JP2002543081A

JP2002543081A - Ｃｄｋ２阻害剤としてのピラゾロベンゾジアゼピン

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Publication number: JP2002543081A
Application number: JP2000614252A
Authority: JP
Inventors: ディン，クインジー; リュー，ジン−ジュン; スチュワートマディソン，ビンセント; ピゾラト，ギアコモ; ウェイ，チュン−チェン; マイケルウォブクリッチ，ピーター
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1999-04-21
Filing date: 2000-04-14
Publication date: 2002-12-17
Anticipated expiration: 2020-04-14
Also published as: MA26782A1; DE60014893T2; NO20015065L; ZA200108016B; KR20010112435A; CN1196703C; US20040198976A1; HRP20010742A2; BR0009887A; CA2367704A1; HK1046278A1; PE20010054A1; PL354405A1; PT1185529E; SI1185529T1; ES2228522T3; WO2000064900A1; HUP0300318A3; TW585866B; AR023542A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）：【化１】を有する新規なピラゾロベンゾジアゼピンおよびそれらの医薬として許容される塩（ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、本明細書において定義されたとおりである）は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）特にＣＤＫ２を阻害し、細胞増殖疾患特に乳房、結腸、肺および前立腺の腫瘍の処置または制御において有用な抗増殖剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）特にＣＤＫ２を阻害する新規
なピラゾロベンゾジアゼピンに向けられる。これらの化合物およびそれらの製薬
上許容され得る塩、並びに該化合物のプロドラッグは、細胞増殖疾患特に癌の処
置または制御において有用な抗増殖剤である。本発明はまた、かかる化合物を含
有する製薬組成物、並びに癌の処置および／または予防の方法（特に、充実性腫
瘍の処置または制御において）に向けられる。本発明の化合物は、乳房、結腸、
肺および前立腺の腫瘍の処置または制御において特に有用である。本発明はまた
、上記の抗増殖剤の製造において有用な中間体に向けられる。

【０００２】制御されない細胞増殖は、癌の特徴である。癌性腫瘍細胞は、典型的には、細
胞分裂周期を直接的にまたは間接的に調節する遺伝子に、ある形態の損傷を与え
る。

【０００３】サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、細胞周期制御にとって欠くことがで
きない酵素である。これらの酵素は、Ｇ₁期からＳ期（活動的ＤＮＡ合成の時期
）への進行またはＧ₂期からＭ期（活動的な有糸分裂および細胞分裂が起こる）
への進行のような細胞周期の異なる時期間の遷移を調節する。

【０００４】ＣＤＫは、触媒ＣＤＫサブユニットおよび調節サイクリンサブユニットで構成
される。サイクリンサブユニットはＣＤＫ活性の主要調節体であり、各ＣＤＫは
サイクリンの特定的サブセットたとえばサイクリンＡ（ＣＤＫ１、ＣＤＫ２）と
相互作用する。種々のキナーゼ／サイクリン対が、細胞周期の特定的段階を通じ
て進行を調節する。

【０００５】細胞周期制御系における異常は、癌性細胞の制御されない成長に関連されてき
た。ＣＤＫを阻害する化合物の抗増殖治療剤としての使用を確証する広範な文献
群がある。

【０００６】本発明は、１種またはそれ以上のＣＤＫ特にＣＤＫ２の活性を阻害することの
可能なピラゾロベンゾジアゼピンに関する。かかる化合物は、癌特に充実性腫瘍
の処置のために有用である。特に、本発明の化合物は、乳房、結腸、肺および前
立腺の腫瘍の処置または制御において特に有用である。本発明はまた、上記のピ
ラゾロベンゾジアゼピンの製造において有用な中間体化合物に向けられる。

【０００７】本発明の化合物は、下記の式Ｉ：

【０００８】

【化３】

【０００９】〔式中、Ｒ¹は、水素、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ハロゲン、−ＯＲ⁵、−Ｒ⁶ＯＲ⁷、−ＣＯ
ＯＲ⁷、−ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＮＨＣＯＲ¹²、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹³、ま
たは随意にヒドロキシおよび／もしくはハロゲンにより置換されている直鎖状低
級アルキルであり、Ｒ²およびＲ⁴は各々、独立的に、水素、−ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃または
直鎖状低級アルキルであり、Ｒ³は、水素、−シクロアルキル、−アリール、−複素環、−ヘテロアリール
、−ＣＯＯＲ⁷、−ＣＮ、−アルケニル、−ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、−アルキニル、また
は随意にヒドロキシ、−ＯＲ⁹、Ｆおよび／もしくはアリールにより置換されて
いる低級アルキルであり、Ｒ⁵は、随意にハロゲンにより置換されている低級アルキルであり、Ｒ⁶は、低級アルキルであり、Ｒ⁷は、水素または低級アルキルであり、Ｒ⁸およびＲ⁹は各々、独立的に、水素、またはそれ自体随意にヒドロキシおよ
び／もしくは−ＮＨ₂により置換されている低級アルキルであり、その代わりに
Ｒ⁸およびＲ⁹は、随意にヒドロキシ、−ＮＨ₂および／または低級アルキルによ
り置換されている５または６員複素環を形成し得、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²は各々、独立的に、水素または低級アルキルであり、Ｒ¹³は、随意にハロゲンおよび／または−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵により置換されている低
級アルキルであり、そしてＲ¹⁴およびＲ¹⁵は各々、独立的に、水素、または随意にハロゲンにより置換さ
れている低級アルキルであり、あるいはその代わりに−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵は、複素環で
ある〕の化合物である。

【００１０】更に、本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグおよび医薬として活性な代謝物
、並びに前記の化合物の医薬として許容される塩に関する。

【００１１】本発明は、更に、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物のプロドラッグおよび医薬
として活性な代謝物並びに前記の化合物の医薬として許容される塩の、薬剤とし
ての使用；並びに医薬として有効な量の上記に記載された化合物のいずれか一つ
もしくはそれ以上またはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグと医
薬として許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物に向けられる。

【００１２】本発明はまた、式Ｉの化合物、式Ｉの化合物のプロドラッグもしくは医薬とし
て活性な代謝物または前記の化合物の医薬として許容される塩の、充実性腫瘍特
に乳房、結腸、肺および前立腺の腫瘍一層特に乳房および結腸の腫瘍を処置する
ための薬剤の製造のための使用に向けられる。

【００１３】ここにおいて用いられている次の用語は、次の定義を有するものとする。

【００１４】「アリール」は、５〜１０個の原子を有しかつ１つまたは２つの環から成る芳
香族基を意味する。アリール基の例は、フェニルおよび１−または２−ナフチル
を包含する。

【００１５】「アルケニル」は、２〜６個好ましくは２〜４個の炭素原子を有しかつ二重結
合を含有する直鎖状または分岐状の置換または未置換脂肪族不飽和炭化水素を意
味する。典型的アルケニル基は、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチ
レン、等を包含する。好ましいアルケニル基は、直鎖状である。

【００１６】「アルキニル」は、２〜６個好ましくは２〜４個の炭素原子を有しかつ三重結
合を含有する直鎖状または分岐状の置換または未置換脂肪族不飽和炭化水素を意
味する。典型的アルキニル基は、アセチレン、等を包含する。好ましいアルキニ
ル基は、直鎖状である。

【００１７】「シクロアルキル」は、３〜８個の原子を含有する非芳香族性の部分的にまた
は完全に飽和された環状脂肪族炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の例は
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含
する。

【００１８】「有効量」は、ヒト腫瘍細胞系を含めて腫瘍細胞の増殖を有意的に阻害すると
ころの、式Ｉの少なくとも１種の化合物またはその製薬上許容され得る塩、プロ
ドラッグもしくは代謝物の量を意味する。

【００１９】「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましいハロ
ゲンは、フッ素および塩素である。

【００２０】「ヘテロアリール」基は、５〜１０個の原子、１つまたは２つの環を有しかつ
１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する芳香族基である。ヘテロアリール基
の例は、２−、３−または４−ピリジル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピ
ラジニル、キノリル、ピロリルおよびイミダゾリルである。

【００２１】「ヘテロ原子」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択された原子を意味する。

【００２２】「複素環」は、１つまたは２つの環および少なくとも１個のヘテロ原子を含有
するところの、テトラヒドロキノリルのような３〜１０員の非芳香族性の部分的
にまたは完全に飽和された炭化水素基を意味する。

【００２３】「ＩＣ₅₀」は、特定の測定される活性の５０％を阻害するのに必要とされる特
定のピラゾロベンゾジアゼピンの濃度を指す。ＩＣ₅₀は、とりわけ後記の実施例
４に記載されているように測定され得る。

【００２４】「低級アルキル」は、１〜６個好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状
または分岐状の置換または未置換飽和脂肪族炭化水素を意味する。典型的低級ア
ルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、
２−ブチル、ペンチル、ヘキシル、等を包含する。

【００２５】「医薬として許容される塩」は、式Ｉの化合物の生物学的有効性および性質を
保持しかつ適当な無毒性の有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基から
形成されるところの、慣用の酸付加塩または塩基付加塩を指す。例的酸付加塩は
、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸
のような無機酸から誘導されたもの、並びにｐ−トルエンスルホン酸、サリチル
酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマ
ル酸、等のような有機酸から誘導されたものを包含する。例的塩基付加塩は、ア
ンモニウム、カリウム、ナトリウムおよび第４級アンモニウムの水酸化物（たと
えば、水酸化テトラメチルアンモニウムのような）から誘導されたものを包含す
る。

【００２６】医薬として許容される担体、賦形剤、プロドラッグ、等のような「医薬として
許容される」は、特定の化合物が投与される対象者に対して薬理学上許容され得
かつ実質的に無毒性を意味する。

【００２７】「医薬として活性な代謝物」は、製薬上許容され得かつ有効であるところの、
式Ｉの化合物の代謝生成物を意味する。

【００２８】「プロドラッグ」は、生理学的条件下でまたは加溶媒分解により式Ｉの化合物
のいずれかにまたは式Ｉの化合物の製薬上許容され得る塩に転化され得る化合物
を指す。プロドラッグは、対象者に投与される時不活性であり得るが、しかし生
体内で式Ｉの活性化合物に転化される。

【００２９】置換アルキルにおいてような「置換」は、置換が１つまたはそれ超の位置にて
起こり得ること、並びに別段指摘されていなければ各置換部位における置換基が
独立的に特定選択肢から選択されることを意味する。本化合物一つの具体的態様において、本発明は、式：

【００３０】

【化４】

【００３１】を有する化合物および式Ｉの化合物のプロドラッグおよび医薬として活性な代謝
物、並びに前記の化合物の医薬として許容される塩〔ここで、Ｒ¹〜Ｒ¹⁵は、上記に定義されたとおりである〕に向けられる。

【００３２】式Ｉの化合物の好ましい具体的態様において、Ｒ¹は、水素、ＮＯ₂、ＣＮ、Ｃ
ＯＮＨ₂、ハロゲンまたは未置換低級アルキルである。好ましい低級アルキルは
、メチルおよびエチルである。一層好ましくは、Ｒ¹は、ＮＯ₂、ＣＮまたはＣＯ
ＮＨ₂である。Ｒ¹は、好ましくは、７または８位にある。

【００３３】式Ｉの化合物の別の好ましい具体的態様において、Ｒ²は、２′位にありそし
て水素またはハロゲンである。

【００３４】式Ｉの化合物の別の好ましい具体的態様において、Ｒ³は、未置換低級アルキ
ル、ヒドロキシ低級アルキル、シクロアルキル、複素環またはヘテロアリールで
ある。好ましい低級アルキル基は、メチル、エチルおよびヒドロキシメチルであ
る。好ましいシクロアルキル基は、未置換Ｃ₃〜Ｃ₅である。

【００３５】式Ｉの化合物の別の好ましい具体的態様において、Ｒ⁴は、４′位にありそし
て水素またはハロゲンであり、最も好ましくはＲ⁴は水素である。

【００３６】式Ｉの化合物の別の好ましい具体的態様において、Ｒ⁵およびＲ⁶は、独立的に
、メチルまたはエチル（それらの各々は、随意に、ハロゲンにより置換されてい
てもよい）である。一層好ましくは、Ｒ⁵は、トリフルオロメチルである。

【００３７】式Ｉの化合物の別の好ましい具体的態様において、Ｒ⁷は、水素、メチルまた
はエチルである。

【００３８】式Ｉの化合物の別の好ましい具体的態様において、Ｒ⁸およびＲ⁹は各々、独立
的に、水素、メチル、エチルまたはヒドロキシエチルである。Ｒ⁸およびＲ⁹が複
素環を形成する場合、好ましい複素環基は、６員の未置換基（最も好ましくは、
２個のヘテロ原子を含む）である。最も好ましいヘテロ原子は、ＯおよびＮから
選択される。

【００３９】式Ｉの化合物の別の好ましい具体的態様において、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²は各
々、独立的に、水素、メチルおよびエチルである。

【００４０】式Ｉの化合物の別の好ましい具体的態様において、Ｒ¹³は、随意にハロゲンに
より置換されていてもよい低級アルキルであり、最も好ましくはＲ¹³は、メチル
、エチルまたはトリフルオロメチルである。

【００４１】式Ｉの化合物の別の好ましい具体的態様において、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は各々、独
立的に、水素、メチル、エチルまたは複素環である。好ましい複素環は、少なく
とも１個の窒素を含む３〜７員環である。

【００４２】次の中間体もまた、本発明による追加的な好ましい化合物の例である。すなわ
ち、

【００４３】

【化５】

【００４４】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁴は、上記に定義されたとおりである〕；

【００４５】

【化６】

【００４６】〔式中、すぐ前の諸式の各々において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴の各々は、ここ
において先に定義されたとおりである〕。これらの中間体は、式Ｉの化合物の合成において有用である。

【００４７】ここにおいて開示されたそして上記の諸式により包含される化合物は、互変異
性または構造異性を示し得る。本発明は、これらの化合物のいかなる互変異性も
しくは構造異性形またはかかる形の混合物をも包含し、そして上記に描かれた諸
式内で利用されるいずれか一つの互変異性または構造異性形に限定されない、と
意図されている。

【００４８】式Ｉの化合物の合成本発明の化合物は、当該技術において知られた方法により製造され得る。これ
らの化合物を合成するための適当な方法は、実施例において与えられている。一
般に、これらの化合物は、下記に与えられた合成スキームに従って製造され得る
。

【００４９】スキーム１Ｒ³＝Ｈ

【００５０】

【化７】

【００５１】ａ）ローズソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓｒｅａｇｅｎｔ）（たいていの置
換について公知反応）ｂ）Ｍｅ₂Ｎ−ＣＨ（ＯＥｔ）₂との反応ｃ）ヒドラジンとの反応。

【００５２】化合物１は、供給業者から入手でき、あるいは当該技術において知られた方法
により合成される。

【００５３】スキーム２Ｒ³はＨ以外である

【００５４】

【化８】

【００５５】ａ）ローズソン試薬（たいていの置換について公知反応）ｄ）塩基好ましくはピペリジンの存在下での、Ｒ³−ＣＨＯとの反応ｃ）ヒドラジンとの反応ｅ）ピラゾールへのジヒドロピラゾールの酸化（ＲＴ（室温）〜１５０℃にてＤ
ＭＳＯ中で空気の使用、または空気および塩基（Ｃｓ₂ＣＯ₃／ＤＭＦ）の存在下
で）。

【００５６】スキーム３Ｒ³がＨ以外である場合の別のスキーム

【００５７】

【化９】

【００５８】ａ）ローズソン試薬（たいていの置換について公知反応）ｆ）塩基好ましくはジアザビシクロウンデカンまたは２，２，６，６−テトラメ
チルピペリジンの存在下での、Ｒ³−ＣＨＯとの反応ｇ）弱酸（ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ピリジニウムアセテート、
等）でのまたは還流にてのピリジン中のクロロトリメチルシランでの処理による
脱水ｃ）ヒドラジンとの反応ｅ）ピラゾールへのジヒドロピラゾールの酸化（ＲＴ〜１５０℃にてＤＭＳＯ中
で空気の使用、または空気および塩基（Ｃｓ₂ＣＯ₃／ＤＭＦ）の存在下で）。

【００５９】スキーム４Ｒ¹またはＲ³官能基の変換

【００６０】

【化１０】

【００６１】ここで、Ｒ^1′は、上記に定義されたとおりのＲ¹についての選択肢のいずれかで
あり得、そして同様に、Ｒ^3′は、上記に定義されたとおりのＲ³についての選択
肢のいずれかであり得る。

【００６２】いくつかの置換は、上記のスキーム４において例示されるように、公知の方法
を用いて、存在する官能基の化学的変性により得られ得る。たとえば、所望Ｒ¹
＝ＮＨ₂である場合、この置換は、対応するニトロ基の還元により得られ得る。
同様に、所望Ｒ¹＝ＮＨＲ′（ここで、Ｒ′＝−ＣＯＲ¹²、−ＳＯ₂Ｒ¹³または−
Ｒ¹⁰Ｒ¹¹である）である場合、この置換は、対応するＲ¹＝ＮＨ₂化合物と酸ハロ
ゲン化物または無水物との反応により得られ得る。所望Ｒ¹＝ＣＯＮＲＲ″（こ
こで、Ｒ＝水素または低級アルキルであり、そしてＲ″＝低級アルキルである）
である場合、この置換は、パラジウム触媒の存在下でＲ¹＝Ｉである対応する化
合物と一酸化炭素および第１級アミンまたは第２級アミンとの反応により得られ
得る。

【００６３】加えて、出発物質中のＲ³がＣＯ₂Ｅｔである場合、標準的な化学的変性が、次
の対応するＲ³基を有する化合物を生成させるために用いられ得る。すなわち、
ＣＨ₂ＯＨ（還元）、ＣＨＯ（部分還元）、ＣＨ₂ＮＭｅ₂（アルデヒドの還元ア
ミノ化）、ＣＨ₂ＯＭｅ（アルコールのアルキル化）、ＣＨ＝ＣＨ₂（アルデヒド
のオレフィン化）、ＣＯＮＲＲ″（ここで、Ｒ＝Ｈまたは低級アルキルでありそ
してＲ″＝Ｈまたは低級アルキルである；Ｒ＝Ｈまたは低級アルキルでありそし
てＲ″＝Ｈまたは低級アルキルである対応するアミンＨＮＲＲ″でのアミノリシ
ス）、ＣＯＮＨＮＨＲ（ここで、Ｒ＝Ｈ、低級アルキルまたはアリールである）
（ヒドラジノリシス − ヒドラジンとの反応）、ＣＮ（アミドＣＯＮＨ₂の脱
水）。

【００６４】上述の諸スキームにおいて、化合物１は、商業的に入手でき（たとえば、Ｓｉ
ｇｍａから）、あるいは当該技術において知られた方法により容易に合成され得
る。かくして、化合物２は、対応するラクタム（化合物１）から、Ｓｔｅｒｎｂ
ａｃｈ等，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２９：２３１（１９６４）の手順によりまた
はローズソン試薬との反応により製造される。

【００６５】組成物／処方物別の具体的態様において、本発明は、式Ｉの少なくとも１種の化合物もしくは
そのプロドラッグまたは式Ｉの化合物の製薬上許容され得る塩もしくはかかる化
合物のプロドラッグを含む製薬組成物に向けられる。

【００６６】これらの製薬組成物は、経口的に、たとえばタブレット、被覆タブレット、糖
衣丸、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル、溶液、乳濁液または懸濁液の形態に
て投与され得る。それらはまた、直腸にたとえば坐剤の形態にて、または腸管外
にたとえば注射溶液の形態にて投与され得る。

【００６７】式Ｉの化合物、かかる化合物のプロドラッグ、またはそれらの塩を含む本発明
の製薬組成物は、当該技術において知られている態様にて、たとえば、慣用の混
合、被包、溶解、粒状化、乳化、閉じ込め、糖衣丸作製または凍結乾燥方法によ
り製造され得る。これらの製薬製剤は、治療的に不活性な無機または有機担体と
共に処方され得る。ラクトース、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タル
ク、立体障害の酸またはその塩は、タブレット、被覆タブレット、糖衣丸および
硬質ゼラチンカプセル用のかかる担体として用いられ得る。軟質ゼラチンカプセ
ル用の適当な担体は、植物油、ロウおよび脂肪を包含する。活性物質の特質に依
存して、担体は、軟質ゼラチンカプセルの場合一般に必要とされない。溶液およ
びシロップの製造用の適当な担体は、水、ポリオール、サッカロース、転化糖お
よびグルコースである。注射用の適当な担体は、水、アルコール、ポリオール、
グリセリン、植物油、リン脂質および界面活性剤である。坐剤用の適当な担体は
、天然または硬化油、ロウ、脂肪および半液状ポリオールである。

【００６８】製薬製剤はまた、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色
剤、風味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝剤、被覆剤または抗酸化剤を含有
し得る。それらはまた、式Ｉのもの以外の追加的活性成分を含めて、他の治療的
に価値のある物質を含有し得る。

【００６９】投薬量上記に記載されたように、式Ｉの化合物、それらのプロドラッグ、およびそれ
らの塩、並びにこれらの化合物を含有する組成物は、細胞増殖疾患特に腫瘍学的
疾患の処置または制御において有用である。これらの化合物並びに該化合物を含
有する処方物は、たとえば乳房および結腸の腫瘍のような充実性腫瘍の処置また
は制御において特に有用である。

【００７０】本発明による化合物の治療的に有効な量は、病気の症状を予防し、緩和しもし
くは改善するまたは処置される対象者の生存を延ばすために有効である化合物の
量を意味する。治療的に有効な量の決定は、当該技術内にある。

【００７１】式Ｉの化合物の治療的に有効な量または投薬量は、広範囲内で変動し得、そし
て各特定の場合における個々の要件に調節される。一般に、おおよそ７０Ｋｇの
体重の成人のヒトへの経口または腸管外の投与の場合、約１０ｍｇ〜約１０，０
００ｍｇ好ましくは約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの日用量が適切であるはず
であるけれども、上限は、指示される場合越えられ得る。日用量は、一回分投与
量としてまたは分割投与量にて投与され得、あるいは腸管外投与について、それ
は連続注入として与えられ得る。

【００７２】実施例本発明の化合物は、たとえば上記に与えられた一般的スキームのように、公知
技法に従って合成され得る。次の実施例は、本発明の化合物および処方物を合成
するための好ましい方法を例示する。

【００７３】次の実施例において、ＮＭＲデータは、指摘されている溶媒および分光器周波
数にて、テトラメチルシランに関してｐｐｍで与えられている。

【００７４】実施例１：スキーム１に従って製造されたピラゾール工程ａ：チオラクタム（化合物２）を形成させるためのラクタム（化合物１）とローズソン試薬との反応：１．１化合物Ａ１：Ｒ¹＝Ｈ、Ｒ²＝Ｆ、Ｒ⁴＝Ｈ７５℃における５０ｍＬのジメトキシエタン中の５．０８５ｇ（２０ｍｍｏｌ
）のラクタム１（ここで、Ｒ¹＝Ｈ、Ｒ²＝ＦそしてＲ⁴＝Ｈである）の溶液に、
８．９ｇ（２２ｍｍｏｌ）のローズソン試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェ
ニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド；Ｐ
ｅｄｅｒｓｅｎ，Ｂ．Ｓ．、Ｓｃｈｅｉｂｙｅ，Ｓ．、Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｎ．Ｈ
．、Ｌａｗｅｓｓｏｎ，Ｓ．Ｏ．，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇ．，
１９７８，８７：２２３）を添加した。この混合物を３０分間撹拌し、冷却し、
そして次いで１０％重炭酸ナトリウム溶液（水性）中に注いだ。この水性混合物
をメチレンクロライドで抽出し、そして抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をメチレンクロライド−
メタノールから再結晶して、４．０ｇの化合物Ａ１（チオラクタム２）が得られ
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．５６（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）、７．１０〜７．６５（ｍ，８Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）。１．２化合物Ａ２：Ｒ¹＝Ｆ、Ｒ²＝Ｒ⁴＝Ｈ化合物Ａ２を、化合物Ａ１について上記に記載されたのと同じやり方で製造し
た。¹Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．５０（ｓ，１Ｈ
，ＮＨ）、７．３７〜７．５６（ｍ，７Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝３、９Ｈｚ
，１Ｈ）、４．６０（ｂｒｓ，２Ｈ）。

【００７５】工程ｂ：ジメチルアミノメチレン誘導体３を形成させるためのチオラクタム２とＤＭＦアセタールとの反応：１．３化合物Ａ３：Ｒ¹＝Ｃｌ、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ⁴＝Ｈ０．９９９ｇ（３．１ｍｍｏｌ）のチオラクタム２（Ｒ¹＝Ｃｌ、Ｒ²＝Ｃｌ、
Ｒ⁴＝Ｈ）、１０ｍＬの乾燥テトラヒドロフランおよび１０ｍＬのジメチルホル
ムアミドジエチルアセタールの溶液を、室温にて２時間撹拌した。揮発物を減圧
下で除去すると、赤橙色固体残渣が残った。ヘキサン−エチルアセテートからの
再結晶により、０．７１６ｇの化合物Ａ３（Ｒ¹＝Ｃｌ、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ⁴＝Ｈで
ある誘導体３）がｍｐ１９６〜１９８℃の赤色固体として得られた。¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ｍＨｚ）１０．２１（ｓ，１Ｈ）、７．８４（
ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝３、９Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，
１Ｈ）、３．２７（ｓ，６Ｈ）。

【００７６】工程ｃ：ピラゾール４へのジメチルアミノメチレン誘導体３の転化：１．４化合物Ａ４：Ｒ¹＝Ｃｌ、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｈ５−（２−クロロフェニル）−７−クロロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベン
ゾジアゼピン１０ｍＬの乾燥メチレンクロライド中の０．２６５ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の
溶液に、約３９．８マイクロリットル（１．２７ｍｍｏｌ）の無水ヒドラジンを
添加した。この混合物をアルゴン雰囲気下で８５分間撹拌し、次いでメチレンク
ロライド中に採取しそして水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し
そして減圧下で濃縮して、０．２１９ｇの化合物Ａ４（Ｒ¹＝Ｃｌ、Ｒ²＝Ｃｌ、
Ｒ⁴＝Ｈであるピラゾール４）が黄褐色固体として得られた。分析試料をエチル
アセテートで溶離するシリカゲルの短い床を通じて濾過し、そして次いでエチル
アセテートから再結晶した。ｍｐ＞３００℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ｍＨｚ）１２．０７（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４〜７．５（
ｍ，４Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝９
Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）。

【００７７】次のピラゾール（化合物４）を、スキーム１に従ってかつ上記の工程ａ〜ｃに
記載されたようにして製造した。１．５化合物Ａ５：Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝Ｈ、Ｒ⁴＝Ｈ５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベン
ゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）９．１６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ
）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２、８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４〜７．６（ｍ，５Ｈ）、
７．０８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。１．６化合物Ａ６：Ｒ¹＝Ｃｌ、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ³＝Ｈ、Ｒ⁴＝Ｈ５−フェニル−７−クロロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ｍＨｚ）７．９７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ
）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３５〜７．６０（ｍ，５Ｈ）、７．２９（ｄｄ
，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ
，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。１．７化合物Ａ７：Ｒ¹＝Ｃｌ、Ｒ²＝Ｆ、Ｒ³＝Ｈ、Ｒ⁴＝Ｈ５−（２−フルオロフェニル）−７−クロロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベ
ンゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ｍＨｚ）１２．１０（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７
．１８〜７．３３（ｍ，３Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７
（ｓ，１Ｈ）。１．８化合物Ａ８：Ｒ¹＝Ｃｌ、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝Ｈ、Ｒ⁴＝Ｃｌ５−（２，４−ジクロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４
］ベンゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ｍＨｚ）１２．０９（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１
Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１
Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，
１Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。１．９化合物Ａ９：Ｒ¹＝Ｈ、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ³＝Ｈ、Ｒ⁴＝Ｈ５−フェニル−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．０４（ｓ，１Ｈ）、
７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．４７（ｍ，５Ｈ
）、７．２２（ｄｔ，Ｊ＝２、８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１、８Ｈｚ，
１Ｈ）。１．１０化合物Ａ１０：Ｒ¹＝Ｈ、Ｒ²＝Ｆ、Ｒ³＝Ｈ、Ｒ⁴＝Ｈ５−（２−フルオロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピ
ン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ｍＨｚ）１２．００（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．００〜７
．３２（ｍ，３Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｔ，Ｊ＝
６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）。１．１１化合物Ａ１１：Ｒ¹＝Ｆ、Ｒ²＝Ｆ、Ｒ³＝Ｈ、Ｒ⁴＝Ｈ５−（２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］
ベンゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ｍＨｚ）１２．１０（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．４〜７．７（ｍ，３Ｈ）、７．１８〜７．３
９（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．２６（ｂ
ｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。１．１２化合物Ａ１２：Ｒ¹＝ＣＨ₃Ｏ、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝Ｈ、Ｒ⁴＝Ｈ５−（２−クロロフェニル）−７−メトキシ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベ
ンゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ｍＨｚ）１２．００（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）、７．３５〜７．６０（ｍ，５Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、
６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｓ，１Ｈ）、３．４６（ｓ，３
Ｈ）。１．１３化合物Ａ１３：Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｆ、Ｒ³＝Ｈ、Ｒ⁴＝Ｈ５−（２−フルオロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベ
ンゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．１４（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）
、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４〜７．５（ｍ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝９
Ｈｚ，１Ｈ）。１．１４化合物Ａ１４：Ｒ¹＝ＣＨ₃ＳＯ₂、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ³＝Ｈ、Ｒ⁴＝Ｈ５−フェニル−７−メタンスルホニル−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジ
アゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ｍＨｚ）１２．１８（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）
、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，５Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，
１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）。１．１５化合物Ａ１５：Ｒ¹＝ＣＮ、Ｒ²＝Ｆ、Ｒ³＝Ｈ、Ｒ⁴＝Ｈ５−（２−フルオロフェニル）−７−シアノ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベ
ンゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．１６（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．４〜７．５８
（ｍ，３Ｈ）、７．２〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝２、８Ｈ
ｚ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）。１．１６化合物Ａ１６：Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ³＝Ｈ、Ｒ⁴＝Ｈ５−フェニル−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ｍＨｚ）１２．１９（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）、８．９６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）
、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３５〜７．５（ｍ，６Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ，１Ｈ）。１．１７化合物Ａ１７：Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝ＣＦ₃、Ｒ³＝Ｈ、Ｒ⁴＝Ｈ５−（２−トリフルオロメチルフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［
１，４］ベンゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．１２（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）、９．１８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．４５〜７．９（ｍ，６Ｈ）、７．００
（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。１．１８化合物Ａ１８：Ｒ¹＝ＣＯ₂ＣＨ₃、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ³＝Ｈ、Ｒ⁴＝Ｈ５−フェニル−７−カルボメトキシ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジア
ゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．１５（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）
、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３５〜７．４５（ｍ，５Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ
＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）
。１．１９化合物Ａ１９：Ｒ¹＝Ｉ、Ｒ²＝Ｆ、Ｒ³＝Ｈ、Ｒ⁴＝Ｈ５−（２−フルオロフェニル）−７−ヨード−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベ
ンゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．０９（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４〜７．５５
（ｍ，３Ｈ）、７．１９〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、６．
６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。１．２０化合物Ａ２０：Ｒ¹＝ＣＯ₂Ｅｔ、Ｒ²＝Ｆ、Ｒ³＝Ｈ、Ｒ⁴＝Ｈ５−（２−フルオロフェニル）−７−カルボエトキシ−ピラゾロ［３，４］［１
，４］ベンゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．０８（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．
５７（ｓ，１Ｈ）、７．４〜７．５（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．３５（ｍ，２
Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（
ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）。１．２１化合物Ａ２１：Ｒ¹＝Ｈ、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝Ｈ、Ｒ⁴＝Ｈ５−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
¹Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．９５（ｓ，１Ｈ）、
８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３
８〜７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ
，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，１Ｈ）。

【００７８】実施例２：スキーム２および３に従う置換ピラゾール７へのチオラクタム２の転化２．１化合物Ｂ１：Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝２−ピロリル、Ｒ⁴＝Ｈ
；スキーム２３−（２−ピロリル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［
３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン０．９９５ｇ（３ｍｍｏｌ）のチオラクタム２（Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³ ＝２−ピロリル、Ｒ⁴＝Ｈ）、０．５７１ｇ（６ｍｍｏｌ）のピロール−２−カ
ルボキサルデヒド、０．３８３ｇ（４．５ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）のピペ
リジンおよび１０ｍＬのジメトキシエタンの混合物を、アルゴン下で２時間撹拌
した。この混合物をエチルアセテート中に採取しそして順次に０．１Ｍ硫酸、水
および次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そし
て減圧下で濃縮した。対応するオレフィン５をシリカゲルクロマトグラフィー（
ヘキサン／エチルアセテート（１：１）で溶離）により赤色固体（０．３０９ｇ
）として単離し、そして次工程において直接的に用いた。オレフィン５（０．３
０９ｇ）を６ｍＬのジメチルスルホキシド中に溶解し、そしてアルゴン雰囲気下
で７２．５ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）のヒドラジンと反応させた。２０分後、この
混合物をエチルアセテート中に採取しそして順次に水およびブラインで洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下で濃縮して、ジヒドロピラ
ゾール６（０．２９６ｇ）の混合物が得られた。６の混合物をジメチルスルホキ
シド中に溶解しそして空気の存在下で１３０℃にて２時間加熱し、冷却し、エチ
ルアセテート中に採取し、そして順次に水および次いでブラインで洗浄した。こ
の抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。
この生成物、すなわち７である化合物Ｂ１を、シリカゲルクロマトグラフィー（
ヘキサン−エチルアセテート２５／７５で溶離）により精製した。¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．１２（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）、１０．３９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、９．０７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．９６
（ｄｄ，Ｊ＝２、８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４〜７．６５（ｍ，４Ｈ）、７．１５（
ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，
１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、６．１２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。２．２化合物Ｂ２：Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝ＣＯ₂Ｅｔ、Ｒ⁴＝Ｈ；ス
キーム３３−カルボエトキシ−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３
，４］［１，４］ベンゾジアゼピン５．０ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）のチオラクタム２（Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ）
、６ｍＬの、トルエン中のエチルグリオキシレートの５０％溶液、４．５ｍＬ（
３１ｍｍｏｌ）のジアザビシクロウンデカンおよび１００ｍＬのジメトキシエタ
ンの混合物を、アルゴン雰囲気下で室温にて３０分間撹拌した。この混合物を０
．００５Ｍ−Ｈ₂ＳＯ₄で酸性化し、エチルアセテートで抽出した。一緒にされた
抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ア
ルドール付加物８が、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−エチルアセテ
ート６０／４０で溶離）によりジアステレオマーの混合物（５．６ｇ）として得
られた。

【００７９】４．７ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）の上記で得られたアルドール付加物８、１００
ｍＬのピリジンおよび６．９ｍＬ（５４．４ｍｍｏｌ）のクロロトリメチルシラ
ンの混合物を室温にて１０分間撹拌し、そして次いで１２０℃にて１．５時間加
熱した。この混合物を冷却し、１Ｌのエチルアセテート中に採取しそして順次に
水およびブラインで洗浄し、そしてエチルアセテート層を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥した。濾過および減圧下での揮発物の蒸発後、粗製残渣をヘキサン−エチ
ルアセテート（１：１）で溶離するシリカゲルを通じて濾過して、４．３ｇのオ
レフィン５が得られた。

【００８０】２１０ｍＬのジクロロメタン中の上記で得られた４．３ｇのオレフィン５の溶
液を、０．６８ｍＬ（２１．６ｍｍｏｌ）の無水ヒドラジンと共に３０分間撹拌
した。次いで、この混合物を水との間で分配し、そして水性相をジクロロメタン
で抽出した。一緒にされた抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そ
して減圧下で濃縮した。残渣（ジヒドロピラゾール６の混合物を含有する）を５
０ｍＬのジメチルスルホキシド中に溶解し、そして空気の存在下で１３０℃にて
３時間加熱した。この反応混合物を冷却し、エチルアセテート中に採取し、そし
て水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧
下で濃縮した。この生成物をヘキサン−エチルアセテート（４０／６０）で溶離
するシリカゲルクロマトグラフィーにより単離して、０．５８０ｇの化合物Ｂ２
（Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝ＣＯ₂Ｅｔ、Ｒ⁴＝Ｈ）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ｍＨｚ）１３．３３（ｓ，１Ｈ）、
９．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜
７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ，３Ｈ）。

【００８１】次のピラゾール（化合物７）を、上記に記載されたスキーム２または３に従っ
て製造した。２．３化合物Ｂ３：Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝ＣＨ₃、Ｒ⁴＝Ｈ（スキー
ム２）３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［
１，４］ベンゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．８５（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）
、７．３９〜７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．
６９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）。２．４化合物Ｂ４：Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝ＣＨ₂ＣＨ₃、Ｒ⁴＝Ｈ（
スキーム２）３−エチル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［
１，４］ベンゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．９１（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２、８Ｈｚ，１Ｈ）
、７．３５〜７．５８（ｍ，４Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．
７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、１．０６
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。２．５化合物Ｂ５：Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐｈ、Ｒ⁴＝
Ｈ（スキーム２）３−（２−フェニルエチル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラ
ゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ｍＨｚ）１１．９５（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２、８Ｈｚ，１Ｈ）
、７．０５〜７．６０（ｍ，１０Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、２
．８２（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）。２．６化合物Ｂ６：Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝ｉ−Ｐｒ、Ｒ⁴＝Ｈ（ス
キーム２）３−（１−メチルエチル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾ
ロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．９０（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）、９．０２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）
、７．３５〜７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．
７４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｓｅｐｔ（七重線），Ｊ＝９Ｈｚ，
１Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，６Ｈ）。２．７化合物Ｂ７：Ｒ¹＝ＣＮ、Ｒ²＝Ｆ、Ｒ³＝ＣＨ₃、Ｒ⁴＝Ｈ（スキーム
２）３−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベ
ンゾジアゼピン−７−カルボニトリル¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．０５（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｍ，２
Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、２．０３（
ｓ，３Ｈ）。２．８化合物Ｂ８：Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝ＣＨ₂Ｐｈ、Ｒ⁴＝Ｈ（ス
キーム２）３−（フェニルメチル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ
［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．０８（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０〜
７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．１６〜７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．０６（ｂｒｓ
，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）。２．９化合物Ｂ９：Ｒ¹＝ＣＯ₂Ｅｔ、Ｒ²＝Ｆ、Ｒ³＝ＣＨ₃、Ｒ⁴＝Ｈ（スキ
ーム２）３−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−７−カルボエトキシ−ピラゾロ［
３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．８１（ｓ，１Ｈ）、
８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９〜
７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．１６〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ
）、６．７４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、
２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．１２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。２．１０化合物Ｂ１０：Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝５−（４−Ｍｅ）−
ピラゾリル、Ｒ⁴＝Ｈ（スキーム２）３−（４−メチルピラゾル−５−イル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニ
トロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ｍＨｚ）１２．５８（ｓ，１Ｈ）、
９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．４２〜７．６（ｍ，５Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．８１
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。２．１１化合物Ｂ１１：Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝ＣＨ₂−ｉＰｒ、Ｒ⁴ ＝Ｈ（スキーム２）３−（２−メチルプロピル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラ
ゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ｍＨｚ）１１．９１（ｓ，１Ｈ）、
９．０６（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４〜７
．５６（ｍ，４Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、１．８９（ｎ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，１Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）。２．１２化合物Ｂ１２：Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝ＣＦ₃、Ｒ⁴＝Ｈ（ス
キーム３）３−トリフルオロメチル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ
［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃＋ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）７．９８（ｄｄ
，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２〜７．６（ｍ，６Ｈ）、７．０２（ｂｒｓ
，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。２．１３化合物Ｂ１３：Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝１−チアゾリル、Ｒ ⁴ ＝Ｈ（スキーム３）３−（１−チアゾリル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ
［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１３．０８（ｓ，１Ｈ）、
９．２１（ｓ，１Ｈ）、７．８８〜７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝
３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２〜７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ
，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。２．１４化合物Ｂ１４：Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝４−イミダゾリル、
Ｒ⁴＝Ｈ（スキーム２）３−（４−イミダゾリル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾ
ロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ｍＨｚ）１２．３３（ｓ，１Ｈ）、
１２．２９（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２、９
Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．４４〜７．６３（ｍ，４Ｈ）、７．
３５（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝９
Ｈｚ，１Ｈ）。２．１５化合物Ｂ１５：Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝２−ピラゾリル、Ｒ ⁴ ＝Ｈ（スキーム２）３−（２−ピラゾリル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ
［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１３．１１（ｓ，１Ｈ）、
１２．４８（ｓ，１Ｈ）、９．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，
１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．３９〜７．６０（ｍ，４Ｈ）、７．１１（
ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）。２．１６化合物Ｂ１６：Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝３−ピラゾリル、Ｒ ⁴ ＝Ｈ（スキーム２）３−（３−ピラゾリル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ
［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１３．０９（ｓ，１Ｈ）、
１２．３１（ｓ，１Ｈ）、９．１３（ｓ，１Ｈ）、７．８０〜８．０５（ｍ，４
Ｈ）、７．４０〜７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｄ
，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。２．１７化合物Ｂ１７：Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ₂
Ｍｅ、Ｒ⁴＝Ｈ（スキーム２）３−（１−メチルプロピル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラ
ゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．９０（ｓ，１Ｈ）、
９．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８〜
７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．１３（
ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、０．７９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。２．１８化合物Ｂ１８：Ｒ¹＝ＭｅＯ、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝ＣＨ₃、Ｒ⁴＝Ｈ（
スキーム２）３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−７−メトキシ−ピラゾロ［３，４］
［１，４］ベンゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．６９（ｓ，１Ｈ）、
７．３４〜７．５０（ｍ，５Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、
６．７２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、５．
８６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）
。２．１９化合物Ｂ１９：Ｒ¹＝Ｃｌ、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ³＝ＣＨ₃、Ｒ⁴＝Ｈ（スキ
ーム２）３−メチル−５−フェニル−７−クロロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾ
ジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ｍＨｚ）１１．８５（ｓ，１Ｈ）、
７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３９〜７．４４
（ｍ，３Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）。
２．２０化合物Ｂ２０：Ｒ¹＝Ｃｌ、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝ＣＨ₃、Ｒ⁴＝Ｈ（ス
キーム２）３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−７−クロロ−ピラゾロ［３，４］［
１，４］ベンゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．７８（ｓ，１Ｈ）、
７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ
＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ
＝２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）。２．２１化合物Ｂ２１：Ｒ¹＝Ｈ、Ｒ²＝Ｆ、Ｒ³＝ＣＨ₃、Ｒ⁴＝Ｈ（スキー
ム２）３−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベ
ンゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．７５（ｓ，１Ｈ）、
７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．３６〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．０４〜７．３０
（ｍ，３Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ
，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）。２．２２化合物Ｂ２２：Ｒ¹＝Ｆ、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ³＝ＣＨ₃、Ｒ⁴＝Ｈ（スキー
ム２）３−メチル−５−フェニル−７−フルオロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベン
ゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．８５（ｓ，１Ｈ）、
７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３５〜７．４３
（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄｔ，Ｊ＝３、９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ
＝５、９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄ，Ｊ＝３、１０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４
（ｓ，３Ｈ）。２．２３化合物Ｂ２３：Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝フェニル、Ｒ⁴＝Ｈ
（スキーム２）３−フェニル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］
［１，４］ベンゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ｍＨｚ）１２．６５（ｓ，１Ｈ）、
９．１８（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２〜７．６３（ｍ，７Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ
＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。２．２４化合物Ｂ２４：Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝ｎ−プロピル、Ｒ⁴
＝Ｈ（スキーム２）３−プロピル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］
［１，４］ベンゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ｍＨｚ）１１．９１（ｓ，１Ｈ）、
９．０６（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．５
３（ｍ，４Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、
２．３８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４（ｔｑ，Ｊ＝８、７Ｈｚ，２Ｈ）
、０．８８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。２．２５化合物Ｂ２５：Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝シクロプロピル、Ｒ ⁴ ＝Ｈ（スキーム２）３−シクロプロピル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３
，４］［１，４］ベンゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ｍＨｚ）１１．７２（ｓ，１Ｈ）、
９．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜
７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ，１Ｈ）、１．７９（ｐ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ，４Ｈ）。２．２６化合物Ｂ２６：Ｒ¹＝Ｆ、Ｒ²＝Ｆ、Ｒ³＝ＣＨ₃、Ｒ⁴＝Ｈ（スキー
ム２）３−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−ピラゾロ［３，４
］［１，４］ベンゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．８２（ｓ，１Ｈ）、
７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．４１〜７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．３５
（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄｔ，Ｊ＝３、９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ
＝６、９Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｄｄ，Ｊ＝３、９Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８（
ｓ，３Ｈ）。２．２７化合物Ｂ２７：Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ³＝ＣＨ₃、Ｒ⁴＝Ｈ（スキ
ーム２）３−メチル−５−フェニル−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾ
ジアゼピン２．２８化合物Ｂ２８：Ｒ¹＝Ｈ、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ¹＝ＣＨ₃、Ｒ⁴＝Ｈ（スキー
ム２）３−メチル−５−フェニル−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．７８（ｓ，１Ｈ）、
７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．２
０（ｄｔ，Ｊ＝１、８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．
７５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄｔ，Ｊ＝１、８Ｈｚ，１Ｈ）、２
．１４（ｓ，３Ｈ）。２．２９化合物Ｂ２９：Ｒ¹＝Ｉ、Ｒ²＝Ｆ、Ｒ³＝ＣＨ₃、Ｒ⁴＝Ｈ（スキー
ム２）３−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−７−ヨード−ピラゾロ［３，４］
［１，４］ベンゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．８１（ｓ，１Ｈ）、
７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．３９〜７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．１８〜７．３６
（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２
．０７（ｓ，３Ｈ）。２．３０化合物Ｂ３０：Ｒ¹＝Ｈ、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝ＣＨ₃、Ｒ⁴＝Ｈ（スキ
ーム２）３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベン
ゾジアゼピン２．３１化合物Ｂ３１：Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｆ、Ｒ³＝ＣＨ₃、Ｒ⁴＝Ｈ（スキ
ーム２）３−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］
［１，４］ベンゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．９０（ｓ，１Ｈ）、
９．００（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝３、９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（
ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１
Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）。２．３２化合物Ｂ３２：Ｒ¹＝Ｃｌ、Ｒ²＝Ｆ、Ｒ³＝ＣＨ₃、Ｒ⁴＝Ｈ（スキ
ーム２）３−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−７−クロロ−ピラゾロ［３，４］
［１，４］ベンゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．８１（ｓ，１Ｈ）、
７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．４０〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．１７〜７．３２
（ｍ，３Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、２
．０８（ｓ，３Ｈ）。２．３３化合物Ｂ３３：Ｒ¹＝Ｉ、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ³＝ＣＨ₃、Ｒ⁴＝Ｈ（スキー
ム２）３−メチル−５−フェニル−７−ヨード−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾ
ジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．８２（ｓ，１Ｈ）、
７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．３６〜７．５５（ｍ，６Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝
２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。
２．３４化合物Ｂ３４：Ｒ¹＝Ｂｒ、Ｒ²＝Ｈ、Ｒ³＝ＣＨ₃、Ｒ⁴＝Ｈ（スキ
ーム２）３−メチル−５−フェニル−７−ブロモ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾ
ジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）７．８９（ｓ，１Ｈ）、７
．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，４Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ
）、６．７４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）。２．３５化合物Ｂ３５：Ｒ¹＝ＣＮ、Ｒ²＝Ｆ、Ｒ³＝−ＣＨ₂ＯＨ、Ｒ⁴＝Ｈ
（スキーム３）３−ヒドロキシメチル−５−（２−フルオロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［
１，４］ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリル。

【００８２】実施例３：スキーム４に従う官能基の変性スキーム４に関して上記に述べたように、或る化合物は、存在する官能基の変
換により容易に得られ得る。これらの変換のいくつかは、下記に更に例示される
。

【００８３】Ａ．カルボニルによるヨードの置換：Ｒ¹＝ＩからＲ¹＝ＣＯＮＲＲ′へ
３．１化合物Ｃ１：Ｒ¹＝ＣＯＮ（−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−）、Ｒ² ＝Ｆ、Ｒ³＝Ｈ、Ｒ⁴＝Ｈ５−（２−フルオロフェニル）−７−モルホリニルカルボニル−ピラゾロ［３，
４］［１，４］ベンゾジアゼピン０．０７１２ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のピラゾール４（Ｒ¹＝Ｉ、Ｒ²＝Ｆ、Ｒ ³ ＝Ｈ、Ｒ⁴＝Ｈ）、０．００８２ｇ（０．００１２ｍｍｏｌ）のビストリフェニ
ルホスフィンパラジウムクロライド触媒、１ｍＬのモルホリンの混合物を、一酸
化炭素の雰囲気下で９０分間撹拌および加熱（７５℃）した。この混合物を冷却
しそして次いで逆相シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（水−アセトニトリ
ルでの傾斜溶離）により精製して、０．０６ｇの化合物Ｃ１（Ｒ¹＝ＣＯＮ（−
ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−）、Ｒ²＝Ｆ、Ｒ³＝Ｈ、Ｒ⁴＝Ｈであるピラゾー
ル４）が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．０５（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．４〜７．５（
ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．３５（ｍ，３Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１
Ｈ）、３．２５（ｍ，８Ｈ）。

【００８４】次のを化合物を、上記の方法Ａを用いて製造した。３．２化合物Ｃ２：Ｒ¹＝ＣＯＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、Ｒ²＝Ｆ、Ｒ³＝Ｈ、Ｒ⁴ ＝ＨＮ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（２−フルオロフェニル）−ピラゾロ［３
，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−カルボキサミド¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．０８（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．１６（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、７．６１（
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．４〜７．５（ｍ，２Ｈ）
、７．１４〜７．３（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｍ，１Ｈ，ＯＨ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．１
８（ｍ，２Ｈ）。３．３化合物Ｃ３：Ｒ¹＝ＣＯＮ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）₂、Ｒ²＝Ｆ、Ｒ³＝Ｈ、
Ｒ⁴＝ＨＮ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−５−（２−フルオロフェニル）−ピ
ラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−カルボキサミド¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．１０（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．４〜７．５２
（ｍ，２Ｈ）、７．１５〜７．３（ｍ，３Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１
Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｍ，２Ｈ，ＯＨ）、３．３０（ｍ，８
Ｈ）。

【００８５】Ｂ．アミノへのニトロの還元：Ｒ¹＝ＮＯ₂からＲ¹＝ＮＨ₂へ３．４化合物Ｃ４：Ｒ¹＝ＮＨ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝ＣＨ₃、Ｒ⁴＝Ｈ３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−７−アミノ−ピラゾロ［３，４］［
１，４］ベンゾジアゼピン８ｍＬのエタノール中の０．２０ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）のピラゾール７（Ｒ ¹ ＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝ＣＨ₃、Ｒ⁴＝Ｈ）の溶液を、水素雰囲気下で室温に
てラネー触媒（使用直前にエタノールで洗浄された０．５ｍＬの、水中の５０％
スラリー）と共に撹拌した。４時間後、この混合物を濾過しそして減圧下で濃縮
して、０．１７７ｇの化合物Ｃ４（Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝ＣＨ₃、Ｒ⁴＝
Ｈであるアミノ誘導体７）が得られた。ｍｐ２６０〜２６３℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．６２（ｓ，１Ｈ）、
７．３８〜７．４７（ｍ，４Ｈ）、７．０７（ｓ，ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｄ
，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）。

【００８６】次の化合物を、上記の方法Ｂを用いて製造した。３．５化合物Ｃ５：Ｒ¹＝ＮＨ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝Ｈ、Ｒ⁴＝Ｈ５−（２−クロロフェニル）−７−アミノ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベン
ゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤ₃ＯＤ，３００ｍＨｚ）７．３５〜７．５５（ｍ，５Ｈ）
、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝３、７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ
）、６．１３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）。３．６化合物Ｃ６：Ｒ¹＝ＮＨ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝ｉ−Ｐｒ、Ｒ⁴＝Ｈ３−（１−メチルエチル）−５−（２−クロロフェニル）−７−アミノ−ピラゾ
ロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．６５（２，１Ｈ）、
７．３８〜７．４（ｍ，４Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９（ｄｄ，Ｊ＝２、８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝
２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ，６Ｈ）。

【００８７】Ｃ．アミノ化合物の誘導体化：Ｒ¹＝ＮＨ₂からＲ¹＝ＮＨＲ′へ（上記の
スキーム４において定義されたような）３．７化合物Ｃ７：Ｒ¹＝ＮＨＡｃ、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝ＣＨ₃、Ｒ⁴＝ＨＮ−（３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４
］ベンゾジアゼピン−７−イル）−アセトアミド２０ｍＬのジクロロメタン中の０．３２３ｇ（１ｍｍｏｌ）のピラゾール７（
Ｒ¹＝ＮＨ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝ＣＨ₃、Ｒ⁴＝Ｈ）の懸濁液を、０．１１２ｇ（１
．１ｍｍｏｌ）の酢酸無水物と不活性雰囲気下で室温にて２時間反応させた。次
いで、この混合物をエチルアセテートで希釈し、そして順次に水およびブライン
で洗浄した。水性層をエチルアセテートで抽出し、そして一緒にされた抽出物を
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下で濃縮した。この生成物を
ヘキサン−エチルアセテート（３０／７０）で溶離するシリカゲルクロマトグラ
フィーにより単離して、０．１７５ｇの化合物Ｃ７が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．７１（ｓ，１Ｈ）、
９．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．５７（ｍ，５Ｈ
）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、
２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）。

【００８８】次の化合物を、上記の方法Ｃに従って化合物Ｃ７に類似して製造した。３．８化合物Ｃ８：Ｒ¹＝アクリロイルＮＨ、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝ＣＨ₃、Ｒ⁴
＝ＨＮ−（３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４
］ベンゾジアゼピン−７−イル）−２−プロペンアミド¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．７１（ｓ，１Ｈ）、
９．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．３５〜７．５０（ｍ，４Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１
Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０、１８Ｈ
ｚ，１Ｈ）、６．０８（ｄｄ，Ｊ＝２、１８Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０（ｄｄ，Ｊ
＝２、１０Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）。３．９化合物Ｃ９：Ｒ¹＝ＣＨ₃ＳＯ₂ＮＨ、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝ＣＨ₃、Ｒ⁴＝
ＨＮ−（３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４
］ベンゾジアゼピン−７−イル）−メタンスルホンアミド０．３２３ｇ（１ｍｍｏｌ）のピラゾール７（Ｒ¹＝ＮＨ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝
ＣＨ₃、Ｒ⁴＝Ｈ）、０．１２２ｇ（１ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジン
および５ｍＬのテトラヒドロフランの混合物を、不活性雰囲気下で室温にて２時
間撹拌した。この混合物をエチルアセテートで希釈しそして順次に水およびブラ
インで洗浄し、そして水性相をエチルアセテートで再抽出した。一緒にされたエ
チルアセテート抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下
で濃縮した。この生成物をヘキサン−エチルアセテート（１０／９０）で溶離す
るシリカゲルクロマトグラフィーにより単離して、０．２４４ｇの化合物Ｃ９（
Ｒ¹＝ＣＨ₃ＳＯ₂ＮＨ、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝ＣＨ₃、Ｒ⁴＝Ｈ）（エチルアセテート
から再結晶）ｍｐ１９６〜１９８℃が得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．７４（ｓ，１Ｈ）、
９．１２（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．３６〜７．４６（ｍ，４Ｈ
）、６．９４（ｄｄ，Ｊ＝２、８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．０５（
ｓ，３Ｈ）。

【００８９】Ｄ．Ｒ³＝ＣＯＮＲＲ′へのＲ³＝ＣＯ₂Ｅｔのアミノリシス３．１０化合物Ｃ１０：Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝ＣＯＮＨ₂、Ｒ⁴＝Ｈ
５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベン
ゾジアゼピン−３−カルボキサミド０．１５ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のピラゾール７（Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、
Ｒ³＝ＣＯ₂Ｅｔ、Ｒ⁴＝Ｈ）を、エタノール（５０ｍＬ）中のアンモニア（１５
ｍＬ）の溶液と共に室温にて４８時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、そし
て生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。エチルアセテート−
イソプロパノール（９５／５）での溶離により、０．０７４ｇの化合物１０（Ｒ ¹ ＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝ＣＯＮＨ₂、Ｒ⁴＝Ｈであるピラゾール７′）が固体
として得られた。ｍｐ＞３４０℃（エチルアセテートから再結晶）。¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ｍＨｚ）１２．９５（ｂｒｓ，１
Ｈ）、９．２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．
８１（ｓ，１Ｈ）、７．４５〜７．６１（ｍ，４Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、
７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。

【００９０】次の化合物を、上記の方法Ｄを用いて化合物Ｃ１０に類似して製造した。３．１１化合物Ｃ１１：Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝ＣＯＮＭｅ₂、Ｒ⁴＝
ＨＮ，Ｎ−ジメチル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，
４］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．６５（ｓ，１Ｈ）、
９．１８（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．５
５（ｍ，４Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、
３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）。３．１２化合物Ｃ１２：Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝ＣＯＮＨＮＨ₂、Ｒ⁴ ＝ＨＮ−アミノ−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［
１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１３．０２（ｓ，１Ｈ）、
９．１９（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，
Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１〜７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ
＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝５
Ｈｚ，２Ｈ）。

【００９１】Ｅ．Ｒ³＝ＣＨＯおよびＲ³＝ＣＨ₂ＯＨへのＲ³＝ＣＯ₂Ｅｔの還元３．１３化合物Ｃ１３：Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝ＣＨＯ、Ｒ⁴＝Ｈ；
および化合物Ｃ１４Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝ＣＨ₂ＯＨ、Ｒ⁴＝Ｈ不活性雰囲気下の−１５℃における０．４８ｇ（１．１７ｍｍｏｌ）のピラゾ
ール７（Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝ＣＯ₂Ｅｔ、Ｒ⁴＝Ｈ）および３０ｍＬの
テトラヒドロフランの混合物を、１．５２ｍＬの、テトラヒドロフラン中の水素
化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液で３０分間処理した。次いで、この混合物を
エチルアセテートで希釈しそして順次に水性硫酸カリウムナトリウムおよびブラ
インで洗浄し、そして有機洗液をエチルアセテートで再抽出した。一緒にされた
エチルアセテート抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧
下で濃縮した。ヘキサン−エチルアセテートで溶離するシリカゲルクロマトグラ
フィーによる精製により、０．２１ｇの化合物Ｃ１３（Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ
、Ｒ³＝ＣＨＯ、Ｒ⁴＝Ｈであるピラゾール７′）が赤色固体として、並びに０．
１１ｇの化合物Ｃ１４（Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝ＣＨ₂ＯＨ、Ｒ⁴＝Ｈであ
るピラゾール７′）も赤色固体として得られた。化合物Ｃ１３：５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベン
ゾジアゼピン−３−カルボキサルデヒド¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１３．２９（ｓ，１Ｈ）、
９．６６（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．５９（ｍ，４Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１
Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。化合物Ｃ１４：３−ヒドロキシメチル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［
３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．１１（ｓ，１Ｈ）、
９．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２〜
７．５０（ｍ，４Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝５
Ｈｚ，２Ｈ）。

【００９２】Ｆ．アルデヒドの還元アミノ化：Ｒ³＝ＣＨＯからＲ³＝ＣＨ₂ＮＲ²へ３．１４化合物Ｃ１５：Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝ＣＨ₂ＮＭｅ₂、Ｒ⁴
＝Ｈ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニ
トロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン０．１４２ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のピラゾール７（Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ
、Ｒ³＝ＣＨＯ、Ｒ⁴＝Ｈ）、０．０６３１ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）のジメチルア
ミン塩酸塩、０．１１ｍＬ（０．７８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、０．１６
５ｇ（１ｍｍｏｌ）のナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、０．２の４
Ａ分子篩および２０ｍＬのジクロロメタンの懸濁液を、不活性雰囲気下で３時間
撹拌した。この混合物を濾過し、エチルアセテートで希釈しそして順次に水およ
びブラインで洗浄し、そして水性相をエチルアセテートで再抽出した。一緒にさ
れたエチルアセテート抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして
減圧下で濃縮した。逆相シリカゲルクロマトグラフィー（水−アセトニトリル−
トリフルオロ酢酸での傾斜溶離）による精製により、０．１４７ｇの化合物Ｃ１
５（Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝ＣＨ₂ＮＭｅ₂、Ｒ⁴＝Ｈであるピラゾール７
′）がトリフルオロアセテート塩として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．５４（ｓ，１Ｈ）、
９．９２（ｓ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２、８Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．５５（ｍ，４Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１
Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、２．７５（
ｓ，６Ｈ）。

【００９３】Ｇ．アルコールのアルキル化：Ｒ³＝ＣＨ₂ＯＨからＲ³＝ＣＨ₂ＯＣＨ₃へ
３．１５化合物Ｃ１６：Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝ＣＨ₂ＯＣＨ₃、Ｒ⁴
＝Ｈ３−メトキシメチル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３
，４］［１，４］ベンゾジアゼピン０．０７５ｇ（０．２ｍｍｏｌ）のピラゾール７（Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、
Ｒ³＝ＣＨ₂ＯＨ、Ｒ⁴＝Ｈ）、０．２ｇのシリカゲルおよび２０ｍＬのテトラヒ
ドロフランの混合物を、エーテル中のジアゾメタンの溶液（５０ｍＬ，約９．２
ｍｍｏｌ）と共に撹拌した。２時間後、この混合物を濾過し、減圧下で濃縮した
。この生成物をヘキサン−エチルアセテートで溶離するシリカゲルにおけるクロ
マトグラフィーにより精製して、化合物Ｃ１６（Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝
ＣＨ₂ＯＣＨ₃、Ｒ⁴＝Ｈであるピラゾール７′）が赤色固体として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．２７（ｓ，１Ｈ）、
９．１１（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３〜
７．５０（ｍ，４Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）。

【００９４】Ｈ．アルデヒドのメチレン化：Ｒ³＝ＣＨＯからＲ³＝ＣＨＣＨ₂へ３．１６化合物Ｃ１７：Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝ＣＨＣＨ₂、Ｒ⁴＝Ｈ
３−エテニル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］
［１，４］ベンゾジアゼピン５ｍＬのテトラヒドロフラン中の０．１０９ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のメチル
トリフェニルホスホニウムブロマイドおよび０．２９ｍＬの、テトラヒドロフラ
ン中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液の反応により製造されたメチレ
ントリフェニルホスホランの溶液に、不活性雰囲気下で−７８℃にて、０．０８
０ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のピラゾール７（Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝ＣＨ
Ｏ、Ｒ⁴＝Ｈ）を添加した。この混合物を温めて還流させそして一晩撹拌し、そ
の後この混合物を室温に冷却し、エチルアセテートで希釈しそして順次に水およ
びブラインで洗浄した。エチルアセテート抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ヘキサン−エチルアセテート（７０／３
０）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、０．０４３ｇ
の化合物Ｃ１７（Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝ＣＨＣＨ₂、Ｒ⁴＝Ｈであるピラ
ゾール７′）が赤色固体として得られた。¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１２．３３（ｓ，１Ｈ）、
９．１１（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０〜
７．５０（ｍ，４Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２、１８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（
ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）。

【００９５】Ｉ．アミドの脱水：Ｒ³＝ＣＯＮＨ₂からＲ³＝ＣＮへ３．１７化合物Ｃ１８：Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝ＣＮ、Ｒ⁴＝Ｈ５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベン
ゾジアゼピン−３−カルボニトリル０．４７ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）のピラゾール７（Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、
Ｒ³＝ＣＯＮＨ₂、Ｒ⁴＝Ｈ）、０．３４ｇ（２．４６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム
、０．９４ｇ（６．１５ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンおよび２０ｍＬのアセトニ
トリルの混合物を、不活性雰囲気下で４時間加熱還流した。この混合物を室温に
冷却し、エチルアセテートで希釈しそして順次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液、
水およびブラインで洗浄し、そして水性相をエチルアセテートで再抽出した。一
緒にされたエチルアセテート抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそ
して減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン−エチルアセテート（７０／３０）で溶
離するシリカゲルにおいてクロマトグラフィーにかけて、０．２４ｇの化合物Ｃ
１８（Ｒ¹＝ＮＯ₂、Ｒ²＝Ｃｌ、Ｒ³＝ＣＮ、Ｒ⁴＝Ｈであるピラゾール７′）が
橙色固体（ジクロロメタンから再結晶）として得られた。ｍｐ１９３〜１９６℃
。ＩＲ（ＫＢｒ）２２４０ｃｍ^-1。¹Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍ
Ｈｚ）９．３６（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈｚ，１Ｈ）、７．
４８〜７．５８（ｍ，４Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。

【００９６】Ｊ．ニトリルの加水分解Ｒ¹＝ＣＮからＲ³＝ＣＯＮＨ₂へ３．１８化合物Ｃ１９：Ｒ¹＝ＣＯＮＨ₂、Ｒ²＝Ｆ、Ｒ³＝ＣＨ₃、Ｒ⁴＝Ｈ３−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベ
ンゾジアゼピン−７−カルボキサミド７９ｍＬのジメチルスルホキシド中の０．５ｇ（１．６ｍｍｏｌ）のピラゾー
ル７（Ｒ¹＝ＣＮ、Ｒ²＝Ｆ、Ｒ³＝ＣＨ₃、Ｒ⁴＝Ｈ）の溶液に、４７ｍＬの氷冷
過酸化水素（３０％水溶液）および２４ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムを添加した
。反応が完了した後、その混合物をエチルアセテートで抽出し、そして抽出物を
順次に水およびブラインで洗浄しそして次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥した
。この混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ
ー（エチルアセテート／メタノール（９５／５）で溶離）による精製により、０
．５ｇの化合物Ｃ１９（Ｒ¹＝ＣＯＮＨ₂、Ｒ²＝Ｆ、Ｒ³＝ＣＨ₃、Ｒ⁴＝Ｈである
ピラゾール７）が黄色固体として得られた。ｍｐ３２３〜３２４℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ｍＨｚ）１１．７９（ｓ，１Ｈ）、
８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２、９Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．３８〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．０２〜７．３０（ｍ，４Ｈ
）、６．７３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）。

【００９７】上記の実施例１〜３において特定的に挙げられていない追加的化合物を、上記
に記載された方法を用いて製造した。「Ｄ」で示されるこれらの化合物は、下記
の表Ｉ〜ＩＶに含まれている。

【００９８】実施例４：抗増殖活性本発明の化合物の抗増殖活性は、下記に実証されている。これらの効果は、本
発明の化合物が癌、特に乳房および結腸の腫瘍のような充実性腫瘍を処置する際
に有用であることを示す。

【００９９】ＣＤＫ２閃光平板検定ＣＤＫ２活性の阻害を決定するために、精製組換え網膜芽腫（Ｒｂ）タンパク
質を９６ウェル型閃光平板（マサチューセッツ州ボストンのＮｅｗＥｎｇｌａ
ｎｄＮｕｃｌｅａｒ）上に塗布した。Ｒｂは、ＣＤＫ２によるリン酸化につい
ての天然基質である（ＨｅｒｗｉｇおよびＳｔｒａｕｓｓ，Ｅｕｒｒ．Ｊ．Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２４６（１９９７）ｐｐ．５８１〜６０１およびその中
の参考文献）。組換え活性ヒトサイクリンＥ／ＣＤＫ２複合体を、昆虫細胞の抽
出物から部分的に精製した。この活性サイクリンＥ／ＣＤＫ２を、³³Ｐ−ＡＴＰ
および試験化合物の希釈物と共に、上記のＲｂが塗布された閃光平板に添加した
。平板を室温にて振とうしながら２５分間インキュベートし、次いで洗浄し、そ
してＴｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンター（イリノイ州ダウナーズグ
ローブのＰａｃｋａｒｄＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔＣｏ．）にて計数した。試験
化合物の希釈物を、各検定において二重反復にて試験した。ＣＤＫ２活性の阻害
の尺度であるＲｂリン酸化の阻害パーセントを、次の式に従って決定した。すな
わち、

【０１００】

【数１】

【０１０１】ここで、「試験化合物」は該試験二重反復についての１分当たりの平均計数を指
し、「非特異的」はサイクリンＥ／ＣＤＫ２が添加されなかった場合の１分当た
りの平均計数を指し、そして「総計」は化合物が添加されなかった場合の１分当
たりの平均計数を指す。

【０１０２】上述の試験管内実験の結果が、下記の表ＩＡ〜ＩＣに記載されている。

【０１０３】

【表１】

【０１０４】

【表２】

【０１０５】表の残りにおいて、置換されたＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴の位置は、上記の表Ｉ
Ａにおいて与えられたとおりである。

【０１０６】

【表３】

【０１０７】

【表４】

【０１０８】細胞に基づく検定エストロゲン受容体陰性上皮性乳癌系（ＭＤＡ−ＭＢ−４３５）をＡｍｅｒｉ
ｃａｎＴｙｐｅＣｅｌｌＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣ
Ｃ；メリーランド州ロックビル）から購入し、そしてＡＴＣＣにより推奨された
培地中で成長させた。これらの細胞の成長に対する試験化合物の効果の分析につ
いて、細胞を９６ウェル型組織培養平板において１つのウェル当たり２０００細
胞にて平板培養し、そして３７℃にて５％ＣＯ₂で一晩インキュベートした。そ
の次の日に、試験化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解
して、１０ｍＭ原液を得た。各化合物を、１２０μＭの最終濃度をもたらすのに
十分な量にて１ｍＭに無菌培地で希釈した。次いで、これらの化合物を、１．２
％ＤＭＳＯを有する培地に段階希釈した。これらの希釈された化合物の四分の一
の最終容量を、９６ウェル型平板に移した。試験化合物は、二重反復にて検定さ
れた。ＤＭＳＯを、１列の「対照細胞」に、各ウェル中のＤＭＳＯの最終濃度が
０．３％になるように添加した。細胞が添加されなかったウェルは、「ブランク
」として供された。阻害剤が添加されなかったウェルは、「無阻害剤対照」とし
て供された。平板をインキュベーターに戻し、そして試験化合物の添加後５日し
て下記に記載されているように分析した。

【０１０９】３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ
−テトラゾリウムブロマイド（チアゾリルブルー；ＭＴＴ）を各ウェルに添加し
て、１ｍｇ／ｍＬの最終濃度を得た。次いで、平板を３７℃にて３時間インキュ
ベートした。平板を、ＭＴＴ含有培地の吸引に先立って１０００ｒｐｍにて５分
間遠心分離機にかけた。次いで、ＭＴＴ含有培地を除去し、そして生じたホルマ
ザン代謝物を溶解するために１００μＬの１００％エタノールを各ウェルに添加
した。完全な溶解を確実にするために、平板を室温にて１５分間振とうした。吸
光度をマイクロタイター平板読取り装置（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｙｎａｍｉｃ
ｓ）にて、６５０ｎｍ基準でもって５７０ｎｍの波長にて読み取った。すべての
ウェルからブランク（細胞なし）ウェルの吸光度を引きそして次いで各試験二重
反復についての平均吸光度を対照の平均で割ったものを１．００から引くことに
より、阻害パーセントを算出した。阻害濃度（ＩＣ₅₀）を、濃度対阻害パーセン
トの対数のプロットの直線回帰から決定した。

【０１１０】上述のＭＤＡ−ＭＢ−４３５細胞に基づく検定の結果は、下記の表ＩＩＡ〜Ｉ
ＩＣに記載されている。

【０１１１】

【表５】

【０１１２】

【表６】

【０１１３】

【表７】

【０１１４】結腸腺癌系ＳＷ４８０および結腸癌系ＨＣＴ−１１６もまた、ＡＴＣＣから得
られ、そしてＭＤＡ−ＭＢ−４３５細胞に基づく検定について上記に与えられた
同じプロトコルに従ってしかし次の改変でもって試験した。細胞系ＳＷ４８０は
、１ウェル当たり１０００細胞にて平板培養し、そして試験化合物の添加後６日
して分析した。細胞系ＨＣＴ−１１６は、１ウェル当たり１０００細胞にて平板
培養し、そして試験化合物の添加後４日して分析した。

【０１１５】上述のＳＷ４８０（結腸）およびＨＣＴ−１１６（結腸）に基づく検定の結果
は、下記においてそれぞれ表ＩＩＩＡ〜ＩＩＩＣおよびＩＶＡ〜ＩＶＣに記載さ
れている。

【０１１６】

【表８】

【０１１７】

【表９】

【０１１８】

【表１０】

【０１１９】

【表１１】

【０１２０】

【表１２】

【０１２１】

【表１３】

【０１２２】実施例５：錠剤製剤

【０１２３】

【表１４】

【０１２４】製造手順：１．品目１、２および３を適当なミキサー中で１５分間混合する。２．工程１からの粉末混合物を２０％ポビドンＫ３０溶液（品目４）と共に粒
状化する。３．工程２からの粒状化物を５０℃にて乾燥する。４．工程３からの粒状化物を適当な摩砕装置に通す。５．工程４からの摩砕された粒状化物に品目５を添加し、そして３分間混合す
る。６．工程５からの粒状化物を適当なプレス機にて圧縮する。

【０１２５】実施例６：カプセル製剤

【０１２６】

【表１５】

【０１２７】製造手順：１．品目１、２および３を適当なミキサー中で１５分間混合する。２．品目４および５を添加し、そして３分間混合する。３．適当なカプセル中に充填する。

【０１２８】実施例７：注射用溶液／乳濁液製剤

【０１２９】

【表１６】

【０１３０】製造手順：１．品目１を品目２中に溶解する。２．品目３、４および５を品目６に添加し、そして分散されるまで混合し、次
いで均質化する。３．工程１からの溶液を工程２からの混合物に添加し、そしてその分散体が半
透明になるまで均質化する。４．０．２ｕｍフィルターを通じて滅菌濾過し、そしてバイアル中に充填する
。

【０１３１】実施例８：注射用溶液／乳濁液製剤

【０１３２】

【表１７】

【０１３３】製造手順：１．品目１を品目２中に溶解する。２．品目３、４および５を品目６に添加し、そして分散されるまで混合し、次
いで均質化する。３．工程１からの溶液を工程２からの混合物に添加し、そしてその分散体が半
透明になるまで均質化する。４．０．２ｕｍフィルターを通じて滅菌濾過し、そしてバイアル中に充填する
。

【０１３４】本発明は特定のおよび好ましい具体的態様への言及により説明されてきたけれ
ども、当業者は、諸変型および諸改変が本発明の常套的実験および実施を通じて
なされ得るということを理解しよう。かくして、本発明は、上述の記載により限
定されないで、添付の請求の範囲およびそれらの同等物により画定されるよう意
図されている。

【手続補正書】

【提出日】平成１３年１１月６日（２００１．１１．６）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】〔式中、Ｒ¹は、水素、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ハロゲン、−ＯＲ⁵、−Ｒ⁶ＯＲ⁷、−ＣＯ
ＯＲ⁷、−ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＮＨＣＯＲ¹²、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹³、ま
たはヒドロキシおよび／もしくはハロゲンにより任意に置換されている直鎖状低
級アルキルであり；Ｒ²およびＲ⁴は各々、独立的に、水素、−ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃または
直鎖状低級アルキルであり；Ｒ³は、水素、−シクロアルキル、−アリール、−複素環、−ヘテロアリール
、−ＣＯＯＲ⁷、−ＣＮ、−アルケニル、−ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、−アルキニル、また
はヒドロキシ、−ＯＲ⁹、Ｆおよび／もしくはアリールにより任意に置換されて
いる低級アルキルであり；Ｒ⁵は、ハロゲンにより任意に置換されている低級アルキルであり；Ｒ⁶は、低級アルキルであり；Ｒ⁷は、水素または低級アルキルであり；Ｒ⁸およびＲ⁹は各々、独立的に、水素、またはヒドロキシおよび／もしくは−
ＮＨ₂によりそれ自体任意に置換されている低級アルキルであるか；またはＲ⁸お
よびＲ⁹は、ヒドロキシ、−ＮＨ₂および／または低級アルキルにより任意に置換
されている５または６員複素環を形成し得；Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²は各々、独立的に、水素または低級アルキルであり；Ｒ¹³は、ハロゲンおよび／または−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵により任意に置換されている低
級アルキルであり；そしてＲ¹⁴およびＲ¹⁵は各々、独立的に、水素、またはハロゲンにより任意に置換さ
れている低級アルキルであるか、または−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵は、複素環である〕の化合物、または式Ｉの化合物のプロドラッグもしくは医薬として活性な代謝物
、または前記化合物の医薬として許容される塩。

【化２】〔式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴は、請求項１に記載のとおりである〕の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ０７Ｄ 243/22 Ｃ０７Ｄ 243/22 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者リュー，ジン−ジュンアメリカ合衆国，ニュージャージー 07059，ウォーレンタウンシップ，ハイマウントアベニュ 50 (72)発明者マディソン，ビンセントスチュワートアメリカ合衆国，ニュージャージー 07046，マウンテンレイクス，ロナームドライブ 12 (72)発明者ピゾラト，ギアコモアメリカ合衆国，ニュージャージー 07028，グレンリッジ，フォレストアベニュ 194 (72)発明者ウェイ，チュン−チェンアメリカ合衆国，カリフォルニア 94404，フォスターシティー，コモンズレーン 39 (72)発明者ウォブクリッチ，ピーターマイケルアメリカ合衆国，ニュージャージー 07110，ナトレー，ローダアベニュ 124 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC09 EE04 FF05 GG01 GG02 GG03 GG04 GG05 HH01 HH04 4C086 AA02 AA03 BC56 CB11 MA02 MA05 NA14 ZB26

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：【化１】〔式中、Ｒ¹は、水素、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ハロゲン、−ＯＲ⁵、−Ｒ⁶ＯＲ⁷、−ＣＯ
ＯＲ⁷、−ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、−ＮＨＣＯＲ¹²、−ＮＨＳＯ₂Ｒ¹³、ま
たはヒドロキシおよび／もしくはハロゲンにより任意に置換されている直鎖状低
級アルキルであり；Ｒ²およびＲ⁴は各々、独立的に、水素、−ハロゲン、−ＮＯ₂、−ＣＦ₃または
直鎖状低級アルキルであり；Ｒ³は、水素、−シクロアルキル、−アリール、−複素環、−ヘテロアリール
、−ＣＯＯＲ⁷、−ＣＮ、−アルケニル、−ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹、−アルキニル、また
はヒドロキシ、−ＯＲ⁹、Ｆおよび／もしくはアリールにより任意に置換されて
いる低級アルキルであり；Ｒ⁵は、ハロゲンにより任意に置換されている低級アルキルであり；Ｒ⁶は、低級アルキルであり；Ｒ⁷は、水素または低級アルキルであり；Ｒ⁸およびＲ⁹は各々、独立的に、水素、またはヒドロキシおよび／もしくは−
ＮＨ₂によりそれ自体任意に置換されている低級アルキルであるか；またはＲ⁸お
よびＲ⁹は、ヒドロキシ、−ＮＨ₂および／または低級アルキルにより任意に置換
されている５または６員複素環を形成し得；Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＲ¹²は各々、独立的に、水素または低級アルキルであり；Ｒ¹³は、ハロゲンおよび／または−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵により任意に置換されている低
級アルキルであり；そしてＲ¹⁴およびＲ¹⁵は各々、独立的に、水素、またはハロゲンにより任意に置換さ
れている低級アルキルであるか、または−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵は、複素環である〕の化合物、または式Ｉの化合物のプロドラッグもしくは医薬として活性な代謝物
、または前記化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２】Ｒ¹が、水素、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＮＨ₂、ハロゲンまたは低
級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】Ｒ¹が、ＮＯ₂、ＣＮまたはＣＯＮＨ₂である、請求項１また
は２に記載の化合物。
【請求項４】Ｒ²が、２′位にありそして水素またはハロゲンである、請
求項１〜３のいずれか一に記載の化合物。
【請求項５】Ｒ³が、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、シクロア
ルキル、複素環またはヘテロアリールである、請求項１〜４のいずれか一に記載
の化合物。
【請求項６】Ｒ³が、メチル、エチルまたはヒドロキシメチルである、請
求項１〜４のいずれか一に記載の化合物。
【請求項７】化合物３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニト
ロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン。
【請求項８】化合物３−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−ピラゾ
ロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリル。
【請求項９】化合物３−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−ピラゾ
ロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−カルボキサミド。
【請求項１０】化合物３−ヒドロキシメチル−５−（２−フルオロフェニ
ル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−カルボニトリル。
【請求項１１】５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３
，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、５−（２−クロロフェニル）−７−アミノ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベン
ゾジアゼピン、５−フェニル−７−クロロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、５−（２−フルオロフェニル）−７−クロロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベ
ンゾジアゼピン、５−（２−クロロフェニル）−７−クロロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベン
ゾジアゼピン、５−（２，４−ジクロロフェニル）−７−クロロ−ピラゾロ［３，４］［１，４
］ベンゾジアゼピン、５−フェニル−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、５−（２−フルオロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピ
ン、５−（２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］
ベンゾジアゼピン、５−（２−クロロフェニル）−７−メトキシ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベ
ンゾジアゼピン、５−（２−フルオロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベ
ンゾジアゼピン、５−フェニル−７−メタンスルホニル−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジ
アゼピン、５−（２−フルオロフェニル）−７−シアノ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベ
ンゾジアゼピン、５−フェニル−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、５−（３−ニトロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベン
ゾジアゼピン、５−（２−トリフルオロメチル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］
ベンゾジアゼピン、５−フェニル−７−カルボメトキシ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジア
ゼピン、（５−フェニル−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−イル）
−カルボン酸ナトリウム塩、５−（２−フルオロフェニル）−７−ヨード−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベ
ンゾジアゼピン、５−（２−フルオロフェニル）−７−カルボエトキシ−ピラゾロ［３，４］［１
，４］ベンゾジアゼピン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（２−フルオロフェニル）−ピラゾロ［３
，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−カルボキサミド、５−（２−フルオロフェニル）−７−モルホリニルカルボニル−ピラゾロ［３，
４］［１，４］ベンゾジアゼピン、Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−５−（２−フルオロフェニル）−ピ
ラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−カルボキサミド、（５−（２−フルオロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼ
ピン−７−イル）カルボン酸、５−（２−フルオロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピ
ン−７−カルボキサミド、または５−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン
である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】３−エチル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−
ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（２−フェニルエチル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラ
ゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（１−メチルエチル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾ
ロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（１−メチルエチル）−５−（２−クロロフェニル）−７−アミノ−ピラゾ
ロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（フェニルメチル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ
［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−７−カルボエトキシ−ピラゾロ［
３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（２−メチルプロピル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラ
ゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−トリフルオロメチル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ
［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−ヒドロキシメチル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［
３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−
ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−カルボキサミド、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニ
トロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（１−メチルプロピル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラ
ゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−メトキシメチル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３
，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−エテニル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］
［１，４］ベンゾジアゼピン、３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−７−メトキシ−ピラゾロ［３，４］
［１，４］ベンゾジアゼピン、３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−７−アミノ−ピラゾロ［３，４］［
１，４］ベンゾジアゼピン、３−メチル−５−フェニル−７−クロロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾ
ジアゼピン、３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−７−クロロ−ピラゾロ［３，４］［
１，４］ベンゾジアゼピン、３−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベ
ンゾジアゼピン、Ｎ−（３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４
］ベンゾジアゼピン−７−イル）−アセトアミド、Ｎ−（３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４
］ベンゾジアゼピン−７−イル）−メタンスルホンアミド、Ｎ−（３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４
］ベンゾジアゼピン−７−イル）−２−プロペンアミド、３−メチル−５−フェニル−７−フルオロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベン
ゾジアゼピン、３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベン
ゾジアゼピン、３−メチル−５−フェニル−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾ
ジアゼピン、３−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−７−ヨード−ピラゾロ［３，４］
［１，４］ベンゾジアゼピン、３−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−７−モルホリニルカルボニル−ピ
ラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］
［１，４］ベンゾジアゼピン、３−メチル−５−フェニル−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−７−クロロ−ピラゾロ［３，４］
［１，４］ベンゾジアゼピン、３−メチル−５−（２−トリフルオロメチルフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ
［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、Ｎ′−（３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，
４］ベンゾジアゼピン−７−イル）−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンスルホンアミ
ド、Ｎ′−（３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，
４］ベンゾジアゼピン−７−イル）−４−Ｎ−クロロメチルアミンスルホンアミ
ド、Ｎ′−（３−メチル−５−（２−クロロフェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，
４］ベンゾジアゼピン−７−イル）−４−モルホリンスルホンアミド、Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−３−メチル−５−（２−フルオロフ
ェニル）−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン−７−カルボキサミ
ド、３−メチル−５−フェニル−７−ヨード−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾ
ジアゼピン、３−メチル−５−フェニル−７−ブロモ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾ
ジアゼピン、３−メチル−５−（２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−ピラゾロ［３，４
］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−シクロプロピル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３
，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−シクロプロピル−５−（２−クロロフェニル−７−ニトロ−ピラゾロ［３，
４］［１，４］ベンゾジアゼピン、または３−プロピル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］
［１，４］ベンゾジアゼピンである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】３−カルボエトキシ−５−（２−クロロフェニル）−７−
ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベン
ゾジアゼピン−３−カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，
４］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド、Ｎ−アミノ−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［
１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド、５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベン
ゾジアゼピン−３−カルボキサルデヒド、または５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベン
ゾジアゼピン−３−カルボニトリルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】３−（４−メチルフェニル）−５−（２−クロロフェニル
）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニト
ロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラ
ゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−フェニル−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］
［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（２−メチルフェニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラ
ゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（２−ニトロフェニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラ
ゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−
ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−
ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（１−ナフチル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［
３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（２−メトキシフェニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピ
ラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（４−（メチルチオ）フェニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニト
ロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−５−（２−クロロフェニル）−７
−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−５−（２−クロロフェニル）
−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（３−ヒドロキシフェニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−
ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（（１，１′−ビフェニル）−４−イル）−５−（２−クロロフェニル）−
７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（２−ナフチル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［
３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（３−ニトロフェニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラ
ゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（３−フェノキシフェニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−
ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（３−シアノフェニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラ
ゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（３−エトキシフェニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピ
ラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（３−メチルフェニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラ
ゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、または３−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４
］［１，４］ベンゾジアゼピンである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】３−（４−メチルピラゾル−５−イル）−５−（２−クロ
ロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（１−チアゾリル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ
［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）−５−（２−クロロフェニル）
−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（４−イミダゾリル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾ
ロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（２−ピラゾリル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ
［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（３−ピラゾリル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ
［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（２−チエニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［
３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（２−フラニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［
３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（３−メチルチエン−２−イル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニト
ロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（３−メチルチエン−２−イル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニト
ロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（インドル−２−イル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラ
ゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（１−メチル−１Ｈ−ピロル−２−イル）−５−（２−クロロフェニル）−
７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（３−ピリジニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ
［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（４−ピリジニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ
［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（４−（１−ピロリル）フェニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニ
トロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（２−ピロリル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［
３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（４−イソキノリニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラ
ゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（２−ベンゾフラニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラ
ゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（３−チエニル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニトロ−ピラゾロ［
３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（５−メチルチエン−２−イル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニト
ロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（２−イミダゾリル）−５−フェニル−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［
１，４］ベンゾジアゼピン、３−（３−ピリジニル）−５−フェニル−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１
，４］ベンゾジアゼピン、３−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−５−フェニル−７−ニトロ−ピ
ラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−５−フェニ
ル−７−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、３−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−５−（２−クロロフェニル）−７
−ニトロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピン、または３−（５−エチルフラン−２−イル）−５−（２−クロロフェニル）−７−ニト
ロ−ピラゾロ［３，４］［１，４］ベンゾジアゼピンである、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】式：【化２】〔式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴は、請求項１に記載のとおりである〕の化合物。
【請求項１７】活性成分として請求項１〜１５のいずれか一に記載の化合
物と医薬として許容される担体または賦形剤とを含む製薬組成物。
【請求項１８】薬剤として用いるための、請求項１〜１５のいずれか一に
記載の化合物。
【請求項１９】乳房、結腸、肺および前立腺の腫瘍の処置または制御のた
めの薬剤の製造における、請求項１〜１５のいずれか一に記載の化合物の使用。
【請求項２０】これより前に特に実施例に関して記載された新規な化合物
、組成物および使用。