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WO2019181854A1 - てんかん治療剤 - Google Patents

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WO2019181854A1
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dihydro
oxo
fluoro
dipyridin
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浩之 東山
久嗣 脇田
義真 伊東
祥秀 長田
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Eisai R&D Management Co Ltd
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Eisai R&D Management Co Ltd
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Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for epilepsy comprising a combination of an indan-1-ylsulfamide derivative and an AMPA glutamate receptor antagonist. More specifically, N-[(1S) -2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] sulfamide (or a pharmaceutically acceptable salt thereof) And an epilepsy treatment agent in combination with an AMPA-type glutamate receptor antagonist.
  • Epilepsy is one of the most common central nervous diseases, and there are more than 50 million patients worldwide. According to the definition of the World Health Organization, it is a chronic brain disease caused by various etiologies, and it is characterized by recurrent seizures (epileptic seizures) derived from excessive discharge of cerebral neurons, and clinical and examinations rich in mutations It is accompanied by the presentation of findings. "
  • Epilepsy seizures include, for example, partial seizures, complex seizures and secondary generalized seizures, absence seizures, myoclonic seizures, clonic seizures, tonic seizures, tonic clonic seizures, weakness seizures, etc. are known.
  • intractable epilepsy West syndrome, Lennox-Gastaut syndrome, tuberous sclerosis, Dravet syndrome, fragile X syndrome and the like are known.
  • Treatment of epilepsy is centered on pharmacotherapy with antiepileptic drugs (AED).
  • AED antiepileptic drugs
  • the goal of epilepsy treatment is to eliminate epileptic seizures and prevent side effects associated with treatment. In principle, treatment with antiepileptic drugs starts with a single agent.
  • Drugs marketed for the treatment of epilepsy include carbamazepine, ethosuximide, phenobarbital, phenytoin, primidone, sodium valproate, zonisamide, felbamate, gabapentin, lamotrigine, topiramate, tiagabine, levetiracetam, oxcarbazepine, eslicarbabe Zepin, pregabalin, lacosamide, rufinamide, trimetadione, sultiam, acetazolamide, vigabatrin, benzodiazepine drugs (clonazepam, clobazam, nitrazepam, diazepam), peranpanel, retigabine and the like (Non-patent Document 1). These existing antiepileptic drugs exhibit an effect by suppressing excessive excitement of nerve cells.
  • AMPA-type glutamate receptors are considered to play an important role in the generation of epilepsy waves and propagation through synapses.
  • AMPA-type glutamate receptor antagonists inhibit epileptic seizures by inhibiting the activation of post-synaptic AMPA-type glutamate receptors by glutamate and suppressing neural hyperexcitability. Many AMPA-type glutamate receptor antagonists have been reported so far.
  • peranpanel (3- (2-cyanophenyl) -5- (2-pyridyl) -1-phenyl-1,2-dihydropyridine represented by the formula (II): -2-one) (hereinafter also referred to as “compound (II)”) is an AMPA-type glutamate receptor antagonist.
  • pyranodipyridine compound groups including the compound represented by the formula (III) (hereinafter also referred to as “compound (III)”) have an AMPA glutamate receptor antagonistic activity and can be used as a therapeutic agent for epilepsy. It is reported that it has the property (patent document 2).
  • An object of the present invention is to provide a concomitant drug that exhibits a strong anticonvulsant action and has the potential to be used as a therapeutic agent for epilepsy.
  • the present inventors have energetically studied using a mouse sound-induced convulsion model and a lithium-pilocarpine stacked convulsion model rat. As a result, it was found that sound-induced convulsions were significantly suppressed by combining an indan-1-ylsulfamide derivative and an AMPA-type glutamate receptor antagonist in a mouse sound-induced convulsion model. In addition, as a result of examination using a lithium-pilocarpine stacked convulsion model rat, it was found that by combining an indan-1-ylsulfamide derivative and an AMPA glutamate receptor antagonist, the convulsive seizure was remarkably suppressed. Was completed.
  • the present invention relates to ⁇ 1> to ⁇ 14> below.
  • ⁇ 1> N-[(1S) -2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] sulfamide
  • a therapeutic agent for epilepsy wherein a pharmaceutically acceptable salt thereof and an AMPA glutamate receptor antagonist are used in combination.
  • ⁇ 2> N-[(1S) -2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl] sulfamide
  • a therapeutic agent for epilepsy wherein a pharmaceutically acceptable salt thereof and an AMPA glutamate receptor antagonist are administered simultaneously or separately.
  • a therapeutic agent for epilepsy comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof and an AMPA glutamate receptor antagonist.
  • a compound in which the AMPA-type glutamate receptor antagonist is selected from the following group: 3- (2-cyanophenyl) -5- (2-pyridyl) -1-phenyl-1,2-dihydropyridin-2-one, 9- (2-chlorophenyl) -7- (pyridin-3-yl) -6H-pyrano [3,2-b: 5,4-b ′] dipyridin-8 (7H) -one, 2-Fluoro-6- (7- (5-methoxypyridin-3-yl) -8-oxo-7,8-dihydro-6H-pyrano [3,2-b: 5,4-b ′] dipyridine-9 -Yl) benzonitrile, 2-Fluoro-6- (7- (6-methylpyridin-3-yl) -8-oxo-7,8-dihydro-6H-pyrano [3,2-b: 5,4-b ′] dipyridine-9 -Yl) benzonitrile, 2-
  • AMPA-type glutamate receptor antagonist is 3- (2-cyanophenyl) -5- (2-pyridyl) -1-phenyl-1,2-dihydropyridin-2-one
  • the epilepsy therapeutic agent according to any one of the above ⁇ 1> to ⁇ 3>, which is a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a compound in which the AMPA glutamate receptor antagonist is selected from the following group: 9- (2-chlorophenyl) -7- (pyridin-3-yl) -6H-pyrano [3,2-b: 5,4-b ′] dipyridin-8 (7H) -one, 2-Fluoro-6- (7- (5-methoxypyridin-3-yl) -8-oxo-7,8-dihydro-6H-pyrano [3,2-b: 5,4-b ′] dipyridine-9 -Yl) benzonitrile, 2-Fluoro-6- (7- (6-methylpyridin-3-yl) -8-oxo-7,8-dihydro-6H-pyrano [3,2-b: 5,4-b ′] dipyridine-9 -Yl) benzonitrile, 9- (2-Chloro-3-fluorophenyl) -7- (6-methylpyridin-3-yl) -6H-pyrano [3,2-
  • AMPA-type glutamate receptor antagonist is a 2-fluoro-6- (3-fluoro-8-oxo-7- (pyridin-3-yl) -7,8-dihydro-6H-pyrano [3,2 -B: 5,4-b '] dipyridin-9-yl) benzonitrile
  • the epilepsy therapeutic agent according to any one of the above ⁇ 1> to ⁇ 3>, which is a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method for treating epilepsy using a pharmaceutically acceptable salt thereof and an AMPA glutamate receptor antagonist a method for treating epilepsy using a pharmaceutically acceptable salt thereof and an AMPA glutamate receptor antagonist.
  • a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof, an AMPA glutamate receptor antagonist and an excipient.
  • kits comprising a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt and an excipient thereof and a pharmaceutical composition comprising an AMPA glutamate receptor antagonist and an excipient.
  • a kit comprising a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt and an excipient thereof and a pharmaceutical composition comprising an AMPA glutamate receptor antagonist and an excipient.
  • a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt and an excipient thereof
  • a pharmaceutical composition comprising an AMPA glutamate receptor antagonist and an excipient.
  • an AMPA-type glutamate receptor antagonist for the manufacture of a therapeutic agent for epilepsy in combination with a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a drug comprising a combination of an indan-1-ylsulfamide derivative and an AMPA glutamate receptor antagonist.
  • a drug exhibits a remarkable antiepileptic effect as compared with the case where each drug is used alone, and has applicability as a therapeutic agent for epilepsy.
  • Test Example 2 the combined effect of the compound (Ia) and the compound (II) in a lithium-pilocarpine stacked convulsion model rat is shown.
  • Test Example 3 the combined effect of compound (Ia) and compound (XVI) in a lithium-pilocarpine stacked convulsion model rat is shown.
  • Compound (Ia), (Ib) or (Ic) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced, for example, by the method described in Patent Document 1.
  • Compound (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced, for example, by the method described in International Publication No. 2006/004100.
  • compound (III)-(XXIV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced, for example, by the method described in Patent Document 2.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” is not particularly limited as long as it forms a salt with the compound according to the present invention. Specifically, for example, inorganic acid salt, organic acid salt or acidic amino acid salt And acid addition salts such as
  • Examples of the salt with an inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like.
  • Examples of the salt with an organic acid include, for example, acetic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, stearic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc. And the salt.
  • salt with acidic amino acid examples include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • the therapeutic agent for epilepsy of the present invention comprises compound (Ia), (Ib) or (Ic) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an AMPA glutamate receptor antagonist, that is, compound (II) and compound (III).
  • -A compound selected from the group consisting of (XXIV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be formulated separately and both may be administered simultaneously or separately. Moreover, it is good also as what is called a kit formulation by putting two formulations in one package. Furthermore, both compounds may be contained in one preparation.
  • the epilepsy therapeutic agent of the present invention comprises a pharmaceutically acceptable additive, compound (Ia), (Ib) or (Ic) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or compound (II) and a compound It can be produced by mixing with a compound selected from the group consisting of (III)-(XXIV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the therapeutic agent for epilepsy of the present invention can be produced according to a known method such as the method described in the general rules for preparations of the 16th revision Japanese Pharmacopoeia.
  • the therapeutic agent for epilepsy of the present invention can be appropriately administered to a patient according to its dosage form.
  • the dose of compound (Ia), (Ib) or (Ic) or a pharmaceutically acceptable salt thereof depends on the degree of symptoms, patient age, sex, body weight, sensitivity difference, Usually, when administered orally to an adult (body weight 60 kg), 100 ⁇ g to 5 g per day, one mode 300 ⁇ g to 3 g, another mode In the case of administration by administration of 1 mg to 1 g, 30 ⁇ g to 1 g per day, 30 ⁇ g to 500 mg in one embodiment, and 50 ⁇ g to 300 mg in another embodiment are administered in one or several divided doses.
  • the dose of a compound selected from the group consisting of compound (II) and compound (III)-(XXIV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is appropriately selected as described above.
  • can do when administered orally to an adult (body weight 60 kg), 10 ⁇ g to 500 mg per day, 30 ⁇ g to 300 mg as one aspect, 50 ⁇ g to 100 mg as another aspect, 3 ⁇ g per day when administered as an injection 100 mg, in one aspect, 10 ⁇ g to 100 mg, and in another aspect, 10 ⁇ g to 50 mg are administered once or in several divided doses.
  • the therapeutic agent for epilepsy of the present invention comprises a dose of compound (Ia), (Ib) or (Ic) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and compound (II) and compounds (III)-(XXIV)
  • the dose of a compound selected from the group or a pharmaceutically acceptable salt thereof varies depending on the degree of symptoms, patient age, sex, body weight, sensitivity difference, administration method, administration time, type of pharmaceutical preparation, etc. .
  • compound (II) when orally administered to an adult (body weight 60 kg), 100 ⁇ g to 5 g of compound (Ia), (Ib) or (Ic) or a pharmaceutically acceptable salt thereof per day, compound (II) And a compound selected from the group consisting of Compound (III)-(XXIV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered in a dose of 10 ⁇ g to 500 mg per day in one or several divided doses.
  • compound (II) and A compound selected from the group consisting of compounds (III)-(XXIV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered at 30 ⁇ g to 300 mg per day in one or several divided doses.
  • 1 mg to 1 g of compound (Ia), (Ib) or (Ic) or a pharmaceutically acceptable salt thereof per day for an adult (body weight 60 kg), compound (II) And a compound selected from the group consisting of Compound (III)-(XXIV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is orally administered in a dose of 50 ⁇ g to 100 mg per day in one or several divided doses.
  • a compound selected from the group consisting of II) and compounds (III)-(XXIV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered by injection at a dose of 3 ⁇ g to 100 mg per day in one or several divided doses.
  • compound (II) and A compound selected from the group consisting of compounds (III)-(XXIV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered by injection at a dose of 10 ⁇ g to 100 mg per day in one or several divided doses.
  • a compound selected from the group consisting of Compound (III)-(XXIV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered at a dose of 10 ⁇ g to 50 mg per day in one or several divided doses.
  • the dose at which the effective rate is 50% for each of the compound (Ia) single administration group, the compound (II) single administration group, and the combination group of compound (Ia) and compound (II) were calculated by regression analysis.
  • the theoretical value (ED50add) of additive ED50 is calculated according to the method of literature (Epilepsia, 44, p1003-1013 (2003)), and the ratio of ED50mix to ED50add is less than 0.7 by isobologram analysis.
  • lithium chloride dose 127 mg / kg, dose volume 1 mL / kg
  • pilocarpine hydrochloride dose 30 mg / kg, dose volume 5 mL / kg
  • (-)-scopolamine methylbromide dose 5 mg / kg, dose volume 1 mL / kg
  • Table 4 shows the correspondence between the convulsion score and the symptoms.
  • the vehicle or sample was administered into the tail vein (dosing volume: 1 mL / kg, infusion rate: flush).
  • the group structure is as shown in Table 5.
  • EEG recording was continued until 1 hour after vehicle or sample administration.
  • Total power ( ⁇ V 2 ) was calculated for each set epoch (4 seconds / epoch) from the electroencephalogram data (analysis target frequency: 5 Hz to less than 100 Hz) of each individual using electroencephalogram analysis software SleepSign (Kissei Comtech, Nagano). .
  • FIG. 1 shows the combined effect of compound (Ia) and compound (II) in a lithium-pilocarpine stacked convulsion model rat. The combined group of compound (Ia) and compound (II) showed a significant anticonvulsant effect on the vehicle group.
  • FIG. 2 shows the combined effect of compound (Ia) and compound (XVI) in a lithium-pilocarpine stacked convulsion model rat. The combined group of compound (Ia) and compound (XVI) showed a significant anticonvulsant effect on the vehicle group.

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Abstract

Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，５，７－テトラフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］スルファミドと、３－（２－シアノフェニル）－５－（２－ピリジル）－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オンや２－フルオロ－６－（３－フルオロ－８－オキソ－７－（ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ'］ジピリジン－９－イル）ベンゾニトリルなどのＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤を併用する、てんかん治療剤としての利用可能性を有する併用剤の提供。

Description

てんかん治療剤
　本発明は、インダン－１－イルスルファミド誘導体と、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤との組み合わせによるてんかん治療剤に関する。更に詳細には、Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，５，７－テトラフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］スルファミド（又はその薬剤学的に許容される塩）と、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤との組み合わせによるてんかん治療剤に関する。
　てんかんは最も頻度の高い中枢神経疾患の１つであり、全世界で約５，０００万人以上の患者が存在している。世界保健機関の定義では「種々の病因によってもたらされる慢性の脳疾患であり、大脳ニューロンの過剰な放電から由来する反復性の発作（てんかん発作）を主徴とし、それに変異に富んだ臨床ならびに検査所見の表出が伴う」とされる。
　てんかんの発作としては、例えば、単純部分発作、複雑部分発作及び二次性全般化発作等の部分発作、欠神発作、ミオクロニー発作、間代発作、強直発作、強直間代発作、脱力発作等が知られている。難治なてんかんの代表例として、Ｗｅｓｔ症候群、Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ症候群、結節性硬化症、Ｄｒａｖｅｔ症候群、脆弱Ｘ症候群等が知られている。てんかんの治療は、抗てんかん薬（ＡＥＤ）による薬物療法が中心である。てんかん治療の目標はてんかん発作の消失と治療に伴う副作用を発現させないことである。抗てんかん薬物を用いた治療は原則として単剤より始められる。単剤治療は通常２－３種類の異なる薬剤で順次行い、それでも奏功しない場合には、多剤併用治療を行う。新たに発病したてんかん患者の約７０％は抗てんかん薬治療で発作の寛解が期待できる。しかしながら、残りの約３０％の患者については既存薬剤による多剤併用療法によっても、てんかん発作は抑制され難いことが知られている。よって、効果の高い併用療法の開発が求められている。
　てんかんの治療用に上市されている薬物として、例えばカルバマゼピン、エトサクシミド、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸ナトリウム、ゾニサミド、フェルバメート、ガバペンチン、ラモトリギン、トピラマート、チアガビン、レベチラセタム、オクスカルバゼピン、エスリカルバゼピン、プレガバリン、ラコサミド、ルフィナミド、トリメタジオン、スルチアム、アセタゾラミド、ビガバトリン、ベンゾジアゼピン系薬物（クロナゼパム、クロバザム、ニトラゼパム、ジアゼパム）、ペランパネル、レチガビンなどがある（非特許文献１）。これら既存の抗てんかん薬は、神経細胞の過剰興奮を抑制することにより効果を発現するものである。
　抗てんかん薬による薬物療法の重大な課題の１つに、神経機能抑制による毒性症状（めまい、眼振、複視、眠気、嘔吐、運動失調、精神症状、倦怠感、意欲の消失などの症状）がある。これらは、ほとんどの従来の抗てんかん薬において用量依存的に出現する副作用であり、治療薬選択・用量の制限につながる重大な課題である。また、これらは長期服用を必要とするてんかん患者の生活の質を大きく低下させる。従って、併用剤により各活性成分の用量を大きく低下させることができれば、有効用量と神経毒性用量とを乖離できる可能性があり、前述の薬剤治療に抵抗性の症例のみならず、てんかんの症例全般に対して安全で効果的な薬物療法の提供につながることが期待できる。
　ここで、それぞれ式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）で表される、Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，５，７－テトラフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］スルファミド（以下、「化合物（Ｉａ）」ともいう。）、Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，４，７－テトラフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］スルファミド（以下、「化合物（Ｉｂ）」ともいう。）および（＋）－Ｎ－（２，２，４，６，７－ペンタフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）スルファミド（以下、「化合物（Ｉｃ）」ともいう。）などのインダン－１－イルスルファミド誘導体は、てんかんのモデルであるマウスキンドリングモデルにおいて発作重症度（スコア）の改善作用を示し、てんかん治療剤としての利用可能性を有することが報告されている（特許文献１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　一方、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体は、てんかん波の発生およびシナプスを介した伝播に重要な役割を果たすとされている。ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤は、シナプス後ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体のグルタミン酸による活性化を阻害し、神経の過興奮を抑制することで、てんかん発作を抑制する。これまでに多くのＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤が報告されている。前述のてんかん治療用に上市されている薬物中、式（ＩＩ）で表されるペランパネル（３－（２－シアノフェニル）－５－（２－ピリジル）－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン）（以下、「化合物（ＩＩ）」ともいう。）が、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　また、式（ＩＩＩ）で表される化合物（以下、「化合物（ＩＩＩ）」ともいう。）をはじめとするピラノジピリジン化合物群もＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗作用を有し、てんかん治療剤としての利用可能性を有することが報告されている（特許文献２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
国際公開第２０１３／１９１１４４号 国際公開第２０１７／８２２８８号
Ｓｈｒｉｖａｓｔａｖａら，"Ａｎ　ｏｖｅｒｖｉｅｗ　ｏｎ　ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ　ｄｒｕｇｓ"，Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｅｓ　＆　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．，６巻，４号，１７８－１９３頁，２０１２年
　本発明の課題は、強力な抗けいれん作用を示し、てんかん治療剤としての利用可能性を有する併用剤を提供することにある。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく、マウス音誘発けいれんモデルとリチウム－ピロカルピン重積けいれんモデルラットを用いて精力的に研究を行った。その結果、マウス音誘発けいれんモデルにおいて、インダン－１－イルスルファミド誘導体およびＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤を組み合わせることにより、顕著に音誘発けいれんを抑制することを見出した。またリチウム－ピロカルピン重積けいれんモデルラットを用いて検討した結果、インダン－１－イルスルファミド誘導体およびＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤を組み合わせることにより、顕著にけいれん重積発作を抑制することを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は以下＜１＞から＜１４＞に関する。
＜１＞Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，５，７－テトラフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］スルファミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 またはその薬剤学的に許容される塩およびＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤を併用するてんかん治療剤。
＜２＞Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，５，７－テトラフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］スルファミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 またはその薬剤学的に許容される塩およびＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤を同時にまたは別々に投与するてんかん治療剤。
＜３＞Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，５，７－テトラフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］スルファミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 またはその薬剤学的に許容される塩およびＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤を含むてんかん治療剤。
＜４＞ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤が、以下の群から選ばれる化合物：
３－（２－シアノフェニル）－５－（２－ピリジル）－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 ９－（２－クロロフェニル）－７－（ピリジン－３－イル）－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－８（７Ｈ）－オン、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 ２－フルオロ－６－（７－（５－メトキシピリジン－３－イル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ベンゾニトリル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 ２－フルオロ－６－（７－（６－メチルピリジン－３－イル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ベンゾニトリル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 ９－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－（６－メチルピリジン－３－イル）－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－８（７Ｈ）－オン、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 ２－フルオロ－６－（７－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ベンゾニトリル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 ７－（ピリジン－３－イル）－９－（２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－８（７Ｈ）－オン、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 ３－（８－オキソ－７－（チオフェン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ピコリノニトリル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 ３－（８－オキソ－７－（チオフェン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ピラジン－２－カルボニトリル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 ９－（２－フルオロフェニル）－７－フェニル－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－８（７Ｈ）－オン、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 ２－（７－（４－フルオロフェニル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ベンゾニトリル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 ３－（７－（４－フルオロフェニル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ピコリノニトリル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 ３－（７－（２－フルオロフェニル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ピコリノニトリル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 ３－（３－フルオロ－８－オキソ－７－フェニル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ピコリノニトリル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 ２－フルオロ－６－（３－フルオロ－８－オキソ－７－（ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ベンゾニトリル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 ２－フルオロ－６－（７－（５－フルオロピリジン－３－イル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ベンゾニトリル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 ２－フルオロ－６－（１０－フルオロ－３－オキソ－４－（ピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－クロメノ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 ９－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－８（７Ｈ）－オン、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 ２－フルオロ－６－（８－オキソ－７－（ピリミジン－５－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ベンゾニトリル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 ３，６－ジフルオロ－２－（８－オキソ－７－（ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ベンゾニトリル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 ２－（７－（５－クロロピリジン－３－イル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）－６－フルオロベンゾニトリル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 ２－フルオロ－６－（７－（２－メチルピリミジン－５－イル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 および９－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－７－（ピリジン－３－イル）－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－８（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 またはその薬剤学的に許容される塩である上記＜１＞～＜３＞のいずれかに記載のてんかん治療剤。
＜５＞ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤が、３－（２－シアノフェニル）－５－（２－ピリジル）－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 またはその薬剤学的に許容される塩である上記＜１＞～＜３＞のいずれかに記載のてんかん治療剤。
＜６＞ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤が、以下の群から選ばれる化合物：
９－（２－クロロフェニル）－７－（ピリジン－３－イル）－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－８（７Ｈ）－オン、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 ２－フルオロ－６－（７－（５－メトキシピリジン－３－イル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ベンゾニトリル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 ２－フルオロ－６－（７－（６－メチルピリジン－３－イル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ベンゾニトリル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 ９－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－（６－メチルピリジン－３－イル）－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－８（７Ｈ）－オン、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 ２－フルオロ－６－（７－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ベンゾニトリル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 ７－（ピリジン－３－イル）－９－（２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－８（７Ｈ）－オン、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 ３－（８－オキソ－７－（チオフェン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ピコリノニトリル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 ３－（８－オキソ－７－（チオフェン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ピラジン－２－カルボニトリル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 ９－（２－フルオロフェニル）－７－フェニル－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－８（７Ｈ）－オン、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 ２－（７－（４－フルオロフェニル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ベンゾニトリル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 ３－（７－（４－フルオロフェニル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ピコリノニトリル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 ３－（７－（２－フルオロフェニル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ピコリノニトリル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 ３－（３－フルオロ－８－オキソ－７－フェニル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ピコリノニトリル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 ２－フルオロ－６－（３－フルオロ－８－オキソ－７－（ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ベンゾニトリル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 ２－フルオロ－６－（７－（５－フルオロピリジン－３－イル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ベンゾニトリル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 ２－フルオロ－６－（１０－フルオロ－３－オキソ－４－（ピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－クロメノ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 ９－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－８（７Ｈ）－オン、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 ２－フルオロ－６－（８－オキソ－７－（ピリミジン－５－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ベンゾニトリル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 ３，６－ジフルオロ－２－（８－オキソ－７－（ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ベンゾニトリル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 ２－（７－（５－クロロピリジン－３－イル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）－６－フルオロベンゾニトリル、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 ２－フルオロ－６－（７－（２－メチルピリミジン－５－イル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 および９－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－７－（ピリジン－３－イル）－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－８（７Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 またはその薬剤学的に許容される塩である上記＜１＞～＜３＞のいずれかに記載のてんかん治療剤。
＜７＞ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤が、２－フルオロ－６－（３－フルオロ－８－オキソ－７－（ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ベンゾニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 またはその薬剤学的に許容される塩である上記＜１＞～＜３＞のいずれかに記載のてんかん治療剤。
＜８＞Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，５，７－テトラフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］スルファミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 またはその薬剤学的に許容される塩と併用することによるてんかんの治療のための、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤。
＜９＞ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤と併用することによるてんかんの治療のための、Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，５，７－テトラフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］スルファミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 またはその薬剤学的に許容される塩。
＜１０＞Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，５，７－テトラフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］スルファミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
 またはその薬剤学的に許容される塩およびＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤を併用するてんかんの治療方法。
＜１１＞Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，５，７－テトラフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］スルファミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 またはその薬剤学的に許容される塩、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤および賦形剤を含む医薬組成物。
＜１２＞Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，５，７－テトラフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］スルファミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
 またはその薬剤学的に許容される塩および賦形剤を含む医薬組成物とＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤および賦形剤を含む医薬組成物とを含むキット。
＜１３＞Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，５，７－テトラフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］スルファミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 またはその薬剤学的に許容される塩と併用することによるてんかん治療剤製造のための、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤の使用。
＜１４＞ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤と併用することによるてんかん治療剤製造のための、Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，５，７－テトラフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］スルファミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 またはその薬剤学的に許容される塩の使用。
　なお、上記式（ＩＩＩ）－（ＸＸＩＶ）で表される化合物を、以下まとめて「化合物（ＩＩＩ）－（ＸＸＩＶ）」という。
　本発明は、インダン－１－イルスルファミド誘導体およびＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤の併用による薬剤を提供する。かかる薬剤は、それぞれ単独で使用した場合と比較して顕著な抗てんかん作用を示し、てんかんの治療剤としての利用可能性を有している。
試験例２において、リチウム－ピロカルピン重積けいれんモデルラットにおける化合物（Ｉａ）と化合物（ＩＩ）の併用効果を示すものである。 試験例３において、リチウム－ピロカルピン重積けいれんモデルラットにおける化合物（Ｉａ）と化合物（ＸＶＩ）の併用効果を示すものである。
　以下、本発明の内容について詳細に説明する。
　化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）またはその薬剤学的に許容される塩は、例えば、特許文献１に記載された方法により製造することができる。また、化合物（ＩＩ）またはその薬剤学的に許容される塩は、例えば、国際公開第２００６／００４１００号に記載された方法により製造することができる。さらに、化合物（ＩＩＩ）－（ＸＸＩＶ）またはその薬剤学的に許容される塩は、例えば、特許文献２に記載された方法により製造することができる。
　「薬剤学的に許容される塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成されるものであれば特に限定されず、具体的には例えば、無機酸塩、有機酸塩または酸性アミノ酸塩等の酸付加塩が挙げられる。
　無機酸との塩の一態様としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の一態様としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
　酸性アミノ酸との塩の一態様としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
　本発明のてんかん治療剤は、化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）またはその薬剤学的に許容される塩と、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤、すなわち化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）－（ＸＸＩＶ）からなる群から選ばれる化合物またはその薬剤学的に許容される塩を別々に製剤化して、両者を同時にまたは別々に投与してもよい。また、二つの製剤を一個の包装体中に入れ、いわゆるキット製剤としてもよい。さらに、一つの製剤の中に両化合物を含んでいてもよい。
　本発明のてんかん治療剤は、薬剤学的に許容される添加物を、化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）もしくはその薬剤学的に許容される塩および／または化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）－（ＸＸＩＶ）からなる群から選ばれる化合物もしくはその薬剤学的に許容される塩と混和することにより製造することができる。本発明のてんかん治療剤は例えば第十六改正日本薬局方の製剤総則に記載の方法など既知の方法に従って製造することができる。
　本発明のてんかん治療剤は、その剤形に応じて適切に患者に投与することができる。
　本発明のてんかん治療剤において、化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）またはその薬剤学的に許容される塩の投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、医薬製剤の種類等に応じて異なるが、通常、成人（体重６０ｋｇ）に対して経口投与する場合、１日あたり１００μｇ～５ｇ、一態様としては３００μｇ～３ｇ、別の態様としては１ｍｇ～１ｇを、注射投与する場合、１日あたり３０μｇ～１ｇ、一態様としては３０μｇ～５００ｍｇ、別の態様としては５０μｇ～３００ｍｇを１回または数回に分けて投与する。
　本発明のてんかん治療剤において、化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）－（ＸＸＩＶ）からなる群から選ばれる化合物またはその薬剤学的に許容される塩の投与量は、上記と同様に、適宜選択することができる。通常、成人（体重６０ｋｇ）に対して経口投与する場合、１日あたり１０μｇ～５００ｍｇ、一態様としては３０μｇ～３００ｍｇ、別の態様としては５０μｇ～１００ｍｇを、注射投与する場合、１日あたり３μｇ～１００ｍｇ、一態様としては１０μｇ～１００ｍｇ、別の態様としては１０μｇ～５０ｍｇを１回または数回に分けて投与する。
　本発明のてんかん治療剤において、化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）またはその薬剤学的に許容される塩の投与量、ならびに化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）－（ＸＸＩＶ）からなる群から選ばれる化合物またはその薬剤学的に許容される塩の投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、医薬製剤の種類等に応じて異なる。通常、成人（体重６０ｋｇ）に対して経口投与する場合、化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）またはその薬剤学的に許容される塩を１日あたり１００μｇ～５ｇを、化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）－（ＸＸＩＶ）からなる群から選ばれる化合物またはその薬剤学的に許容される塩を１日あたり１０μｇ～５００ｍｇを、１回または数回に分けて経口投与する。一態様としては、成人（体重６０ｋｇ）に対して、化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）またはその薬剤学的に許容される塩を１日あたり３００μｇ～３ｇを、化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）－（ＸＸＩＶ）からなる群から選ばれる化合物またはその薬剤学的に許容される塩を１日あたり３０μｇ～３００ｍｇを、１回または数回に分けて経口投与する。別の態様としては、成人（体重６０ｋｇ）に対して、化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）またはその薬剤学的に許容される塩を１日あたり１ｍｇ～１ｇを、化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）－（ＸＸＩＶ）からなる群から選ばれる化合物またはその薬剤学的に許容される塩を１日あたり５０μｇ～１００ｍｇを、１回または数回に分けて経口投与する。また、通常、成人（体重６０ｋｇ）に対して注射投与する場合、化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）またはその薬剤学的に許容される塩を１日あたり３０μｇ～１ｇを、化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）－（ＸＸＩＶ）からなる群から選ばれる化合物またはその薬剤学的に許容される塩を１日あたり３μｇ～１００ｍｇを、１回または数回に分けて注射投与する。一態様としては、成人（体重６０ｋｇ）に対して、化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）またはその薬剤学的に許容される塩を１日あたり３０μｇ～５００ｍｇを、化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）－（ＸＸＩＶ）からなる群から選ばれる化合物またはその薬剤学的に許容される塩を１日あたり１０μｇ～１００ｍｇを、１回または数回に分けて注射投与する。別の態様としては、成人（体重６０ｋｇ）に対して、化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）もしくは（Ｉｃ）またはその薬剤学的に許容される塩を１日あたり５０μｇ～３００ｍｇを、化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）－（ＸＸＩＶ）からなる群から選ばれる化合物またはその薬剤学的に許容される塩を１日あたり１０μｇ～５０ｍｇを、１回または数回に分けて注射投与する。
〔薬理試験例〕
　本発明者らは、けいれんに対する抑制効果を確認するためにマウス音誘発けいれんモデルを用いて研究を行った。また、けいれん重積発作に対する抑制効果を確認するためにリチウム－ピロカルピン重積けいれんモデルラットを用いて研究を行った。
［試験例１］マウス音誘発けいれんモデルを用いたけいれんに対する抑制効果確認試験
　けいれんに対する抑制効果を確認するため、マウス音誘発けいれんモデル試験を実施した。このモデルでは、音刺激によって誘導される強直性けいれんが評価指標となる（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２２２，ｐ１９３－２０３（１９９２））。
＜方法＞
　３週齢の雄性ＤＢＡ／２ＪＪｃｌマウス（日本クレア（株））を試験に供した（各処置でｎ＝５を計２回実施）。音刺激によって誘発される強直性けいれんを評価の指標とした（上記文献）。
　化合物（Ｉａ）および／または化合物（ＩＩ）を、それぞれ２０ｍＬ／ｋｇの投与容量になるように０．４％メチルセルロース／５％クレモフォール／５％　１Ｎ塩酸／１０％ジメチルスルホキシド溶液に溶解して検体を調製し、経口投与した。ネガティブコントロールとして、化合物を含まない上記混合溶液（Ｖｅｈｉｃｌｅ）を使用した。群構成は表１の通りである。検体投与３０分後に音刺激（１１ｋＨｚ、１１５ｄＢ、ｄｕｒａｔｉｏｎ：３０秒）を行い、けいれんを誘発させた。音刺激終了直後、後肢伸展の有無を観察することで強直性けいれんを評価した。投与群ごとに強直性けいれんを示した割合（％Ｔｏｎｉｃ　ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎ）を算出した。
　上記算出した％Ｔｏｎｉｃ　ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎを基に、化合物（Ｉａ）単独投与群、化合物（ＩＩ）単独投与群、化合物（Ｉａ）と化合物（ＩＩ）の併用群ごとに有効率が５０％となる用量（それぞれ化合物（Ｉａ）　ＥＤ５０、化合物（ＩＩ）　ＥＤ５０、ＥＤ５０ｍｉｘ）を回帰分析により算出した。文献（Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，４４，ｐ１００３－１０１３（２００３））の方法に従い、相加的なＥＤ５０の理論値（ＥＤ５０ａｄｄ）を算出し、アイソボログラム解析法により、ＥＤ５０ｍｉｘとＥＤ５０ａｄｄの比が０．７未満の場合は相乗、０．７以上１．３以下の場合は相加、１．３を超える場合は拮抗と判定した。
＜結果＞
　マウス音誘発けいれんモデルにおける各投与群のＥＤ５０を表２に示す。相加的なＥＤ５０の理論値（ＥＤ５０ａｄｄ）は、２６ｍｇ／ｋｇと算出された。その結果、ＥＤ５０ｍｉｘとＥＤ５０ａｄｄの比は０．５８となったことから（表３）、化合物（Ｉａ）と化合物（ＩＩ）を併用することにより相乗的な抗けいれん効果を示すことが明らかとなった。この結果は、本発明に係る薬剤のけいれんに対する顕著な抑制効果を示すものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000113
［試験例２］リチウム－ピロカルピン重積けいれんモデルラットを用いたけいれん重積発作に対する抑制効果確認試験（１）
　けいれん重積発作に対する抑制効果を確認するため、リチウム－ピロカルピン重積けいれんモデルラット試験を実施した。このモデルでは、薬剤によって誘導される連続した脳波上の棘波の程度が評価指標となる（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ｍｅｔｈｏｄｓ，１７２，ｐ１４３－１５７（２００８））。
＜方法＞
　三種混合麻酔（２ｍｇ／ｋｇ　ミダゾラム、０．１５ｍｇ／ｋｇ　塩酸メデトミジン、２．５ｍｇ／ｋｇ　酒石酸ブトルファノール、皮下投与）下に脳波用電極を頭蓋骨に埋め込んだ。手術後２日以上回復させた後、塩化リチウム（投与量１２７ｍｇ／ｋｇ、投与容量１ｍＬ／ｋｇ）を腹腔内投与した。１日後にピロカルピン塩酸塩（投与量３０ｍｇ／ｋｇ、投与容量５ｍＬ／ｋｇ）と（－）－スコポラミンメチルブロミド（投与量５ｍｇ／ｋｇ、投与容量１ｍＬ／ｋｇ）を連続で腹腔内投与してけいれんを惹起した。けいれんスコア４以上のけいれんを発現した動物のみを実験に使用した。なお、けいれんスコアと症状との対応を表４に示す。けいれんスコアが４以上であることを目視で確認した３０分後に、媒体あるいは検体を尾静脈内投与した（投与容量：１ｍＬ／ｋｇ、注入速度：フラッシュ）。群構成は表５の通りである。媒体あるいは検体投与１時間後まで脳波の記録を継続した。脳波解析ソフトウェアＳｌｅｅｐＳｉｇｎ（キッセイコムテック、長野県）を用いて、各個体の脳波データ（解析対象周波数：５Ｈｚ以上１００Ｈｚ未満）から設定エポック（４秒／エポック）ごとにＴｏｔａｌ　ｐｏｗｅｒ（μＶ２）を算出した。動物の動作に起因するノイズを含むエポックを除外後、投与前１０分間を対象として、周波数ごとに１エポックあたりの平均ｐｏｗｅｒ（μＶ２）を算出した後、全周波数帯分を合計し、各個体のＰｒｅ　ｔｏｔａｌ　ｐｏｗｅｒ（μＶ２）とした。同様に投与後から１時間分を対象としてＦＦＴ解析を実施して各個体のＰｏｓｔ　ｔｏｔａｌ　ｐｏｗｅｒ（μＶ２）を算出した。Ｐｒｅ　ｔｏｔａｌ　ｐｏｗｅｒに対するＰｏｓｔ　ｔｏｔａｌ　ｐｏｗｅｒの百分率（％）（（Ｐｏｓｔ　ｔｏｔａｌ　ｐｏｗｅｒ／Ｐｒｅ　ｔｏｔａｌ　ｐｏｗｅｒ）×１００）を個体ごとに算出し、統計解析を実施した。媒体群と、化合物（Ｉａ）と化合物（ＩＩ）の併用群との間の統計学的有意性について、対応のないｔ検定を実施した。また、化合物（Ｉａ）単独投与群および化合物（ＩＩ）単独投与群と、化合物（Ｉａ）と化合物（ＩＩ）の併用群との間の統計学的有意性について、１元配置分散分析後、有意の場合ＦｉｓｈｅｒのＬＳＤ検定を実施した。有意水準はいずれも両側５％とした。
＜結果＞
　リチウム－ピロカルピン重積けいれんモデルラットにおける化合物（Ｉａ）と化合物（ＩＩ）の併用効果を図１に示す。化合物（Ｉａ）と化合物（ＩＩ）の併用群は媒体群に対して、有意にけいれん抑制作用を示した。また、化合物（Ｉａ）と化合物（ＩＩ）の併用群は化合物（Ｉａ）単独投与群および化合物（ＩＩ）単独投与群に対しても、有意にけいれん抑制作用の増強を示した。これらの結果は、本発明に係る薬剤が、けいれん重積発作に対する顕著なけいれん抑制効果を有することを示すものである。
［試験例３］リチウム－ピロカルピン重積けいれんモデルラットを用いたけいれん重積発作に対する抑制効果確認試験（２）
　けいれん重積発作に対する抑制効果を確認するため、リチウム－ピロカルピン重積けいれんモデルラット試験を実施した。
＜方法＞
　６週齢の雄性ＳＤラット（日本チャールス・リバー（株））を試験に供した。塩化リチウム（投与量１２７ｍｇ／ｋｇ、投与容量１ｍＬ／ｋｇ）を腹腔内投与した。１日後にピロカルピン塩酸塩（投与量３０ｍｇ／ｋｇ、投与容量５ｍＬ／ｋｇ）と（－）－スコポラミンメチルブロミド（投与量５ｍｇ／ｋｇ、投与容量１ｍＬ／ｋｇ）を連続で腹腔内投与してけいれんを惹起した。けいれんスコア４以上のけいれんを発現した動物のみを実験に使用した。なお、けいれんスコアと症状との対応を表４に示す。けいれんスコアが４以上であることを目視で確認した３０分後に、媒体あるいは検体を尾静脈内投与した（投与容量：１－４ｍＬ／ｋｇ、注入速度：フラッシュ）。群構成は表６の通りである。化合物投与１時間後、表４に従いけいれんをスコア化した。化合物（Ｉａ）単独投与群および化合物（ＸＶＩ）単独投与群および化合物（Ｉａ）と化合物（ＸＶＩ）の併用群と、媒体群との間の統計学的有意性について、Ｈｏｌｍ－Ｓｉｄａｋ検定を実施した。化合物（Ｉａ）単独群および化合物（ＸＶＩ）単独群と、化合物（Ｉａ）と化合物（ＸＶＩ）の併用群との間の統計学的有意性について、Ｈｏｌｍ－Ｓｉｄａｋ検定を実施した。有意水準はいずれも両側５％とした。
＜結果＞
　リチウム－ピロカルピン重積けいれんモデルラットにおける化合物（Ｉａ）と化合物（ＸＶＩ）の併用効果を図２に示す。化合物（Ｉａ）と化合物（ＸＶＩ）の併用群は媒体群に対して、有意にけいれん抑制作用を示した。また、化合物（Ｉａ）と化合物（ＸＶＩ）の併用群は化合物（Ｉａ）単独投与群および化合物（ＸＶＩ）単独投与群に対しても、有意にけいれん抑制作用の増強を示した。これらの結果は、本発明に係る薬剤が、けいれん重積発作に対する顕著なけいれん抑制効果を有することを示すものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000114
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000115
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000116

Claims (7)

  1. 　Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，５，７－テトラフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］スルファミド
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     またはその薬剤学的に許容される塩およびＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤を併用するてんかん治療剤。
  2. 　Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，５，７－テトラフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］スルファミド
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     またはその薬剤学的に許容される塩およびＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤を同時にまたは別々に投与するてんかん治療剤。
  3. 　Ｎ－［（１Ｓ）－２，２，５，７－テトラフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル］スルファミド
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     またはその薬剤学的に許容される塩およびＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤を含むてんかん治療剤。
  4. 　ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤が、以下の群から選ばれる化合物：
    ３－（２－シアノフェニル）－５－（２－ピリジル）－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ９－（２－クロロフェニル）－７－（ピリジン－３－イル）－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－８（７Ｈ）－オン、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ２－フルオロ－６－（７－（５－メトキシピリジン－３－イル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ベンゾニトリル、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ２－フルオロ－６－（７－（６－メチルピリジン－３－イル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ベンゾニトリル、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     ９－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－（６－メチルピリジン－３－イル）－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－８（７Ｈ）－オン、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     ２－フルオロ－６－（７－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ベンゾニトリル、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     ７－（ピリジン－３－イル）－９－（２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－８（７Ｈ）－オン、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     ３－（８－オキソ－７－（チオフェン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ピコリノニトリル、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     ３－（８－オキソ－７－（チオフェン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ピラジン－２－カルボニトリル、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     ９－（２－フルオロフェニル）－７－フェニル－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－８（７Ｈ）－オン、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     ２－（７－（４－フルオロフェニル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ベンゾニトリル、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     ３－（７－（４－フルオロフェニル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ピコリノニトリル、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     ３－（７－（２－フルオロフェニル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ピコリノニトリル、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     ３－（３－フルオロ－８－オキソ－７－フェニル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ピコリノニトリル、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     ２－フルオロ－６－（３－フルオロ－８－オキソ－７－（ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ベンゾニトリル、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     ２－フルオロ－６－（７－（５－フルオロピリジン－３－イル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ベンゾニトリル、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     ２－フルオロ－６－（１０－フルオロ－３－オキソ－４－（ピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－クロメノ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
     ９－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－８（７Ｈ）－オン、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
     ２－フルオロ－６－（８－オキソ－７－（ピリミジン－５－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ベンゾニトリル、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
     ３，６－ジフルオロ－２－（８－オキソ－７－（ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ベンゾニトリル、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
     ２－（７－（５－クロロピリジン－３－イル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）－６－フルオロベンゾニトリル、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
     ２－フルオロ－６－（７－（２－メチルピリミジン－５－イル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ベンゾニトリル
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
     および９－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－７－（ピリジン－３－イル）－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－８（７Ｈ）－オン
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
     またはその薬剤学的に許容される塩である請求項１～３のいずれか一項に記載のてんかん治療剤。
  5. 　ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤が、３－（２－シアノフェニル）－５－（２－ピリジル）－１－フェニル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
     またはその薬剤学的に許容される塩である請求項１～３のいずれか一項に記載のてんかん治療剤。
  6. 　ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤が、以下の群から選ばれる化合物：
    ９－（２－クロロフェニル）－７－（ピリジン－３－イル）－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－８（７Ｈ）－オン、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
     ２－フルオロ－６－（７－（５－メトキシピリジン－３－イル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ベンゾニトリル、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
     ２－フルオロ－６－（７－（６－メチルピリジン－３－イル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ベンゾニトリル、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
     ９－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－（６－メチルピリジン－３－イル）－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－８（７Ｈ）－オン、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
     ２－フルオロ－６－（７－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ベンゾニトリル、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
     ７－（ピリジン－３－イル）－９－（２，３，５，６－テトラフルオロフェニル）－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－８（７Ｈ）－オン、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
     ３－（８－オキソ－７－（チオフェン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ピコリノニトリル、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
     ３－（８－オキソ－７－（チオフェン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ピラジン－２－カルボニトリル、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
     ９－（２－フルオロフェニル）－７－フェニル－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－８（７Ｈ）－オン、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
     ２－（７－（４－フルオロフェニル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ベンゾニトリル、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
     ３－（７－（４－フルオロフェニル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ピコリノニトリル、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
     ３－（７－（２－フルオロフェニル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ピコリノニトリル、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
     ３－（３－フルオロ－８－オキソ－７－フェニル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ピコリノニトリル、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
     ２－フルオロ－６－（３－フルオロ－８－オキソ－７－（ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ベンゾニトリル、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
     ２－フルオロ－６－（７－（５－フルオロピリジン－３－イル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ベンゾニトリル、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
     ２－フルオロ－６－（１０－フルオロ－３－オキソ－４－（ピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－クロメノ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）ベンゾニトリル、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
     ９－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－（５－フルオロピリジン－３－イル）－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－８（７Ｈ）－オン、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
     ２－フルオロ－６－（８－オキソ－７－（ピリミジン－５－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ベンゾニトリル、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
     ３，６－ジフルオロ－２－（８－オキソ－７－（ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ベンゾニトリル、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
     ２－（７－（５－クロロピリジン－３－イル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）－６－フルオロベンゾニトリル、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
     ２－フルオロ－６－（７－（２－メチルピリミジン－５－イル）－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ベンゾニトリル
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
     および９－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）－７－（ピリジン－３－イル）－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－８（７Ｈ）－オン
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
     またはその薬剤学的に許容される塩である請求項１～３のいずれか一項に記載のてんかん治療剤。
  7. 　ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体拮抗剤が、２－フルオロ－６－（３－フルオロ－８－オキソ－７－（ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，２－ｂ：５，４－ｂ’］ジピリジン－９－イル）ベンゾニトリル
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
     またはその薬剤学的に許容される塩である請求項１～３のいずれか一項に記載のてんかん治療剤。
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