JP2002505340A

JP2002505340A - （２ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキセ−２−エン酸ｎ−メチル−ｎ−（（１ｒ）−１−（ｎ−メチル−ｎ−（（１ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミドの新規な塩

Info

Publication number: JP2002505340A
Application number: JP2000534571A
Authority: JP
Inventors: ウルリックイエッセン、クラウス
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1998-03-03
Filing date: 1999-02-26
Publication date: 2002-02-19
Also published as: PL342706A1; CN1291994A; KR20010041533A; CA2322051A1; AU3247899A; EP1060190B1; HUP0100998A3; IL137353A0; EP1060190A1; TW538047B; ATE254632T1; ZA991572B; BR9908399A; WO1999045029A1; HUP0100998A2; DE69912930D1

Abstract

(57)【要約】本発明は、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキセ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミドの塩、それの調製方法及び治療薬としての使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野本発明は、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキセ−２−エン酸Ｎ−メチル
−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモ
イル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）
アミドの塩、その調製法及び治療薬剤としての使用に関する。

【０００２】発明の背景成長ホルモンは、増殖可能な全ての組織の成長を刺激するホルモンである。ま
た、成長ホルモンは、多くの代謝に影響すること、例えばタンパク質合成及び遊
離脂肪酸の移動を刺激すること、並びに炭水化物から脂肪酸代謝へのエネルギー
代謝の変換を引き起こすことが知られている。成長ホルモンの欠損は、多くの重
症の疾患、例えば小人症を発生させ得る。

【０００３】成長ホルモンは下垂体から放出される。この放出は、多くのホルモン及び神経
伝達物質による直接的又は間接的な厳密な調節下にある。成長ホルモンの放出は
、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）により刺激され、そしてソマトスタチ
ンにより阻害される。両ホルモンは、視床下部から放出されるが、それらの作用
は、主に、下垂体上の特異的受容体により仲介される。下垂体からの成長ホルモ
ンの放出を刺激する他の化合物も知られている。例えば、アルギニン、Ｌ−３，
４−ジヒドロキシフェニル−アラニン（Ｌ−ドーパ）、グルカゴン、バソプレッ
シン、ＰＡＣＡＰ（下垂体アデニリルシクラーゼ活性化ペプチド）、ムスカリン
性受容体アゴニスト、及び合成ペプチド、ＧＨＲＰ（成長ホルモン放出ペプチド
）は、下垂体への直接作用により、あるいは視床下部からのＧＨＲＨ及び／又は
ソマトスタチンの放出に作用することにより、内在性成長ホルモンを放出させる
。

【０００４】化合物（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキセ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ
−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル
）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミ
ドが、ＷＯ９７／２３５０８に開示されている。そこでは、その塩酸塩が調製さ
れた。

【０００５】市販品として利用するためには、高安定性、高溶解性、非吸湿性、高生体利用
性、高取扱い性、及び再生産可能な結晶形を有する生理学的に容認される塩であ
ることが重要である。

【０００６】発明の要旨本発明は、少くとも約５mg／mlの水溶性、及び９８％RH下で約８未満の吸湿性
を有する（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキセ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ
−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル
）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミ
ドの塩に関する。特に本発明は、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキセ−２
−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１
−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−
ナフチル）エチル）アミドの無水ヘミフマル酸塩に関する。また本発明は、（２
Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキセ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）
−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェ
ニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミドの含水ヘミ
フマル酸塩、及び（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキセ−２−エン酸Ｎ−メ
チル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカル
バモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチ
ル）アミドのＬ（＋）−マンデル酸塩にも関する。

【０００７】発明の詳細な説明本発明は、少くとも約５mg／mlの水溶性、及び９８％の相対湿度（RH）下で約
８未満の吸湿度を有する、以下に示した構造式Ｉで表せる（２Ｅ）−５−アミノ
−５−メチルヘキセ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カル
バモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミドの塩に関する。

【化１】この水溶性及び吸湿度を当分野に周知な方法で測定した。以下、式Ｉの前記化合
物を化合物Ｉとする。

【０００８】化合物Ｉの塩は多形結晶形として提供され、これは、高安定性、例えば水への
高溶解性、高生体利用性、高取扱い性、及び再生産可能な結晶形を有する。

【０００９】１つの態様では、化合物Ｉの塩は、少くとも約７mg／ml、好ましくは約１００
mg／ml、より好ましくは約２００mg／ml、特には５〜４００mg／ml、例えば１５
０〜２５０mg／mlの水溶性を有する。

【００１０】別の態様では、化合物Ｉの塩は、９８％RH下で約７未満、好ましくは９８％RH 下で０．１〜８、特には９８％RH下で０．５〜７、例えば９８％RH下で１〜６．
５の吸湿度を有する。

【００１１】別の態様では、化合物Ｉの塩はヘミフマル酸塩である。別の態様では、化合物
Ｉの塩はヘミフマル酸塩一水和物である。別の態様では、化合物Ｉの塩はＬ（＋
）−マンデル酸塩である。

【００１２】また本発明は、化合物Ｉの塩を調製する方法も提供する。この方法は、適当な
溶媒中に化合物Ｉを溶かし、そして同種の溶媒中に特定の酸を溶かし、そしてそ
の酸溶液を、化合物Ｉ溶液に加え、そしてその溶液から生じた塩を結晶化するこ
とを含んで成る。一般的な溶媒の例には、限定ではなく、有機溶媒、特に低級脂
肪族アルコール、例えばエタノール、２−プロパノール、２−ブタノール、１−
ヘキサノール、並びに、アセトン、イソブチルメチルケトン及びテトラヒドロフ
ランなどの溶媒がある。好ましい溶媒はエタノール、２−プロパノール及びアセ
トンである。都合よくは、前記成分の混合を、４０℃から還流温度までの温度で
行い、その後０−５℃まで冷却し、そして濾過によって結晶を集める。冷却速度
は得られる塩の型に影響を与えるだろう。場合により、混合後１−２時間以内に
沈殿が発生しない場合、種となる結晶を加える。

【００１３】また本発明は、化合物Ｉの塩を、場合により、医薬上容認される担体又は希釈
剤と共に、含んで成る医薬組成物を提供する。化合物Ｉの塩を、成長ホルモンの放出を刺激するために、人間の医学及び獣医
学において用いることができる。従って、別の側面として本発明は、患者、例え
ば哺乳動物、例えば人間において成長ホルモンの放出を刺激する方法を提供する
。この方法は、治療に有効な量の本発明の化合物Ｉの塩を投与することを含んで
成る。

【００１４】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキセ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（
１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２
−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミドの塩
は、以下の事項のために有効である：老齢者における成長ホルモンの放出刺激；
グルココルチコイドの異化上の副作用の防止、骨粗鬆症の予防及び／又は治療、
慢性疲労症候群（ＣＦＳ）の治療、選択手術後の急性疲労症候群及び筋肉損失の
治療、免疫系の刺激、傷治癒の促進、骨折修復の促進、複雑骨折、例えば散乱骨
形成の修復促進、骨折後のるいそうの治療、成長遅延の治療、成長遅滞に由来す
る腎不全の治療、心筋症の治療、慢性肝疾患の治療、血小板減少症の治療、クロ
ーン病の治療、短腸症候群の治療、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、移植に伴う
合併症の治療、生理学的短身長、例えば成長ホルモン欠失小児、及び慢性疾患に
伴う短身長の治療、肥満、及び肥満に伴う成長遅滞の治療、食欲不振の治療、Pr ader-willi症候群及びターナー症候群に伴う成長遅滞の治療；

【００１５】部分的成長ホルモン不反応性症候群を有する患者の成長速度の促進；熱傷患者の
回復促進及び入院低下；子宮内成長遅滞、筋形成異常、副腎皮質機能亢進症及び
クッシング症候群の治療；拍動性成長ホルモン放出の誘導；ストレス患者におけ
る成長ホルモンの置換、骨軟骨形成異常、Noonan症候群、精神分裂病、抑うつ症
、アルツハイマー病、傷治癒遅延及び心理・社会的喪失の治療、肺不全及び換気
依存の治療、心不全又は関連の血管不全の治療、心機能障害の治療、心筋梗塞の
治療又は予防、血圧降下、心室不全の防止又は再灌流発生の防止；慢性透析成人
の治療；主要手術後のタンパク質異化応答の減弱化、慢性疾患、例えばガン又は
ＡＩＤＳによる悪液質及びタンパク質損失の減少化；

【００１６】高インシュリン血症、例えば膵島細胞症の治療、排卵誘導の補助薬治療；胸腺発
達の刺激、及び胸腺機能の年齢関連低下の防止、免疫抑制患者の治療；筋肉欠乏
の治療、ＡＩＤＳに関連したるいそうの治療；衰弱老齢者における筋肉の強さ、
動き、皮膚厚の維持、代謝性ホメオスタシス、腎性ホメオスタシスの改善、骨芽
細胞、骨再形成及び軟骨成長の刺激、食物摂取の調節；コンパニオン動物の免疫
系の刺激、及びコンパニオン動物の老齢化に伴う疾患の治療、家畜の成長促進、
及びヒツジの羊毛の成長、並びに代謝疾患（疾患Ｘ）の治療；哺乳動物、例えば
人間におけるインスリン耐性、例えばＮＩＤＤＭの治療、睡眠の質の改善、レム
睡眠の高増加及びレム潜伏期の低下による老化の相対的低ソマトトロピン症の補
正。治療とは、予防的治療をも含んで意味する。

【００１７】本発明の範囲内での使用のために、化合物Ｉの塩を、医薬上容認される担体又
は賦形剤と共に調合して、通常の方法に従って、腸管外に、経口で、経鼻で、直
腸に、皮下に又は皮内に又は経皮で投与するための薬剤を供給し得る。更に調合
薬剤は、１又は複数の希釈剤、充填剤、乳化剤、保存剤、緩衝剤、賦形剤などを
含有してよく、そして、液剤、散剤、乳濁剤、座剤、リポソーム、経皮パッチ、
制御放出剤、皮膚内移植体、錠剤などの剤形で供給され得る。

【００１８】適当な方法で、そして認められている実例に従って、例えばRemington's Phar maceutical Sciences, 1985 又はRemington's Pharmaceutical Sciences, Genna ro, ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990、又はRemington: The Scien ce and Practice of Pharmacy, 19th Edition (1995)に記載された実例に従って
、当業者は、当化合物を調合することができる。当組成物は、通常の剤形、例え
ばカプセル、錠剤、エアゾール、溶液、懸濁液又は局所適用剤であってよい。

【００１９】医薬用の担体又は希釈剤として、通常の固体又は液体の担体を用いてよい。固
体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、
ゼラチン、アガー、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸、又はセルロースの低級アルキルエーテルである。液体担体の例は、シ
ロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオ
キシエチレン又は水である。同様に、当担体又は希釈剤は、当分野で周知の任意の持続放出用物質、例えば
グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートを、単独で又はワッ
クスとの混合で、含有し得る。

【００２０】本発明の組成物を、通常、経口投与に適合させる。経口投与のために、化合物Ｉの塩を、経口投与に適した剤形、例えば錠剤又は
カプセルに調製する。典型的には、式Ｉの化合物を、担体と組み合せて、錠剤に
成形する。このために適した担体には、スターチ、糖、リン酸二カルシウム、ス
テアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどがある。当組成物は、更
に、１又は複数の補助物質、例えば湿潤剤、乳化剤、保存剤、安定化剤、着色添
加剤などを含有してよい。

【００２１】当医薬組成物を、１日又は１週間あたり１又は複数回投与する。当医薬組成物
の有効量とは、臨床上有意な効果を発揮する量である。この量は、部分的には、
治療される特定の症状、患者の年齢、体重、及び総合的な健康状態、並びに当業
者に明白なその他の要因に依存するだろう。

【００２２】当医薬組成物を、単位投与形で、１日又は１週間あたり１又は複数回投与し得
る。あるいは、それを、皮膚移植体に適した調節放出製剤として供給し得る。当
移植体を、数年間までの希望する期間にわたって活性化合物を放出させる様に調
合する。調節放出製剤は、例えば、Sanders et al., J Pharm Sci 73 (19 64), 1294-1297, 1984; U.S. Pat. No.4,489,056; 及びU.S. Pat. No.4,210,644 に開示されている。

【００２３】当組成物は、経口投与のために、通常、化合物Ｉの塩０．０１−１０００mgを
含む単位投与剤として供給される。成長ホルモン放出効果のための典型的な投与
量は、０．１−５００mg、好ましくは０．１−２８０mg／日の範囲で変動し、経
口投与の場合、１日１回又は２若しくは３回に分け、あるいは１週間あたり２若
しくは３回、あるいは１週間１回、あるいは１４日間に１回で投与する。

【００２４】好ましい単位投与形には、固体形として錠剤又はカプセル、液体形として溶液
、懸濁液、乳濁液、エリキシール、又はそれらを詰めたカプセル、又は滅菌注射
液、又はパッチ、膣剤、膣リング、又は長期継続移植体がある。

【００２５】本発明の組成物を、生薬調剤の通常方法により調合し得る。通常の賦形剤は、腸管外又は経口投与に適し、そして当活性化合物Ｉと有害に
反応しない医薬上容認される有機又は無機担体物質である。

【００２６】当担体の例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒド
ロキシエトキシル化ひまし油、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン
、ラクトース、白土、スクロース、アガー、ペクチン、アラビアゴム、アミロー
ス、ステアリン酸マグネシウム、タルク、珪酸、ステアリン酸、脂肪酸モノグリ
セリド及びジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメ
チルセルロース、及びポリビニルピロリドン、及びリン酸カルシウムである。

【００２７】当医薬製剤を滅菌し、そして希望する場合には、当活性化合物と有害に反応し
ない補助剤、例えば結合剤、滑沢剤、保存剤、崩壊剤、安定化剤、湿潤剤、乳化
剤、浸透圧調節用塩、緩衝剤及び／又は着色剤などと混合することができる。腸
管外適用のためには、注射用溶液又は懸濁液が特に適していて、ポリヒドロキシ
ル化ひまし油中に溶解した当活性化合物を含有する水溶液が好ましい。

【００２８】経口投与のためには、タルク及び／又は炭水化物担体又は結合剤等を含有する
錠剤、糖衣錠、又はカプセルが特に適していて、担体としてラクトース又はリン
酸カルシウム及び／又はコーンスターチ及び／又はポテトスターチが好ましい。
甘味担体を用い得る場合、シロップ又はエリキシール等を用い得る。

【００２９】通常の錠剤製法により調製し得る典型的錠剤は、下記成分を含有する：活性化合物１０mg ラクトース６７．８mg Ph.Eur. Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）３１．４mg タルク１．０mg ステアリン酸マグネシウム０．２５mg Ph.Eur.

【００３０】以下の実施例により本発明を更に説明する。その実施例は、特許請求の範囲を
限定するものではない。前記載及び以下の実施例に開示された特徴から、種々の
形で本発明をなし得る。

【００３１】実施例に記載した通りに、本発明の化合物Ｉの塩を、合成、精製及び結晶化し
た。実施例当化合物（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキセ−２−エン酸Ｎ−メチル−
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイ
ル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）ア
ミドは、下記の構造式Ｉ：

【化２】を有し、これをＷＯ９７／２３５０８の実施例１の記載通りに調製し得る。

【００３２】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキセ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１
Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−
フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド塩酸塩
の調製

【化３】

【００３３】３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル：

【化４】過程Ａ：０℃で、エチルクロロホルメート（１．１０mL、１１．５mmol）を、３
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン酸（２．５０ｇ、１
１．５mmol）とトリエチルアミン（１．９２mL、１３．８mmol）とのテトラヒド
ロフラン（１０mL）溶液に滴下した。この溶液を０℃で４０分間撹拌した。生じ
た沈殿を濾過して除き、テトラヒドロフラン（２０ml）で洗浄した。その液体を
即座に０℃に冷却した。２Ｍのリチウムボロンヒドリドのテトラヒドロフラン溶
液（１４．４mL、２８．８mmol）を滴下した。その溶液を０℃で２時間撹拌し、
それから４時間にわたり室温に温めた。それを０℃に冷却した。注意してメタノ
ール（５ml）を加えた。１Ｎ塩酸（１００mL）を加えた。その溶液を酢酸エチル
（２×１００mL、３×５０mL）で抽出した。混合した有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム溶液（１００mL）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒
を真空で除去した。粗生成物を、シリカ（１１０ｇ）上で酢酸エチル／ヘプタン
１：２によりクロマトグラフして、１．８４ｇの３−ヒドロキシ−１，１−ジメ
チルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．３３（ｓ，６Ｈ）；１．４４（ｓ，９Ｈ）
；１．８８（ｔ，２Ｈ）；１．９４（ｂｒ，１Ｈ）；３．７５（ｑ，２Ｈ）；４
．９８（ｂｒ，１Ｈ）。

【００３４】３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタナル：

【化５】過程Ｂ：ＤＭＳＯ（１．２２mL、１７．２mmol）を、−７８℃で、オキサリルク
ロリド（１．１mL、１２．９mmol）のジクロロメタン（１５mL）溶液に加えた。
その混合液を−７８℃で１５分間撹拌した。１５分間に亘って、３−ヒドロキシ
−１，１−ジメチルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７５
ｇ、８．６mmol）のジクロロメタン（１０mL）溶液を滴下した。その溶液を−７
８℃で更に１５分間撹拌した。トリエチルアミン（６．０mL、４３mmol）を加え
た。その溶液を−７８℃で５分間撹拌してから、室温に加温した。その溶液をジ
クロロメタン（１００mL）で希釈し、そして１Ｎ塩酸（１００mL）で抽出した。
その水相をジクロロメタン（５０mL）で抽出した。混合した有機層を、飽和炭酸
水素ナトリウム溶液（１００mL）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。その溶媒を真空下で除いた。粗生成物を、シリカ（１４０ｇ）上で酢酸エチ
ル／ヘプタン（１：３）によりカラムクロマトグラフィー精製して、１．１０ｇ
の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタナルを得た。
ＭＨｚ−¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．３９（ｓ，６Ｈ）；１．４５（ｓ
，９Ｈ）；２．８５（ｄ，２Ｈ）；４．７３（ｂｒ，１Ｈ）；９．８０（ｔ，１
Ｈ）。

【００３５】エチル（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘ
キセ−２−エノエート：

【化６】過程Ｃ：トリエチルホスホノアセテート（１．９６mL、９．８mmol）をテトラヒ
ドロフラン（３０mL）中に溶かした。ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（１．１０
ｇ、９．８mmol）を加えた。その溶液を４０分間室温で撹拌した。３−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタナル（１．１０ｇ、５．５mm ol）のテトラヒドロフラン（６ml）溶液を加えた。その溶液を室温で７５分間撹
拌した。それを酢酸エチル（１００mL）及び１Ｎ塩酸（１００mL）で希釈した。
それらの相を分離した。水相を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。混合した
有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６０mL）で洗浄し、そして硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。その溶媒を真空中で除いた。粗生成物を、シリカ（９０ｇ）
上で酢酸エチル／ヘプタン（１：４）によりカラムクロマトグラフィー精製して
、１．２７ｇのエチル（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−５−メチルヘキセ−２−エノエートを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．３０（ｓ，６Ｈ）；１．３０（ｔ，３Ｈ）
；１．４６（ｓ，９Ｈ）；２．６２（ｄ，２Ｈ）；４．２７（ｑ，２Ｈ）；４．
４２（ｂｒ，１Ｈ）；５．８８（ｄ，１Ｈ）；６．９４（ｔｄ，１Ｈ）。

【００３６】（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキセ−
２−エン酸：

【化７】過程Ｄ：エチル（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−
メチルヘキセ−２−エノエート（１．２３３ｇ、４．５４mmol）をジオキサン（
２０ml）中に溶かした。固体の水酸化リチウム（０．１２０ｇ、５．００mmol）
を加えた。その溶液が透明になるまで水（１０mL）を加えた。その溶液を１６時
間室温で撹拌した。その溶液を水（７０mL）で希釈し、そしてｔｅｒｔ−ブチル
メチルエーテル（２×１００mL）で抽出した。その水相を、１Ｎ硫酸水素ナトリ
ウムで酸性化（pH＝１）し、そしてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×７０
mL）で抽出した。それらの有機相を混合し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。そ
の溶媒を真空中で除き、１．０５ｇの（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−５−メチルヘキセ−２−エン酸を得た。その粗生成物を、次の
合成に用いた。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆）：ｄ１．１５（ｓ，６Ｈ）；１．３５（ｓ，９
Ｈ）；２．５３（ｄ，２Ｈ）；５．７５（ｄ，１Ｈ）；６．５７（ｂｒ，１Ｈ）
；６．７５（ｔｄ，１Ｈ）；１２．１５（ｓ，１Ｈ）。

【００３７】Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル
）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：

【化８】過程Ｅ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニ
ン（１．２２ｇ、４．４mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０
．５９ｇ、４．４mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル
）カルボジイミド塩酸塩（０．８８ｇ、４．６mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（２５mL）中に溶かし、そして３０分間撹拌した。メチルアミン（０．
５１ｇの４０％メチルアミンのメタノール溶液、６．６mmol）を加え、その混合
物を一晩撹拌した。塩化メチレン（８０mL）及び水（１００mL）を加え、それら
の相を分離した。有機相を水酸化ナトリウム（２０mL、１Ｎ）、硫酸水素ナトリ
ウム（５０mL、１０％）、及び水（５０mL）で洗浄した。その有機相を乾燥し（
硫酸マグネシウム）、真空下で溶媒を除いて、１．３９ｇのＮ−メチル−Ｎ−（
（Ｒ）１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバミン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステルを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．２５，１．３５（ｔｗｏｓ（ｂｒ），９
Ｈ）；２．７３−２．９４（ｍ，７Ｈ）；３．３０−３．５０（ｍ，１Ｈ）；４
．６８，４．９０（ｔｗｏｍ，１Ｈ）；５．９０，６．１２（ｔｗｏｓ（ｂ
ｒ）；１Ｈ）；７．１２−７．２５（ｍ，５Ｈ）。

【００３８】（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオンアミド：

【化９】過程Ｆ：Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）１−（メチルカルバモイル）−２−フェニル
エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３９ｇ、７．２３mmol）
を、トリフロロ酢酸（５mL）と塩化メチレン（１０mL）との混合物中に溶解し、
そして４５分間撹拌した。真空下で揮発性物質を除き、その残査を、酢酸エチル
（１００mL）と水（１００mL）との混合物中で撹拌した。炭酸水素ナトリウム（
５０ml、飽和溶液）を加え、それらの相を分離した。有機相を乾燥し（硫酸マグ
ネシウム）、そして真空下で溶媒を除いて、３３０mgの（Ｒ）−Ｎ−メチル−２
−メチルアミノ−３−フェニルプロピオンアミドを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ２．１（ｓ（ｂｒ），３Ｈ）；２．３２（ｓ，
３Ｈ）；２．７７（ｄｄ，１Ｈ）；２．８１（ｔｗｏｓ，３Ｈ）；３．２１（
ｄｄ，１Ｈ）；３．３２（ｄｄ，１Ｈ）；７．１２（ｓ（ｂｒ），１Ｈ）；７．
２０−７．３４（ｍ，５Ｈ）。

【００３９】Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチ
ルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル
）エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：

【化１０】過程Ｇ：（Ｒ）−Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−３−（２
−ナフチル）プロピオン酸（５４８mg、１．６６mmol）を塩化メチレン（５mL）
中に溶かした。１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２２７mg、１．
６６mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）と共に加えた。１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３５１mg、１．
８３mmol）を加え、その溶液を１５分間撹拌した。塩化メチレン（４ml）中に溶
解した（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオンアミド
（３２０mg、１．６６mmol）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．２８mL、
１．６６mmol）を加え、その混合液を一晩撹拌した。塩化メチレン（５０mL）を
加え、その有機相を、水（１００mL）、硫酸水素ナトリウム（５０ml、５％）、
及び炭酸水素ナトリウム（５０ml、飽和溶液）で洗浄した。その有機相を乾燥し
（硫酸マグネシウム）、真空下で溶媒を除いた。その残査を、酢酸エチル／塩化
メチレン（１：１）によりクロマトグラム（シリカ、２×４５cm）して、６０４
mgのＮ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（
メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフ
チル）エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．０５，１．３１，１．５６（ｔｈｒｅｅ
ｓ，９Ｈ）；２．２８−３．３７（ｓｅｖｅｒａｌｍ，１３Ｈ）；５．０４，
５．１７，５．２９，５．４８（ｆｏｕｒｄｄ，２Ｈ）；７．０５−７．７９
（ｍ，１２Ｈ）。

【００４０】（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカル
バモイル）−２−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド：

【化１１】過程Ｈ：Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１
−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−
ナフチル）エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６００mg、１．１
９mmol）を、トリフルオロ酢酸／塩化メチレン（１：１、５mL）中で１０分間撹
拌し、そして真空下で揮発性物質を除いた。その残査をジエチルエーテル（２×
５mL）ではがし、メタノール（２mL）中に溶かし、そして炭酸水素ナトリウム（
１０mL）及び酢酸エチル（１５mL）と共に混合した。その有機相を分離し、そし
て乾燥して（硫酸マグネシウム）、４２０mgの（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチ
ルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル
）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミドを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：（selected values ）ｄ１．６９（ｓ，３Ｈ）；
２．０８（ｄ，３Ｈ）；２．５４（ｓ，３Ｈ）；２．７６（ｄｄ，１Ｈ）；２．
９２（ｄｄ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，１Ｈ）；３．
７２（ｄｄ，１Ｈ），４．９５（ｑ（ｂｒ），１Ｈ），５．５０（ｄｄ，１Ｈ）
。

【００４１】（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ
−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル
）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブテ−３−エ
ニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：

【化１２】過程Ｉ：（２Ｅ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メ
チルヘキセ−２−エン酸（２００mg、０．８２mmol）、１−ヒドロキシ−７−ア
ザベンゾトリアゾール（１１２mg、０．８２mmol）及び１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（１７３mg、０．９０mmol）
を、塩化メチレン（１０mL）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）との混合
液中に溶解し、そして１５分間撹拌した。塩化メチレン（５mL）に溶解したＮ−
メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２
−フェニルエチル）−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（３３２mg、０．
８２mol ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１４mL）を加え、その混合液
を、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。その混合液を塩化メチレン（５０mL）で希釈
し、そして水（５０mL）、炭酸水素ナトリウム（３０mL、飽和溶液）、及び硫酸
水素ナトリウム（３０mL、５％）で洗浄した。それらの相を分離し、有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下で蒸発させた。その残査をクロマトグラ
フ（シリカ、２×４０cm）して、４５０mgの（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４
−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（
メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフ
チル）エチル）カルバモイル）ブテ−３−エニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステルを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：（selected values ）ｄ１．２０，１．２２，１
．２４，１．３０，１．４１，１．５５（ｓｉｘｓ，１５Ｈ），４．３０，４
．４０（ｔｗｏｓ（ｂｒ），１Ｈ）；５．０８，５．１８，５．３２，５．６
０，５．８７（ｆｉｖｅｄｄ，２Ｈ）；６．０５（ｄｄ，１Ｈ）；６．７５（
ｍ，１Ｈ）。

【００４２】過程Ｊ：（（３Ｅ）−１，１−ジメチル−４−（メチル−（（１Ｒ）−１−（メ
チル−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバ
モイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブテ−３−エニル）カ
ルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０３mg、０．６３mmol）を、トリフル
オロ酢酸（４mL）と塩化メチレン（４mL）との混合液中で１０分間撹拌した。真
空下で揮発性物質を除き、その粗生産物を、シリカ上で、塩化メチレン、エタノ
ール及びアンモニア（２５％水）（８０／１８／２）を溶離液としてクロマトグ
ラフした。単離した生成物を、３Ｍ塩酸の酢酸エチル中に溶解し、そしてそれを
蒸発させ、再び塩化メチレン中に溶解し、そして２回蒸発させて、１４０mgの表
題の化合物Ｉを得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１．０５，１．１０，１．１５，１．１６（ｆ
ｏｕｒｓ，６Ｈ）；２．０７（ｓ（ｂｒ）；３Ｈ）；５．１２，５．３２，５
．４０，５．６０，５．９１（ｆｉｖｅｄｄ，２Ｈ）；６．０５，６．１４（
ｔｗｏｄ，１Ｈ）；６．８０（ｍ，１Ｈ）ＨＰＬＣ：Ｒ_f＝２９．０２min （方法Ａ１）ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９（１００％）（Ｍ＋Ｈ）⁺。

【００４３】実施例１化合物Ｉ、ヘミフマル酸塩（化合物Ｉ、ｈｆｕｍとする）の合成２０．５ｇの化合物Ｉ（MW：５２８．７ｇ）の原産物（約１０−２０％の残存
溶媒を含む）を２００mlの２−プロパノール中に４５℃で溶解し、そしてその温
度を７５℃に上げる。２．０ｇのフマル酸（MW：１１６．１ｇ；１７mmol）を１
００mlの２−プロパノール中に７５℃で溶かし、それをゆっくりと加える。反応
温度を７５℃に保つ。収率及び純度に悪影響を与えるので、フマル酸を過剰に添
加しないことが重要である。１時間以内に沈殿が生じない場合には、種となる結
晶を加える。７０−７５℃で一晩撹拌し続ける。翌日加熱機を取り去り、約４時
間かけてその反応混合液を室温に平衡化する。その混合液を０−５℃に冷却し、
その温度で２時間保つ。その懸濁液を簡単に濾過し、その濾過ケーキを冷２−プ
ロパノールで洗浄した。生産物を、真空棚乾燥器内で４０℃で一晩乾燥して、白
色結晶として化合物Ｉ、ｈｆｕｍ（MW：５８６．７ｇ）１８．１ｇ（フマル酸か
ら計算して８９％）を得る。

【００４４】実施例２化合物Ｉ、ヘミフマル酸塩一水和物の合成５０．８ｇの化合物Ｉの原産物（約１０−２０％の残存溶媒を含む）を５００
mlのエタノール（又は２−プロパノール）中に７０℃で溶解し、そこに、２５０
mlのエタノール（又は２−プロパノール）中に７０℃で溶解した５．４ｇのフマ
ル酸（４７mmol）を加える。加熱機を取り去り、その混合液を一晩かけて室温に
平衡化する。種となる結晶を添加した後、６０℃付近で沈殿が生じる。翌日その
懸濁液を２時間０−５℃に冷却し、それを濾過して小結晶を得る。その濾過は非
常に困難である。その濾過ケーキを冷エタノール（又は２−プロパノール）で洗
浄し、そして真空棚乾燥機内で４０℃で一晩乾燥して、白色結晶として化合物Ｉ
、ｈｆｕｍ一水和物３５．３ｇ（フマル酸から計算して６５％）を得る。２−プロパノール中で同様の実験を行い、同様の結果を得た。化合物Ｉ、ｈｆｕｍの無水物形を、高湿度に、例えば９８％RH下で１０週間、
露出することにより、その水和物形を生産した。

【００４５】実施例３化合物Ｉ、Ｌ−（＋）マンデル酸塩の合成２．０ｇの化合物Ｉの原産物（約１０−２０％の残存溶媒を含む）をアセトン
１０ml中に溶かす。０．５８ｇのＬ−マンデル酸（MW：１５２．２ｇ；３．８mm ol）をアセトン１０ml中に溶かし、それを加える。その混合液を加熱して還流す
る。種となる結晶を加えた後５分以内に、沈殿が生じる。２時間還流を続ける。
加熱機を取り去り、その懸濁液を室温に平衡化する。それを濾過する。濾過ケー
キをアセトンで洗浄する。生産物を真空棚乾燥機内で４０℃で一晩乾燥して、白
色結晶として化合物Ｉ、Ｌ−（＋）マンデル酸塩（MW：６８０．８ｇ）１．５ｇ
（Ｌ−（＋）マンデル酸塩から計算して５８％）を得る。

【００４６】実施例４化合物Ｉ、Ｄ−（−）マンデル酸塩の合成７．９ｇの化合物Ｉの原産物（約１０−２０％の残存溶媒を含む）をアセトン
１６０ml中に溶かす。２．３ｇのＤ−マンデル酸（MW：１５２．２ｇ；１５mmol ）をアセトン４０ml中に溶かし、それを加える。その混合液を加熱して還流する
。種となる結晶を加えた後１０分以内に、沈殿が生じる。３時間還流を続ける。
加熱機を取り去り、その懸濁液を室温に平衡化する。それを濾過する。濾過ケー
キをアセトンで洗浄する。生産物を真空棚乾燥機内で４０℃で一晩乾燥して、白
色結晶として化合物Ｉ、Ｄ−（−）マンデル酸塩（MW：６８０．８ｇ）６．６ｇ
（Ｄ−（−）マンデル酸塩から計算して６５％）を得る。

【００４７】実施例５化合物Ｉ、マレイン酸塩の合成０．４４ｇのマレイン酸をアセトン１０ml中に還流温度で溶かす。２．０ｇの
化合物Ｉの原産物（約１０−２０％の残存溶媒を含む）をアセトン１０ml中に溶
かし、それを加える。その混合液を４５℃で一晩撹拌する。夜間に結晶化が起き
る。加熱機を取り去り、その混合液を室温に平衡化する。それを濾過する。濾過
ケーキをアセトンで洗浄する。生産物を真空棚乾燥機内で４０℃で一晩乾燥して
、白色結晶として化合物Ｉ、マレイン酸（MW：６４４．８ｇ）１．５７ｇ（マレ
イン酸から計算して６５％）を得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (54)【発明の名称】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキセ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ −メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミドの新規な塩

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】少くとも約５mg／mlの水溶性、及び９８％RH下で約８未満の
吸湿度を有する（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキセ−２−エン酸Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバ
モイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル
）アミドの塩。
【請求項２】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキセ−２−エン酸Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカ
ルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エ
チル）アミドのヘミフマル酸塩。
【請求項３】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキセ−２−エン酸Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカ
ルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エ
チル）アミドのヘミフマル酸塩一水和物。
【請求項４】（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキセ−２−エン酸Ｎ−
メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカ
ルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エ
チル）アミドのＬ（＋）−マンデル酸塩。
【請求項５】請求項１〜４のいずれかの塩の調製方法であって、適当な溶
媒中に（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキセ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ−
（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル）
−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド
を溶解すること、そして同種の溶媒中に特定の酸を溶解すること、そしてその酸
溶液を、（２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキセ−２−エン酸Ｎ−メチル−Ｎ
−（（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（メチルカルバモイル
）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミ
ドの溶液に加えること、そしてその溶液から生じた塩を結晶化することを含んで
成る前記方法。
【請求項６】請求項１〜４のいずれかの塩を、医薬上容認される担体又は
希釈剤と共に含んで成る医薬組成物。
【請求項７】約０．０１−１０００mg／日を含んでいる投与単位形である
、請求項６の医薬組成物。
【請求項８】患者において成長ホルモン放出を刺激するための医薬組成物
であって、治療上有効な量の請求項１〜４のいずれかの塩を、医薬上容認される
担体又は希釈剤と共に含んで成る前記組成物。
【請求項９】成長ホルモン欠損小児を治療するために用いるための請求項
８の組成物。
【請求項１０】患者において成長ホルモン放出を刺激するための医薬組成
物を調製するために、請求項１〜４のいずれかの塩を使用すること。
【請求項１１】患者に、有効量の請求項１〜４のいずれかの塩を投与する
ことを含んで成る、患者において成長ホルモン放出を刺激するための方法。