JP2002030097A - ステロイド誘導体の製造方法 - Google Patents
ステロイド誘導体の製造方法Info
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- JP2002030097A JP2002030097A JP2000210317A JP2000210317A JP2002030097A JP 2002030097 A JP2002030097 A JP 2002030097A JP 2000210317 A JP2000210317 A JP 2000210317A JP 2000210317 A JP2000210317 A JP 2000210317A JP 2002030097 A JP2002030097 A JP 2002030097A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】ジクチオステロール及びその誘導体の効率的な
製造方法を提供する。 【解決手段】一般式(I) 【化１】 ［式中Ｒ1、Ｒ2は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ3
は水素原子、水酸基又は保護された水酸基を、Ｒ4は水
酸基の保護基をそれぞれ示す。］で表されるステロイド
誘導体の5エン部を位置及び立体選択的に水酸化し、引
き続きそれ脱離させ、次いで3位又は25位の水酸基の保
護基を除去することを特徴とする一般式(IV) 【化２】 [Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記定義に同じ。]で表されるステ
ロイド誘導体の製造方法。
製造方法を提供する。 【解決手段】一般式(I) 【化１】 ［式中Ｒ1、Ｒ2は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ3
は水素原子、水酸基又は保護された水酸基を、Ｒ4は水
酸基の保護基をそれぞれ示す。］で表されるステロイド
誘導体の5エン部を位置及び立体選択的に水酸化し、引
き続きそれ脱離させ、次いで3位又は25位の水酸基の保
護基を除去することを特徴とする一般式(IV) 【化２】 [Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記定義に同じ。]で表されるステ
ロイド誘導体の製造方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は強い神経細胞突起再生作
用を有し、アルツハイマー症、老人性痴呆症、パーキン
ソン症及び種々の運動障害疾病の治療に有効なステロイ
ド誘導体の新規な製造方法に関する。
用を有し、アルツハイマー症、老人性痴呆症、パーキン
ソン症及び種々の運動障害疾病の治療に有効なステロイ
ド誘導体の新規な製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】これまで神経細胞突起伸展作用を有する
化合物としてラクタシスチン(J. Antibioticｓ, 44, 11
3(1991)、エポラクタエン(J. Antibiotics, 48, 733(19
95)、スタウロスポリン（神経科学, 26, 299(1987).)等
が知られており活発に研究されている。
化合物としてラクタシスチン(J. Antibioticｓ, 44, 11
3(1991)、エポラクタエン(J. Antibiotics, 48, 733(19
95)、スタウロスポリン（神経科学, 26, 299(1987).)等
が知られており活発に研究されている。
【０００３】一方、ある種のステロイド誘導体にも同様
の作用を有するものが見出されてきた。即ち、一般式
（IV）
の作用を有するものが見出されてきた。即ち、一般式
（IV）
【０００４】
【化５】
【０００５】において、Ｒ1がエチル基、Ｒ2及びＲ3が
水素原子である化合物はジクチオステロール（dictyost
erol、（２４R）-24-ethylcholest-trans-22-en-3β-o
l）と呼ばれ、海洋生物中に見出される天然のステロイ
ドとして公知である(Biochim. Biophys. Acta, 834, 30
1(1985)、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 7565(199
0)．)。 このジクチオステロールは、最近粘菌中の成分
としても見出され、中枢神経細胞、特に成熟中枢神経細
胞に対して優れた神経細胞突起再生作用を示し、抗痴呆
薬を含む神経変性疾患治療薬としての有用性が明らかに
されてきた（特願平１１−２０７２６３号）。
水素原子である化合物はジクチオステロール（dictyost
erol、（２４R）-24-ethylcholest-trans-22-en-3β-o
l）と呼ばれ、海洋生物中に見出される天然のステロイ
ドとして公知である(Biochim. Biophys. Acta, 834, 30
1(1985)、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 7565(199
0)．)。 このジクチオステロールは、最近粘菌中の成分
としても見出され、中枢神経細胞、特に成熟中枢神経細
胞に対して優れた神経細胞突起再生作用を示し、抗痴呆
薬を含む神経変性疾患治療薬としての有用性が明らかに
されてきた（特願平１１−２０７２６３号）。
【０００６】これまでに一般式(IV)で示される化合物の
製造法としてはスチグマステロールのオゾン酸化により
得られるC-20アルデヒド(V)を還元、次いで得られたC-2
2アルコール(VI)を水素添加(VII)、さらに再度酸化して
調製されるC-20アルデヒド(VIII)に側鎖を構築して製造
されていた（スキーム1）(Chem. Ber., 108, 110 (197
5).)。この方法は不斉合成ではないため各工程において
分離困難なそれぞれのエナンチオマーを分離する必要が
あり、操作が煩雑であった。また、酸化白金、ロジウム
錯体等高価な試薬を使用する必要がある、立体選択性が
低い、汎用性が無い等種々の欠点を有していた。
製造法としてはスチグマステロールのオゾン酸化により
得られるC-20アルデヒド(V)を還元、次いで得られたC-2
2アルコール(VI)を水素添加(VII)、さらに再度酸化して
調製されるC-20アルデヒド(VIII)に側鎖を構築して製造
されていた（スキーム1）(Chem. Ber., 108, 110 (197
5).)。この方法は不斉合成ではないため各工程において
分離困難なそれぞれのエナンチオマーを分離する必要が
あり、操作が煩雑であった。また、酸化白金、ロジウム
錯体等高価な試薬を使用する必要がある、立体選択性が
低い、汎用性が無い等種々の欠点を有していた。
【０００７】
【化６】
【０００８】
【本発明が解決しようとする課題】成熟中枢神経細胞に
対して優れた神経細胞突起再生作用を示し、抗痴呆薬を
含む神経変性疾患治療薬としての有用性が期待されるジ
クチオステロール及びその誘導体であるステロイド誘導
体の効率的な製造方法が求められている。
対して優れた神経細胞突起再生作用を示し、抗痴呆薬を
含む神経変性疾患治療薬としての有用性が期待されるジ
クチオステロール及びその誘導体であるステロイド誘導
体の効率的な製造方法が求められている。
【０００９】本発明が解決しようとする課題は、ステロ
イド誘導体を効率的に製造する方法を提供することであ
る。
イド誘導体を効率的に製造する方法を提供することであ
る。
【００１０】
【課題を解決するための課題】上記した課題を解決する
ため本発明者は鋭意研究した結果、スチグマステロール
誘導体を出発物質とし、スチグマステロール誘導体の５
エン部を位置及び立体選択的に水酸化した後、５位の水
酸基を除くことによりステロイド誘導体を製造できるこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。
ため本発明者は鋭意研究した結果、スチグマステロール
誘導体を出発物質とし、スチグマステロール誘導体の５
エン部を位置及び立体選択的に水酸化した後、５位の水
酸基を除くことによりステロイド誘導体を製造できるこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】すなわち、本発明は一般式（Ｉ）
【００１２】
【化７】
【００１３】[式中Ｒ1、Ｒ2は水素原子又は低級アルキ
ル基を、Ｒ3は水素原子、水酸基又は保護された水酸基
を、Ｒ4は水酸基の保護基をそれぞれ示す。]で表される
ステロイド誘導体の５エン部を位置及び立体選択的に水
酸化して得られる一般式(II)
ル基を、Ｒ3は水素原子、水酸基又は保護された水酸基
を、Ｒ4は水酸基の保護基をそれぞれ示す。]で表される
ステロイド誘導体の５エン部を位置及び立体選択的に水
酸化して得られる一般式(II)
【００１４】
【化８】
【００１５】[式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記定義に
同じ。]で表されるステロイド誘導体を、一般式(III)
同じ。]で表されるステロイド誘導体を、一般式(III)
【００１６】
【化９】
【００１７】[式中、Ｒ5はトシルオキシ基、メシルオキ
シ基、フェニルチオ又はハロゲン原子を示し、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記定義に同じ。］で表される誘導
体に変換し、引き続きＲ5を脱離させ、次いで必要に応
じ３位又は２５位の水酸基の保護基を除去することを特
徴とする一般式(IV)
シ基、フェニルチオ又はハロゲン原子を示し、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記定義に同じ。］で表される誘導
体に変換し、引き続きＲ5を脱離させ、次いで必要に応
じ３位又は２５位の水酸基の保護基を除去することを特
徴とする一般式(IV)
【００１８】
【化１０】
【００１９】[Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記定義に同じ。]で
表されるステロイド誘導体の製造方法に関するものであ
る。
表されるステロイド誘導体の製造方法に関するものであ
る。
【００２０】
【発明の実施の形態】本発明の出発物質である一般式
（Ｉ）
（Ｉ）
【００２１】
【化１１】
【００２２】[式中Ｒ1、Ｒ2は水素原子又は低級アルキ
ル基を、Ｒ3は水素原子、水酸基又は保護された水酸基
を、Ｒ4は水酸基の保護基をそれぞれ示す。]で表される
ステロイド誘導体は、公知のC-20アルデヒド化合物(V：
スキーム1)と一般式(IX)
ル基を、Ｒ3は水素原子、水酸基又は保護された水酸基
を、Ｒ4は水酸基の保護基をそれぞれ示す。]で表される
ステロイド誘導体は、公知のC-20アルデヒド化合物(V：
スキーム1)と一般式(IX)
【００２３】
【化１２】
【００２４】[式中Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記定義に同
じ。]で表される種々のフェニルスルホン誘導体（有機
合成協会誌，53, 791（1995）参照。）とをカップリン
グし、23-フェニルスルホニル基の除去、次いで３位水
酸基の脱保護によって容易に調製できる。さらに、本発
明の方法は天然に豊富に存在し、安価に入手容易なスチ
グマステロール等を原料とすることができ、対応するス
テロイド誘導体に変換する上で、簡便で、汎用性の高い
優れた方法を提供するものである。
じ。]で表される種々のフェニルスルホン誘導体（有機
合成協会誌，53, 791（1995）参照。）とをカップリン
グし、23-フェニルスルホニル基の除去、次いで３位水
酸基の脱保護によって容易に調製できる。さらに、本発
明の方法は天然に豊富に存在し、安価に入手容易なスチ
グマステロール等を原料とすることができ、対応するス
テロイド誘導体に変換する上で、簡便で、汎用性の高い
優れた方法を提供するものである。
【００２５】一般式（I）のＲ1、Ｒ2における低級アル
キル基とは、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブ
チル基等の炭素数１ないし４の炭化水素基を示す。
キル基とは、メチル基、エチル基、n-プロピル基、n-ブ
チル基等の炭素数１ないし４の炭化水素基を示す。
【００２６】また、一般式(I)の３位の水酸基の保護基
Ｒ4としては次の工程でのフェニルスルホン誘導体との
カップリング、さらにはボラン誘導体やLiAlH4による反
応があるため塩基性及び還元条件下で安定なものが望ま
しい。このようなものとして、例えばテトラヒドロピラ
ニル（THP）基や種々のシリル基等が用いられる。
Ｒ4としては次の工程でのフェニルスルホン誘導体との
カップリング、さらにはボラン誘導体やLiAlH4による反
応があるため塩基性及び還元条件下で安定なものが望ま
しい。このようなものとして、例えばテトラヒドロピラ
ニル（THP）基や種々のシリル基等が用いられる。
【００２７】一般式(I)の化合物は化合物(V)と化合物(I
X)のカップリングによって得られ、通常テトラヒドロフ
ラン(THF)中LDA又はn-BuLi等を用いて行なわれる。
X)のカップリングによって得られ、通常テトラヒドロフ
ラン(THF)中LDA又はn-BuLi等を用いて行なわれる。
【００２８】一般式（II）の化合物は、一般式(I)の化
合物の立体及び位置選択的な水酸化はハイドロボレーシ
ョン、すなわちBH3・ Me2SあるいはBH3・THF等ボラン誘
導体と反応させることにより得られる。こうして得られ
た一般式(II)の化合物の6位水酸基は、次に還元的に除
去されやすい一般式（III）で表される誘導体に変換さ
れる。
合物の立体及び位置選択的な水酸化はハイドロボレーシ
ョン、すなわちBH3・ Me2SあるいはBH3・THF等ボラン誘
導体と反応させることにより得られる。こうして得られ
た一般式(II)の化合物の6位水酸基は、次に還元的に除
去されやすい一般式（III）で表される誘導体に変換さ
れる。
【００２９】一般式（III）のＲ5としては、トシルオキ
シ基、メシルオキシ基、フェニルチオ又はハロゲン原子
を挙げることができ、ハロゲン原子としては、ヨウ素原
子、臭素原子等を挙げることができる。この還元的に除
去されやすいＲ5を有する一般式（III）の誘導体として
は、一般式(II)の化合物の水酸基を塩基性条件下でトシ
ルクロリド、メタンスルホニルクロリドと反応させて得
られる対応するエステル体、或いはさらにチオフェノー
ルと反応させて得られるフェニルチオ誘導体、又はNaI
あるいはNaBrなどのハロゲン化アルカリ金属と反応して
得られるハロゲン誘導体を挙げることができる。
シ基、メシルオキシ基、フェニルチオ又はハロゲン原子
を挙げることができ、ハロゲン原子としては、ヨウ素原
子、臭素原子等を挙げることができる。この還元的に除
去されやすいＲ5を有する一般式（III）の誘導体として
は、一般式(II)の化合物の水酸基を塩基性条件下でトシ
ルクロリド、メタンスルホニルクロリドと反応させて得
られる対応するエステル体、或いはさらにチオフェノー
ルと反応させて得られるフェニルチオ誘導体、又はNaI
あるいはNaBrなどのハロゲン化アルカリ金属と反応して
得られるハロゲン誘導体を挙げることができる。
【００３０】次の還元的な除去反応は、金属ハイドライ
ド、例えばLiAlH4、AIBN存在下Bu3SnH等を用いて行うこ
とができる。3位及び25位水酸基の脱保護はテトラヒド
ロピラニル（THP）基の場合はアルコール中、p−トルエ
ンスルフォン酸（p-TsOH）或いはピリジニウム−ｐ−ト
ルエンスルフォニウム（PPTS）を用いて、シリル基の場
合はテトラブチルアンモニウムフルオリド等を用いて行
うことができる。23-フェニルスルホニル基の場合はNa-
Hgを用いて行うことができる。実際の試薬を用いたジク
チオステロールの製造例をスキーム２に示す。一方、ジ
クチオステロールの24位エピマー体を製造するには、ス
テグマステロールより同様の反応によって得られる（ス
キーム３）。
ド、例えばLiAlH4、AIBN存在下Bu3SnH等を用いて行うこ
とができる。3位及び25位水酸基の脱保護はテトラヒド
ロピラニル（THP）基の場合はアルコール中、p−トルエ
ンスルフォン酸（p-TsOH）或いはピリジニウム−ｐ−ト
ルエンスルフォニウム（PPTS）を用いて、シリル基の場
合はテトラブチルアンモニウムフルオリド等を用いて行
うことができる。23-フェニルスルホニル基の場合はNa-
Hgを用いて行うことができる。実際の試薬を用いたジク
チオステロールの製造例をスキーム２に示す。一方、ジ
クチオステロールの24位エピマー体を製造するには、ス
テグマステロールより同様の反応によって得られる（ス
キーム３）。
【００３１】
【化１３】
【００３２】
【化１４】
【００３３】
【実施例】次に本発明を実施例をあげて説明するが本発
明はこれらに限定されるもではない。
明はこれらに限定されるもではない。
【００３４】実施例１ (24R)-24-エチル-3β-テトラヒ
ドロピラニルオキシ-コレスタ-5,２２-ジエン(Ia:Ｒ1＝
Ｃ2Ｈ5，Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ，Ｒ4＝THＰ) スルホン誘導体(IXa:Ｒ1＝Ｃ2Ｈ5，Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ)(3.5
g)をTHF(100 mL)に溶かし-780Cに冷却した。窒素下でLD
AのTHF溶液(1.5mol/L、 27 mL)を加え、30分同温度で撹
拌した。C-20アルデヒド(V)(10 g)のTHF溶液(100 mL)を
同温度で滴下し、30分撹拌した。飽和塩化アンモニウム
液を加え酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、乾燥
し、濃縮した。残留物にメタノール(100 mL)、THF(100
mL)、Na2HPO4 (40 g)、 5% Na-Hg(60 g)を加え、室温で
一夜撹拌した。水銀を除き、濃縮した。残留物を酢酸エ
チルで抽出、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、濃縮した。残
留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸
エチル/クロロホルム＝7/2/1）で精製した。精製物(4
g)をジクロロメタン(100 mL)に3，4−ジヒドロ−2H−ピ
ラン（DHP）(2 g)、PPTS(0.5 g)を加え1時間撹拌した。
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄
後、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
で精製し（ヘキサン/酢酸エチル＝9/1）表題化合物を5
g得た。
ドロピラニルオキシ-コレスタ-5,２２-ジエン(Ia:Ｒ1＝
Ｃ2Ｈ5，Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ，Ｒ4＝THＰ) スルホン誘導体(IXa:Ｒ1＝Ｃ2Ｈ5，Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ)(3.5
g)をTHF(100 mL)に溶かし-780Cに冷却した。窒素下でLD
AのTHF溶液(1.5mol/L、 27 mL)を加え、30分同温度で撹
拌した。C-20アルデヒド(V)(10 g)のTHF溶液(100 mL)を
同温度で滴下し、30分撹拌した。飽和塩化アンモニウム
液を加え酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、乾燥
し、濃縮した。残留物にメタノール(100 mL)、THF(100
mL)、Na2HPO4 (40 g)、 5% Na-Hg(60 g)を加え、室温で
一夜撹拌した。水銀を除き、濃縮した。残留物を酢酸エ
チルで抽出、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、濃縮した。残
留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸
エチル/クロロホルム＝7/2/1）で精製した。精製物(4
g)をジクロロメタン(100 mL)に3，4−ジヒドロ−2H−ピ
ラン（DHP）(2 g)、PPTS(0.5 g)を加え1時間撹拌した。
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄
後、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
で精製し（ヘキサン/酢酸エチル＝9/1）表題化合物を5
g得た。
【００３５】1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, s, 18-C
H3), 0.80（3H, s, 19-CH3), 0.84-0.86 (9H, m, 26-CH
3, 27-CH3, 29-CH3), 0.99 (3H, d, J=6.8 Hz, 21-C
H3), 3.49(1H, m, 3-H), 5.25 (2H, m, 22-H, 23-H),
6.15 (1H, m, 6-H).
H3), 0.80（3H, s, 19-CH3), 0.84-0.86 (9H, m, 26-CH
3, 27-CH3, 29-CH3), 0.99 (3H, d, J=6.8 Hz, 21-C
H3), 3.49(1H, m, 3-H), 5.25 (2H, m, 22-H, 23-H),
6.15 (1H, m, 6-H).
【００３６】実施例２ (6S),(24R)-24-エチル-6-ヒド
ロキシ-3β-テトラヒドロピラニルオキシ-コレスタ-22-
エン（IIa:Ｒ1＝Ｃ2Ｈ5，Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ，Ｒ4＝THP） 実施例1で得た化合物(Ia)(5 g)をTHF(60 mL)に溶かし、
0-50Cで1ｍｏｌ/Ｌ BH 3・THF溶液(15 mL)を加え、同温
度で2時間撹拌した。次いで、3mol/L水酸化ナトリウム
溶液（15ｍL）、30％ H2O2(15ｍL)を加え、室温で30分
攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で
洗浄後、乾燥し濃縮した。残留物をシリカゲルクロマト
グラフィーで（ヘキサン/酢酸エチル＝9/1）精製し、表
題化合物を3 g得た。
ロキシ-3β-テトラヒドロピラニルオキシ-コレスタ-22-
エン（IIa:Ｒ1＝Ｃ2Ｈ5，Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ，Ｒ4＝THP） 実施例1で得た化合物(Ia)(5 g)をTHF(60 mL)に溶かし、
0-50Cで1ｍｏｌ/Ｌ BH 3・THF溶液(15 mL)を加え、同温
度で2時間撹拌した。次いで、3mol/L水酸化ナトリウム
溶液（15ｍL）、30％ H2O2(15ｍL)を加え、室温で30分
攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で
洗浄後、乾燥し濃縮した。残留物をシリカゲルクロマト
グラフィーで（ヘキサン/酢酸エチル＝9/1）精製し、表
題化合物を3 g得た。
【００３７】1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, s, 18-C
H3), 0.80 (3H, s, 19-CH3), 0.84-0.86 (9H, m, 26-CH
3, 27-CH3, 29-CH3), 1.01 (3H, d、J=6.8 Hz, 21-C
H3), 3.32(1H, m, 6-H), 3.41 (1H, m, 3-H), 5.10-5.2
4 (2H, m, 22-H, 23-H).
H3), 0.80 (3H, s, 19-CH3), 0.84-0.86 (9H, m, 26-CH
3, 27-CH3, 29-CH3), 1.01 (3H, d、J=6.8 Hz, 21-C
H3), 3.32(1H, m, 6-H), 3.41 (1H, m, 3-H), 5.10-5.2
4 (2H, m, 22-H, 23-H).
【００３８】実施例３ (24R)-24-エチル-コレスタ-22-
エン-3β-オール (IVa:Ｒ1＝Ｃ2Ｈ5，Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ) 実施例２で得た化合物 (IIa)(2 g)をピリジン(20 mL)に
溶かし、トシルクロリド(3 g)を加え、室温で一夜撹拌
した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチル
で抽出した。飽和食塩水で洗浄後、溶媒を濃縮した。残
留物をシリカゲルクロマトグラフィーで（ヘキサン/酢
酸エチル＝95/5）精製しトシル体(IIIa:Ｒ1＝Ｃ2Ｈ5，
Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ，Ｒ4＝ＴＨＰ，Ｒ5＝OTs)を2.5 g得た。
エン-3β-オール (IVa:Ｒ1＝Ｃ2Ｈ5，Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ) 実施例２で得た化合物 (IIa)(2 g)をピリジン(20 mL)に
溶かし、トシルクロリド(3 g)を加え、室温で一夜撹拌
した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチル
で抽出した。飽和食塩水で洗浄後、溶媒を濃縮した。残
留物をシリカゲルクロマトグラフィーで（ヘキサン/酢
酸エチル＝95/5）精製しトシル体(IIIa:Ｒ1＝Ｃ2Ｈ5，
Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ，Ｒ4＝ＴＨＰ，Ｒ5＝OTs)を2.5 g得た。
【００３９】1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (3H, s, 18-C
H3), 0.81-0.92 (12H, m, 19-CH3, 26-CH3, 27-CH3, 29
-CH3), 1.03（3H, d, J=6.4 Hz, 21-CH3), 3.41 (1H,
m, 3-H), 4.36 (1H, m, 6-H), 5.02-5.21 (2H, m, 22-
H, 23-H). LiAlH4 (1.5 g)を含むエーテル (100 mL)に上記トシル
体(IIIa)(2.5 g)のエーテル溶液(100 mL)を加え一夜加
熱還流した。少量の水を加えた後、硫酸マグネシウムを
加え濾過した。溶媒を濃縮し、残留物をTHF（25ｍL）に
溶かした。メタノール(25 mL)及びp-TsOH(250 mg)を加
え、室温で2時間撹拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで（ヘキサ
ン/酢酸エチル=9/1）精製した。生成物をアセトンから
結晶化し表題化合物を1.1 g得た。
H3), 0.81-0.92 (12H, m, 19-CH3, 26-CH3, 27-CH3, 29
-CH3), 1.03（3H, d, J=6.4 Hz, 21-CH3), 3.41 (1H,
m, 3-H), 4.36 (1H, m, 6-H), 5.02-5.21 (2H, m, 22-
H, 23-H). LiAlH4 (1.5 g)を含むエーテル (100 mL)に上記トシル
体(IIIa)(2.5 g)のエーテル溶液(100 mL)を加え一夜加
熱還流した。少量の水を加えた後、硫酸マグネシウムを
加え濾過した。溶媒を濃縮し、残留物をTHF（25ｍL）に
溶かした。メタノール(25 mL)及びp-TsOH(250 mg)を加
え、室温で2時間撹拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで（ヘキサ
ン/酢酸エチル=9/1）精製した。生成物をアセトンから
結晶化し表題化合物を1.1 g得た。
【００４０】1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (3H, s, 18-C
H3), 0.80-0.85 (12H, m, 19-CH3, 26-CH3, 27-CH3, 29
-CH3), 0.96 (3H, d, J=6.3 Hz, 21-CH3), 3.60 (1H,
m, 3-H), 5.18 (2H, m, 22-H, 23-H).
H3), 0.80-0.85 (12H, m, 19-CH3, 26-CH3, 27-CH3, 29
-CH3), 0.96 (3H, d, J=6.3 Hz, 21-CH3), 3.60 (1H,
m, 3-H), 5.18 (2H, m, 22-H, 23-H).
【００４１】実施例４ (24S)-24-エチル-コレスタ-22-
エン-3β,25-ジオール (IVc:Ｒ1＝Ｒ3＝Ｈ，Ｒ2＝Ｃ2Ｈ
5，Ｒ3＝OH) フェニルスルホン誘導体(IXb:Ｒ1＝Ｃ2Ｈ5，Ｒ2＝Ｈ，
Ｒ3＝OTHP)(1. g)及びC-20アルデヒド(V)(1g)を実施例1
と同様に処理して(Ic:Ｒ1＝Ｃ2Ｈ5，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝OTH
P)を520 mg得た。(Ic)(520mg)を実施例１、２及び３と
同様に処理して表題化合物を360 mg得た。
エン-3β,25-ジオール (IVc:Ｒ1＝Ｒ3＝Ｈ，Ｒ2＝Ｃ2Ｈ
5，Ｒ3＝OH) フェニルスルホン誘導体(IXb:Ｒ1＝Ｃ2Ｈ5，Ｒ2＝Ｈ，
Ｒ3＝OTHP)(1. g)及びC-20アルデヒド(V)(1g)を実施例1
と同様に処理して(Ic:Ｒ1＝Ｃ2Ｈ5，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝OTH
P)を520 mg得た。(Ic)(520mg)を実施例１、２及び３と
同様に処理して表題化合物を360 mg得た。
【００４２】1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67 (3H, 18-CH3),
0.80 (3H, s, 19-CH3), 0.84 (3H,t, J=6.3 Hz, 29-C
H3), 1.03 (3H, d, J=6.3 hz, 21-CH3), 1.16, 1.17
(各3H,s, 26-CH3, 27-CH3), 3.59(1H, m, 3-H), 5.14-
5.39 (2H, m, 22-H, 23-H).
0.80 (3H, s, 19-CH3), 0.84 (3H,t, J=6.3 Hz, 29-C
H3), 1.03 (3H, d, J=6.3 hz, 21-CH3), 1.16, 1.17
(各3H,s, 26-CH3, 27-CH3), 3.59(1H, m, 3-H), 5.14-
5.39 (2H, m, 22-H, 23-H).
【００４３】実施例５ (24S)-24-エチル-コレスタ- 22
-エン-3β-オール((IVb:Ｒ1＝Ｈ，Ｒ2＝Ｃ2Ｈ5，Ｒ3＝
Ｈ) スチグマステロール誘導体 (Ib:Ｒ1＝Ｈ，Ｒ2＝Ｃ
2Ｈ5，Ｒ3＝Ｈ，Ｒ4＝THP)(3 g)をTHF(30 mL)に溶かし
氷冷下1 mol/L BH3・THF(10 mL)を加え、同温度で2時間
撹拌した。次いで、3mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液(8
mL)、30% H2O2(8 mL)を加え、室温で30分撹拌した。水
を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、溶媒
を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで
（ヘキサン/酢酸エチル=9/1）精製した。精製物(1.6 g)
を実施例3と同様に処理して表題化合物を750 mg得た。
-エン-3β-オール((IVb:Ｒ1＝Ｈ，Ｒ2＝Ｃ2Ｈ5，Ｒ3＝
Ｈ) スチグマステロール誘導体 (Ib:Ｒ1＝Ｈ，Ｒ2＝Ｃ
2Ｈ5，Ｒ3＝Ｈ，Ｒ4＝THP)(3 g)をTHF(30 mL)に溶かし
氷冷下1 mol/L BH3・THF(10 mL)を加え、同温度で2時間
撹拌した。次いで、3mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液(8
mL)、30% H2O2(8 mL)を加え、室温で30分撹拌した。水
を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、溶媒
を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで
（ヘキサン/酢酸エチル=9/1）精製した。精製物(1.6 g)
を実施例3と同様に処理して表題化合物を750 mg得た。
【００４４】1H-NMR (CDCl3):δ: 0.66 (3H, s, 18-C
H3), 0.80-0.84 (12H, 19-CH3, 26-CH 3, 27-CH3, 29-CH
3), 0.98 (3H, ｄ, J=6.3 Hz, 21-CH3), 3.62 (1H, m,
3-H),5.20 (2H, m, 22-H, 23-H).
H3), 0.80-0.84 (12H, 19-CH3, 26-CH 3, 27-CH3, 29-CH
3), 0.98 (3H, ｄ, J=6.3 Hz, 21-CH3), 3.62 (1H, m,
3-H),5.20 (2H, m, 22-H, 23-H).
【００４５】
【発明の効果】本発明によりジクチオステロール及びそ
の誘導体を効率的に製造することが可能となり、成熟中
枢神経細胞に対して優れた神経細胞突起再生作用を示す
ステロイド誘導体の神経変性疾患治療薬としての開発が
可能となった。
の誘導体を効率的に製造することが可能となり、成熟中
枢神経細胞に対して優れた神経細胞突起再生作用を示す
ステロイド誘導体の神経変性疾患治療薬としての開発が
可能となった。
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 [式中Ｒ1、Ｒ2は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ3は
水素原子、水酸基又は保護された水酸基を、Ｒ4は水酸
基の保護基をそれぞれ示す。]で表されるステロイド誘
導体の５エン部を位置及び立体選択的に水酸化して得ら
れる一般式(II) 【化２】 [式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記定義に同じ。]で表さ
れるステロイド誘導体を、一般式(III) 【化３】 [式中、Ｒ5はトシルオキシ基、メシルオキシ基、フェニ
ルチオ又はハロゲン原子を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4
は前記定義に同じ。］で表される誘導体に変換し、引き
続きＲ5を脱離させ、次いで必要に応じ３位又は２５位
の水酸基の保護基を除去することを特徴とする一般式(I
V) 【化４】 [Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記定義に同じ。]で表されるステ
ロイド誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000210317A JP2002030097A (ja) | 2000-07-11 | 2000-07-11 | ステロイド誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000210317A JP2002030097A (ja) | 2000-07-11 | 2000-07-11 | ステロイド誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002030097A true JP2002030097A (ja) | 2002-01-29 |
Family
ID=18706600
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000210317A Pending JP2002030097A (ja) | 2000-07-11 | 2000-07-11 | ステロイド誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002030097A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013500986A (ja) * | 2009-07-29 | 2013-01-10 | ザ・ユニバーシティ・オブ・シカゴ | 肝臓ｘ受容体アゴニスト |
-
2000
- 2000-07-11 JP JP2000210317A patent/JP2002030097A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013500986A (ja) * | 2009-07-29 | 2013-01-10 | ザ・ユニバーシティ・オブ・シカゴ | 肝臓ｘ受容体アゴニスト |
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