JPH0873425A

JPH0873425A - フッ素化ビタミンｄ誘導体および製造方法

Info

Publication number: JPH0873425A
Application number: JP6234277A
Authority: JP
Inventors: Hiroaki Takayama; 浩明高山; Katsuhiro Konno; 勝弘紺野; Fumihiro Kondo; 文博近藤
Original assignee: Nippon Oil and Fats Co Ltd
Current assignee: NOF Corp
Priority date: 1994-09-03
Filing date: 1994-09-03
Publication date: 1996-03-19

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】骨量改善作用を有するフッ素化ビタミンＤ誘
導体［２４，２４−ジフルオロ−１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ₃］及びその製法並びに該誘導体の合成中間体及
びそれらの製法を提供する。【構成】公知のエチル−２４，２４−ジフルオロ−１
α，３β−ジ置換オキシ−５α，８α−（３，５−ジオ
キソ−４−置換−１，２，４−トリアゾリジン−１，２
−ジイル）−２３−ヒドロキシホモコール−６−エン−
２５−オエートから出発して、種々の中間体を経て式１
の２４，２４−ジフルオロ−１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ₃を製造する方法である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なフッ素化ビタミ
ンＤ誘導体およびその製造方法に関する。また、本発明
は、前記ビタミンＤ誘導体を製造するための種々の合成
中間体とその製造方法にも関する。本発明の新規なビタ
ミンＤ誘導体は生体内カルシウム調節作用及び腫瘍細胞
の分化誘導作用があるので有用である。

【０００２】

【従来の技術】１α−ヒドロキシビタミンＤ₃及び１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃は高い生理作用を
示す活性型ビタミンＤ₃であり、腎不全性くる病、骨粗
鬆症、骨軟化症の治療薬として利用されている。また最
近では乾癬症の治療、抗ガン剤としての適用も試みられ
ている。さらに、フッ素を持つビタミンＤ₃も高い活性
を示すことが知られており、これまでにフッ素化ビタミ
ンＤ₃誘導体として以下のものが知られている。化学式
（ＶＩＩ）

【０００３】

【化７】

【０００４】で表わされる２６，２６，２６，２７，２
７，２７−ヘキサフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシ
ビタミンＤ₃［Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３
０、４２９７（１９８２）］及び化学式（VIII）

【０００５】

【化８】

【０００６】で表わされる２４，２４−ジフルオロ−１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃［Ｃｈｅｍ．Ｐｈ
ａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、２７、３１９６（１９７９）］な
ど。しかしながら、これらの化合物は過剰に摂取する
と、その強力な生理活性のために高カルシウム血症等の
副作用を引き起こす欠点がある。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】したがって、現在、活
性型ビタミンＤ₃と同程度、又はそれ以上の骨量改善作
用を有し、かつ副作用及び毒性のより低い活性型ビタミ
ンＤ誘導体の合成研究が盛んに行われている。本発明者
等も化学式（ＶＩＩＩ）で表わされるフッ素化ビタミン
Ｄ化合物を合成し、それが従来の活性型ビタミンＤ誘導
体と比較して副作用が少なくかつ優れた骨量改善作用を
有することを確認している。そしてその類縁体も同様な
作用を有することが期待できるものの、その２５位の水
酸基が水素に置換された化合物、すなわち化学式（Ｉ）

【０００８】

【化９】

【０００９】で表わされる１α−ヒドロキシ−２４，２
４−ジフルオロビタミンＤ₃はその合成の困難性及び複
雑性から従来知られていない。

【００１０】したがって、本発明の目的は、骨量改善作
用を有する化学式（Ｉ）で表わされるフッ素化ビタミン
Ｄ誘導体［２４，２４−ジフルオロ−１α−ヒドロキシ
ビタミンＤ₃（Ｉ）］、及びその合成中間体を提供する
ことにある。また本発明の別の目的は、２４，２４−ジ
フルオロ−１α−ヒドロキシビタミンＤ₃（Ｉ）を効率
よく製造する方法を提供することにある。

【００１１】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、フ
ッ素化ビタミンＤ誘導体とその製造方法に関する。さら
に詳しくは化学式（Ｉ）

【００１２】

【化１０】

【００１３】で表わされる２４，２４−ジフルオロ−１
α−ヒドロキシビタミンＤ₃、及びその合成中間体であ
る化学式（II）

【００１４】

【化１１】

【００１５】で表わされる化合物、一般式（III)

【００１６】

【化１２】

【００１７】（式中、Ｒ³はアルキル基又はアリール基
を示す）で表わされる化合物、一般式（IV）

【００１８】

【化１３】

【００１９】（式中、Ｒ¹及びＲ²は同一でも異なって
いてもよく、それぞれアルキルシリル基、アリールシリ
ル基、アセトキシ基、テトラヒドロピラニル基、テトラ
ヒドロフラニル基、メトキシメチル基又はエトキシエチ
ル基を示し、Ｒ³は先に定義した通りであり、またＲ⁴
及びＲ⁵は同一でも異なっていてもよく、それぞれアル
キルオキサリル基を示す）で表わされる化合物及び一般
式（Ｖ）

【００２０】

【化１４】

【００２１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は先に定義し
た通りである）で表わされる化合物に関する。また、本
発明は、一般式（VI）

【００２２】

【化１５】

【００２３】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は先に定義し
た通りである）で表わされるプロビタミンＤ誘導体より
出発して、一般式（Ｖ）の化合物、一般式（IV）の化合
物、一般式（III)の化合物及び化学式（II）の化合物を
経由して化学式（Ｉ）のフッ素化ビタミンＤ誘導体を製
造する方法に関する。

【００２４】本発明を総括して示すと下記の通りであ
る。本発明の化学式（Ｉ）で表わされる２４，２４−ジ
フルオロ−１α−ヒドロキシビタミンＤ₃は下記の反応
工程１〜５を経て得ることができる。

【００２５】本発明において、有機溶媒とは、アルコー
ル系溶媒、エーテル系溶媒、非プロトン性溶媒、ハロゲ
ン系溶媒、脂肪族炭化水素溶媒及び芳香族炭化水素溶媒
を指す。アルコール系溶媒は、例えばメタノール、エタ
ノール等であり、エーテル系溶媒は、例えばエチルエー
テルのような脂肪族エーテル、テトラヒドロフランのよ
うな複素環式エーテル等である。

【００２６】また非プロトン性極性溶媒は、例えばジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン、アセトニト
リル等であり、ハロゲン系溶媒は、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム等である。さらに、脂肪族炭化水素溶
媒は、例えばペンタン、ヘキサン等であり、芳香族炭化
水素溶媒は、例えばベンゼン、トルエン等である。ま
た、本発明において、反応は不活性ガス雰囲気下、好ま
しくはアルゴン雰囲気下で行うことが好ましい。また全
ての反応工程において、反応混合物からの中間体又は化
学式（Ｉ）のフッ素化ビタミンＤ誘導体の単離は、通常
用いられる精製手段、例えば抽出カラムクロマトグラフ
ィー、再結晶、プレパラティブＴＬＣ、高速液体クロマ
トグラフィー等により行われる。

【００２７】反応工程１：一般式（Ｖ）で表わされる化
合物を製造するにあたり、有機溶媒中、一般式（VI）で
表わされるエチル−２４，２４−ジフルオロ−１α，３
β−ジ置換オキシ−５α，８α−（３，５−ジオキソ−
４−置換−１，２，４−トリアゾリジン−１，２−ジイ
ル）−２３−ヒドロキシホモコール−６−エン−２５−
オエートとメチル金属化合物とを反応させることを特徴
とする一般式（Ｖ）の化合物の製造工程である。ここで
メチル金属化合物は、例えばメチルマグネシウムハライ
ド（グリニヤー試薬）、メチルリチウム等である。

【００２８】反応工程２：一般式（IV）で表わされる化
合物を製造するにあたり、有機溶媒中、前記反応工程１
に記載の一般式（Ｖ）で表わされる化合物を、アミンの
存在下アルキルオキサリルクロリドと反応させることを
特徴とする一般式（IV）の化合物の製造工程である。こ
こで、アミンは、例えばトリエチルアミン、ピリジン、
４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕７−
ウンデセン等である。アルキルオキサリルクロリドは、
好ましくはメチルオキサリルクロリドである。

【００２９】反応工程３：一般式（III)で表わされる化
合物を製造するにあたり、有機溶媒中、前記反応工程２
に記載の一般式（IV）で表わされる化合物を、ラジカル
発生剤の存在下水素化有機スズ化合物と加熱して反応さ
せて水酸基を除去し、さらに有機溶媒中、有機酸又は無
機酸によって脱保護することを特徴とする化学式（III)
の化合物の製造工程である。ここで、ラジカル発生剤
は、例えば２，２′−アゾビス（イソブチルニトリル）
（ＡＩＢＮ）、過酸化ベンゾイル等であり、水素化有機
スズ化合物は、例えばトリアルキルスズヒドリド又はト
リアリールスズヒドリド等である。また、有機酸又は無
機酸は、例えばｐ−トルエンスルホン酸又はカンファー
−１０−スルホン酸、塩酸等である。

【００３０】反応工程４：化学式（II）で表わされる化
合物を製造するにあたり、有機溶媒中、前記反応工程３
に記載の一般式（III)で表わされる化合物をアルカリ金
属塩類又は水素化アルミニウム錯体類と加熱して反応さ
せることを特徴とする化学式（II）の化合物の製造工程
である。ここで、アルカリ金属塩類は、例えばＮａＨＣ
Ｏ₃、Ｋ₂ＣＯ₃等であり、また水素化アルミニウム錯
体類は、例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ジ
イソブチルアルミニウム等である。

【００３１】反応工程５：化学式（Ｉ）で表わされる化
合物を製造するにあたり、有機溶媒中、前記反応工程４
に記載の化学式（II）で表わされる化合物を光照射して
開環し、さらに有機溶媒中で加熱して異性化させること
を特徴とする化学式（Ｉ）の化合物の製造工程である。
ここで、光照射は高圧水銀灯、中圧水銀灯、低圧水銀灯
などを光源として用いて行う。

【００３２】以下に、本発明における各反応工程の詳細
な説明を記述する。

【００３３】反応工程１において、一般式（VI）で表わ
されるプロビタミンＤ誘導体から一般式（Ｖ）で表わさ
れる化合物を製造する工程は、エーテル系溶媒中、原料
である一般式（VI）の化合物をメチル金属化合物（例え
ばメチルマグネシウムハライド、メチルリチウム等）と
反応させることから成る。ここで、メチル金属化合物は
一般式（VI）で表わされる化合物に対して２〜１０モル
当量、好ましくは６〜8.５モル当量である。また反応温
度は−７８℃〜５０℃、好ましくは０℃〜室温であり、
反応時間は３０分間〜４時間、好ましくは１時間〜３時
間である。なお、原料の一般式（VI）で表わされる化合
物は公知の方法で得ることができる［Ｃｈｅｍ．Ｐｈａ
ｒｍ．Ｂｕｌｌ．、４０、１１２０（１９９２）］。

【００３４】反応工程２において、一般式（Ｖ）で表わ
される化合物から一般式（IV）で表わされる化合物を製
造する工程は、ハロゲン系溶媒、好ましくは塩化メチレ
ン中、一般式（Ｖ）で表わされる化合物をアミン（例え
ばトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピ
リジン等）の存在下にアルキルオキサリルクロリド、好
ましくはメチルオキサリルクロリドまたはエチルオキサ
クロリドと反応させることから成る。ここで、アミンは
一般式（Ｖ）で表わされる化合物に対して５〜１５モル
当量、好ましくは８〜１２モル当量であり、またメチル
オキサリルクロリドまたはエチルオキサクロリドは一般
式（Ｖ）で表わされる化合物に対して２〜１０モル当
量、好ましくは４〜８モル当量である。反応温度は−５
０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜室温であり、反応
時間は１０分間〜２時間、好ましくは３０分間〜１時間
である。

【００３５】反応工程３において、一般式（IV）で表わ
される化合物から一般式（III)で表わされる化合物を製
造する工程は、芳香族炭化水素溶媒、好ましくはトルエ
ン中、一般式（IV）で表わされる化合物をラジカル発生
剤［例えば２，２′−アゾビス（イソブチルニトリル）
（ＡＩＢＮ）、過酸化ベンゾイル等］の存在下、水素化
有機スズ化合物（例えばトリアルキルスズヒドリド又は
トリアリールスズヒドリド等）と反応させ、２３位及び
２５位の水酸基を還元させることから成る。ここで、ラ
ジカル発生剤は一般式（IV）で表わされる化合物に対し
て２〜８モル当量、好ましくは４〜６モル当量である。
また反応温度は７０℃〜１５０℃、好ましくは８０℃〜
１１０℃であり、反応時間は１０分間〜２時間、好まし
くは２０分間〜６０分間である。水酸基の還元後、反応
生成物をアルコール系溶媒、好ましくはメタノールと、
ハロゲン系溶媒、好ましくはクロロホルムの２：１乃至
１：１混合溶媒中、有機酸あるいは無機酸［例えばｐ−
トルエンスルホン酸又はカンファー−１０−スルホン
酸、塩酸等］の存在下に反応させ１α、３β位の保護基
を脱離する。ここで、有機酸あるいは無機酸は一般式
（IV）で表わされる化合物に対し１〜５モル当量、好ま
しくは２〜４モル当量である。また反応温度は０℃〜５
０℃、好ましくは１０℃〜室温であり、反応時間は５時
間〜４８時間、好ましくは８時間〜２４時間である。

【００３６】反応工程４において、一般式（III)で表わ
される化合物から化学式（II）で表わされる化合物を製
造する工程は、非プロトン性極性溶媒、好ましくはジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中、一般式（III)で表わ
される化合物をアルカリ金属塩類（例えばＮａＨＣ
Ｏ₃、Ｋ₂ＣＯ₃等）、又は水素化アルミニウム錯体類
［例えば水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌ
Ｈ₄）、水素化ジイソブチルアルミニウム等］と反応さ
せ、ジエン保護基を脱離することから成る。ここで、ア
ルカリ金属塩類又は水素化アルミニウム錯体類は一般式
（III)で表わされる化合物に対し５〜２０モル当量、好
ましくは１０〜１５モル当量である。反応温度は７０℃
〜１５０℃、好ましくは８０〜１１０℃であり、反応時
間は５時間〜４８時間、好ましくは８時間〜２４時間で
ある。

【００３７】反応工程５において、化学式（II）で表わ
される化合物から化学式（Ｉ）で表わされる化合物を製
造する工程は、エーテル系溶媒、好ましくはエチルエー
テル中、化学式（II）で表わされる化合物を、好ましく
は氷冷下に例えば高圧水銀灯による光照射を行って開環
することから成る。反応時間は３分間〜２０分間、好ま
しくは５分間〜１０分間である。引き続いてアルコール
系溶媒、好ましくはエタノール中、加熱して異性化させ
る。反応温度は６０℃〜１００℃、好ましくは７５℃〜
９０℃であり、反応時間は３０分間〜１２０分間、好ま
しくは４０分間〜８０分間である。

【００３８】以上のようにして化学式（Ｉ）で表わされ
る２４，２４−ジフルオロ−１α−ヒドロキシビタミン
Ｄ₃が得られる。

【００３９】本発明の一般式（VI）で表わされる化合物
から出発して、化学式（Ｉ）で表わされる２４，２４−
ジフルオロ−１α−ヒドロキシビタミンＤ₃を得るまで
の合成経路を次のスキームに示す。

【００４０】

【化１６】

【００４１】また、本発明の新規フッ素化ビタミンＤ₃
は骨粗鬆症の治療薬として用いた場合、副作用がなく、
かつこれまで知られている活性型ビタミンＤ誘導体と比
較して、より高い骨量改善作用が期待される。

【００４２】

【発明の効果】以上のように、本発明によれば、新規な
ビタミンＤ誘導体である２４，２４−ジフルオロ−１α
−ヒドロキシビタミンＤ₃、及びその中間体を比較的簡
素で効率よく製造することができる。

【００４３】次に実施例を挙げて本発明をさらに具体的
に説明する。ただし、本発明はこれらの実施例のみに限
定されるものではない。

【００４４】

【実施例】

（１）１α，３β−ジ（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−２４，２４−ジフルオロ−５α，８α−（４−
フェニル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリ
ジン−１，２−ジイル）コレスタ−６−エン−２３，２
５−ジオール（Ｖ）の製造：

【００４５】アルゴン雰囲気下、１α，３β−ジ（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）−２４，２４−ジフルオ
ロ−５α，８α−（４−フェニル−３，５−ジオキソ−
１，２，４−トリアゾリジン−１，２−ジイル）コレス
タ−６−エン−２４−カルボン酸エチル（VI）６３ｍｇ
（0.０７１ｍｍｏｌ）を乾燥エチルエーテル４ｍｌに溶
かし、氷浴下でメチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ₂Ｏ
中３Ｍ）0.２ｍｌ（0.６０ｍｍｏｌ、8.５ｅｑ．）をゆ
っくり加えた。０℃で３０分間攪拌し、氷浴を外し、室
温でさらに２時間攪拌した。水を入れて急冷し、エーテ
ルで抽出し、そして有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物
をカラムクロマトグラフィーで精製し、４１ｍｇ（収率
６７％）の一般式（Ｖ）の化合物を得た。

【００４６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ）：δ
（ｐｐｍ） 0.０６(s，３Ｈ），0.8８(s，３Ｈ），0.
０９(s，３Ｈ），0.１３(s，３Ｈ），0.８２(s，３
Ｈ），0.８８(s，９Ｈ），0.８９(s，９Ｈ），0.９２
(s，３Ｈ），1.０７（ｄ，Ｊ＝6.７Ｈｚ，３Ｈ），1.８
８（ｄｄｄ，Ｊ＝2.４，3.０，１0.１Ｈｚ，１Ｈ），1.
９５−2.１２（ｍ，５Ｈ），2.４３（ｄｄ，Ｊ＝6.４，
１2.２Ｈｚ，１Ｈ），2.４５−2.５９（ｍ，２Ｈ），2.
９２−2.９７（ｍ，１Ｈ），3.０８−3.１６（ｍ，１
Ｈ），3.２３（ｄｄ，Ｊ＝5.０，１3.７Ｈｚ，１Ｈ），
3.８４（ｔ，Ｊ＝2.５Ｈｚ，１Ｈ），4.１１（ｄｑ，Ｊ
＝5.０，１0.１Ｈｚ，１Ｈ），4.７７（ｔｔ，Ｊ＝5.
５，１1.０Ｈｚ，１Ｈ），4.８(s，１Ｈ），6.２１
（ｄ，Ｊ＝8.３Ｈｚ，１Ｈ），6.３７（ｄ，Ｊ＝8.３Ｈ
ｚ，１Ｈ），7.２４−7.４７（ｍ，５Ｈ）ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：３３６８，１７４８，１
６８６，１４０１ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ６９６（Ｍ−ＰＴＡＤ），６３
９（Ｍ−ＰＴＡＤ−ｔＢｕ），５６４（Ｍ−ＰＴＡＤ−
ＴＢＤＭＳＯＨ），５０７（Ｍ−ＰＴＡＤ−ＴＢＤＭＳ
ＯＨ−ｔＢｕ）ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ−ＰＴＡＤ）Ｃ₃₉Ｈ₇₀Ｏ₄Ｓ
ｉ₂Ｆ₂として理論値６９6.４７８０実測値６９6.４７７８

【００４７】（２）１α，３β−ジ（ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−２４，２４−ジフルオロ−２３，
２５−ジ（メチルオキサリルオキシ）−５α，８α−
（４−フェニル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリ
アゾリジン−１，２−ジイル）コレスタ−６−エン−２
３，２５−ジオール（IV）の製造：

【００４８】アルゴン雰囲気下、１α，３β−ジ（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）−２４，２４−ジフルオ
ロ−５α，８α−（４−フェニル−３，５−ジオキソ−
１，２，４−トリアゾリジン−１，２−ジイル）コレス
タ−６−エン−２３，２５−ジオール（Ｖ）７0.３ｍｇ
（0.０３４８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジ
ン（ＤＭＡＰ）４3.６ｍｇ（0.３５７ｍｍｏｌ、１０ｅ
ｑ．）に乾燥塩化メチレン２ｍｌを加えて溶かし、メチ
ルオキサリルクロリド２０μｌ（0.２１７ｍｍｏｌ、６
ｅｑ．）を加え、室温で３０分間攪拌した。水で急冷
し、エーテルで抽出し、そして有機層を飽和硫酸銅水溶
液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、１8.１ｍｇ（収率５
０％）の一般式（IV）の化合物を得た。

【００４９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ／ＴＭＳ）：δ
（ｐｐｍ） 3.８４(s，３Ｈ），3.９１(s，３Ｈ）

【００５０】（３）２４，２４−ジフルオロ−５α，
８α−（４−フェニル−３，５−ジオキソ−１，２，４
−トリアゾリジン−１，２−ジイル）コレスタ−６−エ
ン−１α，３β−ジオール（III)の製造：

【００５１】１α，３β−ジ（ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−２４，２４−ジフルオロ−２３，２５−ジ
（メチルオキサリルオキシ）−５α，８α−（４−フェ
ニル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン
−１，２−ジイル）コレスタ−６−エン−２３，２５−
ジオール（IV）１8.１ｍｇ（0.０１７３ｍｍｏｌ）を乾
燥トルエン2.５ｍｌに溶かし、２，２′−アゾビス（イ
ソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）2.８ｍｇ（0.０１７ｍ
ｍｏｌ、１ｅｑ．）及びトリブチルスズヒドリド１9.０
μｌ（0.０７０６ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）を加えた。そし
てアルゴン置換し、１１０℃の油浴で３０分間加熱し
た。水を入れて急冷し、エーテルで抽出し、そして有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、7.２
ｍｇの油状物を得た。これをさらにクロロホルム−メタ
ノール１：１の混合溶媒２ｍｌに溶かし、カンファース
ルホン酸を触媒量加え、室温で一晩攪拌した。水を入れ
て急冷し、エチルエーテルで抽出し、そして有機層を洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残留物をプレパラティブＴＬＣで精製し、3.１ｍｇ
（収率２８％）の一般式（III)の化合物を得た。

【００５２】［α］_D＝−３3.６°（ｃ１．００，ＣＨＣｌ₃）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）
0.９４(s，３Ｈ），1.０２(s，３Ｈ），1.０３（ｄ，Ｊ
＝6.６Ｈｚ，３Ｈ），1.０４（ｄ，Ｊ＝6.６Ｈｚ，３
Ｈ），2.６１（ｄｄ，Ｊ＝5.３，１2.７Ｈｚ，１Ｈ），
2.７６（ｄｄ，Ｊ＝7.０，１2.７Ｈｚ，１Ｈ），3.０６
（ｄｄ，Ｊ＝5.７，１4.１Ｈｚ，１Ｈ），3.９０（ｔ，
Ｊ＝1.０Ｈｚ，１Ｈ），4.７７（ｄｄ，Ｊ＝5.８，１1.
７Ｈｚ，１Ｈ），6.４７（ｄ，Ｊ＝8.４Ｈｚ，１Ｈ），
6.５５（ｄ，Ｊ＝8.４Ｈｚ，１Ｈ），7.３６−7.５２
（ｍ，５Ｈ）ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：３４２０，１７４４，１
６８２，１４１２ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３６（Ｍ−ＰＴＡＤ），４１
８（Ｍ−ＰＴＡＤ−Ｈ₂Ｏ），４００（Ｍ−ＰＴＡＤ−
２Ｈ₂Ｏ）ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ−ＰＴＡＤ）Ｃ₂₇Ｈ₄₂Ｏ₂Ｆ₂
として理論値４３6.３１５２実測値４３6.３１５９

【００５３】（４）２４，２４−ジフルオロコレスタ
−５，７−ジエン−１α，３β−ジオール（II）の製
造：

【００５４】２４，２４−ジフルオロ−５α，８α−
（４−フェニル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリ
アゾリジン−１，２−ジイル）コレスタ−６−エン−１
α，３β−ジオール（III)２０ｍｇ（0.０３２ｍｍｏ
ｌ）をジメチルスルホキシド３ｍｌに溶かし、炭酸カリ
ウム５2.２ｍｇ（0.３７８ｍｍｏｌ、１２ｅｑ．）を加
えた。アルゴン雰囲気下、１１０℃に加熱し、一晩攪拌
した。水を入れて急冷し、酢酸エチルで抽出し、そして
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をプレパラティブＴ
ＬＣで精製し、１４ｍｇ（収率９８％）の一般式（II）
の化合物を得た。

【００５５】［α］_D＝−５3.３°（ｃ１．００，ＣＨＣｌ₃）ＵＶ（ＥｔＯＨ）：λ_max２６２ｎｍ(sｈ），２７０ｎ
ｍ（ε６１００），２８１ｎｍ（１０５００），２９２
ｎｍ（９６００）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）
0.６４(s，３Ｈ），0.９５(s，３Ｈ），0.９６（ｄ，Ｊ
＝6.７Ｈｚ，３Ｈ），1.００９（ｄ，Ｊ＝7.０Ｈｚ，３
Ｈ），1.０１１（ｄ，Ｊ＝7.０Ｈｚ，３Ｈ），3.７７
（ｂｓ，１Ｈ），4.０７（ｄｄｄ，Ｊ＝4.６，１1.３，
１6.２Ｈｚ，１Ｈ），5.３９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝2.４Ｈ
ｚ，１Ｈ），5.７４（ｄｄ，Ｊ＝3.４，5.５Ｈｚ，１
Ｈ）ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：３４０７，１４６２，１
３７９ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３６（Ｍ⁺），４１８（Ｍ−
Ｈ₂Ｏ），４００（Ｍ−２Ｈ₂Ｏ）ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ⁺）Ｃ₂₇Ｈ₄₂Ｏ₂Ｆ₂として理論値４３6.３１５３実測値４３6.３１５３

【００５６】（５）２４，２４−ジフルオロ−１α−
ヒドロキシビタミンＤ₃（Ｉ）の製造：

【００５７】２４，２４−ジフルオロコレスタ−５，７
−ジエン−１α，３β−ジオール（II）１０ｍｇ（0.０
２ｍｍｏｌ）を乾燥エチルエーテル１００ｍｌに溶か
し、パイレックス製光反応装置に入れた。アルゴン雰囲
気下に、０℃でバイコールフィルターを付けた高圧水銀
ランプ（２００Ｗ）で６分間光照射した。溶媒を減圧留
去した後、エタノール１００ｍｌを加え、８５℃で１時
間加熱した。常温に戻した後、溶媒を減圧留去し、粗生
成物を得た。得られた粗生成物を塩化メチレンに溶か
し、高速液体クロマトグラフィー（Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒ
ｂ、４ｘ２５０ｍｍ、８％ｉ−ＰｒＯＨ−ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂）で精製して、2.７ｍｇ（収率２７％）の一般式
（Ｉ）の化合物を得た。

【００５８】［α］_D＝＋７5.６°（ｃ０．１５，ＣＨＣｌ₃）ＵＶ（ＥｔＯＨ）：λ_max２６５ｎｍ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ³／ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）
0.５５(s，３Ｈ），0.９４（ｄ，Ｊ＝6.４Ｈｚ，３
Ｈ），1.００（ｄ，Ｊ＝7.０Ｈｚ，３Ｈ），4.２０−4.
２５（ｍ，１Ｈ），4.４３（ｄｄ，Ｊ＝4.６，7.６Ｈ
ｚ，１Ｈ），5.００(s，１Ｈ），5.３３（ｔ，Ｊ＝1.７
Ｈｚ，１Ｈ），6.０２（ｄ，Ｊ＝１1.５Ｈｚ，１Ｈ），
6.３８（ｄ，Ｊ＝１1.５Ｈｚ，１Ｈ）ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ^-1）：３４２２，１６４５，１
４５６ＬＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３６（Ｍ⁺），４１８（Ｍ−
Ｈ₂Ｏ），４００（Ｍ−２Ｈ₂Ｏ），１５２，１３４ＨＲ−ＭＳ：ｍ／ｚ（Ｍ⁺）Ｃ₂₇Ｈ₄₂Ｏ₂Ｆ₂として理論値４３6.３１５３実測値４３6.３１５９

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】化学式（Ｉ）【化１】で表わされる２４，２４−ジフルオロ−１α−ヒドロキ
シビタミンＤ₃。
【請求項２】化学式（II）【化２】で表わされる２４，２４−ジフルオロコレスタ−５，７
−ジエン−１α，３β−ジオール。
【請求項３】一般式（III) 【化３】（式中、Ｒ³はアルキル基又はアリール基を示す）で表
わされる２４，２４−ジフルオロ−５α，８α−（３，
５−ジオキソ−４−置換−１，２，４−トリアゾリジン
−１，２−ジイル）コレスタ−６−エン−１α，３β−
ジオール。
【請求項４】一般式（IV）【化４】（式中、Ｒ¹及びＲ²は同一でも異なっていてもよく、
それぞれアルキルシリル基、アリールシリル基、アセト
キシ基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニ
ル基、メトキシメチル基又はエトキシエチル基を示し、
Ｒ³はアルキル基又はアリール基を示し、またＲ⁴及び
Ｒ⁵は同一でも異なっていてもよく、それぞれアルキル
オキサリル基を示す）で表わされる１α，３β−ジ置換
オキシ−２３，２５−ジ置換アルキルオキサリル−２
４，２４−ジフルオロ−５α，８α−（３，５−ジオキ
ソ−４−置換−１，２，４−トリアゾリジン−１，２−
ジイル）コレスタ−６−エン。
【請求項５】一般式（Ｖ）【化５】（式中、Ｒ¹及びＲ²は同一でも異なっていてもよく、
それぞれアルキルシリル基、アリールシリル基、アセト
キシ基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニ
ル基、メトキシメチル基又はエトキシエチル基を示し、
Ｒ³はアルキル基又はアリール基を示す）で表わされる
１α，３β−ジ置換オキシ−２４，２４−ジフルオロ−
５α，８α−（３，５−ジオキソ−４−置換−１，２，
４−トリアゾリジン−１，２−ジイル）コレスタ−６−
エン−２３，２５−ジオール。
【請求項６】請求項１記載の化学式（Ｉ）で表わされ
る化合物を製造するにあたり、有機溶媒中、請求項２記
載の化学式（II）で表わされる化合物を光照射して開環
し、さらに有機溶媒中で加熱して異性化させることを特
徴とする化学式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項７】請求項２記載の化学式（II）で表わされ
る化合物を製造するにあたり、有機溶媒中、請求項３記
載の一般式（III)で表わされる化合物をアルカリ金属塩
類又は水素化アルミニウム錯体類と加熱して反応させる
ことを特徴とする化学式（II）の化合物の製造方法。
【請求項８】請求項３記載の一般式（III)で表わされ
る化合物を製造するにあたり、有機溶媒中、請求項４記
載の一般式（IV）で表わされる化合物を、ラジカル発生
剤の存在下水素化有機スズ化合物と加熱して反応させて
水酸基を除去し、さらに有機溶媒中、有機酸又は無機酸
によって脱保護することを特徴とする化学式（III)の化
合物の製造方法。
【請求項９】請求項４記載の一般式（IV）で表わされ
る化合物を製造するにあたり、有機溶媒中、請求項５記
載の一般式（Ｖ）で表わされる化合物を、アミンの存在
下アルキルオキサリルクロリドと反応させることを特徴
とする一般式（IV）の化合物の製造方法。
【請求項１０】請求項５記載の一般式（Ｖ）で表わさ
れる化合物を製造するにあたり、有機溶媒中、一般式
（VI）【化６】（式中、Ｒ¹及びＲ²は同一でも異なっていてもよく、
それぞれアルキルシリル基、アリールシリル基、アセト
キシ基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニ
ル基、メトキシメチル基又はエトキシエチル基を示し、
Ｒ³はアルキル基又はアリール基を示す）で表わされる
１α，３β−ジ置換オキシ−２４，２４−ジフルオロ−
５α，８α−（３，５−ジオキソ−４−置換−１，２，
４−トリアゾリジン−１，２−ジイル）−２３−ヒドロ
キシコレスタ−６−エン−２４−カルボン酸アルキルエ
ステルとメチル金属化合物とを反応させることを特徴と
する一般式（Ｖ）の化合物の製造方法。