MXPA00004062A - Heteroarildiazacicloalcanos como ligandos colinergicos en receptores de acetilcolina nicotinicos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (1), cualquiera de sus enantiomeros o cualquier mezcla de los mismos, isótopos de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde n es 1, 2ó3, m es 0, 1ó2, R representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquiloo aralquilo, y R1 representa aminofenilo, nitrofenilo, hidroxifenilo, alcoxifenilo, un grupo heterocíclico de 5 a 6 elementos monocíclicos que puede sustituirse una o más veces con sustituyentes o R1 representa un grupo heterocíclico bicíclico compuesto de un grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 elementos fusionado con un anillo de benceno, y que puede sustituirse una o más veces con sustituyentes;los compuestos de la invención sonútiles como ligandos de receptores de Ach nicotínicos.

Description

HETEROAR1LDIAZACICLOALCANOS COMO L1GANPOS COLINERGICOS EN RECEPTORES DE ACETÍLCOL1NA NICOTINICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de heteroarildiaza?icloalcano novedosos que son ligandos colinérgicos en receptores de ÁCh nicotínicos. Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de condiciones o trastornos o enfermedades relacionados con el sistema colinérgico del sistema nervioso central o periférico, enfermedades dolorosas, inflamatorias, enfermedades provocadas por contracciones de músculos lisos y como auxiliares en la discontinuación del uso excesivo de sustancias químicas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El neurotransmisor colinérgico endógeno, acetilcolina, ejerce su efecto biológico a través de dos tipos de receptores colinérgicos; los receptores de ACh muscarínícos y los receptores de ACh nicotínicos. Ya que está establecido que los receptores de ACh muscarínicos dominan cuantitativamente sobre los receptores de ACh nicotínicos en el área del cerebro importante para la memoria y la cognición, mucha de la investigación dirigida al desarrollo de agentes para el tratamiento de trastornos relacionados con la memoria se ha enfocado en la síntesis de moduladores de receptores de ACh muscarínícos. No obstante, a últimas fechas, ha surgido un interés en el desarrollo de moduladores de receptores de ACh nicotínícos. Varias enfermedades se relacionan con la degeneración del sistema colinérgico, es decir, demencia senil del tipo Alzheimer, demencia vascular y alteración cognitiva debido a la enfermedad orgánica que daña al cerebro relacionada directamente con el alcoholismo. En realidad, varios trastornos del sistema nervioso central puede atribuirse a una deficiencia colinérgíca, una deficiencia dopaminérgica, una deficiencia andrenérgica o una deficiencia serotonérgica. La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por una profunda pérdida de memoria y funciones cognoscitivas provocadas por un agotamiento severo de neuronas coli?érgicas, es decir, neuronas que liberan acetilcolina. Una reducción en el número de receptores de ACh nicotínicos también se observa con el progreso de la enfermedad de Alzheimer. Se cree que las neuronas en la corteza que mueren con el progreso de la enfermedad de Alzheimer se deben a la falta de estimulación de los receptores de ACh nicotínicos. Se predice que el tratamiento de pacientes con Alzheimer con moduladores receptores de ACh nicotínicos no sólo mejorará la memoria de pacientes, sino que además actuará para conservar vivas estas neuronas. En realidad, parece que el fumar protege a los individuos contra la neurodegeneración, y puede ser muy probable que los compuestos que se comportan en estos receptores tengan en general un efecto neuroprotector. Sin embargo, la degeneración del sistema colinérgico no se limita a individuos que padecen enfermedad de Alzheimer, sino también se observa en adultos y ratas mayores saludables. Por lo tanto, se sugiere que el sistema colinérgico está involucrado y en parte es responsable de las alteraciones de memoria observadas en animales y humanos de edad. En consecuencia, el modulador receptor de nicotina puede ser útil en el tratamiento de enfermedad de Alzheímer, pérdida de memoria, disfunción de la memoria, demencia provocada por SIDA, demencia senil o trastornos neurodegenerativos. Parece que la enfermedad de Parkinson se relaciona con la degeneración de neuronas dopaminérgicas. Se ha observado que un síntoma de la enfermedad es la pérdida de receptores nicotínicos relacionada con las neuronas dopaminérgicas y posiblemente que interfiere con el procedimiento del liberación de dopamina. Ya que la administración constante de nicotina aumenta el número de receptores presentes, la administración de modulares receptores de nicotina puede mejorar los síntomas de la enfermedad de Parkínson. Otras condiciones o trastornos o enfermedades atribuidas a deficiencias en el sistema dopaminérgico son: adicción a las drogas, depresión, obesidad y narcolepsia. El síndrome de Tourette es un trastorno neuropsiqu ¡áfrico que abarca una variedad de síntomas neurológicos y de comportamiento. Se cree que la disfunción neurotransmisora está relacionada, aunque la patofisiología aún es desconocida, y se cree que la nicotina resultará benéfica en el tratamiento de la enfermedad (Devor et. al. The Lancet, vol. 8670 p. 1046, 1989). La esquizofrenia es una enfermedad psiquiátrica grave. Los compuestos neuroléptícos se han utilizado en el tratamiento de la enfermedad, se cree que el efecto de los compuestos es la interacción en el sistema dopaminérgico. Se ha propuesto que la nicotina es efectiva en el tratamiento de esquizofrenia (es decir, Adler et. al. Biol. Psychiatry, Vol. 32, p. 607-616, 1992). Se ha informado que la nicotina tiene efecto en la liberación del neurotransmisor en varios sistemas. Se ha informado de la liberación de acetilcolina y dopamina por neuronas al administrar nicotina (J. Neurochem. vol. 43, 1593-1598, 1984) y la liberación de norepinefrina por Hall et. al. (Biochem. Pharmacol. vol. 21 1829-1838, 1972). La liberación de serotonina por Hery et. al. (Arch. Int. Pharmacodyn, Ther. vol 296. P. 91-97, 1977). La liberación de glutamato por Toth et. al (Neurochem. Res. vol. 17, p. 265-271 , 1992). Se cree que el sistema de serotonina y la disfunción del sistema serotonérgíco están involucrados en enfermedades o condiciones o trastornos como: ansiedad, depresión, trastornos alimentarios, trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos por pánico, uso excesivo de sustancias químicas, alcoholismo, dolor, deficiencias de las memoria y ansiedad, pseudemencia, síndrome de Ganser, migraña, bulimia, obesidad, síndrome premenstrual o síndrome de fase luteinica tardía, uso excesivo de tabaco, síndrome post-traumático, fobia social, síndrome de fatiga crónica, eyaculación precoz, dificultad erectil, anorexia nerviosa, trastornos del sueño, autísmo, mutismo o tricotilomanía.

La nicotina mejora la concentración y el desempeño de labores. Por lo tanto es posible que exista la probabilidad de que los compuestos que presentan propiedades de modulación de receptores de nicotina sean compuestos útiles en el tratamiento de deficiencia de aprendizaje, deficiencia cognoscitiva, deficiencia de atención, trastorno de hiperactividad por deficiencia de atención y dislexia. El uso del tabaco y en especial el consumo de cigarrillos se reconocen como un problema serio de salud. Sin embargo, los síntomas de abstinencia de nicotina relacionados con la discontinuación de la práctica de fumar hacen difícil romper este hábito. Los síntomas de abstinencia ¡ncluyen enojo, ansiedad, dificultad en la concentración, cansancio, disminución de la frecuencia cardíaca, aumento de apetito y aumento de peso. La propia nicotina a demostrado facilitar los síntomas de abstinencia. La abstinencia de sustancias adictivas, es decir opiatos, benzodiazepinas, etanol, tabaco o nicotina, en general es una experiencia traumática caracterizada por ansiedad y frustración. Se ha descubierto que la nicotina es efectiva para reducir el enojo, irritabilidad, frustración y sensaciones de tensión sin provocar depresión, somnolencia o sedación como respuesta general, y los compuestos que tienen las mismas características que la nicotina probablemente tengan los mismos efectos. Por lo común, el dolor leve a moderado puede tratarse con NSAID (fármacos anti-inflamatorios sin esteroides), aunque de preferencia se emplean los opiatos para dolor moderado a severo. Los opiatos tienen algunos efectos secundarios ya conocidos, que incluyen dependencia y abuso potencial químico, así como un efecto depresivo en los sistemas respiratorio y gastrointestinal. Por lo tanto existe una gran necesidad de compuestos analgésicos que no presenten estos efectos secundarios y que puedan aliviar el dolor leve, moderado y severo de carácter agudo, crónico o recurrente, así como dolor por migraña y dolor postoperatorio, dolor por miembro fantasma. La epibatidina, un compuesto que se aisla de la piel de una rana venenosa, es un analgésico muy potente con una potencia aproximada de 500 veces que la morfina. El efecto analgésico no se ve afectado por la naloxona, que es una indicación de una afinidad sin importancia para los receptores de opiato. La epibatidina es un agonista de receptor colinérgico nicotinico y por lo tanto es probable que los compuestos que poseen este carácter de modulación de receptores también presenten una fuerte respuesta analgésica. Los compuestos de la presente invención han demostrado ser útiles para la modulación de contracciones de músculos lisos, y por lo tanto pueden emplearse en el tratamiento o prevención de condiciones o trastornos o enfermedades inherentes a las contracciones de músculos lisos, como por ejemplo, trastornos convulsivos, angina de pecho, parto prematuro, convulsiones, diarrea, asma, epilepsia, discinesía tardía, hipercinesia. Además, se sabe bien que la nicotina tiene un efecto en el apetito, y se predice que los moduladores en el receptor de ACh de nicotina pueden ser útiles como supresores del apetito en el tratamiento de obesidad y trastornos alimentarios.

Los receptores colinérgicos desempeñan un papel importante en el funcionamiento de músculos, órganos y en general en el sistema central o periférico. Asimismo existen interacciones complejas entre receptores colinérgicos y la función de receptores de otros neurotransmisores, tales como dopamina, serotonina y noradrenalina. Es probable que los compuestos moduladores de receptores de nicotina puedan ser efectivos en la prevención o tratamiento de condiciones o trastornos o enfermedades como: inflamación, inflamaciones en la piel, enfermedad de Chron, inflamación de intestinos, colon irritable, colitis ulcerosa, colon irritable, diarrea, neurodegeneración, neuropatía periférica, esclerosis lateral amiotrófica, nocicepción, trastonomos endocrinos, tírotoxicosis, feocromocítona, hipertensión, arritmias, manía, maníaco de presión, enfermedad de Huntington, alteración de los ritmos circadianos por viajar en avión a husos horarios distantes. Los compuestos de la presente invención son moduladores receptores de nicotina y tienen el potencial para presentar farmacología nicotínica, de preferencia sin efectos secundarios relacionados con la nicotina en sí. Además, se espera que los compuestos tengan el potencial como mejoradores de secreción de neurotransmisores y que supriman síntomas relacionados con una actividad baja de neurotrasnsmisores.

OBJETIVOS DE LA INVENCIÓN Es un objetivo de la presente invención proveer derivados novedosos de heteroarildiazacícloalcano, que son útiles para el tratamiento de una variedad de enfermedades y trastornos caracterizados por la diminución en la función colinérgica o en la respuesta a la actividad de agonistas de receptores de ACh nicotínicos. Otro objeto de la presente invención es proveer composiciones farmacéuticas novedosas que contengan estos compuestos, así como métodos para la preparación de las mismas y métodos para el tratamiento con las mismas. Incluso, otro objetivo de la invención es proveer compuestos novedosos que tengan una parte o todas las características favorables siguientes: Una unión selectiva a los subtipos de receptores de nAChR neuronales, por ejemplo, los subtipos distintos a al. Una afinidad baja para el subtipo muscular. Una eficacia oral en un ser vivo (modelo de rata) de alerta/atención. Una toxicidad baja in vivo. Sin efectos adversos a la frecuencia cardíaca o presión sanguínea in vivo. Compuestos que no son mutagénicos.

Otros objetivos resultarán evidentes en lo sucesivo para los expertos en la técnica.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención, inter alia, comprende los siguientes, sólo en combinación: Un compuesto representado por la fórmula general Ny (CH2)m(CH2)n I R ( cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla del mismo, isótopos del mismos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde n es 1 , 2 ó 3; m es 0, 1 ó 2; R representa hidrógeno, alquilo, cícloalquilo, cicloalquilalquilo o aralquilo y R1 representa aminofenílo; nitrofenilo; nitrofenilo; hídroxifenilo, alcoxifenílo; un grupo heterocíclico de 5 a 6 elementos monocíclicos que pueden sustituirse una o más veces con sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalcoxi, alquenoxi, alquinoxi, alquinoxi, alquinoxi, meilenodioxi, halógeno, CF3, OCF3, CN, amino, nitro, -COOR3-, -CONR2R3, -NH-CO2R2, NHCO-R2, -OCO-NR2R3; en donde R2 y R3 representan independientemente hidrógeno o alquilo; arilo opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquílo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalcoxi, alquenoxi, alquinoxi, metílenodioxi, halógeno, CF3, OCF3, CN, amino y nitro; -X-alquilo-Y-alquilo en donde X y Y representan independientemente O, S, NH, N-alquilo o Se; y alquilo es opcionalmente sustituido con alcoxi o tioalcoxi; -Xr(alquilo)0-arilo en donde o es 0 ó 1 X representa O, S, NH, N-alquilo ó Se; opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilalquenilo, alquínilo, alcoxi, cicloalcoxi, alquenoxi, alquinoxi, metílenodioxi, halógeno, CF3, OCF3, CN, amino y nitro; -X-(alquilo)0-Z en donde o es 0 ó 1 y X representa O, S, NH, N-alquilo o Se y Z representa un grupo heterocíclico monocíclico con 5 ó 6 elementos; opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo, cicloalquilo, cicloalquílalquilo alquenílo, alquinilo, alcoxi, cicloalcoxí, alquenoxi, alquinoxi, metilenodíoxi, halógeno, CF3, OCF3, CN, amino y nitro; un grupo heterocíclíco con 5 a 6 elementos monocíclicos opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo, cicloalquilo, ciclalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalcoxi, alquenoxi, alquinoxi, metilenodioxi, halógeno, CF3, OCF3,. CN, amino y nitro; o R1 representa un grupo heterocíclico bicíclico, compuesto de un grupo heterocíclico, monocíclico de 5 a 6 elementos fusionado con un anillo de benceno, y que puede ser sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilalquenilo; alquinilo, alcoxi, alcoxi-alcoxi, cicloalcoxi, alquenoxi, alquinoxi, metilenodioxi, halógeno, CF3, OCF3, CN, amino, nitro, arilo opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilalquenilo, alquinílo, alcoxi, cicloalcoxi, alquenoxi, alquinoxi, metilenodioxí, halógeno, CF3, OCF3, CN amino y nitro; y un grupo heterocíclico de 5 a 6 elementos monocíclicos opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilalquenílo, alquinilo, alcoxi, cicloalcoxi, alquenoxi, alquinoxi, metilenodioxi, halógeno, CF3, OCF3, CN, amino y nitro; bajo la condición de que cuando R1 es hidroxifenilo, alcoxifenilo, nitrofenilo o amínofenilo entonces m y n no son 2; Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto mencionado con anterioridad o una sal de adjción farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. El uso de un compuesto como se mencionó con anterioridad para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad de un ser vivo, incluyendo un ser humano, cuya enfermedad responde a la actividad de moduladores de receptor de ACh nicotínico. Un compuesto como se mencionó con anterioridad para utilizarse como un medicamento para el tratamiento de una enfermedad de un ser vivo, incluyendo un ser humano, cuya enfermedad responde a la actividad de moduladores de receptores de ACh nicotínicos. Un método para tratar una enfermedad de un ser vivo, incluyendo un ser humano, cuya enfermedad responde a la actividad de moduladores de receptores de ACh nicotínícos, que comprende el paso de administrar a dicho ser vivo, incluyendo un ser humano que necesite del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se mencionó.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un aspecto preferido de la invención comprende un compuesto de fórmula (I) como se describió, en donde el grupo de puenteo R y R1 es una piperazina, homopiperazína, 1 ,4-di-azaciclooctano, 1 ,5-di-azaciclooctano, 1 ,3-diazaciclohexa?o o una imidazolidina; Otro aspecto preferido de la invención comprende los compuestos de la fórmula (I) como se mencionó, en donde R es como se definió con anterioridad y R1 representa un heteroarilo opcionalmente sustituido unido a una piperazina, homopiperazina, 1 ,4,-diazaciclooctano, 1 ,5-diazaciclooctano, imidazolidina o 1 ,3-diazaciclohexano; Otro aspecto preferido de la invención comprende los compuestos de la fórmula (I) como se mencionó, en donde R1 representa isoquinolinilo; o fenilo opcionalmente sustituido con nitro, hídroxi, amino o alcoxi; o piridilo, quinolinilo, piridazinilo o piridinilo, mismos que puede sustituirse opcionalmente una o más veces con alcoxí, cicloalcoxi, alcoxialcoxí, alcoxicicloalquilo, hidroxíalcoxi, tioalcoxi, tioalquílarilo, alquenoxi, alquinoxi carboxilamido, un grupo heterocíclico bicíclico, tioalcoxiarilo, tioarilo, hidroxi o trifluorometanosulfoníloxi; halógeno, fenilo opcionalmente sustituido con nitro; un grupo heterocíclíco con 5 a 6 elementos monocíclícos opcionalmente sustituido con alquilo; Incluso otro aspecto de la invención comprende un compuesto de fórmula (I) como se describió, en donde R1 representa 3-piridilo, 3-quinolinilo, 5-metoxí-3-piridílo, 5-cloro-3-piridilo, 5-(4-metil-1-piperazínil)-3-piridilo, 5-etoxi-3-piridilo, 6-metoxi-3-piridilo, 5-prop¡loxi-3-piridínilo, 5-fenil-3-piridilo, 5-(2-metil-propiloxi)-3-piridilo, 5-(2-metil-propiloxi)-3-pirid¡lo, 5-propil-1-en-oxi-3-piridilo, 2-cloro-5-metoxi-3-piridilo, 6-cloro-5-metoxi-3-pir¡dilo, 6-bromo-5-etoxi-3-pir¡dilo, 6-(N-pirrolid¡nil)-3-p¡ridílo, 6-fenil-3-pir¡d¡lo, 5-(3-nitrofeníl)-3-pirídiIo, 5-butoxí-3-piridilo, 5-metoxietoxi-3-piridilo, 5-(2-metil-propoxi)-3-p¡ridilo, 5-(2-hidroxi-etoxi)-3-pir¡dilo, 5-(3-met¡l-butoxi)-3-piridilo, 5-cícIopropilmetoxi-3-piridilo, 5-propiloxi-3-p¡ridilo, 5-hexiloxí-3-pirídilo, 5-ciclohexílmetiloxí-3-piridiIo, 6-tioetoxi-3-piridilo, 5-(2-etoxi-etoxi)-3-piridilo, 5- pentiloxi-3-pirid?lo, 5-heptiloxi-3-piridilo, 5-(propil-1-en-oxí)-3-pir¡dilo, 5-tiobencil-3-píridilo, 5-carbox¡lamido-3-piridilo, 5-tiofenil-3-piridilo, 5-metoxi-metoxi)-3-pir¡diIo, 5-(3-piridil)-3-piridilo, 5-(1-pirrolil)-3-piridilo, 5-(1-indolil)-3-piridilo, 5,6-dimetoxi-3-piridilo, 5-etenlox¡-3-píridilo, 5-ciclopentiloxi-3-piridilo, 5-(etoxí-d5)-3-piridilo, 3-cloro-5-piridilo, 3-bromo-5-piridilo, 4-isoquinolinil, 5-hidroxi-3-píridilo, 5-tr¡fluorometanosulfonil-oxi-3-piridilo, 5-etinil-3-píridilo, 3-nitrofenilo, 3-aminofenilo, 3-metoxifenilo, 3-hidroxifenilo, 6-cloro-3-p¡ridazinilo, 6-fenil-3-piridazinilo, 6-cloro-2-pirazinilo, 3,6-dimetil-2-pirazinilo, 6-metil-3-piridazínilo, 5-tr¡fIuorometil-3-piridilo, 6-bromo-3-piridilo, 6-cloro-3-piridilo ó 3-piridazinilo; Un aspecto preferido de la invención comprende un compuesto de fórmula (I) como se mencionó, en donde R representa hidrógeno, alquilo o aralquilo inferior; El aspecto de mayor preferencia de la invención comprende un compuesto de fórmula (I), como se mencionó, dicho compuesto que es: 4-Metil-1-(3-piridil)-piperazina; 4-Metil-1-(3-piridil)-píperazina; 4-MetiI-1-(5-metoxi-3-piridil)-piperazina; 3,5-Bis-[4,4'-metil-1 ,1 '-píperaziniljpiridína; 1-(5-Cloro-3-piridiI)-4-metil-piperazina; 4-MetiI-1-(5-fenil-3-pirídil)-piperaz¡na; 1-(5-etoxi-3-piridil)-4-metil-piperazina; 1-(5-Butoxi-3-piridil)-4-metil-p¡perazina; -Metil-1 -[5-(propil-1 -en-oxi)-3-piridil]-piperazina; (5-Eteniloxi-3-piridil)-4-metil-piperazina; (5-Metoxi-3-piridiI)-4-metil-1 ,5-diazaciclooctano; (6-CIoro-3-pirídazin¡l)-4-metiI-1 ,5-diazac¡clooctano; (3-Piridil)-piperazina; (3-Piridil)-piperazina; (5-Metoxi-3-pirídil)-piperazina; (5-Cloro-3-p¡ridil)-piperazina; (5-Feníl-3-p¡ridil)-piperazina; (5-Metoxi-3-piridil)-1 ,5-diazaciclooctano; (6-Cloro-3-piridazinil)-1 ,5-diazacicloctano; (6-Cloro-3-pirídazinil)-1 ,4-diazaciclooctano; (5-Etoxí-3-pirid¡l)piperazina; (5-Butoxi-3-piridil)piperazina, [5-(Prop¡l-1-en-ox¡)-3-pirid¡l]-p¡perazina; (5-Eten¡loxi-3-piridil)p¡perazina; (5-Etox¡-3-piridil)-1 ,5-diazaciclooctano, (5-Propiloxi-3-piridinil)-1 ,5-d¡azacicIooctano, [5-(Propil-1 -en-oxi)-3-piridil]-1 ,5-diazaciclooctano, (5-Eteniloxi-3-piridil) 1 ,5-diazaciclooctano; (5-Etoxi-3-piridil)-4-etil-piperazina; - etil-1-(3-piridiI)-homopiperazina; -Metil-1-(3-piridil)-homopiperazina; 1-(5-Metoxi-3-piridil)-4-metil-homopiperazina; 1-(5-Etoxi-3-piridiI)-4-met¡l-homopiperazina; 4-Metil-1 -(5-fenil-3-piridil)-homopiperaz¡na; 1-(5-Butoxi-3-piridil)-4-metil-homopiperazina; 1 -(5-Metoxietoxi-3-piridil)-4-metil-homopiperazina; 4-Met¡l-1-[5-(2-metil-propiloxi)-3-piridil]-homopiperazina; 1-(5-Ciclopropilmetoxi-3-piridil)-4-metil-homopiperaz¡na; 4-Met¡l-1-(5-propiloxi-3-pir¡dil)-homopiperaz¡na; 1-(5-Hexiloxi-3-piridil)-4-metil-homopiperazina; 4-Metil-1 -[5-(3-metil-butoxi)-3-piridil]-homopiperazina; 4-Metil-1-(6-tioetoxi-3-piridil)-homopiperazina; 1-(5-Cilcohexilmetox¡-3-piridil)-4-metil-homop¡peraz¡na; 4-Metil-1-(5-pent¡loxi-3-piridil)-homopiperazina; 1 -(5-Heptiloxi-3-piridiI)-4-met¡l-homop¡peraz¡na; 4-Metil-1 -(5-propil-1 -en-oxi-3-piridil)-homopiperazina; 4-Metil-1-(5-tiobenzil-3-piridíl)-homopiperazina; 4-Metil-1-[5-(3-pir¡dil)-3-pirid¡l]-homopiperazina; 4-Metil-1 -(3-nitrofenil)-homopiperazina; 4-Metil-1-(6-cloro-3-piridazinil)-homopiperazina; 4-Metil-1 -(6-fenil-3-piridazin¡l)-homopiperazina; 4-Metil-1-(3-piridazinil)-homopiperaz¡na; 4-Metil-1-(6-metil-3-piridazinil)-homopiperazina; 1-(5-Ciclopentiloxi-3-piridil)-4-metil-homopiperazina; -Benzil-1-(3-piridil)-homopíperazina; -Etil-1-(3-piridil)-homopiperazina; -(3-Píridil)-homopíperazina; -(3-Piridil)-homopiperazina; -(6-Metoxi-3-piridíl)-homopiperazina; -(2-Cloro-5-metoxi-3-piridil)-homopiperazina; -(6-Cloro-5-metoxi-3-pír¡dil)-homopiperazina; -(6-Bromo-5-etoxi-3-piridil)-homop¡peraz¡na; -[6-(N-Pírrolidinil)-3-piridil]-homopiperazina; -(6-Fenil-3-piridil)-4-homopiperazina; -[5-(3-N¡trofenil)-3-p¡ridil]-4-homopiperazina; -(5-Metoxí-3-piridil)-homopiperazina; -(5-Fenil-3-piridil)-homopiperazina; -(5-Etox¡-3-pirid¡l)-homopiperazina; -(5-Butoxi-3-p¡ridíl)-homopiperazina; -(5-Metoxietoxi-3-p¡ridil)-homopiperaz¡na; -[5-(2-Met¡l-propox¡)-3-piridil]-homopiperazina; -[5-(2-Hidroxi-etoxi)-3-pir¡dil]-homopiperaz¡na; -[5-(3-Metil-butoxi)-3-pirídil]-homopiperaz¡na; -(5-Cicloprop¡lmetoxi-3-piridil)-homopiperazina; -(5-PropiIoxi-3-pir¡dil)-homopiperazina; -(5-Hexíloxi-3-piridil)-homopiperazina; -(5-Ciclohex¡lmetoxi-3-pír¡dil)-homopiperazina; -(6-Tioetoxí-3-piridil)-homopiperaz¡na; -[5-(2-Etoxí-etoxi)-3-piridíI]-homopiperazina; -(5-Pentiloxi-3-piridiI)-homopiperazina; -(5-Heptiloxi-3-piridil)-homop¡perazina; -[5-(Propil-1 -en-oxi)-3-piridiI]-homopiperazina, -(5-Tiobencil-3-piridil)-homopiperazina; -(5-Carboxilamido-3-pirid¡l)-homopiperaz¡na; -(5-Tiofenil-3-piridil)-homopiperazina; -[(5-Metoxi-metoxi)-3-p¡ridil]-homopiperazina; -[5-(3-Piridil)-3-piridil]-homopíperazina; -(5-(1 -Pirrolil)-3-piridil)-homopiperazina; -(5-(1-lndolil)-3-piridil)-homopiperazina; -(5,6-Dimetoxi-3-piridil)-homopiperazina; -(5-Etenilox¡-3-piridil)-homopiperazina; -(5-CicIopent¡loxi-3-piridil)homopiperaz¡na; -[5-(Etoxi-d5)-3-piridil]-homop¡perazina; -(3-Cloro-5-piridil)homopiperazína; -(3-Bromo-5-piridíl)homopiperazina; -(4-lsoquinolinil)-homopiperazína; -(5-Hidroxi-3-p¡ridil)-homopiperazina; -(5-Tifluorometanosulfonil-oxi-3-piridil)-homopiperazina; -(5-Etinil-3-piridíl)-homopiperazina; -(3-Nitrofenil)-homopiperazina; 1-(3-Aminofenil)-homopiperazína; 1-(3-Metoxifenil)-homopíperazina; 1-(3-Hidroxifenil)-homopiperazina; 1-(6-Cloro-3-piridazinil)-homopiperaz¡na; 1-(6-Fenil-3-piridazin¡l)-homop¡peraz¡na; 1-(6-Cloro-2-pirazin¡l)-homopiperazina; 1-(3,6-Dimetil-2-pirazinil)-homopiperaz¡na; 1-(6-Metil-3-piridazinil)-homopiperazina; 1-(5-Trifluorometil-3-piridil)-homopiperazina; 1 -(6-Bromo-3-píridil)-homopiperazina; 1-(6-Cloro-3-piridíl)-homopiperaz¡na; 1-(3-Piridazinil)-homop¡perazina; N-(5-Metoxi-3-piridil)-etilendiamina; 1-(5-Metoxí-3-piridil)-imidazolidina; 1 -(5-Metoxi-3-piridil)-1.3-diazaciclohexano; 1-(5-Benciloxi-3-piridil)-piperazina; 1-(5-Bencilox¡-3-piridil)-homopiperazína; 4-Metil-1-(5-benc¡loxi-3-piridil)-piperazina; 4-Metil-1-(5-benciloxi-3-piridil)-homop¡perazina; 1 -(5-Tiobenciloxi-3-piridil)-piperazina; 4-Metíl-1-(5-tiobenciloxi-3-pirid¡l)-piperazina; 1-(5-Fenoxi-3-píridil)-píperazina; 1-(5-Fenoxi-3-piridil)-homopiperazína; 4-MetiI-1-(5-fenox¡-3-piridil)-piperazina; 4-Metil-1-(5-fenoxi-3-piridil)-homopiperaz¡na; 1-(5-T¡ofenoxi-3-piridíl)-p¡perazina; 4- etil-1-(5-tiofenoxi-3-piridil)-p¡peraz¡na; 4-Metil-1 -(5-tiofenoxi-3-pírid¡l)-homopiperazina; 1-(5-(3-Pir¡diloxi)-3-piridil)-piperazina; 1-(5-(3-Piridiloxi)-3-pir¡dil)-homopiperazina; 4-Metil-1-(5-(3-piridiloxi)-3-piridil)-piperazina; 4- et¡l-1-(5-(3-p¡ridiloxí)-3-pir¡d¡l)-homopiperazina; 1 -(5-(2-T¡op¡ridiloxi)-3-piridil)-piperaz¡na; 1-(5-(2-T¡opiridiloxi)-3-piridil)-homopiperazina; 4-Metil-1-(5-(2-tiopiridiloxi)-3-piridil)-piperazina; 4-Metil-1-(5-(2-tiop¡ridíloxi)-3-pirid¡l)-homopiperazina; 1-(5-(4-Tiopiridiloxi)-3-piridil)-píperazina; 1 -(5-(4-Tiopir¡diloxi)-3-piridil)-homopiperazina; 4-Metil-1-(5-(4-tiop¡rid¡loxi)-3-p¡ridil)-piperazina; 4-Metil-1-(5-(4-tiop¡ridiloxi)-3-pirídil)-homopiperazina; 1-(5-(2-Piridil)-3-piridil)-piperazina; 1-(5-(3-Piridil)-3-p¡ridil)-piperazina; 1 -(5-(4-Pir¡dil)-3-piridil)-piperazina; 1-(5-(2-P¡ridil)-3-p¡ridil)-homopiperaz¡na; 1-(5-(4-Piridil)-3-piridil)-homop¡perazina; 4-Metil-1-(5-(2-p¡ridil)-3-piridil)-piperazina; 4-Metil-1 -(5-(3-pirídil)-3-p¡ridil)-piperazina; 4-Met¡l-1-(5-(4-piridil)-3-piridil)-piperazina; 4-Met¡l-1-(5-(2-pirid¡l)-3-piridil)-homopiperazina; 4-Metil-1-(5-(4-p¡ridiI)-3-piridil)-homopiperazina; 1-(5-(2-Furanil)-3-píridil)piperazina; 4-Metil-1 -(5-(2-furanil)-3-piridil)piperazína; 1-(5-(3-Furanil)-3-piridiI)piperazina; 4- etil-1-(5-(3-furanil)-3-píridil)p¡perazina; 1-(5-(2-Tienil)-3-piridil)piperazina; 1 -(5-(2-TieniI)-3-piridil)homop¡perazina; 4-Met¡l-1-(5-(2-tienil)-3-pirídil)piperazina; 4-MetiI-1 -(5-(2-tienil)-3-piridil)homopíperaz¡na; 1-(5-(3-T¡enil)-3-pirídil)piperazina; 1 -(5-(3-Tienil)-3-piridil)homopiperazina; 4-Metil-1 -(5-(3-t¡enil)-3-piridil)piperazina; 4-Met¡l-1-(5-(3-tien¡l)-3-piridil)homop¡perazina; 1-(5-(2-Tiazolil)-3-piridil)píperazina; 1-(5-(2-T¡azolil)-3-pirid¡l)homopiperazina; 4-Metil-1-(5-(2-tiazolil)-3-piridil)p¡perazina; 4-Metil-1 -(5-(2-tiazolil)-3-pirídil)homopiperazina; 1-(5-(Metil-etilendioxi)-3-pir¡dil)piperaz¡na; 4- etil-1-(5-(metil-et¡lendioxi)-3-p¡ridil)p¡perazina; 1-(5-(Etil-etilendioxi)-3-piridil)piperazina; 4-Metil-1-(5-(etil-etilendiox¡)-3-piridil)p¡perazina; 1-(5-(Butil-etilendioxi)-3-piridil)piperazina; 1-(5-(Butil-etilendioxi)-3-pirídil)homopiperazina; 4-Metil-1 -(5-(butil-etilendioxi)-3-piridil)piperazina; 4-Metil-1 -(5-(butil-etilendioxí)-3-piridil)homopiperazina; 1-(5-(Propil-etilendioxi)-3-pir¡dil)piperaz¡na; 1-(5-(Propil-etilend¡oxi)-3-piridil)homop¡perazina; 4-Metil-1-(5-(propil-etilend¡oxi)-3-piridil)p¡perazina; 4-Metil-1 -(5-(propil-etilend¡oxi)-3-piridil)homop¡perazina; 1 -(5-(1 ,4,7-Trioxanonil)-3-pir¡dil)piperazina; 1 -(5-(1 ,4,7-Tr¡oxanonil)-3-p¡ridil)homopiperazina; 4-Metil-1-(5-(1 ,4,7-trioxanonil)-3-piridil)piperazina; 4-Metil-1 -(5-(1 ,4,7-trioxanoniI)-3-piridil)homopiperazína; 1 -(5-(1 ,7-D¡oxa-4-tia-octanil)-3-piridil)p¡perazina; 1 -(5-(1 ,7-Dioxa-4-tia-octanil)-3-pirid¡l)homop¡perazina; 4-Metil-1 -(5-(1 ,7-dioxa,4-tia-octanil)-3-piridil)piperazina; 4- etil-1-(5-(1 ,7-dioxa,4-tía-octanil)-3-piridil)homopiperazina; 1-(5-(2-Metiltio-etoxi)-3-piridil)piperazina; 1-(5-(2-Metiltio-etoxi)-3-pirid¡l)homopiperazina; 4-Metil-1 -(5-(2-metiltio-etoxi)-3-pir¡dil)piperaz¡na; 4-Metil-1-(5-(2-metilt¡o-etoxi)-3-piridil)homopiperazina; 1-(5-(2-Etiltio-etoxi)-3-piridil)p¡perazina; 1 -(5-(2-Etiltio-etoxí)-3-piridil)homopiperazina; 4-Metil-1-(5-(2-etíltio-etoxi)-3-pirid¡l)p¡perazina; 4-Metil-1-(5-(2-etilt¡o-etoxi)-3-piridil)homopiperazina; 1-(5-(Ciclopropílmetoxi)-3-p¡rid¡l)piperazina; 4-Metil-1-(5-c¡clopropilmetoxi)-3-piridil)p¡peraz¡na; 1-(5-(Sec-butoxi)-3-piridil)piperaz¡na; 4-MetiI-1-(5-(sec-butoxi)-3-piridil)piperazina; 1-(5-(lsopentoxi)-3-piridil)piperazina; 4-Metil-1-(5-(isopentoxi)-3-piridil)piperazina; 1-(5-(lsopropoxi)-3-piridil)p¡perazina; 1-(5-(lsopropoxi)-3-piridil)homopiperazina; 4-Metil-1-(5-(isopropox¡)-3-piridil)piperazina; 4-Metil-1 -(3-piridil)-1 ,4-diazaciclooctano; 1 -(3-Piridil)-1 ,4-diazaciclooctano; 1 -(3-Piridil)-1 ,5-diazaciclooctano 4-Metil-1 -(3-píridil)-1 ,5-diazaciclooctano; o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Sales de adición farmacéuticamente aceptables El compuesto químico de la invención puede proveerse en cualquier forma adecuada para la administración propuesta. Las formas adecuadas incluyen sales farmacéuticamente aceptables (es decir, fisiológicamente), y formas de pre- o profármacos del compuesto químico de la invención.

Los ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen sin limite las sales de adición de ácido orgánico e inorgánico no tóxicas, tales como el acetato derivado de ácido acético, el aconato derivado de ácido aconítíco, el ascorbato derivado de ácido ascórbico, el bencensulfonato derivado de ácido bencensulfónico, el benzoato derivado de ácido benzoico, el cinamato derivado de ácido cinámico, el citrato derivado de ácido cítrico, el embonato derivado de ácido embónico, el enantato derivado de ácido enántico, el formato derivado de ácido fórmico, el fumarato derivado de ácido fumárico, el glutamato derivado de ácido glutámico, el glicolato derivado de ácido glicólico, el clorhidrato derivado ácido clorhídrico, el hidrobromuro derivado de ácido hidrobrómico, el lactato derivado de ácido láctico, el maleato derivado de ácido maleico, el malonato derivado de ácido malónico, el mandelato derivado de ácido mandélico, el metanosulfonato derivado de ácido metanosulfónico, el naftalen-2-sulfonato derivado de ácido naftaíen-2-sulfónico, el nitrato derivado de ácido nítrico, el perclorato derivado de ácido perclórico, el fosfato derivado de ácido fosfórico, el ftalato derivado de ácido ftálico, el salicilato derivado de ácido salicílico, el sorbato derivado de ácido sórbico, el estearato derivado de ácido esteárico, el succinato derivado de ácido succínico, el sulfato derivado de ácido sulfúrico, el tartrato derivado de ácido tartárico, el toluen-p-sulfonato derivado de ácido p-toluen-sulfónico, y similares. Dichas sales pueden formarse a través de procedimientos ya conocidos y descritos en la técnica. Otros ácidos, tales como ácido oxálico, que no puede considerarse farmacéuticamente aceptable, puede ser útil en la preparación de sales útiles como intermediarias en la obtención de un compuesto químico de la invención y su sal de adición acida farmacéuticamente aceptable. Las sales metálicas de un compuesto químico de la invención incluyen sales de metal alcalino, tales como la sal de sodio de un compuesto químico de la invención que contiene un grupo carboxi. El compuesto químico de la invención puede proveerse en forma disuelta o no disuelta junto con un solvente farmacéuticamente aceptable, tal como agua, etanol y similares. En general las formas disueltas se consideran equivalentes a formas disueltas para el propósito de esta invención.

Isómeros estéricos Los compuestos químicos de la presente invención pueden existir en formas (+) y (-) así como en formas racémicas. Los racematos de estos isómeros y los isómeros individuales en sí están dentro del alcance de la presente invención. Las formas racémicas pueden resolverse en los antípodos ópticos a través de métodos y técnicas conocidos. Una manera de separar las sales diastereoméricas es mediante el uso de un ácido ópticamente activo, y el compuesto de amina ópticamente activo se libera mediante el tratamiento con una base. Otro método para resolver racematos en antípodos ópticos se basa en cromatografía en una matriz activa óptica. Los compuestos racémicos de la presente invención por lo tanto pueden resolverse en sus antípodos ópticos, por ejemplo, a través de cristalización fraccional de sales d- o I-(tartratos, mandelatos o canforsulfonato), por ejemplo. Los compuestos químicos de la presente invención también pueden resolverse mediante la formación de amidas diastereorméricas mediante la reacción de los compuestos químicos de la presente invención con un ácido carboxílico activado ópticamente activo, tal como el que se deriva de (+) o (-) fenilalanina, (+) o (-) fenilglicina, (+) o (-) ácido canfánico o mediante la formación de carbamatos diastereoméricos a través de la reacción del compuesto químico de la presente invención con un cloroformato ópticamente activo o similar. Los métodos adicionales para la resolución de isómeros ópticos se conocen en la técnica. Dichos métodos incluyen los descritos por Jaques J, Collet A, & Wilen S en "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981 ). Además, algunos de los compuestos químicos de la invención contienen enlaces dobles y por lo tanto pueden existir en dos formas, formas cis- y trans- (forma Z y E), dependiendo de la colocación de los sustituyentes alrededor del enlace doble -C=C-. Un compuesto químico de la presente invención por lo tanto puede ser de forma cis- o trans- (forma Z y E) o puede ser una mezcla del mismo.

Definición de sustituventes Halógeno es fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro.

Alquilo significa una cadena recta o cadena ramificada de uno a ocho átomos de carbono, incluyendo pero sin limitarse a metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo; Cicloalquilo significa alquilo cíclico de tres a siete átomos de carbono, incluyendo pero sin limitarse a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo; Alquenilo significa un grupo de dos a seis átomos de carbono, incluyendo al menos un enlace doble, por ejemplo, pero sin limitarse a etilo, 1 ,2- ó 2,3-propinílo, 1 ,2- ó 2,3- ó 3,4-butinilo. Alquinilo significa un grupo de dos a seis átomos de carbono, incluyendo al menos un enlace triple, por ejemplo sin limitarse a etinilo, 1 ,2- ó 2,3-propinilo, 1 ,2- ó 2,3- ó 3,4-butinilo. Cicloalquilalquílo significa cicloalquilo como se describió y alquilo como ya se describió, que significa por ejemplo ciclopropilmetilo. Alcoxi es O-alquilo, en donde alquilo es como se define con anterioridad. Cicloalcoxi es O-cicloalquilo, en donde cicloalquilo es como se define con anterioridad. Alquenoxi es O-alquenilo, en donde alquenilo es como se describe con anterioridad. Alquinoxi es O-alquinilo, en donde alquinilo es como se describe con anterioridad; Tioaicoxi es S-alquilo, en donde alquilo es como se define con anterioridad. Amino es NH2 ó NH-alquilo o N-(alquilo)2, en donde alquilo es como se define con anterioridad. Un grupo heterocíclico de 5 a 6 elementos monocíclicos, por ejemplo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-iIo, oxazol-5-ilo, ¡soxazol-3-ilo, isoxazol-4-ílo, isoxazoI-5-ilo, tíazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotíazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-3-¡lo, 1 ,2,4-oxadiazoI-d-ilo, 1 ,2,4-tiadiazol-3-¡Io, 1 ,2,4-tiad¡azol-5-¡Io, 1 ,2,5-oxadiazol-3-ilo, 1 ,2,5-oxadiazol-4-ilo, 1 ,2,5-tíadiazol-3-ilo, 1 ,2,5-tiadiazol-4-ilo, 1-imidazoloilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirroliIo, 2-furanílo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidiniIo, 5-pirimídinílo, 3-piridaziniIo, 4-piridazinilo, 2-pirazinilo y 3-pirazinilo y 1 -pirazolilo, 3-pirazolilo y 4-pirazolilo. Un grupo heterocíclico bicíclico compuesto de un grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 6 elementos y un anillo de benceno fusionado significa un grupo heterocíclico de 5 a 6 elementos monocíclicos como se describió, que está fusionado a un anillo de benceno, que incluye por ejemplo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-benzofuranilo, 1 -, 2-, 4-, 5-benzimidazoIilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-indoIílo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-quinolinilo y 1 -, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-¡soquinolinilo. Arilo es un hidrocarburo aromático, tal como fenilo y naftilo. Aralquilo significa alquilo como se describe con anterioridad y arilo como se describió, que significa por ejemplo bencilo, fenetilo. Los isótopos significan uno o más átomos en el compuesto sustituidos con un isótopo de átomos tal y como se presentan en la naturaleza e incluye, aunque no se limitan a, deuterio, tritio, 13C, 14C, 131l, 125l, 123l, 18F; Además, los compuestos de esta invención pueden existir en formas no solvatadas, así como en formas solvatadas, con solventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de esta invención. Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de la presente invención pueden contener varios centros quírales y que dichos compuestos existen en la forma de isómeros (es decir, enántíomeros). La invención incluye dichos isómeros y cualquier mezcla de los mismos incluyendo mezclas racémicas. Las formas racémicas pueden resolverse en antípodos ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo, a través de la separación de sales diastereoméricas de los mismos con un ácido ópticamente activo, y mediante la liberación del compuesto de amina ópticamente activo mediante tratamiento con una base. Otro método para resolver racematos en los antípodos ópticos se basa en cromatografía sobre una matriz ópticamente activa. Los compuestos racémicos de la presente invención por lo tanto pueden resolverse en sus antípodos ópticos, por ejemplo, mediante cristalización fraccional de sales d- o I- (tartratos, mandelatos, o canforsulfatos). Los compuestos de la presente invención también pueden resolverse mediante la formación de amidas de diastereoméricas a través de la reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido carboxílico activado ópticamente activo, tal como el que se deriva de (+) o (-) fenilalanina, (+) o (-) fenilglicina, (+) o (-) ácido canfánico o mediante la formación de carbamatos diastereoméricos a través de la reacción de los compuestos de la presente invención con un cloroformato ópticamente activo o similar. Pueden emplearse métodos adicionales para la resolución de isómeros ópticos conocidos, y resultarán evidentes para los expertos en la técnica. Dichos métodos ¡ncluyen los que abordan J. Jaques, A. Collet y S. Wilen en "Enantiomers, Racemates, y Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981 ). Los compuestos ópticamente activos también pueden prepararse de materiales de partida ópticamente activos. Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante cualquier método convencional útil para la preparación de compuestos análogos y como se describe en los ejemplos a continuación. Los materiales de partida para los procedimientos descritos en la presente solicitud de patente son conocidos o pueden prepararse a través de procedimientos conocidos a partir de materiales disponibles en el mercado. Un compuesto de la invención puede convertirse a otro compuesto de la invención utilizando métodos convencionales. Los productos de las reacciones descritos en la presente se aislan a través de medios convencionales, tales como extracción, cristalización, destilación, cromatografía y similares.

Biología Los receptores de ACh nicotínicos en el cerebro son estructuras pentaméricas compuestas de subunidades distintas de las halladas en músculos esqueléticos. Se ha descrito la existencia de siete a-subunidades (a2-a7, a9) y tres ß-subunidades (ß2-ß4) en el cerebro mamífero. El subtipo predominante con gran afinidad para la nicotina consta de subunidades a y ß2. La afinidad de compuestos de la invención para receptores de ACh nicotínicos se ha investigado en tres pruebas para inhibición in vitro de unión de 3H-epíbatidina, unión de 3H-a-bungarotoxina y unión de 3H-citisina como se describe a continuación: Inhibición in vitro de unión de 3H-citisina El subtipo predominante con gran afinidad para la nicotina consta de subunidades y ß2. Los nAChR del último tipo pueden etiquetarse de manera selectiva mediante el agonista de nicotina 3H-citisina. Preparación del tejido: las preparaciones se realizan a 0-4°C, a menos que se indique lo contrario. Los córtex de rata Wistar macho (150-250 g) se homogeneízan durante 20 seg en 15 mi de Tris, HCl (50 mM, pH 7.4) que contiene NaCI 120 mM, KCl 5 mM de, MgCl2 1 mM y CaCI2 2.5 mM utilizando un homogenizador Ultra-Turrax. El homogenado se centrifuga a 27.000 x g durante 10 minutos. El sobrenadante se descarta y la pella vuelve a suspenderse en regulador de pH fresco y se centrifuga por segunda vez. La pella final vuelve a suspenderse en regulador de pH fresco (30 mi por gramo de tejido original) y se utiliza para pruebas de unión. Prueba: se agregaron alícuotas de 500 µl de homogenado a 25 µl de la solución prueba y 25 µl de 3H-citisina (1 nM, concentración final), se mezclaron e incubaron durante 90 minutos a 2°C. La unión no específica se determina utilizando (-)-nicotina (100 µM, concentración final). Después de la incubación, se agregaron a las muestras 5 mi de regulador de pH helado, y se virtió directamente en filtros de fibra de vidrio GF/C Whatman bajo succión y se lavó de inmediato con 2 x 5 mi de regulador de pH helado. La cantidad de radioactividad en los filtros se determina mediante conteo por escintilación líquida convencional. La unión específica es la unión total menos la unión no específica.

Inhibición in vitro de unión de H-a-bungarotoxina en cerebro de rata La a-bungarotoxina es un péptído aislado del veneno de la víbora Elapidae Bungarus multicinctus (Mebs et al, Biochem. Biophys. Res. Commun., 44(3), 71 1 (1971 )) y tiene gran afinidad para receptores nicotínicos neuronales y neuromusculares, donde actúa como un antagonista potente. La a-bungarotoxina se une a un solo lugar en el cerebro de rata con un patrón unión de distribución en el cerebro de rata Clarke et al., J. Neurosci. 5, 1307- 1315 (1985)). La 3H-a-bungarotoxina marca los nAChR formados mediante la isoforma de subunidad a encontrada en el cerebro y la ¡soforma a-i en la unión neuromuscular (Changeaux, Fidia Res. Found. Neurosci. Found. Lect. 4, 21-168 (1990). De manera funcional, el homo-oligómero a7 expresado en oocitos tiene una permeabilidad al calcio mayor que los receptores neuromusculares y, en algunos casos mayor que los canales NMDA (Seguela et al., J. Neurosci. 13, 596-604 (1993). Preparación del tejido: las preparaciones se efectuaron a 0-4°C a menos que se indique lo contrario. Los córtex cerebrales de ratas Wistar macho (150-250 g) se homogeneizaron durante 10 seg en 15 mi de regulador de pH Hepes 20 mM que contienen 1 18 NaCI mM, KCl 4.8 mM, MgSO4 1.2 mM y CaCI2 2.5 mM (pH 7.5) utilizando un homogenizador Ultra-Turrax. La suspensión del tejido se centrifuga a 27.000 x g durante 10 minutos. El sobrenadante se descarta y la pella se lava dos veces mediante centrifugación a 27.000 x g durante 10 min en 20 mi de regulador de pH fresco, y la pella final vuelve suspenderse en regulador de pH fresco que contiene 0.01 % de BSA (35 mi por g de tejido original) y se utiliza para pruebas de unión. Prueba: los alícuotas de 500 µl de homogenado se añaden a 25 µl de solución prueba y 25 µl de 3H-a-bungarotoxina (2 nM, concentración final), se mezclan e incuban durante 2 horas a 37°C. La unión no específica se determina utilizando (-)-nicotina (1 mM, concentración final). Después de la i incubación, a las muestras se les añade 5 mi de regulador de pH Hepes helado que contiene 0.05% de PEÍ y se vierte directamente en filtros de fibra de vidrio GF/C Whatman (remojados previamente en 0.1 % de PEÍ durante al menos 6 horas) bajo succión y se lava de inmediato con 2 x 5 mi de regulador de pH helado. La cantidad de radioactividad en los filtros se determina mediante contep por escintilación líquida convencional. La unión específica es la unión total menos la unión no específica.

Inhibición in vitro de unión de 3H-epibatidina La epibatidína es un alcaloide que primero se aisló de la piel de la rana Ecuadoran Epipedobates tricolor, y se descubrió que tiene una afinidad muy grande con receptores nicotínicos neuronales, donde actúa como un agonista potente. La 3H-epibatídina se une a dos lugares en el cerebro de rata, los cuales tienen perfiles farmacológicos que coinciden con receptores nicotínicos neuronales y una distribución regional del cerebro similar (Hougling et al., Mol. Pharmacol. 48, 280-287 (1995)). El lugar de unión de gran afinidad para la 3H-epibatidína está mucho más unido al subtipo a4ß2 de receptores nicotínicos. La identidad del lugar de afinidad baja aún se desconoce, pero representa un segundo receptor nicotínico o un segundo lugar en el mismo receptor. La inhabilidad de la a-bungarotoxina para competir para los sitios de unión de la 3H-epibatidina indica que ningún sitio medido representa el receptor nicotínico compuesto de subunidades a7. Preparación del tejido: las preparaciones se realizaron a 0-4°C, a menos que se indique lo contrario. El prosencéfalo (p-cerebelo) de una rata Wistar macho (150-250 g) se homogeneiza durante 10-20 segundos en 20 mi de Tris, HCl (50 mM, pH 7.4) utilizando un homogenízador Ultra-Turrax. La suspensión del tejido se centrifuga a 27,000 x g durante 10 minutos. El sobrenadante se descarta y la pella se lava tres veces por centrifugación a 27,000 x g durante 10 minutos en 20 mi de regulador de pH fresco, y la pella final vuelve a suspenderse en regulador de pH fresco (400 mi por g de tejido original) y se emplea para pruebas de unión. Prueba: los alícuotas de 2.0 mi de homogenado se agregaron a 0.100 mi de solución prueba y 0.100 mi de 3H-epibatidina (0.3 nM, concentración final), se mezclan e incuban durante 60 minutos a temperatura ambiente. La unión no específica se determina utilizando (-)-nicotina (30 µM, concentración final). Después de la incubación, las muestras se vierten directamente en filtros de fibra de vidrio GF/C Whatman (remojados previamente en 0.1 % de PEÍ durante 20 minutos por lo menos) bajo succión, y se lavan de inmediato con 2 x 5 mi de regulador de pH helado. La cantidad de radioactividad en los filtros se determina mediante conteo por escintilacíón líquida convencional. La unión específica es unión total menos unión no específica.

Composiciones farmacéuticas Aunque es posible que, para uso en terapia, un compuesto de la invención pueda administrarse como la sustancia química de partida, es preferible presentar el ingrediente activo como una formulación farmacéutica. Por lo tanto, la invención además provee formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado de la misma junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. El vehículo o vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no dañar al receptor de los mismos. Las formulaciones farmacéuticas incluyen las adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para la administración mediante inhalación o insuflación. Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, vehículo o díluyente convencionales, por lo tanto pueden colocarse en la forma de composiciones farmacéuticas y dosis unitarias de las mismas y en tal forma que puedan emplearse como sólidos, tales como tabletas o cápsulas llenas, líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elíxires o cápsulas llenas con las mismas, todas para uso oral, en la forma de supositorios para administración rectal; o en la forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo subcutáneo). Dichas composiciones farmacéuticas y formas en dosis unitarias de las mismas pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y dichas formas de dosis unitarias pueden contener cualquier cantidad efectiva y adecuada del ingrediente activo proporcionado a la escala de dosis diaria pretendida que se empleará. Las formulaciones que contienen diez (10) miligramos de ingrediente activo o, más ampliamente, 0.1 a cien (100) miligramos, por tableta también son formas de dosis unitarias representativas y adecuadas. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una amplía variedad de formas de dosis oral y parenteral. Resultará evidente para los expertos en la técnica que las siguientes formas de dosis pueden comprender, como el componente activo, ya sea un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios y granulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como díluyentes, agentes saborizantes, solubilizadores, lubricantes, agentes suspendedores, aglutinantes, conservadores, agentes desintegradores de tabletas o un material de encapsulación. En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene la capacidad de unión necesaria en proporciones adecuadas y está compactado en la forma y tamaño deseados. Los polvos y las tabletas de preferencia contienen de 5 o 10 a aproximadamente 70% del compuesto activo. Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estereato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de punto de fusión bajo, mantequilla de cocoa y similares. El término "preparación" tiene el propósito de incluir la formulación del compuesto activo con material de encapsulación como vehículo que provee una cápsula en la que el componente activo, con o sin vehículos se encuentra rodeada por un vehículo, que por lo tanto se asocia a la misma. De manera similar, se incluyen sellos y trociscos. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, sellos y trociscos pueden utilizarse como formas sólidas adecuadas para la administración oral. Para preparar supositorios, primero se funde una cera de punto de fusión bajo, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o mantequilla de cocoa, y el componente activo se dispersa de manera homogénea en la misma, medíante agitación. La mezcla homogénea fundida entonces se vierte en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y posteriormente se solidifica. Las formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o atomizadores que contienen además del ingrediente activo tales vehículos que se sabe son apropiados en la técnica. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones con agua o agua-propilenglicol. Por ejemplo, las preparaciones líquidas en inyección parenteral pueden formularse como soluciones en solución acuosa de polietilenglicol. Los compuestos de conformidad con la presente invención por lo tanto pueden formularse para administración parenteral (por ejemplo, inyección, por ejemplo inyección en bolo o infusión continua) y pueden presentarse en forma de dosis unitarias en ampolletas, jeringas prellenadas, infusión de volumen bajo o en recipientes de dosis múltiples con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos y pueden contener agentes formulatorios, tales como agentes suspendedores, estabilizadores y/o dispersores. Como alternativa, el ingrediente activo puede ser en forma de polvo, obtenido mediante aislamiento aséptico de sólido estéril o medíante líofilización de solución, para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua sin pirógenos esterilizada, antes de su uso. Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, saborizantes, agentes estabilizadores y espesantes adecuados, según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden elaborarse mediante la dispersión del componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio u otros agentes suspendedores ya conocidos. También se incluyen preparaciones en forma sólida que tienen el propósito de convertirse, justo antes de su uso, a preparaciones de forma líquida para administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizadores, reguladores de pH, edulcorantes artificiales y naturales, dispersadores, espesadores, agentes solubilizantes y similares. Para administración tópica en la epidermis, los compuestos de conformidad con la invención pueden formularse como ungüentos, cremas o lociones o como un parche transdérmico. Los ungüentos y cremas pueden por ejemplo formularse con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes espesadores y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa o aceitosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsificadores, agentes estabilizadores, agentes de dispersión, agentes suspendedores, agentes espesantes o agentes colorantes.

Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca ¡ncluyen trociscos que comprenden agentes activos en una base saborizante, por lo común sacarosa y acacia o tragacanto; las pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y los enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal a través de medios convencionales, por ejemplo con un gotero, pipeta o aspersor. Las formulaciones pueden proveerse en forma simple o de dosis múltiples. En el último caso de un gotero o pipeta, esto puede lograrse si el paciente administra un volumen apropiado predeterminado de la solución o suspensión. En el caso de un aspersor, puede lograrse por ejemplo a través de una bomba aspersora de atomización con medición. La administración al tracto respiratorio también se puede lograr por medio de una formulación en aerosol en la cual el ingrediente activo se provee en un empaque presurizado con un impulsor adecuado como clorofluorocarbono (CFC) por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, u otro gas adecuado. El aerosol también de manera conveniente puede contener un agente tensioactivo como lecitina. La dosis de medicamento puede ser controlada mediante la provisión de una válvula dosificadora. De manera alternativa los ingredientes activos pueden ser provistos en forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla en polvo del =j compuesto en una base en polvo adecuada como lactosa, almidón, derivados de almidón como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolídona (PVP). De manera conveniente el portador en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede ser presentada en forma de dosis unitaria por ejemplo en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o empaques de burbujas a partir de los cuales el polvo puede ser administrado por medio de un inhalador. En formulaciones diseñadas para administración al tracto respiratorio, incluyendo formulaciones intranasales, el compuesto tendrá generalmente un tamaño de partícula pequeño por ejemplo del orden de 5 mieras o menos. Dicho tamaño de partícula se puede obtener por medios conocidos en la técnica, por ejemplo mediante micronización. Cuando se desea, pueden ser utilizadas las formulaciones adaptadas para dar liberación sostenida del ingrediente activo. Las preparaciones farmacéuticas están preferiblemente en formas de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación empacada, el empaque conteniendo cantidades pequeñas de preparación, como tabletas empacadas, cápsulas, y polvos en frascos o ampolletas. Además, la forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, tableta, oblea, o grajea en sí, o puede ser el número apropiado de cualquiera de esas en forma empacada. Las tabletas o cápsulas para administración oral y los líquidos para administración intravenosa son las composiciones preferidas.

Método de tratamiento Los compuestos de la presente invención son moduladores de receptor ACh nicotinico valiosos y por lo tanto útiles para el tratamiento de una escala de padecimientos que involucran la disfunción colinergica así como una escala de trastornos que responden a la actividad de moduladores de receptor ACh nicotinico. Los compuestos pueden ser utilizados en el tratamiento, prevención, profilaxis o alivio de una enfermedad, trastorno o condición del sistema central o periférico como por ejemplo: trastornos neurodegenerativos, disfunción cognitiva o de memoria, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotropica, síndrome de Gilíes de la Tourette, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, ansiedad, depresión, manía, depresión maníaca, esquizofrenia, trastornos obsesivo compulsivos, trastornos de alimentación como anorexia nerviosa, bulimia y obesidad, narcolepsia, nocicepcíón, pérdida de memoria, disfunción de memoria, demencia de SIDA, demencia senil, neuropatía periférica, déficit de aprendizaje, déficit cognitivo, déficit de atención, autismo, dislexia, disquinesia tardía, hiperquinesia, epilepsia, bulimia, síndrome post traumático, fobia social, síndrome de fatiga crónica, trastornos de sueño, pseudodemencia, síndrome de Ganser, síndrome premenstrual, síndrome de fase luteal tardía, síndrome de fatiga crónica, eyaculación prematura, dificultad de erección, mutismo y tricotilomanía. Los compuestos de esta invención también pueden ser utilizados en el tratamiento de condiciones inflamatorias como por ejemplo: condiciones inflamatorias de la piel como acné y rosacea, enfermedad de Chron, enfermedad de intestino inflamatorio, colitis ulcerativa, colon irritable, diarrea. Además los compuestos de la invención pueden ser utilizados en el tratamiento de enfermedades asociadas con contracciones de músculo blando como por ejemplo: trastornos compulsivos, angina pectoris, labor prematura, convulsiones, diarrea, asma, epilepsia, disquinesia tardía, híperquinesia. Los compuestos de está invención también pueden ser utilizados en el tratamiento de dolor como por ejemplo dolor crónico, dolor agudo y recurrente, dolor postoperativo, dolor de migraña o dolor de miembro fantasma; Los compuestos de la presente invención también puede ser utilizados para auxiliar en el cese de abuso de substancias químicas como por ejemplo cesar de fumar así como cesar el uso de otros productos que contienen nicotina, cesar el uso de opioides como heroína, cocaína y morfina y cesar el uso de benzodlazepinas o alcohol. En el contexto de la presente invención "tratamiento" significa tratamiento así como prevención, profilaxis y alivio de síntomas de retiro y abstinencia así como el tratamiento resultante en un consumo disminuido voluntario de la substancia adictiva. La escala de dosis adecuada son 0.1-500 miligramos diariamente, y especialmente 10-70 miligramos diariamente, administrados una vez o dos veces al día, dependiendo como siempre del modo exacto de administración, la forma en la cual se administra, la indicación hacía la cual la administración está dirigida, el sujeto involucrado y el peso corporal del sujeto involucrado, y además la preferencia y experiencia del medico o veterinario a cargo. I.p. significa de manera intraperitonial, la cual es una ruta de administración bien conocida. P.o. significa peroral, la cual es una ruta de administración bien conocida. La invención comprende por lo tanto lo siguiente sólo o en combinación: El uso como se menciona anteriormente en el cual la enfermedad a ser tratada es dolor, una enfermedad en el sistema central o periférico, una enfermedad causada por contracción de músculo blando, neurodegeneración, inflamación, síntomas de abuso o abstinencia de sustancias químicas causados por el cese del consumo de la sustancia química, así como asistencia en el cese de fumar; El uso como se menciona anteriormente en el cual una enfermedad en el sistema central o periférico es la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, disfunción de memoria o trastorno de hiperactividad con déficit de atención. El método como se menciona anteriormente en donde el dolor, una enfermedad en el sistema central o periférico, una enfermedad causada por contracción de músculo blando, neurodegeneración, inflamación, síntomas de abuso o abstinencia de sustancias químicas causadas por el cese de consumo de sustancias químicas, como dejar de fumar, son tratados. El método como se menciona anteriormente en el cual los síntomas de abuso o abstinencia de sustancias químicas causado por el cese de consumo de la sustancia química, dicho abuso de sustancia química siendo fumar o el uso de otros productos que contienen nicotina y los síntomas de abstinencia causados por el cese de uso de productos que contiene nicotina, son tratados; 10 Un método como se menciona anteriormente en el cual una enfermedad en el sistema central o periférico, dicha enfermedad siendo enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, disfunción de memoria o trastorno de hiperactividad con déficit de atención, es tratada. Los siguiente ejemplos ilustraran la invención adicionalmente, sin 15 embargo, no están diseñados para ser limitantes.

EJEMPLOS General: Todas las reacciones que involucran reactivos o intermediarios sensibles al aire fueron realizadas bajo nitrógeno y en solventes anhidros. El sulfato de magnesio se utiliza como agente secador en los procedimientos de manipulación y los solventes fueron evaporados bajo presión reducida.

. Método A Sal de ácido 4-Metil-1-(3-piridiP-piperazin fumárico (1A) Una solución de 1-(3-pirid¡l)-piperazina (0.35 g, 2.1 mmoles), ácido fórmico (1.0 g, 21.7 mmoles), formaldehido (0.64 g, 37 %) y agua (2 mi) fue agitada a reflujo durante 15 h. La mezcla fue evaporada y se añadió hidróxido de sodio (30 mi, 1 M) y el producto fue extraído tres veces con acetato etílico (15 mi). La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de éter dietílico y metanol (9:1 ) saturada con ácido fumárico. Rendimiento 0.21 g, 34%. Pf 144.5-145.9°C. 4-Metíl-1 -(3-quinolinil)-piperazina (2A) Fue preparado de acuerdo al método A. Aislada como base libre. Pf 1 16.5-1 17.0°C. Este compuesto es conocido previamente en la literatura (B. Schonen y F. Zymalkowski, Arch Pharm. (Weinheím) 314, 464-470 (1981 )). 4-Metil-1 -(5-metox¡-3-pirid¡l)-p¡perazina (3A) Fue preparada de acuerdo al método A. Aislada como base libre. Pf. 67.5-68.0°C. 3,5-Bis-í4,4'-metil-1 ,1'-piperazin¡Hpiridina (4A) Fue preparada de acuerdo con el método A. Pf 132-133°C.

Sal de ácido 1-(6-cloro-3-piridazin¡l)-4-metil-1 ,5-d¡azac¡clooctan fumárico (12A) Fue preparada de acuerdo con el método A. Pf 166-168°C.

Método B Sal de ácido 1-(3-piridil)-piperazina fumárico (1B) Una solución de 1-(3-piridíl)-4-ferí-butox¡carbon¡lpiperazina (1.3 g, 4.9 mmoles), ácido trifluoroacético (11.3 g, 99 mmoles) y diclorometano 850 mi) fue agitada durante 15 h. La mezcla fue evaporada. Fue añadido hidróxido de sodio (4 M). El producto fue extraído tres veces con diclorometano (50 mi) y aislado como un aceite. Rendimiento 0.72 g, 90%. La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de éter dietílico y metanol (9:1), saturada con ácido fumárico Pf 161.7-164.8°C. 1-(3-quinolinil)-piperazina (2B) Fue preparado de acuerdo con el método B. El reactivo se obtuvo de acuerdo con el método C a partir de 3-bromoquinolina Pf 97.7-88.5°C.

Sal de ácido 1-(5-metoxi-3-p¡rid¡l)-piperaz¡na fumárico (3B) Fue preparado de acuerdo con el método B. El reactivo se obtuvo de acuerdo con el método C a partir de 3-bromo-5-metoxipiridina Pf 168.5-170.5°C.

Sal de ácido 1-(5-cloro-3-piridil)-piperazina fumárico (4B) Fue preparado de acuerdo con el método B. El reactivo se obtuvo de acuerdo con el método C a partir de 3,5-dicloropiridina Pf 195- 196°C.

Sal de ácido 1-(5-fenil-3-pir¡dil)-piperaz¡na fumárico (5B) Fue preparado de acuerdo con el método B. El reactivo se obtuvo de acuerdo con el método C a partir de 3-bromo-5-fenilpiridina Pf 167.5-168.5°C.

Sal de ácido 1-(5-metox¡-3-p¡ridil)-1 ,5-diazaciclooctano fumárico í Fue preparado de acuerdo con el método B. Los reactivos se obtuvieron de acuerdo con el método C a partir de 3-bromo-5-metoxipiridina y 1-teAf-butoxicarbonil-(1 ,5-diazaciclooctano). Pf 158-160°C.

Sal de ácido 1-(6-cloro-3-p¡ridazinil9-,5-d¡azaciclooctano fumárico (7B) Una mezcla de 1.5-diazaciclooctana (2.07 g, 18.1 mmoles), 3,6-dicloropiridazina (2.70 g, 18.1 mmoles) y tolueno (50 mi) fue agitada a reflujo durante la noche. Hidróxido de sodio acuoso (50 mi, 1 M) fue añadido seguido por extracción 7 veces con acetato etílico (50 mi). La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano, metanol y amoníaco concentrado (89:10:1) dio el compuesto del título. Rendimiento 1.72 g, 42%. La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de éter dietilíco y metanol (9:1 ) saturada con ácido fumárico Pf 176-178°C.

Sal de ácido 1-(6-cloro-3-pir¡dazinil)-1 ,4-d¡azaciclooctano fumárico (8B) Una mezcla de 1.4-diazaciclooctano (2.07 g, 19.1 mmoles), (este material de partida fue preparado de acuerdo con J. Hernandez-Mora y Nadía Cordero-Antunano, Carib. J. Scí., ? , 77, 1974) 3,6-dicloropiridazina (2.70, 18.1 mmoles) y tolueno (50 mi) fue agitada a reflujo durante la noche. Hidróxido de sodio acuoso (50 mi, 1 M) fue añadido seguido por la extracción 7 veces con acetato etílico (40 mi) la cromatrografía sobre gel de sílice con diclorometano, metanol y amoníaco concentrado (89:10:1 ) dio el compuesto del encabezado. Rendimiento 1.2 g, 29%. La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de éter dietílico y metanol (9:1 ) saturada con ácido fumárico Pf 177-179°C.

Método C 1-(3-p¡ridil)-4-teAt-butoxicarbonil-piperazina Una mezcla de 3-bromopíridína (7.8 g, 49.4 mmoles), ?-tert-butoxicarbonilpiperazina (9.2 g, 49.4 mmoles), tetrakis(trifenilfosfína)palad¡o(0) (286 mg, 0.247 mmoles), fe f-butóxido de potasio (1 1.1 g, 98.8 mmoles) y tolueno anhidro (100 mi) fue agitada a 80°C durante 0.5 h. Fue añadida agua (100 mi) y la mezcla fue extraída tres veces con acetato etílico (75 mi). La cromatrografía sobre gel de sílice con díclorometano, metanol y amoníaco concentrado (89:10:1 ) dio el compuesto del encabezado como un aceite. Rendimiento 1.34 g, 10%.

Método D Sal de ácido 1-(5-etoxi-3-piridil)piperazina fumárico (1 D) Una mezcla de 3-cloro-5-etoxipiridína (6.5 g, 45.8 mmoles), piperazina (19.7 g, 229 mmoles), íe/f-butóxido de potasio (1 1.2 g, 91.6 mmoles) y 1 ,2-dimetioxietanol (150 mi) fue agitada a reflujo durante 1 h. Hidróxido de sodio acuoso (1 M, 100 mi) fue añadido y la mezcla fue extraída dos veces con acetato etílico (150 mi). La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano, metanol y amoníaco concentrado (89:10:1) dio el compuesto del encabezado. Rendimiento 4.6 g, 48%. La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de éter dietílico y metanol (9:1 ) saturada con ácido fumárico Pf 160.0-161.2°C.

Sal de ácido 1-(5-butoxi-3-piridiPpiperazina fumárico (2D) Fue preparado de acuerdo con el método D. Pf 149.4-151.7°C.

Sal de ácido trans-1 -|"5-(propil-1-en-oxQ-3-pirid¡p-piperazina fumarico (3D) Fue preparado de acuerdo con el método D, a partir de 3-cloro-5-(propil-2-en-oxi)-piridina involucrando la isomerización del enlace doble Pf 145.1-145.7°C.

Sal de ácido 1-(5-eteniox¡-3-piridil)piperaz¡na fumárico (4D) Fue preparado de acuerdo con el método D. Pf 136.4-138.2°C.

Sal de ácido1-(5-etox¡-3-pir¡d¡l)-1.5-diazac¡clooctano fumárico Í5D) Fue preparado de acuerdo con el método D a partir de 1 ,5-diazaciclooctano (preparado de acuerdo con J. Hernandez-Mora "Derivatives of 1.5-diazacíclpoctano" Ph. D. Dissertation, Universíty of Micigan (1959)) a temperatura ambiente durante la noche Pf 162.5-164.5°C.

Sal de ácido 1-(5-propiloxi-3-p¡r¡dinil)-1 ,5-d¡azac¡clooctano fumárico (6D) Fue preparado de acuerdo con el método D a partir de 1 ,5-diazaciclooctano a 70°C durante la noche en presencia de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (3%). Pf 150-152°C.

Sal de ácido frans-1-r5-(propil-1-en-ox¡)-3-pirid¡p-1 ,5-diazaciclooctano fumárico (7D). Fue preparado de acuerdo con el método D a partir de 3-cloro-5-(propil-2-en-oxi)-pir¡dina involucrando la isomerización del enlace doble Pf 135-137°C.

Sal de ácido 1-(5-eteniloxi-3-piridil)1 ,5-diazaciclooctano fumárico ÍSO Fue preparado de acuerdo con el método D Pf 142-144°C.

Sal de ácido 1-(5-etoxi-3-piridil)-4-etil-piperazina fumárico (9D) Una mezcla de 1-(5-etoxi-3-piridil)-piperazina (1.4 g, 6.8 mmoles), trietilamina (0.69 g, 6.8 mmoles), bromoetano (0.88 g, 8.1 mmoles) y dimetilformamida (25 mi). Hidróxido de sodio acuoso (1 M, 50 mi) fue añadido y la mezcla fue extraída dos veces con acetato etílico (50 mi). La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano, metanol y amoníaco concentrado (89:10:1 ) dio el compuesto del encabezado. Rendimiento 0.75 g, 47%. La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de éter dietílico y metanol (9:1 ), saturada con ácido fumárico Pf 144.8-145.9°C.

Procedimiento general para 3-bromo y 3-cloro-5-arilpir¡dinas: 3-Bromo-5-fenilpiridina Una mezcla de 3,5-dibromopiridina (10.0 g, 42.2 mmoles), ácido fenílborónico (4.6 g, 38.0 mmoles), tetrakis(tr¡fen¡lfosf¡na)paladio(0) (1.45 g,1.25 mmoles), carbonato de potasio (17.5 g, 127 mmoles), agua (63 mi) y 1 ,2-dimetoxietano (126 mi) fue agitada a reflujo durante la noche. Hidróxido de sodio acuoso (1 M, 60 mi) fue añadido seguido mediante extracción dos veces con éter dietílico (100 mi). La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano cpmo solvente dio el compuesto del encabezado. Rendimiento 6.1 g, 68%, Pf 42-44°C. 3-Bromo-6-tioetoxipiridina Una mezcla de tioetóxido (7.81 g, 92.9 mmoles), 2.5-díbromopiridina (20.0 g, 84.4 mmoles) y sulfóxido de dimetilo (100 mi). La mezcla fue agitada a 20°C durante la noche. Hidróxido de sodio (300 mi, 1 M) fue añadido y la mezcla fue extraída dos veces con éter dietílico (200 mi). La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano: éter de petróleo, 1 :2 como eluyente, dio el compuesto del encabezado como un aceite. Rendimiento 16.8 g, 85%.

Método E 4-Metil-1-(3-piridil)-homopiperazína (1 E) Una solución de 1-(3-piridil)-homop¡perazina (0.42 g, 2.4 mmoles), ácido fórmico (3.3 g, 71.7 mmoles), formaldehído (2.1 g, 37%) y agua (10 mi) fue agitada a reflujo durante 15 h. La mezcla fue evaporada y se añadió hídróxido de sodio (15 mi, 4 M) y el producto fue extraído dos veces con acetato etílico (15 mi). El producto se obtuvo como un aceite. Rendimiento 0.46 g, 100%.

Sal de ácido 4-metil-1 -(3-quinolinil)-homopiperazina fumárico Í2E) Fue preparado de acuerdo con el método E. Pf 170-171 °C.

Sal de ácido 1-(5-metoxi-3-piridiD-4-metil-homopiperazina fumárico (3E) Fue preparado de acuerdo con el método E. Pf 145-147°C.

Sal de ácido 1-(5-etox¡-3-piridil)-4-metil-homopiperazina fumárico Í E) Fue preparado de acuerdo con el método E. Pf 150-152°C Sal de ácido 4-Met¡l-1-(5-fen¡l-3-pir¡diP-homopiperazina fumárico Í5E} Fue preparado de acuerdo con el método E. Pf 161-162°C.

Sal de ácido 1-(5-Burox¡-3-piridil)-4-metil-homopiperazina fumárico (6E) Fue preparado de acuerdo con el método E. Pf 127-129°C. 1-(5-Metoxietoxi-3-piridil)-4-metil-homopiperazina (7E) Fue preparado de acuerdo con el método E. aislado como un aceite.

Sal de ácido 4-met¡l-1-r5-(2-met¡l-propiloxi)-3-piridill-homopiperazina fumárico (8E) Fue preparado de acuerdo con el método E. Pf 145.7-146.9°C.

Sal de ácido 1-(5-ciclopropilmetoxi-3-piridil)-4-met¡l-ho mopiperazina fumárico (9E) Fue preparado de acuerdo con el método E. Pf 160.4-161.9°C.

Sal de ácido 4-met¡l-1-(5-prop¡loxi-3-p¡ridil)-homopiperazina fumárico (10E) Fue preparado de acuerdo con el método E. Pf 148.8-153.5°C Sal de ácido 1-(5-hexilox¡-3-p¡ridil)-4-metil-homopiperazina fumárico (1 1 E) Fue preparado de acuerdo con el método E. Pf 128.7-130.8°C.

Sal de ácido 4-metil-1-r5-(3-metil-butoxi)-3-pirid¡ll-homopiperazina fumárico (12E) Fue preparado de acuerdo con el método E. Pf 130.4-131.9°C.

Sal de ácido 4-metil- 1-(6-tioetox¡-3-pir¡dil)-homopiperazina fumárico (13E) Fue preparado de acuerdo con el método E. Pf 119-121 °C.

Sal de ácido 1-(5-c¡clohexilmetoxi-3-piridil)-4-met¡l-homopiperazina fumárico (14E) Fue preparado de acuerdo con el método E. Pf 160.4-162.0°C.

Sal de ácido 4-metil-1-(5-pent¡loxi-3-p¡ridil)-homop¡perazina fumárico (15E) Fue preparado de acuerdo con el método E. Pf 129.0-130.8°C.

Sal de ácido 1-(5-hept¡loxi-3-pir¡d¡P-met¡l-homopiperaz¡na fumárico (16E) Fue preparado de acuerdo con el método E. Pf 120.2-121.8°C.

Sal de ácido trans-4-metil-1-(5-prop¡l-1-en-oxi-3-pír¡dil)-homopiperazina fumárico (17E) Fue preparado de acuerdo con el método E. Pf 126-128°C.

Sal de ácido 4-metil-1-(5-t¡obencil-3-p¡r¡d¡D-homopiperazina fumárico (18E) Fue preparado de acuerdo con el método E. Pf 131-133°C.

Sal de ácido 4-metil-1 -r5-(3-pir¡dil)-3-pirid¡ll-homopiperazina fumárico (19E) Fue preparado de acuerdo con el método E. Pf 165.5-167.5°C. 4-Metil-1 -(3-nitrofenil)-homopiperazina (20E) Fue preparado de acuerdo con el método E. Pf 163.1 -164.4°C.

Sal de ácido 4-metil-1-(6-cloro-3-piridazinil)-homopiperaz¡na fumárico (21 E) Fue preparado de acuerdo con el método E. Pf 171-172°C Sal de ácido 4-met¡l-1-(6-fen¡l-3-piridaz¡n¡D-homopiperazina fumárico (22E) Fue preparado de acuerdo con el método E. Pf 185-186°C.

Sal de ácido 4-metil-1-(3-piridazinil)-homopiperazina fumárico (23E) Fue preparado de acuerdo con el método E. Pf 137.8-139.3°C.

Sal de ácido 4-met¡l-1-(6-metil-3-piridazinil)-homopiperazina fumárico (24E) Fue preparado de acuerdo con el método E. Pf 152-153°C.

Sal de ácido 1-(5-ciclopentiloxi-3-p¡ridil)-4-metil-homopiperazina fumárico (25E) Fue preparado de acuerdo con el método E. Pf 123-125°C.

Sal de ácido 4-bencil-1-(3-p¡r¡dil)-homopiperaz¡na fumárico (26E) 1-(3-Piridil)-homopiperaz¡na (0.54 g, 3.0 mmoles), carbonato de potasio (0.42 g, 3.0 mmoles), bencilbromuro (0.56 g, 3.3 mmoles) en dimetilformamida (40 mi) fue agitado a 60°C durante una hora. Fue añadida agua (100 mi) y la mezcla fue extraída dos veces con acetato etílico (25 mi). Rendimiento 0.39 g, 49%. La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de éter dietílico y metanol (9:1 ), saturada con ácido fumárico Pf 148.4-149.0°C.

Sal de ácido 4-et¡l-1-(3-pir¡diD-homopiperazina fumárico (27E) Fue preparado de acuerdo con 4-bencil-1 -(3-piridil)-homopiperazina a partir de 1-(3-pirídil)homopiperazina. Pf 145.3-147.5°C.

Método F Sal de ácido 1-(3-piridil)-homopiperazina fumárico (1 F) Una solución de 1-(3-p¡ridil)-4-ter-butoxicarbonilhomopiperazina (0.91 g, 3.3 mmoles), ácido trifluoroacético (7.5 g, 66 mmoles) y diclorometano (30 mi) fue agitada durante 15 h. La mezcla fue evaporada. Hidróxido de sodio (30 mi, 4M) fue añadido. El producto fue extraído dos veces con diclorometano (30 mi) y aislado como un aceite. Rendimiento 0.50 g, 85%. La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de éter dietílico y metanol (9:1 ) saturada con ácido fumárico Pf 172.1-172.9°C.

Sal de ácido 1-(3-quinol¡n¡l)-homopiperazina fumárico (2F) Fue preparado de acuerdo con el método F. Pf 181 -182°C.

Sal de ácido 1-(6-metoxi-3-pirid¡l)-homop¡perazina fumárico (3F) Fue preparado de acuerdo con el método F. Pf 127-128°C.

Sal de ácido 1-(2-cloro-5-metoxi-3-p¡r¡d¡l)-homopiperazina fumárico (4F )) Fue preparado de acuerdo con el método F. Pf 117-118°C.

Sal de ácido 1-(6-cloro-5-metox¡-3-piridil)-homopiperazina fumárico (5F) Fue preparado de acuerdo con el método F. Pf 196-197°C Sal de ácido 1-(6-bromo-5-etoxi-3-piridil)-homopiperazina fumárico (6F) Fue preparado de acuerdo con el método F. Pf 181.7-183.2°C.

Sal de ácido 1-í6-(N-P¡rrolidin¡p-3-piridill-homopiperazin fumárico ÍZD Fue preparado de acuerdo con el método F. Pf 148.6-150.5°C.

Sal de ácido 1-(6-Fenil-3-p¡ridil)-4-homopiperazina fumárico (8F) Fue preparado de acuerdo con el método F. Pf 180-182°C.

Sal de ácido . 1-r5-(3-Nitrofenil)-3-p¡rid¡n-4-homopiperazin fumárico (9F) Fue preparado de acuerdo con el método F. Pf 186-188°C.

Método G 1 -(3-P¡r¡dil)-4-fer-butoxicarbonilhomopiperazin Una mezcla de 3-bromopiperidin (3.95 g, 25.0 mmoles), 1-ter-butoxicarbonilhomopiperazín (5.0 g, 25.0 mmoles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (145 mg, 0.125 mmoles) ter-butóxido de potasio (6.1 g, 50.0 mmoles) y tolueno anhidro (75 mi) fue agitada a 80°C durante 4h. Fue añadida agua (100 mi) agua (100 mi) y la mezcla fue extraída tres veces con acetato etílico (50 mi). La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano, metanol y amoníaco concentrado (89:10:1 ) dio el compuesto del encabezado como un aceite. Rendimiento 0.82 g, 13%. 1-(6-Metox¡-3-piridil)-4-ter-butoxicarbonilhomopiperazina Fue preparado de acuerdo con el método G. Aislado como un aceite. 1-(3-Quinolinil)-4-fer-butoxicarbonilhompiperazina Fue preparado de acuerdo con el método G. Asilado como un aceite.

Método H Sal de ácido 1-(5-Metoxi-3-pir¡dil)homopiperazin fumárico (1 H) Una mezcla de 3-bromo-5-metoxipiper¡dina (5.6 g, 30.0 mmoles), homopiperazina (15.0 g, 150 mmoles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (173 mg, 0.15 mmoles), fer-butóxido de potasio (6.7 g, 60 mmoles) y tolueno anhidro (150 mi) fue agitada a 80°C durante 4h. Fue añadida agua (100 mi) y la mezcla fue extraída siete veces con acetato etílico (150 mi). La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano, metanol y amoníaco concentrado (89:10:1 ) dio el compuesto del encabezado. Rendimiento 3.5 g, 56%. La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de éter dietílico y metanol (9:1 ) saturada con ácido fumárico Pf 161-162°C.

Sal de ácido 1-(5-Fenil-3-piridiD-homopiperazin fumárico (2H) Fue preparada de acuerdo con el método H. Pf 185-186°C.

Sal de ácido 1-(5-Etox¡-3-pirid¡P-homopiperaz¡n fumárico (3H) Fue preparada de acuerdo con el método H. Pf 157.5-159°C.

Sal de ácido 1-(5-Butoxi-3-p¡r¡d¡l)-homopiperazin fumárico (4H) Fue preparada de acuerdo con el método H. Pf 150-151 °C.

Sal de ácido 1-(5-Metoxi-3-piridiP-homopiperazin fumárico (5H) Fue preparada de acuerdo con el método H. Pf 126-127°C.

Sal de ácido 1-í5-(2-Met¡l-propox¡)-3-pirid¡n-homopiperazin fumárico (6H) Fue preparada de acuerdo con el método H. Pf 121.9-123.3°C. 1 -r5-(2-Hidrox¡l-etoxO-3-p¡r¡dip-homopiperaz¡n (7H) Fue preparada de acuerdo con el método H. Fue aislada como un aceite.

Sal de ácido 1 -r5-(3-Met¡l-butox¡)-3-p¡ridip-homopipireazin fumárico (8H) Fue preparada de acuerdo con el método H. Pf 139.9-142.0°C.

Sal de ácido 1-(5-Ciclopropilmetox¡-3-pirid¡l)-homop¡perazin fumárico (9H) Fue preparada de acuerdo con el método H. Pf 154-156°C.

Sal de ácido 1-(5-Propiloxi-3-pirid¡l)-homopiperazin fumárico (10H) Fue preparada de acuerdo con el método H. Pf 156.2-157.8°C.

Sal de ácido 1-(5-Hex¡loxi-3-pir¡dil)-homop¡perazin fumárico (1 1 H) Fue preparada de acuerdo con el método H. Pf 149.5-151.8°C.

Sal de ácido 1-(5-Ciclohexilmetox¡-3-p¡ríd¡l)-homopiperazin fumárico (12H) Fue preparada de acuerdo con el método H. Pf 163.3-164.5°C.

Sal de ácido 1 -(6-Tioetox¡-3-piridil)-homopiperazin fumárico (13H) Fue preparada de acuerdo con el método H. Pf 115-1 19°C.

Sal de ácido 1-r5-(2-Etox¡-etoxi-3-pir¡diH-homopiperazin fumárico (14H) Fue preparada de acuerdo con el método H. Pf 139.3-140.4°C.

Sal de ácido 1-(5-Pentilox¡-3-piridil)-homopiperazin fumárico (15H) Fue preparada de acuerdo con el método H. Pf 155-156.7°C.

Sal de ácido 1-(5-Hept¡loxi-3-p¡ridil)-homopiperazin fumárico (16H) Fue preparada de acuerdo con el método H. Pf 132.8-136.6°C.

Sal de ácido frans-1-í5-(Propil-1-en-oxi)-3-p¡rid¡n-homopiperazin fumárico (17H) Fue preparada de acuerdo con el método H, a partir de 3-cloro-5- (propil-2-en-oxi)-piridina involucrando la isomerización del enlace doble. Pf 124-126°C.

Sal de ácido 1-(5-T¡obencil-3-piridil)-homopiperazin fumárico (18H) Fue preparada de acuerdo con el método H. Pf 148-150°C.

Sal de ácido 1-(5-Carboxilamido-3-p¡ridil)-homopiperazin fumárico (19H) Fue preparada de acuerdo con el método H. Pf 149-151 °C.

Sal de ácido 1-(5-Tiofenil-3-p¡ridiP-homopiperazin fumárico (20H) Fue preparada de acuerdo con el método H. Pf 177-179°C.

Método I Sal de ácido 1-r(5-Metoxi-metox¡)-3-pír¡d¡n-homopiperaz¡n fumárico (11) Una mezcla de 3-cloro-5-metoximetoxipiridina (10.0 g, 57.6 mmoles), homopíperazina (28.8 g, 288 mmoles), 1 ,3-bis(d¡fenilfosfino)propanepalladiumd¡clorido (170 mg, 0.29 mmoles), ter-butóxido de potasio (12.9 g, 115 mmoles) y 1 ,2-dimetoxietano (100 mi) fue agitada a reflujo durante 3h. Fue añadido hidróxido de sodio (1 M, 100 mi) y la mezcla fue extraía dos veces con acetato etílico (150 mi). La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano, metanol y amoníaco concentrado (89:10:1) dio el compuesto del encabezado como base libre. Rendimiento 9.7 g, 71%. La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de éter dietílico y metanol (9:1) saturada con ácido fumárico. Pf 129.5-131°C.

Sal de ácido 1-r5-(3-P¡r¡d¡l)-3-piridin-homopiperazin fumárico (21) Fue preparada de acuerdo con el método I. Pf 160-162°C.

Método J Sal de ácido 1-(5-(1 Pirrolil)-3-piridil)-homop¡perazin fumárico (U) Una mezcla de 3-cloro-5-(1-pirrolil)-piridin (6.3 g, 35.3 mmoles), hompipiperazin (7.06 g, 70.5 mmoles), ter-butóxido de potasio (7.91 g, 70.5 mmoles) y 1 ,2-dimetoxietano (100 mi) fue agitada a reflujo durante 3h. Fue añadido hidróxido de sodio (1M , 120 mi) y la mezcla fue extraída con acetato etílico (100 mi). La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano, metanol y amoníaco concentrado (89:10:1) dio el compuesto del encabezado. Rendimiento 3.45 g, 40%. La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de éter dietílíco y metanol (9:1) saturada con ácido fumárico. Pf 174-175°C.

Sal de ácido 1-(5-lndolil-3-piridil)-homopiperazin fumárico (2J) Fue preparada de acuerdo con el método J a partir de 3-cloro-5- (l-indolil)-piridina. Pf 193-195°C.

Sal de ácido 1-(5,6-D¡metoxi-3-p¡ridil)-homopiperazin fumárico ÍM Fue preparada de acuerdo con el método J a partir de 3-cloro- 5,6-dimetoxipiridina. Pf 150-152°C.

Sal de ácido 1-(5-Eteniloxi-3-pír¡dil)homop¡perazin fumárico (4J) Fue preparada de acuerdo con el método J a partir de 3-cloro-5-eteniloxipiridina. Pf 143-144°C.

Sal de ácido 1-(5-Ciclopentilox¡-3-p¡ridil)homopiperazin fumárico Í Fue preparada de acuerdo con el método J. Pf 148-150°C.

Sal de ácido 1-r5-(Etoxi-d5)-3-piridin-homopiperaz¡n fumárico (6J) Fue preparada de acuerdo con el método J, utilizando 3-cloro-5-(penta-dauterium-etoxi)-piridina como material de partida. Pf 163-165°C.

Sal de ácido 1-(3-Cloro-5-pirídil)homopiperazin fumárico (7J) Fue preparada de acuerdo con el método J, utilizando temperatura ambiente como temperatura de reacción. Pf 144.4-146.6°C.

Sal de ácido 1-(3-Bromo-5-p¡ridil)homopiperazin fumárico (8J) Fue preparada de acuerdo con el método J, utilizando temperatura ambiente como temperatura de reacción. Pf 180.7-185.4°C.

Sal de ácido 1-(4-isoquinolinilo)-homopiperazina fumárico (9J) Una mezcla de 4-bromoisoquinolína (0.80 g, 3.85 mmoles) y homopiperazina (3.85 g, 38.5 mmoles) fue agitada a 170°C durante la noche. Hidróxido de sodio acuoso(20 mi, 1 M) fue añadido. La mezcla fue extraída tres veces con acetato etílico (30 mi). La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano, metanol y amoniaco concentrado (89:10.1 ) dio el compuesto del encabezado. Rendimiento 0.40 g, 46%. La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de eterdíetílico y metanol (9:1 ) saturada con ácido fumárico Pf 160-162°C. 3-Cloro-5-(1 -PirroliO-Piridina Una mezcla de 3.5 dicloropiridina (10.0 g, 67.6 mmoles), pirróla (5.50 g, 81.1 mmoles), hidruro de sodio al 60% (3.52 g, 87.9 mmoles) y sulfóxido de dimetil (50 mi) fue agitada a 70°C durante 2 h. Hidróxido de sodio acuoso (200ml, 1 M) fue añadido y la mezcla fue extraída tres veces con éter dietético (100 mi). La mezcla fue evaporada y, purificada mediante cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano y etanol(4%) como solvente. Rendimiento 6.3 g, 52%. Pf 70.5-72.0°C. 3-Cloro-5-(1 -IndoliD-Piridina Fue preparado de acuerdo a -3-cIoro-5-(1-pirrolil)-piridina. Rendimiento 5.9 g, 38%. Pf 56-57°C. 3-Cloro-5-Eteniloxipir¡d¡na Cloruro de tionilo (58.6 g, 492.6 mmoles) fue añadido a una mezcla de 1 [3-cloro-5-(2-hidroxietoxi)]piridina (14.5 g, 82.1 mmoles) y tetrahidrofurano (100). La mezcla fue agitada durante 1 h a 50°C. La mezcla fue evaporada. Hidróxido de potasio (9.0 g, 164 mmoles) y ter-butanol (100 mi). Fue añadido y la mezcla fue agitada durante tres días a 100°C. El solvente fue evaporado. Fue añadida agua (150 mi) y extraída dos veces con eterdietílico(100 mi). Rendimiento 6.77 g, 53%.

Sal de ácido 1-(5-hidroxi-3-piridil)-homopiperazin clorhídrico (10J) 1-(5-hidroxi-3-piridil)-homopiperazina fue agitado en ácido clorhídrico (4M, 100 mi) a temperatura ambiente durante 1 h. El exceso de ácido clorhídrico fue evaporado. Se obtuvo un compuesto cristalino mediante trituración con una mezcla de metanol al 5% y éter. Rendimiento 9.56 g, 100% Pf 290-300°C.

Sal de ácido 1-(5-trifluorometanesulfonil-oxi-3-piridiD-homopiperazine fumárico (11 J) A una mezcla de 1-(5-trifluorometanesulfonil-oxi-3-pir¡dil)-4-tert-butoxycarbonil-homopiperazina (0.82 g, 1.9 mmoles) y diclorometano (10 mi) fue añadido ácido trufluoro acético (2.18 g, 19.2 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 h. Hidróxido de sodio acuoso (30 mi) fue añadido y la mezcla fue extraída dos veces con díclorometano (30 mi). La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano, metanol y amoniaco concentrado (89:10:1 ) dio el compuesto del encabezado. La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de éter dietílico y metanol (9:1 ) saturada con ácido fumarico. Pf 154-156°C. Rendimiento 0.29 g, 35%. 1-(5-trífluorometanesulfonil-ox¡-3-piridil)-4-ter-butox¡carbon¡l-homopiperazina A una mezcla de 1-(5-hídroxi-3-piridil)-4- ter-butoxicarbonil-homopiperazina (4.0 g, 13.6 mmoles), piridina (3.23 g, 40.8 mmoles), y diclorometano (40 mi) fue añadido: anhídrido trifluorometan sulfónico (3.85 g, 13.6 mmoles) a 0°C. La mezcla se permitió reaccionar a temperatura ambiente durante la noche. La fase orgánica fue lavada dos veces con hidróxído de sodio acuoso (1 M, 30 mi). La cromatografía sobre gel de sílice con acetato etílico-tolueno (2:1 ). Rendimiento 2.26 g, 56%. 1-(5-hidroxi-3-p¡r¡dil)-4-te Y-butoxicarbonil-homopiperazina Una mezcla de sal de ácido 1-(5-h¡droxi-3-piridil)-homopiperazina clorhídrico (15.5 g, 58.1 mmoles), anhídrido tert-butoxicarbonilo (12.7 g, 58.1 mmoles), una solución acuosa de carbonato de hidrogeno de sodio (1 M, 290 mmoles) y diclorometano (290 mi) fue agitado durante la noche. La fase orgánica fue separada y purifícada con cromatografía sobre gel de sílice utilizando etanol al 6% y diclorometano como eluyente. El producto fue aislado como un aceite. Rendimiento 8.17 g, 48%.

Sal de ácido 1-(5-Etinil-3-piridil)-homopiperazina fumárico (12J) Una mezcla de 1-(5-Et¡nil-3-píridil)-4-ter-butoxicarbon¡l-homopiperazina (0.13 g, 0.43 mmoles), ácido trifluoro acético (0.98 g, 8.6 mmoles), y diclorometanol (10 mi) fue agitada durante 5 h. Hidróxido de sodio acuoso (1 M.15 mi) fue añadido la fase orgánica fue separada y la fase acuosa fue extraída dos veces con diclorometano (15 mi). La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano, metanol y amoniaco concentrado (89:10:1 ) dio el compuesto del encabezado. La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de éter dietético y metanol (9:1 ) saturada con ácido fumárico. Rendimiento 30 mg, 22%. Pf 172.5-174.0°C. 1-(5-Et¡nil-3-pir¡dil)-4-ter-butoxicarbonil-homopiperazina Una mezcla de 1-[5-(3-metil-3-hidroxí-butin-1-il)-3-pir¡dil]-4-ter-butoxicarbonil-homopiperazina (0.40 g, 1 .1 mmoles) hidruro de sodio al 60% 1 -(5-hidrox¡-3-p¡ridil)-4-te/f-butoxicarbon¡l-homop¡peraz¡na Una mezcla de sal de ácido 1 -(5-hidroxi-3-pirid¡l)-homopiperaz¡na clorhídrico (15.5 g, 58.1 mmoles), anhídrido tert-butoxicarbonilo (12.7 g, 58.1 mmoles), una solución acuosa de carbonato de hidrogeno de sodio (1 M, 290 mmoles) y díclorometano (290 mi) fue agitado durante la noche. La fase orgánica fue separada y purificada con cromatografía sobre gel de sílice utilizando etanol al 6% y diclorometano como eluyente. El producto fue aislado como un aceite. Rendimiento 8.17 g, 48%.

Sal de ácido 1-(5-Etinil-3-p¡ridil)-homopiperazina fumárico (12J) Una mezcla de 1-(5-Etinil-3-piridil)-4-ter-butoxicarbonil-homopiperazina (0.13 g, 0.43 mmoles), ácido trifluoro acético (0.98 g, 8.6 mmoles), y diclorometanol (10 mi) fue agitada durante 5 h. Hidróxido de sodio acuoso (1 M,15 mi) fue añadido la fase orgánica fue separada y la fase acuosa fue extraída dos veces con diclorometano (15 mi). La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano, metanol y amoníaco concentrado (89:10:1 ) dio el compuesto del encabezado. La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de éter dietético y metanol (9:1) saturada con ácido fumárico. Rendimiento 30 mg, 22%. Pf 172.5-174.0°C. 1-(5-Et¡nil-3-piridil)-4-ter-butoxicarbonil-homopiperazina Una mezcla de 1-[5-(3-met¡l-3-h¡drox¡-butin-1-¡I)-3-piridil]-4-ter-butoxicarbonil-homopiperazina (0.40 g, 1 .1 mmoles) hidruro de sodio al 60% (4.5 g, 0.1 1 mmoles) y tolueno (10 mi) fue agitada a 1 10°C durante 3 h. La mezcla cruda fue purificada mediante cromatografía sobre gel de sílice con acetato etílico: tolueno, (3:1 ) dio el compuesto del encabezado. Rendimiento 0.13 g, 39%. 1-r5-(3-metil-3-hidroxi-butin-1-ip-3-p¡rid¡n-4-ter-butoxicarbonil-homopiperazina Una mezcla de 1-(5 trifluorometanesulfonil-oxi-3-piridiI)-4-ter-butoxicarbonil-homopiperazina (8.15 g, 1.9 mmoles), carbonato de potasio (0.66 g, 4.8 mmoles) ioduro de cobre (I) (37 mg, 0.19 mmoles) paladio sobre carbono (5%, 10 mg), trifenilfosfina (50 mg, 0.19 mmoles) cloruro de litio (81 mg, 1.9 mmoles) y 1 ,2-dimetoxíetano (15 mi) fue agitado a temperatura ambiente durante 30 minutos. 2-Metil-3-butin-2-ol (1.62 g, 3.8 mmoles) disuelto en 1 ,2-dimetoxietano (30 mi) fue añadido a la mezcla que fue agitada a reflujo durante la noche. La mezcla cruda fue filtrada a través de celita y ácido clorhídrico (20 mi, 2M) y tolueno (30 mi) fue añadido. La fase orgánica fue desechada y la mezcla se hizo alcalina con hidróxido de sodio acuoso, seguido por extracción con acetato etílico (30 mi). La mezcla fue purificada medíante cromatografía sobre gel de sílice con acetato etílico: tolueno, (3:1 ) y dio el compuesto del encabezado. Rendimiento 0.40 g. 58%. 1-(2-cloro-5-metoxi-3-p¡r¡dil)-4-ter-butoxicarbonílhomopiperaz¡na y 1-(6-cloro-5-metoxi-3-piridil)-4-ter-butoxicarbon¡lhomopiperazina. Una solución acuosa de hipoclorito de sodio (16.3 mi, 8.14 mmoles) fue añadida a una mezcla de 1-(5-metoxi-3-piridil)-4-ter-butoxicarbonilhomopíperazina (2.5 g, 8.14 mmoles) y dimetilformamida (185 mi) a temperatura ambiente y agitada durante 0.5 h a temperatura ambiente. Fue añadida agua (300 mi) y la mezcla fue extraída 2 veces con éter dietílico (200 mi). La mezcla fue separada mediante cromatografía sobre gel de sílice con acetato etílico: tolueno (2:1). Los compuestos del encabezado eluídos en el orden indicado anteriormente en 2.0 g y 0.5 respectivamente, rendimiento total 90%. ir5-(3-N¡trofenil)-3-pirid¡p-3piridiH-4-ter-butoxicarbonilhomopiperazina (13J) Una mezcla de (5-tr¡fluorometanosulfonil-oxi-3-piridil)-4-ter-butoxicarbonil-homopiperazina (3.0 g, 7.1 mmoles), 1.3-propandiol (2.68 g, 35.3 mmoles), cloruro de litio (0.90 g, 21.2 mmoles), carbonato de potasio (10.6 mi, 2M), tetrakis(tr¡fenilfosfina)paladio(0) (244 mg, 0.21 mmoles), ácido 3-nitrofenil borónico (1.77 g. 10.6 mmoles) y 1.2-dimetoxietano fue agitada a reflujo durante 2 h. Fue añadido hidróxido de sodio acuoso. La mezcla fue extraída dos veces con acetato etílico (40 mi). La mezcla fue separada mediante cromatografía sobre gel de sílice con petróleo: acetato etílico, (2:1 ). El producto fue aislado en rendimiento cuantitativo. Pf 129-130°C.

Sal de ácido 1-(3-nítrofenil)-homopiperazina fumárico (14J) Una mezcla de 1-fluoro-3-nítrobenceno (10.0 g, 71 mmoles), y homopiperazina (21.3 g, 21.3 mmoles) en dioxano (100 mi) fue sometida a reflujo durante 15 h. Fue añadida agua (100 mi) y la mezcla fue extraída dos veces con acetato etílico (100 mi). La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano, metanol y amoniaco concentrado (89:10:1 ) dio el compuesto del encabezado. Rendimiento 0.69 g, 4%. La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de éter dietílico y metanol (9:1 ) saturada con ácido fumárico. Pf 163.1-164.4°C.

Sal de ácido 1-(3-aminofenil)homopiperazina fumárico (15J) Una mezcla de 1-(3-nitrofeníl)-homopiperazina (2.4 g, 12.2 mmoles), paladio sobre carbono (0.25 g, 5%) y etanol (75 mi) fue agitada bajo hidrógeno durante 24 h. La mezcla cruda fue filtrada a través de celita. Hidróxido de sodio acuoso (50 mi, 1 M) fue añadido y la mezcla fue extraída dos veces con éter dietílico (50 mi). La sal correspondiente se obtuvo medíante la adición de una mezcla de éter dietílico y metanol (9:1 ) saturada con ácido fumárico. Rendimiento 0.61 g, 26%. Pf 165.4-167.7°C Sal de ácido 1-(3-metox¡fenil)-homopiperazina fumárico (16J) Una mezcla de 3-bromoanisol (10.0 g, 53.4 mmoles), homopiperazina (10.7 g, 106.9 mmoles), ter-butóxido de potasio (10.6 g, 106.9 mmoles), tetrak¡s(trifen¡lfosfona)palad¡o(0) (62 mg, 0.53 mmoles) y 1.2- dimetoxietano (100 mi) fue agitada a reflujo durante 1 h. Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (286 mg, 0.247 mmoles), hidróxido de sodio (1 M, 100 mi) fueron añadidos y la mezcla fue extraída dos veces con acetato etílico (150 mi). La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano, metanol y amoniaco concentrado (89:10:1 ) dio el compuesto del encabezado como base libre. Rendimiento 0.79 g, 7%. La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de éter dietílíco y metanol (9:1) saturada con ácido fumárico. Pf 164.1-165.7°C.

Sal de ácido 1-(3-hidroxifenil)-homopiperazina fumárico (17J) Tribromuro de boro (1 1.1 g, 44.4 mmoles) fue añadido a una mezcla de 1-(3-metoxifenil)-homopiperazina (0.54 g, 2.8 mmoles) en diclorometano (50 mi) a — 70°C. La mezcla se permitió alcanzar temperatura ambiente durante la noche. Los cristales precipitados fueron filtrados y purificados mediante cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano, metanol y amoniaco concentrado (89:10:1 ) dio el compuesto del encabezado como base libre. Rendimiento 0.22 g, 41 %. La sal correspondiente se obtuvo medíante la adición de una mezcla de éter dietílico y metanol (9:1 ) saturada con ácido fumárico. Pf 165°C, decomp.

Procedimiento general para 3-bromo y 3-cloro-5- o 6-alcoxipiridinas: 3-Bromo-5-metoxípir¡dina Sodio (2.33 g, 101.3 mmoles) fue añadido a metanol (50 mi) y se permitió reaccionar, la mezcla fue evaporada. 3.5-Dibromopiridína (20.0 g, 84.4 mmoles) y sulfóxido de dimetilo (100 mi) fueron añadidos. La mezcla fue agitada a 90°C durante 2h. Hidróxído de sodio (400 mi, 1 M) fue añadido y la mezcla fue extraída dos veces con éter díetílico (200 mi). La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano y etanol al 3% como solvente dio el compuesto del encabezado. Rendimiento 10.6 g, 67%. Pf 30-32°C.

Procedimiento general para 3-bromo y 3-cloro-5-alcoxipiridinas: 3-Bromo-5-fenilpiridina Una mezcla de 3,5-díbromopiridina (10.0 g, 42.2 mmoles), ácido fenilborónico (4.6 g, 38.0 mmoles), tetrak¡s(tr¡feníIfosfina)palad¡o(0) (1.45 g, 1.25 mmoles), carbonato de potasio (1.75 g, 127 mmoles), agua (73 mi) y 1 ,2-dimetoxietano (126 mi) fue agitada a reflujo durante la noche. Hidróxido de sodio acuoso (1 M, 60 mi) fue añadido seguido por extracción dos veces con éter dietílico (100 mi). La cromatografía sobre de sílice con diclorometano como solvente dio el compuesto del encabezado. Rendimiento 6.1 g, 68%, Pf 42-44°C. 3-Bromo-6-t¡oetoxipiridina Una mezcla de tioetóxido de sodio (7.81 g, 92.9 mmoles), 2.5-dibromopiridina (20.0 g, 84.4 mmoles) y sulfóxido de dimetílo (100 mi). La mezcla fue agitada a 20°C durante la noche. Hidróxído de sodio (300 mi, 1 M) fue añadido y la mezcla fue extraída dos veces con éter dietílico (200 mi). La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano: éter de petróleo (1 :2) como eluyente, dio el compuesto del encabezado como un aceite. Rendimiento 16r8 g, 85%. 3-Bromo-5-tioetoxipiridina Preparado de acuerdo a 3-bromo-6-tioetoxipiridina, utilizando 40°C como temperatura de reacción. El compuesto del encabezado se obtuvo como un aceite.

Método K Sal de ácido 1-(6-cloro-3-piridazinil)-homopiperazina (1 K) Una mezcla de 3,6-dicloropíridazina (5.0 g, 33.5 mmoles), homopíperazina (3.36 g, 33.5 mmoles) y 50 mi de tolueno fue agitada a reflujo durante 0.5 h. Hidróxído de sodio (50 mi, 1 M) fue añadido y la mezcla fue extraída tres veces con acetato etílico (100 mi). La cromatografía sobre gel de sílice con díclorometano, metanol y amoniaco concentrado (89:10:1 ) dio el compuesto del encabezado como base libre. Rendimiento 2.2 g, 31 %. La sal correspondiente se obtuvo medíante la adición de una mezcla de éter dietílico y metanol (9:1 ) saturada con ácido fumárico. Pf 165-166°C.

Sal de ácido 1-(6-fenil-3-pirídazin¡D-homopiperazina fumárico (2K) Fue preparada de acuerdo con el método K a partir de 2-cloro-6-fenilpiridazina. Pf 187-189°C.

Sal de ácido 1-(6-cloro-2-pirazinil)-homopiperazina fumárico (3K) Fue preparada de acuerdo con el método K a partir de 2,6-dicloropirazina. Pf 180-181 °C.

Sal de ácido 1-(3,6-dimetil-2-pirazinil)-homopiperazina fumárico Í4K) Fue preparada de acuerdo con el método K, en ausencia del solvente a partir de 2-cIoro-3,6-dimetilpirazina a 130°C. Pf 149-151 °C.

Sal de ácido 1-(6-met¡l-3-pirídaz¡nil)-homop¡perazina (5K) Fue preparada de acuerdo con el método K en ausencia de solvente a 130°C, a partir de 3-cloro-6-metíl-piridazina. Pf 102-105°C.

Sal de ácido 1-(5-trifluoromet¡l-3-p¡ridil)homopiperazina fumárico Í6K) Fue preparada de acuerdo con el método K en ausencia de solvente a 140°C durante la noche a partir de 3-cloro-5-trifluorometilpiridina. Pf 164-166°C.

Sal de ácido 1-(3-cloro-2-quinoxalin¡P-homopiperaz¡na fumárico ÍZK) Fue preparada de acuerdo con el método K en ausencia de solvente a 130°C durante 4 h a partir de 2.3-dicIoroquinoxalina. Pf 136.2-139.9°C.

Sal de ácido 1-(6-bromo-3-pírid¡l)-homopiperazina fumárico (8K) 1-(3-P¡ridil)-homopiperazina (0.885 g, 5.0 mmoles) fue disuelto en acetonítrilo (50 mi). N-bromosuccinimida (1.7 g, 10.0 mmoles) fue añadida, y la mezcla fue agitada durante 15 minutos. La mezcla cruda fue evaporada.

La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano, metanol y amoniaco concentrado (89:10:1 ) dio el compuesto del encabezado como base libre. Rendimiento 0.50 g, 39%. La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de éter dietílíco y metanol (9:1 ) saturada con ácido fumárico. Pf 164-166°C. 1-(6-Bromo-3-pir¡dil)-4-ter-butoxicarbonil homopiperazina 1-(3-PíridiI)-4-ter-butoxicarbonil homopiperazina (25.0 g, 90.1 mmoles) fue disuelto en acetonitrilo (400 mi) y enfriado a 0°C. N-Bromosuccinimida (19.3 g, 108.2 mmoles) fue añadido durante 10 minutos.

Fue añadida agua (400 mi) y la mezcla fue extraída dos veces con éter díetílíco (200 mi). La cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla de petróleo: acetato etílico (1 :1 ) dio el compuesto del encabezado como base libre. Rendimiento 18.7 g, 58%. 1-(6-Cloro-3-piridil)-4-ter-butoxicarbonil homopiperazina Una solución agitada de 1-(6-bromo-3-píridil)-4-ter-butox¡carbonil homopíperazina (3.6 g, 10 mmoles) en tetrahidrofurano (200 mi) fue enfriada a -78°C. Ter-butillítio (14.7 mi, 1.5 M) en pentano fue añadido durante 10 minutos, seguido de agitación durante 5 min a -78°C. 1 ,3-Dicloro-5,5-dímetilídantoina (1.97g, 10 mmoles) fue añadida en porciones pequeñas. La mezcla fue agitada durante 0.5 minutos. Hidróxido de sodio acuoso fue añadido (100 mi, 4M), y la reacción se permitió alcanzar temperatura ambiente. La mezcla fue extraída dos veces con éter dietílico (100 mi). La cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla de petróleo: acetato etílico (1 :1 ) dio el compuesto del encabezado como base libre. Rendimiento 1.7 g, 55%. 1 -(6-Cloro-3-pirid¡0-mhomopiperazina (9K) Una mezcla de 1-(6-cloro-3-piridil)-4-ter-butoxicarbonil homopíperazina (1.7 g, 5.5 mmoles), ácido trifluoro acético (4.5 mi, 55 mmoles) y diclorometano a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla fue evaporada. La cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla de petróleo: acetato etílico (1 :1 ) dio el compuesto del encabezado como base libre. La sal correspondiente se obtuvo mediante adición de una mezcla de éter dietílico y metanol (9:1 ) saturada con ácido fumárico. Pf 165-167°C. Rendimiento 0.72g, 40%. 1-í6-(N-Pirrolidinil)-3-pirid¡n-4-ter-butoxicarbonil homopiperazina Una solución agitada de 1 -(6-bromo-3-pir¡dil)-4-ter-butox¡carbon¡l homopíperazina (0.71 g, 2.0 mmoles), pirrolidína (2.0 g, 20 mmoles), ter-butóxido de potasio (0.45g, 4.0 mmoles), tetrakis(trifen¡lfosfina)palad¡o(0) (0.12 g, 0.10 mmoles) y 1 .2-dimetoxietano fue agitada a reflujo durante la noche. Fue añadida agua (40 mi) y la mezcla fue extraída dos veces acetato etílico (20 mi). La cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla de petróleo: acetato etílico (1 :1 ) dio el compuesto del encabezado como base libre. Rendimiento 0.21 g, 30%. 1-(6-fenil-3-pir¡dil)-4-ter-butoxicarbonil homopíperazina (10K) 1-(6-Bromo-3-p¡ridil)-4-ter-buroxicarbonil homopiperazina (0.89 g, 2.5 mmoles), ácido fenil boronico (0.37g, 3.0 mmoles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)(0.15 g, 0.12 mmoles), 1.2-dimetoxietano (50 mi) carbonato de potasio (1.0 g, 7.5 mmoles) y agua (7.5 mi) fue agitado a reflujo durante la noche. Fue añadida agua (50 mi) y la mezcla fue extraída dos veces con acetato etílico (40 mi). La cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla de petróleo: acetato etílico (1 :1 ) dio el compuesto del encabezado como base libre. Rendimiento 0.83 g, 94%. 1-(6-Bromo-5-etoxi-3-piridil)-4-ter-butoxicarbonil homopiperazina N-Bromosuccínimada (2.7 g, 15.2 mmoles) fue añadido a 1-(5-etoxi-3-piridil)-4-ter-butoxicarbonil homopiperazina (4.5 g, 14.0 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada durante 2 minutos. La mezcla fue lavada sulfito de sodio saturado (100 mi). La cromatografía sobre gel de sílice con una mezcla de petróleo: acetato etílico (1 :1 ) dio el compuesto del encabezado como base libre. Rendimiento 3.3 g, 58%.

Método L 1-(3-Pir¡dazinil)-homopiperazina (1 L) Una mezcla de 1-(3-cloro-6-piridazinil)-homip¡peraz¡na (5.56 g, l 26.1 mmoles), paladio sobre carbono (2.1 g, 10%) y etanol (150 mi) fue agitada bajo hidrógeno durante la noche. El producto crudo fue filtrado a través de celita y evaporado. La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano, metanol y amoniaco concentrado (89:10:1 ) dio el compuesto del encabezado como base libre. Rendimiento 2.78 g, 60%, 185.0-186.9°C.

Sal de ác¡do1-(2-Quinixalinil)-homopiperazina fumárico (2L) Fue preparada de acuerdo al método L a partir de 1 -(3-cloro-2-quinoxalinil)-homopíperaz¡na Pf 177-180°C.

N-(5-Metoxi-3-piridil)-etilemed¡amina (3L) Sodio (4.98 g, 216.7 mmoles) fue añadido a metanol (100 mi), y se permitió reaccionar, la mezcla fue evaporada. 3.5-Dicloropiridina (25.0 g, 166.7 mmoles) y sulfóxido de dimetílo (250 mi) fueron añadidos. La mezcla fue agitada a 70°C durante la noche. Hidróxido de sodio acuoso (500 mi, 1 M) fue añadido, y al mezcla fue extraída dos veces con éter dietílico (500 mi). La mezcla cruda fue agitada junta con etilenediamina (50.0 g, 833.5 mmoles), ter-butóxido de potasio (37.4 g, 333.4 mmoles) y 1 ,2-dimetocíetana (500 mi) a reflujo durante 4 h. Hidróxido de sodio acuso (11, 1 M) fue añadido, y la mezcla fue extraída cinco veces con acetato etílico (500 mi). La cromatografía sobre gel del sílice con diclorometano, metanol y amoniaco concentrado (89:10:1 ) dio el compuesto del encabezado como base libre. Rendimiento 13.0 g, 47%.

Método M Sal de ácido 1-(5-Metox¡-3-piridil)-3-met¡l-imidazolina fumárica (1 M) Una mezcla de N-(5-metoxi-3-pirid¡l)-etilenediam¡na (0.76 g, 4.5 mmoles), ácido fórmico (6.3 g, 136.4 mmoles) y formaldehído (4.1 g, 136.4 mmoles) fue agitada a reflujo durante 2 horas a reflujo. La mezcla cruda fue evaporada. Hidróxido de sodio (50 mi, 4M) fue añadido y la mezcla fue extraída con acetato etílico. La cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano, metanol y amoniaco concentrado (89:10:1 ) dio el compuesto del encabezado como base libre. Rendimiento 9.7 g, 44%. La sal correspondiente se obtuvo mediante la adición de una mezcla de éter dietílico y metanol (9:1) saturada con ácido fumárico. Pf 139-142°C.

Sal de ácido 1-(5-metoxi-3-p¡ridil)-3-metil-1.3-diazaciclohexano (2M) Fue preparada de acuerdo al método M a partir de N-(5-metoxi-3-p¡ridíl)-1 ,3-propilen-diamina Pf 149-151 °C.

Claims (11)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN
2. REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto representado por la fórmula general. "y (CH2)m(CH2)n ^I\T R (I) cualquiera de sus enantiómeros o cualquier mezcla de los mismos, isótopos de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde n es 1 , 2 ó 3; m es 0, 1 ó 2; R representa hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o aralquilo, y R1 representa aminofenilo; nitrofenílo; nitrofenilo; hidroxífenilo, alcoxifenilo; un grupo heterocíclico de 5 a 6 elementos monocíclicos que pueden sustituirse una o más veces con sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquílalquilo, alquenilo, alquinílo, cicloalcoxí, alquenoxi, alquinoxí, alquinoxí, alquinoxí, meilenodioxi, halógeno, CF3, OCF3, CN, amíno, nitro, -COOR3-, -CONR2R3, -NH-CO2R2, NHCO-R2, -OCO-NR2R3; en donde R2 y R3 representan independientemente hidrógeno o alquilo; arilo opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquílo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalcoxi, alquenoxí, alquinoxi, metilenodioxi, halógeno, CF3, OCF3, CN, amino y nitro; -X-alquilo-Y-alquilo en donde X y Y representan independientemente O, S, NH, N-alquilo o Se; y alquilo es opcionalmente sustituido con alcoxi o tioalcoxí; -X-(alquilo)0-ar¡lo en donde o es 0 ó 1 X representa O, S, NH, N-alquilo ó Se; opcíonalmente sustituido una o más veces con alquilo, cicloalquilo, cicloalquílalquilalquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalcoxi, alquenoxi, alquinoxi, metilenodioxi, halógeno, CF3, OCF3, CN, amino y nitro; -X-(alquilo)0-Z en donde o es 0 ó 1 y X representa O, S, NH, N-alquilo o Se y Z representa un grupo heterocíclico monocíclico con 5 ó 6 elementos; opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo, cicloalquilo, cicloalquílalquilo alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalcoxi, alquenoxi, alquínoxi, metilenodioxi, halógeno, CF3, OCF3, CN, amino y nitro; un grupo heterocíclíco con 5 a 6 elementos monocíclicos opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo, cicloalquilo, ciclalquilalquilo, alquenilo, alquinílo, alcoxi, cícloalcoxi, alquenoxi, alquinoxi, metilenodioxi, halógeno, CF3, OCF3,. CN, amino y nitro; o R1 representa un grupo heterocíclico bicíclico, compuesto de un grupo heterocíclico, monocíclíco de 5 a 6 elementos fusionado con un anillo de benceno, y que puede ser sustituido una o más veces con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilalquenilo; alquinilo, alcoxi, alcoxi-alcoxí, cicloalcoxi, alquenoxi, alquínoxi, metilenodioxí, halógeno, CF3, OCF3, CN, amino, nitro, arilo opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo, cicloalquilo, cicloalquílalquilalquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalcoxi, alquenoxi, alquinoxi, metilenodioxi, halógeno, CF3, OCF3, CN amíno y nitro; y un grupo heterocíclico de 5 a 6 elementos monocíclicos opcionalmente sustituido una o más veces con alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilalquenilo, alquinilo, alcoxi, cícloalcoxi, alquenoxi, alquínoxi, metilenodioxi, halógeno, CF3, OCF3, CN, amino y nitro; bajo la condición de que cuando R es hidroxifenílo, alcoxifenilo, nitrofenilo o aminofenilo entonces m y n no son 2. 2.- Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R y R1 están unidos a una piperazina, una homopiperazína, un 1 ,4-di-azaciclooctano, un 1 ,5-di-azaciclooctano, un 1 ,3-diazaciclohexano o una imidazolidina. 3.- Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 representa isoquinolínilo; o fenilo opcionalmente sustituido con nitro, hidroxí, amino o alcoxi; o piridilo, quinolinilo, piridazínilo o piridinilo, mismos que puede sustituirse opcionalmente una o más veces con alcoxi, cicloalcoxí, alcoxialcoxí, alcoxicícloalquilo, hidroxialcoxi, tioalcoxí, tioalquilarilo, alquenoxí, alquinoxi carboxilamído, un grupo heterocíclico bicíclico, tioalcoxíarilo, tioarilo, hidroxi o trifluorometanosulfoniloxi; halógeno, fenílo opcionalmente sustituido con nitro; un grupo heterocíclico con 5 a 6 elementos monocíclicos opcionalmente sustituido con alquilo. 4.- Un compuesto de fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 representa 3-piridilo, 3-quinolinilo, 5-metoxí-3-piridiIo, 5-cloro-3-píridilo, 5-(4-metil-1-piperazinil)-3-píridilo, 5-etoxí-3-piridilo, 6-metoxí-3-piridilo, 5-propiloxi-3-p¡rid¡nilo, 5-fenil-3-pirídilo, 5-(2-metil-propiloxi)-3-p¡r¡dilo, 5-(2-metil-propíloxi)-3-pir¡dilo, 5-propil-1- en-oxi-3-píridílo, 2-cloro-5-metoxi-3-píridilo, 6-cIoro-5-metoxi-3-píridílo, 6-bromo-5-etoxi-3-piridiIo, 6-(N-pirrolidinil)-3-piridilo, 6-fenil-3-píridilo, 5-(3-nitrofenil)-3-piridiIo, 5-butoxi-3-piridilo, 5-metoxietoxi-3-piridilo, 5-(2-metil-propoxi)-3-piridilo, 5-(2-hidroxi-etoxi)-3-p¡ridilo, 5-(3-metil-butoxi)-3-piridilo, 5-ciclopropilmetoxi-3-píridílo, 5-propilox¡-3-piridilo, 5-hexíloxi-3-pirídilo, 5-ciclohexilmetiIoxí-3-piridílo, 6-tioetoxi-3-piridilo, 5-(2-etoxi-etoxi)-3-píridilo, 5-pentiloxi-3-piridilo, 5-heptiloxi-3-pir¡dilo, 5-(propil-1-en-oxi)-3-pírid¡lo, 5-tiobencil-3-piridilo, 5-carboxilamido-3-píridilo, 5-tiofenil-3-piridilo, 5-metoxi-metoxi)-3-piridilo, 5-(3-pir¡dil)-3-p¡ridilo, 5-(1-pirrolil)-3-p¡ridilo, 5-(1-indolil)-3-piridilo, 5,6-dimetoxi-3-piridilo, 5-etenloxí-3-piridilo, 5-c¡clopentiloxi-3-piridílo, 5-(etoxi-d5)-3-piridilo, 3-cloro-5-piridilo, 3-bromo-5-piridilo, 4-isoquinolinil, 5-hidroxi-3-piridilo, 5-trifluorometanosulfonil-oxi-3-píridilo, 5-etinil-3-pirid¡lo, 3-nitrofenilo, 3-aminofenilo, 3-metoxifenilo, 3-hidroxifenilo, 6-cloro-3-piridazinilo, 6-fen¡l-3-piridazin¡lo, 6-cloro-2-pirazinilo, 3,6-dimetil-2-pirazin¡lo, 6-metil-3-piridazinilo, 5-trifluorometil-3-piridílo, 6-bromo-3-piridilo, 6-cloro-3-piridilo ó 3-piridazinilo. 5.- Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R representa hidrógeno, alquilo o aralquilo ¡nferiores. 6.- Un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto es: 4-Metil-1-(3-p¡rid¡l)-piperazina; 4-Metíl-1 -(3-p¡rid¡l)-piperaz¡na; 4-Metil-1 -(5-metoxi-3-píridil)-piperazína; 3,5-Bis-[4,4'-metil-1 ,1 '-piperaziníl]p¡rid¡na; 1-(5-Cloro-3- pirídil)-4-metil-piperaz¡na; 4-Metil-1 -(5-fen¡l-3-pirídil)-p¡perazina; 1 -(5-etox¡-3-piridil)-4-met¡l-p¡perazina; 1 -(5-Butoxi-3-p¡r¡d¡l)-4-metil-piperazina; 4-Metil-1 -[5-(propíl-1 -en-oxi)-3-pirid¡l]-piperazina; 1 (5-EteniIox¡-3-piridiI)-4-metiI-piperazina; 1 -(5-Metoxí-3-piridil)-4-metil-1 ,5-diazaciclooctano; 1 -(6-Cloro-3-pirídazinil)-4-metil-1 ,5-diazaciclooctano; 1-(3-Piridil)-piperazina; 1-(3-Piridil)-piperaz¡na; 1-(5-Metoxi-3-piridil)-piperaz¡na; 1 -(5-Cloro-3-piridil)-piperazina; 1 -(5-Fenil-3-pir¡dil)-piperazína; 1-(5-Metoxi-3-piridil)-1 ,5-diazaciclooctano; 1 -(6-Cloro-3-piridazínil)-1 ,5-díazacicloctano; 1 -(6-Cloro-3-pír¡daz¡nil)-1 ,4-diazacicIooctano; 1-(5-Etoxi-3-piridil)piperazina; 1-(5-Butoxi-3-piridil)piperazina, 1-[5-(Propil-1-en-oxi)-3-piridil]-píperazina; 1-(5-Eteniloxí-3-piridil)piperazina; 1 -(5-Etoxi-3-piridil)-1 ,5-díazaciclooctano, 1 -(5-Propiloxi-3-piridiníl)-1 ,5-diazaciclooctano, 1 -[5-(Propil-1-en-oxi)-3-pir¡dil]-1 ,5-diazaciclooctano, 1-(5-Etenilox¡-3-p¡rid¡I) 1 ,5-diazaciclooctano; 1 -(5-Etoxi-3-piridil)-4-etil-piperazina; 4-Met¡I-1 -(3-piridil)-homopiperazína; 4-Metil-1 -(3-piridil)-homopiperazina; 1 -(5-Metoxi-3-piridil)-4-metil-homopiperazina; 1-(5-Etoxi-3-piridil)-4-metil-homopiperazina; 4-Met¡I-1-(5-fenil-3-p¡ridil)-homopiperaz¡na; 1-(5-Butoxi-3-pirídil)-4-metiI-homopiperaz¡na; 1-(5-Metoxietoxi-3-piridil)-4-metil-homopíperaz¡na; 4-Metil-1-[5-(2-metil-prop¡loxi)-3-p¡rídil]-homopiperaz¡na; 1-(5-C¡clopropilmetoxí-3-pir¡d¡l)-4-metil-homopiperazina; 4-Metil-1 -(5-propiloxi-3-p¡ridil)-homopiperazina; 1 -(5-Hexiloxi-3-piridil)-4-metil-homopiperazina; 4-Metil-1 -[5-(3-metil-butoxi)-3-piridil]-homopíperazina; 4-Metil-1 -(6-t¡oetoxi-3-p¡ridil)-homopiperazína; 1 -(5- CiIcohex¡lmetox¡-3-piridil)-4-metil-homopiperazina; 4-Metil-1-(5-pentiloxi-3-piridil)-homopiperazína; 1 -(5-Heptiloxí-3-piridil)-4-metil-homopiperaz¡na; 4- Metil-1 -(5-propil-1 -en-oxi-3-piridil)-homopiperazina; 4-Metil-1 -(5-tiobenzil-3-piridil)-homopiperazina; 4-Metil-1 -[5-(3-pir¡dil)-3-pir¡dil]-homopiperazina; 4-Metil-1 -(3-nitrofenil)-homopiperazina; 4-Metil-1 -(6-cloro-3-piridazinil)-homopíperazina; 4-Metíl-1 -(6-fenil-3-píridazin¡l)-homopiperaz¡na; 4-Metil-1 -(3-piridazínil)-homopiperazina; 4-Metíl-1-(6-metil-3-píridazinil)-homopiperazina; 1-(5-Ciclopentiloxi-3-p¡rídil)-4-metil-homopiperaz¡na; 4-Benzil-1-(3-pirid¡l)-homopiperazina; 4-Etil-l -(3-piridil)-homopiperazina; 1 -(3-Píridíl)-homopiperazína; 1 -(3-Pirídil)-homopiperaz¡na; 1 -(6-Metoxi-3-piridil)-homopiperazina; 1 -(2-Cloro-5-metoxi-3-piridil)-homopiperazina; 1 -(6-Cloro-5-metoxi-3-piridil)-homopiperazina; 1 -(6-Bromo-5-etoxi-3-pirídil)-homopiperazina; 1 -[6-(N-Pírrolidinil)-3-piridil]-homopiperazina; 1 -(6-Feníl-3-piridil)-4-homopiperazina; 1 -[5-(3-Nitrofenil)-3-pírid¡l]-4-homopiperazina; 1 -(5-Metoxi-3-piridil)-homopiperazína; 1 -(5-Fenil-3-pirídil)-homopiperaz¡na; 1 -(5-Etoxi-3-p¡ridil)-homopiperaz¡na; 1 -(5-Butoxi-3-pirídil)-homop¡perazina; 1 -(5-Metoxietoxi-3-pirídil)-homopiperaz¡na; 1 -[5-(2-Metil-propoxi)-3-piridil]-homopiperazina; 1 -[5-(2-Hidroxi-etoxí)-3-pir¡dil]-homopiperazina; 1 -[5-(3-Metil-butoxi)-3-piridil]-homopiperazina; 1-(5-Ciclopropílmetoxi-3-p¡ridil)-homopiperazina; 1 -(5-Propilox¡-3-piridil)-homopiperazina; 1 -(5-Hexiloxi-3-piridíl)-homopiperazina; 1 -(5-Ciclohexilmetoxi-3-pirídil)-homop¡perazina; 1 -(6-Tioetoxi-3-piridil)-homopiperazina; 1-[5-(2-Etoxi-etoxi)-3-pírid¡l]-homopiperazina; 1 -(5-Pentiloxi-3-pírid¡l)-homopiperaz¡na; 1 -(5-Heptilox¡-3-piridil)-homopiperazina; 1 -[5-(Propil-1 -en-oxi)-3-piridil]-homop¡peraz¡na, 1 -(5-Tiobencil-3-piridil)-homopiperazina; 1 -(5-Carboxilamido-3-pir¡dil)- homopiperazína; 1 -(5-Tiofenil-3-piridiI)-homopiperazina; 1 -[(5-Metoxi-metox¡)-3-p¡ridil]-homopiperaz¡na; 1 -[5-(3-P¡ridil)-3-piridil]-homopiperazina; 1 -(5-(1 -Pirrolil)-3-piridil)-homopiperazina; 1-(5-(1 -lndoI¡l)-3-pírid¡l)-homopiperazina; 1-(5,6-Dimetoxi-3-piridil)-homopíperaz¡na; 1-(5-Eteniloxi-3-piridiI)-homopiperazína; 1-(5-Ciclopentiloxi-3-p¡r¡d¡l)homopiperaz¡na; 1 -[5-(Etoxi-d5)-3-piridilj-homopiperazina; 1 -(3-Cloro-5-piridil)homopíperazina; 1 -(3-Bromo-5-piridil)homopiperazina; 1 -(4-lsoquinolinil)-homopiperazina; 1 -(5-Hidrox¡-3-piríd¡l)-homop¡perazina; 1-(5-TífluorometanosuIfonil-oxi-3-piridil)-homopiperazina; 1 -(5-Et¡nil-3-piridil)-homopiperazina; 1 -(3-Nitrofenil)-homopíperazina; 1-(3-Aminofen¡I)-homopiperazina; 1-(3-Metoxifenil)-homopiperazina; 1-(3-Hidroxifenil)-homopíperazina; 1-(6-Cloro-3-píridazínil)-homopiperazina; 1 -(6-Fenil-3-piridazinil)-homop¡perazina; 1 -(6-Cloro-2-pirazinil)-homopiperazina; 1-(3,6-Dimetil-2-piraziníl)-homopiperazina; 1-(6-Metil-3-pirídazinil)-homopiperaz¡na; 1-(5-Tr¡fluorometíl-3-piridil)-homopiperazina; 1-(6-Bromo-3-piridil)-homopiperaz¡na; 1-(6-Cloro-3-piridiI)-homopiperazina; 1 -(3-Piridazinil)-homop¡perazina; N-(5-Metoxí-3-piridil)-etilendiamina; 1-(5-Metoxi-3-pirídil)-im¡dazolidina; 1-(5-Metoxi-3-piridil)-1.3-diazaciclohexano; 1 -(5-Benc¡loxi-3-piridiI)-píperaz¡na; 1 -(5-Benciloxi-3-pirid¡l)-homopiperazina; 4-Metil-1 -(5-benciloxi-3-piridil)-píperazina; 4-Metíl-1 -(5-benciloxi-3-piridil)-homopiperazina; 1-(5-Tiobenciloxi-3-piridil)-piperaz¡na; 4-Metil-1 -(5-tiobenciloxi-3-piridil)-piperazina; 1 -(5-Fenoxi-3-piridíl)-piperazina; 1 -(5-Fenoxi-3-pírid¡l)-homopiperazina; 4-Metil-1 -(5-fenoxi-3-piridil)-piperazina; 4-Metil-1 -(5-fenoxí-3-piridil)-homopíperazina; 1 -(5-T¡ofenoxi-3-pirid¡l)-piperazina; 4-Metil-1 -(5-tiofenoxi-3-piridil)-piperaz¡na; 4-Metil-1 -(5-tiofenoxí-3-piridil)-homopiperazina; 1 -(5-(3-Piridiloxi)-3-piridil)-piperazina; 1 -(5-(3-Pirídiloxi)-3-piridil)-homopiperaz¡na; 4-MetiI-1 -(5-(3-p¡r¡d¡loxi)-3-p¡ridíl)-piperaz¡na; 4-Metil-1 -(5-(3-p¡ridiloxi)-3-piridíl)-homopiperazina; 1-(5-(2-Tiopiridiloxi)-3-pir¡dil)-piperazina; 1-(5-(2-Tiopirid¡loxi)-3-p¡ridil)-homopiperazína; 4-Metil-1-(5-(2-tiop¡ridiloxi)-3-piridil)-piperazina; 4-Met¡I-1-(5-(2-t¡opirid¡loxi)-3-píridil)-homopiperazina; 1 -(5-(4-Tiopir¡diloxi)-3-pirídil)-piperazina; 1 -(5-(4-Tiopiridiloxi)-3-piridil)-homopiperazina; 4-Metil-1 -(5-(4-tiopiridiloxi)-3-piridil)-piperazina; 4-Metil-1 -(5-(4-t¡opiridilox¡)-3-piríd¡l)-homop¡perazina; 1 -(5-(2-Píridil)-3-piridil)-piperazina; 1 -(5-(3-Piridil)-3-piridil)-piperazina; 1-(5-(4-Piridil)-3-piridil)-piperazina; 1 -(5-(2-P¡ridil)-3-piridil)-homopiperazina; 1 -(5-(4-PíridiI)-3-piridil)-homopiperazina; 4-Metil-1 -(5-(2-piridil)-3-piridil)-piperazina; 4-Metil-1 -(5-(3-pirid¡i)-3-pirid¡I)-piperazina; 4-Metil-1 -(5-(4-p¡ridil)-3-piridil)-piperazína; 4-Metil-1 -(5-(2-piridil)-3-pirid¡l)-homopiperaz¡na; 4-Metil-1 -(5-(4-p¡ridíl)-3-pirid¡l)-homopiperazina; 1-(5-(2-Furanil)-3-p¡ridil)piperaz¡na; 4-Metil-1-(5-(2-furanil)-3-piridil)piperazina; 1 -(5-(3-Furan¡l)-3-piridil)p¡perazina; 4-Metil-1 -(5-(3-furanil)-3-piridíl)piperaz¡na; 1 -(5-(2-Tien¡l)-3-piridil)p¡perazina; 1 -(5-(2-Tienil)-3-piridil)homopiperazina; 4-Metil-1 -(5-(2-tieníl)-3-p¡r¡dil)piperazina; 4-Metil-1 -(5-(2-tienil)-3-piridil)homopiperazína; 1 -(5-(3-Tienil)-3-piridil)piperazina; 1 -(5-(3-Tienil)-3-piridil)homopiperazina; 4-Metíl-1-(5-(3-tienil)-3-p¡rid¡l)piperazina; 4-Metil-1 -(5-(3-tienil)-3-piridíl)homopiperazina; 1 -(5-(2-Tiazolil)-3-piridil)piperazina; 1 -(5-(2-Tiazolil)-3-piridil)homopiperazina; -Metil-1 -(5-(2-tiazolil)-3-pírid¡l)p¡peraz¡na; 4-Metil-1 -(5-(2-tiazolil)-3-p¡ridil)homopiperaz¡na; 1 - (5-(Metil-etilendioxi)-3-pir¡dil)p¡perazina; 4-MetiI-1-(5-(metíl-etilendioxi)-3-piridil)piperazina; 1 -(5-(EtiI-etilendioxi)-3-píridil)píperazina; 4-Metil-1 -(5-(etil-et¡lendioxi)-3-piridil)p¡peraz¡na; 1 -(5-(Butil-et¡lendioxi)-3-pirídil)piperazina; 1 -(5-(Butil-etilendioxi)-3-piridil)homopiperazina; 4-Metíl-1-(5-(butil-etilendioxi)-3-piridil)piperazina; 4-Metil-1-(5-(butíl-etilendioxi)-3-piridil)homop¡perazina; 1-(5-(Propil-etilendíox¡)-3-p¡rid¡I)piperaz¡na; 1-(5-(Propil-etílendioxi)-3-piridiI)homopiperazina; 4-Metil-1 -(5-(propil-etilendioxí)-3-p¡ridil)piperazina; 4-Metil-1 -(5-(propil-etilendioxi)-3-p¡ridil)homopiperazina; 1 -(5-(1 ,4,7-Tríoxanonil)-3-píridil)piperazina; 1-(5-(1 ^J-Trioxanoni -S-píridí homopiperazina; 4-Metil-1-(5-(1 ,4,7-trioxanonil)-3-pírid¡I)piperazina; 4-Metil-1 -(5-(1 ,4,7-trioxanoniI)-3-piridil)homopiperazina; 1-(5-(1 ,7-D¡oxa-4-tia-octanil)-3-piridil)piperazina; 1-(5-(1 ,7-Dioxa-4-tia-octanil)-3-piridil)homopiperazina; 4-Metil-1 -(5-(1 ,7-dioxa,4-tia-octan¡l)-3-piridil)piperazina; 4-Metil-1 -(5-(1 ,7-dioxa,4-tia-octanil)-3-piridil)homopiperazina; 1 -(5-(2-Metiltio-etoxi)-3-piridil)píperazina; 1 -(5-(2-Metilt¡o-etoxi)-3-piridil)homopiperazina; 4-Metil-1 -(5-(2-metiltio-etoxi)-3-piridíl)piperazina; 4-Metíl-1 -(5-(2-metiltío-etoxi)-3-piridil)homopiperazina; 1 -(5-(2-Etiltio-etoxi)-3-pirídil)p¡perazina; 1-(5-(2-Etiltio-etoxi)-3-p¡ridíl)homopiperaz¡na; 4-Metil-1 -(5-(2-etiltio-etoxi)-3-piridil)piperaz¡na; 4-Metil-1 -(5-(2-etíltio-etoxi)-3-p¡ridil)homop¡perazina; 1 -(5-(Ciclopropilmetox¡)-3-piridíl)piperaz¡na; 4-Metil-1-(5-c¡clopropilmetoxi)-3-piridil)piperazina; 1-(5-(Sec-butoxí)-3-piridil)píperaz¡na; 4-Metil-1 -(5-(sec-butoxi)-3-piridil)piperazina; 1 -(5-(lsopentoxi)-3-pirid¡l)piperaz¡na; 4-Metil-1-(5-(isopentox¡)-3-pirid¡l)piperazina; 1-(5-(lsopropoxi)-3-p¡ridíl)piperaz¡na; 1-(5-(lsopropoxi)-
3. 3-piridil)homop¡perazina;
4. 4-Metil-1 -(
5. 5-(isopropoxi)-3-piridil)p¡peraz¡na; 4-Metil-1 -(3-piridil)-1 ,4-diazaciclooctano; 1 -(3-Piridil)-1 ,4-diazaciclooctano; 1 -(3-P¡rídil)-1 ,5-diazaciclooctano 4-Metíl-1-(3-p¡ridil)-1 ,5-diazaciclooctano; o una sal de adición farmacéuticamente aceptable de los mismos. 7.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un vehículo o diluyente. 8.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para utilizarse como un medicamento para el tratamiento de una enfermedad de un ser vivo animal, incluyendo un ser humano, enfermedad que responde a la actividad de moduladores de receptores de ACh nicotínicos. 9.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad de un ser vivo animal, incluyendo un ser humano, enfermedad que responde a la actividad de moduladores de receptores de ACh nicotínicos. 10.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la enfermedad a tratar es dolor, una enfermedad en el sistema central o periférico, una enfermedad provocada por la contracción de músculos lisos, neurodegeneración, inflamación, uso excesivo de sustancias químicas o síntomas de abstinencia provocados por la discontinuación de la ingesta de la sustancia química, tal como un auxiliar en la discontinuación del fumar. 11.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 9, en donde una enfermedad en el sistema central o periférico es enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, disfunción de memoria o trastorno de déficit de atención por hiperactividad.