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JP2001521025A - ニコチン性アセチルコリンレセプターに於けるコリン作動性リガンドとしてのヘテロアリールジアザシクロアルカン - Google Patents

ニコチン性アセチルコリンレセプターに於けるコリン作動性リガンドとしてのヘテロアリールジアザシクロアルカン

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JP2001521025A
JP2001521025A JP2000517946A JP2000517946A JP2001521025A JP 2001521025 A JP2001521025 A JP 2001521025A JP 2000517946 A JP2000517946 A JP 2000517946A JP 2000517946 A JP2000517946 A JP 2000517946A JP 2001521025 A JP2001521025 A JP 2001521025A
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methyl
piperazine
chloro
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ニールセン・エルセベト・エーステルゴール
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ニコチン性アセチルコリンレセプターに於けるコリン作動性リガンドとしてのヘテロアリールジアザシクロアルカン 【解決手段】本発明は、一般式（式中、ｎは１、２、又は３であり；ｍは０、１、又は２であり；Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はアラルキルであり; Ｒ1 はアミノフェニル；ニトロフェニル；ヒドロキシフェニル；アルコキシフェニル；又は置換基によって１回又はそれ以上置換されていよい単環状５〜６員成ヘテロ環状残基であるか; あるいはＲ1 はベンゼン環に融合された単環状５〜６員成ヘテロ環状残基から成る二環状ヘテロ環状残基であって、これは置換基によって１回又はそれ以上置換されていてよい。）で表わされる化合物、そのすべての対掌体又はそのすべての混合物、そのアイソトープあるいはその薬学的に容認された塩に関する。本発明の化合物はニコチン性ＡＣｈレセプターとして有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ニコチン性ＡＣｈレセプターに於けるコリン作動性リガンドである
、新規のヘテロアリールジアザシクロアルカン誘導体に関する。本発明の化合物
は中枢- 又は末梢神経系のコリン作動性系に係る症状又は障害又は疾患、苦痛、
炎症性疾患、平滑筋収縮に起因する疾患の治療に及び化学物質乱用の中止に於け
る補助物質として有効である。 背景 内因性コリン作動性神経伝達物質、アセチルコリン、は２種のコリン作動性レ
セプターを介してその生物学的効果を発揮する；ムスカリン性ＡＣｈレセプター
及びニコチン性ＡＣｈレセプター。ムスカリン性ＡＣｈレセプターは、記憶及び
認知に重要である脳領域中でニコチン性ＡＣｈレセプターを定量的に支配するこ
とが十分に証明されているので、記憶に関連する障害の治療用製剤の開発をめざ
す多くの研究がムスカリン性ＡＣｈレセプターモジュレターの合成に集まってい
る。しかしながら、最近、ニコチン性ＡＣｈレセプターモジュレーターの開発へ
の関心が高まっている。いくつかの疾病は、コリン作動系の変性、すなわちアル
ツハイマータイプの老人性痴呆、血管性痴呆及びアルコール依存症に直接関連す
る生物体脳損傷疾患による認知障害に関係する。確かにいくつかのＣＮＳ障害は
、コリン作動性欠陥、ドーパミン作動性欠陥、アドレナリン作動性欠陥又はセロ
トニン作動性欠陥に起因すると考えられる。アルツハイマー病はコリン作動性ニ
ューロン、すなわちアセチルコリンを遊離するニューロンのひどい欠除によって
引き起される記憶及び認知機能の激しい損失によって特徴づけられる。ニコチン
性ＡＣｈレセプターの数の減少は、またアルツハイマー病の進行と共に観察され
る。アルツハイマー病の進行と共に死滅する大脳皮質中のニューロンは、ニコチ
ン性ＡＣｈレセプターの刺激の欠如のゆえに死滅すると信じられている。ニコチ
ン性ＡＣｈレセプターモジュレーターを用いてアルツハイマー患者を治療するこ
とは、患者の記憶を改善するばかりでなく、更にこれらのニューロンを生かすよ
うに作用するであろうと予想される。実際に、喫煙は、個体を神経変性から守る
と考えられ、そしてこれらのレセプターで作用する化合物は、恐らく通常の神経
保護作用を有するであろう。
【０００２】 しかしながら、コリン作動性系の変性は、すなわちアルツハイマー病に患って
いる個体に限られず、健康な老人、成人及びラット中にも見られる。それ故にコ
リン作動性系が関係しており、老いた動物及びヒトに見られる記憶障害を部分的
に招くと示唆される。したがってニコチン性レセプターモジュレーターは、アル
ツハイマー病、記憶喪失、記憶機能障害、ＡＩＤＳ- 痴呆、老人性痴呆又は神経
変性障害の治療に有効である。
【０００３】 パーキンソン病は、ドーパミン性ニューロンの変性に関係することが明らかで
ある。この疾病のある症状はドーパミン性ニューロンに係るニコチンレセプター
の損失であること及びドーパミンの遊離過程を恐らく損なうことが認められてい
る。持続するニコチン投与はレセプター存在の数を増加するが、ニコチンレセプ
ターモジュレーターの投与は、パーキンソン病の症状を改善する。ドーパミン作
動系での欠陥に起因する他の症状又は障害又は疾病は、薬物嗜癖、うつ病、肥満
症及びナルコレプシーである。
【０００４】 ツゥレット症候群は、一連の神経及び行動症状を伴う神経精神障害である。そ
の病態生理学がまだ知られていないにもかかわらず神経伝達物質機能障害が係っ
ていること及びニコチンが疾病の治療に有益な効果があるであろうと思われてい
る（Devor 等, The Lancet, Vol. 8670 p. 1046, 1989)。
【０００５】 精神分裂病は重い精神医学の病気である。神経弛緩化合物は疾病の治療に使用
され、この化合物の作用はドーパミン作動性系での相互作用であると考えられて
いる。ニコチンは、精神分裂病の治療に有効であると提案されている（すなわち
Adler 等,Biol. Psychiatry, Vol. 32, p. 607-616, 1992) 。
【０００６】 ニコチンは、いくつかの系で神経伝達物質遊離に有効であると報告されている
。ニコチンの投与に基づくニューロンによるアセチルコリン及びドーパミンの遊
離は (J. Neurochem. vol. 43, 1593-1598, 1984）に, Hall等によってノルエピ
ネフリンの遊離は、(Biochem. Pharmacol. vol. 21, 1829-1838, 1972)に、Hery
等によってセロトニンの遊離は、(Arch, Int. Pharmacodyn. Ther. vol. 296.
p.91-97, 1977)に、Toth等によってグルタマートの遊離は (Neurochem. Res. vol.17, p. 265-271, 1992) に報告されている。
【０００７】 セロトニン系及びセロトニン作動性系の機能障害は、次の様な疾病又は症状又
は障害に係ると思われる：不安、うつ病、摂食障害、強迫障害、パニック障害、
化学物質乱用、アルコール依存症、苦痛、記憶欠損及び不安、仮性痴呆、ガンザ
ー症候群、偏頭痛、過食、肥満症、月経前症候群又は遅い黄体期症候群、タバコ
乱用、外傷後症候群、対人恐怖症、慢性疲労症候群、早熟射精、勃起障害、神経
性食欲不振症、睡眠障害、自閉症、無言症又はトリコチロマニア。
【０００８】 ニコチンは集中力及び労働能力を改善する。したがってニコチンレセプターモ
デュレーター性質を示す化合物は、学習欠損、認知欠陥、注意欠除機能高進障害
及び失読症の治療に有効な化合物であると思われる。
【０００９】 タバコの使用及び特に紙巻きタバコの喫煙は重要な健康上の問題として認識さ
れている。しかし喫煙中止に係るニコチン禁断症状は禁煙を困難にする。禁断症
状は、怒り、不安、集中困難、不穏状態、減少された心拍数及び増加した食欲及
び体重増加を含む。ニコチンそれ自体は、禁断症状を楽にすると証明されている
。
【００１０】 耽溺性物質、すなわちアヘン薬、ベンゾジアゼピン、エタノール、タバコ又は
ニコチンの使用中止は一般に不安及び欲求不満によって特徴づけられる精神的衝
撃となる体験である。ニコチンは、怒り、かんしゃく、欲求不満及び緊張感を通
常の応答、すなわち憂つう、眠気又は鎮静作用を生じることなく減少させるのに
有効であることを見い出し、ニコチンと同一の特徴を有する化合物は同一効果を
有すると考えられる。
【００１１】 軽いないし穏やかな痛みは、一般にＮＳＡＩＤ' s （非ステロイド系抗炎症薬
）で治療することができ、一方アヘン薬は穏やかなないし激しい痛みに優先的に
使用される。アヘン薬は化学的依存性及び乱用潜在性並びに呼吸器系及び胃腸系
への低下作用を含む、いくつかのよく知られた副作用を有する。したがってこれ
らの副作用を有さずかつ急性、慢性又は再帰性の軽い、穏やかな及び激しい痛み
並びに偏頭痛、術後苦痛、幻肢痛を軽減することができる静痛化合物に対する強
い要求がある。
【００１２】 毒ガエルの皮膚から単離された化合物のエピバチジンは、モルヒネの鎮痛作用
の５００倍に近い効力の極めて強力な鎮痛剤である。この鎮痛作用は、アヘン薬
レセプターに対してほんの僅かな親和性を示すナロキソンによって影響をうけな
い。エピバチジンはニコチンコリン作動性レセプターアゴニストであり、それ故
に恐らくこのレセプターを調節する性質を有する化合物が強い鎮痛応答も示すで
あろう。
【００１３】 本発明の化合物は、平滑筋収縮の調節に有効であると証明されており、それ故
に平滑筋収縮に固有の症状又は障害又は疾病、すなわちけいれん性疾患、狭心症
、早熟出産、けいれん、下痢、喘息、てんかん、遅発性ジスキネジー、運動高進
症の治療に使用することができる。
【００１４】 更に、ニコチンが食欲に影響を与えることがよく知られており、ニコチン性Ａ
Ｃｈレセプターでのモジュレーターが食欲抑制物質として肥満症及び摂食障害の
治療に有用であると推測されている。
【００１５】 コリン作動性レセプターは、筋肉、器官の活動に及び一般に中枢神経系で重要
な役割を果たしている。コリン作動性レセプターと他の神経伝達物質、たとえば
ドーパミン、セロトニン及びノルアドレナリンのレセプターの作用の間に複雑な
相互作用もある。
【００１６】 ニコチンレセプターモジュレーター化合物は次の様な症状又は障害又は疾患の
予防又は治療に有効である：炎症、炎症性皮膚症状、クローン(Chron's) 病、炎
症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、下痢、神経変性、末梢神経障害、筋萎縮性側索硬化
症、侵害受容、内分泌障害、甲状腺中毒症、クロム親和性細胞腫、高血圧、不整
脈、躁病、躁うつ病、ハンチングトン病、時差ぼけ。
【００１７】 本発明の化合物は、ニコチンレセプターモジュレーターであり、優先的にニコ
チンそれ自体に係る副作用を生じることなく、ニコチン薬理作用を示す能力を有
する。更に、この化合物は神経伝達物質の増加剤としての能力を有しかつ神経伝
達物質の低い活性に係る症状を抑制すると予想される。 発明の目的 本発明の目的は、減少されたコリン作動性機能に係る又はニコチン性ＡＣｈレ
セプターアゴニストの活性に応答する一連の疾患及び障害の治療に有用である、
新規ヘテロアリールジアザシクロアルカン誘導体を提供することである。
【００１８】 本発明のもう１つの目的は、これらの化合物を含有する新規薬剤並びにその製
造方法及びこれを用いて治療する方法を提供することである。
【００１９】 もう１つの本発明の目的は、次の良好な特徴のすべてでなくともいくつかを有
する新規化合物を提供することにある： −ニューロン性ｎＡＣｈＲ'sのレセプターサブタイプ、たとえばα7-サブタ イプに対する高い結合選択性。 −筋肉サブタイプに対する低い親和性。 −覚醒／注意の生体内（ラットモデル）経口有効性。 −生体内での低い毒性。 −生体内での心拍数又は血圧の非逆効果(no adverse effects) −非突然変異化合物。
【００２０】 以下の説明から、他の目的は当業者に明らかになるであろう。 発明の要旨 本発明は、特に次の化合物単独で又は組合せから成る： 一般式
【００２１】
【化２】
【００２２】 ｛式中、 ｎは１、２、又は３であり； ｍは０、１、又は２であり； Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はアラル キルであり; Ｒ1 はアミノフェニル；ニトロフェニル；ヒドロキシフェニル；アルコキシフ ェニル；又はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケ ニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、アル キンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、ＣＮ、アミ ノ、ニトロ、- ＣＯＯＲ3 、- ＣＯＮＲ2 Ｒ3 、- ＮＨ- ＣＯ2 Ｒ2 、ＮＨ ＣＯ- Ｒ2 、- ＯＣＯ- ＮＲ2 Ｒ3 より成る群から選ばれた置換基によって １回又はそれ以上置換されていよい単環状５〜６員成ヘテロ環状残基であり ; Ｒ2 及びＲ3 は独立してハロゲン又はアルキル； 場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニ ル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、アルキ ンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、ＣＮ、アミノ 及びニトロによって１回又はそれ以上置換されているアリール； - Ｘ- アルキル- Ｙ -アルキル（式中、Ｘ及びＹは独立してＯ，Ｓ，ＮＨ、 Ｎ- アルキル又はＳｅであり、アルキルは場合によりアルコキシ又はチオア ルコキシによって置換されている。）； - Ｘ-(アルキル) o - アリール（式中、ｏは０又は１であり、ＸはＯ，Ｓ， ＮＨ、Ｎ- アルキル又はＳｅである。）───この基は場合によりアルキル 、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、ア ルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、メチレン ジオキシ、ハロゲン、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、ＣＮ、アミノ及びニトロによって １回又はそれ以上置換されている───； - Ｘ-(アルキル) o - Ｚ（式中、ｏは０又は１であり、ＸはＯ，Ｓ，ＮＨ、 Ｎ- アルキル又はＳｅであり、Ｚは場合によりアルキル、シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロア ルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン 、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、ＣＮ、アミノ及びニトロによって１回又はそれ以上置 換されている単環状５〜６員成ヘテロ環状残基である。）；又は 場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニ ル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、アルキ ンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、ＣＮ、アミノ 及びニトロによって１回又はそれ以上置換されている単環状５〜６員成ヘテ ロ環状残基であるか；あるいは Ｒ1 はベンゼン環に融合された単環状５〜６員成ヘテロ環状残基から成る二環 状ヘテロ環状残基であって、これはアルキル、シクロアルキル、シクロアル キルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシ- アルコ キシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、メチレンジオ キシ、ハロゲン、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、ＣＮ、アミノ、ニトロ、アリール ─ ────これは場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル キル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケン オキシ、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、ＣＮ、アミノ及びニトロによって１回又はそれ以上置換されている─── 及び場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アル ケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、ア ルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、ＣＮ、ア ミノ及びニトロによって１回又はそれ以上置換されている単環状５〜６員成 ヘテロ環状残基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置 換されていてよい； 但し、Ｒ1 がヒドロキシフェニル、アルコキシフェニル、ニトロフェニル又 はアミノフェニルである場合、ｍ及びｎは双方が２ではない。｝ で表わされる化合物、そのすべての対掌体又はそのすべての混合物、そのアイソ
トープあるいはその薬学的に容認された塩。
【００２３】 上記化合物又は薬学的に容認された付加塩の治療上有効な量を少なくとも１種
の薬学的に容認されたキャリヤー又は希釈剤と共に含有する薬剤。
【００２４】 ヒトを含めた動物生体の症状又は障害又は疾患の治療──その疾病はニコチン
性ＡＣｈレセプターモジュレーターの活性に応答する──用薬剤の製造に、上記
化合物を使用する方法。
【００２５】 ヒトを含めた動物生体の症状又は障害又は疾患の治療──その疾病はニコチン
性ＡＣｈレセプターモジュレーターの活性に応答する──用薬剤として使用され
る上記化合物。
【００２６】 上記化合物の治療上有効な量をこれを必要とするヒトを含めた動物生体に投与
する処置からなる、ヒトを含めた動物生体の疾病──その疾病はニコチン性ＡＣ
ｈレセプリーモデュレーターの活性に応答する──を治療する方法。 発明の詳細な説明 本発明の好ましい観点によれば、Ｒ及びＲ1 が結合する基はピペラジン、ホモ
ピペラジン、1,4-ジアザシクロオクタン、1,5-ジアザシクロオクタン、1,3-ジア
ザシクロヘキサン又はイミダゾリジンである、上記一般式（Ｉ）の化合物から成
る。
【００２７】 本発明の更に好ましい観点によれば、Ｒは上述の意味を有し、Ｒ1 はピペラジ
ン、ホモピペラジン、1,4-ジアザシクロオクタン、1,5-ジアザシクロオクタン、
1,3-ジアザシクロヘキサン又はイミダゾリジンに結合する、場合により置換され
たヘテロアリールである、上記一般式（Ｉ）の化合物から成る。
【００２８】 本発明の更に好ましい観点によれば、Ｒ1 はイソキノリニル；又は場合により
ニトロ、ヒドロキシ、アミノ又はアルコキシによって置換されているフェニル；
又はピリジル、キノリニル、ピリダジニル又はピリジニルを示し、これらのうち
のすべてが場合によりアルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、
アルコキシシクロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、チオアルコキシ、チオアル
キルアリール、アルケンオキシ、アルキンオキシ、カルボキシルアミド、二環状
ヘテロアリール基、チオアルコキシアリール、チオアリール、ヒドロキシ又はト
リフルオロメタンスルフォニルオキシ；ハロゲン；場合によりニトロによって置
換されているフェニル；場合によりアルキルによって置換されている単環状５〜
６員成ヘテロ環状残基によって１回又はそれ以上置換されていてよい、上記一般
式（Ｉ）の化合物から成る。
【００２９】 本発明の更に好ましい観点によれば、Ｒ1 は3-ピリジル、3-キノリニル、5-メ
トキシ-3- ピリジル、5-クロロ-3- ピリジル、5-(4- メチル-1- ピペラジニル)-
3-ピリジル、5-エトキシ-3- ピリジル、6-メトキシ-3- ピリジル、5-プロピルオ
キシ-3- ピリジニル、5-フェニル-3- ピリジル、5-(2- メチルプロピルオキシ)-
3-ピリジル、5-プロピル-1- エン- オキシ-3- ピリジル、2-クロロ-5- メトキシ
-3- ピリジル、6-クロロ-5- メトキシ-3- ピリジル、6-ブロモ-5- エトキシ-3-
ピリジル、6-(N- ピロジニル)-3-ピリジル、6-フェニル-3- ピリジル、5-(3- ニ
トロフェニル)-3-ピリジル、5-ブトキシ-3- ピリジル、5-メトキシエトキシ-3-
ピリジル、5-(2- メチルプロポキシ)-3-ピリジル、5-(2- ヒドロキシ- エトキシ
)-3-ピリジル、5-(3- メチル- ブトキシ)-3-ピリジル、5-シクロプロピルメトキ
シ-3- ピリジル、5-プロピルオキシ-3- ピリジル、5-ヘキシルオキシ-3- ピリジ
ル、5-シクロヘキシルメトキシ-3- ピリジル、6-チオエトキシ-3- ピリジル、5-
(2- エトキシ- エトキシ)-3-ピリジル、5-ペンチルオキシ-3- ピリジル、5-ヘプ
チルオキシ-3- ピリジル、5-( プロピル-1- エン- オキシ)-3-ピリジル、5-チオ
ベンジル-3- ピリジル、5-カルボキシルアミド-3- ピリジル、5-チオフェニル-3
- ピリジル、5-メトキシ- メトキシ-3- ピリジル、5-(3- ピリジル)-3-ピリジル
、5-(1- ピロリル)-3-ピリジル、5-(1- インドリル)-3-ピリジル、5,6-ジメトキ
シ-3- ピリジル、5-エテニルオキシ-3- ピリジル、5-シクロペンチルオキシ-3-
ピリジル、5-( エトキシ-d5)-3- ピリジル、3-クロロ-5- ピリジル、3-ブロモ-5
- ピリジル、4-イソキノリニル、5-ヒドロキシ-3- ピリジル、5-トリフルオロメ
タンスルホニル- オキシ-3- ピリジル、5-エチニル-3- ピリジル、3-ニトロフェ
ニル、3-アミノフェニル、3-メトキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、6-クロ
ロ-3- ピリダジニル、6-フェニル-3- ピリダジニル、6-クロロ-2- ピラジニル、
3,6-ジメチル-2- ピラジニル、6-メチル-3- ピリダジニル、5-トリフルオロメチ
ル-3- ピリジル、6-ブロモ-3- ピリジル、6-クロロ-3- ピリジル又は3-ピリダジ
ニルを示す、上記一般式（Ｉ）の化合物から成る。
【００３０】 本発明の好ましい観点によれば、Ｒ1 は水素、低級アルキル又はアラルキル
を示す、上記一般式（Ｉ）の化合物から成る。
【００３１】 本発明の最も好ましい観点によれば、 4-メチル-1-(3-ピリジル)-ピペラジン； 4-メチル-1-(5-メトキシ-3- ピリジル)-ピペラジン； 3,5-ビス-[4,4'- メチル-1,1'-ピペラジニル] ピリジン； 1-(5- クロロ-3- ピリジル)-4-メチル- ピペラジン； 4-メチル-1-(5-フェニル-3- ピリジル)-ピペラジン； 1-(5- エトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ピペラジン； 1-(5- ブトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ピペラジン； 4-メチル-1-[5-( プロピルシ-1- エン- オキシ)-3-ピリジル]-ピペラジン； 1-(5- エテニルオキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ピペラジン； 1-(5- メトキシ-3- ピリジル)-4-メチル-1,5- ジアザシクロオクタン； 1-(6- クロロ-3- ピリダジニル)-4-メチル-1,5- ジアザシクロオクタン； 1-(3- ピリジル)-ピペラジン； 1-(5- メトキシ-3- ピリジル)-ピペラジン； 1-(5- クロロ-3- ピリジル)-ピペラジン； 1-(5- フェニル-3- ピリジル)-ピペラジン； 1-(5- メトキシ-3- ピリジル)-1,5-ジアザシクロオクタン； 1-(6- クロロ-3- ピリダジニル)-1,5-ジアザシクロオクタン； 1-(6- クロロ-3- ピリダジニル)-1,4-ジアザシクロオクタン； 1-(5- エトキシ-3- ピリジル) ピペラジン； 1-(5- ブトキシ-3- ピリジル) ピペラジン； 1-[5-(プロピル-1- エン- オキシ)-3-ピリジル]-ピペラジン； 1-(5- エテニルオキシ-3- ピリジル) ピペラジン； 1-(5- エトキシ-3- ピリジル)-1,5-ジアザシクロオクタン； 1-(5- プロピルオキシ-3- ピリジニル)-1,5-ジアザシクロオクタン； 1-[5-(プロピル-1- エン- オキシ)-3-ピリジル]-1,5-ジアザシクロオクタン； 1-(5- エテニルオキシ-3- ピリジル)-1,5-ジアザシクロオクタン； 1-(5- エトキシ-3- ピリジル)-4-エチル- ピペラジン； 4-メチル-1-(3-ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- メトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジン； 1-(5- エトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジン； 4-メチル-1-(5-フェニル-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- ブトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジン； 1-(5- メトキシエトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジン； 4-メチル-1-[(5-(2-メチル- プロピルオキシ)-3-ピリジル]-ホモピペラジン； 1-(5- シクロプロピルメトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジン； 4-メチル-1-(5-プロピルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- ヘキシルオキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジン； 4-メチル-1-[5-(3- メチル- ブトキシ)-3-ピリジル]-ホモピペラジン； 4-メチル-1-(6-チオエトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- シクロヘキシルメトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジン； 4-メチル-1-(5-ペンチルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- ヘプチルオキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジン； 4-メチル-1-(5-プロピル-1- エン- オキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 4-メチル-1-(5-チオベンジル-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 4-メチル-1-[(5-(3-ピリジル)-3-ピリジル]-ホモピペラジン； 4-メチル-1-(3-ニトロフェニル)-ホモピペラジン； 4-メチル-1-(6-クロロ-3- ピリダジニル)-ホモピペラジン； 4-メチル-1-(6-フェニル-3- ピリダジニル)-ホモピペラジン； 4-メチル-1-(3-ピリダジニル)-ホモピペラジン； 4-メチル-1-(6-メチル-3- ピリダジニル)-ホモピペラジン； 1-(5- シクロペンチルオキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジン； 4-ベンジル-1-(3-ピリジル)-ホモピペラジン； 4-エチル-1-(3-ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(6- メトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(2- クロロ-5- メトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(6- クロロ-5- メトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(6- ブロモ-5- エトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-[(6-(N- ピロリジニル)-3-ピリジル]-ホモピペラジン； 1-(6- フェニル-3- ピリジル)-4-ホモピペラジン； 1-[(5-(3- ニトロフェニル)-3-ピリジル]-4-ホモピペラジン； 1-(5- メトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- フェニル-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- エトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- ブトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- メトキシエトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-[(5-(2- メチル- プロポキシ)-3-ピリジル]-ホモピペラジン； 1-[(5-(2- ヒドロキシ- エトキシ)-3-ピリジル]-ホモピペラジン； 1-[(5-(3- メチル- ブトキシ)-3-ピリジル]-ホモピペラジン； 1-(5- シクロプロピルメトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- プロピルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- ヘキシルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- シクロヘキシルメトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(6- チオエトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-[(5-(2- エトキシ- エトキシ)-3-ピリジル]-ホモピペラジン； 1-(5- ペンチルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- ヘプチルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-[5-(プロピル-1- エン- オキシ)-3-ピリジル]-ホモピペラジン； 1-(5- チオベンジル-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- カルボキシルアミド-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- チオフェニル-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-[(5-メトキシ- メトキシ)-3-ピリジル]-ホモピペラジン； 1-[5-(3-ピリジル)-3-ピリジル]-ホモピペラジン； 1-[5-(1-ピロリル)-3-ピリジル]-ホモピペラジン； 1-[5-(1-インドリル)-3-ピリジル]-ホモピペラジン； 1-(5,6- ジメトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- エテニルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- シクロペンチルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-[5-(エトキシ-d5)-3- ピリジル]-ホモピペラジン； 1-(3- クロロ-5- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(3- ブロモ-5- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(4- イソキノリニル)-ホモピペラジン； 1-(5- ヒドロキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- トリフルオロメタンスルホニル- オキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- エチニル-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(3- ニトロフェニル)-ホモピペラジン； 1-(3- アミノフェニル)-ホモピペラジン； 1-(3- メトキシフェニル)-ホモピペラジン； 1-(3- ヒドロキシフェニル)-ホモピペラジン； 1-(6- クロロ-3- ピリダジニル)-ホモピペラジン； 1-(6- フェニル-3- ピリダジニル)-ホモピペラジン； 1-(6- クロロ-2- ピラジニル)-ホモピペラジン； 1-(3,6- ジメチル-2- ピラジニル)-ホモピペラジン； 1-(6- メチル-3- ピリダジニル)-ホモピペラジン； 1-(5- トリフルオロメチル-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(6- ブロモ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(6- クロロ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(3- ピリダジニル)-ホモピペラジン； N-(5- メトキシ-3- ピリジル)-エチレンジアミン； 1-(5- メトキシ-3- ピリジル)-イミダゾリジン； 1-(5- メトキシ-3- ピリジル)-1,3-ジアザシクロヘキサン； 1-(5- ベンジルオキシ-3- ピリジル)-ピペラジン； 1-(5- ベンジルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 4-メチル-1-(5-ベンジルオキシ-3- ピリジル)-ピペラジン； 4-メチル-1-(5-ベンジルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- チオベンジルオキシ-3- ピリジル)-ピペラジン； 4-メチル-1-(5-チオベンジルオキシ-3- ピリジル)-ピペラジン； 1-(5- フェノキシ-3- ピリジル)-ピペラジン； 1-(5- フェノキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 4-メチル-1-(5-フェノキシ-3- ピリジル)-ピペラジン； 4-メチル-1-(5-フェノキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- チオフェノキシ-3- ピリジル)-ピペラジン； 4-メチル-1-(5-チオフェノキシ-3- ピリジル)-ピペラジン； 4-メチル-1-(5-チオフェノキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5-(3-ピリジルオキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン； 1-(5-(3-ピリジルオキシ)-3-ピリジル）- ホモピペラジン； 4-メチル-1-(5-(3- ピリジルオキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン； 4-メチル-1-(5-(3- ピリジルオキシ)-3-ピリジル）- ホモピペラジン； 1-(5-(2-チオピリジルオキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン； 1-(5-(2-チオピリジルオキシ)-3-ピリジル）- ホモピペラジン； 4-メチル-1-(5-(2- チオピリジルオキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン； 4-メチル-1-(5-(2- チオピリジルオキシ)-3-ピリジル）- ホモピペラジン； 1-(5-(4-チオピリジルオキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン； 1-(5-(4-チオピリジルオキシ)-3-ピリジル）- ホモピペラジン； 4-メチル-1-(5-(4- チオピリジルオキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン； 4-メチル-1-(5-(4- チオピリジルオキシ)-3-ピリジル）- ホモピペラジン； 1-(5-(2-ピリジル)-3-ピリジル）- ピペラジン； 1-(5-(3-ピリジル)-3-ピリジル）- ピペラジン； 1-(5-(4-ピリジル)-3-ピリジル）- ピペラジン； 1-(5-(2-ピリジル)-3-ピリジル）- ホモピペラジン； 1-(5-(4-ピリジル)-3-ピリジル）- ホモピペラジン； 4-メチル-1-(5-(2- ピリジル)-3-ピリジル）- ピペラジン； 4-メチル-1-(5-(3- ピリジル)-3-ピリジル）- ピペラジン； 4-メチル-1-(5-(4- ピリジル)-3-ピリジル）- ピペラジン； 4-メチル-1-(5-(2- ピリジル)-3-ピリジル）- ホモピペラジン； 4-メチル-1-(5-(4- ピリジル)-3-ピリジル）- ホモピペラジン； 1-(5-(2-フラニル)-3-ピリジル）- ピペラジン； 4-メチル-1-(5-(2- フラニル)-3-ピリジル）- ピペラジン； 1-(5-(3-フラニル)-3-ピリジル）- ピペラジン； 4-メチル-1-(5-(3- フラニル)-3-ピリジル）- ピペラジン； 1-(5-(2-チエニル)-3-ピリジル）- ピペラジン； 1-(5-(2-チエニル)-3-ピリジル）- ホモピペラジン； 4-メチル-1-(5-(2- チエニル)-3-ピリジル）- ピペラジン； 4-メチル-1-(5-(2- チエニル)-3-ピリジル）- ホモピペラジン； 1-(5-(3-チエニル)-3-ピリジル）- ピペラジン； 1-(5-(3-チエニル)-3-ピリジル）- ホモピペラジン； 4-メチル-1-(5-(3- チエニル)-3-ピリジル）- ピペラジン； 4-メチル-1-(5-(3- チエニル)-3-ピリジル）- ホモピペラジン； 1-(5-(2-チアゾリル)-3-ピリジル）- ピペラジン； 1-(5-(2-チアゾリル)-3-ピリジル）- ホモピペラジン； 4-メチル-1-(5-(2- チアゾリル)-3-ピリジル）- ピペラジン； 4-メチル-1-(5-(2- チアゾリル)-3-ピリジル）- ホモピペラジン； 1-(5-(メチル- エチレンジオキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン； 4-メチル-1-(5-( メチル- エチレンジオキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン； 1-(5-(ブチル- エチレンジオキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン； 1-(5-(ブチル- エチレンジオキシ)-3-ピリジル）- ホモピペラジン； 4-メチル-1-(5-( ブチル- エチレンジオキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン； 4-メチル-1-(5-( ブチル- エチレンジオキシ)-3-ピリジル）- ホモピペラジン；
1-(5-(プロピル- エチレンジオキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン； 1-(5-(プロピル- エチレンジオキシ)-3-ピリジル）- ホモピペラジン； 4-メチル-1-(5-( プロピル- エチレンジオキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン； 4-メチル-1-(5-( プロピル- エチレンジオキシ)-3-ピリジル）- ホモピペラジン
； 1-(5-(1,4,7-トリオキサノニル)-3-ピリジル）- ピペラジン； 1-(5-(1,4,7-トリオキサノニル)-3-ピリジル）- ホモピペラジン； 4-メチル-1-(5-(1,4,7- トリオキサノニル)-3-ピリジル）- ピペラジン； 4-メチル-1-(5-(1,4,7- トリオキサノニル)-3-ピリジル）- ホモピペラジン； 1-(5-(1,7-ジオキサ-4- チア- オクタニル)-3-ピリジル）- ピペラジン； 1-(5-(1,7-ジオキサ-4- チア- オクタニル)-3-ピリジル）- ホモピペラジン； 4-メチル-1-(5-(1,7- ジオキサ-4- チア- オクタニル)-3-ピリジル）- ピペラジ
ン； 4-メチル-1-(5-(1,7- ジオキサ-4- チア- オクタニル)-3-ピリジル）- ホモピペ
ラジン； 1-(5-(2-メチルチオ- エトキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン； 1-(5-(2-メチルチオ- エトキシ)-3-ピリジル）- ホモピペラジン； 4-メチル-1-(5-(2- メチルチオ- エトキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン； 4-メチル-1-(5-(2- メチルチオ- エトキシ)-3-ピリジル）- ホモピペラジン； 1-(5-(2-エチルチオ- エトキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン； 1-(5-(2-エチルチオ- エトキシ)-3-ピリジル）- ホモピペラジン； 4-メチル-1-(5-(2- エチルチオ- エトキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン； 4-メチル-1-(5-(2- エチルチオ- エトキシ)-3-ピリジル）- ホモピペラジン； 1-(5-(シクロプロピルメトキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン； 4-メチル-1-(5-( シクロプロピルメトキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン； 1-(5-(s-ブトキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン； 4-メチル-1-(5-(s- ブトキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン； 1-(5-(イソペントキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン； 4-メチル-1-(5-( イソペントキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン； 1-(5-(イソプロポキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン； 1-(5-(イソプロポキシ)-3-ピリジル）- ホモピペラジン； 4-メチル-1-(5-( イソプロポキシ)-3-ピリジル）- ピペラジン； 4-メチル-1-(3-ピリジル）-1,4- ジアザシクロオクタン； 1-(3- ピリジル）-1,4- ジアザシクロオクタン； 1-(3- ピリジル）-1,5- ジアザシクロオクタン； 4-メチル-1-(3-ピリジル）-1,5- ジアザシクロオクタン； である上記一般式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に容認された付加塩から成
る。 薬学的に容認された塩 本発明の化合物を、意図される投与に適するすべての形態で提供することがで
きる。適する形態は薬学的に（すなわち生理学的に）容認された塩及び本発明の
化合物のプレドラッグ形及びプロドラッグ形を含む。
【００３２】 薬学的に容認された付加塩の例としては、以下のものに限定されないが、非毒
性無機- 及び有機酸付加塩、たとえば酢酸に由来する酢酸塩、アコニチン酸に由
来するアコニチン酸塩、アスコルビン酸に由来するアスコルビン酸塩、ベンゼン
スルホン酸に由来するベンゼンスルホン酸塩、安息香酸に由来する安息香酸塩、
ケイヒ酸に由来するケイヒ酸塩、クエン酸に由来するクエン酸塩、エンボン酸 (embonic acid)に由来するエンボン酸塩、エナンチン酸(enanthic acid) に由来
するエナンチン酸塩、ギ酸に由来するギ酸塩、フマル酸に由来するフマル酸塩、
グルタミン酸に由来するグルタミン酸塩、グリコール酸に由来するグリコール酸
塩、塩酸に由来する塩酸塩、臭化水素酸に由来する臭化水素酸塩、乳酸に由来す
る乳酸塩、マレイン酸に由来するマレイン酸塩、マロン酸に由来するマロン酸塩
、マンデル酸に由来するマンデル酸塩、メタンスルホン酸に由来するメタンスル
ホン酸塩、ナフタレン-2- スルホン酸に由来するナフタレン-2- スルホン酸塩、
硝酸に由来する硝酸塩、過塩素酸に由来する過塩素酸塩、リン酸に由来するリン
酸塩、フタル酸に由来するフタル酸塩、サリチル酸に由来するサリチル酸塩、ソ
ルビン酸に由来するソルビン酸塩、ステアリン酸に由来するステアリン酸塩、コ
ハク酸に由来するコハク酸塩、硫酸に由来する硫酸塩、酒石酸に由来する酒石酸
塩、トルエン-p- スルホン酸に由来するトルエン-p- スルホン酸塩を含む。この
様な塩は従来公知の方法で製造することができる。
【００３３】 他の酸、たとえばシュウ酸──これ自体、薬学的に容認されない──は、本発
明の化合物及びその薬学的に容認された酸付加塩を得る際の中間体として有用な
塩の製造に適している。
【００３４】 本発明の化合物の金属塩はアルカリ金属塩、たとえばカルボキシ基を含有する
本発明の化合物のナトリウム塩を含む。 本発明の化合物は溶媒和されていない形ばかりでなく、薬学的に容認された溶剤
、たとえば水、エタノール等々で溶媒和された形でも存在できる。一般に溶媒和
された形は本発明の目的のための非溶媒和された形に相当するものと考えられる
。 立体異性体 本発明の化合物は(+)-及び(-) 形並びにラセミ形で存在することができる。こ
れらの異性体のラセミ化合物及び個々の異性体それ自体は本発明の範囲内にある
。
【００３５】 ラセミ形は公知の方法及び処理で光学対掌体に分割することができる。
【００３６】 そのジアステレオマー塩を分離する一つの方法は、光学的に活性な酸を使用し
、次いで塩基で処理して光学的に活性アミン化合物を遊離することにある。ラセ
ミ化合物の光学対掌体への他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロ
マトグラフィー法に基づく。本発明のラセミ化合物は、たとえばｄ- 又はｌ- 塩
(酒石酸塩、マンデル酸塩、又はシヨウノウスルホン酸塩）の分別結晶によって
、その光学的対掌体に分割することができる。
【００３７】 本発明の化合物はまた、本発明の化合物と光学的活性に活性化されたカルボン
酸、たとえば（＋）又は（−）フエニルアラニン、（＋）又は（−）フエニルグ
リシン、（＋）又は（−）カンフアン酸に由来するカルボン酸とを反応させてジ
アステレオマーアミドを生成させることによってあるいは本発明の化合物と光学
的活性なクロロギ酸塩等々とを反応させて、ジアステレオマーカルバミン酸塩を
生成させることによって分割することができる。
【００３８】 当業者に公知の他の光学的異性体分割法を使用してもよく、この方法は当業者
に明白である。この様な方法は、Jaques J. Collet A, 及び Wilen S, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley 及び Sons,ニューヨ
ーク(1981)中に記載されている。
【００３９】 更に、本発明のいくつかの化合物は二重結合を有し、-C=C- 二重結合にある置
換基を配置によって２つの形、すなわちシス- 及びトランス- 形（Ｚ- 及びＥ-
形）で存在することができる。したがって本発明の化合物は、そのシス- 及びト
ランス- 形（Ｚ- 及びＥ- 形）であるか又はそれらの混合物であることができる
。 置換基の定義 ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
【００４０】 アルキルは１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖を示し、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ- ブチル、ペンチル及び
ヘキシルを包含するがこれに限定されない。
【００４１】 シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を有する環状アルキルを示し、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを包含するがこれ
に限定されない。
【００４２】 アルケニルは、少なくとも１個の二重結合を含む２〜６個の炭素原子を有する
基、たとえばエテニル、1,2-又は2,3-プロペニル、1,2-、2,3-又は3,4-ブテニル
を示すが、これらに限定されない。
【００４３】 アルキニルは、少なくとも１個の三重結合を含む２〜６個の炭素原子を有する
基、たとえばエチニル、1,2-又は2,3-プロピニル、1,2-又は2,3-又は3.4-ブチニ
ルを示すが、これらに限定されない。
【００４４】 シクロアルキルアルキルは上述のシクロアルキル及び上述のアルキルを意味し
、たとえばシクロプロピルメチルを示す。
【００４５】 アルコキシはＯ- アルキルであり、この際アルキルは上述の意味を有する。
【００４６】 シクロアルコキシはＯ- シクロアルキルであり、この際シクロアルキルは上述
の意味を有する。
【００４７】 アルケンオキシはＯ- アルケニルであり、この際アルケニルは上述の意味を有
する。
【００４８】 アルキンオキシはＯ- アルキニルであり、この際アルキニルは上述の意味を有
する。 チオアルコキシはＳ- アルキルであり、この際アルキルは上述の意味を有する。
【００４９】 アミノはＮＨ2 又はＮＨ- アルキル又はＮ-(アルキル)2であり、この際アルキ
ルは上述の意味を有する。
【００５０】 単環状5-又は6-員成ヘテロ環状残基は、たとえばオキサゾール-2- イル、オキ
サゾール-4- イル、オキサゾール-5- イル、イソオキサゾール-3- イル、イソオ
キサゾール-4- イル、イソオキサゾール-5- イル、チアゾール-2- イル、チアゾ
ール-4- イル、チアゾール-5- イル、イソチアゾール-3- イル、イソチアゾール
-4- イル、イソチアゾール-5- イル、1,2,4-オキサジアゾール-3- イル、1,2,4-
オキサジアゾール-5- イル、1,2,4-チアジアゾール-3- イル、1,2,4-チアジアゾ
ール-5- イル、1,2,5-オキサジアゾール-3- イル、1,2,5-オキサジアゾール-4-
イル、1,2,5-チアジアゾール-3- イル、1,2,5-チアジアゾール-4- イル、1-イミ
ダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロ
リル、2-フラニル、3-フラニル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリ
ジル、4-ピリジル、2-ビリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、3-ピリ
ダジニル、4-ピリダジニル、2-ピラジニル及び3-ピラジニル及び1-ピラゾリル、
3-ピラゾリル及び4-ピラゾリルを含む。
【００５１】 ５〜６員成単環状ヘテロ環状残基及び融合されたベンゼン環から成る二環状ヘ
テロ環状残基は、ベンゼン環に融合される、上述の単環状５〜６員成ヘテロ環状
残基を意味し、たとえば2-、3-、4-、5-、6-、7-ベンゾフラニル、1-、2-、4-、
5-ベンズイミダゾリル、2-、3-、4-、5-、6-、7-インドリル、2-、3-、4-、5-、
6-、7-、8-キノリニル及び1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-イソキノリニルが含まれ
る。
【００５２】 アリールは芳香族炭化水素、たとえばフエニル及びナフチルである。
【００５３】 アラルキルは上記アルキル及び上記アリールを意味し、たとえばベンジル、フ
ェネチルを意味する。
【００５４】 アイソトープとは、化合物中の原子１個又はそれ以上が自然に発生する原子の
アイソトープ１個で置換され、そしてこれはジュウテリウム、トリチウム、13C, 14 C, 131I, 125I,123I, 18Fを含むが、これらに限定されない。
【００５５】 本発明の化合物は溶媒和されていない形ばかりでなく、薬学的に容認された溶
剤、たとえば水、エタノール等々で溶媒和された形でも存在できる。一般に溶媒
和された形は本発明の目的のための非溶媒和された形に相当するものと考えられ
る。
【００５６】 本発明の化合物がいくつかのキラル中心を含有すること及びこの様な化合物が
異性体（すなわち鏡像体）の形で存在することは当業者によって認識されている
ことであろう。本発明はこの様な異性体のすべて及びラセミ混合物も含めてその
すべての混合物を包含する。
【００５７】 ラセミ形を、公知方法によって、たとえば光学的に活性な酸でそのジアステレ
オマー塩を分離し、塩基で処理して光学的に活性アミン化合物を遊離することに
よって光学的対掌体に分割することができる。ラセミ化合物の光学的対掌体への
他の分割法は、光学的活性なマトリックス上でのクロマトグラフィー法に基づく
。本発明のラセミ化合物は、たとえばｄ- 又はｌ- 塩 (酒石酸塩、マンデル酸塩
、又はシヨウノウスルホン酸塩）の分別結晶によって、その光学的対掌体に分割
することができる。本発明の化合物はまた、本発明の化合物と光学的活性に活性
化されたカルボン酸、たとえば（＋）又は（−）フエニルアラニン、（＋）又は
（−）フエニルグリシン、（＋）又は（−）カンフアン酸に由来するカルボン酸
とを反応させてジアステレオマーアミドを生成させることによってあるいは本発
明の化合物と光学的活性なクロロギ酸塩等々とを反応させて、ジアステレオマー
カルバミン酸塩を生成させることによって分割することができる。
【００５８】 当業者に公知の他の光学的異性体分割法を使用してもよく、この方法は当業者
に明白である。この様な方法は、Jaques J. Collet A, 及び Wilen S, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley 及び Sons,ニューヨ
ーク(1981)中に記載されている。
【００５９】 光学的に活性な化合物も、光学的に活性な出発化合物から製造することができ
る。
【００６０】 本発明の化合物を類似化合物の製造に有用な通常の方法によって及び下記例に
記載する様に製造することができる。
【００６１】 本発明の方法で使用される出発化合物は公知であるか又は市販化合物から公知
の方法で製造することができる。
【００６２】 本発明の化合物は、常法で本発明の他の化合物に変えることができる。
【００６３】 ここに記載された反応生成物は、通常の手段、たとえば抽出、結晶化、蒸留、
クロマトグラフィー等によって単離される。 生物学 脳中のニコチン性ＡＣｈレセプターは、骨格筋中に見い出されるレセプターと
異なるサブユニットから成る５つの部分から成る構造である。哺乳類中の７種の
α- サブユニット（α2-α7 、α９) 及び３種のβ- サブユニット (β2-β4)の
存在は、分っている。
【００６４】 ニコチンに高い親和性を有する主なサブタイプは、α4 サブユニット及びβ2 サブユニットから成る。
【００６５】 ニコチン性ＡＣｈレセプターに対する本発明の化合物の親和性は、下記の様に
、 3Ｈ- エピバチジン結合、 3Ｈ- α- ブンガロトキシン結合及び 3Ｈ- シチジ
ン結合の試験管内阻害に関して３つのテストで調べる。
【００６６】 3 Ｈ- シチジン結合の試験管内阻害 ニコチンへの高い親和性を有する主なサブタイプはα4 及びβ2 サブユニット
から成る。後者のタイプの nＡＣｈＲs を、ニコチンアゴニスト 3Ｈ−シチジン
によって選択的に標識することができる。 組織調製：他に明記しない限り、０〜４0Cで調製を行う。雄性ウスターラット（
150-250g) から得られた大脳皮質をウルトラタラックスホモジナイザーを用いて
120mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、１mM ＭｇＣｌ2 及び2.5mM ＣａＣｌ2 を含有
するトリス、ＨＣｌ（50mM, pH7.4)１５ｍｌ中で２０秒間ホモジナイズする。ホ
モジナートを１０分間27.000×g で遠心分離する。上澄みを捨て、ペレットを新
鮮な緩衝液中で再懸濁し、２秒間遠心分離する。最終ペレットを新鮮な緩衝液（
原組織１ｇあたり３５ｍｌ）中に再懸濁し、結合検定に使用する。 検定法：ホモジナート５００μｌを有するアリコートを、テスト溶液２５μｌ及
び 3Ｈ- シチジン（最終濃度１ｎＭ）２５μｌに加え、混合し、２0Cで９０分間
インキュベートする。非特異的結合を（−)-ニコチン（１００μM 、最終濃度）
を用いて測定する。インキュベーション後、サンプルを氷冷緩衝液５ｍｌに加え
、吸引下にワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルター上に直接注ぎ、直ち
に氷冷緩衝液２×５ｍｌで洗滌する。フィルター上の放射能の量を通常の液体シ
ンチレーション計数器によって測定する。特異的結合は、全結合から非特異的結
合を差し引いたものである。
【００６７】 3 Ｈ -α- ブンガロトキシン結合ラット脳の試験管内阻害 α- ブンガロトキシンは、Elapidaeヘビ Bungarus multicinctusの毒液から単
離されたペプチドであり(Mebs 等, Biochem. Biophys. Res. Commun., 44(3), 711(1971))、神経単位- 及び神経筋- ニコチンレセプターに対して高い親和性を
有する。上記トキシンはそこで強力なアンタゴニストとして作用する。 3Ｈ- α
- ブンガロトキシンは、ラット脳内できわめてまれな分布パターンをもってラッ
ト脳中の単一部位に結合する（Clarke等, J. Neurosci. 5, 1307-1315(1985))。
【００６８】 3Ｈ- α- ブンガロトキシンは、脳中に見い出されるα7 サブユニットイソホ
ルム及び神経筋接合部中に見い出されるα1 イソホルムによって産生されるｎＡ
ＣｈＲを標識する（Changeaux, Fidia Res. Found. Neurosci. Found. Lect. 4,
21-168(1990))。機能上、卵母細胞中に発現するα7 ホモ- オリゴマーは、神経
筋レセプターよりも大きいカルシウム浸透性を有し、ある場合にはＮＭＤＡチャ
ンネルよりも大きいカルシウム浸透性を有する（Seguela 等, J. Neurosci. 13,
596-604(1993))。 組織調製：他に明記しない限り、０〜４0Cで調製を行う。雄性ウスターラット（
150-250g) から得られた大脳皮質をウルトラタラックスホモジナイザーを用いて
１１８ｍＭ ＮａＣｌ、４．８ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ4 及び２．
５ｍＭ ＣａＣｌ2 を含有する２０ｍＭヘペス(Hepes) 緩衝液 (pH7.5)１５ｍｌ
中で１０秒間ホモジナイズする。組織懸濁液を１０分間27.000×g で遠心分離す
る。上澄みを捨て、ペレットを新鮮な緩衝液２０ｍｌ中で、１０分間27.000×g
で遠心分離して２回洗滌し、最終ペレットを０．０１％ＢＳＡを含有する新鮮な
緩衝液（原組織１ｇあたり３５ｍｌ）中に再懸濁し、結合検定に使用する。 検定法：ホモジナート５００μｌを有するアリコートを、テスト溶液２５μｌ及
び 3Ｈ- ブンガロトキシン（最終濃度２ｎＭ）２５μｌに加え、混合し、３７0C
で２時間インキュベートする。非特異的結合を（−)-ニコチン（１μＭ、最終濃
度）を用いて測定する。インキュベーション後、サンプルを氷冷ヘペス緩衝液５
ｍｌに加え、吸引下にワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルター（少なく
とも６時間０．１％ＰＥＩ中に予め浸漬されている）上に直接注ぎ、直ちに氷冷
緩衝液２×５ｍｌで洗滌する。フィルター上の放射能の量を通常の液体シンチレ
ーション計数器によって測定する。特異的結合は、全結合から非特異的結合を差
し引いたものである。
【００６９】 3 Ｈ -α- エピパチジン結合の試験管内阻害 エピパチジンは、Ecuadoran カエル Epipedobates tricolorの皮膚から予め単
離され、神経単位ニコチンレセプターに対して高い親和性を有することが見い出
されたアルカロイドである。このアルカロイドはそこで強力なアゴニストとして
作用する。 3Ｈ- エピバチジンは、ラット脳内で２つの部位に結合し、その双方
は神経単位ニコチンレセプターと一致する薬理学的特徴及び類似の脳領域分布を
有する（Hougling等, Mol. Pharmacol. 48, 280-287(1995))。
【００７０】 3Ｈ- エピバチジンに対する高い親和性結合部位はニコチンレセプターのα4 β2 サブタイプに最も確実に結合する。低い親和性部位の同一性はまだ知られて
いない；これが第二ニコチンレセプターを又は同一レセプター中で第二部位を示
すのか分らない。α- ブンガロトキシンの 3Ｈ- エピバチジン結合部位への競合
に，無力であること、測定されたどちらの部位もα7 サブユニットから成るニコ
チンレセプターを示さないことから分かる。 組織調製：他に明記しない限り、０〜４0Cで調製を行う。雄性ウスターラット(1
50-250g)から得られた前脳（÷小脳）をウルトラタラックスホモジナイザーを用
いてトリス、ＨＣｌ（５０ｍＭ，ｐＨ7.4)２０ｍｌ中で１０〜２０秒間ホモジナ
イズする。組織懸濁液１０分間27.000×g で遠心分離する。上澄みを捨て、ペレ
ットを新鮮な緩衝液２０ｍｌ中で１０分間27.000×g で遠心分離して３回洗滌し
、最終ペレットを新鮮な緩衝液（原組織１ｇあたり４００ｍｌ）中に再懸濁し、
結合検定に使用する。 検定法：ホモジナート２．０ｍｌを有するアリコートを、テスト溶液０．１００
ｍｌ及び 3Ｈ- エピバチジン（最終濃度０．３ｎＭ）０．１００ｍｌに加え、混
合し、室温で６０分間インキュベートする。非特異的結合を（−)-ニコチン（３
０μＭ、最終濃度）を用いて測定する。インキュベーション後、サンブルを吸引
下にワットマンＧＦ／Ｃガラスファイバーフィルター（少なくとも２０分間、０
．１％ＰＥＩ中に予め浸漬されている）上に直接注ぎ、直ちに氷冷緩衝液２×５
ｍｌで洗滌する。フィルター上の放射能の量を通常の液体シンチレーション計数
器によって測定する。特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引いたもの
である。
【００７１】 化合物 3Ｈ- 3 Ｈ- 3 Ｈ -α- シチジン エピバチジン ブンガロトキシン IC50(μM) IC50 (μM) IC50 (μM) 4-メチル-1-(3-ピリジル)- ピペラジンフマル酸塩(1A) 0.06 0.38 6.80 4-メチル-1-(5-メトキシ-3- ピリジル)-ピペラジン(3A) 0.068 0.38 32.50 1-(5- クロロ-3- ピリジル)-4- メチル- ピペラジン フマル酸塩(5A ） 0.08 0.65 73.43 4-メチル-1-(5-フェニル-3- ピリジル)-ピペラジン フマル酸塩(6A) 0.08 1.10 >30 1-(5- エトキシ-3- ピリジル)- 4-メチル- ピペラジン フマル酸塩(7A) 0.006 0.09 >30 1-(5- メトキシ-3- ピリジル)- 4-メチル-1,5- ジアザシクロ オクタンフマル酸塩(11A) 0.04 1.2 >30c 1-(3- ピリジル)-ピペラジン フマル酸塩(1B) 0.13 0.63 >30 1-(5- メトキシ-3- ピリジル)- ピペラジンフマル酸塩(3B) 0.80 4.50 >30 1-(5- クロロ-3- ピリジル)- ピペラジンフマル酸塩(4B) 0.31 3.00 >30 1-(5- メトキシ-3- ピリジル)- 1,5-ジアザシクロオクタン フマル酸塩(6B) 0.001 0.0032 2.5 1-(6- クロロ-3- ピリダジニル)- 1,5-ジアザシクロオクタン フマル酸塩(7B) 0.03 0.15 0.46 1-(6- クロロ-3- ピリダジニル)- 1,4-ジアザシクロオクタン フマル酸塩(8B) 0.55 0.92 5.50 1-(5- エトキシ-3- ピリジル)- ピペラジンフマル酸塩(1D) 0.50 1.00 >30 1-(5- ブトキシ-3- ピリジル)- ピペラジンフマル酸塩(2D) 0.18 1.40 >30 1-(5- エトキシ-3- ピリジル)- 4-エチル- ピペラジン フマル酸塩(9D) 0.07 0.21 >30 4-メチル-1-(3-ピリジル)- ホモピペラジン(1E) 0.15 0.4 4.6 4-メチル-1-(3-キノリニル)- ホモピペラジン フマル酸塩(2E) 0.34 4.90 1.80 1-(5- メトキシ-3- ピリジル)- 4-メチル- ホモピペラジン フマル酸塩(3E) 0.094 0.75 26.00 1-(5- エトキシ-3- ピリジル)- 4-メチル- ホモピペラジン フマル酸塩(4E) 0.05 0.30 >30 4-メチル-1-(5-フェニル-3- ピリジル)-ホモピペラジン フマル酸塩(5E) 0.20 1.50 16.0 1-(5- ブトキシ-3- ピリジル)- 4-メチル- ホモピペラジン フマル酸塩(6E) 0.045 0.24 >30 1-(5- メトキシエトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジン(7E) 0.07 0.55 >30 4-メチル-1-[5-(2- メチル- プロピルオキシ）-3- ピリジル]- ホモピペラジンフマル酸塩(8E) 0.07 0.45 >30 1-(5- シクロプロピルメトキシ -3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジンフマル酸塩(9E) 0.078 4.80 >30 4-メチル-1-(5-プロピルオキシ -3- ピリジル)-ホモピペラジン フマル酸塩(10E) 0.06 0.29 >30 1-(5- ヘキシルオキシ -3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジンフマル酸塩(11E) 0.80 0.25 >30 4-メチル-1-[5-(3- メチル- ブトキシ）-3- ピリジル]- ホモピペラジンフマル酸塩(12E) 0.055 0.27 >30 1-(5- シクロヘキシルメトキシ -3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジンフマル酸塩(14E) 0.20 0.48 >30 4-メチル-1-(5-ペンチルオキシ- 3-ピリジル)-ホモピペラジン フマル酸塩(15E) 0.03 0.21 >30 1-(5- ヘプチルオキシ-3- ピリジル) -4- メチル- ホモピペラジン フマル酸塩(16E) 0.28 0.70 >30 トランス-4- メチル-1-(5-プロピル- 1-エン- オキシ-3- ピリジル)- ホモピペラジンフマル酸塩(17E) 0.02 0.09 >30 4-メチル-1-(5-チオベンジル- 3-ピリジル)-ホモピペラジン フマル酸塩(18E) 0.60 0.80 15.0 4-メチル-1-[5-(3- ピリジル） -3- ピリジル]-ホモピペラジン フマル酸塩(19E) 0.17 1.80 >30 1-(5- シクロペンチルオキシ -3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジンフマル酸塩(25E) 0.08 0.61 >30 1-(3- ピリジル)-ホモピペラジン フマル酸塩(1F) 0.002 0.005 0.19 1-(3- キノリニル)-ホモピペラジン フマル酸塩(2F) 0.006 0.084 5.90 1-(6- クロロ-5- メトキシ- 3-ピリジル)-ホモピペラジン フマル酸塩(5F) 0.0007 0.005 0.90 1-(5- メトキシ-3- ピリジル)- ホモピペラジンフマル酸塩(1H) 0.002 0.02 3.00 1-(5- フェニル-3- ピリジル)- ホモピペラジンフマル酸塩(2H) 0.003 0.02 37.00 1-(5- エトキシ-3- ピリジル)- ホモピペラジンフマル酸塩(3H) 0.002 0.01 20.00 1-(5- メトキシエトキシ- 3-ピリジル)-ホモピペラジン フマル酸塩(5H) 0.002 0.02 19.00 1-[5-(2-メチル- プロポキシ） -3- ピリジル]-ホモピペラジン フマル酸塩(6H) 0.002 0.01 >30 1-(5- シクロプロピルメトキシ- 3-ピリジル)-ホモピペラジン フマル酸塩(9H) 0.001 0.006 >30 1-(5- プロピルオキシ- 3-ピリジル)-ホモピペラジン フマル酸塩(10H) 0.0009 0.0054 >30 1-(6- クロロ-3- ピリダジニル)- ホモピペラジンフマル酸塩(1K) 0.01 0.06 1.40 1-(6- クロロ-2- ピラジニル)- ホモピペラジンフマル酸塩(3K) 0.02 0.16 5.60 1-(6- メチル-3- ピリダジニル)- ホモピペラジンフマル酸塩(5K) 0.16 0.74 4.80 1-(5- トリフルオルメチル- 3-ピリジル)-ホモピペラジン フマル酸塩(6K) 0.009 0.04 6.40 1-(6- ブロモ-3- ピリジル)- ホモピペラジンフマル酸塩(8K) 0.001 0.01 0.62 1-(3- ピリダジニル)- ホモピペラジン(1L) 0.03 0.25 1.60 1-(2- キノキサリニル)- ホモピペラジンフマル酸塩(2L) 0.26 2.00 27.00 1-(5- メトキシ-3- ピリジル)- 3-メチル- イミダゾリジン フマル酸塩(1M) 0.59 8.80 >30.0 1-(5- メトキシ-3- ピリジル)- 3-メチル-1,3- ジアザシクロヘキサン フマル酸塩(2M) 0.09 2.70 >30 薬剤 治療で使用するにあたり、本発明の化合物を、粗製化合物の形で投与するのも
可能であるが、有効成分を薬剤として存在させるのが好ましい。
【００７２】 好ましい実施態様によれば、本発明は、更に本発明の化合物又はその薬学的に
容認された塩又は誘導体を薬学的に容認されたキャリヤー１種又はそれ以上及び
場合により他の治療及び（又は）予防成分と共に含有する薬剤を提供する。キャ
リヤーは、製剤中の他の成分と相容でありかつこれに投与される患者に有害でな
いという意味で容認されていなければならない。
【００７３】 本発明の薬剤は経口、直腸、鼻腔、局所（バッカル及び舌下を含めて）、経皮
、膣又は腸管外（筋肉内、皮下及び静脈内）投与に適するか又は吸入又はガス注
入に適する形を包含する。
【００７４】 通常の佐剤、キャリヤー又は希釈剤と共に、本発明の化合物を、薬剤及びその
単位投薬形とし、固体、たとえば錠剤又は充填カプセル、又は液体、たとえば溶
液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル又はこれによって充填されたカプセル、
経口使用するためのすべての形で、直腸投与様坐剤の形で又は非経口（皮下も含
む）用滅菌注射溶液の形で使用することができる。この様な薬剤及びその単位投
薬形は通常の成分を通常の割合で、付加的有効化合物又は成分の存在又は不在下
で含有し、この様な単位投薬形は、有効成分の適する有効量を、使用される、計
画された一日投薬範囲に相応して含有することができる。したがって錠剤１個あ
たり有効成分１０ｍｇ又はより幅広く、０．１〜１００ｍｇを含有する薬剤が、
適する代表的な単位投薬形である。
【００７５】 本発明の化合物を、多種の経口及び非経口投薬形で投与することができる。下
記の投薬形は、有効成分として本発明の化合物又は本発明の化学物質の薬学的に
容認された塩のどちらかを含有してよいことは当業者に明らかである。
【００７６】 本発明の化合物から薬剤を製造することに関して薬学的に容認されたキャリヤ
ーは固体又は液体のどちらかである。固形薬剤として粉末、錠剤、丸薬、カプセ
ル、カッシエ、坐剤及び分散可能な顆粒が挙げられる。固体キャリヤーは、希釈
剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤又はカ
プセル化材料として作用してもよい物質１種又はそれ以上であることができる。
【００７７】 粉末では、キャリヤーは微粉砕された固体であって、これは微粉砕された有効
成分との混合物中にある。
【００７８】 錠剤では、有効成分は適する割合で必要な結合容量を有するキャリヤーと混合
され、所望の形態と大きさに圧縮される。
【００７９】 粉末及び錠剤は有効物質約５又は１０〜約７０％を含有する。適するキャリヤ
ーは炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペク
チン、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、カカオバター等々である。
“製造”なる言葉は、キャリヤー含有又は不含で有効物質を有効物質と関連する
キャリヤーによって含まれたカプセルを供給するキャリヤーとしてのカプセル化
材料を用いる有効物質の調製を含むことを意図する。同様にカッシエ及びロゼン
ジも含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カッシエ及びロゼンジを経口投与
に適する固形で使用することができる。
【００８０】 坐剤を製造するために、低沸点ロウ、たとえば脂肪酸グリセリド又はカカオバ
ターの混合物を先ず融解し、有効成分をこれ中に均一に攪拌によって分散する。
次いで融解された均一な混合物を通常のサイズの型に注ぎ、冷却し、それによっ
て固化する。
【００８１】 膣投与に適する製剤を、有効成分に加えて従来公知の適するキャリヤーを含有
するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー
として製造する。
【００８２】 液剤としては、溶液、懸濁液及びエマルジョン、たとえば水又は水- プロピレ
ングリコール溶液が挙げられる。たとえば非経口注射液剤をポリエチレングリコ
ール水溶液中の溶液として調製することができる。
【００８３】 本発明による化合物を非経口投与（たとえば注射、たとえばボルス注射液又は
連続注入による）のために調製し、そして単位投薬形でアンプル、前もって充填
された注射器、少量の注入剤中に又は多様な投薬容器中に添加される保存剤と共
に存在する。製剤を油状又は水性賦形剤中の懸濁液、溶液又はエマルジョンとな
し、調製剤、たとえば懸濁剤、安定剤及び（又は）分散剤を含有する。あるいは
有効成分は、無菌固体の無菌単離によって又は使用前に適する賦形剤、たとえば
発熱性物質不含無菌水を溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形であってよ
い。
【００８４】 経口使用に適する水溶液は、水中に有効成分を溶解し、所望に応じて適する着
色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えて製造することができる。
【００８５】 経口使用に適する水性懸濁液は、微粉砕された有効成分を水中で粘性物質、た
とえば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、又は他のよく知られた懸濁液と共に懸濁化することによって製造
することができる。
【００８６】 使用する少し前に、経口投与のために液状形製剤に変えられる固形製剤も挙げ
られる。この様な液状形として溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。こ
れらの製剤は、有効成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝物質、人工及
び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等々を含有する。
【００８７】 表皮への局所投与のために、本発明の化合物を軟膏、クリーム又はローション
として又は経皮吸収パッチとして調製する。軟膏及びクリームをたとえば適する
増粘剤及び（又は）ゲル化剤の添加して水性又は油性ベースを用いて調製する。
ローションを水性又は油性ベースを用いて調製し、これは一般に１種又はそれ以
上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤を含有する。
【００８８】 口中での局所投与に呈する薬剤としては風味ベース、通常シヨ糖及びアカシア
又はトラガント中に有効成分を含有するロゼンジ、不活性ベース、たとえばゼラ
チン及びグリセリン又はシヨ糖及びアカシア中に有効成分を含有するパスチル、
及び適する液体キャリヤー中に有効成分を含有する洗口剤が挙げられる。
【００８９】 溶液又は懸濁液を鼻腔に通常の手段、たとえば点滴器、ピペット又はスプレー
によって直接に投与する。薬剤は単- 又は多様- 投薬形で供給される。点滴器又
はピペットの場合、これは前もって決った適当な量の溶液又は懸濁液を投与する
患者に投与することによって達成される。スプレーの場合、これはたとえば計量
して噴霧するスプレーポンプによって達成される。
【００９０】 呼吸器官への投与はエアゾール製剤によって達成される。このエアゾール中に
有効成分を適する噴射剤、たとえばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、たとえ
ばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジクロロテトラフ
ルオロエタン、二酸化炭素又は他の適するガスで加圧パックして供給する。エア
ゾールはまた界面活性剤、たとえばレシチンを通常含有する。薬剤の投薬量は計
量バルブの供給によって調節される。
【００９１】 あるいは有効成分を、乾燥粉末の形でたとえば適する粉末ベース、たとえば乳
糖、でんぷん、でんぷん誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース
及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形で供給する。
通常、粉末キャリヤーは鼻腔内でゲルを形成する。粉末製剤は、単位投薬形の形
で、たとえばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又は発泡パックの形で存在
し、これから粉末の吸入器によって投与する。
【００９２】 呼吸器官への投与製剤（鼻腔製剤を含む）中で、化合物はたとえば５ミクロン
又はそれ以下の大きさの小粒サイズを一般に有する。この様な粒子サイズは従来
公知の方法、たとえば微粒子への細砕化によって得られる。
【００９３】 所望の場合、有効成分の遊離を維持するのに適した製剤を使用する。
【００９４】 薬剤は、単位投薬形であるのが好ましい。この様な形で、薬剤を有効成分の適
する量を含有する単位投薬形に更に分割する。単位投薬形は、包装された薬剤、
薬剤の別々の量を含有するパッケージ、たとえば包装された錠剤、カプセル、及
び小瓶又はアンプル中の粉末であってよい。単位投薬形はまたカプセル、錠剤、
カッシエ又はロゼンジそれ自体であるか又は包装された形でこれらのいずれかの
適する数であってよい。
【００９５】 経口投与用錠剤又はカプセル及び静脈内投与用液体が好ましい製剤である。 治療法 本発明の化合物は、重要なニコチン性ＡＣｈレセプターモジュレーターであり
、したがってコリン作動性機能障害に係る一連の病気の及びニコチン性ＡＣｈレ
セプターモジュレーターの活性に応答する一連の障害の治療に有用である。この
化合物を、中枢神経系の疾病、障害又は症状の治療、阻止、予防又は軽減に使用
することができる。たとえば神経変性疾患、認知又は記憶機能障害、アルツハイ
マー病、パーキンソン病、ハンチングトン病、筋萎縮性側索硬化症、ジルドラト
ゥレット症候群、注意欠除機能高進障害、不安、うつ病、躁病、躁うつ病、精神
分裂病、強迫障害、神経性食欲不振症の様な摂食障害、過食及び肥満症、ナルコ
レプシー、侵害受器、記憶喪失、記憶機能障害、ＡＩＤＳ- 痴呆、老人性痴呆、
末梢神経障害、学習欠損、認知欠陥、注意欠除、自閉症、失読症、遅発性ジスキ
ネジー、運動高進症、てんかん、食欲高進、外傷後症候群、対人恐怖症、慢性疲
労症候群、睡眠障害、仮性痴呆、ガンザー症候群、月経前症候群、遅い黄体期症
候群、慢性疲労症候群、早熟射精、勃起障害、無言症及びトリコチロマニアであ
る。
【００９６】 本発明の化合物を、たとえば次の様な炎症性症状の治療に使用することもでき
る：ニキビ及び酒さの様な炎症性皮膚症状、クローン(Chron's) 病、炎症性腸疾
患、潰瘍性大腸炎、下痢。
【００９７】 本発明の化合物を、たとえば次の様な平滑筋収縮に関連する疾病に使用するこ
ともできる：けいれん性疾患、狭心症、早熟出産、けいれん、下痢、喘息、てん
かん、遅発性ジスキネジー、運動高進症。
【００９８】 本発明の化合物を、たとえば次の様な苦痛の治療に使用することもできる：慢
性、急性及び再帰性苦痛、術後苦痛、偏頭痛、幻肢痛。本発明の化合物を、たと
えば次の様な化学物質乱用の中止を援助するために使用することもできる：喫煙
中止並びに他のニコチン含有生成物の使用中止、オピオイド、たとえばヘロイン
、コカイン及びモルフィンの使用中止及びベンゾジアゼピン又はアルコールの使
用中止。本発明の範囲で、“治療”とは禁断症状の阻止、予防及び軽減及び節制
のような適切な治療並びに習慣性物質の自発的に減少された摂取量をもたらす治
療を意味する。
【００９９】 適する投薬量範囲は通常投与の厳密なモード、投与される形態、投与の対象と
なる症状、患者及び患者の体重及び更に担当する医者又は獣医の好み又は経験に
基づいて１日１回又は２回投与で、０．１〜５００ｍｇ／日、特に１０〜７０ｍ
ｇ／日である。
【０１００】 Ｉ．ｐ．は公知の投与経路である腹腔内を意味する。
【０１０１】 Ｐ．ｏ．は公知の投与経路である経口を意味する。
【０１０２】 本発明は、次いで次の事項単独で又は組合せから成る： 治療される疾患は苦痛、中枢- 又は抹梢神経系の疾患、平滑筋に起因する疾患
、神経変性、炎症、化学物質乱用又は化学物質摂取の中止に起因する禁断症状で
あって、たとえば禁煙の補助に使用する、上記使用方法。
【０１０３】 中枢- 又は抹梢神経系の疾患はアルツハイマー病、パーキンソン病、記憶機能
障害又は注意欠除機能高進障害である、上記使用方法。
【０１０４】 苦痛、中枢- 又は抹梢神経系の疾患、平滑筋に起因する疾患、神経変性、炎症
、化学物質乱用又は化学物質摂取の中止（たとえば禁煙）に起因する禁断症状を
治療する上記方法。
【０１０５】 化学物質乱用又は化学物質摂取の中止に起因する禁断症状（この化学物質乱用
は喫煙又はその他のニコチン含有製品の使用であって、ニコチン含有製品の使用
の中止に起因する禁断症状である。）を治療する、上記使用方法。
【０１０６】 中枢- 又は抹梢神経系の疾患─────この疾患はアルツハイマー病、パーキ
ンソン病、記憶機能障害又は注意欠除機能高進障害である────を治療する上
記方法。 次の例によって本発明を詳述するが、本発明はこれによって限定されない。 例 通則：空気に敏感な試剤又は中間体を伴うすべての反応を窒素下に、そして無水
溶剤中で行う。硫酸マグネシウムを後処理で乾燥剤として使用し、溶剤を減圧下
に蒸発させる。 方法Ａ 4-メチル-1-(3-ピリジル)-ピペラジンフマル酸塩(1A) 1-(3- ピリジル)-ピペラジン(0.35g, 2.1mmol)、ギ酸(1.0g, 21.7mmol)、ホル
ムアルデヒド(0.64g, 37%)及び水(2ml) を有する溶液を還流で１５時間攪拌する
。混合物を蒸発させ、水酸化ナトリウム(30ml,1M) を加え、生成物を酢酸エチル
(15ml)で３回抽出する。フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノールと
の混合物（９：１）の添加によって、対応する塩が得られる。収量０．２１ｇ、
３４％。融点(Mp)１４４．５−１４５．９0C。 4-メチル-1-(3-キノリニル)-ピペラジン (2A) 方法Ａにしたがって製造する。遊離塩基として単離する。Ｍｐ１１６．５−１
１７．０0C。この化合物はすでに文献中で公知である(B.Schonen及び F.Zymalkowski, Arch Pharm. (Weinheim) 314, 464-470 (1981))。 4-メチル-1-(5-メトキシ-3- ピリジル)-ピペラジン(3A) 方法Ａにしたがって製造する。遊離塩基として単離する。Ｍｐ６７．５−６８．
０0C。 3,5-ビス-[4,4'- メチル-1,1'-ピペラジニル] ピリジン(4A) 方法Ａにしたがって製造する。Ｍｐ１３２−１３３0C。 1-(5- クロロ-3- ピリジル)-4-メチル- ピペラジンフマル酸塩(5A ） 方法Ａにしたがって製造する。Ｍｐ１６２−１６３0C。 4-メチル-1-(5-フェニル-3- ピリジル)-ピペラジンフマル酸塩(6A) 方法Ａにしたがって製造する。Ｍｐ１７９−１８０0C。 1-(5- エトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ピペラジンフマル酸塩(7A) 方法Ａにしたがって製造する。Ｍｐ１６２．２−１６３．７0C。 1-(5- ブトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ピペラジンフマル酸塩(8A) 方法Ａにしたがって製造する。Ｍｐ１３６．９−１３９．２0C。 トランス-4- メチル-1-[5-( プロピル-1- エン- オキシ)-3-ピリジル]-ピペラジ
ンフマル酸塩(9A) 方法Ａにしたがって製造する。Ｍｐ１４５．１−１４５．７0C。 1-(5- エチレンオキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ピペラジンフマル酸塩(10A) 方法Ａにしたがって製造する。Ｍｐ１３６．４−１３８．２0C。 1-(5- メトキシ-3- ピリジル)-4-メチル-1,5- ジアザシクロオクタンフマル酸塩
(11A) 方法Ａにしたがって製造する。Ｍｐ１３７−１３９0C。 1-(6- クロロ-3- ピリダジニル)-4-メチル-1,5- ジアザシクロオクタンフマル酸
塩(12A) 方法Ａにしたがって製造する。Ｍｐ１６６−１６８0C。 方法Ｂ 1-(3- ピリジル)-ピペラジンフマル酸塩(1B) 1-(3- ピリジル)-4-t.- ブトキシカルボニルピペラジン(1.3g, 4.9mmol) 、ト
リフルオル酢酸(11.3g, 99mmol) 及びジクロロメタン(50ml)を有する溶液を１５
時間攪拌する。混合物を蒸発させる。水酸化ナトリウム(4M)を加える。生成物を
ジクロロメタン(50ml)で３回抽出して、油状物として単離する。収量０．７２ｇ
、９０％。フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９
：１）の添加によって、対応する塩が得られる。Ｍｐ１６１．７−１６４．８0C
。 1-(3- キノリニル)-ピペラジン(2B) 方法Ｂにしたがって製造する。反応体が3-ブロモキノリンから方法Ｃにしたが
って得られる。Ｍｐ８７．７−８８．５0C。 1-(5- メトキシ-3- ピリジル)-ピペラジンフマル酸塩(3B) 方法Ｂにしたがって製造する。反応体が3-ブロモ-5- メトキシピリジンから方
法Ｃにしたがって得られる。Ｍｐ１６８．５−１７０．５0C。 1-(5- クロロ-3- ピリジル)-ピペラジンフマル酸塩(4B) 方法Ｂにしたがって製造する。反応体が3,5-ジクロロピリジンから方法Ｃにし
たがって得られる。Ｍｐ１９５−１９６0C。 1-(5- フェニル-3- ピリジル)-ピペラジンフマル酸塩(5B) 方法Ｂにしたがって製造する。反応体が3-ブロモ-5- フェニルピリジンから方
法Ｃにしたがって得られる。Ｍｐ１６７．５−１６８．５0C。 1-(5- メトキシ-3- ピリジル)-1,5-ジアザシクロオクタンフマル酸塩(6B) 方法Ｂにしたがって製造する。反応体が3-ブロモ-5- メトキシピリジン及び1-
t.- ブトキシカルボニル-(1,5-ジアザシクロオクタン）から方法Ｃにしたがって
得られる。Ｍｐ１５８−１６０0C。 1-(6- クロロ-3- ピリダジニル)-1,5-ジアザシクロオクタンフマル酸塩(7B) 1,5-ジアザシクロオクタン(2.07g, 18.1mmol) 、3,6-ジクロロピリダジン(2.7
0g, 18.1mmol) 及びトルエン(50ml)の混合物を還流で一晩攪拌する。水酸化ナト
リウム水溶液(50ml,1M) を加え、ついで酢酸エチル(50ml)で７回抽出する。ジク
ロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（89:10:1)を用いてシリカゲル上で
クロマトグラフィー分離して、目的化合物が得られる。収量１．７２ｇ、４２％
。フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）の
添加によって、対応する塩が得られる。Ｍｐ１７６−１７８0C。 1-(6- クロロ-3- ピリダジニル)-1,4-ジアザシクロオクタンフマル酸塩(8B) 1,4-ジアザシクロオクタン(2.07g, 18.1mmol)(この出発化合物はJ. Hernandez
-Mora 及びNadia Cordero-Antunano, Carib. J. Sci., 14, 77, 1974によって製
造される。）、3,6-ジクロロピリダジン(2.70g, 18.1mmol) 及びトルエン(50ml)
の混合物を還流で一晩攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液(50ml,1M) を加え、つ
いで酢酸エチル(40ml)で７回抽出する。ジクロロメタン、メタノール及び濃アン
モニア水（89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、目的
化合物が得られる。収量１．２ｇ、２９％。フマル酸で飽和されたジエチルエー
テルとメタノール混合物（９：１）の添加によって、対応する塩が得られる。Ｍ
ｐ１７７−１７９0C。 方法Ｃ 1-(3- ピリジル)-4-t.- ブトキシカルボニルピペラジン 3-ブロモピリジン(7.8g,49.4mmol) 、1-t.- ブトキシカルボニルピペラジン(9
.2g,49.4mmol) 、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(286
mg,0.247mmol) 、カリウムt-ブトキサイド(11.1g,98.8mmol)及び無水トルエン(1
00ml) の混合物を80℃で０．５時間攪拌する。水(100ml) を加え、混合物を酢酸
エチル(75ml)で３回抽出する。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水
（89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、油状物として
目的化合物が得られる。収量１．３４ｇ、１０％。 方法Ｄ 1-(5- エトキシ-3- ピリジル)-ピペラジンフマル酸塩(1D) 3-クロロ-5- エトキシピリジン(6.5g,45.8mmol) 、ピペラジン(19.7g,229mmol
) 、カリウムt-ブトキサイド(11.2g,91.6mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(150ml
) の混合物を還流で１時間攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液(1M,100ml)を加え
、混合物を酢酸エチル(150ml) で２回抽出する。ジクロロメタン、メタノール及
び濃アンモニア水（89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離し
て、目的化合物が得られる。収量４．６ｇ、４８％。フマル酸で飽和されたジエ
チルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）の添加によって、対応する塩が
得られる。Ｍｐ１６０．０−１６１．２0C。 1-(5- ブトキシ-3- ピリジル)-ピペラジンフマル酸塩(2D) 方法Ｄにしたがって製造する。Ｍｐ１４９．４−１５１．７0C。 トランス-1-[5-( プロピル-1- エン- オキシ)-3-ピリジル]-ピペラジンフマル酸
塩(3D) 二重結合の異性化を伴って3-クロロ-5-(プロピル-2- エン- オキシ)-ピリジン
から方法Ｄにしたがって製造する。Ｍｐ１４５．１−１４５．７0C。 1-(5- エテニルオキシ-3- ピリジル)-ピペラジンフマル酸塩(4D) 方法Ｄにしたがって製造する。Ｍｐ１３６．４−１３８．２0C。 1-(5- エトキシ-3- ピリジル)-1,5-ジアザシクロオクタンフマル酸塩(5D) 1,5-ジアザシクロオクタン（これはJ.Hernandez-Mora "Derivatives of 1,5-diazacyclooctane" Ph.D. Dissertation, University of Michigan (1959)
にしたがって製造される）から室温で一晩かけて方法Ｄにしたがって製造する。
Ｍｐ１６２．５−１６４．５0C。 1-(5- プロピルオキシ-3- ピリジニル)-1,5-ジアザシクロオクタンフマル酸塩(6
D)テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(3%)の存在下に７０
℃で一晩かけて1,5-ジアザシクロオクタンから方法Ｄにしたがって製造する。Ｍ
ｐ１５０−１５２0C。 トランス-1-[5-( プロピル-1- エン- オキシ)-3-ピリジル]-1,5-ジアザシクロオ
クタンフマル酸塩(7D) 二重結合の異性化を伴って3-クロロ-5-(プロピル-2- エン- オキシ)-ピリジン
から方法Ｄにしたがって製造する。Ｍｐ１３５−１３７0C。 1-(5- エテニルオキシ-3- ピリジル)-1,5-ジアザシクロオクタンフマル酸塩(8D) 方法Ｄにしたがって製造する。Ｍｐ１４２−１４４0C。 1-(5- エトキシ-3- ピリジル)-4-エチル- ピペラジン フマル酸塩(9D) 1-(5- エトキシ-3- ピリジル)-ピペラジン(1.4g, 6.8mmol) 、トリエチルアミ
ン(0.69g,6.8mmol) 、ブロモエタン(0.88g, 8.1mmol)及びジメチルホルムアミド
(25ml)の混合物。水酸化ナトリウム水溶液(1M, 100ml) を加え、混合物を酢酸エ
チル(50ml)で２回抽出する。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（
89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、目的化合物が得
られる。収量０．７５ｇ、４７％。フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメ
タノールとの混合物（９：１）の添加によって、対応する塩が得られる。Ｍｐ１
４４．８−１４５．９0C。 3-ブロモ- 及び3-クロロ-5- アリ−ルピリジンに関する基本操作： 3-ブロモ-5- フェニルピリジン 3,5-ジブロモピリジン(10.0g, 42.9mmol) 、フェニルボロン酸(4.6g,38.0mmol
) 、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(1.45g,1.25mmol)
、炭酸カリウム(17.5g,127mmol) 、水（63ml) 及び1,2-ジメトキシエタン(126ml
) の混合物を還流で一晩攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液(1M, 60ml)を加え、
ジエチルエーテル(100ml) で２回抽出する。溶剤としてジクロロメタンを用いて
シリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、目的化合物が得られる。収量６．
１ｇ、６８％。Ｍｐ４２−４４0C。 3-ブロモ-6- チオエトキシピリジン ナトリウムチオエトキサイド(7.81g,92.4mmol)、2,5-ジブロモピリジン(20.0g
,84.4mmol)及びジメチルスルホキサイド(100ml) の混合物。この混合物を20℃で
一晩攪拌する。水酸化ナトリウム(300ml,1M)を加え、混合物をジエチルエーテル
(200ml) で２回抽出する。溶離剤としてジクロロメタン：石油エーテル（1:2)を
用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、油状物として目的化合物が
得られる。収量１６．８ｇ、８５％。 方法Ｅ 4-メチル-1-(3-ピリジル)-ホモピペラジン(1E) 1-(3- ピリジル)-ホモピペラジン(0.42g, 2.4mmol)、ギ酸(3.3g,71.7mmol) 、
ホルムアルデヒド(2.1g,37%)及び水（10ml) の溶液を還流で１５時間攪拌する。
混合物を蒸発させ、水酸化ナトリウム(15ml,4M )を加え、生成物を酢酸エチル(1
5ml)で２回抽出する。生成物が油状物として得られる。収量０．４６ｇ、１００
％。 4-メチル-1-(3-キノリニル)-ホモピペラジンフマル酸塩(2E) 方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１７０−１７１0C。 1-(5- メトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジンフマル酸塩(3E) 方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１４５−１４７0C。 1-(5- エトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジンフマル酸塩(4E) 方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１５０−１５２0C。 4-メチル-1-(5-フェニル-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(5E) 方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１６１−１６２0C。 1-(5- ブトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジンフマル酸塩(6E) 方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１２７−１２９0C。 1-(5- メトキシエトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジン(7E) 方法Ｅにしたがって製造する。油状物として単離。 4-メチル-1-[5-(2- メチル- プロピルオキシ）-3- ピリジル]-ホモピペラジンフ
マル酸塩(8E) 方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１４５．７−１４６．９0C。 1-(5- シクロプロピルメトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジンフマル
酸塩(9E) 方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１６０．４−１６１．９0C。 4-メチル-1-(5-プロピルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(10E) 方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１４８．８−１５３．５0C。 1-(5- ヘキシルオキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジンフマル酸塩(11E
) 方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１２８．７−１３０．８0C。 4-メチル-1-[5-(3- メチル- ブトキシ）-3- ピリジル]-ホモピペラジンフマル酸
塩(12E) 方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１３０．４−１３１．９0C。 4-メチル-1-(6-チオエトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(13E) 方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１１９−１２１0C。 1-(5- シクロヘキシルメトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジンフマル
酸塩(14E) 方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１６０．４−１６２．０0C。 4-メチル-1-(5-ペンチルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(15E) 方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１２９．０−１３０．８0C。 1-(5- ヘプチルオキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジンフマル酸塩(16E
) 方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１２０．２−１２１．８0C。 トランス-4- メチル-1-(5-プロピル-1- エン- オキシ-3- ピリジル)-ホモピペラ
ジンフマル酸塩(17E) 方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１２６−１２８0C。 4-メチル-1-(5-チオベンジル-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(18E) 方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１３１−１３３0C。 4-メチル-1-[5-(3- ピリジル）-3- ピリジル]-ホモピペラジンフマル酸塩(19E) 方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１６５．５−１６７．５0C。 4-メチル-1-(3-ニトロフェニル）- ホモピペラジン(20E) 方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１６３．１−１６４．４0C。 4-メチル-1-(6-クロロ-3- ピリダジニル)-ホモピペラジンフマル酸塩(21E) 方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１７１−１７２0C。 4-メチル-1-(6-フェニル-3- ピリダジニル)-ホモピペラジンフマル酸塩(22E) 方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１８５−１８６0C。 4-メチル-1-(3-ピリダジニル)-ホモピペラジンフマル酸塩(23E) 方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１３７．８−１３９．３0C。 4-メチル-1-(6-メチル-3- ピリダジニル)-ホモピペラジンフマル酸塩(24E) 方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１５２−１５３0C。 1-(5- シクロペンチルオキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジンフマル酸
塩(25E) 方法Ｅにしたがって製造する。Ｍｐ１２３−１２５0C。 4-ベンジル-1-(3-ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(26E) ジメチルホルムアルデヒド（40ml) 中の1-(3- ピリジル)-ホモピペラジン(0.5
4g, 3.4mmol)、炭酸カリウム(0.42g,3.0mmol) 及び臭化ベンジル(0.56g,3.3mmol
) を８０℃で１時間攪拌する。水(100ml) を加え、生成物を酢酸エチル(25ml)で
２回抽出する。収量０．３９ｇ、４９％。フマル酸で飽和されたジエチルエーテ
ルとメタノール混合物（９：１）の添加によって、対応する塩が得られる。Ｍｐ
１４８．４−１４９．０0C。 4-エチル-1-(3-ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(27E) 1-(3- ピリジル)-ホモピペラジンから4-ベンジル-1-(3-ピリジル)-ホモピペラ
ジンにしたがって製造する。Ｍｐ１４５．３−１４７．５0C。 方法Ｆ 1-(3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(1F) 1-(3- ピリジル)-4-t.- ブトキシカルボニルホモピペラジン(0.91g,3.3mmol)
、トリフルオル酢酸(7.5g,66mmol) 及びジクロロメタン(30mol) の溶液を１５時
間攪拌する。混合物を蒸発させる。水酸化ナトリウム(30ml,4M) を加える。生成
物をジクロロメタン(30ml)で２回抽出し、油状物として単離する。収量０．５０
ｇ、８５％。フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノールとの混合物（
９：１）の添加によって、対応する塩が得られる。Ｍｐ１７２．１−１７２．９ 0 C。 1-(3- キノリニル)-ホモピペラジンフマル酸塩(2F) 方法Ｆにしたがって製造する。Ｍｐ１８１−１８２0C。 1-(6- メトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(3F) 方法Ｆにしたがって製造する。Ｍｐ１２７−１２８0C。 1-(2- クロロ-5- メトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(4F) 方法Ｆにしたがって製造する。Ｍｐ１１７−１１８0C。 1-(6- クロロ-5- メトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(5F) 方法Ｆにしたがって製造する。Ｍｐ１９６−１９７0C。 1-(6- ブロモ-5- エトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(6F) 方法Ｆにしたがって製造する。Ｍｐ１８１．７−１８３．２0C。 1-[(6-(N- ピロリジニル）-3- ピリジル]-ホモピペラジンフマル酸塩(7F) 方法Ｆにしたがって製造する。Ｍｐ１４８．６−１５０．５0C。 1-(6- フェニル-3- ピリジル)-4-ホモピペラジンフマル酸塩(8F) 方法Ｆにしたがって製造する。Ｍｐ１８０−１８２0C。 1-[(5-(3- ニトロフェニル）-3- ピリジル]-4-ホモピペラジンフマル酸塩(9F) 方法Ｆにしたがって製造する。Ｍｐ１８６−１８８0C。 方法Ｇ 1-(3- ピリジル)-4-t.- ブトキシカルボニルホモピペラジン 3-ブロモピリジン(3.95g, 25.0mmol) 、1-t.- ブトキシカルボニルホモピペラ
ジン(5.0g,25.0mmol) 、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０
）(145mg,0.125mmol) 、カリウムt.- ブトキサイド(6.1g,50.0mmol) 及び無水ト
ルエン（75ml) の混合物を８０℃で４時間攪拌する。水(100ml) を加え、酢酸エ
チル(50ml)で３回抽出する。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（
89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、油状物として目
的化合物が得られる。収量０．９２ｇ、１３％。 1-(6- メトキシ-3- ピリジル）-4-t.-ブトキシカルボニルホモピペラジン 方法Ｇにしたがって製造する。油状物として単離する。 1-(3- キノリニル）-4-t.-ブトキシカルボニルホモピペラジン 方法Ｇにしたがって製造する。油状物として単離する。 方法Ｈ 1-(5- メトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(1H) 3-ブロモ-5- メトキシピリジン(5.6g, 30.0mmol)、ホモピペラジン(15.0g,150
mmol) 、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(173mg,0.15m
mol)、カリウムt.- ブトキサイド(6.7g,60mmol) 及び無水トルエン（150ml)の混
合物を８０℃で４時間攪拌する。水(100ml) を加え、混合物を酢酸エチル(150ml
) で７回抽出する。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（89:10:1)
を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、目的化合物が得られる。
収量３．５ｇ、５６％。フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノールと
の混合物（９：１）の添加によって、対応する塩が得られる。Ｍｐ１６１−１６
２0C。 1-(5- フェニル-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(2H) 方法Ｈにしたがって製造する。Ｍｐ１８５−１８６0C。 1-(5- エトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(3H) 方法Ｈにしたがって製造する。Ｍｐ１５７．５−１５９0C。 1-(5- ブトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(4H) 方法Ｈにしたがって製造する。Ｍｐ１５０−１５１0C。 1-(5- メトキシエトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(5H) 方法Ｈにしたがって製造する。Ｍｐ１２６−１２７0C。 1-[5-(2-メチル- プロポキシ）-3- ピリジル]-ホモピペラジンフマル酸塩(6H) 方法Ｈにしたがって製造する。Ｍｐ１２１．９−１２３．３0C。 1-[5-(2-ヒドロキシ- エトキシ）-3- ピリジル]-ホモピペラジン(7H) 方法Ｈにしたがって製造する。油状物を単離する。 1-[5-(3-メチル- ブトキシ）-3- ピリジル]-ホモピペラジンフマル酸塩(8H) 方法Ｈにしたがって製造する。Ｍｐ１３９．９−１４２．０0C。 1-(5- シクロプロピルメトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(9H) 方法Ｈにしたがって製造する。Ｍｐ１５４−１５６0C。 1-(5- プロピルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(10H) 方法Ｈにしたがって製造する。Ｍｐ１５６．２−１５７．８0C。 1-(5- ヘキシルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(11H) 方法Ｈにしたがって製造する。Ｍｐ１４９．５−１５１．８0C。 1-(5- シクロヘキシルメトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(12H) 方法Ｈにしたがって製造する。Ｍｐ１６３．３−１６４．５0C。 1-(6- チオエトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(13H) 方法Ｈにしたがって製造する。Ｍｐ１１５−１１９0C。 1-[5-(2-エトキシ- エトキシ）-3- ピリジル]-ホモピペラジンフマル酸塩(14H) 方法Ｈにしたがって製造する。Ｍｐ１３９．３−１４０．４0C。 1-(5- ペンチルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(15H) 方法Ｈにしたがって製造する。Ｍｐ１５５．５−１５６．７0C。 1-(5- ヘプチルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(16H) 方法Ｈにしたがって製造する。Ｍｐ１３２．８−１３６．６0C。 トランス-1-[5-( プロピル-1- エン- オキシ）-3- ピリジル]-ホモピペラジンフ
マル酸塩(17H) 二重結合の異性化を伴って3-クロロ-5-(プロピル-2- エン- オキシ)-ピリジン
から方法Ｈにしたがって製造する。Ｍｐ１２４−１２６0C。 1-(5- チオベンジル-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(18H) 方法Ｈにしたがって製造する。Ｍｐ１４８−１５０0C。 1-(5- カルボキシルアミド-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(19H) 方法Ｈにしたがって製造する。Ｍｐ１４９−１５１0C。 1-(5- チオフェニル-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(20H) 方法Ｈにしたがって製造する。Ｍｐ１７７−１７９0C。 方法Ｉ 1-[ （5-メトキシ- メトキシ）-3- ピリジル]-ホモピペラジンフマル酸塩(1I) 3-クロロ-5- メトキシメトキシピリジン(10.0g, 57.6mmol) 、ホモピペラジン
(28.8g,288mmol) 、1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンパラジウムジク
ロライド(170mg,0.29mmol)、カリウムt.- ブトキサイド(12.9g,115mmol) 及び1,
2-ジメトキシエタン（100ml)の混合物を還流で３時間攪拌する。水酸化ナトリウ
ム(1M,100ml)を加え、混合物を酢酸エチル(150ml) で２回抽出する。ジクロロメ
タン、メタノール及び濃アンモニア水（89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマ
トグラフィー分離して、遊離塩基として目的化合物が得られる。収量９．７ｇ、
７１％。フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：
１）の添加によって、対応する塩が得られる。Ｍｐ１２９．５−１３１0C。 1-[5- （3-ピリジル）-3- ピリジル]-ホモピペラジンフマル酸塩(2I) 方法Ｉにしたがって製造する。Ｍｐ１６０−１６２0C。 方法Ｊ 1-（5-（1-ピロリル）-3- ピリジル）- ホモピペラジンフマル酸塩(1J) 3-クロロ-5- （1-ピロリル）- ピリジン(6.3g, 35.3mmol)、ホモピペラジン(7
.06g,70.5mmol)、カリウムt.- ブトキサイド(7.91g,70.5mmol)及び1,2-ジメトキ
シエタン（100ml)の混合物を還流で３時間攪拌する。水酸化ナトリウム(1M,120m
l)を加え、混合物を酢酸エチル(100ml) で３回抽出する。ジクロロメタン、メタ
ノール及び濃アンモニア水（89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィ
ー分離して、目的化合物が得られる。収量３．４５ｇ、４０％。フマル酸で飽和
されたジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）の添加によって、対
応する塩が得られる。Ｍｐ１７４−１７５0C。 1-（5-（1-インドリル）-3- ピリジル）- ホモピペラジンフマル酸塩(2J) 3-クロロ-5- （1-インドリル）- ピリジンから方法Ｊにしたがって処理する。
Ｍｐ１９３−１９５0C。 1-（5,6-ジメトキシ-3- ピリジル）- ホモピペラジンフマル酸塩(3J) 3-クロロ-5,6- ジメトキシピリジンから方法Ｊにしたがって製造する。Ｍｐ１
５０−１５２0C。 1-（5-エテニルオキシ-3- ピリジル）- ホモピペラジンフマル酸塩(4J) 3-クロロ-5- エテニルオキシピリジンから方法Ｊにしたがって製造する。Ｍｐ
１４３−１４４0C。 1-（5-シクロペンチルオキシ-3- ピリジル）- ホモピペラジンフマル酸塩(5J) 方法Ｊにしたがって製造する。Ｍｐ１４８−１５０0C。 1-[5-(エトキシ-d5)-3- ピリジル]-ホモピペラジンフマル酸塩(6J) 出発化合物として3-クロロ-5- （ペンタ- ジュウテリウム- エトキシ）- ピリ
ジンから方法Ｊにしたがって製造する。Ｍｐ１６３−１６５0C。 1-（3-クロロ-5- ピリジル）ホモピペラジンフマル酸塩(7J) 反応温度として室温を用いて方法Ｊにしたがって製造する。Ｍｐ１４４．４−
１４６．６0C。 1-（3-ブロモ-5- ピリジル）ホモピペラジンフマル酸塩(8J) 反応温度として室温を用いて方法Ｊにしたがって製造する。Ｍｐ１８０．７−
１８５．４0C。 1-（4-イソキノリニル）ホモピペラジンフマル酸塩(9J) 4-ブロモイソキノリン(0.80g, 3.85mmol) 及びホモピペラジン(3.85g,38.5mmo
l)の混合物を１７０℃で攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液(20ml,1M) を加える
。混合物を酢酸エチル(30ml)で３回抽出する。ジクロロメタン、メタノール及び
濃アンモニア水（89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して
、目的化合物が得られる。収量０．４０ｇ、４６％。フマル酸で飽和されたジエ
チルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）の添加によって、対応する塩が
得られる。Ｍｐ１６０−１６２0C。 3-クロロ-5- （1-ピロリル）- ピリジン 3,5-ジクロロピリジン(10.0g,67.6mmol)、ピロール(5.50g,81.1mmol)、水素化
ナトリウム６０％(3.52g,87.9mmol)及びジメチルスルホキサイド(50mol) の混合
物を７０℃で２時間攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液(200ml,1M)を加え、混合
物をジエチルエーテル(100ml) で３回抽出する。混合物を蒸発させ、溶剤として
ジクロロメタン及びエタノール（４％）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーにより精製する。収量６．３ｇ、５２％。Ｍｐ７０．５−７２．０0C。 3-クロロ-5- （1-インドリル）- ピリジン 3-クロロ-5- （1-ピロリル）- ピリジンにしたがって製造する。収量５．９ｇ
、３８％。Ｍｐ５６−５７0C。 3-クロロ-5- エテニルオキシピリジン 1-[3- クロロ-5-(2-ヒドロキシエトキシ)]ピリジン(14.5g,82.1mmol)及びテト
ラヒドロフラン(100) の混合物に、塩化チオニル(58.6g,492.6mmol) を加える。
混合物を５０℃で１時間攪拌する。混合物を蒸発させる。水酸化カリウム(9.0g,
164mmol)及びt-ブタノール(100ml) を加え、混合物を１００℃で３日間攪拌する
。溶剤を蒸発させる。水(150ml) を加え、ジエチルエーテル(100ml) で２回抽出
する。収量６．７７ｇ、５３％。 1-（5-ヒドロキシ-3- ピリジル）- ホモピペラジンフマル酸塩(10J) 1-（5-メトキシメトキシ-3- ピリジル）- ホモピペラジン(8.5g,35.9mmol) を
１時間室温で塩酸（4M, 100ml)中で攪拌する。過剰の塩酸を蒸発させる。５％メ
タノール及びエーテルの混合物で粉砕して、結晶性化合物が得られる。収量９．
５６ｇ、１００％。Ｍｐ２９０−３００0C。 1-（5-トリフルオルメタンスルホニル- オキシ-3- ピリジル）- ホモピペラジン
フマル酸塩(11J) 1-（5-トリフルオルメタンスルホニル- オキシ-3- ピリジル）-4-t.-ブトキシ
カルボニルホモピペラジン(0.82g,1.9mmol) 及びジクロロメタン(10ml)の混合物
に、室温でトリフルオロ酢酸(2.18g,1.9mmol) を加える。混合物を室温で３時間
攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液(30ml)を加え、混合物をジクロロメタン(30m
l)で２回抽出する。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（89:10:1)
を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、目的化合物が得られる。
フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）の添
加によって、対応する塩が得られる。Ｍｐ１５４−１５６0C。収量０．２９ｇ、
３５％。 1-（5-トリフルオルメタンスルホニル- オキシ-3- ピリジル）-4-t.-ブトキシカ
ルボニルホモピペラジン 1-（5-ヒドロキシ-3- ピリジル）-4-t.-ブトキシカルボニル- ホモピペラジン
(4.0g,13.6mmol) 、ピリジン(3.23g,40.8mmol)及びジクロロメタン(40ml)の混合
物に、室温で無水トリフルオロメタンスルホン酸(3.85g,13.6mmol)を０℃で加え
る。混合物を室温で一晩反応させる。有機相を水酸化ナトリウム水溶液(1M,30ml
) で２回抽出する。酢酸エチル- トルエン（2:1)を用いてシリカゲル上でクロマ
トグラフィー分離する。収量２．２６ｇ、５６％。 1-（5-ヒドロキシ-3- ピリジル）-4-t.-ブトキシカルボニル- ホモピペラジン 1-（5-ヒドロキシ-3- ピリジル）- ホモピペラジン塩酸塩(15.5g,58.1mmol)、
無水4-t.- ブトキシカルボニル(12.7g,58.1mmol), 炭酸水素ナトリウム水溶液（
1M,290mmol）及びジクロロメタン(290ml) の混合物を、一晩攪拌する。有機相を
分離して、溶離剤として６％エタノール及びジクロロメタンを用いてシリカゲル
上でクロマトグラフィーにより精製する。生成物を油状物として単離する。収量
８．１７ｇ、４８％。 1-（5-エチニル-3- ピリジル）- ホモピペラジンフマル酸塩(12J) 1-（5-エチニル-3- ピリジル）-4-t.-ブトキシカルボニル- ホモピペラジン(0
.13g,0.43mmol)、トリフルオル酢酸(0.98g,8.6mmol) 及びジクロロメタン(10ml)
の混合物を５時間攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液(1M,15ml) を加え、有機相
を分離し、水相をジクロロメタン(15ml)で２回抽出する。ジクロロメタン、メタ
ノール及び濃アンモニア水（89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィ
ー分離して、目的化合物が得られる。フマル酸で飽和されたジエチルエーテルと
メタノールとの混合物（９：１）の添加によって、対応する塩が得られる。収量
３０ｍｇ、２２％。Ｍｐ１７２．５−１７４．０0C。 1-（5-エチニル-3- ピリジル）-4-t.-ブトキシカルボニル- ホモピペラジン 1-［5-(3- メチル-3- ヒドロキシ- ブチン-1- イル)-3-ピリジル]-4-t.- ブト
キシカルボニル- ホモピペラジン(0.40g,1.1mmol) 、水素化ナトリウム(4.5mg,0
.11mmol)及びトルエン(10ml)の混合物を１１０℃で３時間攪拌する。粗製混合物
を酢酸エチル：トルエン（３：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー
により精製して、目的化合物が得られる。収量０．１３ｇ、３９％。 1-［5-(3- メチル-3- ヒドロキシ- ブチン-1- イル)-3-ピリジル]-4-t.- ブトキ
シカルボニル- ホモピペラジン 1-（5-トリフルオルメタンスルホニル- オキシ-3- ピリジル）-4-t.-ブトキシ
カルボニル- ホモピペラジン(8.15g,1.9mmol) 、炭酸カリウム(0.66g,4.8mmol)
、ヨウ化銅（Ｉ）(37mg,0.19mmol) 、炭素担体上のパラジウム(5%,10mg) 、トリ
フェニルホスフィン(50mg,0.19mmol) 、塩化リチウム(81mg,1.9mmol)及び1,2-ジ
メトキシエタン(15ml)の混合物を３０分間室温で攪拌する。1,2-ジメトキシエタ
ン(30ml)中に溶解された2-メチル-3- ブチン-2- オール(1.62g,3.8mmol) を、一
晩還流で攪拌された混合物に添加する。粗製混合物をセライト(celite)によって
濾過し、塩酸(20ml,2M) 及びトルエン(30ml)を添加する。有機相を捨て、混合物
を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチル(30ml)で抽出する。混
合物を酢酸エチル：トルエン（３：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーにより精製して、目的化合物が得られる。収量０．４０ｇ、５８％。 1-(2- クロロ-5- メトキシ-3- ピリジル)-4-t.- ブトキシカルボニル- ホモピペ
ラジン及び1-(6- クロロ-5- メトキシ-3- ピリジル)-4-t.- ブトキシカルボニル
- ホモピペラジン 1-（5-メトキシ-3- ピリジル）-4-t.-ブトキシカルボニル- ホモピペラジン(2
.5g,8.14mmol) 及びジメチルホルムアミド（185ml)の混合物に、室温で次亜塩素
酸ナトリウム水溶液(16.3g,8.14mmol)を添加して、０．５時間室温で攪拌する。
水(300ml) を添加し、混合物をジエチルエーテル(200ml) で抽出する。混合物を
酢酸エチル：トルエン（２：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーに
より分離する。目的化合物が上記の記載順序にそれぞれ２．０ｇ及び０．５ｇで
得られる。総収率９８％。 1-［5-(3- ニトロフェニル）-3- ピリジル]-4-t.- ブトキシカルボニルホモピペ
ラジン (13J) （5-トリフルオルメタンスルホニル- オキシ-3- ピリジル）-4-t.-ブトキシカ
ルボニル- ホモピペラジン(3.0g,7.1mmol)、1,3-プロパンジオール(2.68g,35.3m
mol)、塩化リチウム(0.90g,21.2mmol)、炭酸カリウム(10.6ml,2M) 、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム(O)(244mg,0.21mmol) 、3-ニトロフェニ
ルボロン酸(1.77g,10.6mmol)及び1,2-ジメトキシエタンの混合物を還流で２時間
攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液を添加する。混合物を酢酸エチル(40ml)で２
回抽出する。混合物を石油エーテル：酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲル
上でクロマトグラフィーにより分離する。生成物を定量的収量で単離する。Ｍｐ
１２９−１３０0C。 1-(3- ニトロフェニル）ホモピペラジンフマル酸塩 (14J) 1- フルオロ-3- ニトロベンゼン(10.0g,71mmol)及びジオキサン中のホモピペ
ラジン(21.3g,213mmol) の混合物を１５時間還流させる。水(100ml) を添加し、
混合物を酢酸エチル(100ml) で２回抽出する。ジクロロメタン、メタノール及び
濃アンモニア水（89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して
、目的化合物が得られる。収量０．６５ｇ、４％。フマル酸で飽和されたジエチ
ルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）の添加によって、対応する塩が得
られる。Ｍｐ１６３．１−１６４．４0C。 1-(3- アミノフェニル）ホモピペラジンフマル酸塩 (15J) 1-(3- ニトロフェニル）- ホモピペラジン(2.4g,12.2mmol) 、炭素担体上のパ
ラジウム(0.25g,5%)及びエタノール(75ml)の混合物を水素下に２４時間攪拌する
。粗製混合物をセライトによって濾過する。水酸化ナトリウム水溶液(50ml,1M)
を添加し、混合物をジエチルエーテル(50ml)で２回抽出する。収量０．６１ｇ、
２６％。フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：
１）の添加によって、対応する塩が得られる。Ｍｐ１６５．４−１６７．７0C。
1-(3- メトキシフェニル）- ホモピペラジンフマル酸塩 (16J) 3-ブロモアニソール(10.0g,53.4mmol)、ホモピペラジン(10.7g,106.9mmol)
、カリウムt.- ブトキサイド(10.6g,106.9mmol) 、テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム(O)(62mg,0.53mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(100ml) の
混合物を還流で１時間攪拌する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム(O)(286mg,0.247mmol)及び水酸化ナトリウム(1M,100ml)を添加し、混合物を
酢酸エチル(150ml) で２回抽出する。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモ
ニア水（89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、遊離塩
基として目的化合物が得られる。収量０．７９ｇ、７％。フマル酸で飽和された
ジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）の添加によって、対応する
塩が得られる。Ｍｐ１６４．１−１６５．７0C。 1-(3- ヒドロキシフェニル）- ホモピペラジンフマル酸塩 (17J) ジクロロメタン(50ml)中の1-(3- メトキシフェニル）- ホモピペラジン(0.54g
,2.8mmol) の混合物に、- ７０℃でボロントリブロマイド(11.1g,44.4mmol)を添
加する。反応させて、一晩で室温に達する。沈殿した結晶を濾過し、ジクロロメ
タン、メタノール及び濃アンモニア水（89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマ
トグラフィーによって精製し、遊離塩基として目的化合物が得られる。収量０．
２２ｇ、４１％。フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノール混合物（
９：１）の添加によって、対応する塩が得られる。Ｍｐ１６５0C、（分解）。 3-ブロモ- 及び3-クロロ-5- 又は6-アルコキシピリジンに関する基本操作： 3-ブロモ-5- メトキシピリジン ナトリウム(2.33g, 101.3mmol)をメタノール(50ml)に添加し、反応させ、混合
物を蒸発させる。3,5-ジブロモピリジン(20.0g, 84.4mmol) 、ジメチルスホキサ
イド(100ml) を添加する。混合物を９０℃で２時間攪拌する。水酸化ナトリウム
(400ml,1M)を加え、混合物をジエチルエーテル(200ml) で２回抽出する。溶剤と
してジクロロメタン及びエタノール３％を用いてシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー分離して、目的化合物が得られる。収量１０．６ｇ、６７％。Ｍｐ３０−３
２0C。 3-ブロモ- 及び3-クロロ-5- アリールピリジンに関する基本操作： 3-ブロモ-5- フェニルピリジン 3,5-ジブロモピリジン(10.0g, 42.2mmol) 、フェニルボロン酸(4.6g,38.0mmol
) 、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(1.45g,1.25mmol)
、炭酸カリウム(17.5g,127mmol) 、水（63ml) 及び1,2-ジメトキシエタン(126ml
) の混合物を還流で一晩攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液(1M, 60ml)を加え、
ジエチルエーテル(100ml) で２回抽出する。溶剤としてジクロロメタンを用いて
シリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、目的化合物が得られる。収量６．
１ｇ、６８％。Ｍｐ４２−４４0C。 3-ブロモ-6- チオエトキシピリジン ナトリウムチオエトキサイド(7.81g,92.4mmol)、2,5-ジブロモピリジン(20.0g
,84.4mmol)及びジメチルスルホキサイド(100ml) の混合物。この混合物を20℃で
一晩攪拌する。水酸化ナトリウム(300ml,1M)を加え、混合物をジエチルエーテル
(200ml) で２回抽出する。溶離剤としてジクロロメタン：石油エーテル（1:2)を
用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、油状物として目的化合物が
得られる。収量１６．８ｇ、８５％。 3-ブロモ-5- チオエトキシピリジン 反応温度として４０℃を用いて3-ブロモ-6- チオエトキシピリジンにしたがっ
て製造する。目的化合物が油状物として得られる。 方法Ｋ 1-(6- クロロ-3- ピリダジニル)-ホモピペラジンフマル酸塩(1K) 3,6-ジクロロピリダジン(5.0g,33.5mmol) 、ホモピペラジン(3.36g,33.5mmol)
及びトルエン(50ml)の混合物を還流で０．５時間攪拌する。水酸化ナトリウム(5
0ml,1M) を加え、混合物を酢酸エチル(100ml) で３回抽出する。ジクロロメタン
、メタノール及び濃アンモニア水（89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグ
ラフィー分離して、遊離塩基として目的化合物が得られる。収量２．２ｇ、３１
％。フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）
の添加によって、対応する塩が得られる。Ｍｐ１６５−１６６0C。 1-(6- フェニル-3- ピリダジニル)-ホモピペラジンフマル酸塩(2K) 2-クロロ-6- フェニルピリダジンから方法Ｋにしたがって製造する。Ｍｐ１８
７−１８９0C。 1-(6- クロロ-2- ピラジニル)-ホモピペラジンフマル酸塩(3K) 2,6- ジクロロピラジンから方法Ｋにしたがって処理する。Ｍｐ１８０−１８
１0C。 1-(3,6- ジメチル-3- ピラジニル)-ホモピペラジンフマル酸塩(4K) 2-クロロ-3,6- ジメチルピラジンから１３０℃で溶剤の不在下に方法Ｋにした
がって製造する。Ｍｐ１４９−１５１0C。 1-(6- メチル-3- ピリダジニル)-ホモピペラジンフマル酸塩(5K) 3-クロロ-6- メチルピリダジンから１３０℃で溶剤の不在下に方法Ｋにしたが
って製造する。Ｍｐ１０２−１０５0C。 1-(5- トリフルオルメチル-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(6K) 3-クロロ-5- トリフルオロメチルピリジンから１４０℃で溶剤の不在下に方法
Ｋにしたがって製造する。Ｍｐ１６４−１６６0C。 1-(3- クロロ-2- キノキサリニル)-ホモピペラジンフマル酸塩(7K) 2,3-ジクロロキノキサリンから４時間１３０℃で溶剤の不在下に方法Ｋにした
がって製造する。Ｍｐ１３６．２−１３９．９0C。 1-(6- ブロモ-3- ピリジル)-ホモピペラジンフマル酸塩(8K) 1-(3- ピリジル)-ホモピペラジン(0.885g,5.0mmol)をアセトニトリル(50ml)に
溶解する。Ｎ−ブロモスクシンイミド(1.7g,10.0mmol) を添加して、混合物を１
５分間攪拌する。粗製混合物を蒸発させる。ジクロロメタン、メタノール及び濃
アンモニア水（89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、
遊離塩基として目的化合物が得られる。収量０．５０ｇ、３９％。フマル酸で飽
和されたジエチルエーテルとメタノールとの混合物（９：１）の添加によって、
対応する塩が得られる。Ｍｐ１６４−１６６0C。 1-(6- ブロモ-3- ピリジル)-4-t.- ブトキシカルボニルホモピペラジン 1-(3- ピリジル)-4-t.- ブトキシカルボニルホモピペラジン(25.0g,90.1mmol)
をアセトニトリル(400ml) に溶解して、０℃に冷却する。Ｎ−ブロモスクシンイ
ミド(19.3g,108.2mmol) を１０分間で添加する。水(400ml) を加え、混合物をジ
エチルエーテル(200ml) で２回抽出する。石油エーテル：酢酸エチル（1:1)の混
合物を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、遊離塩基として目的
化合物が得られる。収量１８．７ｇ、５８％。 1-(6- クロロ-3- ピリジル)-4-t.- ブトキシカルボニルホモピペラジン テトラヒドロフラン(200ml) 中に1-(3- ブロモ-3- ピリジル)-4-t.- ブトキシ
カルボニルホモピペラジン(3.6g,10mmol) を有する、攪拌された溶液を−７８℃
に冷却する。ペンタン中のt-ブチルリチウム(14.7g,1.5M)を１０分間で添加し、
５分間−７８℃で攪拌する。1,3-ジクロロ-5,5- ジメチルヒダントイン(1.97g,1
0mmol)を少しづつ分けて加える。混合物を０．５分攪拌する。水酸化ナトリウム
水溶液(100ml,4M)を加え、反応させて、室温に達する。混合物をジエチルエーテ
ル(100ml) で２回抽出する。石油エーテル：酢酸エチル（1:1)の混合物を用いて
シリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、遊離塩基として目的化合物が得ら
れる。収量１．７ｇ、５５％。 1-(6- クロロ-3- ピリジル)-ホモピペラジン(9K) 1-(6- クロロ-3- ピリジル)-4-t.- ブトキシカルボニルホモピペラジン(1.7g,
5.5mmol)、トリフルオロ酢酸(4.5ml,55mmol)及びジクロロメタンの混合物を室温
で１時間攪拌する。混合物を蒸発させる。石油エーテル：酢酸エチル（1:1)の混
合物を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、遊離塩基として目的
化合物が得られる。フマル酸で飽和されたジエチルエーテルとメタノールとの混
合物（９：１）の添加によって、対応する塩が得られる。Ｍｐ１６５−１６７0C
。収量０．７２ｇ、４０％。 1-[6-(N-ピロリジニル)-3-ピリジル]-4-t.- ブトキシカルボニルホモピペラジン 1-(6- ブロモ-3- ピリジル)-4-t.- ブトキシカルボニルホモピペラジン(0.71g
,2.0mmol) 、ピロリジン(2.0g,20mmol) 、カリウムt.- ブトキサイド(0.45g,4.0
mmol) 、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(0.12g,0.10m
mol)及び1,2-ジメトキシエタンを有する、攪拌された溶液を、一晩還流で攪拌す
る。水(40ml)を加え、混合物を酢酸エチル(20ml)で２回抽出する。石油エーテル
：酢酸エチル（1:1)の混合物を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離し
て、遊離塩基として目的化合物が得られる。収量０．２１ｇ、３０％。 1-(6- フェニル-3- ピリジル)-4-t.- ブトキシカルボニルホモピペラジン(10K) 1-(6- ブロモ-3- ピリジル)-4-t.- ブトキシカルボニルホモピペラジン(0.89g
,2.5mmol) 、フェニルボロン酸(0.37g,3.0mmol) 、テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０）(0.15g,0.12mmol)、1,2-ジメトキシエタン(50ml)、
炭酸カリウム(1.0g,7.5mmol)及び水(7.5ml) を一晩還流で攪拌する。水(50ml)を
加え、混合物を酢酸エチル(40ml)で２回抽出する。石油エーテル：酢酸エチル（
1:1)の混合物を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、油状物とし
て目的化合物が得られる。収量０．８３ｇ、９４％。 1-(6- ブロモ-5- エトキシ-3- ピリジル)-4-t.- ブトキシカルボニルホモピペラ
ジン 室温で1-(5- エトキシ-3- ピリジル)-4-t.- ブトキシカルボニルホモピペラジン
(4.5g,14.0mmol) に、N-ブロモスクシンイミド（2.7g,15.2mmol)を添加する。混
合物を２分間攪拌する。混合物を飽和亜硫酸ナトリウム(100ml) で洗浄する。石
油エーテル：酢酸エチル（1:1)の混合物を用いてシリカゲル上でクロマトグラフ
ィー分離して、油状物として目的化合物が得られる。収量３．３ｇ、５８％。 方法Ｌ 1-(3- ピリダジニル)-ホモピペラジン(1L) 1-(3-クロロ-6- ピリダジニル)-ホモピペラジン(5.56g,26.1mmol)、炭素担体上
のパラジウム(2.1g,10%)及びエタノール(150ml) を水素下に一晩攪拌する。粗生
成物をセライトによって濾過して、蒸発させる。ジクロロメタン、メタノール及
び濃アンモニア水（89:10:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離し
て、遊離塩基として目的化合物が得られる。収量２．７８ｇ、６０％。Ｍｐ１８
５．０−１８６．９0C。 1-(2- キノキサリニル)-ホモピペラジンフマル酸塩(2L) 1-(3- クロロ-2- キノキサリニル)-ホモピペラジンから方法Ｌにしたがって処
理する。Ｍｐ１７７−１８０0C。 N-(5- メトキシ-3- ピリジル)-エチレンジアミン(3L) メタノール(100ml) にナトリウム(4.98g,216.7mmol) を添加し、反応させて、
混合物を蒸発させる。3,5-ジクロロピリジン(25.0g,166.7mmol) 及びジメチルス
ルホキサイド(250ml) を添加する。混合物を７０℃で一晩攪拌する。水酸化ナト
リウム水溶液(500ml,1M)を加え、混合物をジエチルエーテル(500ml) で２回抽出
する。粗製混合物をエチレンジアミン(50.0g.833.5mmol) 、カリウムt.- ブトキ
サイド(37.4g,333.4mmol) 及び1,2-ジメトキシエタン(500ml) と共に還流で４時
間攪拌する。水酸化ナトリウム水溶液(1L,1M) を加え、混合物を酢酸エチル(500
ml) で５回抽出する。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（89:10:
1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、遊離塩基として目的化
合物が得られる。収量１３．０ｇ、４７％。 方法Ｍ 1-(5- メトキシ-3- ピリジル)-3-メチル- イミダゾリジンフマル酸塩(1M) N-(5- メトキシ-3- ピリジル)-エチレンジアミン(0.76g,4.5mmol),ギ酸(6.3g,
136.4mmol)及びホルムアルデヒド(4.1g,136.4mmol)の混合物を還流で２時間攪拌
する。粗生成物を蒸発させる。水酸化ナトリウム(50ml,4M) を加え、混合物を酢
酸エチルで抽出する。ジクロロメタン、メタノール及び濃アンモニア水（89:10:
1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー分離して、遊離塩基として目的化
合物が得られる。収量９．７ｇ、４４％。フマル酸で飽和されたジエチルエーテ
ルとメタノールとの混合物（９：１）の添加によって、対応する塩が得られる。
Ｍｐ１３９−１４２0C。 1-(5- メトキシ-3- ピリジル)-3-メチル-1,3- ジアザシクロヘキサンフマル酸塩
(2M) N-(5-メトキシ-3- ピリジル)-1,3-プロピレン- ジアミンから方法Ｍにしたがっ
て処理する。Ｍｐ１４９−１５１0C。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/551 Ａ６１Ｋ 31/551 Ａ６１Ｐ 1/12 Ａ６１Ｐ 1/12 9/10 9/10 11/06 11/06 21/02 21/02 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/28 25/28 25/30 25/30 29/00 29/00 Ｃ０７Ｄ 213/74 Ｃ０７Ｄ 213/74 217/22 217/22 405/04 405/04 409/04 409/04 417/04 417/04 //(Ｃ０７Ｄ 405/04 (Ｃ０７Ｄ 405/04 213:74 213:74 307:52） 307:52） (Ｃ０７Ｄ 405/04 (Ｃ０７Ｄ 405/04 213:74 213:74 317:10） 317:10） (Ｃ０７Ｄ 409/04 (Ｃ０７Ｄ 409/04 213:74 213:74 333:20） 333:20） (31)優先権主張番号 ＰＡ １９９８ ００７９６ (32)優先日 平成10年６月19日(1998．6．19) (33)優先権主張国 デンマーク（ＤＫ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 オルセン・グンナル・エム デンマーク国、ＤＫ−2750 バレルップ、 ペデルストルプベイ 93、ニューロサーア チ・アクティーゼルスカブ、パテント・デ パートメント (72)発明者 ニールセン・シモン・フェルトベーク デンマーク国、ＤＫ−2750 バレルップ、 ペデルストルプベイ 93、ニューロサーア チ・アクティーゼルスカブ、パテント・デ パートメント (72)発明者 ニールセン・エルセベト・エーステルゴー ル デンマーク国、ＤＫ−2750 バレルップ、 ペデルストルプベイ 93、ニューロサーア チ・アクティーゼルスカブ、パテント・デ パートメント Ｆターム(参考） 4C034 AL02 4C055 AA01 BA01 CA02 CA03 CA08 CA39 CA42 CA52 CB02 CB10 DA01 4C063 AA01 AA03 BB02 CC36 CC39 CC62 CC75 CC92 DD12 DD28 DD34 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC50 BC54 BC57 BC82 GA02 GA03 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA05 ZA08 ZA11 ZA12 ZA15 ZA16 ZA20 ZA70 ZA81 ZA94 ZB11 ZC39 ZC42

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 【化１】 ｛式中、 ｎは１、２、又は３であり； ｍは０、１、又は２であり； Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はアラル キルであり; Ｒ1 はアミノフェニル；ニトロフェニル；ヒドロキシフェニル；アルコキシフ ェニル；又はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケ ニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、アル キンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、ＣＮ、アミ ノ、ニトロ、- ＣＯＯＲ3 、- ＣＯＮＲ2 Ｒ3 、- ＮＨ- ＣＯ2 Ｒ2 、ＮＨ ＣＯ- Ｒ2 、- ＯＣＯ- ＮＲ2 Ｒ3 より成る群から選ばれた置換基によって １回又はそれ以上置換されていよい単環状５〜６員成ヘテロ環状残基であり ; Ｒ2 及びＲ3 は独立してハロゲン又はアルキル； 場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニ ル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、アルキ ンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、ＣＮ、アミノ 及びニトロによって１回又はそれ以上置換されているアリール； - Ｘ- アルキル- Ｙ -アルキル（式中、Ｘ及びＹは独立してＯ，Ｓ，ＮＨ、 Ｎ- アルキル又はＳｅであり、アルキルは場合によりアルコキシ又はチオア ルコキシによって置換されている。）； - Ｘ-(アルキル) o - アリール（式中、ｏは０又は１であり、ＸはＯ，Ｓ， ＮＨ、Ｎ- アルキル又はＳｅである。）────この基は場合によりアルキ ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、 アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、メチレ ンジオキシ、ハロゲン、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、ＣＮ、アミノ及びニトロによっ て１回又はそれ以上置換されている─────； - Ｘ-(アルキル) o - Ｚ（式中、ｏは０又は１であり、ＸはＯ，Ｓ，ＮＨ、 Ｎ- アルキル又はＳｅであり、Ｚは場合によりアルキル、シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロア ルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン 、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、ＣＮ、アミノ及びニトロによって１回又はそれ以上置 換されている単環状５〜６員成ヘテロ環状残基である。）；又は 場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニ ル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、アルキ ンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、ＣＮ、アミノ 及びニトロによって１回又はそれ以上置換されている単環状５〜６員成ヘテ ロ環状残基であるか；あるいは Ｒ1 はベンゼン環に融合された単環状５〜６員成ヘテロ環状残基から成る二環 状ヘテロ環状残基であって、これはアルキル、シクロアルキル、シクロアル キルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシ- アルコ キシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、メチレンジオ キシ、ハロゲン、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、ＣＮ、アミノ、ニトロ、アリール ─ ────これは場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル キル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケン オキシ、アルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、ＣＮ、アミノ及びニトロによって１回又はそれ以上置換されている─── 及び場合によりアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アル ケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケンオキシ、ア ルキンオキシ、メチレンジオキシ、ハロゲン、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、ＣＮ、ア ミノ及びニトロによって１回又はそれ以上置換されている単環状５〜６員成 ヘテロ環状残基より成る群から選ばれた置換基によって１回又はそれ以上置 換されていてよい； 但し、Ｒ1 がヒドロキシフェニル、アルコキシフェニル、ニトロフェニル又 はアミノフェニルである場合、ｍ及びｎは双方が２ではない。｝ で表わされる化合物、そのすべての対掌体又はそのすべての混合物、そのアイソ
    トープあるいはその薬学的に容認された塩。
  2. 【請求項２】Ｒ及びＲ1 がピペラジン、ホモピペラジン、1,4-ジアザシクロ
    オクタン、1,5-ジアザシクロオクタン、1,3-ジアザシクロヘキサン又はイミダゾ
    リジンに結合している、請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ1 がイソキノリニル；又は場合によりニトロ、ヒドロキシ、
    アミノ又はアルコキシによって置換されているフェニル；又はピリジル、キノリ
    ニル、ピリダジニル又はピリジニルを示し、これらのうちのすべてが場合により
    アルコキシ、シクロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシシクロアル
    キル、ヒドロキシアルコキシ、チオアルコキシ、チオアルキルアリール、アルケ
    ンオキシ、アルキンオキシ、カルボキシルアミド、二環状ヘテロ環状残基、チオ
    アルコキシアリール、チオアリール、ヒドロキシ又はトリフルオロメタンスルフ
    ォニルオキシ；ハロゲン；場合によりニトロによって置換されているフェニル；
    場合によりアルキルによって置換されている単環状５〜６員成ヘテロ環状残基に
    よって１回又はそれ以上置換されていてよい、請求項１記載の一般式（Ｉ）の化
    合物。
  4. 【請求項４】Ｒ1 が3-ピリジル、3-キノリニル、5-メトキシ-3- ピリジル、
    5-クロロ-3- ピリジル、5-(4- メチル-1- ピペラジニル)-3-ピリジル、5-エトキ
    シ-3- ピリジル、6-メトキシ-3- ピリジル、5-プロピルオキシ-3- ピリジニル、
    5-フェニル-3- ピリジル、5-(2- メチルプロピルオキシ)-3-ピリジル、5-プロピ
    ル-1- エン- オキシ-3- ピリジル、2-クロロ-5- メトキシ-3- ピリジル、6-クロ
    ロ-5- メトキシ-3- ピリジル、6-ブロモ-5- エトキシ-3- ピリジル、6-(N- ピロ
    ジニル)-3-ピリジル、6-フェニル-3- ピリジル、5-(3- ニトロフェニル)-3-ピリ
    ジル、5-ブトキシ-3- ピリジル、5-メトキシエトキシ-3- ピリジル、5-(2- メチ
    ルプロポキシ)-3-ピリジル、5-(2- ヒドロキシ- エトキシ)-3-ピリジル、5-(3-
    メチル- ブトキシ)-3-ピリジル、5-シクロプロピルメトキシ-3- ピリジル、5-プ
    ロピルオキシ-3- ピリジル、5-ヘキシルオキシ-3- ピリジル、5-シクロヘキシル
    メトキシ-3- ピリジル、6-チオエトキシ-3- ピリジル、5-(2- エトキシ- エトキ
    シ)-3-ピリジル、5-ペンチルオキシ-3- ピリジル、5-ヘプチルオキシ-3- ピリジ
    ル、5-( プロピル-1- エン- オキシ)-3-ピリジル、5-チオベンジル-3- ピリジル
    、5-カルボキシルアミド-3- ピリジル、5-チオフェニル-3- ピリジル、5-メトキ
    シ- メトキシ-3- ピリジル、5-(3- ピリジル)-3-ピリジル、5-(1- ピロリル)-3-
    ピリジル、5-(1- インドリル)-3-ピリジル、5,6-ジメトキシ-3- ピリジル、5-エ
    テニルオキシ-3- ピリジル、5-シクロペンチルオキシ-3- ピリジル、5-( エトキ
    シ-d5)-3- ピリジル、3-クロロ-5- ピリジル、3-ブロモ-5- ピリジル、4-イソキ
    ノリニル、5-ヒドロキシ-3- ピリジル、5-トリフルオロメタンスルホニル- オキ
    シ-3- ピリジル、5-エチニル-3- ピリジル、3-ニトロフェニル、3-アミノフェニ
    ル、3-メトキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、6-クロロ-3- ピリダジニル、
    6-フェニル-3- ピリダジニル、6-クロロ-2- ピラジニル、3,6-ジメチル-2- ピラ
    ジニル、6-メチル-3- ピリダジニル、5-トリフルオロメチル-3- ピリジル、6-ブ
    ロモ-3- ピリジル、6-クロロ-3- ピリジル又は3-ピリダジニルを示す、請求項１
    記載の一般式（Ｉ）の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒ1 が水素、低級アルキル又はアラルキルを示す、請求項１記
    載の一般式（Ｉ）の化合物。
  6. 【請求項６】上記化合物が、 4-メチル-1-(3-ピリジル)-ピペラジン； 4-メチル-1-(5-メトキシ-3- ピリジル)-ピペラジン； 3,5-ビス-[4,4'- メチル-1,1'-ピペラジニル] ピリジン； 1-(5- クロロ-3- ピリジル)-4-メチル- ピペラジン； 4-メチル-1-(5-フェニル-3- ピリジル)-ピペラジン； 1-(5- エトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ピペラジン； 1-(5- ブトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ピペラジン； 4-メチル-1-[5-( プロピルシ-1- エン- オキシ)-3-ピリジル]-ピペラジン； 1-(5- エテニルオキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ピペラジン； 1-(5- メトキシ-3- ピリジル)-4-メチル-1,5- ジアザシクロオクタン； 1-(6- クロロ-3- ピリダジニル)-4-メチル-1,5- ジアザシクロオクタン； 1-(3- ピリジル)-ピペラジン； 1-(5- メトキシ-3- ピリジル)-ピペラジン； 1-(5- クロロ-3- ピリジル)-ピペラジン； 1-(5- フェニル-3- ピリジル)-ピペラジン； 1-(5- メトキシ-3- ピリジル)-1,5-ジアザシクロオクタン； 1-(6- クロロ-3- ピリダジニル)-1,5-ジアザシクロオクタン； 1-(6- クロロ-3- ピリダジニル)-1,4-ジアザシクロオクタン； 1-(5- エトキシ-3- ピリジル) ピペラジン； 1-(5- ブトキシ-3- ピリジル) ピペラジン； 1-[5-(プロピル-1- エン- オキシ)-3-ピリジル]-ピペラジン； 1-(5- エテニルオキシ-3- ピリジル) ピペラジン； 1-(5- エトキシ-3- ピリジル)-1,5-ジアザシクロオクタン； 1-(5- プロピルオキシ-3- ピリジニル)-1,5-ジアザシクロオクタン； 1-[(5-( プロピル-1- エン- オキシ)-3-ピリジル]-1,5-ジアザシクロオクタン； 1-(5- エテニルオキシ-3- ピリジル)-1,5-ジアザシクロオクタン； 1-(5- エトキシ-3- ピリジル)-4-エチル- ピペラジン； 4-メチル-1-(3-ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- メトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジン； 1-(5- エトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジン； 4-メチル-1-(5-フェニル-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- ブトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジン； 1-(5- メトキシエトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジン； 4-メチル-1-[(5-(2-メチル- プロピルオキシ)-3-ピリジル]-ホモピペラジン； 1-(5- シクロプロピルメトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジン； 4-メチル-1-(5-プロピルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- ヘキシルオキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジン； 4-メチル-1-[(5-(3-メチル- ブトキシ)-3-ピリジル]-ホモピペラジン； 4-メチル-1-(6-チオエトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- シクロヘキシルメトキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジン； 4-メチル-1-(5-ペンチルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- ヘプチルオキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジン； 4-メチル-1-(5-プロピル-1- エン- オキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 4-メチル-1-(5-チオベンジル-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 4-メチル-1-[(5-(3-ピリジル)-3-ピリジル]-ホモピペラジン； 4-メチル-1-(3-ニトロフェニル)-ホモピペラジン； 4-メチル-1-(6-クロロ-3- ピリダジニル)-ホモピペラジン； 4-メチル-1-(6-フェニル-3- ピリダジニル)-ホモピペラジン； 4-メチル-1-(3-ピリダジニル)-ホモピペラジン； 4-メチル-1-(6-メチル-3- ピリダジニル)-ホモピペラジン； 1-(5- シクロペンチルオキシ-3- ピリジル)-4-メチル- ホモピペラジン； 4-ベンジル-1-(3-ピリジル)-ホモピペラジン； 4-エチル-1-(3-ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(6- メトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(2- クロロ-5- メトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(6- クロロ-5- メトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(6- ブロモ-5- エトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-[(6-(N- ピロリジニル)-3-ピリジル]-ホモピペラジン； 1-(6- フェニル-3- ピリジル)-4-ホモピペラジン； 1-[(5-(3- ニトロフェニル)-3-ピリジル]-4-ホモピペラジン； 1-(5- メトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- フェニル-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- エトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- ブトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- メトキシエトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-[(5-(2- メチル- プロポキシ)-3-ピリジル]-ホモピペラジン； 1-[(5-(2- ヒドロキシ- エトキシ)-3-ピリジル]-ホモピペラジン； 1-[(5-(3- メチル- ブトキシ)-3-ピリジル]-ホモピペラジン； 1-(5- シクロプロピルメトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- プロピルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- ヘキシルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- シクロヘキシルメトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(6- チオエトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-[(5-(2- エトキシ- エトキシ)-3-ピリジル]-ホモピペラジン； 1-(5- ペンチルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- ヘプチルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-[5-(プロピル-1- エン- オキシ)-3-ピリジル]-ホモピペラジン； 1-(5- チオベンジル-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- カルボキシルアミド-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- チオフェニル-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-[(5-メトキシ- メトキシ)-3-ピリジル]-ホモピペラジン； 1-[5-(3-ピリジル)-3-ピリジル]-ホモピペラジン； 1-[5-(1-ピロリル)-3-ピリジル]-ホモピペラジン； 1-[5-(1-インドリル)-3-ピリジル]-ホモピペラジン； 1-(5,6- ジメトキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- エテニルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- シクロペンチルオキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-[5-(エトキシ-d5)-3- ピリジル]-ホモピペラジン； 1-(3- クロロ-5- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(3- ブロモ-5- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(4- イソキノリニル)-ホモピペラジン； 1-(5- ヒドロキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- トリフルオロメタンスルホニル- オキシ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(5- エチニル-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(3- ニトロフェニル)-ホモピペラジン； 1-(3- アミノフェニル)-ホモピペラジン； 1-(3- メトキシフェニル)-ホモピペラジン； 1-(3- ヒドロキシフェニル)-ホモピペラジン； 1-(6- クロロ-3- ピリダジニル)-ホモピペラジン； 1-(6- フェニル-3- ピリダジニル)-ホモピペラジン； 1-(6- クロロ-2- ピラジニル)-ホモピペラジン； 1-(3,6- ジメチル-2- ピラジニル)-ホモピペラジン； 1-(6- メチル-3- ピリダジニル)-ホモピペラジン； 1-(5- トリフルオロメチル-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(6- ブロモ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(6- クロロ-3- ピリジル)-ホモピペラジン； 1-(3- ピリダジニル)-ホモピペラジン； N-(5- メトキシ-3- ピリジル)-エチレンジアミン； 1-(5- メトキシ-3- ピリジル)-イミダゾリジン； 1-(5- メトキシ-3- ピリジル)-1,3-ジアザシクロヘキサン； あるいはその薬学的に容認された付加塩である、請求項１記載の一般式（Ｉ）の
    化合物。
  7. 【請求項７】請求項１ないし６のいずれかに記載された化合物又はその薬学
    的に容認された付加塩の治療上有効な量を少なくとも一種の薬学的に容認された
    キャリヤー又は希釈剤と共に含有する薬剤。
  8. 【請求項８】ヒトを含めた動物生体の疾病の治療──その疾病はニコチン性
    ＡＣｈレセプターモジュレーターの活性に応答する──用薬剤として使用される
    、請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物。
  9. 【請求項９】ヒトを含めた動物生体の疾病の治療──その疾病はニコチン性
    ＡＣｈレセプターモジュレーターの活性に応答する──用薬剤の製造に、請求項
    １ないし６のいずれかに記載の化合物を使用する方法。
  10. 【請求項１０】治療される疾患が苦痛、中枢- 又は抹梢神経系の疾患、平滑
    筋に起因する疾患、神経変性、炎症、化学物質乱用又は化学物質摂取の中止に起
    因する禁断症状であって、たとえば禁煙の補助に使用する、請求項９記載の使用
    方法。
  11. 【請求項１１】中枢- 又は抹梢神経系の疾患がアルツハイマー病、パーキン
    ソン病、記憶機能障害又は注意欠除機能高進障害である、請求項９記載の化合物
    を使用する方法。
  12. 【請求項１２】請求項１ないし６のいずれかに記載された化合物の治療上有
    効な量をこれを必要とするヒトを含めた動物生体に投与する処置からなる、ヒト
    を含めた動物生体の疾病──その疾病はニコチン性ＡＣｈレセプターモジュレー
    ターの活性に応答する──を治療する方法。
  13. 【請求項１３】苦痛、中枢- 又は抹梢神経系の疾患、平滑筋に起因する疾患
    、神経変性、炎症、化学物質乱用又は化学物質摂取の中止（たとえば禁煙）に起
    因する禁断症状が、請求項１ないし６のいずれかに記載された化合物の治療上有
    効な量を用いてこれを必要とするヒトを含めた動物生体に投与することによって
    治療される、請求項１２記載の方法。
  14. 【請求項１４】中枢- 又は抹梢神経系の疾患─────この疾患はアルツハ
    イマー病、パーキンソン病、記憶機能障害又は注意欠除機能高進障害である──
    ──が請求項１ないし６のいずれかに記載された化合物の治療上有効な量を用い
    てこれを必要とするヒトを含めた動物生体に投与することによって治療される、
    請求項１２記載の方法。
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