＨ５.０２に滴定した。次いで、混合物を１１
００psiの内部圧をもたらす５５psiの入口圧を使用して、Microfluidics Corpor
ationのM-110F Microfluidizerを合計７回通過させた。氷水で冷却したコイル浴
を微小流動化装置の出口孔で使用し、調製物の熱の蓄積を防止した。調製物は、
顕微鏡で３μmより小さい平均粒子サイズの均質混合物のように見えた。
【００９１】 実施例１４ ２０％オフラキサシン微結晶の製造 ２０％オフラキサシン微結晶を以下の方法で製造した：５００mlビーカーに、
４０グラムのオフラキサシンを４０グラムのリン脂質シロップおよび１２０mlの
３００ｍＭマンニトール、２ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ８.２で混合し
た。次いで、混合物を中程度のプローブでOmni GLHホモジナイザーを使用して混
合した。調製物のｐＨを７.０６にし、そのままにした。次いで、調製物を１４
００psiの内部圧をもたらす５５psiの入口圧を使用して、Microfluidics Corpor
ationのM-110F Microfluidizerを合計７回通過させた。氷水で冷却したコイル浴
を微小流動化装置の出口孔で使用し、調製物の熱の蓄積を防止した。最終生産物
は、顕微鏡で３μmより小さい平均粒子サイズの小さい自由に流れている結晶の
乳白色均質懸濁液のように見えた。
４０グラムのオフラキサシンを４０グラムのリン脂質シロップおよび１２０mlの
３００ｍＭマンニトール、２ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ８.２で混合し
た。次いで、混合物を中程度のプローブでOmni GLHホモジナイザーを使用して混
合した。調製物のｐＨを７.０６にし、そのままにした。次いで、調製物を１４
００psiの内部圧をもたらす５５psiの入口圧を使用して、Microfluidics Corpor
ationのM-110F Microfluidizerを合計７回通過させた。氷水で冷却したコイル浴
を微小流動化装置の出口孔で使用し、調製物の熱の蓄積を防止した。最終生産物
は、顕微鏡で３μmより小さい平均粒子サイズの小さい自由に流れている結晶の
乳白色均質懸濁液のように見えた。
【００９２】 実施例１５ セファキノロン微結晶の製造 ３０グラムのリン脂質シロップ(実施例１参照)を、９０mlの３００ｍＭマンニ
トール、２ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ８.２で３０分水和した。次いで、混合
物を、ｐＨ７.１０に滴定しながら、Omni GLHホモジナイザーを使用して５分混
合した。次ぎに３０グラムのセファキノロンを調製物に添加し、混合物を混合し
てｐＨ６.７５に滴定した。次いで、混合物を１１００psiの内部圧をもたらす５
５psiの入口圧を使用して、Microfluidics CorporationのM-110F Microfluidize
rを合計７回通過させた。氷水で冷却したコイル浴を微小流動化装置の出口孔で
使用し、調製物の熱の蓄積を防止した。調製物は、顕微鏡で３μmより小さい平
均粒子サイズの均質混合物のように見えた。
トール、２ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ８.２で３０分水和した。次いで、混合
物を、ｐＨ７.１０に滴定しながら、Omni GLHホモジナイザーを使用して５分混
合した。次ぎに３０グラムのセファキノロンを調製物に添加し、混合物を混合し
てｐＨ６.７５に滴定した。次いで、混合物を１１００psiの内部圧をもたらす５
５psiの入口圧を使用して、Microfluidics CorporationのM-110F Microfluidize
rを合計７回通過させた。氷水で冷却したコイル浴を微小流動化装置の出口孔で
使用し、調製物の熱の蓄積を防止した。調製物は、顕微鏡で３μmより小さい平
均粒子サイズの均質混合物のように見えた。
【００９３】 実施例１６ オフロキサシン微結晶の製造 １００mlビーカー内に、４.８グラムのリン脂質シロップ(実施例１)を、３８.
３mlの３００ｍＭマンニトール、２ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ８.２で
１時間水和し、次いで、Omni GLHホモジナイザーを使用して混合した。次ぎに４
.８６グラムのオフロキサシンを調製物に添加し、混合物を上記のように混合し
た。次いで、調製物を３０分、Heat Systems UltrasonicsのSonifier Cell Disr
upterを使用して、超音波処理器を３分の超音波処理時間毎に１分切る循環で、
調製物を氷水浴中に保って熱の蓄積を防止し、ｐＨを６.８７に滴定して超音波
処理した。得られた調製物は、乳白色懸濁液のように見え、顕微鏡で３μmより
小さい平均粒子サイズを有した。
３mlの３００ｍＭマンニトール、２ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ８.２で
１時間水和し、次いで、Omni GLHホモジナイザーを使用して混合した。次ぎに４
.８６グラムのオフロキサシンを調製物に添加し、混合物を上記のように混合し
た。次いで、調製物を３０分、Heat Systems UltrasonicsのSonifier Cell Disr
upterを使用して、超音波処理器を３分の超音波処理時間毎に１分切る循環で、
調製物を氷水浴中に保って熱の蓄積を防止し、ｐＨを６.８７に滴定して超音波
処理した。得られた調製物は、乳白色懸濁液のように見え、顕微鏡で３μmより
小さい平均粒子サイズを有した。
【００９４】 実施例１７ セフォペラゾンの微結晶の製造 １５mgのセフォペラゾン酸を１０mlの水に、磁気撹拌棒により十分撹拌しなが
ら入れた。物質は幾分溶解したが、３０分の撹拌後でさえ、不溶性物質の証拠が
あった。得られた懸濁液のｐＨは３.３であった。容量を水で３０mlにし、非常
に僅かの沈殿物が溶解し、ｐＨは同じままであった。次いで、懸濁液を５０μl
の１Ｍ ＮａＯＨでｐＨ８.２に滴定したが、また不溶性物質の証拠があった。
ら入れた。物質は幾分溶解したが、３０分の撹拌後でさえ、不溶性物質の証拠が
あった。得られた懸濁液のｐＨは３.３であった。容量を水で３０mlにし、非常
に僅かの沈殿物が溶解し、ｐＨは同じままであった。次いで、懸濁液を５０μl
の１Ｍ ＮａＯＨでｐＨ８.２に滴定したが、また不溶性物質の証拠があった。
【００９５】 セフォペラゾン微結晶の調製物を以下の方法で調製した；５０mlビーカーに、
３.０グラムのリン脂質シロップおよび６.０グラムのセフォペラゾン酸を、ゆっ
くり２１mlの３００ｍＭマンニトール、２ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ８
.２に、Heat Systems UltrasonicsのSonifier Cell Disrupterにより供給された
断続的超音波処理をしながら添加した。次いで、調製物を１０分、超音波処理器
を３分の超音波処理時間毎に１分切る循環で、調製物を氷水浴中に保って熱の蓄
積を防止し、ｐＨを４.４７に滴定して超音波処理した。更に３グラムのセフォ
ペラゾンおよび１.５グラムのリン脂質シロップの添加を行い、超音波処理を更
に２０分続けた。得られた調製物は、乳白色懸濁液のように見え、顕微鏡で１０
％より少ない物質が３μmより大きく、３μmより小さい平均粒子サイズを有した
。
３.０グラムのリン脂質シロップおよび６.０グラムのセフォペラゾン酸を、ゆっ
くり２１mlの３００ｍＭマンニトール、２ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ８
.２に、Heat Systems UltrasonicsのSonifier Cell Disrupterにより供給された
断続的超音波処理をしながら添加した。次いで、調製物を１０分、超音波処理器
を３分の超音波処理時間毎に１分切る循環で、調製物を氷水浴中に保って熱の蓄
積を防止し、ｐＨを４.４７に滴定して超音波処理した。更に３グラムのセフォ
ペラゾンおよび１.５グラムのリン脂質シロップの添加を行い、超音波処理を更
に２０分続けた。得られた調製物は、乳白色懸濁液のように見え、顕微鏡で１０
％より少ない物質が３μmより大きく、３μmより小さい平均粒子サイズを有した
。
【００９６】 本発明の多くの実施例および態様を本明細書で示し、記載しているが、種々の
修飾を本発明の範囲から逸脱することなく成し得、全てのこのような修飾および
同等物はカバーされると解釈される。 本発明の他の態様は、特許請求の範囲に記載する。
修飾を本発明の範囲から逸脱することなく成し得、全てのこのような修飾および
同等物はカバーされると解釈される。 本発明の他の態様は、特許請求の範囲に記載する。
【図１】 本発明の薬理活性化合物の徐放性のための注射可能注入可能医薬
懸濁液の製造の段階の模式図である。
懸濁液の製造の段階の模式図である。
【図２】 時間の関数としての、ウシにおけるOTCの平均血清および肺組織
濃度のグラフである。
濃度のグラフである。
【図３】 ティルミコシン含有微結晶２０mg／kg投与後のイヌの血清中のテ
ィルミコシンの濃度のグラフである。
ィルミコシンの濃度のグラフである。
【図４】 ティルミコシン含有微結晶２０mg／kg投与後のイヌの血液細胞の
ティルミコシンの濃度のグラフである。
ティルミコシンの濃度のグラフである。
【図５】 ティルミコシン含有微結晶２０mg／kg投与６日後の、イヌ、ブタ
、およびネコの６種の体組織におけるティルミコシンの濃度のグラフである。デ
ータは１００万当りの部対組織形のタイプで示す。
、およびネコの６種の体組織におけるティルミコシンの濃度のグラフである。デ
ータは１００万当りの部対組織形のタイプで示す。
【手続補正書】
【提出日】平成１２年１０月２０日（２０００．１０．２０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項５０
【補正方法】変更
【補正内容】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００５】 更に、先行技術の組成物は、非常に精製され、商業規模での使用には極端に高
価であるリン脂質混合物の一般に利用可能な形に依存している。本発明は、卵黄
から脂質の組成物を単離する方法を記載し、これは経済的に製造でき、本発明の
微結晶を製造するために薬理活性組成物をコーティングできる脂質懸濁液をもた
らす。これらの微結晶は、長い徐放性時間および医薬化合物の毒性を急激に減少
できる能力を含む、数個の有利な特性を示す。これらの微結晶は、哺乳動物への
皮下注射のための注射用懸濁液に製剤し得る。懸濁液は注入可能(syringeable)
であり、したがって、皮下注射に適し得る。
価であるリン脂質混合物の一般に利用可能な形に依存している。本発明は、卵黄
から脂質の組成物を単離する方法を記載し、これは経済的に製造でき、本発明の
微結晶を製造するために薬理活性組成物をコーティングできる脂質懸濁液をもた
らす。これらの微結晶は、長い徐放性時間および医薬化合物の毒性を急激に減少
できる能力を含む、数個の有利な特性を示す。これらの微結晶は、哺乳動物への
皮下注射のための注射用懸濁液に製剤し得る。懸濁液は注入可能(syringeable)
であり、したがって、皮下注射に適し得る。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００９】 動物の感染処置の以前の方法は、感染がなくなるまで、哺乳動物への抗生物質
の、ある場合は医薬を動物の餌または水に包含させることによる、またはペース
トのまたは丸薬投与銃による経口投与、または反復注射による、規則的なそして
反復した投与を中心とした。治療レジメは、処方されたレジメに従えなかったこ
とによる動物飼育者の方の失敗のために、しばしば失敗した。本発明は、本発明
の微結晶組成物の１回投与のみを必要とする、感染の処置法を提供する。微結晶
組成物は、注射可能注入可能懸濁液であり得る。投与は、動物の世話の専門家に
よりなされ得、治療が十分な結果をもたらすために、飼育者が更に関係する必要
なく、それにより、治療の失敗の理由として、飼育者による治療不従順の問題は
除かれる。本発明は、ウシ、ウマ、ブタ、イヌおよびネコを含むがこれらに限定
されない種々の哺乳動物に適用可能である。当業者は、本明細書に記載の方法が
、広範囲の哺乳動物に適用可能であることを認識する。
の、ある場合は医薬を動物の餌または水に包含させることによる、またはペース
トのまたは丸薬投与銃による経口投与、または反復注射による、規則的なそして
反復した投与を中心とした。治療レジメは、処方されたレジメに従えなかったこ
とによる動物飼育者の方の失敗のために、しばしば失敗した。本発明は、本発明
の微結晶組成物の１回投与のみを必要とする、感染の処置法を提供する。微結晶
組成物は、注射可能注入可能懸濁液であり得る。投与は、動物の世話の専門家に
よりなされ得、治療が十分な結果をもたらすために、飼育者が更に関係する必要
なく、それにより、治療の失敗の理由として、飼育者による治療不従順の問題は
除かれる。本発明は、ウシ、ウマ、ブタ、イヌおよびネコを含むがこれらに限定
されない種々の哺乳動物に適用可能である。当業者は、本明細書に記載の方法が
、広範囲の哺乳動物に適用可能であることを認識する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２３】 薬理活性化合物は抗生物質であり得る。抗生物質はセファロン、ティルミコシ
ンまたはニタゾキサニドであり得る。抗生物質はまたオフロキサシン、サラフロ
キシンまたはシプロフロキシンのようなフルオロキノロンであり得る。抗生物質
はまたセファゾリン、セフロキシンまたはセフロキシンの誘導体、セフォペラゾ
ンまたはセフォクロールのようなセファロスポリンであり得る。他の態様におい
て、抗生物質はオキシテトラサイクリンのようなテトラサイクリンであり得る。
薬理活性化合物はまた一分子を形成するために組合わせられたフルオロキノロン
およびセファロスポリンであり得る。薬理活性化合物は、フルニキシンのような
抗炎症剤でもあり得る。他の態様において、医薬組成物はプロポファールのよう
な麻酔またはニタゾキサニドのような抗原生動物剤であり得る。本製造法により
製造された微結晶の懸濁液は、また放射または他の滅菌法により滅菌し得る。好
ましい態様において、微結晶の懸濁液はガンマ放射により滅菌する。当業者は、
記載の方法および原理が、広範囲の目的に有用な微結晶の製造のために、種々の
水不溶性医薬製品および化学製品に適用できることを容易に理解する。本方法お
よび原理は、水不溶性化合物のように行動するように修飾された水溶性化合物に
も適用し得る。
ンまたはニタゾキサニドであり得る。抗生物質はまたオフロキサシン、サラフロ
キシンまたはシプロフロキシンのようなフルオロキノロンであり得る。抗生物質
はまたセファゾリン、セフロキシンまたはセフロキシンの誘導体、セフォペラゾ
ンまたはセフォクロールのようなセファロスポリンであり得る。他の態様におい
て、抗生物質はオキシテトラサイクリンのようなテトラサイクリンであり得る。
薬理活性化合物はまた一分子を形成するために組合わせられたフルオロキノロン
およびセファロスポリンであり得る。薬理活性化合物は、フルニキシンのような
抗炎症剤でもあり得る。他の態様において、医薬組成物はプロポファールのよう
な麻酔またはニタゾキサニドのような抗原生動物剤であり得る。本製造法により
製造された微結晶の懸濁液は、また放射または他の滅菌法により滅菌し得る。好
ましい態様において、微結晶の懸濁液はガンマ放射により滅菌する。当業者は、
記載の方法および原理が、広範囲の目的に有用な微結晶の製造のために、種々の
水不溶性医薬製品および化学製品に適用できることを容易に理解する。本方法お
よび原理は、水不溶性化合物のように行動するように修飾された水溶性化合物に
も適用し得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4709 Ａ６１Ｋ 31/4709 31/5383 31/5383 31/545 31/545 31/546 31/546 31/625 31/625 31/65 31/65 31/7048 31/7048 47/24 47/24 Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 23/00 23/00 29/00 29/00 31/04 31/04 33/02 33/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ダグラス・アイ・ヘプラー アメリカ合衆国27301ノースカロライナ州 マクリーンズビル、クリフ・ドライブ815 番 Ｆターム(参考） 4C076 AA22 AA64 AA67 BB16 BB36 BB37 CC01 CC04 CC31 CC32 DD63H FF06 FF21 FF31 4C086 AA01 AA02 BC19 BC29 CB22 CC10 CC11 CC14 CC15 DA18 DA29 EA14 EA15 GA07 MA02 MA05 MA07 MA23 MA38 MA55 MA66 NA06 NA07 NA10 NA12 ZB11 ZB32 ZB35 ZC61 4C206 AA01 AA02 CA17 MA02 MA05 MA11 MA14 MA17 MA18 MA23 MA28 MA43 MA58 MA75 MA86 NA06 NA07 NA10 NA12 ZA04 ZA08 ZC61
Claims (61)
- 【請求項１】 少なくとも約５０％の微結晶が直径約０.５μmから約３.０
μmである；そして 少なくとも約１０％の微結晶が直径３.０μmから約１０μmである； 少なくとも約９０％の微結晶が直径が約１０μmより小さい；そして 組成物が直径が１０μmより大きい微結晶を含む ものである、薬理活性化合物を含み、リン脂質層内に包含されている微結晶を含
む、医薬組成物。 - 【請求項２】 少なくとも約０.５％の微結晶が直径約１０μmより大きい、
請求項１記載の組成物。 - 【請求項３】 少なくとも約１％の微結晶が直径約１０μmより大きい、請
求項１記載の組成物。 - 【請求項４】 少なくとも５０％の微結晶が直径約０.５μmから約３.０μm
である； 微結晶の約３０から約４０％が直径約３.０μmから約１０μmである；そして 組成物が直径が約１０μmより大きい微結晶を含む 、請求項１記載の組成物。 - 【請求項５】 少なくとも約０.５％の微結晶が直径約１０μmより大きい、
請求項４記載の組成物。 - 【請求項６】 少なくとも約１％の微結晶が直径約１０μmより大きい、請
求項４記載の組成物。 - 【請求項７】 脂質組成物中に懸濁した薬理活性化合物の微結晶を含む懸濁
液の形成；そして リン脂質層内に包含された薬理活性化合物の微結晶の組成物を製造するために、
脂質組成物で微結晶をコーティングするための懸濁液の高圧でのホモジナイザー
の通過を含み、 少なくとも約５０％の微結晶が直径約０.５μmから約３μmである； 少なくとも約１０％の微結晶が直径約３μmから約１０μmである；そして 組成物が直径が約１０μmより大きい微結晶を含む、 リン脂質層内に包含された薬理活性化合物の微結晶を含む組成物である、薬理活
性化合物の徐放性医薬組成物の製造法。 - 【請求項８】 少なくとも約１％の微結晶が直径約１０μmより大きい、請
求項７記載の方法。 - 【請求項９】 脂質組成物の形成；そして リン脂質層内に包含された微結晶の組成物を製造するために、脂質組成物で微結
晶をコーティングするための脂質組成物と微結晶の接触を含み、 少なくとも約５０％の微結晶が直径約０.５μmから約３μmである； 少なくとも約１０％の微結晶が直径約３μmから約１０μmである；そして 組成物が直径が約１０μmより大きい微結晶を含む、 リン脂質層内に包含された薬理活性化合物の微結晶を含む組成物である、薬理活
性化合物の徐放性医薬組成物の製造法。 - 【請求項１０】 少なくとも約１％の微結晶が直径約１０μmより大きい、
請求項９記載の方法。 - 【請求項１１】 微結晶の少なくとも約２５％が直径が約３μmより大きい
、請求項７または１０に記載の方法。 - 【請求項１２】 脂質と微結晶の組成物を少なくとも２回ホモジナイザーを
通過させる、請求項７記載の方法。 - 【請求項１３】 薬理活性化合物が抗生物質である、請求項７または１０に
記載の方法。 - 【請求項１４】 抗生物質がオキシテトラサイクリンである、請求項１３記
載の方法。 - 【請求項１５】 抗生物質がティルミコシンである、請求項１３記載の方法
。 - 【請求項１６】 抗生物質が一分子を形成するために共有結合的に結合した
フルオロキノロンとセファロスポリンである、請求項１３記載の方法。 - 【請求項１７】 抗生物質がフルオロキノロンである、請求項１３記載の方
法。 - 【請求項１８】 フルオロキノロンがオフロキサシン、サラフロキサシンお
よびシプロフロキサシンからなる群から選択される、請求項１７記載の方法。 - 【請求項１９】 抗生物質がセファロスポリンである、請求項１３記載の方
法。 - 【請求項２０】 請求項がセファゾリンである、請求項１９記載の方法。
- 【請求項２１】 セファロスポリンがセフロキシムまたはセフロキシムの誘
導体である、請求項１９記載の方法。 - 【請求項２２】 セファロスポリンがセフォペラゾンである、請求項１９記
載の方法。 - 【請求項２３】 セファロスポリンがセファクロールである、請求項１９記
載の方法。 - 【請求項２４】 抗生物質がニタゾキサニドである、請求項１３記載の方法
。 - 【請求項２５】 薬理活性化合物が麻酔である、請求項７または１０記載の
方法。 - 【請求項２６】 麻酔がプロポファールである、請求項２５記載の方法。
- 【請求項２７】 薬理活性化合物が抗炎症剤である、請求項７または１０記
載の方法。 - 【請求項２８】 抗炎症剤がフルニキシンである、請求項２７記載の方法。
- 【請求項２９】 薬理活性化合物が抗原生動物剤である、請求項７または１
０に記載の方法。 - 【請求項３０】 抗原生動物剤がニタゾキサニドである、請求項２９記載の
方法。 - 【請求項３１】 更に微結晶の組成物を滅菌する段階を含む、請求項７また
は１０に記載の方法。 - 【請求項３２】 微結晶の組成物の滅菌の段階が、組成物を滅菌するための
ガンマ放射の使用を含む、請求項３１記載の方法。 - 【請求項３３】 処置する哺乳動物にリン脂質層内に包含された抗生物質を
含む微結晶の組成物を有効量投与する； 段階を含み、 少なくとも約５０％の微結晶が直径約０.５μmから約３.０μmである； 少なくとも約１０％の微結晶が直径３.０μmから約１０μmである；そして 組成物が直径が１０μmより大きい微結晶を含む、 哺乳動物の感染の処置法。 - 【請求項３４】 少なくとも約１％の微結晶が直径約１０μmより大きい、
請求項３３記載の方法。 - 【請求項３５】 抗生物質がオキシテトラサイクリン、ティルミコシン、セ
ファロン、フルオロキノロン、セファロスポリンまたはニタゾキサニドからなる
群から選択される、請求項３３記載の方法。 - 【請求項３６】 組成物を処置する哺乳動物に非経口投与により投与する、
請求項３３記載の方法。 - 【請求項３７】 組成物を処置する動物に皮下投与により投与する、請求項
３３記載の方法。 - 【請求項３８】 哺乳動物がウシである、請求項３３から３５のいずれかに
記載の方法。 - 【請求項３９】 哺乳動物がウマである、請求項３３から３５のいずれかに
記載の方法。 - 【請求項４０】 哺乳動物がブタ、イヌおよびネコからなる群から選択され
る、請求項３３から３５のいずれかに記載の方法。 - 【請求項４１】 感染が原生動物によるものである、請求項３３から３５の
いずれかに記載の方法。 - 【請求項４２】 処置する哺乳動物にリン脂質層内に包含された抗生物質を
含む微結晶の組成物を有効量投与する； 段階を含み、 少なくとも約５０％の微結晶が直径約０.５μmから約３.０μmである； 少なくとも約１０％の微結晶が直径３.０μmから約１０μmである；そして 組成物が直径が１０μmより大きい微結晶を含む、 哺乳動物の呼吸器疾患の処置法。 - 【請求項４３】 少なくとも約１％の微結晶が直径約１０μmより大きい、
請求項４２記載の方法。 - 【請求項４４】 抗生物質がオキシテトラサイクリン、ティルミコシン、セ
ファロン、フルオロキノロン、セファロスポリンまたはニタゾキサニドからなる
群から選択される、請求項４２記載の方法。 - 【請求項４５】 組成物を処置する哺乳動物に非経口投与により投与する、
請求項４２記載の方法。 - 【請求項４６】 組成物を処置する動物に皮下投与により投与する、請求項
４２記載の方法。 - 【請求項４７】 哺乳動物がウシである、請求項４２から４４のいずれかに
記載の方法。 - 【請求項４８】 呼吸器疾患がウシ呼吸器疾患である、請求項４２から４４
のいずれかに記載の方法。 - 【請求項４９】 微結晶がオキシテトラサイクリンを含む、請求項４２から
４４のいずれかに記載の方法。 - 【請求項５０】 哺乳動物がウマである、請求項請求項４２から４４のいず
れかに記載の方法。 - 【請求項５１】 哺乳動物がブタ、イヌおよびネコからなる群から選択され
る、請求項４２から４４のいずれかに記載の方法。 - 【請求項５２】 処置する哺乳動物にリン脂質層内に包含された抗炎症剤を
含む微結晶の組成物を有効量投与する； 段階を含み、 少なくとも約５０％の微結晶が直径約０.５μmから約３.０μmである； 少なくとも約１０％の微結晶が直径３.０μmから約１０μmである；そして 組成物が直径が１０μmより大きい微結晶を含む、 哺乳動物の炎症の処置法。 - 【請求項５３】 少なくとも約１％の微結晶が直径約１０μmより大きい、
請求項５２記載の方法。 - 【請求項５４】 組成物を処置する哺乳動物に非経口投与により投与する、
請求項５２記載の方法。 - 【請求項５５】 組成物を処置する動物に皮下投与により投与する、請求項
５２記載の方法。 - 【請求項５６】 抗炎症剤がフルニキシンである、請求項５２または５３に
記載の方法。 - 【請求項５７】 処置する哺乳動物に麻酔剤を含み、リン脂質層内に包含さ
れた微結晶の組成物を有効量投与する； 段階を含み、 少なくとも約５０％の微結晶が直径約０.５μmから約３.０μmである； 少なくとも約１０％の微結晶が直径３.０μmから約１０μmである；そして 組成物が直径が１０μmより大きい微結晶を含む、 哺乳動物の疼痛の処置法。 - 【請求項５８】 少なくとも約１％の微結晶が直径約１０μmより大きい、
請求項５７記載の方法。 - 【請求項５９】 組成物を処置する哺乳動物に非経口投与により投与する、
請求項５７記載の方法。 - 【請求項６０】 組成物を処置する動物に皮下投与により投与する、請求項
５７記載の方法。 - 【請求項６１】 麻酔がプロポファールである、請求項５７記載の方法。
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