JP2002502370A - 脳血管障害の処置に有用な薬剤の調製のための１，２，４−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン複素環アナログの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、脳卒中、脳外傷、脳傷害のような脳血管障害およびそれらの神経学的後遺症の処置のための薬剤の調製のための1，2，4-トリアゾロ[1，5-C]ピリミジン複素環アナログの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 脳血管障害の処置に有用な薬剤の調製のための 1，2，4-トリアゾロ[1，5-C]ピリミジン複素環アナログの使用 本発明は、脳血管障害の処置のための薬剤の調製のための、以下の式(I)の1， 2，4−トリアゾロ[1，5-C]ピリミジン複素環アナログ、またはその薬学的に受容 可能な塩の使用に関する： ここで、 Aは、ピラゾール、イミダゾールまたはトリアゾール環である； Rは、水素；C₁〜C₈アルキル；C₃〜C₇アルケニル、C₃〜C₇アルキニル；C₃〜C₇シ クロアルキル；１個〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、C₁〜C₄アルコキシ、C₃ 〜C₇シクロアルキル、式-NR₁R₂、-CONR₁R₂で表される基で置換されたC₁〜C₅アル キル(ここでR₁およびR₂は同一かまたは異なっているかのいずれかであり得、水 素、C₁〜C₅アルキル、C₇〜C₁₀アラルキル、フェニル、あるいはそれらが連結さ れた窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、あるいはN、O、Sから選択された １個以上のヘテロ原子を含む５〜６員の複素環式環を形成する)；ハロゲン原子 、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、C₁〜C₄ハロア ルキル、C₁〜C₄ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド基で任意に置換 されたアリール基；アリール部位がアリール基について上記された１個以上の置 換基で置換され得るC₇〜C₁₀アラルキル； っているかのいずれかであり得、H、OH、ハロゲン原子、C₁〜C₄アルコキシ、C₁ 〜C₄アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄ハロアル コキシ、カルボキシあるいはカルボキシアミド基である；さらに、OH基が、R₃ま たはR⁴のいずれか１個、もしくはR₃およびR₄と一緒になって、メチレンジオキシ 基-O-CH₂-O-を形成し得、ｎは０〜４の整数である)；-(CH₂)_m-Hetの式で表され る基(ここでHetはN、O、Sから選択された1個以上のヘテロ原子を含む５〜６員環 の芳香族または非芳香族複素環式環であり、そしてｍは１〜５の整数である)； 脳血管障害の処置とはすなわち、酸素および栄養物質の欠乏の後の脳循環の損傷 または外傷のいずれかにより引き起こされるこれら全ての脳障害におけるもので あり、薬学的条件に含まれる血管によって脈管化された領域が脳卒中に罹患し、 脳梗塞および脳損傷が本明細書中に記載される薬物で処理され得るとりわけ最も 重大な状態である。 式(I)の本化合物は、アデノシンA_2Aレセプターの選択性アンタゴニストである 。 アデノシンは多数の生理学的機能の内因性モジュレーターであることが公知で ある。心血管系レベルでは、アデノシンは強力な血管拡張神経薬および心臓血圧 降下剤である。中枢神経系において、アデノシンは鎮静効果、不安緩解効果およ び解熱効果を誘発する。呼吸系では、アデノシンは気管支収縮を誘発する。腎臓 レベルでは、アデノシンは二相作用を発揮し、低濃度で血管収縮および高投与で は血管拡張を誘発する。アデノシンは、脂肪性細胞の脂肪分解インヒビターおよ び血小板の抗凝集剤(antiaggregant)として作用する(Stone T．W.，Purin recep tors and their pharmacological roles．In:Advances in drug research．Acad emic Press Limited、1989、18、291-429；Progress Cardiovasc．Dis．1989，3 2，73-97；Williams M.，Adenosine and Adenosine receptor．The Humana Pres s，1990)。 多数の研究は、アデノシン作用が細胞膜上に位置された４個のサブタイプのレ セプターによって媒介されることを示した：酵素アデニル酸シクラーゼの活性を 阻害する２個の高親和性レセプター(A₁およびA₃レセプター)、ならびに同じ酵素 の活性を刺激する２個の低親和性レセプター(A_2AおよびA_2Bレセプター)(J．Med ．Chem．1982、25、197-207；Physiol．Rev．1990、70、761-845；J．Med．Chem ．1992、35、407-422；Pharmacol．Rev．1994、46、143-156) 莫大な研究成果が、A_2Aレセプタータイプを含む４個のレセプターのための選 択性アゴニストとして相互作用し得るアデノシンアナログを同定および発展させ ることを可能にしてきた(Pharmacol．Rev.，1994，46，143-156)。 他の研究は、いくつかのレセプタータイプを拮抗し得る複素環化合物の発展を 可能にした。キサンチン化合物は、例えば、A₁およびA_2Aレセプターの両方を拮 抗する(J．Med．Chem.，1992，35，407-422)。 A_2Aレセプターアンタゴニストに関していえば、一般式(I)の化合物(上記レセ プター上で選択的作用を発揮することが知られている)およびその調製のための プロセスは、WO 9501356およびWO 9705138出願に開示される。式(I)の化合物の 多数の異なる可能な使用は、上記明細書中に引用されるが、脳血管障害の処置に おける特定の使用については記載されていない。 最近、一般式(I)の化合物が、病巣脳虚血が誘導されている動物モデルの脳梗 塞の総容積の40％を超える量まで減少され得ることが驚くべく見いだされた。 特に、本研究は、中央脳大動脈(MCA)の閉塞に罹患した動物(ラット)について 、電気焼灼および続く脳標本の組織学的分析による脳梗塞全容積の決定によって 行われる(Surg．Neurol．1985，24：47-51)。 上記モデルは、ヒトの脳血管病理学に関連すると考えられる。 他の複素環化合物(CGS 15943およびCP66713、それぞれ；Life Sciences、55、 61-65、1994およびBrain Research 705、79-84、1995)は、脳虚血動物モデルに おいて有利に作用することが公知であるが、それにも関わらずこのような化合物 はA_2Aレセプターの非選択性アンタゴニストとして作用し(これらはまた他のアデ ノシンレセプターサブタイプをブロックするので)、従って、所望でない副作用 を引き起こす。 一方で、式(I)の化合物は、他のレセプターサブタイプと比較して、A_2Aレセプ ターに対する高い親和性および著しい選択性を示し、例えばA₁レセプターに対す る親和性より800倍まで高いA_2Aレセプター親和性を有し、従って脳血管の病理学 による障害の長期間処置においてでさえ、より安全でより適切である。 式(I)のこれらの化合物は、特に効果的であり、そのため好適である。ここで ： Aは、ピラゾール、イミダゾール、またはトリアゾールである； 同一かもしくは異なっているかのいずれかであり得、水素、OH、ハロゲン、C₁〜 C₄アルコキシ、C₁〜C₄アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、C₁〜C₄ハロアルコキ シ、C₁〜C₄ハロアルキル、カルボキシ、またはカルボキシアミドである；さらに OH基がR₃またはR₄のいずれか１個、もしくはR₃およびR₄と一緒になって、メチレ ンジオキシ基-O-CH₂-O-を形成し得る)；ｎは、０〜４の整数である、 以下の式(II〜IV)を有する化合物が最も好ましい： ここで、P=２または３である。 認識された治療学的使用において、化合物Iは適切な薬学的組成物として処方 され、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences Handbook、Mack Pub．Co. 、NY、USA、第17編、1985に記載されるように、公知の技術および賦形剤を使用 して、経口、非経口または経皮経路により、投与され得る。 毎日の用量は、もちろん、多くの因子(処置するための病症の重篤度、患者の 状態、選択された化合物の毒物学および薬物動態)に依存するが、一般に用量は0 .01〜１mg/kg体重の範囲である。 薬学的組成物の例は、カプセル、錠剤、溶液、シロップ、バイアル、徐放形態 、経皮形態(硬膏剤)などを含む。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ベルトレリ，ロザリア イタリア国 イ―20125 ミラノ，ビア フェリス ロマニ ３／アー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １.脳卒中、脳傷害、および脳外傷のような脳血管障害の処置のための薬剤の調 製のための、式Iの化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩の使用： ここで、 Aは、ピラゾール、イミダゾール、またはトリアゾール環である； Rは、水素；C₁〜C₈アルキル；C₃〜C₇アルケニル、C₃〜C₇アルキニル；C₃〜C₇シ クロアルキル；１個〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、C₁〜C₄アルコキシ、C₃ 〜C₇シクロアルキル、式-NR₁R₂、-CONR₁R₂で表される基で置換されたC₁〜C₅アル キル(ここでR₁およびR₂は同一かまたは異なっているかのいずれかであり得、水 素、C₁〜C₅アルキル、C₇〜C₁₀アラルキル、フェニルであり、あるいはそれらが 連結された窒素原子が一緒になって、アゼチジン環またはN、O、Sから選択され た１個以上のヘテロ原子を含む５〜６員の複素環式環を形成する)；ハロゲン原 子、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、C₁〜C₄ハロ アルキル、C₁〜C₄ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド基で必要に応 じて置換されたアリール；アリール部位が該アリール基について上記された１個 またはそれ以上の置換基で置換され得るC₇〜C₁₀アラルキル；式 で表される基(ここでR₃およびR₄が同一かまたは異なっているかのいずれかであ り得、H、OH、ハロゲン原子、C₁〜C₄アルコキシ、C₁〜C₄アルキル、ニトロ、ア ミノ、シアノ、C₁〜C₄ハロアルキル、C₁〜C₄ハロアルコキシ、カルボキシ、ま たはカルボキシアミド基である；さらに、OH基が、R₃またはR₄のいずれか１個、 もしくはR₃およびR₄と一緒になって、メチレンジオキシ基-O-CH₂-O-を形成し得 、ｎは０〜４の整数である)；式-(CH₂)_m-Hetで表される基(ここでHetは、N、O、 Sから選択された１個以上のヘテロ原子を有する５〜６員の芳香族または非芳香 族複素環式環であり、そしてｍは１〜５の整数である)。 ２.前記化合物の請求項１に記載の使用： ここで： Aは、ピラゾール、イミダゾール、またはトリアゾールである； 同一かもしくは異なっているかのいずれかであり得、水素、OH、ハロゲン、C₁〜 C₄アルコキシ、C₁〜C₄アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、C₁〜C₄ハロアルコキ シ、C₁〜C₄ハロアルキル、カルボキシ、またはカルボキシアミドであり；さらに 該OH基がR₃またはR₄のいずれか１個、あるいはR₃およびR₄と一緒になって、メチ レンジオキシ基-O-CH₂-O-を形成し得る；ｎは、０〜４の整数である)である。 ３.以下の式(II)の化合物の請求項２に記載の使用： ４.以下の式(III)の化合物の請求項２に記載の使用： ここで、ｐ＝２または３である。 ５.以下の式(IV)の化合物の請求項２に記載の使用：ここで、ｐ＝２または３である。