JP2002037730A - １，２−エタンジオール誘導体またはその塩を含有する神経成長因子の作用増強剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 中枢神経系の変性による疾患の治療薬を提供
すること。 【解決手段】 一般式 【化１】 「式中、各記号は、明細書の記載のとおり」で表される
１,２−エタンジオール誘導体またはその塩は、ＮＧＦ
作用の増強効果を有し、中枢神経系の変性による各種の
疾患、たとえば、アルツハイマー型痴呆症、ハンチント
ン舞踏病などの治療薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、神経成長因子（Nerve
Growth Factor;以下、ＮＧＦと称する。）の作用を増強
する１,２−エタンジオール誘導体またはその塩に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】ＮＧＦが、末梢神経系において交感神経
細胞および知覚神経細胞の生存維持および神経突起の伸
長などの作用を有すること[フィジオロジカル・レビュ
ー(Physiol. Rev.)、第60巻、第1284-1335頁(1980年)；
アニューアル・レビュー・オブ・バイオケミストリー(A
nn. Rev. Biochem.)、第51巻、第845-868頁(1982
年)］、また、大細胞性神経投射領域（海馬、新皮質、
嗅覚）やこれらの神経の細胞体領域（中隔野、ブローカ
対角帯、マイネルト基底核）においてNGFが高濃度で存
在し、大細胞性コリン作動性神経の神経栄養因子として
作用していること［エンボ・ジャーナル(EMBO J.)、第
４巻、第1389ー1393頁（1985年）］が知られている。Ｎ
ＧＦは、アルツハイマー型痴呆症［サイエンス（Scienc
e）第232巻、第1341頁(1986年)］およびハンチントン舞
踏病［ニューロサイエンス・レター(Neurosci. Let
t.)、第40巻、第2号、第161-164頁(1992年)］などの中
枢性神経の疾患や各種ニューロパシー｛糖尿病性ニュー
ロパシー［ブレイン・リサーチ(Brain Res.)、634巻、
第7-12頁(1994年)］、薬剤で引き起こされるニューロパ
シー［ブレイン・リサーチ(Brain Res.)、640巻、第195
-204頁(1994年)］など｝、リレイ・デイ(Riley-Day)症
候群［日本臨床、第50巻、第4号、第178-183頁(1992
年)］、外傷性神経障害［ファーマコロジカル・セラピ
ィ（Pharmacol Ther.）、第65巻、第1号、第1-16頁(199
5年)］、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）［ネイチャー・
メディシン（Nature Medicine）、第1巻、第2号、第168
-172頁(1995年)］などの末梢神経の疾患との関係が注目
されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ＮＧＦまたはＮＧＦ様
作用を示す物質を、上記した中枢性神経および末梢神経
の疾患の治療などに用いる試みがなされている［脳と神
経、第43巻、第12号、第1101-1112頁(1991年）など］。
しかし、それらの物質はいずれも蛋白質であり、医薬と
して用いる場合、安定性、抗原性などが問題となる。そ
れ故、ＮＧＦの作用を増強する医薬として有用な化合物
が求められている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】かかる状況下において、
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、次の一般式

【化２】

【０００５】「式中、Ｒ¹は、置換されていてもよいフ
ェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒ
ドロナフチルまたは複素環式基を；Ｒ²は、水素原子ま
たは低級アルキル基もしくはヒドロキシル保護基を；Ｒ
³は、水素原子または低級アルキル基を；ｎ個のＲ⁴は、
同一または異なって水素原子または低級アルキル基を；
ｎ個のＲ⁵は、同一または異なって水素原子または低級
アルキル基を；Ｒ⁶は、置換されていてもよいアミノも
しくは含窒素複素環式基またはアンモニオ基を；および
ｎは、０または１〜６の整数を、それぞれ示す。」で表
される１,２−エタンジオール誘導体またはその塩が、
神経成長因子の作用を増強することを見いだし、本発明
を完成するに至った。

【０００６】以下、本発明を詳細に説明する。本明細書
において、特にことわらない限り、各用語は、次の意味
を有する。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子またはヨウ素原子を；低級アルキル基とは、た
とえば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、
n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチルおよび
ヘキシル基などのＣ_1-6アルキル基を；低級アルケニル
基とは、たとえば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペ
ンテニルおよびヘキセニル基などのＣ_2-6アルケニル基
を；低級アルケニルオキシ基とは、Ｃ_2-6アルケニル−
Ｏ−基を；シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘ
キシル基などのＣ_3-6シクロアルキル基を；低級アルコ
キシ基とは、Ｃ_1-6アルキル−Ｏ−基を；低級アルキル
チオ基とは、Ｃ_1-6アルキル−Ｓ−基を；ハロ低級アル
キル基とは、 ハロゲン−Ｃ_1-6アルキル基を；アリール
基とは、フェニル、ナフチル、インダ ニルおよびイン
デニル基を；アリールオキシ基とは、アリールＯ−基
を；アル低級アルキル基とは、たとえば、ベンジル、ジ
フェニルメチル、トリチルおよびフェネチル基などのア
ルＣ_1-4アルキル基を；アル低級アルコキシ基とは、ア
ルＣ_1-4アルキル−Ｏ−基を；アル低級アルキルチオ基
とは、アルＣ_1-4アルキル−Ｓ−基を；アル低級アルケ
ニル基とは、アルＣ_2-4アルケニル基を；低級アルキレ
ンジオキシ基とは、たとえば、メチレンジオキシおよび
エチレンジオキシ基などのＣ_1-4アルキレンジオキシ基
を；低級アシル基とは、たとえば、ホルミル、アセチル
およびブチリル基などのＣ_1-6アシル基を；アロイル基
とは、アリール−ＣＯ−基を；低級アルキルスルホニル
基とは、Ｃ_1-6アルキル−ＳＯ₂−基を；アル低級アルキ
ルスルホニル基とは、アルＣ_1-6アルキル−ＳＯ₂−基
を；アリールスルホニル基とは、アリール−ＳＯ₂−基
を；アリールスルホニルアミノ基とは、アリール−ＳＯ
₂ＮＨ−基を；低級アルキルスルホニルアミノ基とは、
Ｃ_{1 -6}アルキル−ＳＯ₂ＮＨ−基を；ジ低級アルキルアミ
ノ基とは、たとえば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ
基などの(Ｃ_1-6アルキル)₂Ｎ−基を；アンモニオ基と
は、たとえば、トリメチルアンモニオおよびトリエチル
アンモニオ基などのトリ低級アルキルアンモニオ基を；

【０００７】含窒素複素環式基とは、たとえば、ピロリ
ル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、ピリジル、テトラヒドロピリジ
ル、ピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、
キノリル、キノリジニル、テトラヒドロキノリニル、テ
トラヒドロイソキノリニル、キヌクリジニル、チアゾリ
ル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピロリニル、イミ
ダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾ
リジニル、プリニルおよびインダゾリル基などの該環を
形成する異項原子として１つ以上の窒素原子を含み、さ
らに１つ以上の酸素原子または硫黄原子を含んでいても
よい５員もしくは６員環、縮合環または架橋環の複素環
式基を；また、複素環式基とは、上記した含窒素複素環
式基並びにたとえば、フリル、チエニル、ベンゾチエニ
ル、ピラニル、イソベンゾフラニル、オキサゾリル、ベ
ンゾフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベン
ゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル、ジ
ヒドロキノキサリニル、２,３−ジヒドロベンゾチエニ
ル、２,３−ジヒドロベンゾピロリル、２,３−ジヒドロ
−４Ｈ−１−チアナフチル、２,３−ジヒドロベンゾフ
ラニル、ベンゾ［ｂ］ジオキサニル、イミダゾ[２,３−
ａ]ピリジル、ベンゾ［ｂ］ピペラジニル、クロメニ
ル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリ
ル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、イソインドリル
およびイソキノリル基などの該環を形成する異項原子と
して１つ以上の酸素原子もしくは硫黄原子を含んでいて
もよい、窒素、酸素もしくは硫黄原子から選ばれる少な
くとも１つ以上の異項原子を含有する５員もしくは６員
環、縮合環または架橋環の複素環式基を；そして複素環
式カルボニル基とは、複素環式−ＣＯ−基を意味する。

【０００８】Ｒ¹におけるフェニル、ナフチル、インダ
ニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよび複素環
式基の置換基としては、たとえば、ハロゲン原子、置換
されていてもよいアミノ、低級アルキル、アリール、ア
ル低級アルキル、低級アルコキシ、アル低級アルコキ
シ、アリールオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキ
ルチオ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、アル
低級アルキルチオ、アル低級アルキルスルホニル、アリ
ールスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、アリ
ールスルホニルアミノもしくは複素環式基または保護さ
れているアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル
基、ニトロ基、オキソ基および低級アルキレンジオキシ
基などが挙げられる。

【０００９】Ｒ¹のフェニル、ナフチル、インダニル、
インデニル、テトラヒドロナフチルおよび複素環式基の
置換基における低級アルキル、アリール、アル低級アル
キル、低級アルコキシ、アル低級アルコキシ、アリール
オキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキルチオ、低級
アルケニル、低級アルケニルオキシ、アル低級アルキル
チオ、アル低級アルキルスルホニル、アリールスルホニ
ル、低級アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニ
ルアミノおよび複素環式基並びにＲ⁶における含窒素複
素環式基の置換基としては、ハロゲン原子、保護されて
いてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカル
ボキシル基、保護されていてもよいアミノ基、保護され
ていてもよいヒドロキシル基で置換されていてもよい低
級アルキル基、ハロゲンで置換されていてもよいアリー
ル基、ハロゲンで置換されていてもよいアロイル基、低
級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルコキシ
基、ハロ低級アルキル基、低級アシル基、アル低級アル
キル基、アル低級アルケニル基、複素環式基、複素環式
カルボニル基、オキソ基、低級アルキルスルホニル基お
よびアリールスルホニル基が挙げられ、これら１種以上
の置換基で置換されていてもよい。

【００１０】Ｒ¹における置換基のアミノ基およびＲ⁶に
おけるアミノ基の置換基としては、保護されていてもよ
いヒドロキシル基、保護されていてもよいヒドロキシま
たは保護されていてもよいカルボキシル基で置換されて
いてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、アリー
ル基、低級アシル基、アル低級アルキル基、複素環式
基、オキソ基で置換されていてもよい複素環式カルボニ
ル基、アダマンチル基、低級アルキルスルホニル基およ
びアリールスルホニル基が挙げられ、これら１種以上の
置換基で置換されていてもよい。

【００１１】Ｒ²のヒドロキシル保護基および置換基中
にあるヒドロキシル基、カルボキシル 基およびアミノ
基の保護基としては、プロテクティブ・グループス・イ
ン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in
Organic Synthesis)、［セオドラ・ダブリュー・グリ
ーン(Theodra W. Greene)(1981年）、ジョン・ウィリー
・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley
＆ Sons. Inc.)］に記載された通常のヒドロキシル基、
カルボキシル基およびアミノ基の保護基が挙げられ、特
に、ヒドロキシル基の保護基としては、たとえば、低級
アルキル、低級アシル、テトラヒドロピラニルおよび置
換されていてもよいベンジルのようなアル低級アルキル
基が挙げられる。

【００１２】一般式［Ｉ］の１,２−エタンジオール誘
導体の塩としては、医薬として許容される塩であればよ
く、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸な
どの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マ
レイン酸、リンゴ酸、酒石酸およびアスパラギン酸など
のカルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、p-トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホ
ン酸などのスルホン酸との塩並びにナトリウムおよびカ
リウムなどのアルカリ金属との塩などが挙げられる。

【００１３】一般式［Ｉ］の１,２−エタンジオール誘
導体またはその塩において、異性体（たとえば、光学異
性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場
合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また水
和物、溶媒和物およびすべての結晶形を包含するもので
ある。

【００１４】一般式［Ｉ］の１,２−エタンジオール誘
導体またはその塩は、医薬上許容される賦形剤、担体お
よび希釈剤などの製剤助剤を適宜用いて、常法により錠
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁
剤、乳剤、液剤、シロップ剤または注射剤などの製剤と
し、経口または非経口で投与することができる。また、
投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重
および症状に応じて適宜選択できるが、経口投与の場
合、通常成人に対して１日0.01〜500mgを１回から数回
に分割して投与すればよい。

【００１５】次に、一般式［Ｉ］の１,２−エタンジオ
ール誘導体またはその塩の製造法について説明する。一
般式［Ｉ］の１,２−エタンジオール誘導体またはその
塩は、特開平３−４７１５８号公報、特開平３−１９７
４２２号公報、特開平３−２３２８３０号公報または特
開平４−９５０７０号公報などに記載の方法または自体
公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることによっ
て、たとえば、以下に示す各製造法によって製造するこ
とができる。

【００１６】

【式１】

【００１７】「式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶お
よびｎは、前記したと同様の意味を有し、また、＊は、
不斉炭素を、Ｘ¹およびＸ²は、ハロゲン原子を示す。」

【００１８】製造法１ （１）一般式［II］の化合物に一般式［III］の化合物
を反応させることにより、一般式［IV］の化合物または
その塩を製造することができる。この反応に使用される
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば
よく、たとえば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ンおよびジオキサンなどのエーテル類；並びにベンゼン
およびトルエンなどの芳香族炭化水素類などが挙げら
れ、これらの溶媒を１種または２種以上混合して使用し
てもよい。この反応において、一般式［III］の化合物
の使用量は、一般式［II］の化合物に対して0.8〜100倍
モル、好ましくは、0.8〜10倍モルである。この反応は
通常、−78℃〜＋100℃、好ましくは、−78℃〜＋50℃
で、5分間〜24時間実施すればよい。得られた一般式［I
V］の化合物またはその塩は、単離せずにそのまま次の
反応に用いてもよい。なお、ここで使用される一般式
［III］の化合物は、自体公知の方法、たとえば、ブレ
ティン・ド・ラ・ソシエテ・シミク・ド・フランセ（Bu
ll. Soc.Chim.Fr.),1967(5),第1533-1540頁に記載され
ている方法で製造することができる。

【００１９】（２）一般式［IV］の化合物またはその塩
に一般式［V］の化合物またはその塩を、触媒の存在下
または不存在下、および塩基の存在下または不存在下で
反応させることにより、一般式［I］の化合物またはそ
の塩を製造することができる。この反応に使用される溶
媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよ
く、たとえば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどの
ハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオ
キサンなどのエーテル類；エタノール、プロパノールお
よびブタノールなどのアルコール類；アセトニトリルの
ようなニトリル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのよ
うなアミド類；並びに水などが挙げられ、これらの溶媒
を１種または２種以上混合して使用してもよい。また、
必要に応じて用いられる触媒としては、たとえば、ヨウ
化カリウムおよびヨウ化ナトリウムなどが挙げられる。
必要に応じて用いられる触媒の使用量は、一般式［IV］
の化合物またはその塩に対して、0.1〜1倍モルである。
また、必要に応じて用いられる塩基としては、たとえ
ば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
１,８−ジアザビシクロ−［５.４.０］ウンデク−７−
エン（ＤＢＵ）、ピリジン、tert−ブトキシカリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウム
などの有機または無機塩基が挙げられ、また、一般式
［V］の化合物またはその塩を塩基として用いることも
できる。一般式［V］の化合物もしくはその塩または必
要に応じて用いられる塩基の使用量は、一般式［IV］の
化合物またはその塩に対して、それぞれ、等モル以上、
好ましくは、1〜20倍モルである。この反応は通常、10
〜150℃、好ましくは、20〜100℃で、10分〜20時間実施
すればよい。また、上記各製造法において用いられる化
合物または塩基は、それらの性質に応じ、それらを溶媒
として用いることもできる。

【００２０】上で述べた製造法における一般式［II］、
［III］、［IV］、［V］の化合物において、異性体（た
とえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体な
ど）が存在する場合、これらすべての異性体を使用する
ことができ、また、水和物、溶媒和物およびすべての結
晶形を使用することができる。一般式［II］、［II
I］、［IV］、［V］の化合物において、ヒドロキシル
基、アミノ基またはカルボキシル基を有する化合物は、
あらかじめこれらのヒドロキシル基、アミノ基またはカ
ルボキシル基を通常の保護基で保護しておき、反応後、
必要に応じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱離す
ることもできる。

【００２１】製造法２ （１）一般式［IV］の化合物を自体公知の方法たとえば
モダン・シンセティック・リアクションズ第２版（Mode
rn Synthetic Reactions Second Edition)、［ハーバー
ト・オー・ハウス(Herbert. O. House)(1972年)、W. A.
ベンジャミン・インコーポレイテッド(W. A. Benjamin,
Inc)］などに記載された通常の方法で酸化することに
より、一般式［VI］の化合物またはその塩を製造するこ
とができる。この反応に使用される溶媒としては、反応
に悪影響を及ぼさないものであればよく、たとえば、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン
などのエーテル類；並びにベンゼンおよびトルエンなど
の芳香族炭化水素類などが挙げられ、これらの溶媒を１
種または２種以上混合して使用してもよい。得られた一
般式［VI］の化合物またはその塩は、単離せずにそのま
ま次の反応に用いてもよい。

【００２２】（２）一般式［VI］の化合物を触媒の存在
下または不存在下、および塩基の存在下または不存在下
で自体公知の方法たとえばテトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Letters),33巻,29号,4102頁などに記載
された方法で還元することにより、一般式［IVa］の化
合物またはその塩を製造することができる。

【００２３】（３）製造法１(２)と同様に、一般式［IV
a］の化合物またはその塩に一般式［V］の化合物または
その塩を、触媒の存在下または不存在下、および塩基の
存在下または不存在下で反応させることにより、一般式
［I］の化合物またはその塩を製造することができる。
このようにして得られた一般式［Ｉ］の１,２−エタン
ジオール誘導体またはその塩は、抽出、晶出、蒸留およ
びカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって
単離精製することができる。また、一般式［Ｉ］の１,
２−エタンジオール誘導体またはその塩を、たとえば、
酸化反応、還元反応、付加反応、アシル化反応、アルキ
ル化反応、スルホニル化反応、脱アシル化反応、置換反
応、脱水反応および加水分解反応など自体公知の方法を
適宜組み合わせることによって、他の一般式［Ｉ］の
１,２−エタンジオール誘導体またはその塩に誘導する
ことができる。

【００２４】

【実施例】次に、本発明化合物の製造法を具体的に参考
例および製造例で示す。なお、溶媒の混合比はすべて容
量比であり、また、カラムクロマトグラフィーにおける
担体はシリカゲル（70〜230メッシュ）［メルク社製］
を、中圧カラムクロマトグラフィーにおける担体はLC S
orb SP-A-Si（ケムコ社製）を用いた。本発明化合物を
製造するための原料である一般式［II］の化合物は自体
公知であるか、または自体公知の方法またはそれらを適
宜組み合わせることによって、たとえば、以下に示す各
参考例によって製造することができる。

【００２５】参考例１ （１）３−フルオロ−４−メチルアニリン25.0gを水250
mlに懸濁し、濃塩酸34.7mlを加え、5℃に冷却する。こ
の溶液に、亜硝酸ナトリウム15.2gの水20ml溶液を5〜10
℃で1時間を要し滴下する。得られた反応液を50〜60℃
でジチオ炭酸 O−エチル カリウム64.0gの水200ml溶液
に1時間を要し滴下する。反応液を室温まで冷却後、酢
酸エチル300mlを加え、有機層を分取する。得られた有
機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、褐色油状のジ
チオ炭酸 Ｏ−エチル Ｓ−（３−フルオロ−４−メチ
ル)フェニルを得る。

【００２６】（２）ジチオ炭酸 Ｏ−エチル Ｓ−(３−
フルオロ−４−メチル)フェニルのメタノール150ml溶液
に、窒素雰囲気下室温で水酸化カリウム22.4gを加え、
室温で5時間撹拌後、ブロモアセトアルデヒドジエチル
アセタール34.8mlを加え、6時間還流する。冷却後、不
溶物を濾去し濾液を減圧下に濃縮する。得られた残留物
に水300mlおよび酢酸エチル150mlを加え、有機層を分取
し飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー[溶離液；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝10:1]で精製すれば、油状の１,１−ジエトキシ−２
−(３−フルオロ−４−メチルフェニルチオ）エタン43.
6gを得る。 NMR(CDCl₃)δ値:1.19(6H,t,J=7.0Hz),2.22(3H,d,J=2.0H
z),3.09(2H,d,J=5.4Hz),3.58(2H,q,J=7.0Hz),3.63(2H,
q,J=7.0Hz),4.63(1H,t,J=5.4Hz),6.9-7.3(3H,m)

【００２７】（３）１,１−ジエトキシ−２−(３−フル
オロ−４−メチルフェニルチオ)エタン43.6gのトルエン
400ml溶液に、85％リン酸80mlを加え共沸脱水装置を用
いて2.5時間還流する。冷却後、反応液に水600mlおよび
酢酸エチル200mlを加え、有機層を分取する。得られた
有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー[溶離液；
ヘキサン]で精製すれば、無色固体の４−フルオロ−５
−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンと６−フルオロ−５
−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンの混合物15.9gを得
る。

【００２８】（４）４−フルオロ−５−メチル−ベンゾ
［ｂ］チオフェンと６−フルオロ−５−メチル−ベンゾ
［ｂ］チオフェンの混合物15.9gの四塩化炭素160ml溶液
に、Ｎ−ブロモスクシンイミド17gおよび２,２'−アゾ
ビス（イソブチロニトリル）0.31gを加えた後2時間還流
する。冷却後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮す
る。得られた残留物を酢酸75mlおよび水75mlに懸濁し、
ヘキサメチレンテトラミン26.8gを加えた後2時間還流す
る。冷却後、水150mlおよび酢酸エチル200mlを加え、有
機層を分取する。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物を中圧カラムクロマトグラフィー
[溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝15:1]で精製すれば４
−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボアルデ
ヒド1.71gおよび６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン
−５−カルボアルデヒド5.82gを得る。

【００２９】各化合物の物性は、次の通りである。 ・４−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボア
ルデヒド IR(KBr)cm^-1:1684 NMR(CDCl₃)δ値:7.5-8.1(4H,m),10.55(1H,s) ・６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボア
ルデヒド IR(KBr)cm^-1:1684 NMR(CDCl₃)δ値:7.3-7.6(2H,m),7.67(1H,d,J=10.3Hz),
8.34,(1H,d,J=6.4Hz),10.46(1H,s)

【００３０】同様にして、次の化合物を得る。 ・７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボア
ルデヒド IR(KBr)cm^-1:1678 NMR(CDCl₃)δ値:7.2-7.8(3H,m),8.16(1H,s),10.60(1H,
s) ・４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボアル
デヒド IR(KBr)cm^-1:1674 NMR(CDCl₃)δ値:7.1-8.0(4H,m),10.54(1H,s) ・６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボアル
デヒド IR(KBr)cm^-1:1681 NMR(CDCl₃)δ値:7.3-7.6(2H,m),8.18(1H,s),8.41(1H,
s),10.51(1H,s) ・４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボアル
デヒド IR(KBr)cm^-1:1678 NMR(CDCl₃)δ値:7.3-8.2(4H,m),10.66(1H,s) ・６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボアル
デヒド IR(KBr)cm^-1:1678 NMR(CDCl₃)δ値:7.2-7.7(2H,m),7.98(1H,s),8.42(1H,s)
10.60 (1H,s)

【００３１】参考例２ （１）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボアルデヒド
5gのベンゼン100ml溶液に、エチレングリコール20mlお
よび触媒量のp-トルエンスルホン酸を加え、共沸脱水装
置を用いて2時間還流する。冷却後、水200mlおよび酢酸
エチル100mlを加え有機層を分取する。得られた有機層
を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残留物を中圧カラムクロマトグラフィー[溶離液；ヘ
キサン：酢酸エチル＝10:1]で精製すれば無色固体の５
−（１,３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チ
オフェン6.12gを得る。 NMR(CDCl₃)δ値:3.9-4.3(4H,m),5.94(1H,s),7.2-7.6(3
H,m),7.7-8.1(2H,m)

【００３２】（２）５−（１,３−ジオキソラン−２−
イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン1.5gのテトラヒドロフラ
ン15ml溶液を−40℃に冷却後、同温度で1.6Mのn-ブチル
リチウムのヘキサン溶液4.55mlを滴下する。反応液を−
10℃まで昇温した後に再度−40℃に冷却し、ヨウ化メチ
ル0.45mlを加える。室温まで昇温後、水30mlおよび酢酸
エチル30mlを加え有機層を分取する。得られた有機層を
水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた
残留物を中圧カラムクロマトグラフィー[溶離液；ヘキ
サン：酢酸エチル＝10:1]で精製すれば無色固体の２−
メチル−５−（１,３−ジオキソラン−２−イル）ベン
ゾ［ｂ］チオフェン1.45gを得る。 NMR(CDCl₃)δ値:2.55(3H,s),3.9-4.3(4H,m),5.89(1H,
s),6.9-8.0(4H,m)

【００３３】（３）２−メチル−５−（１,３−ジオキ
ソラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン1.5gのアセ
トン20ml溶液に、室温で触媒量のp-トルエンスルホン酸
を加え、同温度で30分撹拌する。反応後、減圧下に溶媒
を留去し得られた残留物に水20mlおよび酢酸エチル20ml
を加え有機層を分取する。得られた有機層を水および飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せた後、減圧下に溶媒を留去すれば、無色固体の２−メ
チルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボアルデヒド1.
15gを得る。 IR(KBr)cm^-1:1694 NMR(CDCl₃)δ値:2.60(3H,s),5.89(1H,s),7.0-8.4(4H,
m),10.10(1H,s)

【００３４】参考例３ （１）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボアルデヒド
3gの酢酸30ml溶液に、氷冷下臭素1.43mlを滴下する。反
応液を室温まで昇温した後、同温度で3時間撹拌する。
反応後、水50mlおよび酢酸エチル50mlを加え有機層を分
取する。得られた有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物を中圧カラムクロマトグラフィー[溶離液；
ヘキサン：酢酸エチル＝20:1]で精製すれば３−ブロモ
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボアルデヒド4.2gを
得る。NMR(CDCl₃)δ値:7.5-8.4(4H,m),10.19(1H,s)

【００３５】（２）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カル
ボアルデヒドの代わりに３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−５−カルボアルデヒドを用い、参考例２（１）と
同様にして３−ブロモ−５−（１,３−ジオキソラン−
２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェンを得る。 NMR(CDCl₃)δ値:3.9-4.2(4H,m),5.93(1H,s),7.3-8.0(4
H,m)

【００３６】（３）５−（１,３−ジオキソラン−２−
イル）ベンゾ［ｂ］チオフェンの代わりに３−ブロモ−
５−（１,３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］
チオフェンを、テトラヒドロフランの代わりにジエチル
エーテルを用い、参考例２（２）と同様にして３−メチ
ルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボアルデヒドを得
る。 NMR(CDCl₃)δ値:2.51(3H,s),7.0-8.4(4H,m),10.15(1H,
s)

【００３７】参考例４ ヨウ化メチルの代わりにＮ−フルオロベンゼンスルホン
イミドを用い、参考例２（２）および参考例２（３）と
同様にして５−（１,３−ジオキソラン−２−イル）ベ
ンゾ［ｂ］チオフェンより２−フルオロベンゾ［ｂ］チ
オフェン−５−カルボアルデヒドを得る。 NMR(CDCl₃)δ値:6.84(1H,d,J=2.0Hz),7.6-8.4(3H,m),1
0.09(1H,s)

【００３８】参考例５ ５−（１,３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］
チオフェンの代わりに３−ブロモ−５−（１,３−ジオ
キソラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェンを、テト
ラヒドロフランの代わりにジエチルエーテルを、ヨウ化
メチルの代わりにＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド
を用い、参考例２（２）および参考例２（３）と同様に
して３−ブロモ−５−（１,３−ジオキソラン−２−イ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェンより３−フルオロベンゾ
［ｂ］チオフェン−５−カルボアルデヒドを得る。 NMR(CDCl₃)δ値:6.99(1H,d,J=2.0Hz),7.7-8.4(3H,m),1
0.14(1H,s)

【００３９】参考例６ （１）５−（１,３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン2.0gのテトラヒドロフラン15ml溶液に
−78℃で1.6Mのn-ブチルリチウムのヘキサン溶液6.06ml
を滴下する。反応液を−10℃まで昇温した後に再度−78
℃に冷却し、臭素1.55gを加える。室温まで昇温後、水3
0mlおよび酢酸エチル30mlを加え有機層を分取する。得
られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去
する。得られた残留物を中圧カラムクロマトグラフィー
[溶離液；トルエン]で精製すれば無色固体の２−ブロモ
−５−（１,３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン2.45gを得る。 NMR(CDCl₃)δ値:3.9-4.3(4H,m),5.89(1H,s),7.2-8.0(4
H,m)

【００４０】（２）２−ブロモ−５−（１,３−ジオキ
ソラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン2.5gのトル
エン50ml溶液にフェニルトリn-ブチルスズ6.44gおよび
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）0.05gを加え窒素雰囲気下、5時間還流する。反応
液を室温まで冷却した後に、水30mlおよび酢酸エチル30
mlを加え不溶物を炉去後、有機層を分取する。得られた
有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー[溶離液；
ヘキサン：酢酸エチル＝20:1]で精製すれば無色固体の
２−フェニル−５−（１,３−ジオキソラン−２−イ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェン1.20gを得る。

【００４１】（３）参考例２（３）と同様にして２−フ
ェニル−５−（１,３−ジオキソラン−２−イル）ベン
ゾ［ｂ］チオフェンより２−フェニルベンゾ［ｂ］チオ
フェン−５−カルボアルデヒドを得る。 IR(KBr)cm^-1:1692 NMR(CDCl₃)δ値:7.2-8.4(9H,m),10.13(1H,s)

【００４２】同様にして、次の化合物を得る。 ・３−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボア
ルデヒドを得る。 IR(KBr)cm^-1:1686 NMR(CDCl₃)δ値:7.3-8.1(8H,m),8.37(1H,m),10.09(1H,
s)

【００４３】参考例７ （１）３−フルオロ−４−メチルアニリンの代わりに４
−アミノ−２−メチル安息香酸メチルを用い、参考例１
（１）および参考例１（２）と同様にして４−（２,２
−ジエトキシエチルチオ）−２−メチル安息香酸メチル
を得る。 NMR(CDCl₃)δ値:1.20(6H,t,J=7.0Hz),2.57(3H,s),3.18
(2H,d,J=5.4Hz),3.3-3.8(4H,m),3.86(3H,s),4.67(1H,t,
J=5.4Hz),7.0-7.3(2H,m),7.7-7.9(1H,m)

【００４４】（２）１，１−ジエトキシ−２−（３−フ
ルオロ−４−メチルフェニルチオ）エタンの代わりに４
−（２,２−ジエトキシエチルチオ）−２−メチル安息
香酸メチルを用い、参考例１（３）と同様にして４−メ
チルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸メチルと
６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸メ
チルの混合物を得る。

【００４５】（３）水素化リチウムアルミニウム0.37g
をテトラヒドロフラン20mlに懸濁した後、氷冷下で４−
メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸メチル
と６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸
メチルの混合物2gのテトラヒドロフラン20ml溶液を滴下
する。室温まで昇温後、水30mlおよび酢酸エチル30mlを
加え濾過後、有機層を分取する。得られた有機層を水お
よび飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー[溶離液；ヘキサン：酢
酸エチル＝10:1]で精製すれば無色固体の４−メチルベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−５−メタノールと６−メチルベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−５−メタノールの混合物1.7gを
得る。

【００４６】（４）４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
−５−メタノールと６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
−５−メタノールの混合物1.7gをクロロホルム17mlに溶
解し、室温で二酸化マンガン4.1gを加え1時間還流す
る。反応後不溶物を濾去し濾液を減圧下に濃縮する。得
られた残留物を中圧カラムクロマトグラフィー[溶離
液；ヘキサン：トルエン ＝1:1]で精製すれば無色固体
の４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボアル
デヒド0.65gおよび無色固体の６−メチルベンゾ［ｂ］
チオフェン−５−カルボアルデヒド0.48gを得る。各化
合物の物性は、次の通りである。 ・４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボアル
デヒド IR(KBr)cm^-1:1673 NMR(CDCl₃)δ値:2.95(3H,s),7.5-7.9(4H,m),10.50(1H,
s) ・６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボアル
デヒド IR(KBr)cm^-1:1696 NMR(CDCl₃)δ値:2.77(3H,s),7.2-7.6(2H,m),7.75(1H,
s),8.26(1H,s),10.35(1H,s)

【００４７】参考例８ 参考例６と同様にして４−アミノ−２−メトキシ安息香
酸から６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カル
ボアルデヒドを得る。 NMR(CDCl₃)δ値:3.99(3H,s),7.33(2H,m),7.42(1H,s),8.
28 (1H,s),10.56(1H,s)

【００４８】参考例９ （１）ジイソプロピルアミン2.04gのテトラヒドロフラ
ン30ml溶液に−20℃で1.6Mのn-ブチルリチウムのn-ヘキ
サン溶液9.19mlを滴下する。同温度で1時間撹拌後、−7
0℃に冷却し、同温度で３,５−ジフルオロブロモベンゼ
ン3gのテトラヒドロフラン10ml溶液を30分を要し滴下す
る。反応液を−40℃まで昇温した後、再び−70℃に冷却
し、同温度でヨウ化メチル0.97mlを加える。室温まで昇
温後、水80mlおよび酢酸エチル80mlを加え有機層を分取
する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィー[溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝10:1]で精製すれ
ば無色油状の４−ブロモ−２,６−ジフルオロトルエン
1.98gを得る。 NMR(CDCl₃)δ値:2.23(3H,t,J=1.5Hz),7.00(2H,d,J=6.3H
z)

【００４９】（２）４−ブロモ−２,６−ジフルオロト
ルエン1.98gのテトラヒドロフラン20ml溶液に−70℃で
1.6Mのn-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液5.7mlを滴下
する。同温度で1時間撹拌後、同温度で２,２,２',２'−
テトラエトキシジエチルジスルフィド2.88gのテトラヒ
ドロフラン5ml溶液を滴下する。室温まで昇温後、水80m
lおよび酢酸エチル80mlを加え有機層を分取する。得ら
れた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー[溶離
液；ヘキサン：酢酸エチル＝20:1]で精製すれば無色油
状の１,１−ジエトキシ−２−（３,５−ジフルオロ−４
−メチルフェニルチオ）エタン2.1gを得る。 NMR(CDCl₃)δ値:1.20(3H,t,J=7.0Hz),1.23(3H,t,J=7.2H
z),2.1(3H,t,J=1.7Hz),3.10(2H,d,J=5.6Hz),3.4-3.9(4
H,m),4.64(1H,t,J=5.6Hz),6.87(2H,d,J=7.6Hz)

【００５０】（３）１,１−ジエトキシ−２−（３−フ
ルオロ−４−メチルフェニルチオ）エタンの代わりに
１,１−ジエトキシ−２−（３,５−ジフルオロ−４−メ
チルフェニルチオ）エタンを用い、参考例１（３）と同
様にして４,６−ジフルオロ−５−メチルベンゾ［ｂ］
チオフェンを得る。 NMR(CDCl₃)δ値:2.31(3H,t,J=1.9Hz),7.2-7.5(3H,m)

【００５１】（４）４,６−ジフルオロ−５−メチルベ
ンゾ［ｂ］チオフェン0.48gの四塩化炭素5mlに溶液に、
Ｎ−ブロモスクシンイミド0.92gおよび２,２'−アゾビ
ス（イソブチロニトリル）0.01gを加えた後16時間還流
する。冷却後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮す
る。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー[溶離
液；ヘキサン]で精製すれば無色固体の５−ブロモメチ
ル−４,６−ジフルオロベンゾ［ｂ］チオフェン0.18gを
得る。 NMR(CDCl₃)δ値:4.67(2H,t,J=1.2Hz),7.2-7.5(3H,m)

【００５２】（５）５−ブロモメチル−４,６−ジフル
オロベンゾ［ｂ］チオフェン0.18gのＮ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド5ml溶液に酢酸カリウム0.23gを加え60℃で1
時間撹拌する。室温まで冷却後、水10mlおよび酢酸エチ
ル10mlを加え有機層を分取する。得られた有機層を水お
よび飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去すれば無色油状の５
−アセトキシメチル−４,６−ジフルオロベンゾ［ｂ］
チオフェン0.14gを得る。 NMR(CDCl₃)δ値:2.07(3H,S),5.31(2H,t,J=1.2Hz),7.3-
7.6(3H,m)

【００５３】（６）５−アセトキシメチル−４,６−ジ
フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン0.14gのメタノール5ml
溶液に室温で水酸化カリウム0.03gを加えた後、同温度
で30分撹拌する。反応後、水10mlおよび酢酸エチル10ml
を加え有機層を分取する。得られた有機層を水および飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せた後、減圧下に溶媒を留去すれば無色油状の５−ヒド
ロキシメチル−４,６−ジフルオロベンゾ［ｂ］チオフ
ェン0.12gを得る。 NMR(CDCl₃)δ値:4.88(2H,bs),7.2-7.6(3H,m)

【００５４】（７）塩化オキサリル0.22mlの塩化メチレ
ン10ml溶液に−78℃でジメチルスルホキシド0.35mlを加
えついで、５−ヒドロキシメチル−４,６−ジフルオロ
ベンゾ［ｂ］チオフェン0.20g の塩化メチレン3ml溶液
を滴下する。同温度で1時間撹拌後、トリエチルアミン
0.70mlを加える。室温まで昇温後、水10mlおよび酢酸エ
チル10mlを加え有機層を分取する。得られた有機層を水
および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去後、得られた残留
物をカラムクロマトグラフィー[溶離液；ヘキサン]で精
製すれば無色固体の４,６−ジフルオロベンゾ［ｂ］チ
オフェン−５−カルボアルデヒド0.20gを得る。 IR(KBr)cm^-1:1696 NMR(CDCl₃)δ値:7.4-7.6(3H,m),10.49(1H,s)

【００５５】製造例１ （１）６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カル
ボアルデヒド1.6gのテトラヒドロフラン30ml溶液に、−
30℃にて1.6Mの２−クロロエトキシメチルマグネシウム
クロリドのテトラヒドロフラン溶液10mlを10分間を要し
て滴下した後、得られた混合物を氷冷下で１時間撹拌す
る。ついで、反応混合物を氷水50ml、酢酸エチル50mlお
よび塩化アンモニウム2gの混合物に導入し、6Ｎ塩酸でp
H2に調整した後、同温度で5分間撹拌する。ついで、反
応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH6に調整
した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および
飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エ
チル＝4:1）で精製すれば、油状の２−（２−クロロエ
トキシ）−１−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン
−５−イル）エタノール1.3gを得る。

【００５６】（２）２−（２−クロロエトキシ）−１−
（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エ
タノール0.61g、50％ジエチルアミン水溶液3ml、ヨウ化
カリウム0.45mgおよびエタノール20mlの混合物を、3時
間還流する。ついで、反応混合物に50％ジエチルアミン
水溶液3mlを加え、得られた混合物をさらに3時間還流す
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチ
ル30mlおよび水30mlを加え、6Ｎ塩酸でpH1.5に調整した
後、水層を分取する。分取した水層を酢酸エチル10mlで
洗浄し、酢酸エチル30mlを加え、炭酸カリウムでpH10.5
に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水
10mlおよび飽和食塩水10mlで順次洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物をエタノール6mlに溶解させ、この溶液に5
Ｎ乾燥塩化水素−エタノール溶液 0.6mlおよびジエチル
エーテル6mlを加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌
する。析出晶を濾取し、ジエチルエーテル−エタノール
（1:1）の混合液2mlで洗浄した後、乾燥すれば、２−
［２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ］−１−
（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エ
タノールの塩酸塩 0.28gを得る。 融点:125-126℃ NMR(DMSO-d₆)δ値:1.18(6H,t,J=7.3Hz),2.9-4.0(10H,
m),5.0-5.4(1H,m),5.6-5.8(1H,m),7.4-8.2(4H,m)

【００５７】同様にして、次の化合物を得る。 ・２−［２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ］−
１−（４−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イ
ル）エタノールの塩酸塩 融点:127-128℃ NMR(DMSO-d₆)δ値:1.18(6H,t,J=7.3Hz),2.9-4.1(10H,
m),5.1-5.4(1H,m),5.6-5.8(1H,m),7.4-8.0(4H,m) ・２−［２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ］−
１−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イ
ル）エタノールの塩酸塩 融点:119-120℃ NMR(DMSO-d₆)δ値:1.15(6H,t,J=7.3Hz),2.8-4.0(10H,
m),4.7-5.1(1H,m),5.6-5.9(1H,m),7.1-8.0(4H,m) ・２−［２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ］−
１−（２−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イ
ル）エタノールの塩酸塩 融点:130-131℃ NMR(DMSO-d₆)δ値:1.17(6H,t,J=7.3Hz),2.8-4.0(10H,
m),4.86(1H,m),5.6-5.9(1H,m),7.1-8.0(4H,m) ・２−［２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ］−
１−（３−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イ
ル）エタノールの塩酸塩 融点:106-107℃ NMR(DMSO-d₆)δ値:1.17(6H,t,J=7.3Hz),2.8-4.0(10H,
m),4.8-5.2(1H,m),5.4-6.0(1H,m),7.4-8.2(4H,m) ・２−［２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ］−
１−（２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）
エタノールの塩酸塩 融点:136-137℃ NMR(DMSO-d₆)δ値:1.18(6H,t,J=7.3Hz),2.54(3H,s),2.8
-4.0(10H,m),4.7-5.0(1H,m),5.3-5.8(1H,m),7.0-8.0(4
H,m)

【００５８】・２−［２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）
エトキシ］−１−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
−５−イル）エタノールの１/２フマル酸塩 融点:137-138℃ NMR(DMSO-d₆)δ値:0.99(6H,t,J=7.3Hz),2.3-3.1(9H,m),
3.4-3.8(4H,m),4.2-5.1(3H,m),6.53(1H,s),7.2-8.0(4H,
m) ・２−［２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ］−
１−（４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）
エタノールの塩酸塩 融点:189-190℃ NMR(DMSO-d₆)δ値:1.17(6H,t,J=7.2Hz),2.57,(3H,s),2.
8-4.0(10H,m),4.9-5.3(1H,m),5.4-5.7(1H,m),7.2-8.0(4
H,m) ・２−［２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ］−
１−（６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）
エタノールの塩酸塩 融点:144-145℃ NMR(DMSO-d₆)δ値:1.17(6H,t,J=7.2Hz),2.41,(3H,s),2.
7-4.1(10H,m),4.8-5.3(1H,m),5.4-5.8(1H,m),7.2-8.1(4
H,m) ・１−（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イ
ル）−２−［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エトキ
シ］エタノールの塩酸塩 融点:148-149℃ NMR(DMSO-d₆)δ値:1.17(6H,t,J=7.2Hz),2.8-4.1(10H,
m),5.1-5.4(1H,m),5.7-6.0(1H,m),7.3-8.2(4H,m) ・１−（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イ
ル）−２−［２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エトキ
シ］エタノールの塩酸塩 融点:140-141℃ NMR(DMSO-d₆)δ値:1.17(6H,t,J=7.2Hz),2.6-4.1(10H,
m),5.0-5.4(1H,m),5.7-6.1(1H,m),7.3-8.2(4H,m)

【００５９】・２−［２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）
エトキシ］−１−（２−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−５−イル）エタノールの塩酸塩 融点:131-135℃ NMR(DMSO-d₆)δ値:1.18(6H,t,J=7.1Hz),2.8-4.2(10H,
m),4.7-5.1(1H,m),7.2-8.1(9H,m) ・２−［２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ］−
１−（３−フェニルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イ
ル）エタノールの塩酸塩 融点:158-160℃ NMR(DMSO-d₆)δ値:1.14(6H,t,J=7.2Hz),2.8-4.2(10H,
m),4.7-5.1(1H,m),7.2-8.2(9H,m) ・２−［２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ］−
１−（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イ
ル）エタノールの塩酸塩 融点:161-162℃ NMR(DMSO-d₆)δ値:1.19(6H,t,J=7.3Hz),2.8-4.2(10H,
m),3.87(3H,s),5.1-5.3(1H,m),7.2-7.6(3H,m),7.92(1H,
s) ・１−（４,６−ジフルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−
５−イル）−２−［２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）エ
トキシ］エタノールの１/２フマル酸塩 融点:135-136℃ NMR(DMSO-d₆)δ値:0.92(6H,t,J=7.0Hz),2.4-2.9(6H,m),
3.4-3.9(4H,m),5.1-5.5(3H,m),6.50(1H,s),7.4-7.9(3H,
m) ・１−（４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イ
ル）−２−［２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エトキ
シ］エタノールの塩酸塩 融点:150-151℃ NMR(DMSO-d₆)δ値:1.35(6H,t,J=7.5Hz),2.8-4.2(10H,
m),5.2-5.6(2H,m),7.3-7.4(4H,m)

【００６０】・１−（６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−５−イル）−２−［２−（Ｎ,Ｎ−ジエチルアミ
ノ）エトキシ］エタノールの塩酸塩 融点:153-154℃ NMR(DMSO-d₆)δ値:1.41(6H,t,J=7.5Hz),2.6-4.2(10H,
m),5.3-5.6(2H,m),7.2-7.5(2H,m),7.99(1H,s),8.17(1H,
s) ・２−［２−（Ｎ,Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ）エト
キシ］−１−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−
５−イル）エタノール 融点:143-144℃ NMR(DMSO-d₆)δ値:0.95(6H,t,J=7.0Hz),1.4-2.2(4H,m),
2.8-3.4(6H,m),3.5-4.2(4H,m),5.1-5.5(2H,m),7.1-7.6
(3H,m),8.0-8.2(1H,s) ・１−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イ
ル）−２−（１−ピペラジニル）エタノール 融点:172-174℃ NMR(CDCl₃)δ値:1.4-2.4(6H,m),2.6-4.2(11H,m),5.2-5.
4(1H,m),7.1-7.6(3H,m),7.9-8.2(1H,m) ・１−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イ
ル）−２−（１−モルホリニル）エタノール 融点:198-200℃ NMR(DMSO-d₆)δ値:2.6-4.8(15H,m),4.9-5.3(1H,m),7.4-
8.2(4H,m)

【００６１】製造例２ （１）塩化オキザリル8.73mlの塩化メチレン90ml溶液に
−70℃でジメチルスルホキシド14.2mlを30分かけて滴下
する。同温度で10分間撹拌後、同温度で２−（２−クロ
ロエトキシ）−１−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−５−イル）エタノール11gの塩化メチレン90ml溶
液を30分かけて滴下する。同温度で30分間撹拌後、トリ
エチルアミン50.2mlを滴下する。室温まで昇温後、ジエ
チルエーテル200mlを加え不溶物を濾去した後に減圧下
に溶媒を留去する。得られた残留物に水200mlおよび酢
酸エチル200mlを加え1N塩酸でpH1に調整後、有機層を分
取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物にジエチルエーテル50
mlを加え、不溶物を濾取すれば、無色固体の２−（２−
クロロエトキシ）−１−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チ
オフェン−５−イル）エタノン9.5gを得る。

【００６２】（２）２−（２−クロロエトキシ）−１−
（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エ
タノン4.5gのテトラヒドロフラン45ml溶液に−10℃で
（Ｒ）−５,５−ジフェニル−２−メチル−３,４−プロ
パノ−１,３,２−オキサザボロリジン0.46gを加えた後
に、1M-ボランテトラヒドロフラン溶液9.9mlを滴下す
る。室温まで昇温後、同温度で1.5時間撹拌後、水100ml
および酢酸エチル100mlを加え有機層を分取する。得ら
れた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離
液；トルエン：酢酸エチル＝10:1）で精製すれば、油状
の（＋）−２−（２−クロロエトキシ）−１−（６−フ
ルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エタノール
4.5gを得る。

【００６３】（３）製造例１（２）と同様にして（＋）
−２−（２−クロロエトキシ）−１−（６−フルオロベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エタノールより
（＋）−１−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−
５−イル）−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エ
トキシ］エタノールの塩酸塩を得る。 融点:138-139℃ [α]D +40.8 (C=1.40,CH₃OH) 同様にして、次の化合物を得る。 ・（−）−１−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン
−５−イル）−２−［２− （Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ）
エトキシ］エタノールの塩酸塩。 融点:138-139℃ [α]D −40.3 (C=1.13,CH₃OH) 以下に、一般式［１］の１,２−エタンジオール誘導体
またはその塩のＮＧＦ作用の増強効果について説明す
る。

【００６４】［神経突起伸展作用］ （検体化合物）検体化合物は、特開平３−４７１５８号
公報、特開平３−２３２８３０号公報および特開平４−
９５０７０号公報の化合物および製造例１−２の化合物
（表１〜表６）を使用する。それらのうち製造例１−２
の化合物以外の物性値（融点）を表７に示す。なお、化
合物は、水またはジメチルスルホキシドに溶解させる。

【００６５】

【表１】

【００６６】

【表２】

【００６７】

【表３】

【００６８】

【表４】

【００６９】

【表５】

【００７０】

【表６】

【００７１】

【表７】

【００７２】（試験細胞）ＰＣ１２細胞［ラット副腎髄
質褐色細胞腫（ＮＧＦ応答細胞）］ （試験培地）10％熱非動化（56℃、30分）馬血清（シュ
ミット・バイオテクノロジー社製）、5％熱非動化（56
℃、30分）牛胎児血清（ギブコ社製）、60μg／ml硫酸
カナマイシンを含有するＲＰＭＩ１６４０培地（日水製
薬社製）を用いる。 （試験方法）ＰＣ１２細胞を上記培地で8×10³cells／m
lに調製し、6穴プレート（ファルコン社製）へ2ml／wel
lずつまき、ついで、100ng／mlとなるように2.5S−ＮＧ
Ｆ（和光社製）［0.1％牛血清アルブミン含有リン酸緩
衝生理食塩液に溶解］と最終濃度10^-5Ｍになるように検
体化合物を同時に添加し、5％CO₂、37℃でインキュベー
ター中で培養する。培養5日後、位相差顕微鏡下3視野を
任意に選び、細胞を観察し、細胞体の直径以上に神経突
起を伸展した細胞とそうでないものの割合を算出する。
なお、検体化合物を加えない対照群の割合を100％とす
る。結果を表８に示す。

【００７３】

【表８】

【００７４】製剤例１（錠剤） ２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ］−１
−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エタノールの
塩酸塩（化合物番号１）50mgを含有する錠剤を、下記処
方を用いて、以下の方法で調製する。 １錠当り： (1)｛化合物番号１の化合物（50mg）、乳糖（20mg）、
コリドンＣＬ［バスフ社製］（15mg）、とうもろこし澱
粉（30mg）、アビセルＰＨ１０１［旭化成社製］（50m
g）｝ (2)｛ポリビニルピロリドンＫ−９０（5mg）、軽質無水
ケイ酸（18mg）、ステアリン酸マグネシウム（2mg）｝ 合計190mg 上記(1)成分の混合物をポリビニルピロリドンＫ−９０
の8％水溶液で練合し、60℃で乾燥した後、(2)成分を混
合し、1錠重量190mg、直径8mmの円形錠に打錠する。

【００７５】製剤例２（カプセル剤） ２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ］−１
−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）エタノールの
塩酸塩（化合物番号１）50mgを含有するカプセル剤を、
下記処方を用いて、以下の方法で調製する。 １カプセル当り： (1)｛化合物番号１の化合物（50mg）、乳糖（20mg）、
とうもろこし澱粉（53mg）、コリドンＣＬ［バスフ社
製］（2mg）｝ (2)｛ポリビニルピロリドンＫ−９０（5mg）、アビセル
ＰＨ３０２［旭化成社製］（18mg）、ステアリン酸マグ
ネシウム（2mg）｝ 合計150mg 上記(1)成分の混合物をポリビニルピロリドンＫ−９０
の8％水溶液で練合し、60℃で乾燥した後、(2)成分を混
合し、１カプセル当たり150mgを3号ゼラチンカプセルに
充填し、カプセル剤を得る。

【００７６】

【発明の効果】一般式［Ｉ］の１,２−エタンジオール
誘導体またはその塩は、ＮＧＦ作用の増強効果を有し、
中枢神経系の変性による各種の疾患、たとえば、アルツ
ハイマー型痴呆症、ハンチントン舞踏病などの治療薬と
して有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 5/00 Ａ６１Ｐ 5/00 25/14 25/14 25/28 25/28 Ｃ０７Ｄ 307/79 Ｃ０７Ｄ 307/79 333/54 333/54 // Ｃ０７Ｃ 43/178 Ｃ０７Ｃ 43/178 Ｃ Ｃ０７Ｄ 409/12 Ｃ０７Ｄ 409/12 Ｆターム(参考） 4C037 PA01 4C063 AA01 BB07 CC94 DD81 EE01 4C086 AA01 AA02 BA06 BB03 BC54 MA01 MA04 NA06 NA07 NA13 ZA02 ZA16 ZC03 4C206 AA01 AA02 FA05 KA01 KA04 MA01 MA04 NA06 NA07 ZA16 ZC03 4H006 AA01 AB21 BJ50 BM30 BM71 BN10 BP10 BU32

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 「式中、Ｒ¹は、置換されていてもよいフェニル、ナフ
   チル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル
   または複素環式基を；Ｒ²は、水素原子または低級アル
   キル基もしくはヒドロキシル保護基を；Ｒ³は、水素原
   子または低級アルキル基を；ｎ個のＲ⁴は、同一または
   異なって水素原子または低級アルキル基を；ｎ個のＲ⁵
   は、同一または異なって水素原子または低級アルキル基
   を；Ｒ⁶は、置換されていてもよいアミノもしくは含窒
   素複素環式基またはアンモニオ基を；およびｎは、０ま
   たは１〜６の整数を、それぞれ示す。」で表される１,
   ２−エタンジオール誘導体またはその塩を含有する神経
   成長因子の作用増強剤。
2. 【請求項２】 Ｒ¹が、置換されていてもよいフェニル
   基；Ｒ²が、水素原子またはヒドロキシル保護基；ｎ個
   のＲ⁴が、同一または異なって水素原子または低級アル
   キル基；ｎ個のＲ⁵が、水素原子；Ｒ⁶が、置換されてい
   てもよいアミノ、ベンゾチエニルメチルアミノ基である
   請求項１記載の１,２−エタンジオール誘導体またはそ
   の塩を含有する神経成長因子の作用増強剤。
3. 【請求項３】 Ｒ¹が、フェニル基、ハロゲン置換フェ
   ニル基、低級アルキル置換フェニル基または低級アルキ
   ル置換ビフェニル基；Ｒ²が、水素原子；ｎ個のＲ⁴が、
   水素原子；ｎ個のＲ⁵が、水素原子；Ｒ⁶が、置換されて
   いてもよいアミノ基である請求項２記載の１,２−エタ
   ンジオール誘導体またはその塩を含有する神経成長因子
   の作用増強剤。
4. 【請求項４】 Ｒ¹が、置換されていてもよいナフチル
   基；Ｒ²が、水素原子またはヒドロキシル保護基；ｎ個
   のＲ⁴が、同一または異なって水素原子または低級アル
   キル基；ｎ個のＲ⁵が、水素原子；Ｒ⁶が、置換されてい
   てもよいアミノ、ピロリル、ピペラジニル、イミダゾリ
   ル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、
   キノリジニル、テトラヒドロキノリニル、キヌクリジニ
   ル、チアゾリルもしくはチアジアゾリル基またはアンモ
   ニオ基である請求項１記載の１,２−エタンジオール誘
   導体またはその塩を含有する神経成長因子の作用増強
   剤。
5. 【請求項５】 Ｒ¹が、ナフチル基；Ｒ²が、水素原子；
   Ｒ³が、水素原子；ｎ個のＲ⁴が、水素原子；Ｒ⁶が、置
   換されていてもよいアミノ基である請求項４記載の１,
   ２−エタンジオール誘導体またはその塩を含有する神経
   成長因子の作用増強剤。
6. 【請求項６】 Ｒ¹が、置換されていてもよい複素環式
   基である請求項１記載の１,２−エタンジオール誘導体
   またはその塩を含有する神経成長因子の作用増強剤。
7. 【請求項７】 Ｒ¹が、ハロゲン原子、低級アルキル、
   低級アルコキシもしくはフェニル基で置換されていても
   よいベンゾチエニル、ベンゾフラニルまたは２,３−ジ
   ヒドロベンゾチエニル基；Ｒ²が、水素原子；Ｒ³が、水
   素原子；ｎ個のＲ⁴およびｎ個のＲ⁵が、水素原子；Ｒ⁶
   が、低級アルキル基、低級アルキレンジオキシ基で置換
   されていてもよいアロイル基、低級アルコキシ基で置換
   されていてもよいアル低級アルキル基およびハロ低級ア
   ルキル基で置換されていてもよいアリール基から選ばれ
   る基で置換されていてもよいアミノ、ピロリジニル、ピ
   ペラジニル、テトラヒドロピリジルまたはモルホリニル
   基である請求項６記載の１,２−エタンジオール誘導体
   またはその塩を含有する神経成長因子の作用増強剤。
8. 【請求項８】 Ｒ¹が、ハロゲン原子または低級アルキ
   ル基で置換されていてもよいベンゾチエニル基；Ｒ
   ⁶が、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ
   基；ｎが、２である請求項７記載の１,２−エタンジオ
   ール誘導体またはその塩を含有する神経成長因子の作用
   増強剤。
9. 【請求項９】 Ｒ¹が、ハロゲン原子で置換されていて
   もよいベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル基；Ｒ⁶が、
   ジ低級アルキルアミノ基である請求項８記載の１,２−
   エタンジオール誘導体またはその塩を含有する神経成長
   因子の作用増強剤。