JP2002508770A - Ｕｃｐ−２の調節を変化させることが可能な薬剤の使用および肥満に対抗する可能性のある薬剤のスクリーニング方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＵＣＰ−２の調節を変化させることが可能な薬剤を投与することによって、肥満症、代謝性症候群、および／またはインスリン非依存型糖尿病を治療する方法、肥満症、代謝性症候群、および／またはインスリン非依存型糖尿病の治療用薬剤を製造するためのＵＣＰ−２の調節を変化させることが可能な薬剤の使用、および医薬品として有効な量でこのような薬剤を含む医薬品組成物に関する。また本発明は、肥満症、代謝性症候群、および／またはインスリン非依存型糖尿病に対して可能性のある薬剤をスクリーニングする方法と、肥満症、代謝性症候群、および／またはインスリン非依存型糖尿病に対して可能性のある薬剤のためにＵＣＰ−２のアップレギュレーシンを決定するｃＤＮＡプローブの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ＵＣＰ−２の調節を変化させることが可能な薬剤の使用および肥満に対抗する可 能性のある薬剤のスクリーニング方法 序要 本発明は、ＵＣＰ−２の調節を変化させることが可能な薬剤を投与することに よって、肥満症、代謝性症候群、および／またはインスリン非依存型糖尿病を治 療する方法と、肥満症、代謝性症候群、および／またはインスリン非依存型糖尿 病を治療する薬剤を製造するためのＵＣＰ−２の調節を変化させることが町能な 薬剤の使用に関する。 また本発明は、生化学的、化学的、または物理的方法によるＵＣＰ−２活性の 測定を含む、肥満症、代謝性症候群、および／またはインスリン非依存型糖尿病 に対して可能性のある薬剤のスクリーニング方法に関する。 背景 肥満症は、有病数が非常に増加している病気であり、先進世界で蔓延している 。この病気は、本質的にエネルギーの摂取と消費がアンバランスであるという特 徴があり、干渉しないと脂 肪組織質量および体重がさらに増加する原因になる。 食欲およびエネルギー摂取は、抹消神経系ならびに中枢神経系で作用するいく つかのホルモンエフェクタと神経伝達物質の影響を受ける。食欲が増進し、それ に付随して体重が増加するように作用する神経伝達物質の例には、神経ペプチド Ｙ、メラニン濃縮ホルモン、ガラニン、ならびにグルココルチコイドホルモンが ある。食物摂取を妨げ、脂肪質量の減少を促すホルモンまたは神経伝達物質の例 には、メラノコルチン、副腎皮質刺激ホルモン放出因子、ならびに最近記述され たペプチドホルモンレプチンがある。 褐色脂肪組織（ＢＡＴ）は、人も含めて生まれたばかりの哺乳動物で十分に発 達した、十分に特徴付けらた組織である。ＢＡＴの１つの重要な仕事は、新生児 、ならびにげっ歯動物などの小動物に熱を発生させ、体温ホメオスタシスを維持 することである。 脱共役タンパク質、ＵＣＰ−１はミトコンドリア内に生じ、ＢＡＴ内に熱を発 生させるための最も重要なタンパク質であると思われる。これは、燃料の酸化中 にＢＡＴ内のミトコンドリア内膜全体にわたるプロトンの電気化学的勾配を散逸 させる経 路を使用して、カロリーを燃やすことによって行われる。燃料酸化プロセスは、 ＡＤＰからＡＴＰへの酸化的リン酸化から切り離されており、したがって、循環 によってＢＡＴから体の残りの部分に分散される熱が発生する。ＢＡＴ内の脱共 役活性に対する生理学的な外部刺激とは、低温である。これは、交感神経系の活 性と、褐色脂肪細胞の表面に存在するベータ３アドレナリン受容体に刺激をもた らすカテコールアミンの放出とを増加させる。 最近、ＵＣＰ−２で表される新しいタンパク質が発見され、これはＢＡＴ内に 発現するだけではなく、白色脂肪組織(ＷＡＴ)、骨格筋、肺、心臓、胎盤などに も発現する(Ｆｌｅｕｒｙ Ｃ他(１９９７)「Ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ ｐｒｏｔｅ ｉｎ−２：ａ ｎｏｖｅｌ ｇｅｎｅ ｌｉｎｋｅｄ ｔｏ ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｅｍａ」ＮａｔＧｅｎｅｔ １５（３）、２ ６９〜２７２；Ｇｉｍｅｎｏ、ＲＥ．、他、（１９９７）「Ｃｌｏｎｉｎｇ ａ ｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｈｏｍｏｌｏｇ：ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｍｏｌｅｃｕｌ ａｒ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｔｈｅｒｍｏｇｅｎｅｓｉｓ」Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４６（５）、９００〜９０６) 。ＵＣＰ−２タンパク質は、その５９％がＵＣＰ−１と同一であり、給餌に応じ てマウスのＷＡＴ内にアップレギュレートされる。これは、マウスの場合に冷気 によって生理学的にアップレギュレートされるＵＣＰ−１とは異なっている。 ＷＯ９６１６０３１、Ｔｈｅ Ｕｐｊｏｈｎ Ｃｏｍｐａｎｙ は、インスリ ン非依存型糖尿病を治療するためのカルボン酸アミノグアニジン、例えば［１− （ヒドラジノイミノメチル）ヒドラジノ］酢酸を開示している。新規な請求され ている化合物は、異常に上昇した血液のグルコース濃度を減少させ、グルコース 耐性が高められている。 本発明 本発明者等は、ＵＣＰ−２ｍＲＮＡの薬剤誘導によるアップレギュレーション が可能であることを見出した。さらに本発明者等は、この結果としてＵＣＰ−２ タンパク質の濃度が増加し、ミトコンドリアの活性および熱の流れが増加するこ とを見出した。これは、脂肪組織内でＵＣＰ−２を遺伝的にまたは転写によりア ップレギュレーションすることによって、薬剤誘導によ る代謝効率が増加し、エネルギー消費量が増加し、熱発生が増加することに関す る本発明の、基礎としての役割をする。エネルギー消費量を増加させる薬剤は、 肥満症、インスリン非依存型糖尿病、ならびに代謝性症候群の治療に有用である 。肥満症は、非インスリン依存型肥満、トリグリセリドの増加、炭水化物結合エ ネルギーの増加、低エネルギー消費量などの、様々な理由で生じる可能性がある 。 エネルギー消費量の増加には、エネルギーおよび／または熱生成用の燃料とし て、遊離しあるいはグリコーゲンまたは脂質として蓄えられる、循環グルコース およびトリグリセリドと細胞内グルコースおよびトリグリセリドの利用が高まる ことが含まれる。 本発明は、ＵＣＰ−２ｍＲＮＡの調節を変化させることが可能な薬剤を投与す ることによって、肥満症、代謝性症候群、および／またはインスリン非依存型糖 尿病を治療する方法に関し、したがって、脂肪組織内でＵＣＰ−２を遺伝的にま たは転写によりアップレギュレーションすることによって、代謝効率が増加し、 エネルギー消費量が増加し、熱発生が増加する。また本発明は、肥満症、代謝性 症候群、および／またはインスリン非 依存型糖尿病を治療する薬剤を製造するために、ＵＣＰ−２ｍＲＮＡの調節を変 化させることが可能な薬剤の使用と、医薬品として有効な量でこのような薬剤を 含む医薬品の組成に関する。 また本発明は、請求の範囲に記載の肥満症、代謝性症候群、および／またはイ ンスリン非依存型糖尿病に対して可能性のある薬剤のスクリーニング方法と、や はり請求の範囲に記載されているその他の態様に関する。 ＵＣＰ−２転写／ｍＲＮＡのアップレギュレーションの際のＵＣＰ−２活性の 測定は、当業者によく知られている生化学的、化学的、または物理的方法で行う ことができる。 薬理学的または生化学的方法によるスクリーニングは、例えば候補の薬剤をマ ウスに使用することによって、または任意選択で脂肪細胞状の細胞と区別するこ とが可能な３Ｔ３−Ｌ１や３Ｔ３−Ｆ４４２Ａなどの細胞系で行うことができる 。 ＵＣＰ−２活性の測定には、ＵＣＰ−２用の遺伝子、およびレポータ遺伝子（ 例えば大腸菌β−ガラクトシダーゼ、クロラムフェニコールアセチルトランスフ ェラーゼ、アルカリホスファターゼ、またはホタルの発光酵素）も使用すること ができる。 本発明は、ＵＣＰ−２の調節を変化させることが可能な物質 としてアミノグアニジンカルボン酸、［１−（ヒドラジノイミノメチル）ヒドラ ジノ］酢酸、（ＡＧ）を使用する、４つの実施例によって例示する。しかしこれ は、本発明をその最も広範な態様に限定するものではない。 図面 第１図の上方パネルは、³²Ｐで標識されたヒトの脱共役タンパク質２ｃＤＮＡ プローブにハイブリダイズされた、ＲＮＡブロッティングフィルタを示す図であ り、下部パネルは、³²Ｐで標識されたヒトのβ−アクチンｃＤＮＡプローブにハ イブリダイズされた、ＲＮＡブロッティングフィルタを示す図である。 第２図は、ＡＧによる白色脂肪および骨格筋組織内のＵＣＰ−２レベルの調節 を示す図である。 第３図は、神経芽腫細胞内のミトコンドリア活性に対するＡＧの影響を示す図 である。 第３図は、神経芽腫細胞内の反応性酸素種に対するＡＧの影響を示す図である 。 第５図は、神経芽腫細胞に対するＡＧの影響を示す図である。 第６図は、神経芽腫細胞内のＵＣＰ−タンパク質レベルに対するＡＧの影響を 示す図である。 定義 Ｃ５ＢＬ／６Ｊｏｂ／ｏｂマウス ＯＢ遺伝子内の点変異に関しホモ接合性を 有する肥満のマウス ＳＳＰＥ 塩化ナトリウム（０．１５Ｍ）、リン酸ナトリウム（１０ｍＭ）、 ＥＤＴＡ（１ｍＭ）、ｐＨ７．４ ＳＤＳ ドデシル硫酸ナトリウム ＡＧ［１−（ヒドラジノイミノメチル）ヒドラジノ］酢酸 実施例１．ＵＣＰ−２のアップレギュレーション ６匹のＣ５７ＢＬ／６Ｊｏｂ／ｏｂマウス（Ｂｏｍｈｏｌｔ は生理食塩水（各グロープで３匹のマウス）を腹腔注射して処理した。２０時間 後にマウスを殺し、各マウスから、腹部内脂肪、および骨格筋試料を取り出した 。Ｓａｍｂｒｏｏｋ他による（１９８９）「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎ ｇ：ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｍａｎｕａｌ」、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈ ａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、（第２版）に本質的に記載さ れているチオシアン酸グアニジニウム法を使用して、これらの試料から全ＲＮＡ を抽出した。 組織を６ｍｌのＧＴＣ(４Ｍ チオシアン酸グアニジニウム、 ２５ｍＭ クエン酸ナトリウム、８．０６ｍＭ ２−メルカプトエタノール、最 終的にｐＨ７．０に調整した)とともに、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザ（Ｂｒ ｉｎｋｍａｎｎ）を用いて高速で１〜２分間ホモジナイズした。１０％ラウリル サルコシン酸ナトリウム３００ｍｌを添加して最終濃度を０．５％にし、次いで 完全に混合した。これを５０００ｇで１０分間、室温で速心分離した。 上清を５０ｍｌのＦａｌｃｏｎ管に移し、２２ゲージの針で６回引き出した。 組織／ＧＴＣ溶液を、５．７Ｍの塩化セシウム溶液（８ｍＭ 酢酸ナトリウムで 緩衝させ、滅菌濾過した）上に層状に置き、スイングアウト式ＳＷ４１ロータを 使用して、３２００ｒｐｍで１７時間、室温で遠心分離した。 ペレットを、２×２００ｍｌのジエチルピロカーボネート（ＤＥＰＣ）で処理 した水に溶解し、ミクロ遠心管に移した。次いで１０分の１の体積の３Ｍ酢酸ナ トリウムと、２倍の体積の９５％エタノールを添加して、その後、−２０℃で３ ０分より長い時間をかけてＲＮＡを沈澱させた。ＲＮＡを、１５０００ｇで１５ 分間、４℃で遠心分離することによって集めた。ペレットを７０％エタノールで 洗浄し、１５０００ｇで５分間遠心 分離した。上清を除去し、ペレットを５分間真空乾燥した。ＲＮＡを、１００ｍ ｌのＤＥＰＣで処理した水に再懸濁し、氷の上に保持した。 ＲＮＡの完全性を、１％ＭＰアガロース（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈ ｅｉｍ）ゲル上に分離することによって確認した。次いでＲＮＡを、ＧｅｎｅＳ ｃｒｅｅｎ Ｐｌｕｓ（ＤｕＰｏｎｔ ＮＥＮ Ｒｅｓｅｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃ ｔｓ）膜上に毛細管でブロッティングした。ＲＮＡの転写および検出に使用する プロトコルは、米国マサチューセッツ州ボストン、Ａｌｂａｎｙ Ｓｔ．５４９ の、ＤｕＰｏｎｔ、ＮＥＮ Ｒｅｓｅｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓによる技術マニ ュアル「ＧｅｎｅＳｃｒｅｅｎ ａｎｄ ＧｅｎｅＳｃｒｅｅｎ Ｐｌｕｓ；Ｈ ｙｂｉｄｉｚａｔｉｏｎ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ；Ｔｒａｎｓ ｆｅｒ ａｎｄ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ」に見出される。 ＵＣＰ−２検出用のｃＤＮＡプローブは、Ｉ．Ｍ．Ａ．Ｇ．協会のクローンＮ ｏ．４４０２９５から得られ、２つのプライマ５’−ＣＣＡＧＴＣＡＣＧＡＣＧ ＴＴＧＴＡＡＡ−３’および５’−ＣＡＣＡＧＧＡＡＡＣＡＧＣＴＡＴＧＡＣ− ３’を使 用したＰＣＲによって、ｐＴ７Ｔ３Ｄ−Ｐａｃベクタ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕ ｐｊｏｈｎ）から増幅させた。プローブを低融解アガロースゲルから精製し、そ の後、³²Ｐで標識したが、これはＲｅｄＰｒｉｍｅ ＤＮＡ標識化キットキット （Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いて行った。 ＲＮＡブロッティングフィルタを、４２℃の５０％ホルムアミド溶液中、標識 したプローブを用いて一晩ハイブリダイズし、引き続き、２×ＳＳＰＥを使用し た室温での１５分間の非常に強力な洗浄を４回行い、その後、２×ＳＳＰＥ、２ ％ＳＤＳを使用した６５℃での４５分間の洗浄を２回行い、最後に、０．１×Ｓ ＳＰＥを使用した室温での１５分の洗浄を２回行った。最終の洗浄の後、フィル タに結合した放射能を検出し、ＰｈｏｓｐｏｒＩｍａｇｅｒ(Ｍｏｌｅｃｕｌａ ｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ.，Ｉｎｃ．)を使用して定量した。結果を第１図に示す（ 上部パネル）。フィルタに結合した放射能を除去するための洗浄を行った後、Ｒ ＮＡブロッティングフィルタも、ヒトβ−アクチンｃＤＮＡをベースとする³²Ｐ 標識したプローブにハイブリダイズし、各レーンのｍＲＮＡ含有量に関する対照 としての役目をした。結果を第１図に示す（下部パネル）。 生理食塩水およびＡＧで処理したマウスの試料間のＵＣＰ−２ｍＲＮＡの相対 的発現レベルを、ＵＣＰ−２ｍＲＮＡに対応するバンド内に検出されるＰｈｏｓ ｐｈｏｒｌｍａｇｅｒ放射能カウントを使用して計算し、アクチンに対応するバ ンド内の放射能カウントに対して標準化した。後者では、生理食塩水およびＡＧ で処理した試料間で著しい変化がない。データ（第２図に示す）は、ＡＧによる 処理の後では、白色脂肪組織でのＵＣＰ−２ｍＲＮＡの誘導は３．６倍になり、 骨格筋での誘導は１．３倍になることを示している。 図面の説明 第１図上部パネル：³²Ｐ標識したヒト脱共役タンパク質−２ｃＤＮＡプローブ にハイブリダイズされたＲＮＡブロッティングフィルタ。レーン１は、生理食塩 水で処理したマウスからの白色脂肪組織；レーン２は、ＡＧで処理したマウスか らの白色脂肪組織；レーン４は、生理食塩水で処理したマウスからの骨格筋；レ ーン４は、ＡＧで処理したマウスからの骨格筋。 下部パネル：³²Ｐ標識したヒトβ−アクチンｃＤＮＡプローブにハイブリダイ ズされたＲＮＡブロッティングフィルタ。レーン１は、生理食塩水で処理したマ ウスからの白色脂肪組織； レーン２は、ＡＧで処理したマウスからの白色脂肪組織；レーン４は、生理食塩 水で処理したマウスからの骨格筋；レーン４は、ＡＧで処理したマウスからの骨 格筋。 第２図。ＡＧによる、白色脂肪および骨格筋の組織内のＵＣＰ−２ｍＲＮＡレ ベルの調節。白色の棒は生理食塩水で処理した対照組織を示し、点刻された棒は ＡＧで処理した組織を示す。ＵＣＰ−２ｍＲＮＡレベルをＰｈｏｓｈｏｒｌｍａ ｇｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ）により決定し、アクチンｍＲ ＮＡレベルに対して標準化した。 これらの図から、ＵＣＰ−２ｍＲＮＡは、プラシーボ（生理食塩水）による処 理に比べ、白色脂肪組織内ではＡＧによって強力にアップグレードされたことが 明らかにわかる。これは、ＵＣＰ−２ｍＲＮＡレベルにわずかな変化のみが見ら れる骨格筋とは異なっている。 実施例２．ミトコンドリア活性の増加 別の実験では、２日間処理したヒト神経芽腫細胞内で、アミノグアニジンカル ボン酸（ＡＧ）がミトコンドリア活性を増加させ(第３図)、反応性酸素種（ＲＯ Ｓ）（第４図）を増加させることを示した。 実施例３．微量熱量測定 ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞ならびにＬ６（ラットのミオサイト）細胞では、ＡＧは、 微量熱量測定によって産熱性であることが示された。ＡＧによって開始した熱生 成の増加は、確立するまでに数時間のインキュベーションを必要とした（第５図 ）。 実施例４．細胞計 Ｌ６細胞およびＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞は、ｍＲＮＡレベル上ならびにタンパク質 レベルでＵＣＰ２を発現することが示された。レーザスキャナ細胞計を使用する ことにより、ＡＧで処理した後、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞中の抗体標識したＵＣＰ２ タンパク質のピーク蛍光のシフトを示すことが可能であった。ＡＧで処理した後 、標準のフローサイトメトリーによって、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ中のＵＣＰ２のタンパ ク質レベルの増加を検出することが可能であった（第６図）。 結論 これらのデータは、薬剤で誘導されたＵＣＰ−２ｍＲＮＡのアップレギュレー ションの第１の実施例を示す。さらに本発明者等は、この結果として、ＵＣＰ− ２タンパク質のレベルが増加し、ミトコンドリア活性および熱流が増加すること を見出し た。 これは、脂肪組織内でのＵＣＰ−２の遺伝子または転写によるアップレギュレ ーションによる、薬剤で誘導された代謝効率の増加、エネルギー消費量の増加、 熱発生の増加に関する発明の基礎としての役目をする。エネルギー消費量を増加 させる薬剤は、肥満、インスリン非依存型糖尿病、ならびに代謝性症候群の治療 で有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ１２Ｎ 15/09 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ Ｃ１２Ｑ 1/68 33/50 Ｚ Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｃ１２Ｎ 15/00 Ａ 33/50 5/00 Ｂ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ＵＣＰ−２の調節を変化させることが可能な薬剤を投与することによって、 肥満症、代謝性症候群、および／またはインスリン非依存型糖尿病を治療する方 法。 ２．薬剤が、ＵＣＰ−２ｍＲＮＡの細胞レベルの調節を変化させることが可能な 請求の範囲第１項に記載の方法。 ３．薬剤が、ＵＣＰ−２をコードする遺伝子の転写活性を変化させることが可能 な請求の範囲第１項に記載の方法。 ４．肥満症、代謝性症候群、および／またはインスリン非依存型糖尿病を治療す る薬剤を製造するためのＵＣＰ−２の調節を変化させることが可能な薬剤の使用 。 ５．ＵＣＰ−２の調節を変化させることが可能な薬品を医薬品として有効な量含 む医薬品組成物。 ６．生化学的、化学的、または物理的方法によるＵＣＰ−２活性の測定を含む、 肥満症、代謝性症候群、および／またはインスリン非依存型糖尿病に対して可能 性のある薬剤をスクリーニングする方法。 ７．ＵＣＰ−２遺伝子転写および／またはｍＲＮＡレベルのア ップレギュレーションが測定される請求の範囲第６項に記載の方法。 ８．ＵＣＰ−２転写／ｍＲＮＡを調節することが可能な薬品のスクリーニング方 法であって、 動物／または細胞系に、可能性のある薬品を接触させる段階と、 ＵＣＰ−２転写／ｍＲＮＡのレベルを測定する段階と、 対照に比べ、ＵＣＰ−２転写／ｍＲＮＡのレベルを増加させる薬品を選択する 段階とを含む方法。 ９．動物／または細胞系に、可能性のある薬品を接触させる段階と、 脂肪とその他の細胞の間のＵＣＰ−２転写／ｍＲＮＡレベルの差を測定する段 階と、 骨格筋の内部よりも脂肪中でのＵＣＰ−２ｍＲＮＡの転写レベルを高め、ＵＣ Ｐ−２ｍＲＮＡの調節を変化させることができる薬品を選択する段階と を含む請求の範囲第８項に記載のスクリーニング方法。 １０．動物／または細胞系が脂肪組織から得られる請求の範囲第８項または第９ 項に記載の方法。 １１．肥満症、代謝性症候群、および／またはインスリン非依存型糖尿病に対し て可能性のある薬剤のために、ＵＣＰ−２のアップレギュレーションを決定する ためのｃＤＮＡプローブの使用。 １２．脂肪組織が使用される請求の範囲第１１項に記載の使用。