JP2002500220A - 低脂血症性ベンゾチアゼピン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ） 【化１】 （上記式中、Ｒ^１はＨまたはメチルである）の新規な低脂血症性化合物、およびそれらの塩、溶媒和物、または生理学的機能性誘導体、それらの製造方法および新規な中間体、それらを含む医薬組成物、および医療、特に高脂血症性疾患およびアテローム性硬化症のような関連疾患の予防および治療におけるそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、新規な低脂血症性化合物、それらの製造の方法および新規な中間体
、それらを含む医薬組成物、および医療、特に高脂血症性疾患およびアテローム
性硬化症のような関連疾患の予防および治療におけるそれらの使用に関する。

【０００２】 高脂血症性疾患は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールの血漿濃
度が高くなることが多い。このような濃度は、腸からの胆汁酸の吸収を減少させ
ることによって低下させることができる。これを行うことができる１つの方法は
末端回腸における活性吸収系を阻害することである。このような阻害によって、
肝臓によるコレステロールの胆汁酸への転換が刺激される結果、コレステロール
の需要が増加して、これに応じて血漿または血清からのＬＤＬコレステロールの
クリアランス速度が増加するのである。

【０００３】 本発明の化合物は、血漿または血清のＬＤＬコレステロール濃度を低下させる
ので、低脂血症性薬として特に有用である。血漿中のコレステロールおよびコレ
ステロールエステルの濃度を減少させることによって、本発明の化合物はアテロ
ーム性硬化症の病巣の増進を遅らせ、冠状心疾患関連症状の発症率を低下させる
。後者は、血漿または血清中のコレステロールおよびコレステロールエステルの
濃度増加に伴う心症状として定義される。

【０００４】 国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ／９３００３２８号明細書には、低脂血症活性を有
する１，４−ベンゾチアゼピン化合物が記載されている。国際特許出願ＰＣＴ／
ＧＢ／９５／０２７００号明細書（ＷＯ／９６１６０５１号明細書として公表）
には、これもまた低脂血症活性を有する１，５−ベンゾチアゼピン化合物が記載
されている。先行技術に開示されているものと比較して驚異的な低脂血症活性を
有する置換１，５−ベンゾチアゼピン化合物の群が見出された。

【０００５】 従って、本発明は、式（Ｉ）

【化１】 （上記式中、 Ｒ^１はＨまたはメチルである） の化合物、またはその塩、溶媒和物、または生理学的機能性誘導体を提供する。

【０００６】 好ましくは、Ｒ^１は水素である。

【０００７】 式（Ｉ）の適当な化合物は、 （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニ
ル−７−クロロ−８−ヒドロキシ−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキ
シド、 （３Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−エチル−３−ブチル−５−フ
ェニル−７−クロロ−８−ヒドロキシ−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジ
オキシド、および （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−エチル−３−ブチル−５−フェ
ニル−７−クロロ−８−メトキシ−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキ
シド、または それらの塩、溶媒和物、または生理学的機能性誘導体 から選択される。

【０００８】 薬学上許容可能な塩は、親、すなわち塩基性化合物と比較して水溶性が大きい
ので、医療目的に特に適している。このような塩は、薬学上許容可能なアニオン
またはカチオンを明らかに有していなければならない。本発明の化合物の適当な
薬学上許容可能な酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、
硝酸、スルホン酸および硫酸のような無機酸、および酢酸、ベンゼンスルホン酸
、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール
酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスル
ホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸の
ような有機酸から誘導されたものが挙げられる。塩酸塩が、医療目的には特に好
ましい。適当な薬学上許容可能な塩基塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム
およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、およびマグネシウムおよびカルシウ
ム塩のようなアルカリ土類塩が挙げられる。

【０００９】 薬学上許容されないアニオンを有する塩は、薬学上許容可能な塩の調製または
精製および／または治療以外の、例えばイン・ビトロでの応用に用いられる有用
な中間体として本発明の範囲内にある。

【００１０】 「式（Ｉ）の（複数の）化合物」、「本発明の化合物」「本発明による化合物
」などのいずれの表現も、上記の式（Ｉ）の（複数の）化合物、または本発明に
定義されているそれらの塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体を表す。

【００１１】 本発明で用いられる「生理学的機能性誘導体」という用語は、本発明の化合物
の任意の生理学的に許容可能な誘導体、例えばエステルであって、ヒトなどの哺
乳類に投与したとき、本発明の化合物またはその活性代謝物を（直接または間接
的に）提供することができるものを表す。このような誘導体は、過度の実験を行
わなくとも当業者には、およびBurgerの医科学および薬剤の発見(Burger's Medi
cinal Chemistry And Drug Discovery)、第５版、第１巻「原理と実施(Principl
es And Practice)」の教示に関して明らかであり、上記文献の内容は、その開示
の一部として本明細書に引用される。

【００１２】 ヒトなどの哺乳類に投与したとき、本発明の化合物またはその活性代謝物を（
直接または間接的に）提供することができる生理学的に機能性誘導体は、プロド
ラッグと一般に呼ばれている。これらのプロドラッグは、それだけで活性である
こともまたは活性でないこともある。好ましくは、本発明のプロドラッグは、Ｒ ^１ 位においてＣ_１〜６エステルまたはＣ_１〜６アルコキシ基を生じるように形成
される。

【００１３】 活性代謝物は、本発明の化合物の代謝によってイン・ビボで生成することがで
きるものであり、例えばグルクロニドが挙げられる。

【００１４】 本発明の化合物は、様々な多形性形態、例えば非晶質または結晶性多形形態で
存在することもできる。本発明の化合物の多形性形態は、本発明の範囲内にあり
、本発明のもう一つの態様である。

【００１５】 式（Ｉ）の化合物は、炭素中心−Ｃ（Ｅｔ）（ｎ−Ｂｕ）−がキラルである形
態をしている。本発明は、その範囲内にそれぞれの可能な光学異性体であって、
任意の（複数の）他の光学異性体を実質的に含まない、すなわち５％未満である
もの、およびラセミ混合物などの１種類以上の光学異性体の任意の比率の混合物
を包含する。（Ｓ）−異性体が好ましい。

【００１６】 本発明のもう一つの態様によれば、 （ａ） 特に、胆汁酸吸収阻害物質を必要とする臨床症状、例えば高脂血症性
疾患およびアテローム性硬化症のような関連疾患の予防および治療において治療
薬として用いられる式（Ｉ）の化合物、およびそれらの薬学上許容可能なそれら
の塩、溶媒和物、または生理学的機能性誘導体、 （ｂ） 式（Ｉ）の化合物、および薬学上許容可能なそれらの塩、溶媒和物、
または生理学的機能性誘導体、少なくとも１種類の薬学上許容可能なキャリヤー
、および場合によっては１種類以上の他の生理活性薬を含んでなる、医薬組成物
、 （ｃ） 胆汁酸吸収阻害物質を必要とする臨床症状、例えば高脂血症性疾患お
よびアテローム性硬化症のような関連疾患の予防および治療のための医薬の製造
における、式（Ｉ）の化合物、または薬学上許容可能なそれらの塩、溶媒和物、
または生理学的機能性誘導体の使用、 （ｄ） ヒトなどの哺乳類の腸からの胆汁酸の吸収を阻害する方法であって、
式（Ｉ）の化合物、または薬学上許容可能なそれらの塩、溶媒和物、または生理
学的機能性誘導体の胆汁酸吸収を阻害するのに有効な量を哺乳類に投与すること
を特徴とする、方法、 （ｅ） ヒトなどの哺乳類における血漿または血清中のＬＤＬコレステロール
濃度を低下させる方法であって、式（Ｉ）の化合物、または薬学上許容可能なそ
れらの塩、溶媒和物、または生理学的機能性誘導体のコレステロールを低下させ
るのに有効な量を哺乳類に投与することを特徴とする、方法、 （ｆ） ヒトなどの哺乳類の血漿または血清中のコレステロールおよびコレス
テロールエステルの濃度を低下させる方法であって、式（Ｉ）の化合物、または
薬学上許容可能なそれらの塩、溶媒和物、または生理学的機能性誘導体のコレス
テロールおよびコレステロールエステルを低下させるのに有効な量を哺乳類に投
与することを特徴とする、方法、 （ｇ） ヒトなどの哺乳類における胆汁酸の糞便排泄を増加させる方法であっ
て、式（Ｉ）の化合物、または薬学上許容可能なそれらの塩、溶媒和物、または
生理学的機能性誘導体の胆汁酸糞便排泄を増加させるのに有効な量を哺乳類に投
与することを特徴とする、方法、 （ｈ） 胆汁酸吸収阻害物質を必要とするヒトなどの哺乳類における臨床症状
、例えば高脂血症疾患、およびアテローム性硬化症のような関連疾患の予防また
は治療法であって、式（Ｉ）の化合物、または薬学上許容可能なそれらの塩、溶
媒和物、または生理学的機能性誘導体の治療上有効量を哺乳類に投与することを
特徴とする、方法、 （ｉ） ヒトなどの哺乳類における冠状心疾患関連症状の発生率を低下させる
方法であって、式（Ｉ）の化合物、または薬学上許容可能なそれらの塩、溶媒和
物、または生理学的機能性誘導体の冠状心疾患関連症状を低下させるのに有効な
量を投与することを特徴とする、方法、 （ｊ） ヒトなどの哺乳類の血漿または血清中のコレステロールの濃度を低下
させる方法であって、式（Ｉ）の化合物のコレステロールを低下させるのに有効
な量を投与することを特徴とする、方法、 （ｋ） 式（Ｉ）の化合物（本発明で定義されるそれらの塩、溶媒和物および
生理学的機能性誘導体を包含する）の製造法、および （ｌ） 式（Ｉ）の化合物の製造における新規な化学中間体 も提供される。

【００１７】 本発明の化合物は、胆汁酸掃去剤のような低脂血症薬、フィブル酸(fibric ac
id)誘導体、またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（３−ヒドロキシ−３− メチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼの競合阻害剤）、例えばプラバスタチ
ン、ロバスタチン、フルバスタチンまたはシムバスタチンのようなスタチンなど
の他の生理活性薬剤と組合わせて投与することができる。

【００１８】 所望な生物学的効果を得るのに要する式（Ｉ）の化合物の量は、多くの因子、
例えば選択された特定の化合物、目的とする用途、投与方法、および患者の臨床
的症状によって変化するのは当然である。一般に、一日投与量は、１日当たり体
重１kg当たり０．００１mg〜１００mg（典型的には０．０１mg〜５０mg）の範囲
であり、例えば０．０１〜１０mg／kg／日である。従って、錠剤またはカプセル
のような経口投与可能な単位投与量処方物は、例えば０．１〜１００mg、典型的
には０．１〜１０mg、好ましくは０．１〜５mgを含むことができる。薬学上許容
可能な塩の場合には、上記の重量は塩から誘導されるベンゾチアゼピンイオンの
重量を表す。

【００１９】 上記の疾患の予防または治療の目的で、式（Ｉ）の化合物は、化合物自体とし
て用いることができるが、好ましくは医薬組成物の形態で許容可能なキャリヤー
と共に提供される。当然のことながら、キャリヤーは、組成物の他成分と適合性
であるという意味において許容可能でなければならず、服用者にとって有害であ
ってはならない。キャリヤーは固体または液体、または両方であることができ、
活性化合物０．０５〜９５重量％を含むことができる錠剤のような単位投与量組
成物として、化合物と共に処方するのが好ましい。式（Ｉ）の他の化合物などの
他の薬理活性物質を含むこともできる。本発明の医薬組成物は、成分同士を混合
することから本質的になる周知の調剤法のいずれかによって製造することができ
る。

【００２０】 式（Ｉ）の化合物を１種類以上の上記の生理活性薬剤と組合わせて用いるとき
には、所望な生物学的効果を得るのに要する他の生理活性薬剤の量も多くの因子
によって変化する。特定の投与量および投与計画は、当業者によって容易に決定
されるであろう。一般に、用いられる投与量は、ヒトでの医療目的に認可された
投与量となる。

【００２１】 本発明による医薬組成物としては、経口、直腸、局所、口腔（例えば、舌下）
、および非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内または静脈内）投与に適するもの
が挙げられるが、任意の所定の場合における最も適当な経路は、治療を行う症状
の重篤さおよび用いている式（Ｉ）の特定の化合物の性質によって変化する。腸
溶性コーティングを施した、および腸溶性コーティングを施した制御放出処方物
も、本発明の範囲内にある。適当な腸溶性コーティングとしては、酢酸フタル酸
セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート、およびメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのアニ
オン性ポリマーが挙げられる。適当な腸溶性コーティングを施したおよび腸溶性
コーティングを施した制御放出処方物としては、錠剤およびカプセルが挙げられ
る。

【００２２】 経口投与に適当な医薬組成物は、カプセル、カシェ剤、ロゼンジまたは錠剤の
ような個別単位であって、それぞれが式（Ｉ）の所定量を含むものを水性または
非水性液体の溶液または懸濁液として、または水中油または油中水エマルション
として提供することができる。上記のように、このような組成物は、活性化合物
とキャリヤー（１種類以上の補助成分を当てることができる）とを合わせる段階
を含む任意の適当な調剤法によって製造することができる。一般に、組成物は、
活性化合物を液体または微粉砕した固形キャリヤー、または両方と均一かつ十分
に混合した後、必要ならば生成物を整形することによって製造する。例えば、錠
剤は、化合物の粉末または顆粒を、場合によっては１種類以上の補助成分と共に
圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、適当な装
置で、場合によっては結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤および／または（複数の）
界面活性剤／分散剤と混合した粉末または顆粒などの自由流動性形態の化合物を
圧縮することによって製造することができる。成形した錠剤は、適当な装置で不
活性な液体希釈剤で加湿した粉末状化合物を成形することによって製造すること
ができる。制御放出錠剤は、同様にして、例えばヒドロキシプロピルメチルセル
ロースを添加して製造することができる。

【００２３】 腸溶性コーティングを施した錠剤は、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルア
セテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、また
はメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのアニオン性ポリマー（Eudrag
it L）のような腸溶性ポリマーで錠剤をコーティングすることによって製造する
ことができる。Eudragit Lを除けば、これらのポリマーは可塑剤１０％（使用し
たポリマーの量の重量％）をも含み、適用中または保存中に膜に亀裂が生じるの
を防止するものである。適当な可塑剤としては、フタル酸ジエチル、クエン酸ト
リブチルおよびトリアセチンが挙げられる。

【００２４】 腸溶性コーティングを施した制御放出錠剤は、酢酸フタル酸セルロース、ポリ
ビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレー
ト、またはメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのアニオン性ポリマー
（Eudragit L）のような腸溶性ポリマーで制御放出錠剤をコーティングすること
によって製造することができる。Eudragit Lを除けば、これらのポリマーは可塑
剤１０％（使用したポリマーの量の重量％）をも含み、適用中または保存中に膜
に亀裂が生じるのを防止するものである。適当な可塑剤としては、フタル酸ジエ
チル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが挙げられる。

【００２５】 カプセルは、式（Ｉ）の化合物を例えばステアリン酸マグネシウム、予備ゼラ
チン化澱粉、グリコール酸澱粉ナトリウム、および／またはステアリン酸マグネ
シウムと混合し、２部からなる硬質ゼラチンカプセルに生成混合物を充填するこ
とによって製造することができる。

【００２６】 制御放出カプセル組成物は、式（Ｉ）の化合物を例えば微晶質セルロースおよ
び／またはラクトースと混合し、押出機を用いて押出した後、押出し生成物を球
状化し、乾燥することによって製造することができる。乾燥したペレットを、放
出制御膜、例えばエチルセルロースでコーティング脂、２部からなる硬質ゼラチ
ンカプセルに充填する。

【００２７】 腸溶性カプセル組成物は、式（Ｉ）の化合物を例えば微晶質セルロースおよび
／またはラクトースと混合し、押出機を用いて押出した後、押出し生成物を球状
化し、乾燥することによって製造することができる。乾燥したペレットを、腸溶
性膜、例えばフタル酸ジエチルなどの可塑剤を含む酢酸フタル酸セルロースでコ
ーティングして、２部からなる硬質ゼラチンカプセルに充填する。

【００２８】 口腔（舌下）投与に適する医薬組成物としては、風味付けした基剤、通常はス
クロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴム中に式（Ｉ）の化合物を含
んでなるロゼンジ、およびゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびア
ラビアゴムのような不活性基剤中に化合物を含んでなるパステルが挙げられる。

【００２９】 非経口投与に適する医薬組成物は、好ましくは目的とする服用者の血液と等張
の式（Ｉ）の化合物の滅菌した水性製剤であるのが好都合である。これらの製剤
は、静脈内投与が好ましいが、投与は皮下、筋肉内、または皮内注射によって行
うこともできる。このような製剤は、化合物を水と混合し、生成する溶液を滅菌
して、血液と等張にすることによって好都合に製造することができる。本発明に
よる注射可能な組成物は、一般に活性成分０．１〜５％（w/w）を含む。

【００３０】 直腸投与に適する医薬組成物は、好ましくは単位投与量座薬として提供される
。これらは、式（Ｉ）の化合物を１種類以上の通常の固形キャリヤー、例えばカ
カオ脂と混合した後、生成混合物を成形することによって製造することができる
。

【００３１】 経皮投与も可能である。経皮投与に適する医薬組成物は、服用者の表皮と長時
間緊密に接触したままにした個別パッチとして提供することができる。このよう
なパッチは、好ましくは粘着剤に溶解および／または分散した、またはポリマー
に分散した場合によっては緩衝した水溶液中に活性化合物を含んでいる。活性化
合物の適当な濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。一つ
の特別な可能性として、活性化合物は、例えばPharmaceutical Research, 3 (6)
, 318 (1986)に記載されている電気輸送(electrotransport)または微小電気泳動
法によってパッチから送達することができる。

【００３２】 式（Ｉ）の化合物は、熟練者に知られている通常の方法によって、または当該
技術分野で報告されている方法と同様にして製造することができる。例えば、式
（Ｉ）の化合物（上記式中、Ｒ^１はＨである）は、式（II）

【化２】 （上記式中、Ｒ^１ａはアルキル残基（例えば、Ｃ_１〜４アルキル、好ましくはメ
チル）である） の化合物から、適当な有機溶媒、例えば塩化メチレン中で三臭化ホウ素のような
適当な薬剤を用いて脱アルキル化することによって製造することができる。

【００３３】 第二の方法（Ｂ）によれば、式（Ｉ）の化合物（上記式中、Ｒ^１はメチルであ
る）、またはその塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体は、式（III）

【化３】 の化合物から、硫黄基を例えば四酸化オスミウムとＮ−メチル−モルホリン−Ｎ
−オキシドとの混合物で酸化することによって製造することができる。

【００３４】 式（II）または（III）の化合物は、式（IV）

【化４】 （上記式中、Ｒ^１ａは上記で定義したとおりである）の化合物から、当該技術分
野で知られている方法、特にＷＯ９６／１６０５１号明細書に記載の方法によっ
て製造することができる。

【００３５】 式（IV）の化合物は、ＷＯ９６／１６０５１号明細書に記載の方法によって、
または式（Ｖ）

【化５】 の化合物を、式（Ｖａ）

【化６】 （上記式中、Ｚは適当な脱離基、例えばハロである）の化合物と、最初に式（Ｖ
）の化合物を、高温、例えば１００℃で塩基、例えば水酸化カリウム水溶液と反
応させ、冷却した後、式（Ｖａ）の化合物を加えることによって反応させること
によって製造することができる。

【００３６】 式（Ｖ）の化合物は、式（VI）

【化７】 の化合物を酢酸のような適当な溶媒中でチオシアン酸アンモニウムおよび臭素と
反応させることによって製造することができる。

【００３７】 式（VI）の化合物は、市販されているか、または周知であるかまたは当業者が
容易に利用可能な方法によって製造することができる。

【００３８】 式（Ｖａ）の化合物は、式（VII）

【化８】 （上記式中、Ｒ^２は適当なヒドロキシ保護基、例えば第三ブチルジメチルシリル
である）の化合物を四塩化炭素／アセトニトリル／水のような適当な溶媒中で過
ヨウ素酸ナトリウムおよび三塩化ルテニウムで酸化することによって、式（VII ）の化合物から製造することができる。酸化の後に、Ｒ^２で保護されたヒドロキ
シルを脱保護し、既知の方法によって、例えばＨＢｒを用いて適当な脱離基Ｚに
転換する。

【００３９】 式（VII）の化合物は、周知であるかまたは当業者が容易に利用可能な方法に よって相当するジオールから製造することができる。ジオールは、市販されてい
るか、または周知であるかまたは当業者が容易に利用可能な方法によって製造す
ることができる。

【００４０】 他の光学異性体を実質的に含まない式（Ｉ）の化合物は、不整合成、例えば式
（Ｖａ）のキラル化合物のような適当な（複数の）キラル出発物質を用いること
によって、または不整合成によって得た生成物の分割、例えばキラルｈｐｌｃ、
酵素による分割またはキラル酸を用いる古典的分割によって得ることができる。

【００４１】 式（Ｉ）の化合物または塩基性置換基を含んでなる式（Ｉ）の化合物の相当す
る酸付加塩への任意の転換は、適当な酸、例えば上記で引用したものの１つの溶
液と反応させることによって行うことができる。酸性置換基を含んでなる式（Ｉ
）の化合物の相当する塩基塩への任意の転換は、適当な塩基、例えば水酸化ナト
リウムの溶液と反応させることによって行うことができる。エステルなどの生理
学的機能性誘導体への任意の転換は、当業者に知られているまたは化学文献から
得ることができる方法によって行うことができる。

【００４２】 更に、式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られているかまたは文献から得ること
ができる標準的方法、例えばヒドロキシ基のメチル化によって式（Ｉ）の別の化
合物に転換することができる。

【００４３】 本発明を更によく理解するため、下記の実施例を例示の目的で示すが、本発明
の反応を制限するものと考えるべきではない。

【００４４】 一般的手順： プロトン磁気共鳴スペクトルは、３００ＭＨｚで記録した。質
量スペクトルは、ＬＣＭＳ装置で常圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）条件下で記録す
るか、またはOneida Research Services, Inc.でメタンを試薬ガスとして用いる
化学イオン化（ＣＩ）条件下で行った。元素分析は、Atlantic Microlab, Inc. で行った。総ての反応は、窒素雰囲気下で行った。ＴＬＣプレートはWhatman MK
6Fシリカゲル６０プレートであり、ＵＶランプで可視化した。カラムクロマトグ
ラフィーは、EM Science Silica Gel 60（２３０〜４００メッシュ）で行った。
試薬は、特に断らない限りAldrich Chemical Co.から入手し、更に精製すること
なく使用した。溶媒は、Aldrich製の無水級であった。

【００４５】実施例１ （３Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−エチル−３−ブチル−５−フェ ニル−７−クロロ−８−メトキシ−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキ シドおよび（３Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−エチル−３−ブチル −５−フェニル−７−クロロ−８−ヒドロキシ−１，５−ベンゾチアゼピン−１ ，１−ジオキシドの製造 （±）−２−（（第三ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル−エチル−ヘキサ
ノール（１）。 ＴＨＦ（８００ml）中でＮａＨ（２１．２ｇ）を６０％スラリ
ーとしたものに、２−ｎ−ブチル−２−エチル−１，３−プロパンジオール（８
５．０ｇ）を３回に分けて加え、１時間攪拌した。混合物を０℃に冷却した。生
成するガムに、塩化第三ブチルジメチルシリルをＴＨＦ（５３０ml）に溶解した
１Ｍ溶液を加え、一晩攪拌を行い、溶液を放置して室温とした。溶媒を留去し、
残渣を水（４００ml）とエーテル（３００ml）とに分配した。エーテル層を重炭
酸塩溶液および塩水で洗浄し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％酢酸
エチル／石油エーテル）の結果、１を無色油状生成物（１４２．６ｇ）として得
た。

【００４６】 ＭＳ Ｄａ／ｅ＝２７５（ＭＨ^＋）。

【００４７】 Ｃ_１５Ｈ_３４Ｏ_２Ｓｉに対する計算値：Ｃ，６５．６３；Ｈ，１２．４８。

【００４８】 実測値：Ｃ，６５．８７；Ｈ，１２．４７。

【００４９】（±）−２−（ブロモメチル）−２−エチル−ヘキサン酸（２）。 １（１４２
．６ｇ）をＣＣｌ_４３００ml、ＣＨ_３ＣＮ３００mlおよびＨ_２Ｏ４５０mlに０℃
で溶解したものに、ＮａＩＯ_４（２８３ｇ）およびＲｕＣｌ_３（２．０ｇ）を加
え、２０時間攪拌して、反応混合物を放置して室温とした。反応混合物をセライ
トで濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を分離漏斗に移
し、Ｈ_２ＯとＣＨ_２Ｃｌ_２とに分配した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出し、乾
燥して、濃縮した。残渣を４８％ＨＢｒ（５００ml）に吸収させ、２４時間還流
した。室温まで冷却した後、溶液を分離漏斗に移し、エチルエーテルで３回抽出
し、塩水で１回洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。生成物をシリカ
ゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を２０％酢酸エチル
／石油エーテルで溶出し、２（１１１ｇ）を得た。

【００５０】 ＭＳ Ｄａ／ｅ＝１５７（Ｍ−Ｂｒ），２３７，２３９（Ｍ＋１）。

【００５１】 Ｃ_９Ｈ_１７Ｏ_２Ｂｒに対する計算値： Ｃ，４５．５９；Ｈ，７．２３；Ｂｒ，３３．７０。

【００５２】 実測値：Ｃ，４６．２７；Ｈ，７．１７；Ｂｒ，３２．９４。

【００５３】２−アミノ−５−クロロ−６−メトキシベンゾイルチアゾール（４）。 ３−ク
ロロ−ｐ−アニジジン（３，５８．４ｇ）を酢酸（４００ml）に溶解したものに
、チオシアン酸アンモニウムを加え、混合物を室温にて３０分間攪拌した。反応
混合物を、氷浴中で１５℃まで冷却した。冷却した反応混合物に、臭素（１７．
２ml）を酢酸（２００ml）に溶解したものを１０分間かけて加えた。１０分間攪
拌した後、反応混合物を放置して室温とした。室温で３．５時間攪拌した後、反
応混合物を濾過し、固形生成物を濾紙上に捕集した。固形生成物をフラスコに移
し、水２００mlを加えた。懸濁液を激しく攪拌し、５０％ＮａＯＨ水溶液３０ml
を加えた。混合物を濾過し、生成物を濾紙上に捕集した。粉末状生成物を真空オ
ーブンで１２０℃で乾燥し、４（５１．０ｇ）を得た。

【００５４】 ＭＳ Ｄａ／ｅ＝２１５（Ｍ＋１）。

【００５５】 Ｃ_８Ｈ_７Ｎ_２ＳＯＣｌに対する計算値： Ｃ，４４．７２；Ｈ，３．２９；Ｎ，１３．０５；Ｓ，１４．９３。

【００５６】 実測値：Ｃ，４４．６３；Ｈ，３．３０；Ｎ，１２．９６；Ｓ，１４．８３。

【００５７】（±）−２−（（（２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル）メチル ）−２−エチルヘキサン酸（５）。 ４（２０．０ｇ）をＨ２Ｏ（２００ml）に
懸濁したものに、ＫＯＨ（１００ｇ）を加えた。スラリーを７時間還流し、室温
まで放冷した。暗色溶液に２（３３．２ｇ）を一度に加えた。反応混合物を１８
時間攪拌し、その時点でｐＨをＨＣｌで４に調整した。混合物を分離漏斗に移し
、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を乾燥して、濃縮した。生成物をシリカゲ
ル上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を１０％酢酸エチル／
石油エーテルで溶出し、５（３０．１ｇ）を得た。

【００５８】 ＭＳ Ｄａ／ｅ＝３６８（Ｍ＋Ｎａ）。

【００５９】（±）−２，３−ジヒドロ−３−エチル−３−ブチル−５−Ｈ−７−クロロ−８ −メトキシ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン（６）。 ５（７２．０ｇ）
をテトラデカン（９００ml）に懸濁したものに、トルエンスルホン酸（３．２ｇ
）を加えた。混合物を還流温度まで加熱し、１５分間還流し、Ｈ_２Ｏ４mlをディ
ーン−スタークトラップに集めた。溶液を放冷して、１リットル三角フラスコに
移し、４℃で１８時間放置した。テトラデカンを傾瀉して固形生成物を残し、メ
タノール／水から再結晶した。母液とテトラデカンよをシリカゲルカラムにかけ
、残っている生成物を２０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出した。カラム処理
した材料を再結晶した材料と合わせ、６（５２．６ｇ）を得た。

【００６０】 ＭＳ Ｄａ／ｅ＝３５０（Ｍ＋Ｎａ）。

【００６１】 Ｃ_１６Ｈ_２２ＮＳＯ_２Ｃｌに対する計算値： Ｃ，５８．６１；Ｈ，６．７６；Ｎ，４．２７；Ｓ，９．７８。

【００６２】 実測値：Ｃ，５８．７０；Ｈ，６．８２；Ｎ，４．２３；Ｓ，９．８２。

【００６３】（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−３−エチル−３−ブチル−５−Ｈ−７−クロロ− ８−メトキシ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン（７）。 ラセミ体混合物
６（５０ｇ）を、CHIRALPAK AD^TM １０×５０cmカラム上で２５℃にて１００％ メタノールで溶出して分割した。ｓ異性体が最初に溶出し、ｒ異性体は二番目に
溶出した。第二のピークを濃縮した後、７（２３．２８ｇ，９９％ｅｅ）を単離
した。

【００６４】^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），
６．９９（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），１．８
５−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｍ，４Ｈ），０．８６（ｍ，６Ｈ）。

【００６５】（３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−ク ロロ−８−メトキシ−１，５−ベンゾチアゼピン−４−オン（８）。 ７（１０
．０ｇ）をヨウ化ベンゼン（７５ml）に溶解したものに、ヨウ化銅（Ｉ）（０．
３０ｇ）および炭酸カリウム（４．２３ｇ）を加えた。混合物を５．５時間還流
した時点で、室温まで放冷した。反応混合物を、シリカゲルカラムに直接載荷し
た。ヨウ化ベンゼンを石油エーテルで溶出し、生成物は１５％酢酸エチル／石油
エーテルで溶出し、８（１０．９ｇ）を得た。

【００６６】 ＭＳ Ｄａ／ｅ＝４０４（Ｍ＋１），４２６（Ｍ＋Ｎａ）。

【００６７】 Ｃ_２２Ｈ_２６ＮＳＯ_２Ｃｌに対する計算値：Ｃ，６５．４１；Ｈ，６．４９；Ｎ
，３．４７；Ｓ，７．９４。

【００６８】 実測値：Ｃ，６５．１５；Ｈ，６．５９；Ｎ，３．３４；Ｓ，７．７２。

【００６９】（３Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−エチル−３−ブチル−５−フェ ニル−７−クロロ−８−メトキシ−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキ シド（９）。 水素化アルミニウムリチウムをエチルエーテルに溶解した１Ｍ溶
液（９１．５ｍｌ）に、硫酸をＴＨＦに溶解した７．２Ｍ溶液（６．４ml）を０
℃で滴加し、混合物を０℃で１時間攪拌した。０℃の混合物に、８（１０．９ｇ
）をＴＨＦ（７５ml）に溶解したものを加えた。反応混合物を放置して室温とし
、室温にて３．５時間攪拌した後、これを再度０℃まで冷却し、Ｈ_２ＯをＴＨＦ
に溶解した３０％（ｖ／ｖ）溶液を滴加した。ＮａＯＨの１Ｎ溶液（１５ml）を
加えた。反応混合物を焼結ガラス漏斗で濾過して、酸化アルミニウムを除去した
。濾液を分離漏斗に移し、水とエチルエーテルとに分配した。水層をエーテルで
３回抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。油状生成物をＴＨ
Ｆ（１７５ml）に吸収させた。ＴＨＦ溶液に、第三ブタノール（６０ml）、Ｎ−
メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド（１０．７ｇ）および四酸化オスミウム（第
三ブタノールの２．５重量％溶液，７．６ml）を加えた。反応混合物を、室温で
１８時間攪拌した。反応混合物を分離漏斗に移し、塩水と酢酸エチルとに分配し
た。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を乾燥し、濃縮して、残渣をシリ
カゲルカラムに載荷した。生成物を１０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出し、
９（１０．９２ｇ）を得た。

【００７０】 融点＝１４７．５℃。

【００７１】 ＭＳ Ｄａ／ｅ＝４２２（Ｍ＋１），４４４（Ｍ＋Ｎａ）。

【００７２】 Ｃ_２２Ｈ_２８ＮＳＯ_３Ｃｌに対する計算値： Ｃ，６２．６２；Ｈ，６．６９；Ｎ，３．３２；Ｓ，７．６０。

【００７３】 実測値：Ｃ，６２．５３；Ｈ，６．６２；Ｎ，３．３２；Ｓ，７．５３。

【００７４】（３Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−エチル−３−ブチル−５−フェ ニル−７−クロロ−８−ヒドロキシ−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオ キシド（実施例１）。 ９（１０．９２ｇ）を塩化メチレン（１５０ml）に溶解
したものに、三臭化ホウ素を塩化メチレンに溶解した１Ｍ溶液（３６．３ml）を
加えた。反応混合物を放置して徐々に室温に戻し、１８時間攪拌した後、これを
再度０℃まで冷却し、水（１００ml）を滴加した。混合物を分離漏斗に移し、塩
化メチレンで３回抽出した。有機抽出物を乾燥して、濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムに載荷した。生成物を３０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出し、実施例
１（１０．１２ｇ）を得た。

【００７５】 融点＝１７９．６〜１８０．２℃。

【００７６】 ＭＳ Ｄａ／ｅ＝４０６（Ｍ−１，陰イオンモード）。

【００７７】 Ｃ_２１Ｈ_２６ＮＳＯ_３Ｃｌに対する計算値： Ｃ，６１．８３；Ｈ，６．４２；Ｎ，３．４３；Ｓ，７．８６。

【００７８】 実測値：Ｃ，６１．７６；Ｈ，６．４７；Ｎ，３．３７；Ｓ，７．７６。

【００７９】生物学的アッセイ (I) 胆汁酸再吸収のイン・ビボでの阻害 体重が２２０〜２６０ｇの雄のSpraque-Dawleyラット(CD, Charles River)を 個別ケージに入れ、通常の食餌を与えた。ラットに、経口栄養法(oral gavage) （１mg／１００ｇ体重）によって試験化合物を０．５％メチルセルロースの懸濁
液として、午前９時００分および午後３時３０分に２日間投与した。コントロー
ル群には、０．５％メチルセルロースを投与した。２日目の午前の投与の２時間
後に、ラットに２３，２５−^７５Ｓｅ−ホモコール酸タウリン（^７５ＳｅＨＣＡ
Ｔ）を１．０ml食塩水に溶解したものを微量（１．３ナノモル）経口投与した。
タウロコール酸に類似の回腸胆汁酸活性吸収系によって吸収される合成ガンマー
線放射性胆汁酸類似体である^７５ＳｅＨＣＡＴは、回腸における胆汁酸吸収の尺
度として臨床的に用いられている。^７５ＳｅＨＣＡＴの投与後、２４時間に亘っ
て糞便を集めた。糞便中の^７５ＳｅＨＣＡＴの含量を、Packard Auto-Gamma 500
0 Seriesガンマーカウンターを用いて測定した。胆汁酸再吸収の阻害率は、下記
のようにして計算する。

【００８０】

【数１】 ^７５ＳｅＨＣＡＴを用いるラットにおける胆汁酸再吸収の阻害率を用いて、Ｅ
Ｄ_３０（胆汁酸摂取を３０％阻害するのに要する投与量）を決定した。

【００８１】 ２，３，４，５−テトラヒドロ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７
−クロロ−８−ヒドロキシ−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド（
本発明の実施例１）および相当するブロモ化合物である、２，３，４，５−テト
ラヒドロ−３−エチル−３−ブチル−５−フェニル−７−ブロモ−８−ヒドロキ
シ−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド（実施例Ａ，ＰＣＴ／ＧＢ
９５／０２７００号明細書に記載）を、それぞれの組における６匹のラット（総
数ｎ＝１２）を２系列の実験で連続して試験した。

【００８２】 ＥＤ_３０（mg／kg） 実施例１ ０．０４８ 実施例Ａ ０．１７（II） ラットにおけるコレステロール低下率 雄のSpraque-Dawleyラット（CD, Charles Rive, 体重２００〜３００ｇ）にコ
レステロールおよびコール酸強化食餌を投与することによって、高コレステロー
ル血症を誘発した。食餌は、Wayne Laboratory Lab Blocksを粉砕して粉状にし 、粉末状コレステロールおよびコール酸と機械的に混合して、最終濃度をそれぞ
れ１重量％および０．５重量％としたものから調製した。食餌の投与前に、ハロ
タン麻酔下にて心穿刺によって血液を採取して、ベースライン脂質濃度を測定し
た。血清を得て、総コレステロール（ＴＣ）、高密度リポタンパク質コレステロ
ール（ＨＤＬ−Ｃ）およびデキストラン−沈降性リポタンパク質−コレステロー
ル（ＶＬＤＬ＋ＬＤＬ）を分析した。ラットを群に分割して、それぞれの群が同
様なベースライン血清脂質濃度を有するようにした。血清脂質を最初に採取して
から５日後に、ラットにコレステロール−コール酸強化食餌をいつでも食べられ
るように与え、化合物投与を開始した。化合物は、０．５％メチルセルロースの
懸濁液（１ml／１００ｇ体重）として午前９時００分および午後３時００分の１
日２回３日間および４日目には午前９時００分に強制栄養法によって投与した。
コントロール動物には、０．５％メチルセルロースのみを投与した。最後の投与
の４時間後に、ラットを放血し、血清脂質を測定した。総ての血液の採取は、４
時間後に速やかに行った。

【００８３】 血清ＴＣ濃度は、Seragen Diagnostics製試薬(2)を用いて酵素的に測定した。
血清ＨＤＬ−Ｃは、硫酸デキストランおよび硫酸マグネシウムと共にＶＬＤＬお
よびＬＤＬを硫酸デキストランおよび硫酸マグネシウムにより選択的に沈澱させ
た後、Seragen製試薬(3)を用いて測定した。ＨＤＬ−Ｃは、上清で測定した。Ｖ
ＬＤＬ＋ＬＤＬコレステロールは、総とＨＤＬ−Ｃとの差として測定された。下
記の結果を、上記で定義した通りの実施例１および実施例Ａについて得た。

【００８４】 投与量（mg／kg） ０．３ ０．１ ０．０３ 実施例１ ８１％ ５６％ ４８％ 実施例Ａ ５３％ １７％ １４％ これらの結果は、本発明の化合物のコレステロール低下特性が意外なほど改良
されることを明らかに示している。

【００８５】 医薬組成物例 下記の実施例において、活性化合物は、式（Ｉ）の任意の化合物、および／ま
たはその薬学上許容可能な塩、溶媒和物または生理学的機能性誘導体であること
ができる。

【００８６】(I) 錠剤組成物 下記の組成物ＡおよびＢは、成分（ａ）〜（ｃ）および（ａ）〜（ｄ）をポビ
ドンの溶液で湿時造粒した後、ステアリン酸マグネシウムを添加し、圧縮するこ
とによって製造することができる。

【００８７】組成物Ａ mg／錠剤 mg／錠剤 （ａ） 活性成分 ２５０ ２５０ （ｂ） ラクトース、英国薬局方 ２１０ ２６ （ｃ） グリコール酸澱粉ナトリウム ２０ １２ （ｄ） ポビドン、英国薬局方 １５ ９ （ｅ） ステアリン酸マグネシウム ５ ３ ５００ ３００組成物Ｂ mg／錠剤 mg／錠剤 （ａ） 活性成分 ２５０ ２５０ （ｂ） ラクトース １５０ − （ｃ） Avicel PH 101 ６０ ２６ （ｄ） グリコール酸澱粉ナトリウム ２０ １２ （ｅ） ポビドン、英国薬局方 １５ ９ （ｆ） ステアリン酸マグネシウム ５ ３ ５００ ３００組成物Ｃ mg／錠剤 活性成分 １００ ラクトース ２００ 澱粉 ５０ ポビドン ５ ステアリン酸マグネシウム ４ ３５９ 下記の組成物ＤおよびＥは、混合した成分を直接圧縮することによって製造す
ることができる。組成物Ｅで用いたラクトースは、直接圧縮型のものである。

【００８８】組成物Ｄ mg／錠剤 活性成分 ２５０ ステアリン酸マグネシウム ４ 予備ゼラチン化澱粉ＮＦ１５ １４６ ４００組成物Ｅ mg／錠剤 活性成分 ２５０ ステアリン酸マグネシウム ５ ラクトース １４５ Avicel １００ ５００組成物Ｆ（徐放組成物） mg／錠剤 （ａ） 活性成分 ５００ （ｂ） ヒドロキシプロピルメチルセルロース １１２ (Methocel K4M Premium) （ｃ） ラクトース、英国薬局方 ５３ （ｄ） ポビドン、英国薬局方 ２８ （ｅ） ステアリン酸マグネシウム ７ ７００ 組成物は、成分（ａ）〜（ｃ）をポビドンの溶液で湿時造粒した後、ステアリ
ン酸マグネシウムを加え、圧縮することによって製造することができる。

【００８９】組成物Ｇ（腸溶性コーティングを施した錠剤） 組成物Ｃの腸溶性コーティングを施した錠剤は、酢酸フタル酸セルロース、ポ
リビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレ
ート、またはメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルのアニオン性ポリマー
（Eudragit L）のような腸溶性ポリマー２５mg／錠で錠剤をコーティングするこ
とによって製造することができる。Eudragit Lを除けば、これらのポリマーは可
塑剤１０％（使用したポリマーの量の重量％）をも含み、適用中または保存時に
膜に亀裂が生じるのを防止するものである。適当な可塑剤としては、フタル酸ジ
エチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが挙げられる。

【００９０】組成物Ｈ（腸溶性コーティングを施した制御放出錠剤） 組成物Ｆの腸溶性コーティングを施した制御放出錠剤は、酢酸フタル酸セルロ
ース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチル−セルロー
スフタレート、またはメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのアニオン
性ポリマー（Eudragit L）のような腸溶性ポリマー５０mg／錠で錠剤をコーティ
ングすることによって製造することができる。Eudragit Lを除けば、これらのポ
リマーは可塑剤１０％（使用したポリマーの量の重量％）をも含み、適用中また
は保存時に膜に亀裂が生じるのを防止するものである。適当な可塑剤としては、
フタル酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが挙げられる。

【００９１】（II） カプセル組成物 組成物Ａ カプセルを、上記の組成物Ｄの成分を混合し、２部からなる硬質ゼラチンカプ
セルに生成混合物を充填することによって製造することができる。組成物Ｂ（下
記）を、同様の方法で製造することができる。

【００９２】組成物Ｂ mg／カプセル （ａ） 活性成分 ２５０ （ｂ） ラクトース、英国薬局方 １４３ （ｃ） グリコール酸澱粉ナトリウム ２５ （ｄ） ステアリン酸マグネシウム ２ ４２０組成物Ｃ mg／カプセル （ａ） 活性成分 ２５０ （ｂ） Macrogol 4000、英国薬局方 ３５０ ６００ Macrogol 4000 （英国薬局方）を溶融し、活性成分を溶融物に分散し、２部か
らなる硬質ゼラチンカプセルに充填することによって、カプセルを製造すること
ができる。

【００９３】組成物Ｄ mg／カプセル 活性成分 ２５０ レシチン １００ 落花生油 １００ ４５０ カプセルは、活性成分をレシチンと落花生油に分散し、軟質で弾力性のあるゼ
ラチンカプセルに分散液を充填することによって製造することができる。

【００９４】組成物Ｅ（制御放出カプセル） mg／カプセル （ａ） 活性成分 ２５０ （ｂ） 微晶質セルロース １２５ （ｃ） ラクトース、英国薬局方 １２５ （ｄ） エチルセルロース １３ ５１３ 制御放出カプセル組成物は、混合した成分（ａ）〜（ｃ）を押出機を用いて押
出した後、押出し生成物を球状化して、乾燥することによって製造することがで
きる。乾燥したペレットを放出制御膜（ｄ）でコーティングし、２部からなる硬
質ゼラチンカプセルに充填する。

【００９５】組成物Ｆ（腸溶性カプセル） mg／カプセル （ａ） 活性成分 ２５０ （ｂ） 微晶質セルロース １２５ （ｃ） ラクトース、英国薬局方 １２５ （ｄ） 酢酸フタル酸セルロース ５０ （ｅ） フタル酸ジエチル ５ ５５５ 腸溶性カプセル組成物は、混合した成分（ａ）〜（ｃ）を押出機を用いて押出
した後、押出し生成物を球状化して、乾燥することによって製造することができ
る。乾燥したペレットを、かそざい（ｅ）を含む腸溶性膜（ｄ）でコーティング
し、２部からなる硬質ゼラチンカプセルに充填する。

【００９６】組成物Ｇ（腸溶性コーティングを施した制御放出カプセル） 組成物Ｅの腸溶性カプセルは、制御放出ペレットを、酢酸フタル酸セルロース
、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート、またはメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルとのアニオン性ポリ
マー（Eudragit L）のような腸溶性ポリマー５０mg／カプセルでコーティングす
ることによって製造することができる。Eudragit Lを除けば、これらのポリマー
は可塑剤１０％（使用したポリマーの量の重量％）をも含み、適用中または保存
時に膜に亀裂が生じるのを防止するものである。適当な可塑剤としては、フタル
酸ジエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが挙げられる。

【００９７】（III） 静脈内注射組成物 活性成分 ０．２００ｇ 滅菌した発熱物質不含リン酸緩衝液（ｐＨ９．０）を加えて １０mlとする。
活性成分を、３５〜４０℃でリン酸緩衝液のほとんどに溶解した後、所定容積と
して、滅菌した微小孔フィルターで濾過して、滅菌した１０mlガラスバイアル瓶
（１型）に入れ、滅菌蓋およびオーバーシールで密封する。

【００９８】（IV） 筋肉内注射組成物 活性成分 ０．２０ｇ ベンジルアルコール ０．１０ｇ Glycofurol 75 １．４５ｇ 注射用水を適量加えて、 ３．００mlとする。

【００９９】 活性成分をグリコフロールに溶解する。次に、ベンジルアルコールを加えて溶
解し、水を加えて３mlとする。次に、混合物を滅菌した微小孔フィルターで濾過
して、滅菌した３mlガラスバイアル瓶（１型）に密封する。

【０１００】（Ｖ） シロップ組成物 活性成分 ０．２５ｇ ソルビトール溶液 １．５０ｇ グリセロール １．００ｇ 安息香酸ナトリウム ０．００５ｇ 風味料 ０．０１２５ｍｌ 精製水を適量加えて、 ５．０mlとする。

【０１０１】 安息香酸ナトリウムを精製水の一部に溶解し、ソルビトール溶液を加える。活
性成分を加えて、溶解する。生成する溶液をグリセロールと混合した後、精製水
で必要容積とする。

【０１０２】（VI） 座薬組成物 mg／座薬 活性成分 ２５０ 硬質脂肪、英国薬局方（Witepsol H15 - Dynamit NoBel) １７７０ ２０２０ Witepsol H15の１／５を、最高温度が４５℃のスチームジャケット付パンで溶
融する。活性成分を２００lm篩で整粒し、切断ヘッドを備えたSilversonを用い て混合しながら溶融基剤に加え、滑らかな分散液を得る。混合物を４５℃に保持
しながら、残りのWitepsol H15を懸濁液に加え、攪拌を行って均質な混合物が得
られるようにする。次に、全懸濁液を２５０lmのステンレス鋼スクリーンを通過
させ、連続攪拌を行いながら４０℃まで放冷する。３８〜４０℃の温度で、混合
物の２．０２ｇの分量を適当なプラスチック鋳型に充填し、座薬を室温まで放冷
する。

【０１０３】（VII） ペッサリー組成物 mg／ペッサリー 活性成分（６３lm） ２５０ 無水デキストロース ３８０ ジャガイモ澱粉 ３６３ ステアリン酸マグネシウム ７ １０００ 上記成分を直接混合し、生成する混合物を圧縮することによってペッサリーを
製造する。

【０１０４】（VIII） 経皮組成物 活性成分 ２００ｍｇ アルコール、米国薬局方 ０．１ml ヒドロキシエチルセルロース 活性成分およびアルコール（米国薬局方）をヒドロキシエチルセルロースでゲ
ル化し、経皮装置で１０cm^２の表面積でパックする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (71)出願人 Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓ ｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇ ｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａ ｉｎ Ｆターム(参考） 4C036 AB03 AB06 AB07 AB12 AB15 AB20 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC92 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA45 ZC33 ZC75

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （上記式中、Ｒ^１はＨまたはメチルである） の化合物、またはその塩、溶媒和物、または生理学的機能性誘導体。
2. 【請求項２】 （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−エチル−３−ブチル−５−フェ
   ニル−７−クロロ−８−ヒドロキシ−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオ
   キシド、 （３Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−エチル−３−ブチル−５−フ
   ェニル−７−クロロ−８−ヒドロキシ−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジ
   オキシド、および （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−エチル−３−ブチル−５−フェ
   ニル−７−クロロ−８−メトキシ−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキ
   シド、または それらの塩、溶媒和物、または生理学的機能性誘導体。
3. 【請求項３】 （±）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−エチル−３−ブチル−５−フェ
   ニル−７−クロロ−８−ヒドロキシ−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオ
   キシド、または それらの塩、溶媒和物、または生理学的機能性誘導体。
4. 【請求項４】 （３Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−エチル−３−ブチル−５−フ
   ェニル−７−クロロ−８−ヒドロキシ−１，５−ベンゾチアゼピン−１，１−ジ
   オキシド、および それらの塩、溶媒和物、または生理学的機能性誘導体。
5. 【請求項５】 哺乳類の高脂血症性疾患の治療法であって、哺乳類に請求項１〜４のいずれか
   １項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学上許容可能なそれらの塩、溶媒和物
   、または生理学的機能性誘導体の有効な高脂血症治療量を投与することを特徴と
   する、方法。
6. 【請求項６】 高脂血症性疾患がアテローム性硬化症である、請求項５に記載の方法。
7. 【請求項７】 医療に使用するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合
   物、または薬学上許容可能なそれらの塩、溶媒和物、または生理学的機能性誘導
   体。
8. 【請求項８】 高脂血症性疾患の予防または治療に使用するための、請求項１〜４のいずれか
   １項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学上許容可能なそれらの塩、溶媒和物
   、または生理学的機能性誘導体。
9. 【請求項９】 高脂血症性疾患の治療用の医薬品の製造に使用するための、請求項１〜４のい
   ずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学上許容可能なそれらの塩、溶
   媒和物、または生理学的機能性誘導体。
10. 【請求項１０】 請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、または薬学上許容可
    能なそれらの塩、溶媒和物、または生理学的機能性誘導体、少なくとも１種類の
    薬学上許容可能なキャリヤー、および場合によっては１種類以上の他の生理活性
    薬を含んでなる、医薬組成物。
11. 【請求項１１】 式（Ｉ）の化合物、それらの塩、溶媒和物、または生理学的機能性誘導体の製
    造法であって、 （Ａ） Ｒ^１がＨであるときには、式（II） 【化２】 （上記式中、Ｒ^１ａはアルキル残基である） の化合物を脱アルキル化し、または （Ｂ） Ｒ^１がメチルであるときには、式（III） 【化３】 の化合物を酸化する ことを特徴とする、方法。