JP2002128762A - 新規フェナントリジノン誘導体 - Google Patents
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- FEQPHYCEZKWPNE-UHFFFAOYSA-K trichlororhodium;triphenylphosphane Chemical compound Cl[Rh](Cl)Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FEQPHYCEZKWPNE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
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Landscapes
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】新規なニューロトロフィン作用増強活化合物を
提供することを目的とする。 【解決手段】一般式（I） 【化１】 （式中、R1乃至R4は、同一又は異なって、水素原子、ハ
ロゲン原子等、R5は、水素原子、低級アルキル基等、R6
は、水素原子、低級アルキル基、置換された低級アルキ
ル基等、Ａは、単結合、-CO等、Ｑは、単結合、-CH2O
-、-CH2-NR7-(式中、R7は水素原子、低級アルキル基等
を表し、R7はR6と共に環を形成しても良い。）等を表
す。）で表される化合物、そのエステル、又は、その薬
理学上許容される塩。
提供することを目的とする。 【解決手段】一般式（I） 【化１】 （式中、R1乃至R4は、同一又は異なって、水素原子、ハ
ロゲン原子等、R5は、水素原子、低級アルキル基等、R6
は、水素原子、低級アルキル基、置換された低級アルキ
ル基等、Ａは、単結合、-CO等、Ｑは、単結合、-CH2O
-、-CH2-NR7-(式中、R7は水素原子、低級アルキル基等
を表し、R7はR6と共に環を形成しても良い。）等を表
す。）で表される化合物、そのエステル、又は、その薬
理学上許容される塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れたニューロト
ロフィン作用増強活性を有する新規フェナントリジノン
誘導体及び当該誘導体を有効成分として含有する医薬に
関する。
ロフィン作用増強活性を有する新規フェナントリジノン
誘導体及び当該誘導体を有効成分として含有する医薬に
関する。
【０００２】
【従来の技術】神経変性疾患は、神経細胞の変性・細胞
死が原因となって起こる病気であり、アルツハイマー型
痴呆症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチ
ントン舞踏病、ある種の末梢感覚神経障害などがこれに
含まれる。例えばアルツハイマー型痴呆症においては、
前脳基底野のコリン作動性神経細胞や海馬・大脳皮質の
錐体細胞の変性、脱落が認められており、このことが痴
呆症状の発現の原因となっていると考えられている。ま
たパーキンソン病では、中脳ドパミン作動性神経細胞が
選択的に変性、脱落しており、これが運動障害の原因と
考えられている。さらに筋萎縮性側索硬化症では運動神
経の変性が、ハンチントン舞踏病では線条体の神経細胞
の変性が、また糖尿病患者や制癌剤投与を受けた癌患者
で見られる末梢感覚神経障害では脊髄の感覚神経細胞の
変性が、それぞれ原因と考えられている。しかしながら
現在までのところ神経細胞の変性、細胞死を抑制する手
段がないため、これらの神経変性疾患を根本的に治療す
る薬物はなく、症状を一時的に緩和する代償療法のみが
行われているのが現状である。
死が原因となって起こる病気であり、アルツハイマー型
痴呆症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチ
ントン舞踏病、ある種の末梢感覚神経障害などがこれに
含まれる。例えばアルツハイマー型痴呆症においては、
前脳基底野のコリン作動性神経細胞や海馬・大脳皮質の
錐体細胞の変性、脱落が認められており、このことが痴
呆症状の発現の原因となっていると考えられている。ま
たパーキンソン病では、中脳ドパミン作動性神経細胞が
選択的に変性、脱落しており、これが運動障害の原因と
考えられている。さらに筋萎縮性側索硬化症では運動神
経の変性が、ハンチントン舞踏病では線条体の神経細胞
の変性が、また糖尿病患者や制癌剤投与を受けた癌患者
で見られる末梢感覚神経障害では脊髄の感覚神経細胞の
変性が、それぞれ原因と考えられている。しかしながら
現在までのところ神経細胞の変性、細胞死を抑制する手
段がないため、これらの神経変性疾患を根本的に治療す
る薬物はなく、症状を一時的に緩和する代償療法のみが
行われているのが現状である。
【０００３】特にアルツハイマー型痴呆症患者の増加
は、近年大きな社会問題となっているが、治療薬として
は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が用いられてい
るのみである。この薬剤は、一時的に症状を緩和するの
みで病気の進行を遅らせることはできないので、初期の
患者に短期間のみ有効であるとされている。さらにこの
薬剤は末梢神経系にも作用するため、重篤な副作用が発
生する恐れがあり、長期投与を必要とする痴呆症の治療
薬として充分と言えるものではない。
は、近年大きな社会問題となっているが、治療薬として
は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が用いられてい
るのみである。この薬剤は、一時的に症状を緩和するの
みで病気の進行を遅らせることはできないので、初期の
患者に短期間のみ有効であるとされている。さらにこの
薬剤は末梢神経系にも作用するため、重篤な副作用が発
生する恐れがあり、長期投与を必要とする痴呆症の治療
薬として充分と言えるものではない。
【０００４】また、パーキンソン病の治療には、L-DOPA
によるドパミン補充療法が著効を示すことが知られてい
るが、長期間の使用により不随意運動や精神症状など様
々な副作用が出現することも知られている。筋萎縮性側
索硬化症、ハンチントン舞踏病、末梢感覚神経障害など
に対しては現在のところほとんど有効な治療手段はな
い。
によるドパミン補充療法が著効を示すことが知られてい
るが、長期間の使用により不随意運動や精神症状など様
々な副作用が出現することも知られている。筋萎縮性側
索硬化症、ハンチントン舞踏病、末梢感覚神経障害など
に対しては現在のところほとんど有効な治療手段はな
い。
【０００５】このような状況にあって、新しい神経変性
疾患治療薬としての可能性が大きく注目されているのが
神経栄養因子である｛アニュアル・レビュー・オブ・フ
ァーマコロジー・アンド・トキシコロジー，第３７巻，
第２３９頁（１９９７年）[Annu. Rev. Pharmacol. Tox
icol., 37, 239 (1997)]｝。神経栄養因子は、生体内に
於て神経系の機能発現に重要な役割を担っている蛋白質
群であり、一度変性した神経の機能を回復させることが
できる物質である。その中でも特にニューロトロフィン
と呼ばれる神経栄養因子には、神経成長因子（nerve gr
owth factor、以下NGFと省略する。）、脳由来神経栄養
因子（brain-derived neurotrophic factor、以下BDNF
と省略する。）、ニューロトロフィン−３（neurotroph
in-3、以下NT-3と省略する。）、ニューロトロフィン−
４／５（neurotrophin-4/5、以下NT-4/5と省略する。）
などがあり、これらは神経細胞の生存や神経系の機能維
持に重要な役割を果たしている。
疾患治療薬としての可能性が大きく注目されているのが
神経栄養因子である｛アニュアル・レビュー・オブ・フ
ァーマコロジー・アンド・トキシコロジー，第３７巻，
第２３９頁（１９９７年）[Annu. Rev. Pharmacol. Tox
icol., 37, 239 (1997)]｝。神経栄養因子は、生体内に
於て神経系の機能発現に重要な役割を担っている蛋白質
群であり、一度変性した神経の機能を回復させることが
できる物質である。その中でも特にニューロトロフィン
と呼ばれる神経栄養因子には、神経成長因子（nerve gr
owth factor、以下NGFと省略する。）、脳由来神経栄養
因子（brain-derived neurotrophic factor、以下BDNF
と省略する。）、ニューロトロフィン−３（neurotroph
in-3、以下NT-3と省略する。）、ニューロトロフィン−
４／５（neurotrophin-4/5、以下NT-4/5と省略する。）
などがあり、これらは神経細胞の生存や神経系の機能維
持に重要な役割を果たしている。
【０００６】NGFは、末梢神経系においては脊髄後根神
経節の感覚神経細胞や交感神経細胞に対して作用し、中
枢神経系では前脳基底野および線条体のコリン作動性神
経細胞に対して作用する。BDNFは、脊髄後根神経節感覚
神経細胞、脊髄運動神経細胞、前脳基底野のコリン作動
性およびGABA作動性神経細胞、中脳のドパミン作動性神
経細胞、縫線核のセロトニン作動性神経細胞、海馬・大
脳皮質の錐体神経細胞、小脳顆粒細胞、網膜神経細胞な
ど広範囲にわたる神経細胞に対して作用する。NT-3は、
感覚神経細胞、運動神経細胞、海馬・大脳皮質の錐体神
経細胞などに対して作用する。またNT-4/5は、交感神経
細胞や脊髄後根神経節感覚神経細胞に対して作用する。
経節の感覚神経細胞や交感神経細胞に対して作用し、中
枢神経系では前脳基底野および線条体のコリン作動性神
経細胞に対して作用する。BDNFは、脊髄後根神経節感覚
神経細胞、脊髄運動神経細胞、前脳基底野のコリン作動
性およびGABA作動性神経細胞、中脳のドパミン作動性神
経細胞、縫線核のセロトニン作動性神経細胞、海馬・大
脳皮質の錐体神経細胞、小脳顆粒細胞、網膜神経細胞な
ど広範囲にわたる神経細胞に対して作用する。NT-3は、
感覚神経細胞、運動神経細胞、海馬・大脳皮質の錐体神
経細胞などに対して作用する。またNT-4/5は、交感神経
細胞や脊髄後根神経節感覚神経細胞に対して作用する。
【０００７】実際にニューロトロフィンは、神経変性疾
患の動物モデルに於て、神経細胞の変性を抑制し、神経
系の機能を回復させることが種々の実験系において示さ
れているので、上記の標的神経細胞の変性を伴う神経変
性疾患の治療薬として有用であると考えられる。例え
ば、NGFは、障害を受けたコリン作動性神経細胞や老齢
動物のコリン作動性神経細胞の変性を抑制し、動物の記
憶学習機能を回復させることができるため｛ザ・ジャー
ナル・オブ・ニューロサイエンス，第１４巻，第４８１
５頁（１９９４年）[J. Neurosci., 14, 4815 (199
4)]｝、アルツハイマー型痴呆症および脳血管性痴呆症
の治療薬として有用であると考えられる。また、BDNFに
は、障害を受けた動物のコリン作動性神経を回復させる
作用｛ザ・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス，第
１２巻，第４３９１頁（１９９２年）[J. Neurosci., 1
2, 4391 (1992)]｝、ドパミン作動性神経を回復させる
作用｛プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・ア
カデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイテッ
ド・ステーツ・オブ・アメリカ，第８９巻，第１１３４
７頁（１９９２年）[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89,
11347 (1992)]｝、運動神経の変性を回復させる作用
｛ネイチャー，第３６０巻，第７５３頁（１９９２年）
[Nature, 360, 753 (1992)]｝等に加え、記憶の基礎過
程と考えられる海馬・大脳皮質でのシナプス長期増強現
象にも関わっているため｛プロシーディングズ・オブ・
ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オ
ブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ，第
９２巻，第８８５６頁（１９９５年）[Proc. Natl. Aca
d. Sci. USA, 92, 8856 (1995)]｝、痴呆症、パーキン
ソン病、脊髄運動神経障害、筋萎縮性側索硬化症等の治
療薬として有用であると考えられる。更に、NGFとNT-3
については、末梢感覚神経の変性を抑制し、機能を回復
させる作用が認められていることから｛アナルズ・オブ
・ニューロロジー，第２９巻，第８７頁（１９９１
年）、同，第３８巻，第３０頁（１９９５年）[Ann. Ne
urol.,29, 87 (1991), ibid., 38, 30 (1995)]｝、糖尿
病患者や制癌剤投与時に見られる末梢感覚神経障害の治
療薬としても有用であると考えられる。
患の動物モデルに於て、神経細胞の変性を抑制し、神経
系の機能を回復させることが種々の実験系において示さ
れているので、上記の標的神経細胞の変性を伴う神経変
性疾患の治療薬として有用であると考えられる。例え
ば、NGFは、障害を受けたコリン作動性神経細胞や老齢
動物のコリン作動性神経細胞の変性を抑制し、動物の記
憶学習機能を回復させることができるため｛ザ・ジャー
ナル・オブ・ニューロサイエンス，第１４巻，第４８１
５頁（１９９４年）[J. Neurosci., 14, 4815 (199
4)]｝、アルツハイマー型痴呆症および脳血管性痴呆症
の治療薬として有用であると考えられる。また、BDNFに
は、障害を受けた動物のコリン作動性神経を回復させる
作用｛ザ・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス，第
１２巻，第４３９１頁（１９９２年）[J. Neurosci., 1
2, 4391 (1992)]｝、ドパミン作動性神経を回復させる
作用｛プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・ア
カデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイテッ
ド・ステーツ・オブ・アメリカ，第８９巻，第１１３４
７頁（１９９２年）[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89,
11347 (1992)]｝、運動神経の変性を回復させる作用
｛ネイチャー，第３６０巻，第７５３頁（１９９２年）
[Nature, 360, 753 (1992)]｝等に加え、記憶の基礎過
程と考えられる海馬・大脳皮質でのシナプス長期増強現
象にも関わっているため｛プロシーディングズ・オブ・
ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オ
ブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ，第
９２巻，第８８５６頁（１９９５年）[Proc. Natl. Aca
d. Sci. USA, 92, 8856 (1995)]｝、痴呆症、パーキン
ソン病、脊髄運動神経障害、筋萎縮性側索硬化症等の治
療薬として有用であると考えられる。更に、NGFとNT-3
については、末梢感覚神経の変性を抑制し、機能を回復
させる作用が認められていることから｛アナルズ・オブ
・ニューロロジー，第２９巻，第８７頁（１９９１
年）、同，第３８巻，第３０頁（１９９５年）[Ann. Ne
urol.,29, 87 (1991), ibid., 38, 30 (1995)]｝、糖尿
病患者や制癌剤投与時に見られる末梢感覚神経障害の治
療薬としても有用であると考えられる。
【０００８】上記神経変性疾患治療薬としての有用性に
加えて、NGFやBDNFは、実験的脳梗塞モデルに於て、神
経細胞の障害を軽減することから｛ザ・ジャーナル・オ
ブ・ニューロサイエンス，第１１巻，第２９１４頁（１
９９１年）[J. Neurosci., 11, 2914 (1991)]、ニュー
ロサージャリー，第３４巻，第３２３頁（１９９４年）
[Neurosurgery, 34, 323 (1994)]｝、脳梗塞など脳虚血
後の神経細胞死防止薬・後遺症治療薬としても有用であ
ると考えられる。
加えて、NGFやBDNFは、実験的脳梗塞モデルに於て、神
経細胞の障害を軽減することから｛ザ・ジャーナル・オ
ブ・ニューロサイエンス，第１１巻，第２９１４頁（１
９９１年）[J. Neurosci., 11, 2914 (1991)]、ニュー
ロサージャリー，第３４巻，第３２３頁（１９９４年）
[Neurosurgery, 34, 323 (1994)]｝、脳梗塞など脳虚血
後の神経細胞死防止薬・後遺症治療薬としても有用であ
ると考えられる。
【０００９】しかし、ニューロトロフィンは蛋白質であ
り、中枢神経系に作用させるためには、脳室内に直接投
与することが必要になるなど、その適用には限界があ
る。またニューロトロフィンは非常に活性の高い物質で
あるために、全身に投与すると本来生体内で大量に存在
するはずの無い部位で作用する可能性があり、副作用等
の問題が生ずる恐れがある。例えば、NGFを脳室内投与
された患者に於ては、痛覚に過敏となる副作用のため投
与を中止した例が報告されているが、これは目的とする
作用部位ではない脊髄において感覚神経を過剰に刺激し
たためとされている。
り、中枢神経系に作用させるためには、脳室内に直接投
与することが必要になるなど、その適用には限界があ
る。またニューロトロフィンは非常に活性の高い物質で
あるために、全身に投与すると本来生体内で大量に存在
するはずの無い部位で作用する可能性があり、副作用等
の問題が生ずる恐れがある。例えば、NGFを脳室内投与
された患者に於ては、痛覚に過敏となる副作用のため投
与を中止した例が報告されているが、これは目的とする
作用部位ではない脊髄において感覚神経を過剰に刺激し
たためとされている。
【００１０】一方、上述のような適応上の問題点を解決
する手段として、例えば、NGFの合成・分泌誘導作用を
有するステロイド類、カテコール類、ポリエン系化合物
等が知られており、動物モデルで学習改善効果を示した
との報告もある。しかし、これらのNGF産生促進剤の主
な標的は非神経細胞であり、神経系以外の組織に悪影響
をおよぼす可能性が高い。またこれらの物質の中には、
NGF産生を誘導する濃度と細胞毒性を示す濃度が必ずし
も分離できないものが多く、実用的に充分満足できるも
のではない。加えて生体に投与した場合に、本来NGFの
存在すべきでない部位でもNGFの産生を誘導してしまう
ため、NGF投与と同様の副作用が発現する危険性があっ
た。
する手段として、例えば、NGFの合成・分泌誘導作用を
有するステロイド類、カテコール類、ポリエン系化合物
等が知られており、動物モデルで学習改善効果を示した
との報告もある。しかし、これらのNGF産生促進剤の主
な標的は非神経細胞であり、神経系以外の組織に悪影響
をおよぼす可能性が高い。またこれらの物質の中には、
NGF産生を誘導する濃度と細胞毒性を示す濃度が必ずし
も分離できないものが多く、実用的に充分満足できるも
のではない。加えて生体に投与した場合に、本来NGFの
存在すべきでない部位でもNGFの産生を誘導してしまう
ため、NGF投与と同様の副作用が発現する危険性があっ
た。
【００１１】従って、ニューロトロフィンの作用を増強
するような化合物であれば、ニューロトロフィンの存在
しない部位では作用を示さないため、ニューロトロフィ
ンの本来の作用部位でのみ上記神経細胞の変性抑制作
用、機能回復作用、及び、傷害の軽減作用を示すものと
考えられ、副作用のない神経疾患治療剤として有用であ
ることが期待される。そのような化合物としては、WO98
/07705にフェナントリジノン誘導体とは全く骨格の異な
る10-(3,4-ジヒドロフェニル)-フロ[3',4':6,7]ナフト
[1,2-d]-1,3-ジオキソール-7(9H)-オン等がNGFの作用を
増強することが記載されている。
するような化合物であれば、ニューロトロフィンの存在
しない部位では作用を示さないため、ニューロトロフィ
ンの本来の作用部位でのみ上記神経細胞の変性抑制作
用、機能回復作用、及び、傷害の軽減作用を示すものと
考えられ、副作用のない神経疾患治療剤として有用であ
ることが期待される。そのような化合物としては、WO98
/07705にフェナントリジノン誘導体とは全く骨格の異な
る10-(3,4-ジヒドロフェニル)-フロ[3',4':6,7]ナフト
[1,2-d]-1,3-ジオキソール-7(9H)-オン等がNGFの作用を
増強することが記載されている。
【００１２】また、WO98/27975には、置換基を持たない
フェナントリジノンである６（５Ｈ）−フェナントリジ
ノン及びニトロ基で１置換されたフェナントリジノンで
ある２−ニトロ−６（５Ｈ）−フェナントリジノン等に
ついて、WO99/11624にはジメチルアミノ基で１置換され
たフェナントリジノンである3−N,N―ジメチルアミノ−
６（５Ｈ）−フェナントリジノン等について、ポリ・
（アデノシン・ジフォスフェート−リボース）・ポリメ
ラーゼ［Poly (ADP-Ribose) Polymerase］阻害活性を有
し、細胞の寿命を延長させると同時に増殖活性を高める
効果があり、アルツハイマー型痴呆症及びパーキンソン
病等に有用であることが記載されている。しかし、これ
まで、フェナントリジノン骨格を有しニューロトロフィ
ンの作用を増強する化合物は知られていなかった。
フェナントリジノンである６（５Ｈ）−フェナントリジ
ノン及びニトロ基で１置換されたフェナントリジノンで
ある２−ニトロ−６（５Ｈ）−フェナントリジノン等に
ついて、WO99/11624にはジメチルアミノ基で１置換され
たフェナントリジノンである3−N,N―ジメチルアミノ−
６（５Ｈ）−フェナントリジノン等について、ポリ・
（アデノシン・ジフォスフェート−リボース）・ポリメ
ラーゼ［Poly (ADP-Ribose) Polymerase］阻害活性を有
し、細胞の寿命を延長させると同時に増殖活性を高める
効果があり、アルツハイマー型痴呆症及びパーキンソン
病等に有用であることが記載されている。しかし、これ
まで、フェナントリジノン骨格を有しニューロトロフィ
ンの作用を増強する化合物は知られていなかった。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、新たな
神経疾患治療剤の開発を目指し、種々のフェナントリジ
ノン誘導体の薬理活性について、長年に亘り、鋭意研究
を行った結果、アミン誘導体で置換され、且つ、その他
の置換基で1以上置換されたフェナントリジノンである
新規フェナントリジノン誘導体が、優れたニューロトロ
フィン作用増強活性を有し、神経疾患治療剤として有用
であることを見出し、本発明を完成するに至った。
神経疾患治療剤の開発を目指し、種々のフェナントリジ
ノン誘導体の薬理活性について、長年に亘り、鋭意研究
を行った結果、アミン誘導体で置換され、且つ、その他
の置換基で1以上置換されたフェナントリジノンである
新規フェナントリジノン誘導体が、優れたニューロトロ
フィン作用増強活性を有し、神経疾患治療剤として有用
であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１４】
【課題を解決するための手段】本発明の新規フェナント
リジノン誘導体は、一般式（Ｉ）
リジノン誘導体は、一般式（Ｉ）
【００１５】
【化５】 （式中、R1乃至R4は、同一又は異なって、水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、又は、<置換基群α>より
選択される同一又は異なる置換基で１以上置換された低
級アルキル基を表し、R5は、水素原子、低級アルキル
基、又は、<置換基群α>より選択される同一又は異なる
置換基で１以上置換された低級アルキル基を表し、R
6は、水素原子、低級アルキル基、<置換基群α>及び<置
換基群β>より選択される同一又は異なる置換基で１以
上置換された低級アルキル基、アミジノ基、又は、アミ
ノ酸のアミド形成残基を表し、Ａは、単結合、-CO-、又
は、-SO2-を表し、Ｑは、単結合、-CH2O-、-CH2S-、-(C
H2)2O-、-(CH2)2S-、又は、-(CH2)p-NR7-(式中、R7は水
素原子、低級アルキル基、又は、<置換基群α>より選択
される同一又は異なる置換基で１以上置換された低級ア
ルキル基を表し、pは1又は2の整数を表し、R7はR6と共
に環を形成しても良い。）を表す。但し、R1乃至R4が全
て水素原子である場合は除かれ、Aが-CO-又は-SO2-であ
り、且つ、Qが単結合の時、R6は低級アルキル基、又
は、<置換基群α>及び<置換基群β>より選択される同一
又は異なる置換基で置換された低級アルキル基であり、
A及びQが単結合の時、R6は水素原子以外の基である。）
で表される化合物、そのエステル、又は、その薬理学上
許容される塩である。 <置換基群α>水酸基、メルカプト基、アミノ基、及び、
ハロゲン原子。 <置換基群β>オキソ基、カルボキシ基、スルホ基、式-N
R8R9基(式中、R8及びR9は同一又は異なって、水素原
子、低級アルキル基、<置換基群α>より選択される同一
又は異なる置換基で1以上置換された低級アルキル基、
カルバモイル基、N,N−ジメチルカルバモイル基、アミ
ジノ基、又は、アシル基を表す。但し、R8及びR9が水素
原子である場合は除かる。)、カルバモイル基、N-ヒド
ロキシカルバモイル基、スルファモイル基、ヘテロアリ
ール基、ヘテロシクリル基、及び、＜置換基群γ＞より
選択される置換基で１置換されたヘテロシクリル基。 ＜置換基群γ＞低級アルキル基、<置換基群α>より選択
される同一又は異なる置換基で1以上置換された低級ア
ルキル基、及び、アシル基。
ロゲン原子、低級アルキル基、又は、<置換基群α>より
選択される同一又は異なる置換基で１以上置換された低
級アルキル基を表し、R5は、水素原子、低級アルキル
基、又は、<置換基群α>より選択される同一又は異なる
置換基で１以上置換された低級アルキル基を表し、R
6は、水素原子、低級アルキル基、<置換基群α>及び<置
換基群β>より選択される同一又は異なる置換基で１以
上置換された低級アルキル基、アミジノ基、又は、アミ
ノ酸のアミド形成残基を表し、Ａは、単結合、-CO-、又
は、-SO2-を表し、Ｑは、単結合、-CH2O-、-CH2S-、-(C
H2)2O-、-(CH2)2S-、又は、-(CH2)p-NR7-(式中、R7は水
素原子、低級アルキル基、又は、<置換基群α>より選択
される同一又は異なる置換基で１以上置換された低級ア
ルキル基を表し、pは1又は2の整数を表し、R7はR6と共
に環を形成しても良い。）を表す。但し、R1乃至R4が全
て水素原子である場合は除かれ、Aが-CO-又は-SO2-であ
り、且つ、Qが単結合の時、R6は低級アルキル基、又
は、<置換基群α>及び<置換基群β>より選択される同一
又は異なる置換基で置換された低級アルキル基であり、
A及びQが単結合の時、R6は水素原子以外の基である。）
で表される化合物、そのエステル、又は、その薬理学上
許容される塩である。 <置換基群α>水酸基、メルカプト基、アミノ基、及び、
ハロゲン原子。 <置換基群β>オキソ基、カルボキシ基、スルホ基、式-N
R8R9基(式中、R8及びR9は同一又は異なって、水素原
子、低級アルキル基、<置換基群α>より選択される同一
又は異なる置換基で1以上置換された低級アルキル基、
カルバモイル基、N,N−ジメチルカルバモイル基、アミ
ジノ基、又は、アシル基を表す。但し、R8及びR9が水素
原子である場合は除かる。)、カルバモイル基、N-ヒド
ロキシカルバモイル基、スルファモイル基、ヘテロアリ
ール基、ヘテロシクリル基、及び、＜置換基群γ＞より
選択される置換基で１置換されたヘテロシクリル基。 ＜置換基群γ＞低級アルキル基、<置換基群α>より選択
される同一又は異なる置換基で1以上置換された低級ア
ルキル基、及び、アシル基。
【００１６】上記一般式（I）で表される化合物、その
エステル、又は、その薬理学上許容される塩において、
好適には、（１）R1が水素原子、ハロゲン原子、又は、
低級アルキル基である化合物、そのエステル、又は、そ
の薬理学上許容される塩であり、（２）R1がハロゲン原
子、又は、低級アルキル基である化合物、そのエステ
ル、又は、その薬理学上許容される塩であり、（３）R1
がハロゲン原子である化合物、そのエステル、又は、そ
の薬理学上許容されるであり、（４）R2が水素原子又は
ハロゲン原子である化合物、そのエステル、又は、その
薬理学上許容される塩であり、（５）R2が水素原子であ
る化合物、そのエステル、又は、その薬理学上許容され
る塩であり、（６）R3が水素原子、ハロゲン原子、又
は、低級アルキル基である化合物、そのエステル、又
は、その薬理学上許容される塩であり、（７）R3がハロ
ゲン原子、又は、低級アルキル基である化合物、そのエ
ステル、又は、その薬理学上許容される塩であり、
（８）R3がハロゲン原子である化合物、そのエステル、
又は、その薬理学上許容される塩であり、（９）R4が水
素原子又はハロゲン原子である化合物、そのエステル、
又は、その薬理学上許容される塩であり、（１０）R4が
水素原子である化合物、そのエステル、又は、その薬理
学上許容される塩であり、（１１）R5が水素原子又は低
級アルキル基である化合物、そのエステル、又は、その
薬理学上許容される塩であり、（１２）R5が水素原子で
ある化合物、そのエステル、又は、その薬理学上許容さ
れる塩であり、（１３）R6が低級アルキル基、<置換基
群α>及び<置換基群β>より選択される同一又は異なる
置換基で１以上置換された低級アルキル基、又は、アミ
ジノ基である化合物、そのエステル、又は、その薬理学
上許容される塩であり、（１４）R6が低級アルキル基、
<置換基群α１>及び<置換基群β１>より選択される同一
又は異なる置換基で１以上置換された低級アルキル基、
又は、アミジノ基である化合物、そのエステル、又は、
その薬理学上許容される塩であり、（１５）R6が<置換
基群α２>及び<置換基群β２>より選択される同一又は
異なる置換基で１以上置換された低級アルキル基、又
は、アミジノ基である化合物、そのエステル、又は、そ
の薬理学上許容される塩であり、（１６）R6が<置換基
群α２>及び<置換基群β３>より選択される同一又は異
なる置換基で１置換された低級アルキル基である化合
物、そのエステル、又は、その薬理学上許容される塩で
あり、（１７）Aが単結合、又は、-CO-である化合物、
そのエステル、又は、その薬理学上許容される塩であ
り、（１８）Aが-CO-である化合物、そのエステル、又
は、その薬理学上許容される塩であり、（１９）Qが単
結合、又は、-(CH2)p-NR7-(式中、R7は水素原子、低級
アルキル基、又は、<置換基群α>より選択される同一又
は異なる置換基で１以上置換された低級アルキル基を表
し、pは1又は2の整数を表す。）である化合物、そのエ
ステル、又は、その薬理学上許容される塩であり、（２
０）Qが-(CH2)p-NR7-(式中、R7は水素原子、低級アルキ
ル基、又は、<置換基群α２>より選択される同一又は異
なる置換基で１以上置換された低級アルキル基を表し、
pは1又は2の整数を表す。）である化合物、そのエステ
ル、又は、その薬理学上許容される塩であり、（２１）
Qが-(CH2)p-NR7-(式中、R7は水素原子、低級アルキル
基、又は、水酸基で１置換された低級アルキル基を表
し、pは1又は2の整数を表す。）である化合物、そのエ
ステル、又は、その薬理学上許容される塩であり、（２
２）Qが-CH2-NR7-(式中、R7は水素原子、低級アルキル
基、又は、水酸基で１置換された低級アルキル基を表
す。）である化合物、そのエステル、又は、その薬理学
上許容される塩であり、（２３）R7がR6と共に環を形成
していることを特徴とする化合物、そのエステル、又
は、その薬理学上許容される塩であり、（２４）R7がR6
と共にピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モ
ルホリン環、チオモルホリン環、パーヒドロアゼピン環
又はパーヒドロー1,4―ジアゼピン環を形成しているこ
とを特徴とする化合物、そのエステル、又は、その薬理
学上許容される塩であり、（２５）R7がR6と共にピペラ
ジン環を形成していることを特徴とする化合物、そのエ
ステル、又は、その薬理学上許容される塩である。 <置換基群α１>水酸基、メルカプト基、及び、アミノ
基。 <置換基群α２>水酸基、及び、アミノ基。 <置換基群β１>オキソ基、カルボキシ基、式-NR8R9基
(式中、R8及びR9は同一又は異なって、水素原子、低級
アルキル基、<置換基群α１>より選択される同一又は異
なる置換基で1以上置換された低級アルキル基、カルバ
モイル基、N,N−ジメチルカルバモイル基、又は、アミ
ジノ基を表す。但し、R8及びR9が水素原子である場合は
除かる。)、カルバモイル基、N-ヒドロキシカルバモイ
ル基、イミダゾリル基、及び、式
エステル、又は、その薬理学上許容される塩において、
好適には、（１）R1が水素原子、ハロゲン原子、又は、
低級アルキル基である化合物、そのエステル、又は、そ
の薬理学上許容される塩であり、（２）R1がハロゲン原
子、又は、低級アルキル基である化合物、そのエステ
ル、又は、その薬理学上許容される塩であり、（３）R1
がハロゲン原子である化合物、そのエステル、又は、そ
の薬理学上許容されるであり、（４）R2が水素原子又は
ハロゲン原子である化合物、そのエステル、又は、その
薬理学上許容される塩であり、（５）R2が水素原子であ
る化合物、そのエステル、又は、その薬理学上許容され
る塩であり、（６）R3が水素原子、ハロゲン原子、又
は、低級アルキル基である化合物、そのエステル、又
は、その薬理学上許容される塩であり、（７）R3がハロ
ゲン原子、又は、低級アルキル基である化合物、そのエ
ステル、又は、その薬理学上許容される塩であり、
（８）R3がハロゲン原子である化合物、そのエステル、
又は、その薬理学上許容される塩であり、（９）R4が水
素原子又はハロゲン原子である化合物、そのエステル、
又は、その薬理学上許容される塩であり、（１０）R4が
水素原子である化合物、そのエステル、又は、その薬理
学上許容される塩であり、（１１）R5が水素原子又は低
級アルキル基である化合物、そのエステル、又は、その
薬理学上許容される塩であり、（１２）R5が水素原子で
ある化合物、そのエステル、又は、その薬理学上許容さ
れる塩であり、（１３）R6が低級アルキル基、<置換基
群α>及び<置換基群β>より選択される同一又は異なる
置換基で１以上置換された低級アルキル基、又は、アミ
ジノ基である化合物、そのエステル、又は、その薬理学
上許容される塩であり、（１４）R6が低級アルキル基、
<置換基群α１>及び<置換基群β１>より選択される同一
又は異なる置換基で１以上置換された低級アルキル基、
又は、アミジノ基である化合物、そのエステル、又は、
その薬理学上許容される塩であり、（１５）R6が<置換
基群α２>及び<置換基群β２>より選択される同一又は
異なる置換基で１以上置換された低級アルキル基、又
は、アミジノ基である化合物、そのエステル、又は、そ
の薬理学上許容される塩であり、（１６）R6が<置換基
群α２>及び<置換基群β３>より選択される同一又は異
なる置換基で１置換された低級アルキル基である化合
物、そのエステル、又は、その薬理学上許容される塩で
あり、（１７）Aが単結合、又は、-CO-である化合物、
そのエステル、又は、その薬理学上許容される塩であ
り、（１８）Aが-CO-である化合物、そのエステル、又
は、その薬理学上許容される塩であり、（１９）Qが単
結合、又は、-(CH2)p-NR7-(式中、R7は水素原子、低級
アルキル基、又は、<置換基群α>より選択される同一又
は異なる置換基で１以上置換された低級アルキル基を表
し、pは1又は2の整数を表す。）である化合物、そのエ
ステル、又は、その薬理学上許容される塩であり、（２
０）Qが-(CH2)p-NR7-(式中、R7は水素原子、低級アルキ
ル基、又は、<置換基群α２>より選択される同一又は異
なる置換基で１以上置換された低級アルキル基を表し、
pは1又は2の整数を表す。）である化合物、そのエステ
ル、又は、その薬理学上許容される塩であり、（２１）
Qが-(CH2)p-NR7-(式中、R7は水素原子、低級アルキル
基、又は、水酸基で１置換された低級アルキル基を表
し、pは1又は2の整数を表す。）である化合物、そのエ
ステル、又は、その薬理学上許容される塩であり、（２
２）Qが-CH2-NR7-(式中、R7は水素原子、低級アルキル
基、又は、水酸基で１置換された低級アルキル基を表
す。）である化合物、そのエステル、又は、その薬理学
上許容される塩であり、（２３）R7がR6と共に環を形成
していることを特徴とする化合物、そのエステル、又
は、その薬理学上許容される塩であり、（２４）R7がR6
と共にピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モ
ルホリン環、チオモルホリン環、パーヒドロアゼピン環
又はパーヒドロー1,4―ジアゼピン環を形成しているこ
とを特徴とする化合物、そのエステル、又は、その薬理
学上許容される塩であり、（２５）R7がR6と共にピペラ
ジン環を形成していることを特徴とする化合物、そのエ
ステル、又は、その薬理学上許容される塩である。 <置換基群α１>水酸基、メルカプト基、及び、アミノ
基。 <置換基群α２>水酸基、及び、アミノ基。 <置換基群β１>オキソ基、カルボキシ基、式-NR8R9基
(式中、R8及びR9は同一又は異なって、水素原子、低級
アルキル基、<置換基群α１>より選択される同一又は異
なる置換基で1以上置換された低級アルキル基、カルバ
モイル基、N,N−ジメチルカルバモイル基、又は、アミ
ジノ基を表す。但し、R8及びR9が水素原子である場合は
除かる。)、カルバモイル基、N-ヒドロキシカルバモイ
ル基、イミダゾリル基、及び、式
【００１７】
【化６】 基(式中、Tは窒素原子又は-NH-を表し、Wは、-CH2-、-C
H-、窒素原子、-NH-、酸素原子又は硫黄原子を表し、R
10は、水素原子、低級アルキル基、<置換基群α１>より
選択される同一又は異なる置換基で1以上置換された低
級アルキル基、又は、アシル基を表し、n及びmは互いに
独立して1乃至4の整数を表す。但し、n+mは3乃至5であ
る。）。 <置換基群β２>カルボキシ基、式-NR8R9基(式中、R8及
びR9は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、
又は、水酸基で1置換された低級アルキル基を表す。但
し、R8及びR9が水素原子である場合は除かる。)、及
び、式
H-、窒素原子、-NH-、酸素原子又は硫黄原子を表し、R
10は、水素原子、低級アルキル基、<置換基群α１>より
選択される同一又は異なる置換基で1以上置換された低
級アルキル基、又は、アシル基を表し、n及びmは互いに
独立して1乃至4の整数を表す。但し、n+mは3乃至5であ
る。）。 <置換基群β２>カルボキシ基、式-NR8R9基(式中、R8及
びR9は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、
又は、水酸基で1置換された低級アルキル基を表す。但
し、R8及びR9が水素原子である場合は除かる。)、及
び、式
【００１８】
【化７】 基(式中、Wは、-CH2-、-CH-、窒素原子、-NH-、酸素原
子又は硫黄原子を表し、R 10は、水素原子、低級アルキ
ル基、水酸基で１置換された低級アルキル基、又は、ア
シル基を表し、n及びmは互いに独立して1乃至4の整数を
表す。但し、n+mは3乃至5である。）。 <置換基群β３>カルボキシ基、式-NR8R9基(式中、R8及
びR9は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、
又は、水酸基で1置換された低級アルキル基を表す。但
し、R8及びR9が水素原子である場合は除かる。)、及
び、式
子又は硫黄原子を表し、R 10は、水素原子、低級アルキ
ル基、水酸基で１置換された低級アルキル基、又は、ア
シル基を表し、n及びmは互いに独立して1乃至4の整数を
表す。但し、n+mは3乃至5である。）。 <置換基群β３>カルボキシ基、式-NR8R9基(式中、R8及
びR9は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、
又は、水酸基で1置換された低級アルキル基を表す。但
し、R8及びR9が水素原子である場合は除かる。)、及
び、式
【００１９】
【化８】 基(式中、Wは、窒素原子、-NH-、酸素原子又は硫黄原子
を表し、R10は、水素原子、低級アルキル基、又は、水
酸基で１置換された低級アルキル基を表し、n及びmは互
いに独立して２乃至３の整数を表す。但し、n+mは４乃
至5である。）。
を表し、R10は、水素原子、低級アルキル基、又は、水
酸基で１置換された低級アルキル基を表し、n及びmは互
いに独立して２乃至３の整数を表す。但し、n+mは４乃
至5である。）。
【００２０】又、本発明の医薬は、上記一般式（I）で
表される化合物を有効成分として含有する。
表される化合物を有効成分として含有する。
【００２１】上記一般式（I）中、R1乃至R4、及び、<置
換基群α>における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、
臭素原子又は塩素原子である。
換基群α>における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、
臭素原子又は塩素原子である。
【００２２】上記一般式（I）中、R1乃至R10、及び、<
置換基群γ>における「低級アルキル基」、「<置換基群
α>より選択される同一又は異なる置換基で１以上置換
された低級アルキル基」における「低級アルキル基」、
及び、「<置換基群α>及び<置換基群β>より選択される
同一又は異なる置換基で１以上置換された低級アルキル
基」における「低級アルキル基」としては、例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチル
プロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチ
ル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メ
チルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメ
チルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチ
ルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチル
ブチル、２−エチルブチルのような炭素数１乃至６個の
直鎖又は分枝鎖アルキル基を挙げることができ、好適に
は炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であ
り、更に好適には、R1乃至R4においてはメチルであり、
R5乃至R10においては、エチルである。
置換基群γ>における「低級アルキル基」、「<置換基群
α>より選択される同一又は異なる置換基で１以上置換
された低級アルキル基」における「低級アルキル基」、
及び、「<置換基群α>及び<置換基群β>より選択される
同一又は異なる置換基で１以上置換された低級アルキル
基」における「低級アルキル基」としては、例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチル
プロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチ
ル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メ
チルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメ
チルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチ
ルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチル
ブチル、２−エチルブチルのような炭素数１乃至６個の
直鎖又は分枝鎖アルキル基を挙げることができ、好適に
は炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であ
り、更に好適には、R1乃至R4においてはメチルであり、
R5乃至R10においては、エチルである。
【００２３】上記一般式（I）中、R6における「アミノ
酸のアミド形成残基」とは、アミノ酸のカルボキシ基が
アミドを形成する際の残基をいい、そのような基として
は、例えば、アラニル、バリル、ロイシル、イソロイシ
ル、プロリル、フェニルアラニル、トリプトフィル、メ
チオニル、グリシル、セリル、スレオニル、システイニ
ル、グルタミニル、アスパラギニル、チロシル、リジ
ル、アルギニル、ヒスチジル、α−アスパチル、又は、
α−グルタミルを挙げることができ、好適には、グリシ
ル又はロイシルである。
酸のアミド形成残基」とは、アミノ酸のカルボキシ基が
アミドを形成する際の残基をいい、そのような基として
は、例えば、アラニル、バリル、ロイシル、イソロイシ
ル、プロリル、フェニルアラニル、トリプトフィル、メ
チオニル、グリシル、セリル、スレオニル、システイニ
ル、グルタミニル、アスパラギニル、チロシル、リジ
ル、アルギニル、ヒスチジル、α−アスパチル、又は、
α−グルタミルを挙げることができ、好適には、グリシ
ル又はロイシルである。
【００２４】上記一般式（I）中、R8乃至R10、及び、<
置換基群γ>における「アシル基」としては、例えば、
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバ
レリル、オクタノイル、ノニルカルボニル、デシルカル
ボニル、３−メチルノニルカルボニル、８−メチルノニ
ルカルボニル、３−エチルオクチルカルボニル、３，７
−ジメチルオクチルカルボニル、ウンデシルカルボニ
ル、ドデシルカルボニル、トリデシルカルボニル、テト
ラデシルカルボニル、ペンタデシルカルボニル、ヘキサ
デシルカルボニル、１−メチルペンタデシルカルボニ
ル、１４−メチルペンタデシルカルボニル、１３，１３
−ジメチルテトラデシルカルボニル、ヘプタデシルカル
ボニル、１５−メチルヘキサデシルカルボニル、オクタ
デシルカルボニル、１−メチルヘプタデシルカルボニ
ル、ノナデシルカルボニル、アイコシルカルボニル、ヘ
ナイコシルカルボニルのようなアルキルカルボニル基、
クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチ
ル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン化アルキル
カルボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキ
シアルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブ
テノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の脂肪
族アシル基を挙げることができ、好適には、アルキルカ
ルボニル基であり、更に好適には、アセチルである。
置換基群γ>における「アシル基」としては、例えば、
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバ
レリル、オクタノイル、ノニルカルボニル、デシルカル
ボニル、３−メチルノニルカルボニル、８−メチルノニ
ルカルボニル、３−エチルオクチルカルボニル、３，７
−ジメチルオクチルカルボニル、ウンデシルカルボニ
ル、ドデシルカルボニル、トリデシルカルボニル、テト
ラデシルカルボニル、ペンタデシルカルボニル、ヘキサ
デシルカルボニル、１−メチルペンタデシルカルボニ
ル、１４−メチルペンタデシルカルボニル、１３，１３
−ジメチルテトラデシルカルボニル、ヘプタデシルカル
ボニル、１５−メチルヘキサデシルカルボニル、オクタ
デシルカルボニル、１−メチルヘプタデシルカルボニ
ル、ノナデシルカルボニル、アイコシルカルボニル、ヘ
ナイコシルカルボニルのようなアルキルカルボニル基、
クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチ
ル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン化アルキル
カルボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキ
シアルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブ
テノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の脂肪
族アシル基を挙げることができ、好適には、アルキルカ
ルボニル基であり、更に好適には、アセチルである。
【００２５】上記一般式（I）中、＜置換基群β>におけ
る「ヘテロアリール基」とは、ピロリル、アゼピニル、
ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキ
サジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジア
ゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラ
ジニルのような芳香族複素環基のことをいい、好適に
は、イミダゾリルである。
る「ヘテロアリール基」とは、ピロリル、アゼピニル、
ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキ
サジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジア
ゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラ
ジニルのような芳香族複素環基のことをいい、好適に
は、イミダゾリルである。
【００２６】上記一般式（I）中、＜置換基群β>におけ
る「ヘテロシクリル基」とは、モルホリニル、チオモル
ホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリ
ジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、パ
ーヒドロアゼピニル、パーヒドロー1,4―ジアゼピニル
のような５員乃至７員の飽和複素環基のことをいい、好
適には、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジ
ニルであり、更に好適には、ピペラジニルである。
る「ヘテロシクリル基」とは、モルホリニル、チオモル
ホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリ
ジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、パ
ーヒドロアゼピニル、パーヒドロー1,4―ジアゼピニル
のような５員乃至７員の飽和複素環基のことをいい、好
適には、モルホリニル、チオモルホリニル又はピペラジ
ニルであり、更に好適には、ピペラジニルである。
【００２７】上記一般式（I）中、「R7はR6と共に環を
形成しても良い」とは、R7及びR6が縮合して窒素原子と
共に環を形成していてもよいことをいい、そのような環
としては、例えば、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペ
ラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、パーヒド
ロアゼピン環又はパーヒドロー1,4―ジアゼピン環を挙
げることができ、好適には、ピペラジン環である。
形成しても良い」とは、R7及びR6が縮合して窒素原子と
共に環を形成していてもよいことをいい、そのような環
としては、例えば、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペ
ラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、パーヒド
ロアゼピン環又はパーヒドロー1,4―ジアゼピン環を挙
げることができ、好適には、ピペラジン環である。
【００２８】上記一般式（I）中、R7がR6と共に環を形
成する場合、式NR7R6全体で好適な基は、パーヒドロア
ゼピン―１―イル、パーヒドロ−1,4−ジアゼピン―１
―イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン―１―イ
ル、ピロリジン―１―イル、パーヒドロ−1,4−チアジ
ン−4−イル、4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル、4-メ
チル-ピペラジン-1-イル、4-エチル-ピペラジン-1-イ
ル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル、4-(3-
ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル、4-アセチル-
ピペラジン-1-イル、4-(2-アミノエチル)ピペラジン-1-
イル、3−ヒドロキシピペリジノ、又は、2−（1−ヒド
ロキシメチル）ピロリジン―１―イルであり、更に好適
には、ピペラジン―１―イル、4-メチル-ピペラジン-1-
イル、4-エチル-ピペラジン-1-イル、4-(2-ヒドロキシ
エチル)ピペラジン-1-イル、4-(3-ヒドロキシプロピル)
ピペラジン-1-イル、4-アセチル-ピペラジン-1-イル、
又は、4-(2-アミノエチル)ピペラジン-1-イルであり、
最も好適には、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-
イルである。
成する場合、式NR7R6全体で好適な基は、パーヒドロア
ゼピン―１―イル、パーヒドロ−1,4−ジアゼピン―１
―イル、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン―１―イ
ル、ピロリジン―１―イル、パーヒドロ−1,4−チアジ
ン−4−イル、4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル、4-メ
チル-ピペラジン-1-イル、4-エチル-ピペラジン-1-イ
ル、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル、4-(3-
ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル、4-アセチル-
ピペラジン-1-イル、4-(2-アミノエチル)ピペラジン-1-
イル、3−ヒドロキシピペリジノ、又は、2−（1−ヒド
ロキシメチル）ピロリジン―１―イルであり、更に好適
には、ピペラジン―１―イル、4-メチル-ピペラジン-1-
イル、4-エチル-ピペラジン-1-イル、4-(2-ヒドロキシ
エチル)ピペラジン-1-イル、4-(3-ヒドロキシプロピル)
ピペラジン-1-イル、4-アセチル-ピペラジン-1-イル、
又は、4-(2-アミノエチル)ピペラジン-1-イルであり、
最も好適には、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-
イルである。
【００２９】上記において、「そのエステル」とは、本
発明の化合物は、エステルにすることができるので、そ
のエステルをいい、そのようなエステルとしては、「水
酸基のエステル」と「カルボキシ基のエステル」を示
し、各々のエステル残基が「一般的保護基」又は「生体
内で化学的又は酵素的な加水分解によって開裂し得る保
護基」であるエステルをいう。
発明の化合物は、エステルにすることができるので、そ
のエステルをいい、そのようなエステルとしては、「水
酸基のエステル」と「カルボキシ基のエステル」を示
し、各々のエステル残基が「一般的保護基」又は「生体
内で化学的又は酵素的な加水分解によって開裂し得る保
護基」であるエステルをいう。
【００３０】「一般的保護基」とは、加水素分解、加水
分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂
し得る保護基をいい、「水酸基のエステル」に斯かる
「一般的保護基」としては、例えば、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノ
イル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノ
イル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイ
ル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、
３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデ
カノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタ
デカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカ
ノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−
ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−
メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチ
ルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル
及びヘナイコサノイルのようなアルキルカルボニル基、
スクシノイル、グルタロイル、アジポイルのようなカル
ボキシ基化アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジ
クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロア
セチルのようなハロゲン原子で１又は２以上置換された
低級アルキル基カルボニル基、シクロプロピルカルボニ
ル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニ
ル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボ
ニル、シクロオクチルカルボニルのような飽和環状炭化
水素−カルボニル基、メトキシアセチルのような低級ア
ルコキシ低級アルキル基カルボニル基、（Ｅ）−２−メ
チル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニ
ル基等の「脂肪族アシル基」；ベンゾイル、ナフトイ
ル、ピリドイル、チエノイル、フロイルのようなアリ−
ルカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベ
ンゾイルのようなハロゲン原子で１又は２以上置換され
たアリ−ルカルボニル基、２，４，６−トリメチルベン
ゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル基化アリ
−ルカルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコ
キシ化アリ−ルカルボニル基、２−カルボキシ基ベンゾ
イル、３−カルボキシ基ベンゾイル、４−カルボキシ基
ベンゾイルのようなカルボキシ基化アリ−ルカルボニル
基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのよ
うなニトロ化アリ−ルカルボニル基、２−（メトキシカ
ルボニル)ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニ
ル化アリ−ルカルボニル基、４−フェニルベンゾイルの
ようなアリ−ル化アリ−ルカルボニル基等の「芳香族ア
シル基」；フェニルアセチル、α−ナフチルプロピオニ
ル、β−ナフチルブチリル、ジフェニルイソブチリル、
トリフェニルアセチル、α−ナフチルジフェニルイソブ
チリル、９−アンスリルペンタノイルのような１乃至３
個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基カルボニル
基、４−メチルフェニルアセチル、２，４，６−トリメ
チルフェニルホルミル、３，４，５−トリメチルフェニ
ルブチリル、４−メトキシフェニルイソブチリル、４−
メトキシフェニルジフェニルピバロイル、２−ニトロフ
ェニルアセチル、４−ニトロフェニルプロピオニル、４
−クロロフェニルブチリル、４−ブロモフェニルアセチ
ル、４−シアノフェニルペンタノイルのような低級アル
キル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、
シアノ基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−
ル基で置換された低級アルキル基カルボニル基等の「ア
ラルキルカルボニル基」；テトラヒドロピラン−２−イ
ル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メ
トキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチ
オピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピ
ラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテ
トラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン−２
−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような
「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル
基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロ
ピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチ
ルジイソプロピルシリル、メチル ジ−ｔ−ブチルシリ
ル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキル
基シリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチ
ルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジ
イソプロピルシリルのような１乃至２個のアリ−ル基で
置換されたトリ低級アルキル基シリル基等の「シリル
基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキ
シメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプ
ロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル
のような低級アルコキシメチル基、２−メトキシエトキ
シメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチ
ル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス
（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲン原子で
１又は２以上置換された低級アルコキシメチル等の「ア
ルコキシメチル基」；１−エトキシエチル１−（イソプ
ロポキシ）エチルのような低級アルコキシ化エチル基、
２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン原子化
エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチ
ルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、ト
リフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９
−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリ−ル基で
置換された低級アルキル基、４−メチルベンジル、２，
４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチル
ベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニ
ルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロ
ベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、
４−シアノベンジルのような低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基でアリ−
ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置換された
低級アルキル基等の「アラルキル基」；メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、
イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボ
ニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、
２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロ
ゲン原子又はトリ低級アルキル基シリル基で置換された
低級アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニ
ル基」；ビニルオキシカルボニルアリルオキシカルボニ
ルのような「アルケニルオキシカルボニル基」、又は、
ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカル
ボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルのような、１乃至２個の
低級アルコキシ基又はニトロ基でアリ−ル環が置換され
ていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」を挙げ
ることができ、一方、「カルボキシ基のエステル」に斯
かる「一般的保護基」としては、好適には、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２
−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、
ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メ
チルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチ
ル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチ
ル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチ
ル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチ
ル、２−エチルブチルのような「低級アルキル基」；エ
テニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル
−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−
メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニ
ル、２−エチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−
ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メチル−１
−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−エチル−
２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニ
ル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテ
ニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−メチル−
２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペ
ンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−
３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペ
ンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、１−ヘキセニ
ル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニ
ル、５−ヘキセニルのような「アルケニル基」；エチニ
ル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、２
−メチル−２−プロピニル、２−エチル−２−プロピニ
ル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、２−メ
チル−２−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、３−
ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３
−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−ペンチニ
ル、１−メチル−２−ペンチニル、２−メチル−２−ペ
ンチニル、３−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニ
ル、２−メチル−３−ペンチニル、４−ペンチニル、１
−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニ
ル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニ
ル、５−ヘキシニルのような「アルキニル基」；トリフ
ルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、
ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、
２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリク
ロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２
−フルオロエチル、２−ヨードエチル、３−クロロプロ
ピル、４−フルオロブチル、６−ヨードヘキシル、２，
２−ジブロモエチルのような「ハロゲン原子で１又は２
以上置換された低級アルキル基」；２−ヒドロキシエチ
ル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプ
ロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、４−ヒドロキシ
ブチルのような「ヒドロキシ低級アルキル基」；アセチ
ルメチルのような「脂肪族アシル」−「低級アルキル
基」；ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、
α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニル
メチル、トリフェニルメチル、６−フェニルヘキシル、
α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチル
のような１乃至３個のアリ−ル基で置換された「低級ア
ルキル基」、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメ
チルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−
メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメ
チル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−
クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベン
ジル、４−シアノベンジルジフェニルメチル、ビス（２
−ニトロフェニル）メチル、ピペロニル、４−メトキシ
カルボニルベンジルのような低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、アルコ
キシカルボニル基でアリ−ル環が置換された１乃至３個
のアリ−ル基で置換された低級アルキル基等の「アラル
キル基」、又は、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチル
シリル、メチルジイソプロピルシリル、メチル ジ−ｔ
−ブチルシリル、トリイソプロピルシリル、メチルジフ
ェニルシリル、イソプロピルジフェニルシリル、ブチル
ジフェニルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのよ
うな「シリル基」を挙げることができる。
分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂
し得る保護基をいい、「水酸基のエステル」に斯かる
「一般的保護基」としては、例えば、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノ
イル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノ
イル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイ
ル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、
３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデ
カノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタ
デカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカ
ノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−
ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−
メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチ
ルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル
及びヘナイコサノイルのようなアルキルカルボニル基、
スクシノイル、グルタロイル、アジポイルのようなカル
ボキシ基化アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジ
クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロア
セチルのようなハロゲン原子で１又は２以上置換された
低級アルキル基カルボニル基、シクロプロピルカルボニ
ル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニ
ル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボ
ニル、シクロオクチルカルボニルのような飽和環状炭化
水素−カルボニル基、メトキシアセチルのような低級ア
ルコキシ低級アルキル基カルボニル基、（Ｅ）−２−メ
チル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニ
ル基等の「脂肪族アシル基」；ベンゾイル、ナフトイ
ル、ピリドイル、チエノイル、フロイルのようなアリ−
ルカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベ
ンゾイルのようなハロゲン原子で１又は２以上置換され
たアリ−ルカルボニル基、２，４，６−トリメチルベン
ゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル基化アリ
−ルカルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコ
キシ化アリ−ルカルボニル基、２−カルボキシ基ベンゾ
イル、３−カルボキシ基ベンゾイル、４−カルボキシ基
ベンゾイルのようなカルボキシ基化アリ−ルカルボニル
基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのよ
うなニトロ化アリ−ルカルボニル基、２−（メトキシカ
ルボニル)ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニ
ル化アリ−ルカルボニル基、４−フェニルベンゾイルの
ようなアリ−ル化アリ−ルカルボニル基等の「芳香族ア
シル基」；フェニルアセチル、α−ナフチルプロピオニ
ル、β−ナフチルブチリル、ジフェニルイソブチリル、
トリフェニルアセチル、α−ナフチルジフェニルイソブ
チリル、９−アンスリルペンタノイルのような１乃至３
個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基カルボニル
基、４−メチルフェニルアセチル、２，４，６−トリメ
チルフェニルホルミル、３，４，５−トリメチルフェニ
ルブチリル、４−メトキシフェニルイソブチリル、４−
メトキシフェニルジフェニルピバロイル、２−ニトロフ
ェニルアセチル、４−ニトロフェニルプロピオニル、４
−クロロフェニルブチリル、４−ブロモフェニルアセチ
ル、４−シアノフェニルペンタノイルのような低級アル
キル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、
シアノ基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−
ル基で置換された低級アルキル基カルボニル基等の「ア
ラルキルカルボニル基」；テトラヒドロピラン−２−イ
ル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メ
トキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチ
オピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピ
ラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテ
トラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン−２
−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような
「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル
基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロ
ピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチ
ルジイソプロピルシリル、メチル ジ−ｔ−ブチルシリ
ル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキル
基シリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチ
ルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジ
イソプロピルシリルのような１乃至２個のアリ−ル基で
置換されたトリ低級アルキル基シリル基等の「シリル
基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキ
シメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプ
ロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル
のような低級アルコキシメチル基、２−メトキシエトキ
シメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチ
ル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス
（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲン原子で
１又は２以上置換された低級アルコキシメチル等の「ア
ルコキシメチル基」；１−エトキシエチル１−（イソプ
ロポキシ）エチルのような低級アルコキシ化エチル基、
２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン原子化
エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチ
ルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、ト
リフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９
−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリ−ル基で
置換された低級アルキル基、４−メチルベンジル、２，
４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチル
ベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニ
ルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロ
ベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、
４−シアノベンジルのような低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基でアリ−
ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置換された
低級アルキル基等の「アラルキル基」；メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、
イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボ
ニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、
２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロ
ゲン原子又はトリ低級アルキル基シリル基で置換された
低級アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニ
ル基」；ビニルオキシカルボニルアリルオキシカルボニ
ルのような「アルケニルオキシカルボニル基」、又は、
ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカル
ボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニ
トロベンジルオキシカルボニルのような、１乃至２個の
低級アルコキシ基又はニトロ基でアリ−ル環が置換され
ていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」を挙げ
ることができ、一方、「カルボキシ基のエステル」に斯
かる「一般的保護基」としては、好適には、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２
−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、
ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メ
チルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチ
ル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチ
ル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチ
ル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチ
ル、２−エチルブチルのような「低級アルキル基」；エ
テニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル
−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−
メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニ
ル、２−エチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−
ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メチル−１
−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−エチル−
２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニ
ル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテ
ニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−メチル−
２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペ
ンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−
３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペ
ンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、１−ヘキセニ
ル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニ
ル、５−ヘキセニルのような「アルケニル基」；エチニ
ル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、２
−メチル−２−プロピニル、２−エチル−２−プロピニ
ル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、２−メ
チル−２−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、３−
ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３
−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−ペンチニ
ル、１−メチル−２−ペンチニル、２−メチル−２−ペ
ンチニル、３−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニ
ル、２−メチル−３−ペンチニル、４−ペンチニル、１
−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニ
ル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニ
ル、５−ヘキシニルのような「アルキニル基」；トリフ
ルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、
ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、
２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリク
ロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２
−フルオロエチル、２−ヨードエチル、３−クロロプロ
ピル、４−フルオロブチル、６−ヨードヘキシル、２，
２−ジブロモエチルのような「ハロゲン原子で１又は２
以上置換された低級アルキル基」；２−ヒドロキシエチ
ル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプ
ロピル、３，４−ジヒドロキシブチル、４−ヒドロキシ
ブチルのような「ヒドロキシ低級アルキル基」；アセチ
ルメチルのような「脂肪族アシル」−「低級アルキル
基」；ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、
α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニル
メチル、トリフェニルメチル、６−フェニルヘキシル、
α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチル
のような１乃至３個のアリ−ル基で置換された「低級ア
ルキル基」、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメ
チルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−
メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメ
チル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−
クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベン
ジル、４−シアノベンジルジフェニルメチル、ビス（２
−ニトロフェニル）メチル、ピペロニル、４−メトキシ
カルボニルベンジルのような低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、アルコ
キシカルボニル基でアリ−ル環が置換された１乃至３個
のアリ−ル基で置換された低級アルキル基等の「アラル
キル基」、又は、トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチル
シリル、メチルジイソプロピルシリル、メチル ジ−ｔ
−ブチルシリル、トリイソプロピルシリル、メチルジフ
ェニルシリル、イソプロピルジフェニルシリル、ブチル
ジフェニルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのよ
うな「シリル基」を挙げることができる。
【００３１】「生体内で化学的又は酵素的な加水分解に
よって開裂し得る保護基」とは、人体内で加水分解等の
生物学的方法により開裂し、フリーの酸又はその塩を生
成する保護基をいい、そのような誘導体か否かは、ラッ
トやマウスのような実験動物に静脈注射により投与し、
その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬
理学的に許容される塩を検出できることにより決定でき
る。
よって開裂し得る保護基」とは、人体内で加水分解等の
生物学的方法により開裂し、フリーの酸又はその塩を生
成する保護基をいい、そのような誘導体か否かは、ラッ
トやマウスのような実験動物に静脈注射により投与し、
その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬
理学的に許容される塩を検出できることにより決定でき
る。
【００３２】「水酸基のエステル」に斯かる「生体内で
化学的又は酵素的な加水分解によって開裂し得る保護
基」としては、例えば、ホルミルオキシメチル、アセト
キシメチル、ジメチルアミノアセトキシメチル、プロピ
オニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイ
ルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレリル
オキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、１−ホルミ
ルオキシエチル、１−アセトキシエチル、１−プロピオ
ニルオキシエチル、１−ブチリルオキシエチル、１−ピ
バロイルオキシエチル、１−バレリルオキシエチル、１
−イソバレリルオキシエチル、１−ヘキサノイルオキシ
エチル、１−ホルミルオキシプロピル、１−アセトキシ
プロピル、１−プロピオニルオキシプロピル、１−ブチ
リルオキシプロピル、１−ピバロイルオキシプロピル、
１−バレリルオキシプロピル、１−イソバレリルオキシ
プロピル、１−ヘキサノイルオキシプロピル、１−アセ
トキシブチル、１−プロピオニルオキシブチル、１−ブ
チリルオキシブチル、１−ピバロイルオキシブチル、１
−アセトキシペンチル、１−プロピオニルオキシペンチ
ル、１−ブチリルオキシペンチル、１−ピバロイルオキ
シペンチル、１−ピバロイルオキシヘキシルのような１
−（「脂肪族アシル」オキシ）「低級アルキル基」；ホ
ルミルチオメチル、アセチルチオメチル、ジメチルアミ
ノアセチルチオメチル、プロピオニルチオメチル、ブチ
リルチオメチル、ピバロイルチオメチル、バレリルチオ
メチル、イソバレリルチオメチル、ヘキサノイルチオメ
チル、１−ホルミルチオエチル、１−アセチルチオエチ
ル、１−プロピオニルチオエチル、１−ブチリルチオエ
チル、１−ピバロイルチオエチル、１−バレリルチオエ
チル、１−イソバレリルチオエチル、１−ヘキサノイル
チオエチル、１−ホルミルチオプロピル、１−アセチル
チオプロピル、１−プロピオニルチオプロピル、１−ブ
チリルチオプロピル、１−ピバロイルチオプロピル、１
−バレリルチオプロピル、１−イソバレリルチオプロピ
ル、１−ヘキサノイルチオプロピル、１−アセチルチオ
ブチル、１−プロピオニルチオブチル、１−ブチリルチ
オブチル、１−ピバロイルチオブチル、１−アセチルチ
オペンチル、１−プロピオニルチオペンチル、１−ブチ
リルチオペンチル、１−ピバロイルチオペンチル、１−
ピバロイルチオヘキシルのような１−（「脂肪族アシ
ル」チオ）「低級アルキル基」；シクロペンチルカルボ
ニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメ
チル、１−シクロペンチルカルボニルオキシエチル、１
−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、１−シクロ
ペンチルカルボニルオキシプロピル、１−シクロヘキシ
ルカルボニルオキシプロピル、１−シクロペンチルカル
ボニルオキシブチル、１−シクロヘキシルカルボニルオ
キシブチルのような１−（「シクロアルキル」カルボニ
ルオキシ）「低級アルキル基」、ベンゾイルオキシメチ
ルのような１−（「芳香族アシル」オキシ）「低級アル
キル基」等の１−（アシルオキシ）「低級アルキル
基」；メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカル
ボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチ
ル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ブトキシ
カルボニルオキシメチル、イソブトキシカルボニルオキ
シメチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、ヘ
キシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシル
オキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシ（シクロヘキシル）メチル、１−（メ
トキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカル
ボニルオキシ）エチル、１−（プロポキシカルボニルオ
キシ）エチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキ
シ）エチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチ
ル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル、１
−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ペ
ンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ヘキシ
ルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペン
チルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペ
ンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−
（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）ブチル、１
−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）ブチル、
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、２−
（メトキシカルボニルオキシ）エチル、２−（エトキシ
カルボニルオキシ）エチル、２−（プロポキシカルボニ
ルオキシ）エチル、２−（イソプロポキシカルボニルオ
キシ）エチル、２−（ブトキシカルボニルオキシ）エチ
ル、２−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル、２
−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、２−
（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（メ
トキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（エトキシカ
ルボニルオキシ）プロピル、１−（プロポキシカルボニ
ルオキシ）プロピル、１−（イソプロポキシカルボニル
オキシ）プロピル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）
プロピル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）プロ
ピル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピ
ル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピ
ル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−
（エトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（プロポキ
シカルボニルオキシ）ブチル、１−（イソプロポキシカ
ルボニルオキシ）ブチル、１−（ブトキシカルボニルオ
キシ）ブチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）
ブチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ペンチル、
１−（エトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（メ
トキシカルボニルオキシ）ヘキシル、１−（エトキシカ
ルボニルオキシ）ヘキシルのような（アルコキシカルボ
ニルオキシ）アルキル基；フタリジル、ジメチルフタリ
ジル、ジメトキシフタリジルのような「フタリジル
基」；（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イル）メチル、［５−（４−メチルフェニ
ル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］
メチル、［５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−
（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル］メチル、［５−（４−クロロフェ
ニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル］メチル、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−エチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、
（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−
４−イル）メチル、（５−イソプロピル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−ブチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メ
チルのようなオキソジオキソレニルメチル基等の「カル
ボニルオキシアルキル基」；前記「脂肪族アシル基」；
前記「芳香族アシル基」；「コハク酸のハーフエステル
塩残基」；「燐酸エステル塩残基」；「アミノ酸等のエ
ステル形成残基」；カルバモイル基；１乃至２個の低級
アルキル基で置換されたカルバモイル基；２−カルボキ
シエチルジチオエチル、３−カルボキシプロピルジチオ
エチル、４−カルボキシブチルジチオエチル、５−カル
ボキシペンチルジチオエチル、６−カルボキシヘキシル
ジチオエチルのようなカルボキシ「低級アルキル」ジチ
オエチル基、又は、メチルジチオエチル、エチルジチオ
エチル、プロピルジチオエチル、ブチルジチオエチル、
ペンチルジチオエチル、ヘキシルジチオエチルのような
「低級アルキル基」ジチオエチル基を挙げることがで
き、一方、「カルボキシ基のエステル」に斯かる「生体
内で化学的又は酵素的な加水分解によって開裂し得る保
護基」としては、具体的には、メトキシメチル、１−エ
トキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−
（イソプロポキシ）エチル、２−メトキシエチル、２−
エトキシエチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチ
ル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキ
シメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのよう
な低級アルコキシ低級アルキル基、２−メトキシエトキ
シメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシ低級
アルキル基、フェノキシメチルのような「アリール基」
オキシ「低級アルキル基」、２，２，２−トリクロロエ
トキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのよ
うなハロゲン原子化低級アルコキシ低級アルキル基等の
「アルコキシ低級アルキル基」：メトキシカルボニルメ
チルのような「低級アルコキシ」カルボニル「低級アル
キル基」；シアノメチル、２−シアノエチルのようなシ
アノ「低級アルキル基」；メチルチオメチル、エチルチ
オメチルのような「低級アルキル基」チオメチル基；；
フェニルチオメチル、ナフチルチオメチルのような「ア
リール基」チオメチル基；２−メタンスルホニルエチ
ル、２−トリフルオロメタンスルホニルエチルのような
ハロゲン原子で置換されてもよい「低級アルキル基」ス
ルホニル「低級アルキル基」；２−ベンゼンスルホニル
エチル、２−トルエンスルホニルエチルのような「アリ
ール基」スルホニル「低級アルキル基」；ホルミルオキ
シメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチ
ル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、
バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、ヘ
キサノイルオキシメチル、１−ホルミルオキシエチル、
１−アセトキシエチル、１−プロピオニルオキシエチ
ル、１−ブチリルオキシエチル、１−ピバロイルオキシ
エチル、１−バレリルオキシエチル、１−イソバレリル
オキシエチル、１−ヘキサノイルオキシエチル、２−ホ
ルミルオキシエチル、２−アセトキシエチル、２−プロ
ピオニルオキシエチル、２−ブチリルオキシエチル、２
−ピバロイルオキシエチル、２−バレリルオキシエチ
ル、２−イソバレリルオキシエチル、２−ヘキサノイル
オキシエチル、１−ホルミルオキシプロピル、１−アセ
トキシプロピル、１−プロピオニルオキシプロピル、１
−ブチリルオキシプロピル、１−ピバロイルオキシプロ
ピル、１−バレリルオキシプロピル、１−イソバレリル
オキシプロピル、１−ヘキサノイルオキシプロピル、１
−アセトキシブチル、１−プロピオニルオキシブチル、
１−ブチリルオキシブチル、１−ピバロイルオキシブチ
ル、１−アセトキシペンチル、１−プロピオニルオキシ
ペンチル、１−ブチリルオキシペンチル、１−ピバロイ
ルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシヘキシルのよ
うな「脂肪族アシル」オキシ「低級アルキル基」、シク
ロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカ
ルボニルオキシメチル、１−シクロペンチルカルボニル
オキシエチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエ
チル、１−シクロペンチルカルボニルオキシプロピル、
１−シクロヘキシルカルボニルオキシプロピル、１−シ
クロペンチルカルボニルオキシブチル、１−シクロヘキ
シルカルボニルオキシブチルのような「シクロアルキ
ル」カルボニルオキシ「低級アルキル基」、ベンゾイル
オキシメチルのような「芳香族アシル」オキシ「低級ア
ルキル基」等のアシルオキシ「低級アルキル基」；メト
キシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキ
シメチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、イソプ
ロポキシカルボニルオキシメチル、ブトキシカルボニル
オキシメチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、
ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、ヘキシルオキ
シカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカル
ボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニル
オキシ（シクロヘキシル）メチル、１−（メトキシカル
ボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキ
シ）エチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチ
ル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、
１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソ
ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ｔ−ブトキ
シカルボニルオキシ）エチル、１−（ペンチルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル、１−（ヘキシルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルオキシカル
ボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルオキシカ
ルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロヘキシルオキ
シカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロペンチル
オキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（シクロヘキシ
ルオキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（シクロヘキ
シルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシ
カルボニルオキシ）プロピル、２−（メトキシカルボニ
ルオキシ）エチル、２−（エトキシカルボニルオキシ）
エチル、２−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、
２−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、２−
（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、２−（イソブト
キシカルボニルオキシ）エチル、２−（ペンチルオキシ
カルボニルオキシ）エチル、２−（ヘキシルオキシカル
ボニルオキシ）エチル、１−（メトキシカルボニルオキ
シ）プロピル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロ
ピル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）プロピル、
１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１
−（ブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソ
ブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ペンチル
オキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ヘキシルオ
キシカルボニルオキシ）プロピル、１−（メトキシカル
ボニルオキシ）ブチル、１−（エトキシカルボニルオキ
シ）ブチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）ブチ
ル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）ブチル、
１−（ブトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（イソ
ブトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（メトキシカ
ルボニルオキシ）ペンチル、１−（エトキシカルボニル
オキシ）ペンチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）
ヘキシル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ヘキシル
のような（アルコキシカルボニルオキシ）アルキル基；
（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−
４−イル）メチル、［５−（４−メチルフェニル）−２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、
［５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３
−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−フル
オロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−
４−イル］メチル、［５−（４−クロロフェニル）−２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、
（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メチル、（５−エチル−２−オキソ−１，
３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−プロピル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ル、（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソレン−４−イル）メチル、（５−ブチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルのようなオ
キソジオキソレニルメチル基等の「カルボニルオキシア
ルキル基」；フタリジル、ジメチルフタリジル、ジメト
キシフタリジルのような「フタリジル基」；フェニル、
インダニルのような「アリール基」；前記の「低級アル
キル基」、又は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、
ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソ
ペンチルチオ、２−メチルブチルチオ、ネオペンチルチ
オ、１−エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、イソヘキ
シルチオ、４−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチ
ルチオ、２−メチルペンチルチオ、１−メチルペンチル
チオ、３，３−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチル
ブチルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、１，２−ジ
メチルブチルチオ、１，３−ジメチルブチルチオ、２，
３−ジメチルブチルチオ、２−エチルブチルチオのよう
な炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基を
示し、好適には炭素数１乃至４個の「アルキルチオ
基」；カルボキシ基メチルのような「カルボキシ基アル
キル基」、又は、フェニルアラニンのような「アミノ酸
のアミド形成残基」である。
化学的又は酵素的な加水分解によって開裂し得る保護
基」としては、例えば、ホルミルオキシメチル、アセト
キシメチル、ジメチルアミノアセトキシメチル、プロピ
オニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイ
ルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレリル
オキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、１−ホルミ
ルオキシエチル、１−アセトキシエチル、１−プロピオ
ニルオキシエチル、１−ブチリルオキシエチル、１−ピ
バロイルオキシエチル、１−バレリルオキシエチル、１
−イソバレリルオキシエチル、１−ヘキサノイルオキシ
エチル、１−ホルミルオキシプロピル、１−アセトキシ
プロピル、１−プロピオニルオキシプロピル、１−ブチ
リルオキシプロピル、１−ピバロイルオキシプロピル、
１−バレリルオキシプロピル、１−イソバレリルオキシ
プロピル、１−ヘキサノイルオキシプロピル、１−アセ
トキシブチル、１−プロピオニルオキシブチル、１−ブ
チリルオキシブチル、１−ピバロイルオキシブチル、１
−アセトキシペンチル、１−プロピオニルオキシペンチ
ル、１−ブチリルオキシペンチル、１−ピバロイルオキ
シペンチル、１−ピバロイルオキシヘキシルのような１
−（「脂肪族アシル」オキシ）「低級アルキル基」；ホ
ルミルチオメチル、アセチルチオメチル、ジメチルアミ
ノアセチルチオメチル、プロピオニルチオメチル、ブチ
リルチオメチル、ピバロイルチオメチル、バレリルチオ
メチル、イソバレリルチオメチル、ヘキサノイルチオメ
チル、１−ホルミルチオエチル、１−アセチルチオエチ
ル、１−プロピオニルチオエチル、１−ブチリルチオエ
チル、１−ピバロイルチオエチル、１−バレリルチオエ
チル、１−イソバレリルチオエチル、１−ヘキサノイル
チオエチル、１−ホルミルチオプロピル、１−アセチル
チオプロピル、１−プロピオニルチオプロピル、１−ブ
チリルチオプロピル、１−ピバロイルチオプロピル、１
−バレリルチオプロピル、１−イソバレリルチオプロピ
ル、１−ヘキサノイルチオプロピル、１−アセチルチオ
ブチル、１−プロピオニルチオブチル、１−ブチリルチ
オブチル、１−ピバロイルチオブチル、１−アセチルチ
オペンチル、１−プロピオニルチオペンチル、１−ブチ
リルチオペンチル、１−ピバロイルチオペンチル、１−
ピバロイルチオヘキシルのような１−（「脂肪族アシ
ル」チオ）「低級アルキル基」；シクロペンチルカルボ
ニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメ
チル、１−シクロペンチルカルボニルオキシエチル、１
−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、１−シクロ
ペンチルカルボニルオキシプロピル、１−シクロヘキシ
ルカルボニルオキシプロピル、１−シクロペンチルカル
ボニルオキシブチル、１−シクロヘキシルカルボニルオ
キシブチルのような１−（「シクロアルキル」カルボニ
ルオキシ）「低級アルキル基」、ベンゾイルオキシメチ
ルのような１−（「芳香族アシル」オキシ）「低級アル
キル基」等の１−（アシルオキシ）「低級アルキル
基」；メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカル
ボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチ
ル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ブトキシ
カルボニルオキシメチル、イソブトキシカルボニルオキ
シメチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、ヘ
キシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシル
オキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシ（シクロヘキシル）メチル、１−（メ
トキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカル
ボニルオキシ）エチル、１−（プロポキシカルボニルオ
キシ）エチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキ
シ）エチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチ
ル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル、１
−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ペ
ンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ヘキシ
ルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペン
チルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペ
ンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−
（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）ブチル、１
−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）ブチル、
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、２−
（メトキシカルボニルオキシ）エチル、２−（エトキシ
カルボニルオキシ）エチル、２−（プロポキシカルボニ
ルオキシ）エチル、２−（イソプロポキシカルボニルオ
キシ）エチル、２−（ブトキシカルボニルオキシ）エチ
ル、２−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル、２
−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、２−
（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（メ
トキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（エトキシカ
ルボニルオキシ）プロピル、１−（プロポキシカルボニ
ルオキシ）プロピル、１−（イソプロポキシカルボニル
オキシ）プロピル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）
プロピル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）プロ
ピル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピ
ル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピ
ル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−
（エトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（プロポキ
シカルボニルオキシ）ブチル、１−（イソプロポキシカ
ルボニルオキシ）ブチル、１−（ブトキシカルボニルオ
キシ）ブチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）
ブチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ペンチル、
１−（エトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（メ
トキシカルボニルオキシ）ヘキシル、１−（エトキシカ
ルボニルオキシ）ヘキシルのような（アルコキシカルボ
ニルオキシ）アルキル基；フタリジル、ジメチルフタリ
ジル、ジメトキシフタリジルのような「フタリジル
基」；（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イル）メチル、［５−（４−メチルフェニ
ル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］
メチル、［５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−
（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル］メチル、［５−（４−クロロフェ
ニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル］メチル、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−エチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、
（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−
４−イル）メチル、（５−イソプロピル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−ブチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メ
チルのようなオキソジオキソレニルメチル基等の「カル
ボニルオキシアルキル基」；前記「脂肪族アシル基」；
前記「芳香族アシル基」；「コハク酸のハーフエステル
塩残基」；「燐酸エステル塩残基」；「アミノ酸等のエ
ステル形成残基」；カルバモイル基；１乃至２個の低級
アルキル基で置換されたカルバモイル基；２−カルボキ
シエチルジチオエチル、３−カルボキシプロピルジチオ
エチル、４−カルボキシブチルジチオエチル、５−カル
ボキシペンチルジチオエチル、６−カルボキシヘキシル
ジチオエチルのようなカルボキシ「低級アルキル」ジチ
オエチル基、又は、メチルジチオエチル、エチルジチオ
エチル、プロピルジチオエチル、ブチルジチオエチル、
ペンチルジチオエチル、ヘキシルジチオエチルのような
「低級アルキル基」ジチオエチル基を挙げることがで
き、一方、「カルボキシ基のエステル」に斯かる「生体
内で化学的又は酵素的な加水分解によって開裂し得る保
護基」としては、具体的には、メトキシメチル、１−エ
トキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−
（イソプロポキシ）エチル、２−メトキシエチル、２−
エトキシエチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチ
ル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキ
シメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのよう
な低級アルコキシ低級アルキル基、２−メトキシエトキ
シメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシ低級
アルキル基、フェノキシメチルのような「アリール基」
オキシ「低級アルキル基」、２，２，２−トリクロロエ
トキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのよ
うなハロゲン原子化低級アルコキシ低級アルキル基等の
「アルコキシ低級アルキル基」：メトキシカルボニルメ
チルのような「低級アルコキシ」カルボニル「低級アル
キル基」；シアノメチル、２−シアノエチルのようなシ
アノ「低級アルキル基」；メチルチオメチル、エチルチ
オメチルのような「低級アルキル基」チオメチル基；；
フェニルチオメチル、ナフチルチオメチルのような「ア
リール基」チオメチル基；２−メタンスルホニルエチ
ル、２−トリフルオロメタンスルホニルエチルのような
ハロゲン原子で置換されてもよい「低級アルキル基」ス
ルホニル「低級アルキル基」；２−ベンゼンスルホニル
エチル、２−トルエンスルホニルエチルのような「アリ
ール基」スルホニル「低級アルキル基」；ホルミルオキ
シメチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチ
ル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、
バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、ヘ
キサノイルオキシメチル、１−ホルミルオキシエチル、
１−アセトキシエチル、１−プロピオニルオキシエチ
ル、１−ブチリルオキシエチル、１−ピバロイルオキシ
エチル、１−バレリルオキシエチル、１−イソバレリル
オキシエチル、１−ヘキサノイルオキシエチル、２−ホ
ルミルオキシエチル、２−アセトキシエチル、２−プロ
ピオニルオキシエチル、２−ブチリルオキシエチル、２
−ピバロイルオキシエチル、２−バレリルオキシエチ
ル、２−イソバレリルオキシエチル、２−ヘキサノイル
オキシエチル、１−ホルミルオキシプロピル、１−アセ
トキシプロピル、１−プロピオニルオキシプロピル、１
−ブチリルオキシプロピル、１−ピバロイルオキシプロ
ピル、１−バレリルオキシプロピル、１−イソバレリル
オキシプロピル、１−ヘキサノイルオキシプロピル、１
−アセトキシブチル、１−プロピオニルオキシブチル、
１−ブチリルオキシブチル、１−ピバロイルオキシブチ
ル、１−アセトキシペンチル、１−プロピオニルオキシ
ペンチル、１−ブチリルオキシペンチル、１−ピバロイ
ルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシヘキシルのよ
うな「脂肪族アシル」オキシ「低級アルキル基」、シク
ロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカ
ルボニルオキシメチル、１−シクロペンチルカルボニル
オキシエチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエ
チル、１−シクロペンチルカルボニルオキシプロピル、
１−シクロヘキシルカルボニルオキシプロピル、１−シ
クロペンチルカルボニルオキシブチル、１−シクロヘキ
シルカルボニルオキシブチルのような「シクロアルキ
ル」カルボニルオキシ「低級アルキル基」、ベンゾイル
オキシメチルのような「芳香族アシル」オキシ「低級ア
ルキル基」等のアシルオキシ「低級アルキル基」；メト
キシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキ
シメチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、イソプ
ロポキシカルボニルオキシメチル、ブトキシカルボニル
オキシメチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、
ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、ヘキシルオキ
シカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカル
ボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニル
オキシ（シクロヘキシル）メチル、１−（メトキシカル
ボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキ
シ）エチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチ
ル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、
１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソ
ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ｔ−ブトキ
シカルボニルオキシ）エチル、１−（ペンチルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル、１−（ヘキシルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルオキシカル
ボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルオキシカ
ルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロヘキシルオキ
シカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロペンチル
オキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（シクロヘキシ
ルオキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（シクロヘキ
シルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシ
カルボニルオキシ）プロピル、２−（メトキシカルボニ
ルオキシ）エチル、２−（エトキシカルボニルオキシ）
エチル、２−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、
２−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、２−
（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、２−（イソブト
キシカルボニルオキシ）エチル、２−（ペンチルオキシ
カルボニルオキシ）エチル、２−（ヘキシルオキシカル
ボニルオキシ）エチル、１−（メトキシカルボニルオキ
シ）プロピル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロ
ピル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）プロピル、
１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１
−（ブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソ
ブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ペンチル
オキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ヘキシルオ
キシカルボニルオキシ）プロピル、１−（メトキシカル
ボニルオキシ）ブチル、１−（エトキシカルボニルオキ
シ）ブチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）ブチ
ル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）ブチル、
１−（ブトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（イソ
ブトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（メトキシカ
ルボニルオキシ）ペンチル、１−（エトキシカルボニル
オキシ）ペンチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）
ヘキシル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ヘキシル
のような（アルコキシカルボニルオキシ）アルキル基；
（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−
４−イル）メチル、［５−（４−メチルフェニル）−２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、
［５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３
−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−フル
オロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−
４−イル］メチル、［５−（４−クロロフェニル）−２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、
（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メチル、（５−エチル−２−オキソ−１，
３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−プロピル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ル、（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソレン−４−イル）メチル、（５−ブチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルのようなオ
キソジオキソレニルメチル基等の「カルボニルオキシア
ルキル基」；フタリジル、ジメチルフタリジル、ジメト
キシフタリジルのような「フタリジル基」；フェニル、
インダニルのような「アリール基」；前記の「低級アル
キル基」、又は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、
ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソ
ペンチルチオ、２−メチルブチルチオ、ネオペンチルチ
オ、１−エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、イソヘキ
シルチオ、４−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチ
ルチオ、２−メチルペンチルチオ、１−メチルペンチル
チオ、３，３−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチル
ブチルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、１，２−ジ
メチルブチルチオ、１，３−ジメチルブチルチオ、２，
３−ジメチルブチルチオ、２−エチルブチルチオのよう
な炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基を
示し、好適には炭素数１乃至４個の「アルキルチオ
基」；カルボキシ基メチルのような「カルボキシ基アル
キル基」、又は、フェニルアラニンのような「アミノ酸
のアミド形成残基」である。
【００３３】本発明の化合物（I）は、分子中の不斉炭
素原子に基づく光学異性体（ジアステレオマーを含む）
が存在し、又、環構造に基づく幾何異性体が存在する場
合があるが、これらの各異性体も本発明に含まれる。
素原子に基づく光学異性体（ジアステレオマーを含む）
が存在し、又、環構造に基づく幾何異性体が存在する場
合があるが、これらの各異性体も本発明に含まれる。
【００３４】「その薬理学上許容される塩」とは、本発
明の化合物（I）は、塩にすることができるので、その
塩をいい、そのような塩としては、好適にはナトリウム
塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金
属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル
塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無
機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モ
ルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキ
ルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカ
ミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチル
アミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベ
ンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロ
カイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェ
ネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニ
ウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩の
ような有機塩等のアミン塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭
化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン原子化水素
酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸
塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸
塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸
塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシ
ン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタ
ミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げ
ることができる。
明の化合物（I）は、塩にすることができるので、その
塩をいい、そのような塩としては、好適にはナトリウム
塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金
属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル
塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無
機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モ
ルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキ
ルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカ
ミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチル
アミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベ
ンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロ
カイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェ
ネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニ
ウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩の
ような有機塩等のアミン塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭
化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン原子化水素
酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸
塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸
塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸
塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシ
ン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタ
ミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げ
ることができる。
【００３５】なお、本発明の化合物（Ｉ）は、水和物と
しても存在することができる。
しても存在することができる。
【００３６】一般式（I）における好適な化合物とし
て、以下の表１に示す化合物を具体的に例示する。但
し、本発明の化合物は、これらに限定されるものではな
い。
て、以下の表１に示す化合物を具体的に例示する。但
し、本発明の化合物は、これらに限定されるものではな
い。
【００３７】表１において、各略号の示す意味は以下の
通りである。即ち、Acはアセチル基を表し、Azpはパー
ヒドロアゼピン―１―イル基を表し、Buはブチル基を表
し、Carはカルバモイル基を表し、diMeCarはN,N―ジメ
チルカルバモイル基を表し、Etはエチル基を表し、Hip
はパーヒドロ−1,4−ジアゼピン―１―イル基を表し、H
xはヘキシル基を表し、Imidはイミダゾール―１―イル
基を表し、Meはメチル基を表し、Morはモルホリノ基を
表し、Pnはペンチル基を表し、Pipはピペリジノ基を表
し、Pizはピペラジン―１―イル基を表し、Prはプロピ
ル基を表し、iPrはイソプロピル基を表し、Pyrdはピロ
リジン―１―イル基を表し、Mepyrdは1−メチルピロリ
ジン−2−イル基を表し、Thzはパーヒドロ−1,4−チア
ジン−4−イル基を表し、Alaはアラニル基を表し、Val
はバリル基を表し、Leuはロイシル基を表し、Ileはイソ
ロイシル基を表し、Proはプロリル基を表し、Pheはフェ
ニルアラニル基を表し、Trpはトリプトフィル基をMetは
メチオニル基を表し、Glyはグリシル基を表し、Serはセ
リル基を表し、Thrはスレオニル基を表し、Cysはシステ
イニル基を表し、Glnはグルタミニル基を表し、Asnアス
パラギニル基を表し、Tyrはチロシル基を表し、Lysはリ
ジル基を表し、Argはアルギニル基を表し、Hisヒスチジ
ル基を表し、Aspはα−アスパチル基を表し、Gluはα−
グルタミル基を表す。
通りである。即ち、Acはアセチル基を表し、Azpはパー
ヒドロアゼピン―１―イル基を表し、Buはブチル基を表
し、Carはカルバモイル基を表し、diMeCarはN,N―ジメ
チルカルバモイル基を表し、Etはエチル基を表し、Hip
はパーヒドロ−1,4−ジアゼピン―１―イル基を表し、H
xはヘキシル基を表し、Imidはイミダゾール―１―イル
基を表し、Meはメチル基を表し、Morはモルホリノ基を
表し、Pnはペンチル基を表し、Pipはピペリジノ基を表
し、Pizはピペラジン―１―イル基を表し、Prはプロピ
ル基を表し、iPrはイソプロピル基を表し、Pyrdはピロ
リジン―１―イル基を表し、Mepyrdは1−メチルピロリ
ジン−2−イル基を表し、Thzはパーヒドロ−1,4−チア
ジン−4−イル基を表し、Alaはアラニル基を表し、Val
はバリル基を表し、Leuはロイシル基を表し、Ileはイソ
ロイシル基を表し、Proはプロリル基を表し、Pheはフェ
ニルアラニル基を表し、Trpはトリプトフィル基をMetは
メチオニル基を表し、Glyはグリシル基を表し、Serはセ
リル基を表し、Thrはスレオニル基を表し、Cysはシステ
イニル基を表し、Glnはグルタミニル基を表し、Asnアス
パラギニル基を表し、Tyrはチロシル基を表し、Lysはリ
ジル基を表し、Argはアルギニル基を表し、Hisヒスチジ
ル基を表し、Aspはα−アスパチル基を表し、Gluはα−
グルタミル基を表す。
【００３８】
【化９】
【００３９】
【表１】 化合物 番号 R1 R2 R3 R4 R5 A -Q-R6 1-1 7-Cl H H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-2 8-Cl H H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-3 9-Cl H H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-4 10-Cl H H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-5 8-F H H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-6 8-Br H H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-7 8-I H H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-8 8-Me H H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-9 8-CF3 H H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-10 8-Cl 7-Cl H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-11 8-Cl 9-Cl H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-12 8-Cl 10-Cl H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-13 8-Cl H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-14 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-15 8-Cl H 4-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-16 8-Cl H 3-Me H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-17 8-Cl H 3-CF3 H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-18 8-Br H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-19 8-Br H 3-Br H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-20 8-F H 3-F H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-21 8-Me H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-22 8-CF3 H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-23 8-Cl H 3-Cl 2-Cl H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-24 8-Cl H 3-Cl 4-Cl H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-25 8-Cl H 3-Cl 2-Br H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-26 8-Br H 3-Br 2-Cl H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-27 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-28 8-Cl H 3-Cl H Me -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-29 H H 3-F H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-30 H H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-31 H H 3-Br H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-32 H H 3-I H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-33 H H 3-Me H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-34 H H 3-CF3 H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-35 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-Me 1-36 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-Et 1-37 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-Pr 1-38 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-iPr 1-39 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-Bu 1-40 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-Pn 1-41 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-Hx 1-42 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NMe-Me 1-43 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NMe-Et 1-44 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(2-OH)Et 1-45 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(3-OH)Pr 1-46 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(4-OH)Bu 1-47 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(5-OH)Pn 1-48 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(6-OH)Hx 1-49 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(2-OH)Pr 1-50 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(1-Me-2-OH)Et 1-51 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(2-OH-3-OH)Pr 1-52 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(1-(1-OH)Me)-2-OH)Et 1-53 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-N((2-OH)Et)2 1-54 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NMe-(2-OH)Et 1-55 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NMe-(2-OH-3-OH)Pr 1-56 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH2 1-57 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-NH2 1-58 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)4-NH2 1-59 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)5-NH2 1-60 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)6-NH2 1-61 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(2-OH-3-NH2)Pr 1-62 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Me 1-63 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Et 1-64 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Pr 1-65 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-iPr 1-66 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Bu 1-67 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Pn 1-68 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Hx 1-69 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NMe2 1-70 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-N((2-OH)Et)-(CH2)2-NMe2 1-71 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-(2-OH)Et 1-72 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-(3-OH)Pr 1-73 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-(4-OH)Bu 1-74 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-(5-OH)Pn 1-75 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NMe-(2-OH)Et 1-76 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Ac 1-77 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Car 1-78 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-diMeCar 1-79 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-C(=NH)-NH2 1-80 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-Pyrd 1-81 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-Mepyrd 1-82 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-Mor 1-83 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-Thz 1-84 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-Piz 1-85 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-Imid 1-86 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-(4-Me)Piz 1-87 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Pyrd 1-88 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Mepyrd 1-89 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Mor 1-90 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Thz 1-91 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Piz 1-92 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Imid 1-93 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-(4-Me)Piz 1-94 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-Me)Piz 1-95 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-Et)Piz 1-96 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-(3-OH)Pr)Piz 1-97 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-(4-OH)Bu)Piz 1-98 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-(5-OH)Pn)Piz 1-99 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-(6-OH)Hx)Piz 1-100 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-SH)Et)Piz 1-101 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-Ac)Piz 1-102 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-NH2)Et)Piz 1-103 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-(3-NH2)Pr)Piz 1-104 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-(4-NH2)Bu)Piz 1-105 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-(5-NH2)Pn)Piz 1-106 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-(6-NH2)Hx)Piz 1-107 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-Hip 1-108 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-Me)Hip 1-109 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Hip 1-110 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-Mor 1-111 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-Thz 1-112 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-Pip 1-113 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-Azp 1-114 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-Pyrd 1-115 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(3-OH)Pip 1-116 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-OH)Pip 1-117 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(3-OH)Azp 1-118 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-OH)Azp 1-119 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(3-OH)Pyrd 1-120 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(2-(1-OH)Me)Pyrd 1-121 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(2-(2-OH)Et)Pyrd 1-122 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Pip 1-123 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-(3-OH)Pr)Pip 1-124 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-CH2-COOH 1-125 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-COOH 1-126 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-COOH 1-127 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)4-COOH 1-128 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)5-COOH 1-129 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)6-COOH 1-130 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-N((2-OH)Et)-CH2-COOH 1-131 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-CH2-CO-NH2 1-132 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-CO-NH2 1-133 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-CO-NH2 1-134 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)4-CO-NH2 1-135 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)5-CO-NH2 1-136 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)6-CO-NH2 1-137 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-CH2-CO-NHOH 1-138 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-CO-NHOH 1-139 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-CO-NHOH 1-140 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)4-CO-NHOH 1-141 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)5-CO-NHOH 1-142 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)6-CO-NHOH 1-143 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-Ala 1-144 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-Val 1-145 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-Leu 1-146 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-Ile 1-147 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-Pro 1-148 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-Phe 1-149 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-Trp 1-150 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-Met 1-151 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-Gly 1-152 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-Ser 1-153 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-Thr 1-154 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-Cys 1-155 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-Gln 1-156 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-Asn 1-157 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-Tyr 1-158 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-Lys 1-159 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-Arg 1-160 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-His 1-161 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-Asp 1-162 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-Glu 1-163 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-CO-NH2 1-164 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-CO-NHMe 1-165 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-CO-NMe2 1-166 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-CO-NHEt 1-167 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-CO-NH(2-OH)Et 1-168 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-CO-CH2-NH2 1-169 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-CO-(CH2)2-NH2 1-170 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-CO-(CH2)3-NH2 1-171 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-CO-(CH2)4-NH2 1-172 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-CO-(CH2)5-NH2 1-173 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-C(=NH)-NH2 1-174 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-S-Me 1-175 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-S-Et 1-176 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-S-Pr 1-177 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-S-iPr 1-178 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-S-Bu 1-179 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-S-Pn 1-180 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-S-Hx 1-181 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-S-(2-OH)Et 1-182 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-S-(3-OH)Pr 1-183 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-S-(4-OH)Bu 1-184 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-S-(5-OH)Pn 1-185 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-S-(CH2)2-NH2 1-186 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-S-(CH2)3-NH2 1-187 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-S-(CH2)4-NH2 1-188 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-S-(CH2)5-NH2 1-189 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-S-(CH2)6-NH2 1-190 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-S-(CH2)2-NH-Me 1-191 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-S-(CH2)2-NH-Et 1-192 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-S-(CH2)2-NH-Pr 1-193 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-S-(CH2)2-NH-iPr 1-194 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-S-(CH2)2-NH-Bu 1-195 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-S-(CH2)2-NH-Pn 1-196 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-S-(CH2)2-NH-Hx 1-197 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-S-(CH2)2-NMe-Me 1-198 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-S-(CH2)2-NH-(2-OH)Et 1-199 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-S-(CH2)2-NH-(3-OH)Pr 1-200 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-S-(CH2)2-NH-(4-OH)Bu 1-201 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-S-(CH2)2-NH-(5-OH)Pn 1-202 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-S-(CH2)2-NMe-(2-OH)Et 1-203 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-O-Me 1-204 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-O-Et 1-205 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-O-Pr 1-206 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-O-iPr 1-207 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-O-Bu 1-208 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-O-Pn 1-209 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-O-Hx 1-210 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-O-(2-OH)Et 1-211 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-O-(3-OH)Pr 1-212 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-O-(4-OH)Bu 1-213 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-O-(5-OH)Pn 1-214 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-O-(CH2)2-NH2 1-215 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-O-(CH2)3-NH2 1-216 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-O-(CH2)4-NH2 1-217 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-O-(CH2)5-NH2 1-218 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-O-(CH2)6-NH2 1-219 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-O-(CH2)2-NH-Me 1-220 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-O-(CH2)2-NH-Et 1-221 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-O-(CH2)2-NH-Pr 1-222 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-O-(CH2)2-NH-iPr 1-223 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-O-(CH2)2-NH-Bu 1-224 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-O-(CH2)2-NH-Pn 1-225 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-O-(CH2)2-NH-Hx 1-226 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-O-(CH2)2-NMe-Me 1-227 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-O-(CH2)2-NH-(2-OH)Et 1-228 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-O-(CH2)2-NH-(3-OH)Pr 1-229 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-O-(CH2)2-NH-(4-OH)Bu 1-230 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-O-(CH2)2-NH-(5-OH)Pn 1-231 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-O-(CH2)2-NMe-(2-OH)Et 1-232 7-Cl H H H H -SO2- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-233 8-Cl H H H H -SO2- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-234 9-Cl H H H H -SO2- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-235 10-Cl H H H H -SO2- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-236 8-F H H H H -SO2- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-237 8-Br H H H H -SO2- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-238 8-I H H H H -SO2- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-239 8-Me H H H H -SO2- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-240 8-CF3 H H H H -SO2- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-241 8-Cl 7-Cl H H H -SO2- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-242 8-Cl 9-Cl H H H -SO2- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-243 8-Cl 10-Cl H H H -SO2- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 1-244 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-CH2-NH-Pr 1-1194 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-iPr 1-1195 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-Bu 1-1196 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-Pn 1-1197 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-Hx 1-1198 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NMe-Me 1-1199 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NMe-Et 1-1200 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(2-OH)Et 1-1201 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(3-OH)Pr 1-1202 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(4-OH)Bu 1-1203 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(5-OH)Pn 1-1204 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(6-OH)Hx 1-1205 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(2-OH)Pr 1-1206 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(1-Me-2-OH)Et 1-1207 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(2-OH-3-OH)Pr 1-1208 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(1-(1-OH)Me)-2-OH)Et 1-1209 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-N((2-OH)Et)2 1-1210 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NMe-(2-OH)Et 1-1211 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NMe-(2-OH-3-OH)Pr 1-1212 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH2 1-1213 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-NH2 1-1214 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)4-NH2 1-1215 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)5-NH2 1-1216 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)6-NH2 1-1217 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(2-OH-3-NH2)Pr 1-1218 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Me 1-1219 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Et 1-1220 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Pr 1-1221 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-iPr 1-1222 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Bu 1-1223 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Pn 1-1224 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Hx 1-1225 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NMe2 1-1226 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-N((2-OH)Et)-(CH2)2-NMe2 1-1227 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-(2-OH)Et 1-1228 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-(3-OH)Pr 1-1229 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-(4-OH)Bu 1-1230 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-(5-OH)Pn 1-1231 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NMe-(2-OH)Et 1-1232 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Ac 1-1233 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Car 1-1234 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-diMeCar 1-1235 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-C(=NH)-NH2 1-1236 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-Pyrd 1-1237 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-Mepyrd 1-1238 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-Mor 1-1239 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-Thz 1-1240 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-Piz 1-1241 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-Imid 1-1242 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-(4-Me)Piz 1-1243 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Pyrd 1-1244 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Mepyrd 1-1245 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Mor 1-1246 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Thz 1-1247 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Piz 1-1248 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Imid 1-1249 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-(4-Me)Piz 1-1250 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-(4-Me)Piz 1-1251 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-(4-Et)Piz 1-1252 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-(4-(3-OH)Pr)Piz 1-1253 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-(4-(4-OH)Bu)Piz 1-1254 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-(4-(5-OH)Pn)Piz 1-1255 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-(4-(6-OH)Hx)Piz 1-1256 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-(4-(2-SH)Et)Piz 1-1257 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-(4-Ac)Piz 1-1258 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-(4-(2-NH2)Et)Piz 1-1259 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-(4-(3-NH2)Pr)Piz 1-1260 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-(4-(4-NH2)Bu)Piz 1-1261 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-(4-(5-NH2)Pn)Piz 1-1262 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-(4-(6-NH2)Hx)Piz 1-1263 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-Hip 1-1264 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-(4-Me)Hip 1-1265 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Hip 1-1266 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-Mor 1-1267 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-Thz 1-1268 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-Pip 1-1269 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-Azp 1-1270 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-Pyrd 1-1271 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-(3-OH)Pip 1-1272 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-(4-OH)Pip 1-1273 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-(3-OH)Azp 1-1274 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-(4-OH)Azp 1-1275 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-(3-OH)Pyrd 1-1276 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-(2-(1-OH)Me)Pyrd 1-1277 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-(2-(2-OH)Et)Pyrd 1-1278 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Pip 1-1279 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-(4-(3-OH)Pr)Pip 1-1280 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-CH2-COOH 1-1281 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-COOH 1-1282 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-COOH 1-1283 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)4-COOH 1-1284 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)5-COOH 1-1285 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)6-COOH 1-1286 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-N((2-OH)Et)-CH2-COOH 1-1287 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-CH2-CO-NH2 1-1288 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-CO-NH2 1-1289 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-CO-NH2 1-1290 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)4-CO-NH2 1-1291 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)5-CO-NH2 1-1292 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)6-CO-NH2 1-1293 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-CH2-CO-NHOH 1-1294 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-CO-NHOH 1-1295 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-CO-NHOH 1-1296 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)4-CO-NHOH 1-1297 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)5-CO-NHOH 1-1298 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-(CH2)6-CO-NHOH 1-1299 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2-NH-C(=NH)-NH2 1-1300 8-Br H 3-Br 2-Br H - -CO-CH2-COOH 1-1301 8-Br H 3-Br 2-Br H - -CO-(CH2)2-COOH 1-1302 8-Br H 3-Br 2-Br H - -CO-(CH2)3-COOH 1-1303 8-Br H 3-Br 2-Br H - -CO-(CH2)4-COOH 1-1304 8-Br H 3-Br 2-Br H - -CO-(CH2)5-COOH 1-1305 8-Br H 3-Br 2-Br H - -CO-(CH2)2-CONH2 1-1306 8-Br H 3-Br 2-Br H - -CO-(CH2)2-CONHOH 1-1307 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2Cl 1-1308 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-Cl 1-1309 8-Br H 3-Br H H -CO- -CH2Cl 1-1310 8-F H 3-F H H -CO- -(CH2)2-Cl 1-1311 8-Cl H 3-Cl 2-Cl H -CO- -CH2Cl 1-1312 8-Cl H 3-Cl 2-Cl H -CO- -(CH2)2-Cl 1-1313 8-Cl H 3-Cl 2-Br H -CO- -CH2Cl 1-1314 8-Cl H 3-Cl 2-Br H -CO- -(CH2)2-Cl 1-1315 8-Br H 3-Br 2-Cl H -CO- -CH2Cl 1-1316 8-Br H 3-Br 2-Cl H -CO- -(CH2)2-Cl 1-1317 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -CH2Cl 1-1318 8-Br H 3-Br 2-Br H -CO- -(CH2)2-Cl
【００４０】
【化１０】
【００４１】
【表２】 化合物 番号 R1 R2 R3 R4 R5 A -Q-R6 2-1 7-Cl H H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 2-2 8-Cl H H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 2-3 9-Cl H H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 2-4 10-Cl H H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 2-5 8-F H H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 2-6 8-Br H H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 2-7 8-I H H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 2-8 8-Me H H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 2-9 8-CF3 H H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 2-10 8-Cl 7-Cl H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 2-11 8-Cl 9-Cl H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 2-12 8-Cl 10-Cl H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 2-13 8-Cl H 1-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 2-14 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 2-15 8-Cl H 4-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 2-16 8-Cl H 3-Me H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 2-17 8-Cl H 3-CF3 H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 2-18 8-Br H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 2-19 8-Br H 3-Br H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 2-20 8-Me H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 2-21 8-CF3 H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 2-22 8-Cl H 3-Cl 1-Cl H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 2-23 8-Cl H 3-Cl 4-Cl H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 2-24 8-Cl H 3-Cl 1-Br H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 2-25 8-Br H 3-Cl 4-Br H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 2-26 8-Br H 3-Br 4-Br H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 2-27 8-Cl H 3-Cl H Me -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 2-28 H H 3-F H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 2-29 H H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 2-30 H H 3-Br H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 2-31 H H 4-F H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 2-32 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 2-33 H H 4-Br H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 2-34 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-Me 2-35 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-Et 2-36 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-Pr 2-37 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-iPr 2-38 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-Bu 2-39 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-Pn 2-40 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-Hx 2-41 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NMe-Me 2-42 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NMe-Et 2-43 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-(2-OH)Et 2-44 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-(3-OH)Pr 2-45 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-(4-OH)Bu 2-46 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-(5-OH)Pn 2-47 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-(6-OH)Hx 2-48 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-(2-OH)Pr 2-49 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-(1-Me-2-OH)Et 2-50 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-(2-OH-3-OH)Pr 2-51 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-(1-(1-OH)Me)-2-OH)Et 2-52 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-N((2-OH)Et)2 2-53 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NMe-(2-OH)Et 2-54 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NMe-(2-OH-3-OH)Pr 2-55 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH2 2-56 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-NH2 2-57 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)4-NH2 2-58 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)5-NH2 2-59 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)6-NH2 2-60 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-(2-OH-3-NH2)Pr 2-61 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Me 2-62 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Et 2-63 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Pr 2-64 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-iPr 2-65 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Bu 2-66 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Pn 2-67 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Hx 2-68 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NMe2 2-69 H H 4-Cl H H -CO- 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-CH2-(4-OH)Pip 2-116 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-(3-OH)Azp 2-117 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-(4-OH)Azp 2-118 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-(3-OH)Pyrd 2-119 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-(2-(1-OH)Me)Pyrd 2-120 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-(2-(2-OH)Et)Pyrd 2-121 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Pip 2-122 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-(4-(3-OH)Pr)Pip 2-123 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-CH2-COOH 2-124 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-COOH 2-125 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-COOH 2-126 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)4-COOH 2-127 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)5-COOH 2-128 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)6-COOH 2-129 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-N((2-OH)Et)-CH2-COOH 2-130 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-CH2-CO-NH2 2-131 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-CO-NH2 2-132 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-CO-NH2 2-133 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)4-CO-NH2 2-134 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)5-CO-NH2 2-135 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)6-CO-NH2 2-136 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-CH2-CO-NHOH 2-137 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-CO-NHOH 2-138 H H 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Ｏ− −ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）４−ＮＨ２ ２−１６７ Ｈ Ｈ ４−Ｃｌ Ｈ Ｈ −Ｃ
Ｏ− −ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−ＮＨ２ ２−１６８ Ｈ Ｈ ４−Ｃｌ Ｈ Ｈ −Ｃ
Ｏ− −ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）６−ＮＨ２ ２−１６９ Ｈ Ｈ ４−Ｃｌ Ｈ Ｈ −Ｃ
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Ｏ− −ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｐｒ ２−１７２ Ｈ Ｈ ４−Ｃｌ Ｈ Ｈ −Ｃ
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Ｏ− −ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｂｕ ２−１７４ Ｈ Ｈ ４−Ｃｌ Ｈ Ｈ −Ｃ
Ｏ− −ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｐｎ ２−１７５ Ｈ Ｈ ４−Ｃｌ Ｈ Ｈ −Ｃ
Ｏ− −ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｈｘ ２−１７６ Ｈ Ｈ ４−Ｃｌ Ｈ Ｈ −Ｃ
Ｏ− −ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−ＮＭｅ−Ｍｅ ２−１７７ Ｈ Ｈ ４−Ｃｌ Ｈ Ｈ −Ｃ
Ｏ− −ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（２−ＯＨ）Ｅｔ ２−１７８ Ｈ Ｈ ４−Ｃｌ Ｈ Ｈ −Ｃ
Ｏ− −ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（３−ＯＨ）Ｐｒ ２−１７９ Ｈ Ｈ ４−Ｃｌ Ｈ Ｈ −Ｃ
Ｏ− −ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（４−ＯＨ）Ｂｕ ２−１８０ Ｈ Ｈ ４−Ｃｌ Ｈ Ｈ −Ｃ
Ｏ− −ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（５−ＯＨ）Ｐｎ ２−１８１ Ｈ Ｈ ４−Ｃｌ Ｈ Ｈ −Ｃ
Ｏ− −ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−ＮＭｅ−（２−ＯＨ）Ｅｔ ２−１８２ Ｈ Ｈ ４−Ｃｌ Ｈ Ｈ −Ｃ
Ｏ− −ＣＨ２−Ｏ−Ｍｅ ２−１８３ Ｈ Ｈ ４−Ｃｌ Ｈ Ｈ −Ｃ
Ｏ− −ＣＨ２−Ｏ−Ｅｔ ２−１８４ Ｈ Ｈ ４−Ｃｌ Ｈ Ｈ −Ｃ
Ｏ− −ＣＨ２−Ｏ−Ｐｒ ２−１８５ Ｈ Ｈ ４−Ｃｌ Ｈ Ｈ −Ｃ
Ｏ− −ＣＨ２−Ｏ−ｉＰｒ ２−１８６ Ｈ Ｈ ４−Ｃｌ Ｈ Ｈ −Ｃ
Ｏ− −ＣＨ２−Ｏ−Ｂｕ ２−１８７ Ｈ Ｈ ４−Ｃｌ Ｈ Ｈ −Ｃ
Ｏ− −ＣＨ２−Ｏ−Ｐｎ ２−１８８ Ｈ Ｈ ４−Ｃｌ Ｈ Ｈ −Ｃ
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Ｏ− −ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）３−ＮＨ２ ２−１６６ Ｈ Ｈ ４−Ｃｌ Ｈ Ｈ −Ｃ
Ｏ− −ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）４−ＮＨ２ ２−１６７ Ｈ Ｈ ４−Ｃｌ Ｈ Ｈ −Ｃ
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Ｏ− −ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（５−ＯＨ）Ｐｎ ２−１８１ Ｈ Ｈ ４−Ｃｌ Ｈ Ｈ −Ｃ
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3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-(2-OH)Et 2-444 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-(3-OH)Pr 2-445 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-(4-OH)Bu 2-446 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-(5-OH)Pn 2-447 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NMe-(2-OH)Et 2-448 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Ac 2-449 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Car 2-450 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-diMeCar 2-451 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-C(=NH)-NH2 2-452 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-Pyrd 2-453 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-Mepyrd 2-454 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-Mor 2-455 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-Thz 2-456 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-Piz 2-457 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-Imid 2-458 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-(4-Me)Piz 2-459 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Pyrd 2-460 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Mepyrd 2-461 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Mor 2-462 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Thz 2-463 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Piz 2-464 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Imid 2-465 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-(4-Me)Piz 2-466 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-Me)Piz 2-467 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-Et)Piz 2-468 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-(3-OH)Pr)Piz 2-469 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-(4-OH)Bu)Piz 2-470 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-(5-OH)Pn)Piz 2-471 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-(6-OH)Hx)Piz 2-472 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-SH)Et)Piz 2-473 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-Ac)Piz 2-474 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-NH2)Et)Piz 2-475 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-(3-NH2)Pr)Piz 2-476 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-(4-NH2)Bu)Piz 2-477 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-(5-NH2)Pn)Piz 2-478 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-(6-NH2)Hx)Piz 2-479 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-Hip 2-480 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-Me)Hip 2-481 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Hip 2-482 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-Mor 2-483 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-Thz 2-484 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-Pip 2-485 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-Azp 2-486 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-Pyrd 2-487 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(3-OH)Pip 2-488 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-OH)Pip 2-489 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(3-OH)Azp 2-490 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-OH)Azp 2-491 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(3-OH)Pyrd 2-492 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(2-(1-OH)Me)Pyrd 2-493 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(2-(2-OH)Et)Pyrd 2-494 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Pip 2-495 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-(3-OH)Pr)Pip 2-496 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-Me 2-497 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-Et 2-498 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-Pr 2-499 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-iPr 2-500 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-Bu 2-501 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-Pn 2-502 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-Hx 2-503 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NMe-Me 2-504 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NMe-Et 2-505 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(2-OH)Et 2-506 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(3-OH)Pr 2-507 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(4-OH)Bu 2-508 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(5-OH)Pn 2-509 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(6-OH)Hx 2-510 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(2-OH)Pr 2-511 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(1-Me-2-OH)Et 2-512 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(2-OH-3-OH)Pr 2-513 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(1-(1-OH)Me)-2-OH)Et 2-514 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-N((2-OH)Et)2 2-515 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NMe-(2-OH)Et 2-516 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NMe-(2-OH-3-OH)Pr 2-517 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(CH2)2-NH2 2-518 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(CH2)3-NH2 2-519 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(CH2)4-NH2 2-520 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(CH2)5-NH2 2-521 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(CH2)6-NH2 2-522 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(2-OH-3-NH2)Pr 2-523 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(CH2)2-NH-Me 2-524 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(CH2)2-NH-Et 2-525 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(CH2)2-NH-Pr 2-526 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(CH2)2-NH-iPr 2-527 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(CH2)2-NH-Bu 2-528 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(CH2)2-NH-Pn 2-529 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(CH2)2-NH-Hx 2-530 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(CH2)2-NMe2 2-531 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-N((2-OH)Et)-(CH2)2-NMe2 2-532 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(CH2)2-NH-(2-OH)Et 2-533 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(CH2)2-NH-(3-OH)Pr 2-534 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(CH2)2-NH-(4-OH)Bu 2-535 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(CH2)2-NH-(5-OH)Pn 2-536 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(CH2)2-NMe-(2-OH)Et 2-537 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(CH2)2-NH-Ac 2-538 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(CH2)2-NH-Car 2-539 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(CH2)2-NH-diMeCar 2-540 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(CH2)2-NH-C(=NH)-NH2 2-541 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(CH2)2-Pyrd 2-542 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(CH2)2-Mepyrd 2-543 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(CH2)2-Mor 2-544 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(CH2)2-Thz 2-545 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(CH2)2-Piz 2-546 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(CH2)2-Imid 2-547 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(CH2)2-(4-Me)Piz 2-548 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(CH2)3-Pyrd 2-549 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(CH2)3-Mepyrd 2-550 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(CH2)3-Mor 2-551 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(CH2)3-Thz 2-552 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(CH2)3-Piz 2-553 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(CH2)3-Imid 2-554 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-NH-(CH2)3-(4-Me)Piz 2-555 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-(4-Me)Piz 2-556 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-(4-Et)Piz 2-557 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-(4-(2-OH)Et)Piz 2-558 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-(4-(3-OH)Pr)Piz 2-559 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-(4-(4-OH)Bu)Piz 2-560 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-(4-(5-OH)Pn)Piz 2-561 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-(4-(6-OH)Hx)Piz 2-562 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-(4-(2-SH)Et)Piz 2-563 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-(4-Ac)Piz 2-564 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-(4-(2-NH2)Et)Piz 2-565 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-(4-(3-NH2)Pr)Piz 2-566 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-(4-(4-NH2)Bu)Piz 2-567 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-(4-(5-NH2)Pn)Piz 2-568 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-(4-(6-NH2)Hx)Piz 2-569 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-Hip 2-570 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-(4-Me)Hip 2-571 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-(4-(2-OH)Et)Hip 2-572 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-Mor 2-573 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-Thz 2-574 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-Pip 2-575 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-Azp 2-576 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-Pyrd 2-577 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-(3-OH)Pip 2-578 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-(4-OH)Pip 2-579 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-(3-OH)Azp 2-580 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-(4-OH)Azp 2-581 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-(3-OH)Pyrd 2-582 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-(2-(1-OH)Me)Pyrd 2-583 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-(2-(2-OH)Me)Pyrd 2-584 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-(4-(2-OH)Et)Pip 2-585 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-(4-(3-OH)Pr)Pip 2-586 H H 4-Cl H H -CO- -CH2Cl 2-587 H H 4-Cl H H -CO- -(CH2)2-Cl 2-588 H H 4-Br H H -CO- -CH2Cl 2-589 H H 4-Br H H -CO- -(CH2)2-Cl 2-590 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2Cl 2-591 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -(CH2)2-Cl
【００４２】
【化１１】
【００４３】
【表３】 化合物 番号 R1 R2 R3 R4 R5 A -Q-R6 3-1 7-Cl H H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 3-2 8-Cl H H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 3-3 9-Cl H H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 3-4 10-Cl H H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 3-5 8-F H H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 3-6 8-Br H H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 3-7 8-I H H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 3-8 8-Me H H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 3-9 8-CF3 H H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 3-10 8-Cl 7-Cl H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 3-11 8-Cl 9-Cl H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 3-12 8-Cl 10-Cl H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 3-13 8-Cl H 1-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 3-14 8-Cl H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 3-15 8-Cl H 4-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 3-16 8-Cl H 2-Me H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 3-17 8-Cl H 2-CF3 H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 3-18 8-Br H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 3-19 8-Br H 2-Br H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 3-20 8-Me H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 3-21 8-CF3 H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 3-22 8-Cl H 2-Cl 1-Cl H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 3-23 8-Cl H 2-Cl 4-Cl H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 3-24 8-Cl H 2-Cl 1-Br H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 3-25 8-Br H 2-Cl 4-Br H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 3-26 8-Br H 2-Br 4-Br H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 3-27 8-Cl H 2-Cl H Me -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 3-28 H H 2-F H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 3-29 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 3-30 H H 2-Br H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 3-31 H H 4-F H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 3-32 H H 4-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 3-33 H H 4-Br H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 3-34 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-Me 3-35 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-Et 3-36 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-Pr 3-37 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-iPr 3-38 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-Bu 3-39 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-Pn 3-40 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-Hx 3-41 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NMe-Me 3-42 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NMe-Et 3-43 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(2-OH)Et 3-44 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(3-OH)Pr 3-45 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(4-OH)Bu 3-46 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(5-OH)Pn 3-47 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(6-OH)Hx 3-48 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(2-OH)Pr 3-49 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(1-Me-2-OH)Et 3-50 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(2-OH-3-OH)Pr 3-51 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(1-(1-OH)Me)-2-OH)Et 3-52 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-N((2-OH)Et)2 3-53 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NMe-(2-OH)Et 3-54 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NMe-(2-OH-3-OH)Pr 3-55 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH2 3-56 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-NH2 3-57 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)4-NH2 3-58 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)5-NH2 3-59 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)6-NH2 3-60 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(2-OH-3-NH2)Pr 3-61 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Me 3-62 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Et 3-63 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Pr 3-64 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-iPr 3-65 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Bu 3-66 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Pn 3-67 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Hx 3-68 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NMe2 3-69 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-N((2-OH)Et)-(CH2)2-NMe2 3-70 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-(2-OH)Et 3-71 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-(3-OH)Pr 3-72 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-(4-OH)Bu 3-73 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-(5-OH)Pn 3-74 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NMe-(2-OH)Et 3-75 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Ac 3-76 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Car 3-77 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-diMeCar 3-78 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-C(=NH)-NH2 3-79 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-Pyrd 3-80 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-Mepyrd 3-81 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-Mor 3-82 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-Thz 3-83 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-Piz 3-84 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-Imid 3-85 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-(4-Me)Piz 3-86 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Pyrd 3-87 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Mepyrd 3-88 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Mor 3-89 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Thz 3-90 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Piz 3-91 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Imid 3-92 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-(4-Me)Piz 3-93 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-Me)Piz 3-94 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-Et)Piz 3-95 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-(3-OH)Pr)Piz 3-96 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-(4-OH)Bu)Piz 3-97 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-(5-OH)Pn)Piz 3-98 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-(6-OH)Hx)Piz 3-99 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-SH)Et)Piz 3-100 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-Ac)Piz 3-101 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-NH2)Et)Piz 3-102 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-(3-NH2)Pr)Piz 3-103 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-(4-NH2)Bu)Piz 3-104 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-(5-NH2)Pn)Piz 3-105 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-(6-NH2)Hx)Piz 3-106 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-Hip 3-107 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-Me)Hip 3-108 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Hip 3-109 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-Mor 3-110 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-Thz 3-111 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-Pip 3-112 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-Azp 3-113 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-Pyrd 3-114 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(3-OH)Pip 3-115 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-OH)Pip 3-116 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(3-OH)Azp 3-117 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-OH)Azp 3-118 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(3-OH)Pyrd 3-119 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(2-(1-OH)Me)Pyrd 3-120 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(2-(2-OH)Et)Pyrd 3-121 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Pip 3-122 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-(3-OH)Pr)Pip 3-123 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-CH2-COOH 3-124 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-COOH 3-125 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-COOH 3-126 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)4-COOH 3-127 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)5-COOH 3-128 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)6-COOH 3-129 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-N((2-OH)Et)-CH2-COOH 3-130 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-CH2-CO-NH2 3-131 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-CO-NH2 3-132 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-CO-NH2 3-133 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)4-CO-NH2 3-134 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)5-CO-NH2 3-135 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)6-CO-NH2 3-136 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-CH2-CO-NHOH 3-137 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-CO-NHOH 3-138 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-CO-NHOH 3-139 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)4-CO-NHOH 3-140 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)5-CO-NHOH 3-141 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)6-CO-NHOH 3-142 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-CO-NH2 3-143 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-CO-NHMe 3-144 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-CO-NMe2 3-145 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-CO-NHEt 3-146 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-CO-NH(2-OH)Et 3-147 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-CO-CH2-NH2 3-148 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-CO-(CH2)2-NH2 3-149 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-CO-(CH2)3-NH2 3-150 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-CO-(CH2)4-NH2 3-151 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-CO-(CH2)5-NH2 3-152 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-C(=NH)-NH2 3-153 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-S-Me 3-154 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-S-Et 3-155 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-S-Pr 3-156 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-S-iPr 3-157 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-S-Bu 3-158 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-S-Pn 3-159 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-S-Hx 3-160 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-S-(2-OH)Et 3-161 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-S-(3-OH)Pr 3-162 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-S-(4-OH)Bu 3-163 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-S-(5-OH)Pn 3-164 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-S-(CH2)2-NH2 3-165 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-S-(CH2)3-NH2 3-166 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-S-(CH2)4-NH2 3-167 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-S-(CH2)5-NH2 3-168 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-S-(CH2)6-NH2 3-169 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-S-(CH2)2-NH-Me 3-170 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-S-(CH2)2-NH-Et 3-171 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-S-(CH2)2-NH-Pr 3-172 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-S-(CH2)2-NH-iPr 3-173 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-S-(CH2)2-NH-Bu 3-174 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-S-(CH2)2-NH-Pn 3-175 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-S-(CH2)2-NH-Hx 3-176 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-S-(CH2)2-NMe-Me 3-177 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-S-(CH2)2-NH-(2-OH)Et 3-178 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-S-(CH2)2-NH-(3-OH)Pr 3-179 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-S-(CH2)2-NH-(4-OH)Bu 3-180 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-S-(CH2)2-NH-(5-OH)Pn 3-181 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-S-(CH2)2-NMe-(2-OH)Et 3-182 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-O-Me 3-183 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-O-Et 3-184 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-O-Pr 3-185 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-O-iPr 3-186 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-O-Bu 3-187 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-O-Pn 3-188 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-O-Hx 3-189 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-O-(2-OH)Et 3-190 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-O-(3-OH)Pr 1-191 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-O-(4-OH)Bu 3-192 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-O-(5-OH)Pn 3-193 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-O-CH2-NH2 3-194 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-O-(CH2)2-NH2 3-195 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-O-(CH2)3-NH2 3-196 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-O-(CH2)4-NH2 3-197 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-O-(CH2)5-NH2 3-198 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-O-(CH2)6-NH2 3-199 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-O-(CH2)2-NH-Me 3-200 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-O-(CH2)2-NH-Et 3-201 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-O-(CH2)2-NH-Pr 3-202 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-O-(CH2)2-NH-iPr 3-203 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-O-(CH2)2-NH-Bu 3-204 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-O-(CH2)2-NH-Pn 3-205 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-O-(CH2)2-NH-Hx 3-206 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-O-(CH2)2-NMe-Me 3-207 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-O-(CH2)2-NH-(2-OH)Et 3-208 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-O-(CH2)2-NH-(3-OH)Pr 3-209 H H 2-Cl H H -CO- 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-CH2-NH-(CH2)3-Pyrd 3-460 H H 2-Cl 4-Cl H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Mepyrd 3-461 H H 2-Cl 4-Cl H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Mor 3-462 H H 2-Cl 4-Cl H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Thz 3-463 H H 2-Cl 4-Cl H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Piz 3-464 H H 2-Cl 4-Cl H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Imid 3-465 H H 2-Cl 4-Cl H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-(4-Me)Piz 3-466 H H 2-Cl 4-Cl H -CO- -CH2-(4-Me)Piz 3-467 H H 2-Cl 4-Cl H -CO- -CH2-(4-Et)Piz 3-468 H H 2-Cl 4-Cl H -CO- -CH2-(4-(3-OH)Pr)Piz 3-469 H H 2-Cl 4-Cl H -CO- -CH2-(4-(4-OH)Bu)Piz 3-470 H H 2-Cl 4-Cl H -CO- -CH2-(4-(5-OH)Pn)Piz 3-471 H H 2-Cl 4-Cl H -CO- -CH2-(4-(6-OH)Hx)Piz 3-472 H H 2-Cl 4-Cl H -CO- -CH2-(4-(2-SH)Et)Piz 3-473 H H 2-Cl 4-Cl H -CO- -CH2-(4-Ac)Piz 3-474 H H 2-Cl 4-Cl H -CO- -CH2-(4-(2-NH2)Et)Piz 3-475 H H 2-Cl 4-Cl H -CO- -CH2-(4-(3-NH2)Pr)Piz 3-476 H H 2-Cl 4-Cl H -CO- -CH2-(4-(4-NH2)Bu)Piz 3-477 H H 2-Cl 4-Cl H -CO- -CH2-(4-(5-NH2)Pn)Piz 3-478 H H 2-Cl 4-Cl H -CO- -CH2-(4-(6-NH2)Hx)Piz 3-479 H H 2-Cl 4-Cl H -CO- -CH2-Hip 3-480 H H 2-Cl 4-Cl H -CO- -CH2-(4-Me)Hip 3-481 H H 2-Cl 4-Cl H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Hip 3-482 H H 2-Cl 4-Cl H -CO- -CH2-Mor 3-483 H H 2-Cl 4-Cl H -CO- -CH2-Thz 3-484 H H 2-Cl 4-Cl H -CO- -CH2-Pip 3-485 H H 2-Cl 4-Cl H -CO- -CH2-Azp 3-486 H H 2-Cl 4-Cl H -CO- -CH2-Pyrd 3-487 H H 2-Cl 4-Cl H -CO- -CH2-(3-OH)Pip 3-488 H H 2-Cl 4-Cl H -CO- -CH2-(4-OH)Pip 3-489 H H 2-Cl 4-Cl H -CO- -CH2-(3-OH)Azp 3-490 H H 2-Cl 4-Cl H -CO- -CH2-(4-OH)Azp 3-491 H H 2-Cl 4-Cl H -CO- -CH2-(3-OH)Pyrd 3-492 H H 2-Cl 4-Cl H -CO- -CH2-(2-(1-OH)Me)Pyrd 3-493 H H 2-Cl 4-Cl H -CO- -CH2-(2-(2-OH)Et)Pyrd 3-494 H H 2-Cl 4-Cl H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Pip 3-495 H H 2-Cl 4-Cl H -CO- -CH2-(4-(3-OH)Pr)Pip 3-496 H H 2-Cl H H -CO- -CH2Cl 3-497 H H 2-Cl H H -CO- -(CH2)2-Cl 3-498 H H 2-Br H H -CO- -CH2Cl 3-499 H H 2-Br H H -CO- -(CH2)2-Cl 3-500 H H 2-Cl 4-Cl H -CO- -CH2Cl 3-501 H H 2-Cl 4-Cl H -CO- -(CH2)2-Cl
【００４４】
【化１２】
【００４５】
【表４】 化合物 番号 R1 R2 R3 R4 R5 A -Q-R6 4-1 7-Cl H H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 4-2 8-Cl H H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 4-3 9-Cl H H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 4-4 10-Cl H H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 4-5 8-F H H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 4-6 8-Br H H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 4-7 8-I H H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 4-8 8-Me H H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 4-9 8-CF3 H H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 4-10 8-Cl 7-Cl H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 4-11 8-Cl 9-Cl H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 4-12 8-Cl 10-Cl H H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 4-13 8-Cl H 1-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 4-14 8-Cl H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 4-15 8-Cl H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 4-16 8-Cl H 2-Me H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 4-17 8-Cl H 2-CF3 H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 4-18 8-Br H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 4-19 8-Br H 2-Br H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 4-20 8-Me H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 4-21 8-CF3 H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 4-22 8-Cl H 2-Cl 1-Cl H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 4-23 8-Cl H 2-Cl 3-Cl H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 4-24 8-Cl H 2-Cl 1-Br H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 4-25 8-Br H 2-Cl 3-Br H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 4-26 8-Br H 2-Br 3-Br H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 4-27 8-Cl H 2-Cl H Me -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 4-28 H H 2-F H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 4-29 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 4-30 H H 2-Br H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 4-31 H H 3-F H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 4-32 H H 3-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 4-33 H H 3-Br H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Piz 4-34 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-Me 4-35 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-Et 4-36 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-Pr 4-37 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-iPr 4-38 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-Bu 4-39 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-Pn 4-40 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-Hx 4-41 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NMe-Me 4-42 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NMe-Et 4-43 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(2-OH)Et 4-44 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(3-OH)Pr 4-45 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(4-OH)Bu 4-46 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(5-OH)Pn 4-47 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(6-OH)Hx 4-48 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(2-OH)Pr 4-49 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(1-Me-2-OH)Et 4-50 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(2-OH-3-OH)Pr 4-51 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(1-(1-OH)Me)-2-OH)Et 4-52 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-N((2-OH)Et)2 4-53 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NMe-(2-OH)Et 4-54 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NMe-(2-OH-3-OH)Pr 4-55 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH2 4-56 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-NH2 4-57 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)4-NH2 4-58 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)5-NH2 4-59 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)6-NH2 4-60 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(2-OH-3-NH2)Pr 4-61 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Me 4-62 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Et 4-63 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Pr 4-64 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-iPr 4-65 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Bu 4-66 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Pn 4-67 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Hx 4-68 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NMe2 4-69 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-N((2-OH)Et)-(CH2)2-NMe2 4-70 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-(2-OH)Et 4-71 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-(3-OH)Pr 4-72 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-(4-OH)Bu 4-73 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-(5-OH)Pn 4-74 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NMe-(2-OH)Et 4-75 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Ac 4-76 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Car 4-77 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-diMeCar 4-78 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-C(=NH)-NH2 4-79 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-Pyrd 4-80 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-Mepyrd 4-81 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-Mor 4-82 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-Thz 4-83 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-Piz 4-84 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-Imid 4-85 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-(4-Me)Piz 4-86 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Pyrd 4-87 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Mepyrd 4-88 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Mor 4-89 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Thz 4-90 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Piz 4-91 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Imid 4-92 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-(4-Me)Piz 4-93 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-Me)Piz 4-94 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-Et)Piz 4-95 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-(3-OH)Pr)Piz 4-96 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-(4-OH)Bu)Piz 4-97 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-(5-OH)Pn)Piz 4-98 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-(6-OH)Hx)Piz 4-99 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-SH)Et)Piz 4-100 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-Ac)Piz 4-101 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-NH2)Et)Piz 4-102 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-(3-NH2)Pr)Piz 4-103 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-(4-NH2)Bu)Piz 4-104 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-(5-NH2)Pn)Piz 4-105 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-(6-NH2)Hx)Piz 4-106 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-Hip 4-107 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-Me)Hip 4-108 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Hip 4-109 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-Mor 4-110 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-Thz 4-111 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-Pip 4-112 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-Azp 4-113 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-Pyrd 4-114 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(3-OH)Pip 4-115 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-OH)Pip 4-116 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(3-OH)Azp 4-117 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-OH)Azp 4-118 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(3-OH)Pyrd 4-119 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(2-(1-OH)Me)Pyrd 4-120 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(2-(2-OH)Et)Pyrd 4-121 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Pip 4-122 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-(4-(3-OH)Pr)Pip 4-123 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-CH2-COOH 4-124 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-COOH 4-125 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-COOH 4-126 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)4-COOH 4-127 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)5-COOH 4-128 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)6-COOH 4-129 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-N((2-OH)Et)-CH2-COOH 4-130 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-CH2-CO-NH2 4-131 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-CO-NH2 4-132 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-CO-NH2 4-133 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)4-CO-NH2 4-134 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)5-CO-NH2 4-135 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)6-CO-NH2 4-136 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-CH2-CO-NHOH 4-137 H H 2-Cl H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-CO-NHOH 4-138 H H 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-(CH2)2-(4-(4-NH2)Bu)Piz 4-389 H H 2-Cl H H -CO- -(CH2)2-(4-(5-NH2)Pn)Piz 4-390 H H 2-Cl H H -CO- -(CH2)2-(4-(6-NH2)Hx)Piz 4-391 H H 2-Cl H H -CO- -(CH2)2-Hip 4-392 H H 2-Cl H H -CO- -(CH2)2-(4-Me)Hip 4-393 H H 2-Cl H H -CO- -(CH2)2-(4-(2-OH)Et)Hip 4-394 H H 2-Cl H H -CO- -(CH2)2-Mor 4-395 H H 2-Cl H H -CO- -(CH2)2-Thz 4-396 H H 2-Cl H H -CO- -(CH2)2-Pip 4-397 H H 2-Cl H H -CO- -(CH2)2-Azp 4-398 H H 2-Cl H H -CO- -(CH2)2-Pyrd 4-399 H H 2-Cl H H -CO- -(CH2)2-(3-OH)Pip 4-400 H H 2-Cl H H -CO- -(CH2)2-(4-OH)Pip 4-401 H H 2-Cl H H -CO- -(CH2)2-(3-OH)Azp 4-402 H H 2-Cl H H -CO- -(CH2)2-(4-OH)Azp 4-403 H H 2-Cl H H -CO- -(CH2)2-(3-OH)Pyrd 4-404 H H 2-Cl H H -CO- -(CH2)2-(2-(1-OH)Me)Pyrd 4-405 H H 2-Cl H H -CO- -(CH2)2-(2-(2-OH)Me)Pyrd 4-406 H H 2-Cl H H -CO- -(CH2)2-(4-(2-OH)Et)Pip 4-407 H H 2-Cl H H -CO- -(CH2)2-(4-(3-OH)Pr)Pip 4-408 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-Me 4-409 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-Et 4-410 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-Pr 4-411 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-iPr 4-412 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-Bu 4-413 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-Pn 4-414 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-Hx 4-415 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NMe-Me 4-416 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NMe-Et 4-417 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(2-OH)Et 4-418 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(3-OH)Pr 4-419 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(4-OH)Bu 4-420 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(5-OH)Pn 4-421 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(6-OH)Hx 4-422 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(2-OH)Pr 4-423 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(1-Me-2-OH)Et 4-424 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(2-OH-3-OH)Pr 4-425 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(1-(1-OH)Me)-2-OH)Et 4-426 H H 2-Br H H -CO- -CH2-N((2-OH)Et)2 4-427 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NMe-(2-OH)Et 4-428 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NMe-(2-OH-3-OH)Pr 4-429 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH2 4-430 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-NH2 4-431 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(CH2)4-NH2 4-432 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(CH2)5-NH2 4-433 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(CH2)6-NH2 4-434 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(2-OH-3-NH2)Pr 4-435 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Me 4-436 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Et 4-437 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Pr 4-438 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-iPr 4-439 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Bu 4-440 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Pn 4-441 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Hx 4-442 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NMe2 4-443 H H 2-Br H H -CO- -CH2-N((2-OH)Et)-(CH2)2-NMe2 4-444 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-(2-OH)Et 4-445 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-(3-OH)Pr 4-446 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-(4-OH)Bu 4-447 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-(5-OH)Pn 4-448 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NMe-(2-OH)Et 4-449 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Ac 4-450 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-Car 4-451 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-diMeCar 4-452 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-NH-C(=NH)-NH2 4-453 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-Pyrd 4-454 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-Mepyrd 4-455 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-Mor 4-456 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-Thz 4-457 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-Piz 4-458 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-Imid 4-459 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(CH2)2-(4-Me)Piz 4-460 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Pyrd 4-461 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Mepyrd 4-462 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Mor 4-463 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Thz 4-464 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Piz 4-465 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-Imid 4-466 H H 2-Br H H -CO- -CH2-NH-(CH2)3-(4-Me)Piz 4-467 H H 2-Br H H -CO- -CH2-(4-Me)Piz 4-468 H H 2-Br H H -CO- -CH2-(4-Et)Piz 4-469 H H 2-Br H H -CO- -CH2-(4-(3-OH)Pr)Piz 4-470 H H 2-Br H H -CO- -CH2-(4-(4-OH)Bu)Piz 4-471 H H 2-Br H H -CO- -CH2-(4-(5-OH)Pn)Piz 4-472 H H 2-Br H H -CO- -CH2-(4-(6-OH)Hx)Piz 4-473 H H 2-Br H H -CO- -CH2-(4-(2-SH)Et)Piz 4-474 H H 2-Br H H -CO- -CH2-(4-Ac)Piz 4-475 H H 2-Br H H -CO- -CH2-(4-(2-NH2)Et)Piz 4-476 H H 2-Br H H -CO- -CH2-(4-(3-NH2)Pr)Piz 4-477 H H 2-Br H H -CO- -CH2-(4-(4-NH2)Bu)Piz 4-478 H H 2-Br H H -CO- -CH2-(4-(5-NH2)Pn)Piz 4-479 H H 2-Br H H -CO- -CH2-(4-(6-NH2)Hx)Piz 4-480 H H 2-Br H H -CO- -CH2-Hip 4-481 H H 2-Br H H -CO- -CH2-(4-Me)Hip 4-482 H H 2-Br H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Hip 4-483 H H 2-Br H H -CO- -CH2-Mor 4-484 H H 2-Br H H -CO- -CH2-Thz 4-485 H H 2-Br H H -CO- -CH2-Pip 4-486 H H 2-Br H H -CO- -CH2-Azp 4-487 H H 2-Br H H -CO- -CH2-Pyrd 4-488 H H 2-Br H H -CO- -CH2-(3-OH)Pip 4-489 H H 2-Br H H -CO- -CH2-(4-OH)Pip 4-490 H H 2-Br H H -CO- -CH2-(3-OH)Azp 4-491 H H 2-Br H H -CO- -CH2-(4-OH)Azp 4-492 H H 2-Br H H -CO- -CH2-(3-OH)Pyrd 4-493 H H 2-Br H H -CO- -CH2-(2-(1-OH)Me)Pyrd 4-494 H H 2-Br H H -CO- -CH2-(2-(2-OH)Et)Pyrd 4-495 H H 2-Br H H -CO- -CH2-(4-(2-OH)Et)Pip 4-496 H H 2-Br H H -CO- -CH2-(4-(3-OH)Pr)Pip 4-497 H H 2-Br H H -SO2- -CH2-(4-Me)Piz 4-498 H H 2-Br H H -SO2- -CH2-Piz 4-499 H H 2-Br H H -SO2- -(CH2)3-(4-(2-OH)Et)Piz 4-500 H H 2-Br H H -SO2- -(CH2)3-(4-Me)Piz 4-501 H H 2-Br H H -SO2- -(CH2)3-Piz 4-502 H H 2-Br H H -SO2- -CH2-COOH 4-503 H H 2-Br H H -SO2- -(CH2)2-COOH 4-504 H H 2-Br H H -SO2- -(CH2)3-COOH 4-505 H H 2-Br H H -SO2- -(CH2)4-COOH 4-506 H H 2-Br H H -SO2- -(CH2)5-COOH 4-507 H H 2-Br H H -SO2- -(CH2)6-COOH 4-508 H H 2-Cl H H -CO- -CH2Cl 4-509 H H 2-Cl H H -CO- -(CH2)2-Cl 4-510 H H 2-Br H H -CO- -CH2Cl 4-511 H H 2-Br H H -CO- -(CH2)2-Cl 上記例示化合物の中で好適な化合物は、化合物番号1-1
4, 1-16, 1-18, 1-19, 1-20, 1-21, 1-23, 1-24, 1-25,
1-26,1-27, 1-28, 1-44, 1-45, 1-49, 1-50, 1-51, 1-
52, 1-53, 1-54,1-55, 1-56, 1-57, 1-62, 1-69, 1-70,
1-71, 1-77, 1-78, 1-79,1-80, 1-81, 1-82, 1-83, 1-
84, 1-85, 1-86, 1-87, 1-88, 1-89,1-90,1-91, 1-92,
1-93, 1-94, 1-95, 1-96, 1-100, 1-101, 1-102,1-107,
1-108, 1-109, 1-122, 1-124, 1-125, 1-130, 1-131,
1-132, 1-137,1-138, 1-163, 1-164, 1-165, 1-168, 1-
169, 1-173, 1-185, 1-186, 1-273,1-297, 1-298, 1-29
9, 1-300, 1-301, 1-302, 1-303, 1-304, 1-305, 1-31
7,1-318, 1-322, 1-335, 1-336, 1-340, 1-341, 1-351,
1-352, 1-356, 1-357,1-358, 1-359, 1-360, 1-361,1-
362, 1-363, 1-364, 1-369, 1-376, 1-377,1-378, 1-38
4, 1-385, 1-386, 1-387, 1-388, 1-389, 1-390, 1-39
1, 1-392,1-393, 1-399, 1-400, 1-401, 1-402,1-403,
1-404, 1-410, 1-415, 1-416,1-417, 1-430, 1-441, 1-
442, 1-448, 1-449, 1-450, 1-451, 1-453, 1-454,1-46
6, 1-467, 1-468, 1-474, 1-475, 1-476, 1-477, 1-48
2, 1-483, 1-489,1-490, 1-491, 1-492, 1-493, 1-497,
1-499, 1-504, 1-505, 1-506, 1-519, 1-521, 1-522,
1-527, 1-534, 1-535, 1-540, 1-541, 1-542, 1-557, 1
-558,1-562, 1-563, 1-564, 1-565, 1-566, 1-567, 1-5
68,1-569, 1-570, 1-575,1-582, 1-583, 1-584, 1-592,
1-593, 1-594, 1-595, 1-596, 1-597, 1-598,1-599, 1
-600, 1-601, 1-602, 1-603, 1-604, 1-605, 1-606, 1-
607, 1-608,1-609, 1-614, 1-616, 1-617, 1-621, 1-62
2, 1-623, 1-647, 1-648, 1-654,1-655, 1-656, 1-657,
1-659, 1-660, 1-672, 1-673, 1-674, 1-680, 1-681,1
-682, 1-683, 1-685, 1-688, 1-689, 1-695, 1-696, 1-
697, 1-698,1-699,1-703, 1-705, 1-710, 1-711, 1-71
2, 1-725, 1-727, 1-728, 1-733, 1-746,1-763, 1-764,
1-769, 1-770, 1-771, 1-772, 1-773, 1-774, 1-775,
1-776,1-781, 1-788, 1-789, 1-790, 1-798, 1-799, 1-
800, 1-801, 1-802, 1-803,1-804, 1-805, 1-806, 1-80
7, 1-808, 1-809, 1-810, 1-811, 1-812, 1-813,1-814,
1-815, 1-816, 1-822, 1-823, 1-827, 1-828, 1-829, 1
-842, 1-853,1-854, 1-860, 1-861, 1-862, 1-863, 1-8
64, 1-865, 1-866, 1-871, 1-872,1-878, 1-879, 1-88
8, 1-894, 1-895, 1-903, 1-904, 1-905, 1-911, 1-91
6,1-917, 1-918, 1-932, 1-933, 1-938, 1-951, 1-968,
1-969, 1-973, 1-975,1-976, 1-977, 1-979, 1-980, 1
-994, 1-1009, 1-1010, 1-1018, 1-1019, 1-1020,1-102
6, 1-1031,1-1032, 1-1033, 1-1046, 1-1054, 1-1084,
1-1085, 1-1091, 1-1092,1-1093, 1-1095, 1-1096, 1-1
097, 1-1110, 1-1125, 1-1126, 1-1134, 1-1135, 1-113
6,1-1142, 1-1147, 1-1148, 1-1149, 1-1200, 1-1201,
1-1207, 1-1208, 1-1209, 1-1211,1-1212, 1-1213, 1-1
225, 1-1226, 1-1241, 1-1242, 1-1250, 1-1251, 1-125
2, 1-1258,1-1263, 1-1264, 1-1265, 1-1278, 2-14, 2-
16, 2-18, 2-19, 2-20, 2-22,2-32, 2-33, 2-51, 2-52,
2-55, 2-68, 2-84, 2-85, 2-93, 2-95,2-101,2-107, 2
-108, 2-152, 2-253, 2-281, 2-293, 2-336, 2-339, 2-
369,2-391, 2-392, 2-416, 2-424, 2-425, 2-428, 2-45
7, 2-458, 2-465, 2-466, 2-468, 2-480, 2-481, 2-50
5, 2-514, 2-517, 2-546, 2-547, 2-555, 2-557, 2-56
4, 2-570,2-571, 3-29, 3-30, 3-43, 3-50, 3-51, 3-5
2, 3-55, 3-56, 3-68, 3-84, 3-85, 3-91, 3-92, 3-93,
3-95, 3-101, 3-106, 3-107, 3-108, 3-152, 3-253, 3
-281, 3-293, 3-336, 3-339, 3-368, 3-369,3-385, 3-3
91, 3-392, 3-416, 3-424,3-425, 3-428, 3-451, 3-45
7, 3-458, 3-465, 3-466, 3-468, 3-474, 3-480, 3-48
1, 4-15, 4-28, 4-29, 4-30, 4-43, 4-44, 4-50, 4-51,
4-52, 4-55, 4-56, 4-78, 4-84, 4-85, 4-91, 4-92, 4
-101, 4-107, 4-108, 4-123, 4-164, 4-253, 4-293, 4-
339, 4-352, 4-368, 4-369, 4-375, 4-376, 4-377,4-37
9, 4-386, 4-390, 4-392,4-393, 4-424, 4-425, 4-426,
4-427, 4-428, 4-429, 4-430, 4-442,4-452,4-458, 4-
459, 4-465, 4-466, 4-467, 4-469, 4-475, 4-481, 4-4
82又は4-502の化合物であり、更に好適には、化合物番
号1-14, 1-16, 1-18, 1-19, 1-20, 1-21, 1-23, 1-24,
1-25, 1-26,1-27, 1-28, 1-44, 1-45, 1-51, 1-52, 1-5
3,1-54, 1-56, 1-57,1-69, 1-70, 1-71, 1-77, 1-78, 1
-79, 1-80, 1-82, 1-85,1-86,1-92, 1-93, 1-94, 1-95,
1-96, 1-100, 1-102, 1-108, 1-109, 1-122,1-124, 1-
130, 1-173, 1-185, 1-273, 1-317, 1-318, 1-335, 1-3
36, 1-340,1-341,1-351, 1-352, 1-358, 1-359, 1-360,
1-362, 1-363, 1-376, 1-377,1-386, 1-392, 1-393, 1
-401, 1-402, 1-403, 1-410, 1-441, 1-449, 1-450,1-4
53, 1-466, 1-482, 1-491, 1-493, 1-499, 1-505, 1-50
6, 1-540, 1-557,1-558, 1-564, 1-565, 1-566, 1-569,
1-582, 1-583, 1-598, 1-599, 1-607,1-608, 1-609, 1
-622, 1-623, 1-647, 1-648, 1-655, 1-656, 1-659, 1-
672,1-688, 1-697, 1-699,1-705, 1-711, 1-712, 1-72
5, 1-746, 1-763, 1-764,1-770, 1-771, 1-772, 1-773,
1-774, 1-775, 1-788, 1-789, 1-804, 1-805,1-812, 1
-813, 1-815, 1-816,1-828, 1-829, 1-842, 1-853, 1-8
54, 1-860,1-861, 1-862, 1-865, 1-866, 1-879, 1-88
8, 1-894, 1-895, 1-903, 1-904,1-905, 1-911, 1-917,
1-918, 1-938, 1-968, 1-969, 1-973, 1-975, 1-976,1
-977, 1-979, 1-980, 1-994, 1-1009,1-1010, 1-1018,
1-1019, 1-1020, 1-1026,1-1032, 1-1033, 1-1046, 1-1
054, 1-1084, 1-1085, 1-1091, 1-1092, 1-1093, 1-109
5,1-1096, 1-1097, 1-1110, 1-1125, 1-1126, 1-1134,
1-1135, 1-1136, 1-1142, 1-1148,1-1149, 1-1200, 1-1
201, 1-1207, 1-1208, 1-1209, 1-1211, 1-1212, 1-121
3, 1-1225,1-1226, 1-1241, 1-1242, 1-1250, 1-1251,
1-1252, 1-1258, 1-1264, 1-1265又は1-1278の化合物で
ある。
4, 1-16, 1-18, 1-19, 1-20, 1-21, 1-23, 1-24, 1-25,
1-26,1-27, 1-28, 1-44, 1-45, 1-49, 1-50, 1-51, 1-
52, 1-53, 1-54,1-55, 1-56, 1-57, 1-62, 1-69, 1-70,
1-71, 1-77, 1-78, 1-79,1-80, 1-81, 1-82, 1-83, 1-
84, 1-85, 1-86, 1-87, 1-88, 1-89,1-90,1-91, 1-92,
1-93, 1-94, 1-95, 1-96, 1-100, 1-101, 1-102,1-107,
1-108, 1-109, 1-122, 1-124, 1-125, 1-130, 1-131,
1-132, 1-137,1-138, 1-163, 1-164, 1-165, 1-168, 1-
169, 1-173, 1-185, 1-186, 1-273,1-297, 1-298, 1-29
9, 1-300, 1-301, 1-302, 1-303, 1-304, 1-305, 1-31
7,1-318, 1-322, 1-335, 1-336, 1-340, 1-341, 1-351,
1-352, 1-356, 1-357,1-358, 1-359, 1-360, 1-361,1-
362, 1-363, 1-364, 1-369, 1-376, 1-377,1-378, 1-38
4, 1-385, 1-386, 1-387, 1-388, 1-389, 1-390, 1-39
1, 1-392,1-393, 1-399, 1-400, 1-401, 1-402,1-403,
1-404, 1-410, 1-415, 1-416,1-417, 1-430, 1-441, 1-
442, 1-448, 1-449, 1-450, 1-451, 1-453, 1-454,1-46
6, 1-467, 1-468, 1-474, 1-475, 1-476, 1-477, 1-48
2, 1-483, 1-489,1-490, 1-491, 1-492, 1-493, 1-497,
1-499, 1-504, 1-505, 1-506, 1-519, 1-521, 1-522,
1-527, 1-534, 1-535, 1-540, 1-541, 1-542, 1-557, 1
-558,1-562, 1-563, 1-564, 1-565, 1-566, 1-567, 1-5
68,1-569, 1-570, 1-575,1-582, 1-583, 1-584, 1-592,
1-593, 1-594, 1-595, 1-596, 1-597, 1-598,1-599, 1
-600, 1-601, 1-602, 1-603, 1-604, 1-605, 1-606, 1-
607, 1-608,1-609, 1-614, 1-616, 1-617, 1-621, 1-62
2, 1-623, 1-647, 1-648, 1-654,1-655, 1-656, 1-657,
1-659, 1-660, 1-672, 1-673, 1-674, 1-680, 1-681,1
-682, 1-683, 1-685, 1-688, 1-689, 1-695, 1-696, 1-
697, 1-698,1-699,1-703, 1-705, 1-710, 1-711, 1-71
2, 1-725, 1-727, 1-728, 1-733, 1-746,1-763, 1-764,
1-769, 1-770, 1-771, 1-772, 1-773, 1-774, 1-775,
1-776,1-781, 1-788, 1-789, 1-790, 1-798, 1-799, 1-
800, 1-801, 1-802, 1-803,1-804, 1-805, 1-806, 1-80
7, 1-808, 1-809, 1-810, 1-811, 1-812, 1-813,1-814,
1-815, 1-816, 1-822, 1-823, 1-827, 1-828, 1-829, 1
-842, 1-853,1-854, 1-860, 1-861, 1-862, 1-863, 1-8
64, 1-865, 1-866, 1-871, 1-872,1-878, 1-879, 1-88
8, 1-894, 1-895, 1-903, 1-904, 1-905, 1-911, 1-91
6,1-917, 1-918, 1-932, 1-933, 1-938, 1-951, 1-968,
1-969, 1-973, 1-975,1-976, 1-977, 1-979, 1-980, 1
-994, 1-1009, 1-1010, 1-1018, 1-1019, 1-1020,1-102
6, 1-1031,1-1032, 1-1033, 1-1046, 1-1054, 1-1084,
1-1085, 1-1091, 1-1092,1-1093, 1-1095, 1-1096, 1-1
097, 1-1110, 1-1125, 1-1126, 1-1134, 1-1135, 1-113
6,1-1142, 1-1147, 1-1148, 1-1149, 1-1200, 1-1201,
1-1207, 1-1208, 1-1209, 1-1211,1-1212, 1-1213, 1-1
225, 1-1226, 1-1241, 1-1242, 1-1250, 1-1251, 1-125
2, 1-1258,1-1263, 1-1264, 1-1265, 1-1278, 2-14, 2-
16, 2-18, 2-19, 2-20, 2-22,2-32, 2-33, 2-51, 2-52,
2-55, 2-68, 2-84, 2-85, 2-93, 2-95,2-101,2-107, 2
-108, 2-152, 2-253, 2-281, 2-293, 2-336, 2-339, 2-
369,2-391, 2-392, 2-416, 2-424, 2-425, 2-428, 2-45
7, 2-458, 2-465, 2-466, 2-468, 2-480, 2-481, 2-50
5, 2-514, 2-517, 2-546, 2-547, 2-555, 2-557, 2-56
4, 2-570,2-571, 3-29, 3-30, 3-43, 3-50, 3-51, 3-5
2, 3-55, 3-56, 3-68, 3-84, 3-85, 3-91, 3-92, 3-93,
3-95, 3-101, 3-106, 3-107, 3-108, 3-152, 3-253, 3
-281, 3-293, 3-336, 3-339, 3-368, 3-369,3-385, 3-3
91, 3-392, 3-416, 3-424,3-425, 3-428, 3-451, 3-45
7, 3-458, 3-465, 3-466, 3-468, 3-474, 3-480, 3-48
1, 4-15, 4-28, 4-29, 4-30, 4-43, 4-44, 4-50, 4-51,
4-52, 4-55, 4-56, 4-78, 4-84, 4-85, 4-91, 4-92, 4
-101, 4-107, 4-108, 4-123, 4-164, 4-253, 4-293, 4-
339, 4-352, 4-368, 4-369, 4-375, 4-376, 4-377,4-37
9, 4-386, 4-390, 4-392,4-393, 4-424, 4-425, 4-426,
4-427, 4-428, 4-429, 4-430, 4-442,4-452,4-458, 4-
459, 4-465, 4-466, 4-467, 4-469, 4-475, 4-481, 4-4
82又は4-502の化合物であり、更に好適には、化合物番
号1-14, 1-16, 1-18, 1-19, 1-20, 1-21, 1-23, 1-24,
1-25, 1-26,1-27, 1-28, 1-44, 1-45, 1-51, 1-52, 1-5
3,1-54, 1-56, 1-57,1-69, 1-70, 1-71, 1-77, 1-78, 1
-79, 1-80, 1-82, 1-85,1-86,1-92, 1-93, 1-94, 1-95,
1-96, 1-100, 1-102, 1-108, 1-109, 1-122,1-124, 1-
130, 1-173, 1-185, 1-273, 1-317, 1-318, 1-335, 1-3
36, 1-340,1-341,1-351, 1-352, 1-358, 1-359, 1-360,
1-362, 1-363, 1-376, 1-377,1-386, 1-392, 1-393, 1
-401, 1-402, 1-403, 1-410, 1-441, 1-449, 1-450,1-4
53, 1-466, 1-482, 1-491, 1-493, 1-499, 1-505, 1-50
6, 1-540, 1-557,1-558, 1-564, 1-565, 1-566, 1-569,
1-582, 1-583, 1-598, 1-599, 1-607,1-608, 1-609, 1
-622, 1-623, 1-647, 1-648, 1-655, 1-656, 1-659, 1-
672,1-688, 1-697, 1-699,1-705, 1-711, 1-712, 1-72
5, 1-746, 1-763, 1-764,1-770, 1-771, 1-772, 1-773,
1-774, 1-775, 1-788, 1-789, 1-804, 1-805,1-812, 1
-813, 1-815, 1-816,1-828, 1-829, 1-842, 1-853, 1-8
54, 1-860,1-861, 1-862, 1-865, 1-866, 1-879, 1-88
8, 1-894, 1-895, 1-903, 1-904,1-905, 1-911, 1-917,
1-918, 1-938, 1-968, 1-969, 1-973, 1-975, 1-976,1
-977, 1-979, 1-980, 1-994, 1-1009,1-1010, 1-1018,
1-1019, 1-1020, 1-1026,1-1032, 1-1033, 1-1046, 1-1
054, 1-1084, 1-1085, 1-1091, 1-1092, 1-1093, 1-109
5,1-1096, 1-1097, 1-1110, 1-1125, 1-1126, 1-1134,
1-1135, 1-1136, 1-1142, 1-1148,1-1149, 1-1200, 1-1
201, 1-1207, 1-1208, 1-1209, 1-1211, 1-1212, 1-121
3, 1-1225,1-1226, 1-1241, 1-1242, 1-1250, 1-1251,
1-1252, 1-1258, 1-1264, 1-1265又は1-1278の化合物で
ある。
【００４６】
【発明の実施の形態】本発明の化合物（I）は、以下に
述べるＡ法乃至C法によって製造することができる。
述べるＡ法乃至C法によって製造することができる。
【００４７】
【化１３】 上記Ａ法乃至C法中、R1乃至R6、及び、Aは前述と同意義
を表し、R6bは前述のR 6から、アミジノ基を除いたもの
を表し、Qaは前述のQから、単結合を除いたものを表
し、R1a乃至R6aは、各々前述の前述のR1乃至R6か、或い
は、R1乃至R6上の水酸基、アミノ基、カルボキシ基等が
必要に応じて公知の保護基（例えば、"Protective Grou
ps in Organic Synthesis", Greene, T.W.; Wuts, P.G.
M. John Wiley & Sons: New York, 1999.等）で適切に
保護されているものを表し、Qbは、Qaであるか、或い
は、Qa上の水酸基、アミノ基等が必要に応じて公知の保
護基（例えば、"Protective Groups in Organic Synthe
sis", Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. John Wiley & Son
s: New York, 1999.等）で適切に保護されているものを
表し、Halはハロゲン原子を表し、Nuは、水酸基、メル
カプト基又はアミノ基を表し、Lは水酸基又は脱離基を
表し、iは1又は2の整数を表す。
を表し、R6bは前述のR 6から、アミジノ基を除いたもの
を表し、Qaは前述のQから、単結合を除いたものを表
し、R1a乃至R6aは、各々前述の前述のR1乃至R6か、或い
は、R1乃至R6上の水酸基、アミノ基、カルボキシ基等が
必要に応じて公知の保護基（例えば、"Protective Grou
ps in Organic Synthesis", Greene, T.W.; Wuts, P.G.
M. John Wiley & Sons: New York, 1999.等）で適切に
保護されているものを表し、Qbは、Qaであるか、或い
は、Qa上の水酸基、アミノ基等が必要に応じて公知の保
護基（例えば、"Protective Groups in Organic Synthe
sis", Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. John Wiley & Son
s: New York, 1999.等）で適切に保護されているものを
表し、Halはハロゲン原子を表し、Nuは、水酸基、メル
カプト基又はアミノ基を表し、Lは水酸基又は脱離基を
表し、iは1又は2の整数を表す。
【００４８】R1a乃至R6a、及び、Qaにおける水酸基の保
護基は、反応の際に安定してヒドロキシ基を保護し得る
ものであれば、特に限定はないが、具体的には、加水素
分解、加水分解、電気分解及び光分解のような化学的方
法により開裂し得る保護基をいい、例えば、前記の「脂
肪族アシル基」；前記の「芳香族アシル基」；前記の
「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル
基」；前記の「シリル基」；前記の「アルコキシメチル
基」；前記の「置換エチル基」；前記の「アラルキル
基」；前記の「アルコキシカルボニル基」；前記の「ア
ルケニルオキシカルボニル基」、又は、前記の「アラル
キルオキシカルボニル基」を挙げる事ができる。
護基は、反応の際に安定してヒドロキシ基を保護し得る
ものであれば、特に限定はないが、具体的には、加水素
分解、加水分解、電気分解及び光分解のような化学的方
法により開裂し得る保護基をいい、例えば、前記の「脂
肪族アシル基」；前記の「芳香族アシル基」；前記の
「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル
基」；前記の「シリル基」；前記の「アルコキシメチル
基」；前記の「置換エチル基」；前記の「アラルキル
基」；前記の「アルコキシカルボニル基」；前記の「ア
ルケニルオキシカルボニル基」、又は、前記の「アラル
キルオキシカルボニル基」を挙げる事ができる。
【００４９】R1a乃至R6a、及び、Qaにおけるアミノ基の
保護基は、反応の際に安定してアミノ基を保護し得るも
のであれば、特に限定はないが、具体的には、加水素分
解、加水分解、電気分解及び光分解のような化学的方法
により開裂し得る保護基をいい、例えば、前記の「脂肪
族アシル基」；前記の「芳香族アシル基」；前記の「ア
ルコキシカルボニル基」；前記の「アルケニルオキシカ
ルボニル基」；前記の「アラルキルオキシカルボニル
基」；前記の「シリル基」；前記の「アラルキル基」；
N，N−ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、４−メ
トキシベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、サリシ
リデン、５−クロロサリシリデン、ジフェニルメチレン
又は（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニル
メチレンのようなシッフ塩基を形成する「置換メチレン
基」；ベンゼンスルホニルのようなアリールスルホニル
基、ｐ−トルエンスルホニル、ペンタメチルベンゼンス
ルホニル、ｐ−メトキシベンゼンスルホニル、２，４，
６−トリメトキシベンゼンスルホニル又は３−メトキシ
−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルのような低級アル
キル、低級アルコキシで置換されたアリールスルホニル
基等の「芳香族スルホニル基」、又は、メタンスルホニ
ル、ｔ−ブチルスルホニルのようなアルキルスルホニル
基、トリフルオロメチルスルホニル、トリシリルエタン
スルホニル又はベンジルスルホニルのようなハロゲン原
子、シリル基、アリール基で置換されたアルキルスルホ
ニル等の「脂肪族スルホニル基」を挙げる事ができる。
保護基は、反応の際に安定してアミノ基を保護し得るも
のであれば、特に限定はないが、具体的には、加水素分
解、加水分解、電気分解及び光分解のような化学的方法
により開裂し得る保護基をいい、例えば、前記の「脂肪
族アシル基」；前記の「芳香族アシル基」；前記の「ア
ルコキシカルボニル基」；前記の「アルケニルオキシカ
ルボニル基」；前記の「アラルキルオキシカルボニル
基」；前記の「シリル基」；前記の「アラルキル基」；
N，N−ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、４−メ
トキシベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、サリシ
リデン、５−クロロサリシリデン、ジフェニルメチレン
又は（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニル
メチレンのようなシッフ塩基を形成する「置換メチレン
基」；ベンゼンスルホニルのようなアリールスルホニル
基、ｐ−トルエンスルホニル、ペンタメチルベンゼンス
ルホニル、ｐ−メトキシベンゼンスルホニル、２，４，
６−トリメトキシベンゼンスルホニル又は３−メトキシ
−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルのような低級アル
キル、低級アルコキシで置換されたアリールスルホニル
基等の「芳香族スルホニル基」、又は、メタンスルホニ
ル、ｔ−ブチルスルホニルのようなアルキルスルホニル
基、トリフルオロメチルスルホニル、トリシリルエタン
スルホニル又はベンジルスルホニルのようなハロゲン原
子、シリル基、アリール基で置換されたアルキルスルホ
ニル等の「脂肪族スルホニル基」を挙げる事ができる。
【００５０】R1a乃至R6aにおけるカルボキシ基の保護基
は、反応の際に安定してカルボキシ基を保護し得るもの
であれば、特に限定はないが、具体的には、加水素分
解、加水分解、電気分解及び光分解のような化学的方法
により開裂し得る保護基をいい、例えば前記の「低級ア
ルキル基」；前記の「アルケニル基」；前記の「アルキ
ニル基」；前記の「ハロゲン原子で１又は２以上置換さ
れた低級アルキル基」；前記の「ヒドロキシ低級アルキ
ル基」；前記の「脂肪族アシル」−「低級アルキル
基」；前記の「アラルキル基」；前記の「シリル基」を
挙げることができる。
は、反応の際に安定してカルボキシ基を保護し得るもの
であれば、特に限定はないが、具体的には、加水素分
解、加水分解、電気分解及び光分解のような化学的方法
により開裂し得る保護基をいい、例えば前記の「低級ア
ルキル基」；前記の「アルケニル基」；前記の「アルキ
ニル基」；前記の「ハロゲン原子で１又は２以上置換さ
れた低級アルキル基」；前記の「ヒドロキシ低級アルキ
ル基」；前記の「脂肪族アシル」−「低級アルキル
基」；前記の「アラルキル基」；前記の「シリル基」を
挙げることができる。
【００５１】Halのハロゲン原子とは、前述と同意義の
ものを表し、好適には塩素原子である。
ものを表し、好適には塩素原子である。
【００５２】Lの脱離基とは、求核反応により置換され
得るような官能基であれば特に限定はないが、そのよう
な基としては、例えば、前記の「ハロゲン原子」；メタ
ンスルホニルオキシ又はエタンスルホニルオキシのよう
な「低級アルキルスルホニルオキシ基」；トリフルオロ
メタンスルホニルオキシのような「ハロゲン置換低級ア
ルキルスルホニルオキシ基」、又は、ベンゼンスルホニ
ルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基、ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシのような低級アルキル化アリー
ルスルホニルオキシ基又はｐ−クロロベンゼンスルホニ
ルオキシのようなハロゲン置換アリールスルホニルオキ
シ基等の「芳香族スルホニルオキシ基」を挙げる事がで
きる。
得るような官能基であれば特に限定はないが、そのよう
な基としては、例えば、前記の「ハロゲン原子」；メタ
ンスルホニルオキシ又はエタンスルホニルオキシのよう
な「低級アルキルスルホニルオキシ基」；トリフルオロ
メタンスルホニルオキシのような「ハロゲン置換低級ア
ルキルスルホニルオキシ基」、又は、ベンゼンスルホニ
ルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基、ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシのような低級アルキル化アリー
ルスルホニルオキシ基又はｐ−クロロベンゼンスルホニ
ルオキシのようなハロゲン置換アリールスルホニルオキ
シ基等の「芳香族スルホニルオキシ基」を挙げる事がで
きる。
【００５３】以下、Ａ法乃至Ｃ法の各工程について、詳
しく説明する。 （Ａ法） （A-1）本工程は、公知であるか、公知の化合物から容
易に得られるか、又は、後述するD法乃至G法により得ら
れた化合物（II）のアミノ基を、アシル化する（A1a
法）か、スルホニル化する（A1b法）か、又は、アルキ
ル化する（A1c法）ことにより、化合物（Ia）を製造す
る工程である。 （A1a法）使用される溶媒としては、反応を阻害せず、
原料物質をある程度溶解するものであれば、特に限定さ
れず、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロ
リド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭
化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ
−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのよう
なニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−
２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスル
ホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；Ｎ−メ
チルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリ
ジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチ
ル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩
基類を挙げることができ、好適には、アミド類であり、
特に好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。
しく説明する。 （Ａ法） （A-1）本工程は、公知であるか、公知の化合物から容
易に得られるか、又は、後述するD法乃至G法により得ら
れた化合物（II）のアミノ基を、アシル化する（A1a
法）か、スルホニル化する（A1b法）か、又は、アルキ
ル化する（A1c法）ことにより、化合物（Ia）を製造す
る工程である。 （A1a法）使用される溶媒としては、反応を阻害せず、
原料物質をある程度溶解するものであれば、特に限定さ
れず、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロ
リド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭
化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ
−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのよう
なニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−
２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスル
ホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；Ｎ−メ
チルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリ
ジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチ
ル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩
基類を挙げることができ、好適には、アミド類であり、
特に好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。
【００５４】使用されるアシル化剤は、α−クロロアセ
チルクロライドのようなハロゲン化アセチルクロライ
ド、又は、β−クロロプロピオニルクロライドのような
ハロゲン化プロピオニルクロライドである。
チルクロライドのようなハロゲン化アセチルクロライ
ド、又は、β−クロロプロピオニルクロライドのような
ハロゲン化プロピオニルクロライドである。
【００５５】反応温度は原料化合物、試薬又は溶媒等に
よって変化するが、通常、-10 ℃乃至150 ℃であり、好
適には、0℃乃至50℃である。
よって変化するが、通常、-10 ℃乃至150 ℃であり、好
適には、0℃乃至50℃である。
【００５６】反応時間は、主に反応温度、原料化合物又
は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常10分乃
至24時間であり、好適には、1時間乃至12時間である。
は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常10分乃
至24時間であり、好適には、1時間乃至12時間である。
【００５７】反応終了後、本反応の目的化合物(Ia)は、
例えば、反応混合物に水を加え、析出した結晶を水、ジ
エチルエーテル、酢酸エチルで洗浄するか、又は、反応
混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有
機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離
し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去する
ことで得られる。
例えば、反応混合物に水を加え、析出した結晶を水、ジ
エチルエーテル、酢酸エチルで洗浄するか、又は、反応
混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和しない有
機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離
し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去する
ことで得られる。
【００５８】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶等によって更に精製できる。
えば、再結晶等によって更に精製できる。
【００５９】また、得られた化合物は、必要に応じて、
公知の方法に準じて、塩基の存在下、ハロゲン化アルキ
ルと反応させることでアミド結合のN-アルキル化を行う
こともできる。
公知の方法に準じて、塩基の存在下、ハロゲン化アルキ
ルと反応させることでアミド結合のN-アルキル化を行う
こともできる。
【００６０】即ち、使用される溶媒としては、反応を阻
害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば、特
に限定されず、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイ
ン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジ
エチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレン
グリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセ
トニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロト
リアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、ス
ルホランのようなスルホキシド類；Ｎ−メチルモルホリ
ン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピ
ロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メ
チルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩基類を挙げる
ことができ、好適には、アミド類であり、特に好適に
は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。としては、
例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム
のようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ
金属炭酸水素塩類；水素化ナトリウムのようなアルカリ
金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属
水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなア
ルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カ
リウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウム
メトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；メチ
ルメルカプタンナトリウム、エチルメルカプタンナトリ
ウムのようなメルカプタンアルカリ金属類を挙げること
ができ、好適には、アルカリ金属水素化物類である。
害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば、特
に限定されず、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイ
ン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジ
エチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレン
グリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセ
トニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロト
リアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、ス
ルホランのようなスルホキシド類；Ｎ−メチルモルホリ
ン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピ
ロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メ
チルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩基類を挙げる
ことができ、好適には、アミド類であり、特に好適に
は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。としては、
例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム
のようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ
金属炭酸水素塩類；水素化ナトリウムのようなアルカリ
金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属
水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなア
ルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カ
リウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウム
メトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；メチ
ルメルカプタンナトリウム、エチルメルカプタンナトリ
ウムのようなメルカプタンアルカリ金属類を挙げること
ができ、好適には、アルカリ金属水素化物類である。
【００６１】反応時間は、主に反応温度、原料化合物又
は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常10分乃
至24時間であり、好適には、1時間乃至12時間である。
は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常10分乃
至24時間であり、好適には、1時間乃至12時間である。
【００６２】反応終了後、本反応の目的化合物は、例え
ば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することで得られる。
ば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することで得られる。
【００６３】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （A1ｂ法）使用される溶媒としては、反応を阻害せず、
原料物質をある程度溶解するものであれば、特に限定さ
れず、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロ
リド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭
化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ
−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのよう
なニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−
２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスル
ホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；Ｎ−メ
チルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリ
ジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチ
ル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩
基類を挙げることができ、好適には、肪族炭化水素類又
は芳香族炭化水素類であり、特に好適には、エーテル又
はベンゼンである。
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （A1ｂ法）使用される溶媒としては、反応を阻害せず、
原料物質をある程度溶解するものであれば、特に限定さ
れず、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロ
リド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭
化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ
−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのよう
なニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−
２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスル
ホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；Ｎ−メ
チルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリ
ジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチ
ル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩
基類を挙げることができ、好適には、肪族炭化水素類又
は芳香族炭化水素類であり、特に好適には、エーテル又
はベンゼンである。
【００６４】使用されるスルホニル化剤は、クロロメチ
レンスルホニルクロリドのようなハロゲン化メタンスル
ホニルクロリド又は2−クロロエタンスルホニルクロリ
ドのようなハロゲン化エタンスルホニルクロリドであ
る。
レンスルホニルクロリドのようなハロゲン化メタンスル
ホニルクロリド又は2−クロロエタンスルホニルクロリ
ドのようなハロゲン化エタンスルホニルクロリドであ
る。
【００６５】本反応は、既知の方法（例えば、J. Prak
t. Chem. ,8,1-13(1959);J. Chem. Soc. ,3058-3062(19
60)等に記載の方法をあげることができる）に準じて行
われる。
t. Chem. ,8,1-13(1959);J. Chem. Soc. ,3058-3062(19
60)等に記載の方法をあげることができる）に準じて行
われる。
【００６６】また、得られた化合物は、必要に応じて、
公知の方法に準じて、塩基の存在下、ハロゲン化アルキ
ルと反応させることで、スルホンアミド結合のN-アルキ
ル化を行うこともできる。
公知の方法に準じて、塩基の存在下、ハロゲン化アルキ
ルと反応させることで、スルホンアミド結合のN-アルキ
ル化を行うこともできる。
【００６７】即ち、使用される溶媒としては、反応を阻
害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば、特
に限定されず、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイ
ン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジ
エチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレン
グリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセ
トニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロト
リアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、ス
ルホランのようなスルホキシド類；Ｎ−メチルモルホリ
ン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピ
ロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メ
チルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩基類を挙げる
ことができ、好適には、アミド類であり、特に好適に
は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。としては、
例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム
のようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ
金属炭酸水素塩類；水素化ナトリウムのようなアルカリ
金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属
水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなア
ルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カ
リウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウム
メトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；メチ
ルメルカプタンナトリウム、エチルメルカプタンナトリ
ウムのようなメルカプタンアルカリ金属類を挙げること
ができ、好適には、アルカリ金属水素化物類である。
害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば、特
に限定されず、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイ
ン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジ
エチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレン
グリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセ
トニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロト
リアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、ス
ルホランのようなスルホキシド類；Ｎ−メチルモルホリ
ン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピ
ロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メ
チルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩基類を挙げる
ことができ、好適には、アミド類であり、特に好適に
は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。としては、
例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム
のようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ
金属炭酸水素塩類；水素化ナトリウムのようなアルカリ
金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属
水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなア
ルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カ
リウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウム
メトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；メチ
ルメルカプタンナトリウム、エチルメルカプタンナトリ
ウムのようなメルカプタンアルカリ金属類を挙げること
ができ、好適には、アルカリ金属水素化物類である。
【００６８】反応時間は、主に反応温度、原料化合物又
は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常10分乃
至24時間であり、好適には、1時間乃至12時間である。
は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常10分乃
至24時間であり、好適には、1時間乃至12時間である。
【００６９】反応終了後、本反応の目的化合物は、例え
ば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することで得られる。
ば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することで得られる。
【００７０】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （A1c法）使用される溶媒としては、反応を阻害せず、
原料物質をある程度溶解するものであれば、特に限定さ
れず、例えば、水；メチレンクロリド、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ
−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトニト
リル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−
メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミド
のようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホラン
のようなスルホキシド類；Ｎ−メチルモルホリン、トリ
エチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジ
ノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチル
ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，
Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩基類を挙げること
ができ、好適には、水である。また、必要に応じて、溶
媒を用いずに反応を行うこともできる。
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （A1c法）使用される溶媒としては、反応を阻害せず、
原料物質をある程度溶解するものであれば、特に限定さ
れず、例えば、水；メチレンクロリド、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ
−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトニト
リル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−
メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロトリアミド
のようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホラン
のようなスルホキシド類；Ｎ−メチルモルホリン、トリ
エチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジ
ノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチル
ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，
Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩基類を挙げること
ができ、好適には、水である。また、必要に応じて、溶
媒を用いずに反応を行うこともできる。
【００７１】使用されるアルキル化剤は、ホルムアルデ
ヒドとハロゲン化水素の組合せ、クロロアセトアルデヒ
ドのようなハロゲン化アセトアルデヒドとシアノ水素化
ホウ素ナトリウムのような還元剤の組合せ、又は、1,2-
ジクロロエタンのようなハロゲン化エタンである。
ヒドとハロゲン化水素の組合せ、クロロアセトアルデヒ
ドのようなハロゲン化アセトアルデヒドとシアノ水素化
ホウ素ナトリウムのような還元剤の組合せ、又は、1,2-
ジクロロエタンのようなハロゲン化エタンである。
【００７２】本反応は、既知の方法（例えば、DE96851;
Synth.Comm. , 24, 3129-3134(1994);US2892871;Chem.
,Ber. , 70, 979-986(1937)等に記載の方法をあげるこ
とができる。）に準じて行われる。
Synth.Comm. , 24, 3129-3134(1994);US2892871;Chem.
,Ber. , 70, 979-986(1937)等に記載の方法をあげるこ
とができる。）に準じて行われる。
【００７３】また、得られた化合物は、必要に応じて、
公知の方法に準じて、塩基の存在下、ハロゲン化アルキ
ルと反応させることで、アミンのN-アルキル化を行うこ
ともできる。
公知の方法に準じて、塩基の存在下、ハロゲン化アルキ
ルと反応させることで、アミンのN-アルキル化を行うこ
ともできる。
【００７４】即ち、使用される溶媒としては、反応を阻
害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば、特
に限定されず、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイ
ン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メ
チレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロ
エタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハ
ロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピ
ルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルの
ようなエ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリ
ルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−
メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘ
キサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメ
チルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド
類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプ
ロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリ
ジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ
（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのよ
うな有機塩基類を挙げることができ、好適には、アミド
類であり、特に好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドである。
害せず、原料物質をある程度溶解するものであれば、特
に限定されず、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイ
ン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メ
チレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロ
エタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハ
ロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピ
ルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルの
ようなエ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリ
ルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−
メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘ
キサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメ
チルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド
類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプ
ロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリ
ジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ
（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのよ
うな有機塩基類を挙げることができ、好適には、アミド
類であり、特に好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドである。
【００７５】使用される塩基としては、例えば、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカ
リ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩
類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプ
ロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリ
ジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ
（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、
１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン
（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オ
クタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩
基類を挙げることができ、好適には、アルカリ金属炭酸
塩類であり、特に好適には、炭酸カリウムである。
トリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカ
リ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩
類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプ
ロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリ
ジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ
（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、
１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン
（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オ
クタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩
基類を挙げることができ、好適には、アルカリ金属炭酸
塩類であり、特に好適には、炭酸カリウムである。
【００７６】尚、反応を効果的に行わせるために、ヨウ
化ナトリウムを加えても良い。
化ナトリウムを加えても良い。
【００７７】反応温度は原料化合物、試薬又は溶媒等に
よって変化するが、通常、0 ℃乃至200 ℃であり、好適
には、20℃乃至100℃である。
よって変化するが、通常、0 ℃乃至200 ℃であり、好適
には、20℃乃至100℃である。
【００７８】反応時間は、主に反応温度、原料化合物又
は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常10分乃
至24時間であり、好適には、1時間乃至12時間である。
は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常10分乃
至24時間であり、好適には、1時間乃至12時間である。
【００７９】反応終了後、本反応の目的化合物は、例え
ば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することで得られる。 （A-2）本工程は、A-1工程で得られた化合物（Ia）と化
合物R6a-Nuとを反応させ、化合物（Ib）を製造する工程
である。
ば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することで得られる。 （A-2）本工程は、A-1工程で得られた化合物（Ia）と化
合物R6a-Nuとを反応させ、化合物（Ib）を製造する工程
である。
【００８０】本工程に用いられる化合物R6a-Nuは、公知
である（例えば、3−イミダゾリルプロピルアミン；J.
Med. Chem., 37, 381-391(1994)、4−（3−ヒドロキシ
プロピル）ピペラジン及び４−（2−ヒドロキシエチ
ル）パーヒドロ-1,4-ジアゼピン；J. Am. Chem. Soc. 7
6, 1126-1137(1954）、2―グアニジノエチルアミン；J.
Chem. Soc. 5120-5127(1961)、4―（2−ヒドロキシエチ
ル）パーヒドロアゼピン；J. Med. Chem, 37, 2537-255
1(1994)、4―ヒドロキシパーヒドロアゼピン；J.Chem.
Soc. 1164-1167(1952)、N―（2−ヒドロキシエチル）
グリシン；J. Am.Chem. Soc. 73, 3168-3171(1951)、3
−ヒドロキシピロリジン；Heterocycles ,24, 1331-134
6(1986)、3−（2−ヒドロキシエチル）ピロリジン；J.
Med. Chem. , 30, 1711-1715(1987)、2−（2−ジメチル
アミノ−エチルアミノ)エタノール；Bull.Chem.Soc.Jp
n., 34, 651-654(1961)等を挙げることができる。）
か、公知の方法に準じて容易にできることができる化合
物である。
である（例えば、3−イミダゾリルプロピルアミン；J.
Med. Chem., 37, 381-391(1994)、4−（3−ヒドロキシ
プロピル）ピペラジン及び４−（2−ヒドロキシエチ
ル）パーヒドロ-1,4-ジアゼピン；J. Am. Chem. Soc. 7
6, 1126-1137(1954）、2―グアニジノエチルアミン；J.
Chem. Soc. 5120-5127(1961)、4―（2−ヒドロキシエチ
ル）パーヒドロアゼピン；J. Med. Chem, 37, 2537-255
1(1994)、4―ヒドロキシパーヒドロアゼピン；J.Chem.
Soc. 1164-1167(1952)、N―（2−ヒドロキシエチル）
グリシン；J. Am.Chem. Soc. 73, 3168-3171(1951)、3
−ヒドロキシピロリジン；Heterocycles ,24, 1331-134
6(1986)、3−（2−ヒドロキシエチル）ピロリジン；J.
Med. Chem. , 30, 1711-1715(1987)、2−（2−ジメチル
アミノ−エチルアミノ)エタノール；Bull.Chem.Soc.Jp
n., 34, 651-654(1961)等を挙げることができる。）
か、公知の方法に準じて容易にできることができる化合
物である。
【００８１】本工程は、Nuがアミノ基である場合にアミ
ノ基でハロゲン原子を置換する（A2a法）か、Nuが水酸
基である場合に水酸基でハロゲン原子を置換する（A2b
法）か、又は、Nuがメルカプト基である場合にメルカプ
ト基でハロゲン原子を置換する（A2c法）ことにより行
われる。 （A2a法）使用される溶媒としては、反応を阻害せず、
原料物質をある程度溶解するものであれば、特に限定さ
れず、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロ
リド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭
化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ
−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのよう
なニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−
２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスル
ホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；Ｎ−メ
チルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリ
ジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチ
ル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩
基類を挙げることができ、好適には、アミド類であり、
特に好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。
ノ基でハロゲン原子を置換する（A2a法）か、Nuが水酸
基である場合に水酸基でハロゲン原子を置換する（A2b
法）か、又は、Nuがメルカプト基である場合にメルカプ
ト基でハロゲン原子を置換する（A2c法）ことにより行
われる。 （A2a法）使用される溶媒としては、反応を阻害せず、
原料物質をある程度溶解するものであれば、特に限定さ
れず、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロ
リド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭
化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ
−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのよう
なニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−
２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスル
ホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；Ｎ−メ
チルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリ
ジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチ
ル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩
基類を挙げることができ、好適には、アミド類であり、
特に好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。
【００８２】使用される塩基としては、例えば、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカ
リ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩
類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプ
ロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリ
ジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ
（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、
１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン
（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オ
クタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩
基類を挙げることができ、好適には、アルカリ金属炭酸
塩類であり、特に好適には、炭酸カリウムである。
トリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカ
リ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩
類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプ
ロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリ
ジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ
（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、
１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン
（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オ
クタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩
基類を挙げることができ、好適には、アルカリ金属炭酸
塩類であり、特に好適には、炭酸カリウムである。
【００８３】尚、反応を効果的に行わせるために、ヨウ
化ナトリウムを加えても良い。
化ナトリウムを加えても良い。
【００８４】反応温度は原料化合物、試薬又は溶媒等に
よって変化するが、通常、0 ℃乃至200 ℃であり、好適
には、20℃乃至100℃である。
よって変化するが、通常、0 ℃乃至200 ℃であり、好適
には、20℃乃至100℃である。
【００８５】反応時間は、主に反応温度、原料化合物又
は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常10分乃
至24時間であり、好適には、1時間乃至12時間である。
は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常10分乃
至24時間であり、好適には、1時間乃至12時間である。
【００８６】反応終了後、本反応の目的化合物(Ib)は、
例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む
有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶
剤を留去することで得られる。
例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む
有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶
剤を留去することで得られる。
【００８７】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶又はカラムクロマトグラフィー等によって
更に精製できる。 （A2b法）使用される溶媒としては、反応を阻害せず、
原料物質をある程度溶解するものであれば、特に限定さ
れず、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロ
リド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭
化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ
−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのよう
なニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−
２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスル
ホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；Ｎ−メ
チルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリ
ジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチ
ル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩
基類を挙げることができ、好適には、スルホキシド類で
あり、特に好適には、ジメチルスルホキシドである。
えば、再結晶又はカラムクロマトグラフィー等によって
更に精製できる。 （A2b法）使用される溶媒としては、反応を阻害せず、
原料物質をある程度溶解するものであれば、特に限定さ
れず、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロ
リド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭
化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ
−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのよう
なニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−
２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスル
ホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；Ｎ−メ
チルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリ
ジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチ
ル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩
基類を挙げることができ、好適には、スルホキシド類で
あり、特に好適には、ジメチルスルホキシドである。
【００８８】使用される塩基としては、としては、例え
ば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのよ
うなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属
炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水
素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化
リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシ
ド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リ
チウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド
類；メチルメルカプタンナトリウム、エチルメルカプタ
ンナトリウムのようなメルカプタンアルカリ金属類；Ｎ
−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピル
アミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、
ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ
−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢ
Ｎ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類
又はブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような有機
金属塩基類を挙げることができ、好適には、アルカリ金
属水酸化物類であり、特に好適には、水酸化カリウムで
ある。
ば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのよ
うなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属
炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水
素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化
リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシ
ド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リ
チウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド
類；メチルメルカプタンナトリウム、エチルメルカプタ
ンナトリウムのようなメルカプタンアルカリ金属類；Ｎ
−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピル
アミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、
ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ
−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢ
Ｎ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類
又はブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような有機
金属塩基類を挙げることができ、好適には、アルカリ金
属水酸化物類であり、特に好適には、水酸化カリウムで
ある。
【００８９】反応温度は原料化合物、試薬又は溶媒等に
よって変化するが、通常、0 ℃乃至200 ℃であり、好適
には、20℃乃至100℃である。
よって変化するが、通常、0 ℃乃至200 ℃であり、好適
には、20℃乃至100℃である。
【００９０】反応時間は、主に反応温度、原料化合物又
は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常10分乃
至24時間であり、好適には、1時間乃至12時間である。
は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常10分乃
至24時間であり、好適には、1時間乃至12時間である。
【００９１】反応終了後、本反応の目的化合物(Ib)は、
例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む
有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶
剤を留去することで得られる。
例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む
有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶
剤を留去することで得られる。
【００９２】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶又はカラムクロマトグラフィー等によって
更に精製できる。 （A2c法）使用される溶媒としては、反応を阻害せず、
原料物質をある程度溶解するものであれば、特に限定さ
れず、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロ
リド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭
化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ
−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのよう
なニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−
２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスル
ホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；Ｎ−メ
チルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリ
ジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチ
ル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩
基類を挙げることができ、好適には、脂肪族炭化水素類
又はスルホキシド類であり、特に好適には、ジメチルス
ルホキシド又はベンゼンである。
えば、再結晶又はカラムクロマトグラフィー等によって
更に精製できる。 （A2c法）使用される溶媒としては、反応を阻害せず、
原料物質をある程度溶解するものであれば、特に限定さ
れず、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロ
リド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭
化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ
−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのよう
なニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−
２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスル
ホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；Ｎ−メ
チルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリ
ジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチ
ル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩
基類を挙げることができ、好適には、脂肪族炭化水素類
又はスルホキシド類であり、特に好適には、ジメチルス
ルホキシド又はベンゼンである。
【００９３】使用される塩基としては、としては、例え
ば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのよ
うなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属
炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水
素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化
リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシ
ド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リ
チウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド
類；メチルメルカプタンナトリウム、エチルメルカプタ
ンナトリウムのようなメルカプタンアルカリ金属類；Ｎ
−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピル
アミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、
ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ
−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢ
Ｎ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類
又はブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような有機
金属塩基類を挙げることができ、好適には、アルカリ金
属水酸化物類又は有機塩基類であり、特に好適には、水
酸化カリウム又はDBUである。
ば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのよ
うなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属
炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水
素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化
リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシ
ド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リ
チウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド
類；メチルメルカプタンナトリウム、エチルメルカプタ
ンナトリウムのようなメルカプタンアルカリ金属類；Ｎ
−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピル
アミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、
ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ
−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５
−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢ
Ｎ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類
又はブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような有機
金属塩基類を挙げることができ、好適には、アルカリ金
属水酸化物類又は有機塩基類であり、特に好適には、水
酸化カリウム又はDBUである。
【００９４】反応温度は原料化合物、試薬又は溶媒等に
よって変化するが、通常、0 ℃乃至200 ℃であり、好適
には、20℃乃至100℃である。
よって変化するが、通常、0 ℃乃至200 ℃であり、好適
には、20℃乃至100℃である。
【００９５】反応時間は、主に反応温度、原料化合物又
は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常10分乃
至24時間であり、好適には、1時間乃至12時間である。
は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常10分乃
至24時間であり、好適には、1時間乃至12時間である。
【００９６】反応終了後、本反応の目的化合物(Ib)は、
例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む
有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶
剤を留去することで得られる。
例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む
有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶
剤を留去することで得られる。
【００９７】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶又はカラムクロマトグラフィー等によって
更に精製できる。 (A-3)本工程は、A-2工程で得られた化合物（Ib）を必要
に応じて置換反応を行い、次いで、又は、同時に、必要
に応じて脱保護反応を行うことで化合物（Ic）を得る工
程である。
えば、再結晶又はカラムクロマトグラフィー等によって
更に精製できる。 (A-3)本工程は、A-2工程で得られた化合物（Ib）を必要
に応じて置換反応を行い、次いで、又は、同時に、必要
に応じて脱保護反応を行うことで化合物（Ic）を得る工
程である。
【００９８】本工程の置換反応は、目的の置換基により
異なるが、前記のA-2工程と同様の反応の他に、目的の
官能基が得られる反応であれば特に限定はなく、文献記
載（例えば、"Aliphatic Nucleophilic Substitution",
Hartshorn, Cambridge University Press:Cambridge(1
973)、Chem. Soc. Rev., 19, 83(1990)、CarbocationCh
em., 1, 121(1989)等)の方法に準じて行われる。
異なるが、前記のA-2工程と同様の反応の他に、目的の
官能基が得られる反応であれば特に限定はなく、文献記
載（例えば、"Aliphatic Nucleophilic Substitution",
Hartshorn, Cambridge University Press:Cambridge(1
973)、Chem. Soc. Rev., 19, 83(1990)、CarbocationCh
em., 1, 121(1989)等)の方法に準じて行われる。
【００９９】又、本工程の脱保護反応は、保護基により
異なるが、目的の官能基が得られるものであれば特に限
定はなく、公知（例えば、"Protective Groups in Orga
nicSynthesis", Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. John Wil
ey & Sons: New York, 1999.等）の方法に準じて行われ
る。
異なるが、目的の官能基が得られるものであれば特に限
定はなく、公知（例えば、"Protective Groups in Orga
nicSynthesis", Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. John Wil
ey & Sons: New York, 1999.等）の方法に準じて行われ
る。
【０１００】即ち、水酸基の保護基として、シリル基を
使用した場合には、通常、弗化テトラブチルアンモニウ
ム、弗化水素酸、弗化水素酸−ピリジン、弗化カリウム
のような弗素アニオンを生成する化合物で処理するか、
又は、酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸
のような有機酸又は塩酸のような無機酸で処理すること
により除去できる。
使用した場合には、通常、弗化テトラブチルアンモニウ
ム、弗化水素酸、弗化水素酸−ピリジン、弗化カリウム
のような弗素アニオンを生成する化合物で処理するか、
又は、酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸
のような有機酸又は塩酸のような無機酸で処理すること
により除去できる。
【０１０１】尚、弗素アニオンにより除去する場合に、
蟻酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸を加えること
によって、反応が促進することがある。
蟻酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸を加えること
によって、反応が促進することがある。
【０１０２】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ジエチルエ−テル、ジイソプロピ
ルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルの
ようなエ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリ
ルのようなニトリル類；水；酢酸のような有機酸及びこ
れらの混合溶媒を挙げることができる。
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ジエチルエ−テル、ジイソプロピ
ルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルの
ようなエ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリ
ルのようなニトリル類；水；酢酸のような有機酸及びこ
れらの混合溶媒を挙げることができる。
【０１０３】反応温度及び反応時間は、特に限定はない
が、通常、０℃乃至１００℃（好適には、１０℃乃至３
０℃）で、１乃至２４時間実施される。
が、通常、０℃乃至１００℃（好適には、１０℃乃至３
０℃）で、１乃至２４時間実施される。
【０１０４】水酸基の保護基が、アラルキル基又はアラ
ルキルオキシカルボニル基である場合には、通常、溶媒
中、還元剤と接触させることにより（好適には、触媒下
に常温にて接触還元）除去する方法又は酸化剤を用いて
除去する方法が好適である。
ルキルオキシカルボニル基である場合には、通常、溶媒
中、還元剤と接触させることにより（好適には、触媒下
に常温にて接触還元）除去する方法又は酸化剤を用いて
除去する方法が好適である。
【０１０５】接触還元による除去において使用される溶
媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定
はないが、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル
のようなアルコ−ル類、ジエチルエ−テル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、トルエン、
ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ヘキサ
ン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エ
チル、酢酸プロピルのようなエステル類、ホルムアミ
ド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ
−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリ
アミドのようなアミド類、蟻酸、酢酸のような脂肪酸
類、水、又はこれらの混合溶媒が好適であり、更に好適
には、アルコ−ル類、脂肪酸類、アルコ−ル類とエーテ
ル類との混合溶媒、アルコ−ル類と水との混合溶媒、又
は、脂肪酸類と水との混合溶媒である。
媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定
はないが、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル
のようなアルコ−ル類、ジエチルエ−テル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、トルエン、
ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ヘキサ
ン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エ
チル、酢酸プロピルのようなエステル類、ホルムアミ
ド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ
−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリ
アミドのようなアミド類、蟻酸、酢酸のような脂肪酸
類、水、又はこれらの混合溶媒が好適であり、更に好適
には、アルコ−ル類、脂肪酸類、アルコ−ル類とエーテ
ル類との混合溶媒、アルコ−ル類と水との混合溶媒、又
は、脂肪酸類と水との混合溶媒である。
【０１０６】使用される触媒としては、通常、接触還元
反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、好
適には、パラジウム炭素、パラジウム黒、ラネ−ニッケ
ル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、
トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−
硫酸バリウムが用いられる。
反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、好
適には、パラジウム炭素、パラジウム黒、ラネ−ニッケ
ル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、
トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−
硫酸バリウムが用いられる。
【０１０７】圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１
０気圧で行なわれる。
０気圧で行なわれる。
【０１０８】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び触媒の種類等により異なるが、通常、０℃乃至１０
０℃（好適には、２０℃乃至７０℃）、５分乃至４８時
間（好適には、１時間乃至２４時間）である。
及び触媒の種類等により異なるが、通常、０℃乃至１０
０℃（好適には、２０℃乃至７０℃）、５分乃至４８時
間（好適には、１時間乃至２４時間）である。
【０１０９】酸化による除去において使用される溶媒と
しては、本反応に関与しないものであれば特に限定はな
いが、好適には、含水有機溶媒である。
しては、本反応に関与しないものであれば特に限定はな
いが、好適には、含水有機溶媒である。
【０１１０】このような有機溶媒として好適には、アセ
トンのようなケトン類、メチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、アセト
ニトリルのようなニトリル類、ジエチルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドのようなアミド類及びジメチルス
ルホキシドのようなスルホキシド類を挙げることができ
る。
トンのようなケトン類、メチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、アセト
ニトリルのようなニトリル類、ジエチルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドのようなアミド類及びジメチルス
ルホキシドのようなスルホキシド類を挙げることができ
る。
【０１１１】使用される酸化剤としては、酸化に使用さ
れる化合物であれば特に限定はないが、好適には、過硫
酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウム
ナイトレイト（ＣＡＮ）、２，３−ジクロロ−５，６−
ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）が用いられる。
れる化合物であれば特に限定はないが、好適には、過硫
酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウム
ナイトレイト（ＣＡＮ）、２，３−ジクロロ−５，６−
ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）が用いられる。
【０１１２】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び触媒の種類等により異なるが、通常、０乃至１５０
℃で、１０分乃至２４時間実施される。
及び触媒の種類等により異なるが、通常、０乃至１５０
℃で、１０分乃至２４時間実施される。
【０１１３】又、液体アンモニア中若しくはメタノ−
ル、エタノ−ルのようなアルコ−ル中において、−７８
乃至−２０℃で、金属リチウム、金属ナトリウムのよう
なアルカリ金属類を作用させることによっても除去でき
る。
ル、エタノ−ルのようなアルコ−ル中において、−７８
乃至−２０℃で、金属リチウム、金属ナトリウムのよう
なアルカリ金属類を作用させることによっても除去でき
る。
【０１１４】更に、溶媒中、塩化アルミニウム−ヨウ化
ナトリウム、又はトリメチルシリルイオダイドのような
アルキルシリルハライド類を用いても除去することがで
きる。
ナトリウム、又はトリメチルシリルイオダイドのような
アルキルシリルハライド類を用いても除去することがで
きる。
【０１１５】使用される溶媒としては、本反応に関与し
ないものであれば特に限定はないが、好適には、アセト
ニトリルのようなニトリル類、メチレンクロリド、クロ
ロホルムのようなハロゲン化炭化水素類又はこれらの混
合溶媒が使用される。
ないものであれば特に限定はないが、好適には、アセト
ニトリルのようなニトリル類、メチレンクロリド、クロ
ロホルムのようなハロゲン化炭化水素類又はこれらの混
合溶媒が使用される。
【０１１６】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
等により異なるが、通常は０乃至５０℃で、５分乃至３
日間実施される。
等により異なるが、通常は０乃至５０℃で、５分乃至３
日間実施される。
【０１１７】尚、反応基質が硫黄原子を有する場合は、
好適には、塩化アルミニウム−ヨウ化ナトリウムが用い
られる。
好適には、塩化アルミニウム−ヨウ化ナトリウムが用い
られる。
【０１１８】水酸基の保護基が、脂肪族アシル基、芳香
族アシル基又はアルコキシカルボニル基である場合に
は、溶媒中、塩基で処理することにより除去される。
族アシル基又はアルコキシカルボニル基である場合に
は、溶媒中、塩基で処理することにより除去される。
【０１１９】使用される塩基としては、化合物の他の部
分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好
適にはナトリウムメトキシドのような金属アルコキシド
類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのよ
うなアルカリ金属炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムのようなアル
カリ金属水酸化物又はアンモニア水、濃アンモニア−メ
タノ−ルのようなアンモニア類が用いられる。
分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、好
適にはナトリウムメトキシドのような金属アルコキシド
類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのよ
うなアルカリ金属炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムのようなアル
カリ金属水酸化物又はアンモニア水、濃アンモニア−メ
タノ−ルのようなアンモニア類が用いられる。
【０１２０】使用される溶媒としては、通常の加水分解
反応に使用されるものであれば特に限定はなく、水；メ
タノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ルのようなアル
コ−ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
−テル類等の有機溶媒又は水と上記有機溶媒との混合溶
媒が好適である。
反応に使用されるものであれば特に限定はなく、水；メ
タノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ルのようなアル
コ−ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
−テル類等の有機溶媒又は水と上記有機溶媒との混合溶
媒が好適である。
【０１２１】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び使用される塩基等により異なり特に限定はないが、
副反応を抑制するために、通常は０乃至１５０℃で、1
乃至１０時間実施される。
及び使用される塩基等により異なり特に限定はないが、
副反応を抑制するために、通常は０乃至１５０℃で、1
乃至１０時間実施される。
【０１２２】水酸基の保護基が、アルコキシメチル基、
テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル
基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニ
ル基又は置換されたエチル基である場合には、通常、溶
媒中、酸で処理することにより除去される。
テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル
基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニ
ル基又は置換されたエチル基である場合には、通常、溶
媒中、酸で処理することにより除去される。
【０１２３】使用される酸としては、通常、ブレンステ
ッド酸又はルイス酸として使用されるものであれば特に
限定はなく、好適には、塩化水素；塩酸、硫酸、硝酸の
ような無機酸；又は酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸等の
ブレンステッド酸：三弗化ホウ素のようなルイス酸であ
るが、ダウエックス５０Ｗのような強酸性の陽イオン交
換樹脂も使用することができる。
ッド酸又はルイス酸として使用されるものであれば特に
限定はなく、好適には、塩化水素；塩酸、硫酸、硝酸の
ような無機酸；又は酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸等の
ブレンステッド酸：三弗化ホウ素のようなルイス酸であ
るが、ダウエックス５０Ｗのような強酸性の陽イオン交
換樹脂も使用することができる。
【０１２４】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタン、リグロイ
ン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メ
チレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロ
エタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハ
ロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プ
ロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル
類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル
類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソ
プロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、tert
−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリ
コール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノー
ル、メチルセロソルブ、のようなアルコ−ル類；アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イ
ソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；水、又
は、これらの混合溶媒が好適であり、更に好適には、ハ
ロゲン化炭化水素類、エステル類又はエ−テル類であ
る。
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタン、リグロイ
ン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メ
チレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロ
エタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハ
ロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プ
ロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル
類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル
類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソ
プロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、tert
−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリ
コール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノー
ル、メチルセロソルブ、のようなアルコ−ル類；アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イ
ソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；水、又
は、これらの混合溶媒が好適であり、更に好適には、ハ
ロゲン化炭化水素類、エステル類又はエ−テル類であ
る。
【０１２５】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び使用される酸の種類・濃度等により異なるが、通常
は−１０乃至１００℃（好適には、−５乃至５０℃）
で、５分乃至４８時間（好適には、３０分乃至１０時
間）である。
及び使用される酸の種類・濃度等により異なるが、通常
は−１０乃至１００℃（好適には、−５乃至５０℃）
で、５分乃至４８時間（好適には、３０分乃至１０時
間）である。
【０１２６】水酸基の保護基が、アルケニルオキシカル
ボニル基である場合は、通常、水酸基の保護基が前記の
脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はアルコキシカルボ
ニル基である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基
と処理することにより達成される。
ボニル基である場合は、通常、水酸基の保護基が前記の
脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はアルコキシカルボ
ニル基である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基
と処理することにより達成される。
【０１２７】尚、アリルオキシカルボニルの場合は、特
にパラジウム、及びトリフェニルホスフィン、又はビス
（メチルジフェニルホスフィン）（１，５−シクロオク
タジエン）イリジウム（Ｉ）・ヘキサフルオロホスフェ
−トを使用して除去する方法が簡便で、副反応が少なく
実施することができる。
にパラジウム、及びトリフェニルホスフィン、又はビス
（メチルジフェニルホスフィン）（１，５−シクロオク
タジエン）イリジウム（Ｉ）・ヘキサフルオロホスフェ
−トを使用して除去する方法が簡便で、副反応が少なく
実施することができる。
【０１２８】アミノ基の保護基として、シリル基を使用
した場合には、通常、弗化テトラブチルアンモニウムの
ような弗素アニオンを生成する化合物で処理することに
より除去される。
した場合には、通常、弗化テトラブチルアンモニウムの
ような弗素アニオンを生成する化合物で処理することに
より除去される。
【０１２９】反応溶媒は、反応を阻害しないものであれ
ば特に限定はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエ−テル類が好適である。
ば特に限定はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエ−テル類が好適である。
【０１３０】反応温度及び反応時間は、特に限定はない
が、通常、室温で１０乃至１８時間反応させる。
が、通常、室温で１０乃至１８時間反応させる。
【０１３１】アミノ基の保護基が、脂肪族アシル基、芳
香族アシル基、アルコキシカルボニル基又はシッフ塩基
を形成する置換されたメチレン基である場合には、水性
溶媒の存在下に、酸又は塩基で処理することにより除去
することができる。
香族アシル基、アルコキシカルボニル基又はシッフ塩基
を形成する置換されたメチレン基である場合には、水性
溶媒の存在下に、酸又は塩基で処理することにより除去
することができる。
【０１３２】使用される酸としては、通常酸として使用
されるもので、反応を阻害しないものであれば特に限定
はないが、好適には、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸
のような無機酸が用いられ、使用される塩基としては、
化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限
定はないが、好適には、ナトリウムメトキシドのような
金属アルコキシド類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムのようなア
ルカリ金属水酸化物類又はアンモニア水、濃アンモニア
−メタノ−ルのようなアンモニア類が用いられる。
されるもので、反応を阻害しないものであれば特に限定
はないが、好適には、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸
のような無機酸が用いられ、使用される塩基としては、
化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限
定はないが、好適には、ナトリウムメトキシドのような
金属アルコキシド類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムのようなア
ルカリ金属水酸化物類又はアンモニア水、濃アンモニア
−メタノ−ルのようなアンモニア類が用いられる。
【０１３３】尚、塩基による加水分解では異性化が起こ
ることがある。
ることがある。
【０１３４】使用される溶媒としては、通常の加水分解
反応に使用されるものであれば特に限定はなく、水；メ
タノ−ル、エタノ−ル、n-プロパノ−ルのようなアルコ
−ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−
テル類等の有機溶媒又は水と上記有機溶媒との混合溶媒
が好適である。
反応に使用されるものであれば特に限定はなく、水；メ
タノ−ル、エタノ−ル、n-プロパノ−ルのようなアルコ
−ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−
テル類等の有機溶媒又は水と上記有機溶媒との混合溶媒
が好適である。
【０１３５】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び使用される酸若しくは塩基等により異なり、特に限
定はないが、副反応を抑制するために、通常は０乃至１
５０℃で、1 乃至１０時間実施される。
及び使用される酸若しくは塩基等により異なり、特に限
定はないが、副反応を抑制するために、通常は０乃至１
５０℃で、1 乃至１０時間実施される。
【０１３６】アミノ基の保護基が、アラルキル基又はア
ラルキルオキシカルボニル基である場合には、通常、溶
媒中で、還元剤と接触させることにより（好適には、触
媒下に常温にて接触還元）除去する方法又は酸化剤を用
いて除去する方法が好適である。
ラルキルオキシカルボニル基である場合には、通常、溶
媒中で、還元剤と接触させることにより（好適には、触
媒下に常温にて接触還元）除去する方法又は酸化剤を用
いて除去する方法が好適である。
【０１３７】接触還元による除去において使用される溶
媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定
はないが、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル
のようなアルコ−ル類、ジエチルエ−テル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、トルエン、
ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ヘキサ
ン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エ
チル、酢酸プロピルのようなエステル類、酢酸のような
脂肪酸類又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適
である。
媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定
はないが、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル
のようなアルコ−ル類、ジエチルエ−テル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、トルエン、
ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ヘキサ
ン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エ
チル、酢酸プロピルのようなエステル類、酢酸のような
脂肪酸類又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適
である。
【０１３８】使用される触媒としては、通常、接触還元
反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、好
適には、パラジウム炭素、ラネ−ニッケル、酸化白金、
白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホ
スフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムが
用いられる。
反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、好
適には、パラジウム炭素、ラネ−ニッケル、酸化白金、
白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホ
スフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムが
用いられる。
【０１３９】圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１
０気圧で行なわれる。
０気圧で行なわれる。
【０１４０】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び触媒の種類等により異なるが、通常、０乃至１００
℃で、５分乃至２４時間実施される。
及び触媒の種類等により異なるが、通常、０乃至１００
℃で、５分乃至２４時間実施される。
【０１４１】酸化による除去において使用される溶媒と
しては、本反応に関与しないものであれば特に限定はな
いが、好適には、含水有機溶媒である。
しては、本反応に関与しないものであれば特に限定はな
いが、好適には、含水有機溶媒である。
【０１４２】このような有機溶媒として好適には、アセ
トンのようなケトン類、メチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、アセト
ニトリルのようなニトリル類、ジエチルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドのようなアミド類及びジメチルス
ルホキシドのようなスルホキシド類を挙げることができ
る。
トンのようなケトン類、メチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、アセト
ニトリルのようなニトリル類、ジエチルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドのようなアミド類及びジメチルス
ルホキシドのようなスルホキシド類を挙げることができ
る。
【０１４３】使用される酸化剤としては、酸化に使用さ
れる化合物であれば特に限定はないが、好適には、過硫
酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウム
ナイトレイト(CAN) 、2,3-ジクロロ-5,6- ジシアノ-p-
ベンゾキノン(DDQ) が用いられる。
れる化合物であれば特に限定はないが、好適には、過硫
酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウム
ナイトレイト(CAN) 、2,3-ジクロロ-5,6- ジシアノ-p-
ベンゾキノン(DDQ) が用いられる。
【０１４４】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び触媒の種類等により異なるが、通常、０乃至１５０
℃で、１０分乃至２４時間実施される。
及び触媒の種類等により異なるが、通常、０乃至１５０
℃で、１０分乃至２４時間実施される。
【０１４５】アミノ基の保護基がアルケニルオキシカル
ボニル基である場合は、通常、アミノ基の保護基が前記
の脂肪族アシル基、芳香族アシル基、アルコキシカルボ
ニル基又はシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基
である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処理
することにより達成される。
ボニル基である場合は、通常、アミノ基の保護基が前記
の脂肪族アシル基、芳香族アシル基、アルコキシカルボ
ニル基又はシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基
である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処理
することにより達成される。
【０１４６】尚、アリルオキシカルボニルの場合は、特
に、パラジウム、及びトリフェニルホスフィン若しくは
ニッケルテトラカルボニルを使用して除去する方法が簡
便で、副反応が少なく実施することができる。
に、パラジウム、及びトリフェニルホスフィン若しくは
ニッケルテトラカルボニルを使用して除去する方法が簡
便で、副反応が少なく実施することができる。
【０１４７】上記A-1乃至A-3工程は、必要に応じて、各
工程を連続して行っても良く、又、各工程の生成物が目
的化合物である場合には、当該工程以降の工程を省略す
ることができる。 （B法） （B-1）本工程は、A-1工程で得られた化合物（Ia）のハ
ロゲン原子を、置換して化合物（Id）を製造する工程で
ある。
工程を連続して行っても良く、又、各工程の生成物が目
的化合物である場合には、当該工程以降の工程を省略す
ることができる。 （B法） （B-1）本工程は、A-1工程で得られた化合物（Ia）のハ
ロゲン原子を、置換して化合物（Id）を製造する工程で
ある。
【０１４８】本工程は、ハロゲン原子を水酸基へと変換
する（B1a法）か、ハロゲン原子をメルカプト基へと変
換する（B1b法）か、又は、ハロゲン原子をアミノ基へ
と変換する（B1c法）ことにより行われる。 （B1a法）使用される溶媒としては、例えば、水；ヘキ
サン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂
肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのよう
な芳香族炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピ
ルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルの
ようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メ
チルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノン
のようなケトン類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチ
ル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサ
メチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチル
スルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；Ｎ
−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピル
アミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、
ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ
−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような
有機塩基類を挙げることができ、好適には、水、又は、
エーテル類である。
する（B1a法）か、ハロゲン原子をメルカプト基へと変
換する（B1b法）か、又は、ハロゲン原子をアミノ基へ
と変換する（B1c法）ことにより行われる。 （B1a法）使用される溶媒としては、例えば、水；ヘキ
サン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂
肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのよう
な芳香族炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピ
ルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルの
ようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メ
チルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノン
のようなケトン類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチ
ル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサ
メチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチル
スルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；Ｎ
−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピル
アミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、
ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ
−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような
有機塩基類を挙げることができ、好適には、水、又は、
エーテル類である。
【０１４９】使用される塩基としては、例えば、水素化
リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような
アルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアル
カリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムの
ようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキ
シド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、
リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド
類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプ
ロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリ
ジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ
（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、
１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン
（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オ
クタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩
基類又はブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミ
ド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような
有機金属塩基類を挙げることができ、好適には、アルカ
リ金属水酸化物類又は有機金属塩基類である。
リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような
アルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアル
カリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムの
ようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキ
シド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、
リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド
類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプ
ロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリ
ジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ
（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、
１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン
（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オ
クタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩
基類又はブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミ
ド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような
有機金属塩基類を挙げることができ、好適には、アルカ
リ金属水酸化物類又は有機金属塩基類である。
【０１５０】尚、反応を効果的に行わせるために、ベン
ジルトリエチルアンモニウムクロリド、テトラブチルア
ンモニウムクロリドのような第４級アンモニウム塩類、
ジベンゾ−１８−クラウン−６のようなクラウンエーテ
ル類等を添加することもできる。
ジルトリエチルアンモニウムクロリド、テトラブチルア
ンモニウムクロリドのような第４級アンモニウム塩類、
ジベンゾ−１８−クラウン−６のようなクラウンエーテ
ル類等を添加することもできる。
【０１５１】反応温度は、原料化合物、反応試薬によっ
て異なるが、−100℃乃至200℃で行なわれ、好適には、
-20℃乃至100℃である。
て異なるが、−100℃乃至200℃で行なわれ、好適には、
-20℃乃至100℃である。
【０１５２】反応時間は、反応温度、原料化合物、反応
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至12
時間である。
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至12
時間である。
【０１５３】反応終了後、本反応の目的化合物(Id)は、
例えば、塩酸等の酸で中和後、反応混合物を濃縮し、水
と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗
後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネ
シウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
例えば、塩酸等の酸で中和後、反応混合物を濃縮し、水
と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水洗
後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネ
シウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得られる。
【０１５４】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （B1b法）使用される溶媒としては、例えば、水；アセ
トニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロト
リアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、ス
ルホランのようなスルホキシド類；Ｎ−メチルモルホリ
ン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピ
ロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メ
チルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩基類を挙げる
ことができ、好適には、水又はニトリル類である。
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （B1b法）使用される溶媒としては、例えば、水；アセ
トニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキサメチルホスホロト
リアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、ス
ルホランのようなスルホキシド類；Ｎ−メチルモルホリ
ン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピ
ロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メ
チルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩基類を挙げる
ことができ、好適には、水又はニトリル類である。
【０１５５】使用される試薬としては、通常用いるもの
であれば特に限定はないが、例えば、二硫化ナトリウ
ム、水素化硫化ナトリウム、水素化硫化カリウム等を挙
げることができる。
であれば特に限定はないが、例えば、二硫化ナトリウ
ム、水素化硫化ナトリウム、水素化硫化カリウム等を挙
げることができる。
【０１５６】反応温度は、原料化合物、反応試薬によっ
て異なるが、0℃乃至200℃で行なわれ、好適には、25℃
乃至100℃である。
て異なるが、0℃乃至200℃で行なわれ、好適には、25℃
乃至100℃である。
【０１５７】反応時間は、反応温度、原料化合物、反応
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至8
時間である。
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至8
時間である。
【０１５８】反応終了後、本反応の目的化合物(Id)は、
例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む
有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶
剤を留去することで得られる。
例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む
有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶
剤を留去することで得られる。
【０１５９】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （B1c法）本反応は、1)ハロゲン原子をアジド基へと変
換した後、アジド基をアミノ基へと還元することにより
行われるか、または、2)フタルイミドカリウム塩と反応
させた後、加水分解することにより行われる。
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （B1c法）本反応は、1)ハロゲン原子をアジド基へと変
換した後、アジド基をアミノ基へと還元することにより
行われるか、または、2)フタルイミドカリウム塩と反応
させた後、加水分解することにより行われる。
【０１６０】1)ハロゲン原子をアジド基し、アジド基を
アミノ基へと還元する場合は、以下の様に行われる。
アミノ基へと還元する場合は、以下の様に行われる。
【０１６１】使用される溶媒としては、例えば、水；蟻
酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭
酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジ
イソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチル
エーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−
ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ
−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルア
ルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタ
ノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのよう
なアルコ−ル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンの
ようなケトン類；アセトニトリル、イソブチロニトリル
のようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メ
チル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキ
サメチルホスホロトリアミドのようなアミド類を挙げる
ことができ、好適には、水、アルコール類、又は、アミ
ド類である。
酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭
酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジ
イソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチル
エーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−
ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ
−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルア
ルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタ
ノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのよう
なアルコ−ル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンの
ようなケトン類；アセトニトリル、イソブチロニトリル
のようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メ
チル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキ
サメチルホスホロトリアミドのようなアミド類を挙げる
ことができ、好適には、水、アルコール類、又は、アミ
ド類である。
【０１６２】使用される試薬は、通常使用されるアジド
化剤であれば特に限定はないが、例えば、アジ化ナトリ
ウム等を挙げることができる。
化剤であれば特に限定はないが、例えば、アジ化ナトリ
ウム等を挙げることができる。
【０１６３】反応温度は、原料化合物、反応試薬によっ
て異なるが、0℃乃至200℃で行なわれ、好適には、25℃
乃至100℃である。
て異なるが、0℃乃至200℃で行なわれ、好適には、25℃
乃至100℃である。
【０１６４】反応時間は、反応温度、原料化合物、反応
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至12
時間である。
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至12
時間である。
【０１６５】反応終了後、本反応の目的化合物は、例え
ば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することで得られる。
ば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することで得られる。
【０１６６】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。
【０１６７】アジド基をアミノ基へと還元する反応は、 a)亜鉛を使用し、塩化アンモニウム／水−メタノール
中、又は、水−塩酸−アセトン中で行う反応 b)水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムのよ
うな水素化ホウ素アルカリ金属、水素化アルミニウムリ
チウム、水素化リチウムトリエトキシドアルミニウムの
ような水素化アルミニウム化合物、水素化テルルナトリ
ウムのようなヒドリド試薬を使用し、メタノール、エタ
ノールのようなアルコール類、エーテル、テトラヒドロ
フランのようなエーテル類又は上記の混合溶媒中で行う
反応 c)パラジウム炭素、白金、ラネ−ニッケルのような触媒
を用い、メタノ−ル、エタノ−ルのようなアルコ−ル
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル
類、酢酸のような脂肪酸又はこれらの有機溶媒と水との
混合溶媒中、常温にて接触還元を行なう反応等により、
常法に従って達成される。
中、又は、水−塩酸−アセトン中で行う反応 b)水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムのよ
うな水素化ホウ素アルカリ金属、水素化アルミニウムリ
チウム、水素化リチウムトリエトキシドアルミニウムの
ような水素化アルミニウム化合物、水素化テルルナトリ
ウムのようなヒドリド試薬を使用し、メタノール、エタ
ノールのようなアルコール類、エーテル、テトラヒドロ
フランのようなエーテル類又は上記の混合溶媒中で行う
反応 c)パラジウム炭素、白金、ラネ−ニッケルのような触媒
を用い、メタノ−ル、エタノ−ルのようなアルコ−ル
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル
類、酢酸のような脂肪酸又はこれらの有機溶媒と水との
混合溶媒中、常温にて接触還元を行なう反応等により、
常法に従って達成される。
【０１６８】反応終了後、本反応の目的化合物は、例え
ば、必要に応じ、不溶物をろ過後、反応混合物を濃縮
し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加
え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫
酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得ら
れる。
ば、必要に応じ、不溶物をろ過後、反応混合物を濃縮
し、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加
え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫
酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することで得ら
れる。
【０１６９】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 2)フタルイミドカリウム塩と反応させた後、加水分解す
る場合は、以下の様に行われる。
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 2)フタルイミドカリウム塩と反応させた後、加水分解す
る場合は、以下の様に行われる。
【０１７０】使用される溶媒としては、例えば、ヘキサ
ン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪
族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピル
エ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのよ
うなエ−テル類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのよう
なニトロ化合物類；アセトニトリル、イソブチロニトリ
ルのようなニトリル類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエ
チルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノ
ピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリ
ジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−
ジエチルアニリンのような有機塩基類を挙げることがで
き、好適には、脂肪族炭化水素類、又は、エーテル類で
ある。
ン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪
族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピル
エ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのよ
うなエ−テル類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのよう
なニトロ化合物類；アセトニトリル、イソブチロニトリ
ルのようなニトリル類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエ
チルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノ
ピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリ
ジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−
ジエチルアニリンのような有機塩基類を挙げることがで
き、好適には、脂肪族炭化水素類、又は、エーテル類で
ある。
【０１７１】使用される塩基としては、例えば、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカ
リ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩
類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウ
ム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウ
ムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブト
キシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アル
コキシド類；メチルメルカプタンナトリウム、エチルメ
ルカプタンナトリウムのようなメルカプタンアルカリ金
属類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリ
プロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペ
リジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリ
ン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６
−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリ
ン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−
エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．
２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような
有機塩基類を挙げることができ、好適には、アルカリ金
属水酸化物類である。
トリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカ
リ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩
類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウ
ム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウ
ムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブト
キシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アル
コキシド類；メチルメルカプタンナトリウム、エチルメ
ルカプタンナトリウムのようなメルカプタンアルカリ金
属類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリ
プロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペ
リジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリ
ン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６
−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリ
ン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−
エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．
２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような
有機塩基類を挙げることができ、好適には、アルカリ金
属水酸化物類である。
【０１７２】反応温度は、原料化合物、反応試薬によっ
て異なるが、0℃乃至150℃で行なわれ、好適には、25℃
乃至100℃である。
て異なるが、0℃乃至150℃で行なわれ、好適には、25℃
乃至100℃である。
【０１７３】反応時間は、反応温度、原料化合物、反応
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至8
時間である。
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至8
時間である。
【０１７４】反応終了後、本反応の目的化合物は、例え
ば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することで得られる。
ば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような混和
しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機
層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を
留去することで得られる。
【０１７５】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。
【０１７６】更に、得られたフタルイミド誘導体は、以
下の様にして加水分解され、目的化合物へと変換され
る。
下の様にして加水分解され、目的化合物へと変換され
る。
【０１７７】使用される溶媒としては、例えば、水；ジ
エチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレン
グリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタ
ノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ
−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−
ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グ
リセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチル
セロソルブのようなアルコ−ル類；Ｎ−メチルモルホリ
ン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピ
ロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メ
チルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩基類を挙げる
ことができ、好適には、アルコール類である。
エチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレン
グリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタ
ノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ
−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−
ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グ
リセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチル
セロソルブのようなアルコ−ル類；Ｎ−メチルモルホリ
ン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピ
ロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メ
チルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩基類を挙げる
ことができ、好適には、アルコール類である。
【０１７８】使用される試薬としては、例えば、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化
リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシ
ド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リ
チウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド
類；ヒドラジン等を挙げることができる。
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化
リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシ
ド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リ
チウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド
類；ヒドラジン等を挙げることができる。
【０１７９】反応温度は、原料化合物、反応試薬によっ
て異なるが、0℃乃至200℃で行なわれ、好適には、25℃
乃至100℃である。
て異なるが、0℃乃至200℃で行なわれ、好適には、25℃
乃至100℃である。
【０１８０】反応時間は、反応温度、原料化合物、反応
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至8
時間である。
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至8
時間である。
【０１８１】反応終了後、本反応の目的化合物(Id)は、
例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む
有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶
剤を留去することで得られる。
例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む
有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶
剤を留去することで得られる。
【０１８２】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 (B-2)本工程は、B-1工程で得られた化合物（Id）を用い
て、化合物（Ie）を製造する工程である。
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 (B-2)本工程は、B-1工程で得られた化合物（Id）を用い
て、化合物（Ie）を製造する工程である。
【０１８３】本工程は、R6c-Lと求核置換反応する（B2a
法）か、R6c-Lと反応してアミドを形成する（B2b法）
か、シアンアミドを用いてグアニジド基を形成する（B2
c法）か、シアンアミドを用いてイソウレイド基を形成
する（B2d法）か、又は、シアンアミドを用いてイソチ
オウレイド基を形成する（B2e法）ことにより行われ
る。 （B2a法）本反応はA-2工程と同様にして行われる。 （B2b法）使用される溶剤としては、例えば、メチレン
クロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
類、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよ
うなアミド類、アセトニトリルのようなニトリル類をあ
げることができる。
法）か、R6c-Lと反応してアミドを形成する（B2b法）
か、シアンアミドを用いてグアニジド基を形成する（B2
c法）か、シアンアミドを用いてイソウレイド基を形成
する（B2d法）か、又は、シアンアミドを用いてイソチ
オウレイド基を形成する（B2e法）ことにより行われ
る。 （B2a法）本反応はA-2工程と同様にして行われる。 （B2b法）使用される溶剤としては、例えば、メチレン
クロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
類、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよ
うなアミド類、アセトニトリルのようなニトリル類をあ
げることができる。
【０１８４】又、必要に応じて、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド、カルボニルジイミジゾール、１−メチル−
２−クロロ−ピリジニウムヨージド−トリエチルアミン
のような縮合剤を用いることができる。反応温度は、原
料化合物、反応試薬によって異なるが、−100℃乃至100
℃で行なわれ、好適には、0℃乃至60℃である。
ボジイミド、カルボニルジイミジゾール、１−メチル−
２−クロロ−ピリジニウムヨージド−トリエチルアミン
のような縮合剤を用いることができる。反応温度は、原
料化合物、反応試薬によって異なるが、−100℃乃至100
℃で行なわれ、好適には、0℃乃至60℃である。
【０１８５】反応時間は、反応温度、原料化合物、反応
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至24
時間である。
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至24
時間である。
【０１８６】反応終了後、本反応の目的化合物(Ie)は、
例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む
有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶
剤を留去することで得られる。
例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む
有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶
剤を留去することで得られる。
【０１８７】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （B2c法）使用される溶媒としては、例えば、水；蟻酸
エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸
ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイ
ソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチル
エーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−
ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ
−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルア
ルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタ
ノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのよう
なアルコ−ル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンの
ようなケトン類；アセトニトリル、イソブチロニトリル
のようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メ
チル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキ
サメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチ
ルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；
Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピ
ルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ
（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのよ
うな有機塩基類を挙げることができ、好適には、水、又
は、アルコール類である。
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （B2c法）使用される溶媒としては、例えば、水；蟻酸
エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸
ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイ
ソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチル
エーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−
ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ
−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルア
ルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタ
ノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのよう
なアルコ−ル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンの
ようなケトン類；アセトニトリル、イソブチロニトリル
のようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メ
チル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキ
サメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチ
ルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；
Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピ
ルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ
（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのよ
うな有機塩基類を挙げることができ、好適には、水、又
は、アルコール類である。
【０１８８】反応温度は、原料化合物、反応試薬によっ
て異なるが、0℃乃至200℃で行なわれ、好適には、25℃
乃至100℃である。
て異なるが、0℃乃至200℃で行なわれ、好適には、25℃
乃至100℃である。
【０１８９】反応時間は、反応温度、原料化合物、反応
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至12
時間である。
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至12
時間である。
【０１９０】反応終了後、本反応の目的化合物(Ie)は、
例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む
有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶
剤を留去することで得られる。
例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む
有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶
剤を留去することで得られる。
【０１９１】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （B2d法）使用される溶媒としては、例えば、水；蟻酸
エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸
ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイ
ソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチル
エーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−
ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ
−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルア
ルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタ
ノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのよう
なアルコ−ル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンの
ようなケトン類；アセトニトリル、イソブチロニトリル
のようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メ
チル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキ
サメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチ
ルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；
Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピ
ルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ
（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのよ
うな有機塩基類を挙げることができ、好適には、水、又
は、アルコール類である。
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （B2d法）使用される溶媒としては、例えば、水；蟻酸
エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸
ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイ
ソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチル
エーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−
ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ
−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルア
ルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタ
ノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのよう
なアルコ−ル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンの
ようなケトン類；アセトニトリル、イソブチロニトリル
のようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メ
チル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキ
サメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチ
ルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；
Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピ
ルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ
（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのよ
うな有機塩基類を挙げることができ、好適には、水、又
は、アルコール類である。
【０１９２】本反応においては、反応を促進するため、
塩酸等の無機酸を加えても良い。
塩酸等の無機酸を加えても良い。
【０１９３】反応温度は、原料化合物、反応試薬によっ
て異なるが、-40℃乃至100℃で行なわれ、好適には、0
℃乃至80℃である。
て異なるが、-40℃乃至100℃で行なわれ、好適には、0
℃乃至80℃である。
【０１９４】反応時間は、反応温度、原料化合物、反応
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至2日間で、好適には、３０分間乃至12
時間である。
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至2日間で、好適には、３０分間乃至12
時間である。
【０１９５】反応終了後、本反応の目的化合物(Ie)は、
例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む
有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶
剤を留去することで得られる。
例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む
有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶
剤を留去することで得られる。
【０１９６】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （B2e法）使用される溶媒としては、例えば、水；蟻酸
エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸
ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイ
ソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチル
エーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−
ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ
−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルア
ルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタ
ノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのよう
なアルコ−ル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンの
ようなケトン類；アセトニトリル、イソブチロニトリル
のようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メ
チル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキ
サメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチ
ルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；
Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピ
ルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ
（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのよ
うな有機塩基類を挙げることができ、好適には、エーテ
ル類である。
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （B2e法）使用される溶媒としては、例えば、水；蟻酸
エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸
ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイ
ソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチル
エーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−
ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ
−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルア
ルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタ
ノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのよう
なアルコ−ル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンの
ようなケトン類；アセトニトリル、イソブチロニトリル
のようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メ
チル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン、ヘキ
サメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチ
ルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；
Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピ
ルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジ
ン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ
（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのよ
うな有機塩基類を挙げることができ、好適には、エーテ
ル類である。
【０１９７】反応温度は、原料化合物、反応試薬によっ
て異なるが、-40℃乃至100℃で行なわれ、好適には、0
℃乃至80℃である。
て異なるが、-40℃乃至100℃で行なわれ、好適には、0
℃乃至80℃である。
【０１９８】反応時間は、反応温度、原料化合物、反応
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至2日間で、好適には、３０分間乃至12
時間である。
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至2日間で、好適には、３０分間乃至12
時間である。
【０１９９】反応終了後、本反応の目的化合物(Ie)は、
例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む
有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶
剤を留去することで得られる。
例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む
有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶
剤を留去することで得られる。
【０２００】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 (B-3)本工程は、B-2工程で得られた化合物（Ie）を必要
に応じて置換反応を行い、次いで、又は、同時に、必要
に応じて脱保護反応を行うことで化合物（If）を得る工
程である。
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 (B-3)本工程は、B-2工程で得られた化合物（Ie）を必要
に応じて置換反応を行い、次いで、又は、同時に、必要
に応じて脱保護反応を行うことで化合物（If）を得る工
程である。
【０２０１】本工程はA-3工程と同様に行われる。 （C法） （C-1）本工程は、公知であるか、公知の化合物から容
易に得られるか、又は、後述するD法乃至G法により得ら
れた化合物（II）をもちいて、化合物（Ig）を製造する
工程である。
易に得られるか、又は、後述するD法乃至G法により得ら
れた化合物（II）をもちいて、化合物（Ig）を製造する
工程である。
【０２０２】本工程は、化合物（II）がR6c-A-Lと求核
置換反応する（C1a法）か、化合物（II）がR6c-A-Lと反
応してアミドを形成する（C1b法）か、化合物（II）がR
6c-A-Lと反応してスルホンアミド基を形成する（C1c
法）か、又は、化合物（II）がシアンアミドと反応して
グアニジノ基を形成する（C1d法）ことにより行われ
る。 （C1a法）本反応は、B2a法と同様に行われる。 （C2a法） 本反応は、B2b法と同様に行われる。 （C2c法）使用される溶剤としては、例えば、メチレン
クロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
類、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよ
うなアミド類、アセトニトリルのようなニトリル類をあ
げることができる。反応温度は、原料化合物、反応試薬
によって異なるが、−100℃乃至100℃で行なわれ、好適
には、0℃乃至60℃である。
置換反応する（C1a法）か、化合物（II）がR6c-A-Lと反
応してアミドを形成する（C1b法）か、化合物（II）がR
6c-A-Lと反応してスルホンアミド基を形成する（C1c
法）か、又は、化合物（II）がシアンアミドと反応して
グアニジノ基を形成する（C1d法）ことにより行われ
る。 （C1a法）本反応は、B2a法と同様に行われる。 （C2a法） 本反応は、B2b法と同様に行われる。 （C2c法）使用される溶剤としては、例えば、メチレン
クロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
類、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよ
うなアミド類、アセトニトリルのようなニトリル類をあ
げることができる。反応温度は、原料化合物、反応試薬
によって異なるが、−100℃乃至100℃で行なわれ、好適
には、0℃乃至60℃である。
【０２０３】反応時間は、反応温度、原料化合物、反応
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至24
時間である。
試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通
常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分間乃至24
時間である。
【０２０４】反応終了後、本反応の目的化合物(Ie)は、
例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む
有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶
剤を留去することで得られる。
例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む
有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶
剤を留去することで得られる。
【０２０５】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （C1d法）本反応はB2c法と同様に行われる。 （C-2）本工程は、C-1工程で得られた化合物（Ig）を必
要に応じて置換反応を行い、次いで、又は、同時に、必
要に応じて脱保護反応を行うことで化合物（Ih）を得る
工程である。
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （C1d法）本反応はB2c法と同様に行われる。 （C-2）本工程は、C-1工程で得られた化合物（Ig）を必
要に応じて置換反応を行い、次いで、又は、同時に、必
要に応じて脱保護反応を行うことで化合物（Ih）を得る
工程である。
【０２０６】本工程はA-3工程と同様に行われる。
【０２０７】A法乃至C法で用いられる化合物（II）は公
知であるか、又は、以下に述べるD法乃至G法によって得
ることができる。
知であるか、又は、以下に述べるD法乃至G法によって得
ることができる。
【０２０８】
【化１４】 上記Ｄ法乃至Ｇ法中、R1a乃至R5a、は前述と同意義を表
す。
す。
【０２０９】以下D法乃至G法の各工程について、詳しく
説明する。 （D法） （D-1）本工程は、公知であるか、公知の化合物から容
易に得られる化合物（III）を、酢酸中、硝酸と反応さ
せ化合物（IV）を製造する工程である。
説明する。 （D法） （D-1）本工程は、公知であるか、公知の化合物から容
易に得られる化合物（III）を、酢酸中、硝酸と反応さ
せ化合物（IV）を製造する工程である。
【０２１０】反応温度は、原料化合物により異なるが、
通常、−１０℃乃至１５０℃であり、好適には、０℃乃
至１００℃である。
通常、−１０℃乃至１５０℃であり、好適には、０℃乃
至１００℃である。
【０２１１】反応時間は、原料化合物、反応温度等によ
り異なるが、５分間乃至１２時間であり、好適には１０
分間乃至３時間である。
り異なるが、５分間乃至１２時間であり、好適には１０
分間乃至３時間である。
【０２１２】反応終了後、本反応の目的化合物(IV)は、
例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む
有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶
剤を留去することで得られる。
例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む
有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶
剤を留去することで得られる。
【０２１３】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （D-2）本工程は、D-1工程で得られた化合物（IV）を、
蟻酸存在下、パラジウム炭素を用いて還元する（D2a
法）か、濃塩酸存在下、塩化すずを用いて還元する（D2
b法）か、又は、ヒドラジン存在下（好適には、抱水ヒ
ドラジン存在下）、ラネーニッケル又はパラジウム炭素
（好適にはパラジウム炭素）を用いて還元すること（D2
c法）により化合物（II）を製造する工程である。 （D2a法）使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物
質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、
例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソ
プロパノール、ブタノール又はイソブタノールのような
アルコール類であり得、好適には、メタノール又はエタ
ノールである。
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （D-2）本工程は、D-1工程で得られた化合物（IV）を、
蟻酸存在下、パラジウム炭素を用いて還元する（D2a
法）か、濃塩酸存在下、塩化すずを用いて還元する（D2
b法）か、又は、ヒドラジン存在下（好適には、抱水ヒ
ドラジン存在下）、ラネーニッケル又はパラジウム炭素
（好適にはパラジウム炭素）を用いて還元すること（D2
c法）により化合物（II）を製造する工程である。 （D2a法）使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物
質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、
例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソ
プロパノール、ブタノール又はイソブタノールのような
アルコール類であり得、好適には、メタノール又はエタ
ノールである。
【０２１４】反応温度は、原料化合物、試薬、溶媒の種
類等により異なるが、通常、−２０℃乃至１００℃（好
適には、２０℃乃至８０℃）である。
類等により異なるが、通常、−２０℃乃至１００℃（好
適には、２０℃乃至８０℃）である。
【０２１５】反応時間は、原料化合物、試薬、溶媒の種
類、反応温度等により異なるが、通常、１０分間乃至２
４時間（好適には３０分間乃至６時間）である。
類、反応温度等により異なるが、通常、１０分間乃至２
４時間（好適には３０分間乃至６時間）である。
【０２１６】反応終了後、本反応の目的化合物(II)は、
例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む
有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶
剤を留去することで得られる。
例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む
有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶
剤を留去することで得られる。
【０２１７】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （D2b法）使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物
質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、
例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソ
プロパノール、ブタノール又はイソブタノールのような
アルコール類であり得、好適には、メタノール又はエタ
ノールである。
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （D2b法）使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物
質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、
例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソ
プロパノール、ブタノール又はイソブタノールのような
アルコール類であり得、好適には、メタノール又はエタ
ノールである。
【０２１８】反応温度は、原料化合物、試薬、溶媒の種
類等により異なるが、通常、０℃乃至１５０℃（好適に
は、５０℃乃至１００℃）である。
類等により異なるが、通常、０℃乃至１５０℃（好適に
は、５０℃乃至１００℃）である。
【０２１９】反応時間は、原料化合物、試薬、溶媒の種
類、反応温度等により異なるが、通常、１０分間乃至２
４時間（好適には３０分間乃至６時間）である。
類、反応温度等により異なるが、通常、１０分間乃至２
４時間（好適には３０分間乃至６時間）である。
【０２２０】反応終了後、本反応の目的化合物(II)は、
例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む
有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶
剤を留去することで得られる。
例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む
有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶
剤を留去することで得られる。
【０２２１】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （D2c法）使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物
質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、
例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リグロ
イン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベン
ゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素
類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，
２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベン
ゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコール
ジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノー
ル又はイソブタノールのようなアルコール類；或は上記
有機溶媒の混合溶媒であり得、好適には、芳香族炭化水
素類、アルコール類、又は芳香族炭化水素類及びアルコ
ール類の混合溶媒であり、更に好適には、アルコール類
（特にエタノール）である。
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （D2c法）使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物
質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、
例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リグロ
イン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベン
ゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素
類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，
２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベン
ゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコール
ジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノー
ル又はイソブタノールのようなアルコール類；或は上記
有機溶媒の混合溶媒であり得、好適には、芳香族炭化水
素類、アルコール類、又は芳香族炭化水素類及びアルコ
ール類の混合溶媒であり、更に好適には、アルコール類
（特にエタノール）である。
【０２２２】反応温度は、原料化合物、試薬、溶媒の種
類等により異なるが、通常、−２０℃乃至１５０℃（好
適には、２０℃乃至５０℃）である。
類等により異なるが、通常、−２０℃乃至１５０℃（好
適には、２０℃乃至５０℃）である。
【０２２３】反応時間は、原料化合物、試薬、溶媒の種
類、反応温度等により異なるが、通常、１０分間乃至２
４時間（好適には３０分間乃至６時間）である。
類、反応温度等により異なるが、通常、１０分間乃至２
４時間（好適には３０分間乃至６時間）である。
【０２２４】反応終了後、本反応の目的化合物(II)は、
例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む
有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶
剤を留去することで得られる。
例えば、反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルのような
混和しない有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む
有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶
剤を留去することで得られる。
【０２２５】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （E法） （E-1）本工程は、公知であるか、公知の化合物から容
易に得られる化合物（V）を、炭酸ナトリウム水溶液中
（好適には１０％炭酸ナトリウム水溶液中）、水素存在
下、ラネーニッケルと反応させ、化合物（VI）を製造す
る工程である。
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （E法） （E-1）本工程は、公知であるか、公知の化合物から容
易に得られる化合物（V）を、炭酸ナトリウム水溶液中
（好適には１０％炭酸ナトリウム水溶液中）、水素存在
下、ラネーニッケルと反応させ、化合物（VI）を製造す
る工程である。
【０２２６】反応温度は原料化合物、試薬等によって異
なるが、通常−１０℃乃至１００℃であり、好適には０
℃乃至５０℃である。
なるが、通常−１０℃乃至１００℃であり、好適には０
℃乃至５０℃である。
【０２２７】反応時間は原料化合物、試薬、反応温度に
よって異なるが、通常１０分間乃至１０時間であり、好
適には３０分間乃至５時間である。
よって異なるが、通常１０分間乃至１０時間であり、好
適には３０分間乃至５時間である。
【０２２８】反応終了後、本工程の目的化合物（VI）は
常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応
終了後、触媒を濾去した後、溶媒を留去し、得られる残
渣に水を加えた後、水層を酸性にして析出物を濾取する
か、或は反応終了後、触媒を濾去した後、酸（好適には
塩酸）を用いて、反応液のｐＨを酸性に調整した後、水
と混和しない溶媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エ
チル等）を加えて目的化合物を抽出した後、抽出した有
機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥さ
せた後、溶媒を留去することにより目的化合物が得られ
る。
常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応
終了後、触媒を濾去した後、溶媒を留去し、得られる残
渣に水を加えた後、水層を酸性にして析出物を濾取する
か、或は反応終了後、触媒を濾去した後、酸（好適には
塩酸）を用いて、反応液のｐＨを酸性に調整した後、水
と混和しない溶媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エ
チル等）を加えて目的化合物を抽出した後、抽出した有
機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥さ
せた後、溶媒を留去することにより目的化合物が得られ
る。
【０２２９】得られた化合物は、必要ならば、常法、例
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （E-2)本工程は、E-1工程で得られた化合物（VI）とア
ジ化ナトリウムを硫酸中反応させ、化合物（II）を製造
する工程である。
えば、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって更に精製できる。 （E-2)本工程は、E-1工程で得られた化合物（VI）とア
ジ化ナトリウムを硫酸中反応させ、化合物（II）を製造
する工程である。
【０２３０】反応温度は原料化合物によって異なるが、
通常０℃乃至１５０℃であり、好適には５０℃乃至１０
０℃である。
通常０℃乃至１５０℃であり、好適には５０℃乃至１０
０℃である。
【０２３１】反応時間は原料化合物、反応温度によって
異なるが、通常５分間乃至６時間であり、好適には１０
分間乃至１時間である。
異なるが、通常５分間乃至６時間であり、好適には１０
分間乃至１時間である。
【０２３２】反応終了後、本工程の目的化合物（II）は
常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応
終了後、反応液に水を加え、析出物を濾取した後、アル
カリ水溶液処理（好適には水酸化カリウム水溶液処理）
することにより目的化合物が得られる。得られる目的化
合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロ
マトグラフィー等により更に精製することができる。 （F法） （F-1）本工程は、公知であるか、公知の化合物から容
易に得られる化合物（VII）とポリリン酸とを反応さ
せ、化合物（IV）を製造する工程である。
常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応
終了後、反応液に水を加え、析出物を濾取した後、アル
カリ水溶液処理（好適には水酸化カリウム水溶液処理）
することにより目的化合物が得られる。得られる目的化
合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロ
マトグラフィー等により更に精製することができる。 （F法） （F-1）本工程は、公知であるか、公知の化合物から容
易に得られる化合物（VII）とポリリン酸とを反応さ
せ、化合物（IV）を製造する工程である。
【０２３３】反応温度は原料化合物によって異なるが、
通常０℃乃至１５０℃であり、好適には５０℃乃至１０
０℃である。
通常０℃乃至１５０℃であり、好適には５０℃乃至１０
０℃である。
【０２３４】反応時間は原料化合物、反応温度によって
異なるが、通常５分間乃至６時間であり、好適には１０
分間乃至１時間である。
異なるが、通常５分間乃至６時間であり、好適には１０
分間乃至１時間である。
【０２３５】反応終了後、本工程の目的化合物（IV）
は、常法に従って、反応混合物から採取される。例え
ば、反応終了後、目的化合物が析出する場合若しくは溶
媒を留去することによって目的化合物が析出する場合に
は、それらを適宜濾取することにより、或は、反応終了
後、反応液に水を加え、水と混和しない溶媒（例えばベ
ンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物
を抽出した後、抽出した有機層を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去すること
により目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必
要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグラ
フィー等により更に精製することができる。 （F-2）本工程は、F-1工程で得られた化合物（IV）を、
蟻酸存在下、パラジウム炭素を用いて還元する（D2a
法）か、濃塩酸存在下、塩化すずを用いて還元する（D2
b法）か、又は、ヒドラジン存在下（好適には、抱水ヒ
ドラジン存在下）、ラネーニッケル又はパラジウム炭素
（好適にはパラジウム炭素）を用いて還元すること（D2
c法）により化合物（II）を製造する工程である。
は、常法に従って、反応混合物から採取される。例え
ば、反応終了後、目的化合物が析出する場合若しくは溶
媒を留去することによって目的化合物が析出する場合に
は、それらを適宜濾取することにより、或は、反応終了
後、反応液に水を加え、水と混和しない溶媒（例えばベ
ンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物
を抽出した後、抽出した有機層を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去すること
により目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必
要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマトグラ
フィー等により更に精製することができる。 （F-2）本工程は、F-1工程で得られた化合物（IV）を、
蟻酸存在下、パラジウム炭素を用いて還元する（D2a
法）か、濃塩酸存在下、塩化すずを用いて還元する（D2
b法）か、又は、ヒドラジン存在下（好適には、抱水ヒ
ドラジン存在下）、ラネーニッケル又はパラジウム炭素
（好適にはパラジウム炭素）を用いて還元すること（D2
c法）により化合物（II）を製造する工程である。
【０２３６】本工程は、D-2工程と同様に行われる。 （G法） （G-1）本工程は、公知であるか、公知の化合物から容
易に得られる化合物（VIII）を、酢酸中、硝酸と反応さ
せることで化合物（IX）を製造する工程である。
易に得られる化合物（VIII）を、酢酸中、硝酸と反応さ
せることで化合物（IX）を製造する工程である。
【０２３７】本工程はD-1工程と同様に行われる。 （G-2）本工程は、G-1工程で得られた化合物（IX）を酸
中、アジ化ナトリウムと反応させ化合物（II）を製造す
る工程である。
中、アジ化ナトリウムと反応させ化合物（II）を製造す
る工程である。
【０２３８】本工程は、E-2工程と同様に行われる。
【０２３９】上記D法乃至G法において、原料化合物（II
I）、（V）、（VII）及び（VIII）等は、公知であるか
又は公知の方法に従って容易に製造される［例えば、シ
ンセシス，第４巻，第１９２頁（１９７２年）[Synthes
is, 4, 192 (1972).]、ＷＯ９６／１９４５８、ＷＯ９
８／２７９７５、ＵＳ５，５８９，４８３、ジャーナル
・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー，第７巻，
第３１３頁（１９７０年）、同，第７巻，第５９７頁
（１９７０年）[J. Heterocyclic Chem., 7, 313, (197
0), ibid., 7, 597 (1970).]、オーストラリアン・ジャ
ーナル・オブ・ケミストリー，第２０巻，第２０３７頁
（１９６７年）[Aust. J. Chem., 20, 2037 (1967).]、
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー，第７
巻，第３１頁（１９６４年）、同，第１２巻，第８２２
頁（１９６９年）、同，第３７巻，第２０８５頁（１９
９４年）[J. Med. Chem., 7, 31 (1964), ibid., 12, 8
22 (1969), ibid., 37, 2085 (1994).]、テトラヘドロ
ン・レターズ，第３６号，第３９１１頁（１９６８年）
[Tetrahedron Lett., (36), 3911 (1968).]等］。
I）、（V）、（VII）及び（VIII）等は、公知であるか
又は公知の方法に従って容易に製造される［例えば、シ
ンセシス，第４巻，第１９２頁（１９７２年）[Synthes
is, 4, 192 (1972).]、ＷＯ９６／１９４５８、ＷＯ９
８／２７９７５、ＵＳ５，５８９，４８３、ジャーナル
・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー，第７巻，
第３１３頁（１９７０年）、同，第７巻，第５９７頁
（１９７０年）[J. Heterocyclic Chem., 7, 313, (197
0), ibid., 7, 597 (1970).]、オーストラリアン・ジャ
ーナル・オブ・ケミストリー，第２０巻，第２０３７頁
（１９６７年）[Aust. J. Chem., 20, 2037 (1967).]、
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー，第７
巻，第３１頁（１９６４年）、同，第１２巻，第８２２
頁（１９６９年）、同，第３７巻，第２０８５頁（１９
９４年）[J. Med. Chem., 7, 31 (1964), ibid., 12, 8
22 (1969), ibid., 37, 2085 (1994).]、テトラヘドロ
ン・レターズ，第３６号，第３９１１頁（１９６８年）
[Tetrahedron Lett., (36), 3911 (1968).]等］。
【０２４０】本発明の化合物（I)又はその薬理学上許容
される塩は、ニューロトロフィンの存在下、その作用を
増強する活性を示す。又、本発明の化合物（Ｉ）は、体
内分布、血中半減期などの体内動態に優れ、腎臓、肝臓
等の臓器に対する毒性も低い。従って、本発明の化合物
（I)、その薬理学上許容される塩、又は、そのエステル
は、例えば医薬として有用であり、特に種々の神経疾患
を治療若しくは予防する医薬として有用である。
される塩は、ニューロトロフィンの存在下、その作用を
増強する活性を示す。又、本発明の化合物（Ｉ）は、体
内分布、血中半減期などの体内動態に優れ、腎臓、肝臓
等の臓器に対する毒性も低い。従って、本発明の化合物
（I)、その薬理学上許容される塩、又は、そのエステル
は、例えば医薬として有用であり、特に種々の神経疾患
を治療若しくは予防する医薬として有用である。
【０２４１】本発明のニューロトロフィン作用増強剤
を、上記疾患の予防薬又は治療薬として使用する場合に
は、前記一般式（Ｉ）を有する化合物、そのエステル、
又は、その薬理上許容される塩を、それ自体あるいは適
宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合
し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ
剤等により経口的に、又は、注射剤、坐剤、貼付剤、若
しくは、外用剤等により非経口的に投与することができ
る。
を、上記疾患の予防薬又は治療薬として使用する場合に
は、前記一般式（Ｉ）を有する化合物、そのエステル、
又は、その薬理上許容される塩を、それ自体あるいは適
宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合
し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ
剤等により経口的に、又は、注射剤、坐剤、貼付剤、若
しくは、外用剤等により非経口的に投与することができ
る。
【０２４２】これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、
白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖
誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、
α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロ
ースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキス
トラン；プルランのような有機系賦形剤；及び、軽質無
水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ
珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐
酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのよ
うな炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系
賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ス
テアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロ
イドシリカ；ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス
類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸
塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ
ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグ
ネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和
物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げること
ができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と
同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例え
ば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカル
シウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウ
ムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスター
チ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビ
ニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セル
ロース類を挙げることができる。）、乳化剤（例えば、
ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸
化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸
化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウ
ムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウム
のような陽イオン界面活性剤；及び、ポリオキシエチレ
ンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン
界面活性剤を挙げることができる。）、安定剤（メチル
パラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香
酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコー
ル、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；
塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのよう
なフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、
ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例
えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げ
ることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の
方法で製造される。
白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖
誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、
α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロ
ースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキス
トラン；プルランのような有機系賦形剤；及び、軽質無
水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ
珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐
酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのよ
うな炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系
賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ス
テアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロ
イドシリカ；ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス
類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸
塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ
ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグ
ネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和
物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げること
ができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と
同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例え
ば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカル
シウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウ
ムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスター
チ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビ
ニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セル
ロース類を挙げることができる。）、乳化剤（例えば、
ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸
化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸
化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウ
ムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウム
のような陽イオン界面活性剤；及び、ポリオキシエチレ
ンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン
界面活性剤を挙げることができる。）、安定剤（メチル
パラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香
酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコー
ル、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；
塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのよう
なフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、
ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例
えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げ
ることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の
方法で製造される。
【０２４３】その使用量は症状、年齢等により異なる
が、経口投与の場合には、１回当り下限１mg（好適に
は、１０mg）、上限１０００mg（好適には、５００mg）
を、静脈内投与の場合には、１回当り下限０．５mg（好
適には、５mg）、上限５００mg（好適には、２５０mg）
を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与
することが望ましい。
が、経口投与の場合には、１回当り下限１mg（好適に
は、１０mg）、上限１０００mg（好適には、５００mg）
を、静脈内投与の場合には、１回当り下限０．５mg（好
適には、５mg）、上限５００mg（好適には、２５０mg）
を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与
することが望ましい。
【０２４４】
【実施例】（実施例１）2-クロロ-N-(3,8-ジクロロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロフェ
ナントリジン-1-イル)アセトアミド （例示化合物番号1-
1307） 公知の方法（Pan, H.-L.; Fletcher, T. L J. Heterocy
clic. Chem. 1970, 7,597-605.）に従い合成した１−ア
ミノー３，８−ジクロロ-６（５Ｈ）−フェナントリジ
ノン（100mg; 0.36mmol）をN,N-ジメチルアセトアミド
(3.0ml)に溶かし、氷浴中にて攪拌した。これにa-クロ
ロアセチルクロリド（61mg; 0.54mmol）を徐々に滴下し
た。再び氷浴中にて攪拌し、薄層クロマトグラフィー
（展開溶媒；ヘキサン/酢酸エチル＝２/１）にて原料の
消失を確認後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え攪拌した。有機層を酢酸エチルにて抽出、飽
和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥の
後、溶媒を減圧溜去し、淡褐色固体(128mg,収率100%)を
得た。ＮＭＲスペクトル(400MHz,DMSO-d6) d ppm:4.43
and 4.44 (2H, s), 7.42-7.43(2H, m), 7.84 and 7.86
(1H, d, J = 2.2 Hz), 8.27 and 8.29 (1H, d, J = 2.2
Hz), 8.66 and 8.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.70 (1
H, br s), 12.13 (1H, brs) マススペクトル（ＦＡＢ） ｍ／ｚ：355（（Ｍ＋
Ｈ）+） （実施例２）Ｎ-(3,8-ジクロロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロフェナントリ
ジン-1-イル)-2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1
-イル]アセトアミド （例示化合物番号1-14） 実施例１で得た2-クロロ-N-(3,8-ジクロロ-6-オキソ-5,
6-ジヒドロフェナントリジン-1-イル)アセトアミド(128
mg; 0.36mmol))をN,N-ジメチルホルムアミド3.0mlに溶
かし、これに無水炭酸カリウム(100mg; 0.72mmol)、ヨ
ウ化ナトリウム(15mg; 0.10mmol)、4-ピペラジンエタノ
ール２(141mg; 1.1mmol)を加え、油浴上にて、約８０℃
で攪拌した。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒:塩化
メチレン/メタノール＝１０/１）にて原料の消失を確認
後、反応混合物に蒸留水を加え攪拌した。有機層を酢酸
エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥の後、溶媒を減圧溜去した。残った残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：
塩化メチレン/メタノール＝２０/１）にて精製すること
により表題の化合物を得た(113mg,収率70%)。ＮＭＲス
ペクトル(400MHz,DMSO-d6) d ppm:2.40 (2H, t, J = 6.
6 Hz), 2.61 (4H, brs), 3.23 and 3.28 (2H, s), 3.30
(4H, brs), 3.50 (2H, dt, J = 5.8, 6.6 Hz), 4.39
(1H, t, J = 5.8 Hz), 7.24-7.44 (2H, m), 7.84-7.96
(1H, m),8.21 and 8.30 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.67 an
d 8.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.20 and 10.26 (1H, b
rs), 12.01 (1H, brs) マススペクトル（ＦＡＢ） ｍ／ｚ：349（（Ｍ＋
Ｈ）+） （実施例３）Ｎ-(3,8-ジクロロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロフェナントリ
ジン-1-イル)-2-(4-メチル-[1,4]-ジアゼパン-1-イル)
アセトアミド （例示化合物番号1-108） 実施例１で得た2-クロロ-N-(3,8-ジクロロ-6-オキソ-5,
6-ジヒドロフェナントリジン-1-イル)アセトアミド(120
mg; 0.33mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド3.0mlに溶か
し、これに無水炭酸カリウム(100mg; 0.72mmol)、ヨウ
化ナトリウム(15mg; 0.10mmol)、Ｎ−メチルホモピペラ
ジン(126mg; 1.1mmol)を加え、油浴上にて、約８０℃で
攪拌した。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メ
チレン/メタノール＝１０/１）にて原料の消失を確認
後、反応混合物に蒸留水を加え攪拌した。有機層を酢酸
エチルにて抽出、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥の後、溶媒を減圧溜去した。残った残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ク
ロロホルム/メタノール＝２０/１）にて精製することに
より表題の化合物を得た(73mg 収率50%)。ＮＭＲスペク
トル(400MHz,DMSO-d6) d ppm:1.79 (2H, m), 2.28 (s,
3H), 2.56-2.66 (4H, m), 2.85-2.92 (4H, m), 3.40 an
d 3.41 (2H, s), 7.24-7.43 (2H, m), 7.83-7.94 (1H,
m), 8.20 and 8.29 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.65 and 8.
76 (1H, d, J = 8.8 Hz) マススペクトル（ＦＡＢ） ｍ／ｚ：433（（Ｍ＋
Ｈ）+） （実施例４）３−クロロ−Ｎ−（３，８−ジクロロ−６−オキソ−
５，６−ジヒドロフェナントリジン−１−イル）プロピ
オンアミド （例示化合物番号1-1308） 公知の方法（Pan, H.-L.; Fletcher, T. L J. Heterocy
clic. Chem. 1970, 7,597-605.）に従い合成した１−ア
ミノー３，８−ジクロロ-６（５Ｈ）−フェナントリジ
ノン(200mg,0.717mmol)を、ジメチルアセトアミド(5ml)
に溶解して、３−クロロプロピオニルクロリド(0.082m
l,0.860mmol)を加え、窒素気流下、室温で一晩攪拌し
た。反応液に水を約１０ml加え、析出した結晶を、水、
ジエチルエーテル、酢酸エチルで洗浄し、目的化合物(2
16mg,84%)を無色結晶として得た。ＮＭＲスペクトル(40
0MHz,DMSO-d6) δppm:2.97(2H,q,J=5.9Hz),3.94(2H,q,J
=5.9Hz),7.20〜7.24(1H,m),7.37(1H,dd,J=2.6Hz,J=26.0
Hz),7.79〜7.83(1H,m),8.62(1H,dd,J=2.6Hz,J=13.1Hz),
8.77(1H,dd,J=8.7Hz,J=20.0Hz) マススペクトル（ＦＡＢ） ｍ／ｚ：３６９（（Ｍ＋
Ｈ）+） （実施例５）２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−オキソ−５，６−
ジヒドロフェナントリジン−４−イル）アセトアミド
（例示化合物番号4-508） 公知の方法（Pan, H.-L.; Fletcher, T. L J. Heterocy
clic. Chem. 1970, 7,597-603）に従い合成した４−ア
ミノ−２−クロロ−６（５H）−ジヒドロフェナントリ
ジノン(400mg,1.635mmol)を、ジメチルアセトアミド(５
ｍｌ)に溶解し、クロロアセチルクロライド(0.156ml,1.
962mmol）を加え、窒素気流下、室温で一晩攪拌した。
反応液に水を約１０ml加え、析出した結晶を、水、ジエ
チルエーテル、酢酸エチルで洗浄し、目的化合物(524m
g,収率100％）を無色結晶として得た。ＮＭＲスペクト
ル(400MHz,DMSO-d6) δppm:4.41(2H,s),7.59(2H,d,J=2.
2Hz),7.72(1H,tri,J=7.7Hz),7.90(1H,tri,J=7.7Hz),8.3
4(1H,d,J=8.0Hz),8.44(1H,d,J=2.2Hz),8.61(1H,d,J=8.0
Hz),10.03(1H,brs),11.16(1H,br s) マススペクトル（ＦＡＢ） ｍ／ｚ：３２１（（Ｍ＋
Ｈ）+） （実施例６）３−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−オキソ−５，６−
ジヒドロフェナントリジン−４−イル）プロピオンアミ
ド （例示化合物番号4-509） 実施例４と同様の方法によって、４−アミノ−２−クロ
ロ−６（５H）−ジヒドロフェナントリジノン（Pan, H.
-L.; Fletcher, T. L J. Heterocyclic. Chem. 1970,
7, 597-603）を用い目的化合物を無色結晶として得た。
ＮＭＲスペクトル(400MHz,DMSO-d6) δppm:2.98(2H,tr
i,J=6.6Hz),3.92(2H,tri,J=6.6Hz),7.71(2H,tri,J=7.5H
z),7.89(1H,tri,J=7.5Hz),8.35(1H,dd,J=1.5Hz,J=8.1H
z),8.39(1H,d,J=8.1Hz),9.81(1H,brs),11.01(1H,br s) マススペクトル（ＦＡＢ） ｍ／ｚ：３３４（（Ｍ＋
Ｈ）+） （実施例７）Ｎ−（２−クロロ−６−オキソ−５，６−ジヒドロフェ
ナントリジン−４−イル）−２−［４−（２−ヒドロキ
シエチル）−ピペラジン−１−イル］アセトアミド （例
示化合物番号4-29） 実施例５で得られた２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６
−オキソ−５，６−ジヒドロフェナントリジン−４−イ
ル）アセトアミド(100mg,0.311mmol)及びヨウ化カリウ
ム(52mg,0.311mmol)をジメチルホルムアミド(2ml)に溶
解した。これに、Ｎ−（２−アミノエチル）−ピペラジ
ン(53mg,0.405mmol)を加え攪拌し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン(0.159ml,0.934mmol)を加え、室温で
一晩攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈して、飽和
食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン/メタノー
ル＝１０/１）に付した。溶媒を留去し得られた結晶を
酢酸エチルで洗浄し、目的物(24mg,収率19%)を結晶とし
て得た。ＮＭＲスペクトル(400MHz,DMSO-d6) δppm:2.3
9(2H,tri,J=6.2Hz),2.64(4H,brs),2.86(1H,d,J=5.6Hz),
3.02(1H.tri,J=10.3Hz),3.50(2H,tri,6.2Hz),4.66(1H,
s)7.64〜7.75(2h,m),7.89(1H,tri,J=6.6Hz),8.34(1H,d,
J=8.0Hz),8.39(1H,s),8.58(1H,tri,J=8.0Hz) マススペクトル（ＦＡＢ） ｍ／ｚ：４１５（（Ｍ＋
Ｈ）+） （実施例８）Ｎ−（２−クロロ−６−オキソ−５，６−ジヒドロフェ
ナントリジン−４−イル）−３−［４−（２−ヒドロキ
シエチル）−ピペラジン−１−イル］プロピオンアミド
（例示化合物番号4-379） 実施例６で得られた３−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６
−オキソ−５，６−ジヒドロフェナントリジン−４−イ
ル）プロピオンアミドを用い、実施例７と同様の方法に
よって目的化合物を結晶として得た。ＮＭＲスペクトル
(400MHz,DMSO-d6) δppm:2.36(2H,tri,J=6.6Hz),2.60(2
H,d,J=7.3Hz),2.67(2H,d,J=7.3Hz),3.30〜3.35(2H,m),
3.48(2H,tri,J=6.2Hz),4.37(1H,brs),7.68(1H,d,J=2.2H
z),7.71(1H,tri,J=7.3Hz),7.89(1H,tri,J=7.3Hz),8.34
(1H,d.J=8.1Hz),8.37(1H,d,J=2.2Hz),8.69(1H,d,J=8.1H
z),9.8(1H,br),10.8(1H,br) マススペクトル（ＦＡＢ） ｍ／ｚ：４２９（（Ｍ＋
Ｈ）+） （実施例９）Ｎ−（３，８−ジクロロ−６−オキソ−５，６−ジヒド
ロフェナントリジン−１−イル）−２−（２−ヒドロキ
シエチルアミノ）アセトアミド （例示化合物番号1-44
1） 実施例１で得られた化合物2-クロロ-N-(3,8-ジクロロ-6
-オキソ-5,6-ジヒドロフェナントリジン-1-イル)アセト
アミド(100mg,0.281mmol)、ヨウ化カリウム(47mg,0.281
mmol)、２−アミノエタノール(0.0204ml,0.338mmol)の
ジメチルホルムアミド(3ml)溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン(0.143ml,0.844mmol)を加え、25℃
で一晩攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈して、飽
和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン/メタノ
ール＝１０/１）に付した。溶媒を留去し得られた結晶
を酢酸エチルで洗浄し、目的物(83.2mg,収率78%)を結晶
として得た。ＮＭＲスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δppm:
2.69〜2.75(2H,m),3.44(2H,d,J=4.4Hz),3.51(2H,brs),
4.60(1H,brs),7.36(1H,dd,J=2.2Hz,J=43.2Hz),7.55(1H,
ddd,J=2.2Hz,J=8.8Hz,J=234.0Hz),7.65(1H,dd,J=2.2Hz,
J=234.0Hz),8.25(1H,dd,J=2.2Hz,J=30.0Hz),8.72(1H,d
d,J=8.8Hz,J=43.2Hz) マススペクトル（ＦＡＢ） ｍ／ｚ：３８０（（Ｍ＋
Ｈ）+） （実施例１０）N-(2-クロロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロフェナントリジン-
4-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イ
ル]プロピオンアミド （例示化合物番号4-379） 実施例６で得られた３−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６
−オキソ−５，６−ジヒドロフェナントリジン−４−イ
ル）プロピオンアミドを用い、実施例２と同様の方法に
よって目的化合物を結晶として得た。ＮＭＲスペクトル
(400MHz,DMSO-d6)δppm:2.35(2H,t,J=10.2Hz),2.30〜2.
49(６H,m),2.56〜2.64(2H,m),2.64〜2.72(2H,m),3.16〜
3.26(2H.m),3.48(2H,q,J=5.9Hz),4.37(1H,t,J=5.1Hz),
7.24〜7.41(2H,m),7.84〜7.88(1H,m),8.25(1H,dd,J=2.
6,J=25.6Hz),8.73(1H,dd,J=9.1,J=43.2Hz),10.46(1H,d,
J=22.0Hz),12.00(1H,s) マススペクトル（ＦＡＢ） ｍ／ｚ：４６３（（Ｍ＋
Ｈ）+） （試験例） （試験例１）コリン性神経におけるニューロトロフィン
作用増強活性 妊娠１７日のＳＤラット（日本エスエルシー）から胎児
を取り出し実体顕微鏡下で前脳基底野を摘出した。これ
を0.5%非働化ウマ血清（ギブコ・ビーアールエル）、Ｂ
２７サプリメント（ギブコ・ビーアールエル）、グルタ
ミン（ギブコ・ビーアールエル）を添加したニューロベ
ーサル培地中で、ピペットマンP-1000（ギルソン）を用
いてピペッティングすることにより細胞懸濁液とした。
得られたコリン性神経細胞を含む細胞懸濁液をポリＤリ
ジンで被覆した２４穴プレート（ベクトン・ディッキン
ソン・ラブウェア）に分注し、CO2インキュベーター中
で24時間培養した。
ナントリジン-1-イル)アセトアミド （例示化合物番号1-
1307） 公知の方法（Pan, H.-L.; Fletcher, T. L J. Heterocy
clic. Chem. 1970, 7,597-605.）に従い合成した１−ア
ミノー３，８−ジクロロ-６（５Ｈ）−フェナントリジ
ノン（100mg; 0.36mmol）をN,N-ジメチルアセトアミド
(3.0ml)に溶かし、氷浴中にて攪拌した。これにa-クロ
ロアセチルクロリド（61mg; 0.54mmol）を徐々に滴下し
た。再び氷浴中にて攪拌し、薄層クロマトグラフィー
（展開溶媒；ヘキサン/酢酸エチル＝２/１）にて原料の
消失を確認後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え攪拌した。有機層を酢酸エチルにて抽出、飽
和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥の
後、溶媒を減圧溜去し、淡褐色固体(128mg,収率100%)を
得た。ＮＭＲスペクトル(400MHz,DMSO-d6) d ppm:4.43
and 4.44 (2H, s), 7.42-7.43(2H, m), 7.84 and 7.86
(1H, d, J = 2.2 Hz), 8.27 and 8.29 (1H, d, J = 2.2
Hz), 8.66 and 8.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.70 (1
H, br s), 12.13 (1H, brs) マススペクトル（ＦＡＢ） ｍ／ｚ：355（（Ｍ＋
Ｈ）+） （実施例２）Ｎ-(3,8-ジクロロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロフェナントリ
ジン-1-イル)-2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1
-イル]アセトアミド （例示化合物番号1-14） 実施例１で得た2-クロロ-N-(3,8-ジクロロ-6-オキソ-5,
6-ジヒドロフェナントリジン-1-イル)アセトアミド(128
mg; 0.36mmol))をN,N-ジメチルホルムアミド3.0mlに溶
かし、これに無水炭酸カリウム(100mg; 0.72mmol)、ヨ
ウ化ナトリウム(15mg; 0.10mmol)、4-ピペラジンエタノ
ール２(141mg; 1.1mmol)を加え、油浴上にて、約８０℃
で攪拌した。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒:塩化
メチレン/メタノール＝１０/１）にて原料の消失を確認
後、反応混合物に蒸留水を加え攪拌した。有機層を酢酸
エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥の後、溶媒を減圧溜去した。残った残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：
塩化メチレン/メタノール＝２０/１）にて精製すること
により表題の化合物を得た(113mg,収率70%)。ＮＭＲス
ペクトル(400MHz,DMSO-d6) d ppm:2.40 (2H, t, J = 6.
6 Hz), 2.61 (4H, brs), 3.23 and 3.28 (2H, s), 3.30
(4H, brs), 3.50 (2H, dt, J = 5.8, 6.6 Hz), 4.39
(1H, t, J = 5.8 Hz), 7.24-7.44 (2H, m), 7.84-7.96
(1H, m),8.21 and 8.30 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.67 an
d 8.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.20 and 10.26 (1H, b
rs), 12.01 (1H, brs) マススペクトル（ＦＡＢ） ｍ／ｚ：349（（Ｍ＋
Ｈ）+） （実施例３）Ｎ-(3,8-ジクロロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロフェナントリ
ジン-1-イル)-2-(4-メチル-[1,4]-ジアゼパン-1-イル)
アセトアミド （例示化合物番号1-108） 実施例１で得た2-クロロ-N-(3,8-ジクロロ-6-オキソ-5,
6-ジヒドロフェナントリジン-1-イル)アセトアミド(120
mg; 0.33mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド3.0mlに溶か
し、これに無水炭酸カリウム(100mg; 0.72mmol)、ヨウ
化ナトリウム(15mg; 0.10mmol)、Ｎ−メチルホモピペラ
ジン(126mg; 1.1mmol)を加え、油浴上にて、約８０℃で
攪拌した。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メ
チレン/メタノール＝１０/１）にて原料の消失を確認
後、反応混合物に蒸留水を加え攪拌した。有機層を酢酸
エチルにて抽出、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥の後、溶媒を減圧溜去した。残った残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ク
ロロホルム/メタノール＝２０/１）にて精製することに
より表題の化合物を得た(73mg 収率50%)。ＮＭＲスペク
トル(400MHz,DMSO-d6) d ppm:1.79 (2H, m), 2.28 (s,
3H), 2.56-2.66 (4H, m), 2.85-2.92 (4H, m), 3.40 an
d 3.41 (2H, s), 7.24-7.43 (2H, m), 7.83-7.94 (1H,
m), 8.20 and 8.29 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.65 and 8.
76 (1H, d, J = 8.8 Hz) マススペクトル（ＦＡＢ） ｍ／ｚ：433（（Ｍ＋
Ｈ）+） （実施例４）３−クロロ−Ｎ−（３，８−ジクロロ−６−オキソ−
５，６−ジヒドロフェナントリジン−１−イル）プロピ
オンアミド （例示化合物番号1-1308） 公知の方法（Pan, H.-L.; Fletcher, T. L J. Heterocy
clic. Chem. 1970, 7,597-605.）に従い合成した１−ア
ミノー３，８−ジクロロ-６（５Ｈ）−フェナントリジ
ノン(200mg,0.717mmol)を、ジメチルアセトアミド(5ml)
に溶解して、３−クロロプロピオニルクロリド(0.082m
l,0.860mmol)を加え、窒素気流下、室温で一晩攪拌し
た。反応液に水を約１０ml加え、析出した結晶を、水、
ジエチルエーテル、酢酸エチルで洗浄し、目的化合物(2
16mg,84%)を無色結晶として得た。ＮＭＲスペクトル(40
0MHz,DMSO-d6) δppm:2.97(2H,q,J=5.9Hz),3.94(2H,q,J
=5.9Hz),7.20〜7.24(1H,m),7.37(1H,dd,J=2.6Hz,J=26.0
Hz),7.79〜7.83(1H,m),8.62(1H,dd,J=2.6Hz,J=13.1Hz),
8.77(1H,dd,J=8.7Hz,J=20.0Hz) マススペクトル（ＦＡＢ） ｍ／ｚ：３６９（（Ｍ＋
Ｈ）+） （実施例５）２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−オキソ−５，６−
ジヒドロフェナントリジン−４−イル）アセトアミド
（例示化合物番号4-508） 公知の方法（Pan, H.-L.; Fletcher, T. L J. Heterocy
clic. Chem. 1970, 7,597-603）に従い合成した４−ア
ミノ−２−クロロ−６（５H）−ジヒドロフェナントリ
ジノン(400mg,1.635mmol)を、ジメチルアセトアミド(５
ｍｌ)に溶解し、クロロアセチルクロライド(0.156ml,1.
962mmol）を加え、窒素気流下、室温で一晩攪拌した。
反応液に水を約１０ml加え、析出した結晶を、水、ジエ
チルエーテル、酢酸エチルで洗浄し、目的化合物(524m
g,収率100％）を無色結晶として得た。ＮＭＲスペクト
ル(400MHz,DMSO-d6) δppm:4.41(2H,s),7.59(2H,d,J=2.
2Hz),7.72(1H,tri,J=7.7Hz),7.90(1H,tri,J=7.7Hz),8.3
4(1H,d,J=8.0Hz),8.44(1H,d,J=2.2Hz),8.61(1H,d,J=8.0
Hz),10.03(1H,brs),11.16(1H,br s) マススペクトル（ＦＡＢ） ｍ／ｚ：３２１（（Ｍ＋
Ｈ）+） （実施例６）３−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−オキソ−５，６−
ジヒドロフェナントリジン−４−イル）プロピオンアミ
ド （例示化合物番号4-509） 実施例４と同様の方法によって、４−アミノ−２−クロ
ロ−６（５H）−ジヒドロフェナントリジノン（Pan, H.
-L.; Fletcher, T. L J. Heterocyclic. Chem. 1970,
7, 597-603）を用い目的化合物を無色結晶として得た。
ＮＭＲスペクトル(400MHz,DMSO-d6) δppm:2.98(2H,tr
i,J=6.6Hz),3.92(2H,tri,J=6.6Hz),7.71(2H,tri,J=7.5H
z),7.89(1H,tri,J=7.5Hz),8.35(1H,dd,J=1.5Hz,J=8.1H
z),8.39(1H,d,J=8.1Hz),9.81(1H,brs),11.01(1H,br s) マススペクトル（ＦＡＢ） ｍ／ｚ：３３４（（Ｍ＋
Ｈ）+） （実施例７）Ｎ−（２−クロロ−６−オキソ−５，６−ジヒドロフェ
ナントリジン−４−イル）−２−［４−（２−ヒドロキ
シエチル）−ピペラジン−１−イル］アセトアミド （例
示化合物番号4-29） 実施例５で得られた２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６
−オキソ−５，６−ジヒドロフェナントリジン−４−イ
ル）アセトアミド(100mg,0.311mmol)及びヨウ化カリウ
ム(52mg,0.311mmol)をジメチルホルムアミド(2ml)に溶
解した。これに、Ｎ−（２−アミノエチル）−ピペラジ
ン(53mg,0.405mmol)を加え攪拌し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン(0.159ml,0.934mmol)を加え、室温で
一晩攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈して、飽和
食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン/メタノー
ル＝１０/１）に付した。溶媒を留去し得られた結晶を
酢酸エチルで洗浄し、目的物(24mg,収率19%)を結晶とし
て得た。ＮＭＲスペクトル(400MHz,DMSO-d6) δppm:2.3
9(2H,tri,J=6.2Hz),2.64(4H,brs),2.86(1H,d,J=5.6Hz),
3.02(1H.tri,J=10.3Hz),3.50(2H,tri,6.2Hz),4.66(1H,
s)7.64〜7.75(2h,m),7.89(1H,tri,J=6.6Hz),8.34(1H,d,
J=8.0Hz),8.39(1H,s),8.58(1H,tri,J=8.0Hz) マススペクトル（ＦＡＢ） ｍ／ｚ：４１５（（Ｍ＋
Ｈ）+） （実施例８）Ｎ−（２−クロロ−６−オキソ−５，６−ジヒドロフェ
ナントリジン−４−イル）−３−［４−（２−ヒドロキ
シエチル）−ピペラジン−１−イル］プロピオンアミド
（例示化合物番号4-379） 実施例６で得られた３−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６
−オキソ−５，６−ジヒドロフェナントリジン−４−イ
ル）プロピオンアミドを用い、実施例７と同様の方法に
よって目的化合物を結晶として得た。ＮＭＲスペクトル
(400MHz,DMSO-d6) δppm:2.36(2H,tri,J=6.6Hz),2.60(2
H,d,J=7.3Hz),2.67(2H,d,J=7.3Hz),3.30〜3.35(2H,m),
3.48(2H,tri,J=6.2Hz),4.37(1H,brs),7.68(1H,d,J=2.2H
z),7.71(1H,tri,J=7.3Hz),7.89(1H,tri,J=7.3Hz),8.34
(1H,d.J=8.1Hz),8.37(1H,d,J=2.2Hz),8.69(1H,d,J=8.1H
z),9.8(1H,br),10.8(1H,br) マススペクトル（ＦＡＢ） ｍ／ｚ：４２９（（Ｍ＋
Ｈ）+） （実施例９）Ｎ−（３，８−ジクロロ−６−オキソ−５，６−ジヒド
ロフェナントリジン−１−イル）−２−（２−ヒドロキ
シエチルアミノ）アセトアミド （例示化合物番号1-44
1） 実施例１で得られた化合物2-クロロ-N-(3,8-ジクロロ-6
-オキソ-5,6-ジヒドロフェナントリジン-1-イル)アセト
アミド(100mg,0.281mmol)、ヨウ化カリウム(47mg,0.281
mmol)、２−アミノエタノール(0.0204ml,0.338mmol)の
ジメチルホルムアミド(3ml)溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン(0.143ml,0.844mmol)を加え、25℃
で一晩攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈して、飽
和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン/メタノ
ール＝１０/１）に付した。溶媒を留去し得られた結晶
を酢酸エチルで洗浄し、目的物(83.2mg,収率78%)を結晶
として得た。ＮＭＲスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δppm:
2.69〜2.75(2H,m),3.44(2H,d,J=4.4Hz),3.51(2H,brs),
4.60(1H,brs),7.36(1H,dd,J=2.2Hz,J=43.2Hz),7.55(1H,
ddd,J=2.2Hz,J=8.8Hz,J=234.0Hz),7.65(1H,dd,J=2.2Hz,
J=234.0Hz),8.25(1H,dd,J=2.2Hz,J=30.0Hz),8.72(1H,d
d,J=8.8Hz,J=43.2Hz) マススペクトル（ＦＡＢ） ｍ／ｚ：３８０（（Ｍ＋
Ｈ）+） （実施例１０）N-(2-クロロ-6-オキソ-5,6-ジヒドロフェナントリジン-
4-イル)-3-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イ
ル]プロピオンアミド （例示化合物番号4-379） 実施例６で得られた３−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６
−オキソ−５，６−ジヒドロフェナントリジン−４−イ
ル）プロピオンアミドを用い、実施例２と同様の方法に
よって目的化合物を結晶として得た。ＮＭＲスペクトル
(400MHz,DMSO-d6)δppm:2.35(2H,t,J=10.2Hz),2.30〜2.
49(６H,m),2.56〜2.64(2H,m),2.64〜2.72(2H,m),3.16〜
3.26(2H.m),3.48(2H,q,J=5.9Hz),4.37(1H,t,J=5.1Hz),
7.24〜7.41(2H,m),7.84〜7.88(1H,m),8.25(1H,dd,J=2.
6,J=25.6Hz),8.73(1H,dd,J=9.1,J=43.2Hz),10.46(1H,d,
J=22.0Hz),12.00(1H,s) マススペクトル（ＦＡＢ） ｍ／ｚ：４６３（（Ｍ＋
Ｈ）+） （試験例） （試験例１）コリン性神経におけるニューロトロフィン
作用増強活性 妊娠１７日のＳＤラット（日本エスエルシー）から胎児
を取り出し実体顕微鏡下で前脳基底野を摘出した。これ
を0.5%非働化ウマ血清（ギブコ・ビーアールエル）、Ｂ
２７サプリメント（ギブコ・ビーアールエル）、グルタ
ミン（ギブコ・ビーアールエル）を添加したニューロベ
ーサル培地中で、ピペットマンP-1000（ギルソン）を用
いてピペッティングすることにより細胞懸濁液とした。
得られたコリン性神経細胞を含む細胞懸濁液をポリＤリ
ジンで被覆した２４穴プレート（ベクトン・ディッキン
ソン・ラブウェア）に分注し、CO2インキュベーター中
で24時間培養した。
【０２４５】その後培地を捨て、以下の培地と交換し、
さらに72時間培養した。すなわち、１）薬剤を含まない
もの、２）100ng/mlのNT-3を含むもの、３）１μMの実
施例２の化合物を含むもの、４）100ng/mlのNT-3との１
μMの実施例２の化合物をともに含むもの、の４種類の
培地である。
さらに72時間培養した。すなわち、１）薬剤を含まない
もの、２）100ng/mlのNT-3を含むもの、３）１μMの実
施例２の化合物を含むもの、４）100ng/mlのNT-3との１
μMの実施例２の化合物をともに含むもの、の４種類の
培地である。
【０２４６】培養後、培地を捨て、50ｍMトリス塩酸バ
ッファー（ｐH7.6）、0.5％トリトンX-100、0.5ｍMエチ
レンジアミン四酢酸ナトリウムを含む細胞溶解液を用い
て細胞を破砕し、粗酵素液とした。これを、50mMリン酸
二ナトリウム、300mM塩化ナトリウム、20ｍMエチレンジ
アミン四酢酸ナトリウム、0.1ｍMフィゾスチグミン、8
ｍM臭化コリン、0.2ｍMアセチル補酵素Aを含む反応溶液
中で、14C標識したアセチル補酵素Aとともに、37℃、20
分間インキュベーションした。
ッファー（ｐH7.6）、0.5％トリトンX-100、0.5ｍMエチ
レンジアミン四酢酸ナトリウムを含む細胞溶解液を用い
て細胞を破砕し、粗酵素液とした。これを、50mMリン酸
二ナトリウム、300mM塩化ナトリウム、20ｍMエチレンジ
アミン四酢酸ナトリウム、0.1ｍMフィゾスチグミン、8
ｍM臭化コリン、0.2ｍMアセチル補酵素Aを含む反応溶液
中で、14C標識したアセチル補酵素Aとともに、37℃、20
分間インキュベーションした。
【０２４７】反応液を氷冷して反応を止め、10mMのリン
酸二ナトリウムバッファー、アセトニトリル、トルエ
ン、オムニフローを添加して緩やかに混和後、シンチレ
ーションカウンター（パッカード）を用いて放射活性を
測定した。その結果を表５に示す。
酸二ナトリウムバッファー、アセトニトリル、トルエ
ン、オムニフローを添加して緩やかに混和後、シンチレ
ーションカウンター（パッカード）を用いて放射活性を
測定した。その結果を表５に示す。
【０２４８】
【表５】 添加した薬剤 アセチルコリン合成酵素活性 （ピコモル／分／ウェル、 3例の平均値±標準誤差） 無添加 ９．６±１．０ NT-3 １７．２±０．６ 実施例２の化合物 １μＭ １０．３±０．４ 実施例２の化合物 １μＭ + NT-3 ２１．４±０．２ 表1より、NT-3はアセチルコリン合成酵素活性を上昇さ
せたが、実施例２の化合物をNT-3とともに添加すると、
さらにアセチルコリン合成酵素活性上昇が増強されるこ
とがわかった。これに対し、実施例２の化合物単独では
十分なアセチルコリン合成酵素活性の上昇は認められな
かった。これらの結果は実施例２の化合物がコリン性神
経に作用してニューロトロフィンの作用を顕著に増強す
ることを示す。 （試験例２）ラット副腎髄質由来褐色腫細胞株（PC12細
胞）におけるニューロトロフィン作用増強活性 PC12細胞を10％ウマ血清および5％ウシ血清を含むDMEM
培地中に懸濁し、あらかじめコラーゲンを被覆した24穴
プレートに分注する。24時間後に培地を交換し、各種濃
度のニューロトロフィン（ヒト型組換えNGFまたはNT-3
（オーストラル・バイオロジカルズ））及び／又は被検
化合物を添加して72時間培養する。顕微鏡下で細胞を観
察し、細胞体よりも長い突起を有している細胞の割合を
計測する。
せたが、実施例２の化合物をNT-3とともに添加すると、
さらにアセチルコリン合成酵素活性上昇が増強されるこ
とがわかった。これに対し、実施例２の化合物単独では
十分なアセチルコリン合成酵素活性の上昇は認められな
かった。これらの結果は実施例２の化合物がコリン性神
経に作用してニューロトロフィンの作用を顕著に増強す
ることを示す。 （試験例２）ラット副腎髄質由来褐色腫細胞株（PC12細
胞）におけるニューロトロフィン作用増強活性 PC12細胞を10％ウマ血清および5％ウシ血清を含むDMEM
培地中に懸濁し、あらかじめコラーゲンを被覆した24穴
プレートに分注する。24時間後に培地を交換し、各種濃
度のニューロトロフィン（ヒト型組換えNGFまたはNT-3
（オーストラル・バイオロジカルズ））及び／又は被検
化合物を添加して72時間培養する。顕微鏡下で細胞を観
察し、細胞体よりも長い突起を有している細胞の割合を
計測する。
【０２４９】NGFの添加によりPC12細胞の分化が誘導さ
れ神経突起を有する細胞の割合が増加する。又、NT-3は
単独では充分な分化誘導能を示さないが、本発明の化合
物はその作用を著しく増強しPC12細胞に分化を誘導させ
る。本発明の化合物はニューロトロフィン作用増強活性
を示す。 （試験例３）ラット脊髄後根神経節の感覚神経細胞の生
存維持におけるニューロトロフィン作用増強活性 妊娠17日のＳＤラット（日本エスエルシー）から胎児を
取り出し実体顕微鏡下で脊髄後根神経節を摘出する。こ
れをリン酸緩衝生理食塩水中で1 mg/mlコラゲナーゼ、2
mg/mlトリプシン、2 mg/ml DNase Iで処理した後、10
％のウシ胎児血清を含むMEM培地中に分散させる。この
ようにして得られた感覚神経細胞懸濁液をあらかじめラ
ミニン、ポリDリジンで被覆した12穴プレート（ベクト
ン・ディッキンソン・ラブウェア）に分注し、直後にニ
ューロトロフィン（NGF又はNT-3）及び／又は被検化合
物を添加する。翌日に培地を半分量交換した際に10μM
の濃度になるようにシトシンアラビノシドを添加し神経
細胞以外の細胞を死滅させ、同時にニューロトロフィン
及び被検化合物を初めと同じ濃度になるように追加す
る。さらに2日間培養を続けた後、顕微鏡下で細胞を写
真撮影し、生存している神経細胞数を計測する。
れ神経突起を有する細胞の割合が増加する。又、NT-3は
単独では充分な分化誘導能を示さないが、本発明の化合
物はその作用を著しく増強しPC12細胞に分化を誘導させ
る。本発明の化合物はニューロトロフィン作用増強活性
を示す。 （試験例３）ラット脊髄後根神経節の感覚神経細胞の生
存維持におけるニューロトロフィン作用増強活性 妊娠17日のＳＤラット（日本エスエルシー）から胎児を
取り出し実体顕微鏡下で脊髄後根神経節を摘出する。こ
れをリン酸緩衝生理食塩水中で1 mg/mlコラゲナーゼ、2
mg/mlトリプシン、2 mg/ml DNase Iで処理した後、10
％のウシ胎児血清を含むMEM培地中に分散させる。この
ようにして得られた感覚神経細胞懸濁液をあらかじめラ
ミニン、ポリDリジンで被覆した12穴プレート（ベクト
ン・ディッキンソン・ラブウェア）に分注し、直後にニ
ューロトロフィン（NGF又はNT-3）及び／又は被検化合
物を添加する。翌日に培地を半分量交換した際に10μM
の濃度になるようにシトシンアラビノシドを添加し神経
細胞以外の細胞を死滅させ、同時にニューロトロフィン
及び被検化合物を初めと同じ濃度になるように追加す
る。さらに2日間培養を続けた後、顕微鏡下で細胞を写
真撮影し、生存している神経細胞数を計測する。
【０２５０】NGFは生存神経細胞数を著しく増加させる
が、NT-3単独又は本発明の化合物単独ではでは十分な作
用を示さない。一方、本発明の化合物とNT-3を両方作用
させると生存する細胞数は顕著に増加する。本発明の化
合物はニューロトロフィン作用増強活性を示す。 （試験例４）成熟ラット海馬、線条体組織スライスにお
けるニューロトロフィン作用増強活性 オスＳＤラット（日本エスエルシー）を麻酔下に断頭
し、海馬及び線条体を摘出した。マッキルウェインティ
ッシュチョッパー（ミックル・ラボラトリー・エンジニ
アリング）を用いて、組織を0.2X0.2mmの切片とし、DME
M培地中に懸濁した後、ニューロトロフィン（NGFまたは
NT-3）及び被検化合物を添加して、３７℃で２０分間保
温する。組織を氷冷したトリス緩衝生理食塩水（ＴＢ
Ｓ）で洗浄し、１％トリトン‐X１００、１０μg/mlの
ロイペプチン、１０μg/mlのアプロチニン、１mMのフェ
ニルメチルスルホニルフルオライド、１mMのバナジン酸
ナトリウムを含むＴＢＳ中で、激しく撹拌し溶解する。
14000gにて１５分間遠心して不溶物を除き、可溶化され
た組織抽出液に含まれる蛋白質量を、プロテインアッセ
イキット（バイオラッド・ラボラトリーズ・インク）を
用いて測定する。等量の蛋白質を含むように調製した抽
出液に、ニューロトロフィンの受容体であるＴｒｋと特
異的に結合する抗Ｔｒｋ抗体Ｃ−１４（サンタクルーズ
・バイオテクノロジー・インク）を加え４℃で１６時間
混和する。このようにして組織抽出液に含まれるＴｒｋ
受容体と抗体の免疫複合体を形成させ、この複合体をプ
ロテインＡセファロースビーズ（アマシャム・ファルマ
シア・バイオテク）を用いて沈殿させる。集めたＴｒｋ
蛋白質は、ドデシル硫酸ナトリウム・ポリアクリルアミ
ドゲル電気泳動法にて他の蛋白質と分離し、ウエスタン
ブロット法にてニトロセルロース膜に移す。この膜を、
リン酸化チロシンを認識する抗体４Ｇ１０（アップステ
ート・バイオテクノロジー・インク）と反応させ、膜上
に固定化されたＴｒｋ蛋白質のリン酸化チロシン量を、
増感化学発光キット（アマシャム・ファルマシア・バイ
オテク）によってフィルム上に可視化する。このフィル
ムをデジタルカメラで写真撮影し、バンドの濃さをデジ
タルイメージ解析ソフトウェア（イーストマン・コダッ
ク・カンパニー）を用いて定量する。
が、NT-3単独又は本発明の化合物単独ではでは十分な作
用を示さない。一方、本発明の化合物とNT-3を両方作用
させると生存する細胞数は顕著に増加する。本発明の化
合物はニューロトロフィン作用増強活性を示す。 （試験例４）成熟ラット海馬、線条体組織スライスにお
けるニューロトロフィン作用増強活性 オスＳＤラット（日本エスエルシー）を麻酔下に断頭
し、海馬及び線条体を摘出した。マッキルウェインティ
ッシュチョッパー（ミックル・ラボラトリー・エンジニ
アリング）を用いて、組織を0.2X0.2mmの切片とし、DME
M培地中に懸濁した後、ニューロトロフィン（NGFまたは
NT-3）及び被検化合物を添加して、３７℃で２０分間保
温する。組織を氷冷したトリス緩衝生理食塩水（ＴＢ
Ｓ）で洗浄し、１％トリトン‐X１００、１０μg/mlの
ロイペプチン、１０μg/mlのアプロチニン、１mMのフェ
ニルメチルスルホニルフルオライド、１mMのバナジン酸
ナトリウムを含むＴＢＳ中で、激しく撹拌し溶解する。
14000gにて１５分間遠心して不溶物を除き、可溶化され
た組織抽出液に含まれる蛋白質量を、プロテインアッセ
イキット（バイオラッド・ラボラトリーズ・インク）を
用いて測定する。等量の蛋白質を含むように調製した抽
出液に、ニューロトロフィンの受容体であるＴｒｋと特
異的に結合する抗Ｔｒｋ抗体Ｃ−１４（サンタクルーズ
・バイオテクノロジー・インク）を加え４℃で１６時間
混和する。このようにして組織抽出液に含まれるＴｒｋ
受容体と抗体の免疫複合体を形成させ、この複合体をプ
ロテインＡセファロースビーズ（アマシャム・ファルマ
シア・バイオテク）を用いて沈殿させる。集めたＴｒｋ
蛋白質は、ドデシル硫酸ナトリウム・ポリアクリルアミ
ドゲル電気泳動法にて他の蛋白質と分離し、ウエスタン
ブロット法にてニトロセルロース膜に移す。この膜を、
リン酸化チロシンを認識する抗体４Ｇ１０（アップステ
ート・バイオテクノロジー・インク）と反応させ、膜上
に固定化されたＴｒｋ蛋白質のリン酸化チロシン量を、
増感化学発光キット（アマシャム・ファルマシア・バイ
オテク）によってフィルム上に可視化する。このフィル
ムをデジタルカメラで写真撮影し、バンドの濃さをデジ
タルイメージ解析ソフトウェア（イーストマン・コダッ
ク・カンパニー）を用いて定量する。
【０２５１】NT-3単独の場合のTrkのリン酸化チロシン
量と比べて、NT-3及び本発明の化合物を添加した場合の
Trkのリン酸化チロシン量は顕著に多い。本発明の化合
物はニューロトロフィン作用増強活性を示す。 （製剤例） （製剤例１）ハ−ドカプセル剤 標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルの各々に、100 mgの
粉末状の実施例1の化合物、150 mgのラクト−ス、50 mg
のセルロ−ス及び6 mgのステアリン酸マグネシウムを
充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、
乾燥する。 （製剤例２）ソフトカプセル剤 消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ−ブ油
中に入れた、実施例2の化合物の混合物を調製し、正置
換ポンプでゼラチン中に注入して、100 mgの活性成分を
含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥する。 （製剤例３）錠剤 常法に従って、100 mgの実施例3の化合物、0.2 mgのコ
ロイド性二酸化珪素、5mgのステアリン酸マグネシウ
ム、275 mgの微結晶性セルロ−ス、11 mg のデンプン及
び98.8 mg のラクト−スを用いて製造する。
量と比べて、NT-3及び本発明の化合物を添加した場合の
Trkのリン酸化チロシン量は顕著に多い。本発明の化合
物はニューロトロフィン作用増強活性を示す。 （製剤例） （製剤例１）ハ−ドカプセル剤 標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルの各々に、100 mgの
粉末状の実施例1の化合物、150 mgのラクト−ス、50 mg
のセルロ−ス及び6 mgのステアリン酸マグネシウムを
充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、
乾燥する。 （製剤例２）ソフトカプセル剤 消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ−ブ油
中に入れた、実施例2の化合物の混合物を調製し、正置
換ポンプでゼラチン中に注入して、100 mgの活性成分を
含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥する。 （製剤例３）錠剤 常法に従って、100 mgの実施例3の化合物、0.2 mgのコ
ロイド性二酸化珪素、5mgのステアリン酸マグネシウ
ム、275 mgの微結晶性セルロ−ス、11 mg のデンプン及
び98.8 mg のラクト−スを用いて製造する。
【０２５２】尚、所望により、剤皮を塗布する。 （製剤例４）注射剤 1.5 重量% の実施例4の化合物を、10容量% のプロピレ
ングリコ−ル中で攪拌し、次いで、注射用水で一定容量
にした後、滅菌して製造する。 （製剤例５）懸濁剤 5 ml中に、100 mgの微粉化した実施例5の化合物、100 m
gのナトリウムカルボキシ基メチルセルロ−ス、5 mgの
安息香酸ナトリウム、1.0 g のソルビト−ル溶液 (日本
薬局方) 及び0.025 mlのバニリンを含有するように製造
する。 （製剤例６）クリ−ム 40% のホワイトペトロラトム、3%の微結晶性ワックス、
10% のラノリン、5%のスパン20、0.3%のトゥイ−ン20及
び41.7% の水からなる5 g のクリ−ム中に100mgの微粉
化した実施例6の化合物を混入することにより製造す
る。 （製剤例７）クリ−ム 実施例７の化合物（2 重量部）、1,2-プロパンジオ−ル
（5 重量部）、グリセロ−ルステアレ−ト（5 重量
部）、鯨ロウ（5 重量部）、イソプロピルミリステ−ト
（10重量部）、ポリソルベ−ト（4 重量部）の混合物を
加温し、冷却し、次いで撹拌しながら、水（69重量部）
を加え、クリ−ムを製造する。 （製剤例８）塗布用液剤 実施例８の化合物（1 重量部）をポリエチレングリコ−
ル300 （99重量部）に混合して塗布用液剤を製造する。 （製剤例９）軟膏 実施例９の化合物（2 重量部）、ポリエチレングリコ−
ル400（40重量部）、ポリエチレングリコ−ル1500（58
重量部）を加温下混合溶解した後、冷却して軟膏を製造
する。
ングリコ−ル中で攪拌し、次いで、注射用水で一定容量
にした後、滅菌して製造する。 （製剤例５）懸濁剤 5 ml中に、100 mgの微粉化した実施例5の化合物、100 m
gのナトリウムカルボキシ基メチルセルロ−ス、5 mgの
安息香酸ナトリウム、1.0 g のソルビト−ル溶液 (日本
薬局方) 及び0.025 mlのバニリンを含有するように製造
する。 （製剤例６）クリ−ム 40% のホワイトペトロラトム、3%の微結晶性ワックス、
10% のラノリン、5%のスパン20、0.3%のトゥイ−ン20及
び41.7% の水からなる5 g のクリ−ム中に100mgの微粉
化した実施例6の化合物を混入することにより製造す
る。 （製剤例７）クリ−ム 実施例７の化合物（2 重量部）、1,2-プロパンジオ−ル
（5 重量部）、グリセロ−ルステアレ−ト（5 重量
部）、鯨ロウ（5 重量部）、イソプロピルミリステ−ト
（10重量部）、ポリソルベ−ト（4 重量部）の混合物を
加温し、冷却し、次いで撹拌しながら、水（69重量部）
を加え、クリ−ムを製造する。 （製剤例８）塗布用液剤 実施例８の化合物（1 重量部）をポリエチレングリコ−
ル300 （99重量部）に混合して塗布用液剤を製造する。 （製剤例９）軟膏 実施例９の化合物（2 重量部）、ポリエチレングリコ−
ル400（40重量部）、ポリエチレングリコ−ル1500（58
重量部）を加温下混合溶解した後、冷却して軟膏を製造
する。
【０２５３】
【発明の効果】本発明の化合物は優れたニューロトロフ
ィン作用増強活性を有し、神経疾患治療剤として有用で
ある。
ィン作用増強活性を有し、神経疾患治療剤として有用で
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 43/00 １０７ 43/00 １０７ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 (72)発明者 伊藤 真理子 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 目黒 正規 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 Ｆターム(参考） 4C034 CF01 CF03 4C063 AA01 BB09 CC36 DD17 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC27 BC50 BC54 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA16 ZB22
Claims (27)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、R1乃至R4は、同一又は異なって、水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、又は、<置換基群α>より
選択される同一又は異なる置換基で１以上置換された低
級アルキル基を表し、R5は、水素原子、低級アルキル
基、又は、<置換基群α>より選択される同一又は異なる
置換基で１以上置換された低級アルキル基を表し、R
6は、水素原子、低級アルキル基、<置換基群α>及び<置
換基群β>より選択される同一又は異なる置換基で１以
上置換された低級アルキル基、アミジノ基、又は、アミ
ノ酸のアミド形成残基を表し、Ａは、単結合、-CO-、又
は、-SO2-を表し、Ｑは、単結合、-CH2O-、-CH2S-、-(C
H2)2O-、-(CH2)2S-、又は、-(CH2)p-NR7-(式中、R7は水
素原子、低級アルキル基、又は、<置換基群α>より選択
される同一又は異なる置換基で１以上置換された低級ア
ルキル基を表し、pは1又は2の整数を表し、R7はR6と共
に環を形成しても良い。）を表す。但し、R1乃至R4が全
て水素原子である場合は除かれ、Aが-CO-又は-SO2-であ
り、且つ、Qが単結合の時、R6は低級アルキル基、又
は、<置換基群α>及び<置換基群β>より選択される同一
又は異なる置換基で置換された低級アルキル基であり、
A及びQが単結合の時、R6は水素原子以外の基である。）
で表される化合物、そのエステル、又は、その薬理学上
許容される塩。 <置換基群α>水酸基、メルカプト基、アミノ基、及び、
ハロゲン原子。 <置換基群β>オキソ基、カルボキシ基、スルホ基、式-N
R8R9基(式中、R8及びR9は同一又は異なって、水素原
子、低級アルキル基、<置換基群α>より選択される同一
又は異なる置換基で1以上置換された低級アルキル基、
カルバモイル基、N,N−ジメチルカルバモイル基、アミ
ジノ基、又は、アシル基を表す。但し、R8及びR9が水素
原子である場合は除かる。)、カルバモイル基、N-ヒド
ロキシカルバモイル基、スルファモイル基、ヘテロアリ
ール基、ヘテロシクリル基、及び、＜置換基群γ＞より
選択される置換基で１置換されたヘテロシクリル基。 ＜置換基群γ＞低級アルキル基、<置換基群α>より選択
される同一又は異なる置換基で1以上置換された低級ア
ルキル基、及び、アシル基。 - 【請求項２】R1が水素原子、ハロゲン原子、又は、低級
アルキル基である請求項１記載の化合物、そのエステ
ル、又は、その薬理学上許容される塩。 - 【請求項３】R1がハロゲン原子、又は、低級アルキル基
である請求項１記載の化合物、そのエステル、又は、そ
の薬理学上許容される塩。 - 【請求項４】R1がハロゲン原子である請求項１記載の化
合物、そのエステル、又は、その薬理学上許容される
塩。 - 【請求項５】R2が水素原子又はハロゲン原子である請求
項１乃至４の何れか１項に記載の化合物、そのエステ
ル、又は、その薬理学上許容される塩。 - 【請求項６】R2が水素原子である請求項１乃至４の何れ
か１項に記載の化合物、そのエステル、又は、その薬理
学上許容される塩。 - 【請求項７】R3が水素原子、ハロゲン原子、又は、低級
アルキル基である請求項１乃至６の何れか１項に記載の
化合物、そのエステル、又は、その薬理学上許容される
塩。 - 【請求項８】R3がハロゲン原子、又は、低級アルキル基
である請求項１乃至６の何れか１項に記載の化合物、そ
のエステル、又は、その薬理学上許容される塩。 - 【請求項９】R3がハロゲン原子である請求項１乃至６の
何れか１項に記載の化合物、そのエステル、又は、その
薬理学上許容される塩。 - 【請求項１０】R4が水素原子又はハロゲン原子である請
求項１乃至９の何れか１項に記載の化合物、そのエステ
ル、又は、その薬理学上許容される塩。 - 【請求項１１】R4が水素原子である請求項１乃至９の何
れか１項に記載の化合物、そのエステル、又は、その薬
理学上許容される塩。 - 【請求項１２】R5が水素原子又は低級アルキル基である
請求項１乃至１１の何れか１項に記載の化合物、そのエ
ステル、又は、その薬理学上許容される塩。 - 【請求項１３】R5が水素原子である請求項１乃至１１の
何れか１項に記載の化合物、そのエステル、又は、その
薬理学上許容される塩。 - 【請求項１４】R6が低級アルキル基、<置換基群α>及び
<置換基群β>より選択される同一又は異なる置換基で１
以上置換された低級アルキル基、又は、アミジノ基であ
る請求項１乃至１３の何れか１項に記載の化合物、その
エステル、又は、その薬理学上許容される塩。 <置換基群α>水酸基、メルカプト基、アミノ基、及び、
ハロゲン原子。 <置換基群β>オキソ基、カルボキシ基、スルホ基、式-N
R8R9基(式中、R8及びR9は同一又は異なって、水素原
子、低級アルキル基、<置換基群α>より選択される同一
又は異なる置換基で1以上置換された低級アルキル基、
カルバモイル基、N,N−ジメチルカルバモイル基、アミ
ジノ基、又は、アシル基を表す。但し、R8及びR9が水素
原子である場合は除かる。)、カルバモイル基、N-ヒド
ロキシカルバモイル基、スルファモイル基、ヘテロアリ
ール基、ヘテロシクリル基、及び、＜置換基群γ＞より
選択される置換基で１置換されたヘテロシクリル基。 ＜置換基群γ＞低級アルキル基、<置換基群α>より選択
される同一又は異なる置換基で1以上置換された低級ア
ルキル基、及び、アシル基。 - 【請求項１５】R6が低級アルキル基、<置換基群α１>及
び<置換基群β１>より選択される同一又は異なる置換基
で１以上置換された低級アルキル基、又は、アミジノ基
である請求項１乃至１３の何れか１項に記載の化合物、
そのエステル、又は、その薬理学上許容される塩。 <置換基群α１>水酸基、メルカプト基、及び、アミノ
基。 <置換基群β１>オキソ基、カルボキシ基、式-NR8R9基
(式中、R8及びR9は同一又は異なって、水素原子、低級
アルキル基、<置換基群α１>より選択される同一又は異
なる置換基で1以上置換された低級アルキル基、カルバ
モイル基、N,N−ジメチルカルバモイル基、又は、アミ
ジノ基を表す。但し、R8及びR9が水素原子である場合は
除かる。)、カルバモイル基、N-ヒドロキシカルバモイ
ル基、イミダゾリル基、及び、式 【化２】 基(式中、Tは窒素原子又は-NH-を表し、Wは、-CH2-、-C
H-、窒素原子、-NH-、酸素原子又は硫黄原子を表し、R
10は、水素原子、低級アルキル基、<置換基群α１>より
選択される同一又は異なる置換基で1以上置換された低
級アルキル基、又は、アシル基を表し、n及びmは互いに
独立して1乃至4の整数を表す。但し、n+mは3乃至5であ
る。）。 - 【請求項１６】R6が<置換基群α２>及び<置換基群β２>
より選択される同一又は異なる置換基で１以上置換され
た低級アルキル基、又は、アミジノ基である請求項１乃
至１３の何れか１項に記載の化合物、そのエステル、又
は、その薬理学上許容される塩。 <置換基群α２>水酸基、及び、アミノ基。 <置換基群β２>カルボキシ基、式-NR8R9基(式中、R8及
びR9は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、
水酸基で1置換された低級アルキル基、カルバモイル
基、N,N−ジメチルカルバモイル基、又は、アミジノ基
を表す。但し、R8及びR9が水素原子である場合は除か
る。)、カルバモイル基、N-ヒドロキシカルバモイル
基、イミダゾリル基、及び、式 【化３】 基(式中、Wは、-CH2-、-CH-、窒素原子、-NH-、酸素原
子又は硫黄原子を表し、R 10は、水素原子、低級アルキ
ル基、水酸基で１置換された低級アルキル基、又は、ア
シル基を表し、n及びmは互いに独立して1乃至4の整数を
表す。但し、n+mは3乃至5である。）。 - 【請求項１７】R6が<置換基群α２>及び<置換基群β３>
より選択される同一又は異なる置換基で１置換された低
級アルキル基である請求項１乃至１３の何れか１項に記
載の化合物、そのエステル、又は、その薬理学上許容さ
れる塩。 <置換基群α２>水酸基、及び、アミノ基。 <置換基群β３>カルボキシ基、式-NR8R9基(式中、R8及
びR9は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、
又は、水酸基で1置換された低級アルキル基を表す。但
し、R8及びR9が水素原子である場合は除かる。)、及
び、式 【化４】 基(式中、Wは、窒素原子、-NH-、酸素原子又は硫黄原子
を表し、R10は、水素原子、低級アルキル基、又は、水
酸基で１置換された低級アルキル基を表し、n及びmは互
いに独立して２乃至３の整数を表す。但し、n+mは４乃
至5である。）。 - 【請求項１８】Aが単結合、又は、-CO-である請求項１
乃至１６の何れか１項に記載の化合物、そのエステル、
又は、その薬理学上許容される塩。 - 【請求項１９】Aが-CO-である請求項１乃至１６の何れ
か１項に記載の化合物、そのエステル、又は、その薬理
学上許容される塩。 - 【請求項２０】Qが単結合、又は、-(CH2)p-NR7-(式中、
R7は水素原子、低級アルキル基、又は、<置換基群α>よ
り選択される同一又は異なる置換基で１以上置換された
低級アルキル基を表し、pは1又は2の整数を表す。）で
ある請求項１乃至１９の何れか１項に記載の化合物、そ
のエステル、又は、その薬理学上許容される塩。 <置換基群α>水酸基、メルカプト基、アミノ基、及び、
ハロゲン原子。 - 【請求項２１】Qが-(CH2)p-NR7-(式中、R7は水素原子、
低級アルキル基、又は、<置換基群α２>より選択される
同一又は異なる置換基で１以上置換された低級アルキル
基を表し、pは1又は2の整数を表す。）である請求項１
乃至１９の何れか１項に記載の化合物、そのエステル、
又は、その薬理学上許容される塩。 <置換基群α２>水酸基、及び、アミノ基。 - 【請求項２２】Qが-(CH2)p-NR7-(式中、R7は水素原子、
低級アルキル基、又は、水酸基で１置換された低級アル
キル基を表し、pは1又は2の整数を表す。）である請求
項１乃至１９の何れか１項に記載の化合物、そのエステ
ル、又は、その薬理学上許容される塩。 - 【請求項２３】Qが-CH2-NR7-(式中、R7は水素原子、低
級アルキル基、又は、水酸基で１置換された低級アルキ
ル基を表す。）である請求項１乃至１９の何れか１項に
記載の化合物、そのエステル、又は、その薬理学上許容
される塩。 - 【請求項２４】R7がR6と共に環を形成していることを特
徴とする請求項１乃至２３の何れか１項に記載の化合
物、そのエステル、又は、その薬理学上許容される塩。 - 【請求項２５】R7がR6と共にピロリジン環、ピペリジン
環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、
パーヒドロアゼピン環又はパーヒドロー1,4―ジアゼピ
ン環を形成していることを特徴とする請求項１乃至２３
の何れか１項に記載の化合物、そのエステル、又は、そ
の薬理学上許容される塩。 - 【請求項２６】R7がR6と共にピペラジン環を形成してい
ることを特徴とする請求項１乃至２３の何れか１項に記
載の化合物、そのエステル、又は、その薬理学上許容さ
れる塩。 - 【請求項２７】請求項１乃至２３の何れか１項に記載の
化合物を有効成分として含有する医薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000317582A JP2002128762A (ja) | 2000-10-18 | 2000-10-18 | 新規フェナントリジノン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000317582A JP2002128762A (ja) | 2000-10-18 | 2000-10-18 | 新規フェナントリジノン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002128762A true JP2002128762A (ja) | 2002-05-09 |
Family
ID=18796344
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000317582A Pending JP2002128762A (ja) | 2000-10-18 | 2000-10-18 | 新規フェナントリジノン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002128762A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106905191A (zh) * | 2017-03-05 | 2017-06-30 | 北京化工大学 | 一种含有羟肟酸基团的氮芥类化合物及其制备方法和用途 |
-
2000
- 2000-10-18 JP JP2000317582A patent/JP2002128762A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106905191A (zh) * | 2017-03-05 | 2017-06-30 | 北京化工大学 | 一种含有羟肟酸基团的氮芥类化合物及其制备方法和用途 |
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|---|---|---|---|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
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